Похідні 5-заміщеного хіназолінону, композиція, що їх містить, і їх застосування

1. Сполука формули (II): R4 O H , 3 O O 94964 4 O O H N N H N N O O N N OH , , O O H N O O N NH O N N , O N O O , NH N O O O N O O O , H N O H N N F N O F F , N O O N F O O , H N H N N O O N N N Cl O O , або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або стереоізомер. 6. Сполука формули (III): , H N O (CH2)n-NHRd N O O N CF3 O O NH , H N N O N N N , Cl O O N N H N O , O (ІІІ) R8 R7 або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або стереоізомер, де: d R являє собою атом водню; (С1-С6)алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома атомами галогену; -С(О)-(С1-С8)алкіл, де алкіл необов'язково заміщений одним або декількома атомами галогену; -С(О)-(СН2)n-(С3-С10-циклоалкіл); e f e f -C(O)-(CH2)n-NR R , де R і R кожен незалежно один від одного являє собою атом водню; (С1-С6)алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома атомами галогену; або (С1-С6)алкоксигрупу, необов'язково заміщену одним або декількома атомами галогену; або -С(О)-(СН2)n-О-(С1-С6)алкіл; 5 94964 6 7 O R являє собою атом водню; -(СН2)nОН; феніл; -О(С1-С6)алкіл або (С1-С6)алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома атомами галогену; 8 R являє собою атом водню або (С1-С6)алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома атомами галогену; і n приймає значення 0, 1 або 2. 7. Сполука за п. 6 або її фармацевтично прийнят7 на сіль, сольват або стереоізомер, де R являє собою метил. 8. Сполука за п. 6 або її фармацевтично прийнятd на сіль, сольват або стереоізомер, де R являє собою -С(О)-(С1-С6)алкіл. 9. Сполука за п. 6 або її фармацевтично прийнятd на сіль, сольват або стереоізомер, де R являє собою -С(О)-СН2-O-(С1-С6)алкіл. 10. Сполука за п. 6, що вибрана з групи: H O O N NH2 O N O O O N N N , O N O O O N N N O N O N O O N NH O H O O O N , H N O O N , H N N O Cl NH O H N O O N , H N , O O N , O N N O N O , O O O H N O O O N O NH , H N N NH2 O , N N O O H O N NH2 O O N NH2 N , H N O N N N N NH2 O NH O O N O N H N O N O N N O O HN , , O O H N O N N , 7 H-Cl H2N O 94964 H N O 8 (CH2)n-NHRg O O O NH N N N N H N O O H N O N N H N O O H N O , O N N , O HN H N O O O N N , O HN O H N O O N N , O N O O N R10 , O O R9 або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або стереоізомер, де: g R являє собою -(СН2)n-(6-10-членний арил); -С(О)-(СН2)n-(6-10-членний арил) або -С(О)-(СН2)n(6-10-членний гетероарил), де арил або гетероарил необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, вибраними з: атома галогену; -SCF3; (С1-С6)алкілу, що є необов'язково заміщеним одним або декількома атомами галогену; або (С1С6)алкоксигрупи, що є необов'язково заміщеною одним або декількома атомами галогену; h h -C(O)-(CH2)n-NHR , де R являє собою 6-10-членний арил, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з: атома галогену; (С1-С6)алкілу, що є необов'язково заміщеним одним або декількома атомами галогену; або (С1-С6)алкоксигрупи, що є необов'язково заміщеною одним або декількома атомами галогену; або -С(О)-(СН2)n-О-(СН2)n-(6-10-членний арил); 9 R являє собою атом водню; -(СН2)nОН; феніл; -О(С1-С6)алкіл або (С1-С6)алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома атомами галогену; 10 R являє собою атом водню або (С1-С6)алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома атомами галогену; і n приймає значення 0, 1 або 2. 9 12. Сполука за п. 11, де R являє собою метил. g 13. Сполука за п. 11, де R являє собою -С(О)феніл, -С(О)-СН2-феніл або -С(О)-NH-феніл. 14. Сполука за п. 13, де феніл заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з: метилу, -CF3 або атома галогену. 15. Сполука за п. 11, яка вибрана з групи: O NH N N O NH O N O O N O N , O (IV) O O Cl N , O N N NH N , або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або стереоізомер. 11. Сполука формули (IV): O O O N O N N , 9 H N O 94964 O H N O O 10 H N Cl O HN N N N NH O O O O N H N N O O N O O O O O N H N O O O H N O O O O O O O N O N N , Cl H N H N O N O O , H N O O N O N , F O N N NH O O O N O O O H N O O , N O N O N , CF3 O H N N N O N N H N H N , N F Cl H N O N H N , , N F N , O O N N F O N NH H N O O N N Cl H N , NH F , N F F O N O N Cl O O N O Cl , H N , O HN N H N F O N N , N F O O O O , O H N O N N , 11 F F 94964 F F O H N O O O O O O O , H N O N O H N O N N , O O O N O N N O O H N O N N Cl O H N O , O O N Cl H3C O N H N O N N HN H N O Cl F S N H N F F F H N N F 12 , або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або стереоізомер. 16. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за п. 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або стереоізомер. 17. Спосіб лікування, регулювання або профілактики захворювання або порушення, в якому пацієнту вводять сполуку за п. 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або стереоізомер; де захворювання або порушення являє собою рак, порушення, пов'язане з ангіогенезом, біль, дегенерацію жовтої плями і супутній синдром, шкірне захворювання, легеневе захворювання, пов'язане з азбестом порушення, паразитне захворювання, імунодефіцитний розлад, розлад ЦНС, ураження ЦНС, атеросклероз і супутнє порушення, дисфункціональний сон або супутнє порушення, гемоглобінопатію або супутнє порушення, TNF-пов'язані порушення. 18. Спосіб за п. 17, в якому пацієнту додатково вводять другий активний агент. , Дана заявка заявляє пріоритет попередньої заявки на патент США № 60/847471, спрямованої на розгляд 26 вересня 2006 p., зміст якого включений в опис як посилання. 1. Галузь техніки Запропоновано похідні 5-заміщеного хіназолінону. Також розкриті фармацевтичні композиції, що містять ці сполуки, і способи лікування, профілактики і контролювання різних порушень. 2. Рівень техніки 2.1 Патологія раку та інших захворювань Рак характеризується головним чином підвищенням кількості аномальних клітин, що утворюються з даної нормальної тканини, інвазією сусідніх тканин такими аномальними клітинами або лімфатичним або переносимим кров'ю поширенням злоякісних клітин до регіонарних лімфовузлів і до дискантних сайтів (метастазування). Клінічні дані і молекулярні біологічні дослідження показують, що рак являє собою багатоступінчастий про цес, що починається з незначних передракових змін, яка за певних умов розвиваються в неоплазію. Неопластичне ушкодження може еволюціонізувати клонально і розвивати підвищену здатність для інвазії, росту, метастазування і неоднорідності, особливо в умовах, за яких неопластичні клітини уникають імунного нагляду реципієнта, (див. Roitt L, Brostoff J., Kale D., Immunology, 17.1-17.12, 3-rd ed., Mosby, St. Louis, Mo., 1993). Існує величезна множина ракових захворювань, що докладно описані в медичній літературі. Прикладами є рак легень, товстої кишки, прямої кишки, простати, молочної залози, мозку і кишечнику. Поширеність раку продовжує рости в міру старіння основної популяції, у міру появи нових видів раку і в міру збільшення сприйнятливих популяцій (наприклад, людей, інфікованих СНІДом або підданих надмірному впливу сонячного світла). Однак варіанти лікування раку обмежені. Наприклад, у випадку раку крові (наприклад, мно 13 жинної мієломи) доступна незначна кількість варіантів лікування, особливо, коли звичайна хіміотерапія не виправдовується, а трансплантація кісткового мозку неможлива. Таким чином, існує величезна потреба в нових способах і композиціях, що можуть бути використані для лікування хворих раком. Багато типів раку асоціюються з утворенням нових кровоносних судин, процесом, відомим як ангіогенез. З'ясовано кілька механізмів, задіяних в ангіогенез, що викликають утворення пухлини. Головним напрямком з цих механізмів є секреція пухлинними клітинами цитокінів з ангіогенними властивостями. Прикладами таких цитокінів є кислотний і основний фактор росту фібробластів (a,bFGF), ангіогенін, судинний ендотеліальний фактор росту (VEGF) і TNF-. З іншого боку, пухлинні клітини можуть вивільняти ангіогенні пептиди через продукування протеаз і наступний розпад позаклітинної матриці, де накопичуються деякі цитокіни (наприклад, b-FGF). Ангіогенез також може бути викликаний опосередковано через рекрутмент запальних клітин (зокрема, макрофагів) і наступне вивільнення ангіогенних цитокінів (наприклад, TNF-, b-FGF). Ряд інших захворювань і порушень також асоціюється з або характеризується небажаним ангіогенезом. Наприклад, посилений або нерегульований ангіогенез задіяний у ряд захворювань або медичних станів, включаючи, але без обмеження ними: очні неоваскулярні захворювання, хороїдальні неоваскулярні захворювання, неоваскулярні захворювання сітківки, почервоніння (неовакуляризація радужного-рогівкового кута), вірусні захворювання, генетичні захворювання, запальні захворювання, алергічні захворювання й аутоімунні захворювання. Прикладами таких захворювань і станів є, але не обмежуються ними: діабетична ретинопатія; ретинопатія недоношених; корнеальне відторгнення трансплантата; неоваскулярна глаукома; ретролентальна фіброплазія; артрит; і проліферативна вітреоретинопатія. Таким чином, сполуки, які можуть контролювати ангіогенез або інгібувати продукування деяких цитокінів, включаючи TNF, можуть бути корисні при лікуванні або профілактиці різних захворювань і станів. 2.2. Способи лікування раку Сучасне лікування раку може включати хірургічне втручання, хіміотерапію, гормональну терапію і/або променеву терапію, щоб знищити неопластичні клітини у пацієнта (див., наприклад, Stockdale, 1998, Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., Chapter 12, Section IV). Останнім часом лікування раку також включає біологічну терапію або імунотерапію. Усі ці методики мають значні недоліки для пацієнта. Хірургічне втручання, наприклад, може бути протипоказане внаслідок стану здоров'я хворого і може бути неприйнятним для нього. Крім того, при хірургічному втручанні неопластична тканина може бути вилучена не цілком. Променева терапія ефективна тільки тоді, коли неопластична тканина виявляє більш високу чутливість до опромінення, ніж нормальна тканина. Променева терапія також часто може виклика 94964 14 ти серйозні побічні ефекти. Гормональна терапія рідко проводиться у вигляді єдиного засобу. Хоча гормональна терапія може бути ефективна, її часто використовують для профілактики або затримки рецидиву раку після того, як іншими видами лікування вилучена велика частина ракових клітин. Біологічна терапія і імунотерапія обмежені кількістю і можуть давати побічні ефекти, такі як висип або набрякання, грипоподібні симптоми, включаючи лихоманку, озноб і стомлення, проблеми харчового тракту або алергічні реакції. Що стосується хіміотерапії, то існує ряд хіміотерапевтичних засобів, доступних для лікування раку. Велика частина протиракових хіміотерапевтичних засобів діє шляхом інгібування синтезу ДНК або прямо або опосередковано за рахунок інгібування біосинтезу деоксирибонуклеотидтрифосфатних попередників, щоб попередити реплікацію ДНК і супутній розподіл клітин (Gilman et al., Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Ed. (McGraw Hill, New York). Незважаючи на приступність ряду хіміотерапевтичних засобів, хіміотерапія має багато недоліків (див., Stockdale, Medicine, Vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., Ch. 12, Sect. 10, 1998). Майже всі хіміотерапевтичні засоби є токсичними, і хіміотерапія викликає значні і часто небезпечні побічні ефекти, у тому числі важку нудоту, пригнічення кісткового мозку і імуносупресію. Крім того, навіть при введенні комбінацій хіміотерапевтичних засобів багато пухлинних клітин є стійкими або розвивають стійкість до хіміотерапевтичних засобів. Дійсно, ті клітини, які стійкі до конкретних хіміотерапевтичних засобів, використовуваним у схемі лікування, часто, як виявляється, стійкі до інших лік, навіть якщо ці засоби діють за іншим механізмом, ніж механізм дії лік, використовуваних при конкретному лікуванні. Це явище називають плейотропними ліками або множинною стійкістю. Через лікарську стійкість багато видів раку виявляють несприйнятливість або стають несприйнятливими до хіміотерапевтичних схем лікування. Інші захворювання або стани, що асоціюються з небажаним ангіогенезом або характеризуються небажаним ангіогенезом, також важко піддаються лікуванню. Однак запропоновані деякі сполуки, такі як протамін, гепаїн і стероїди, що можуть бути використані при лікуванні деяких конкретних захворювань, (см., Taylor et al., Nature 297:307; Folkmann et al., Science 221:719 (1983); і патенти США №№ 5001116 і 4994443). Крім того, існує велика потреба в безпечних і ефективних способах лікування, профілактики і контролювання раку й інших захворювань і станів, включаючи захворювання, які несприйнятливі до стандартних видів лікування, таких як хірургічне втручання, хіміотерапія і гормональна терапія, при зниженні або виключенні токсичності і/або побічних ефектів, пов'язаних зі звичайним лікуванням. 3. Суть винаходу У винаході запропоновані 5-заміщені хіназолінонові сполуки і їх фармацевтично прийнятні солі, 15 сольвати (наприклад, гідрати), проліки, клатрати або стереоізомери. Також запропоновані способи лікування і регулювання різних захворювань або порушень. Способи включають введення пацієнту, що потребує такого лікування або регулювання, терапевтично ефективної кількості сполуки, запропонованої у винаході, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, проліків, клатрату або стереоізомеру. Також запропоновані способи профілактики різних захворювань і порушень, що включають введення пацієнту, що потребує такої профілактики, профілактично ефективної кількості сполуки, запропонованої у винаході, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, проліків, клатрату або стереоізомеру. Крім того, у винаході запропоновані фармацевтичні композиції, одиничні дозовані лікарські форми, схеми дозування і набори, що включають сполуку, запропоновану у винаході, або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, проліки, клатрат або стереоізомер. 4. Докладний опис винаходу В одному з варіантів здійснення запропоновані 5-заміщені хіназолінонові сполуки і їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, проліків, клатрати і стереоізомери. В іншому варіанті винаходу запропоновані способи лікування, регулювання і профілактики різних захворювань і порушень, що включають введення пацієнту, потребує такого лікування або профілактики, або терапевтично профілактично ефективної кількості сполуки, запропонованої у винаході,або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, проліків, клатрату або стереоізомеру. Приклади захворювань і порушень описані у винаході. В інших варіантах здійснення, сполуку, запропоновану у винаході, або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, проліки, клатрат або стереоізомер, вводять у комбінації з іншим лікарським засобом («другим активним агентом») або лікуванням. Другі активні агенти включають невеликі молекули і великі молекули (наприклад, білки й антитіла), приклади яких наведені в описі, а також стовбурові клітини. Способи або методи терапії, що можуть бути використані в комбінації з введенням сполук, запропонованих винаходом, включають, але не обмежуються ними, хірургічне втручання, переливання крові, імунотерапію, біологічну терапію, променеву терапію й інші нелікарські способи лікування, використовувані в даний час для лікування, профілактики або регулювання різних порушень, описаних у винаході. Крім того, запропоновані фармацевтичні композиції (наприклад, одиничні дозовані лікарські форми), що можуть бути використані в способах, запропонованих у винаході. В одному з варіантів здійснення, фармацевтичні композиції містять сполуку, запропоновану у винаході, або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, проліки, клатрат або стереоізомер, і необов'язково другий активний агент. 4.1. Сполуки 94964 16 В одному з варіантів здійснення запропоновані сполуки формули (І): 6 і їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати і стереоізомери, де: 1 R являє собою атом водню; атом галогену; (СН2)nОН; (С1-С6)алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома атомами галогену; (С1С6)алкокси-групу, необов'язково заміщену одним або декількома атомами галогену; або a a -(CH2)nNHR , де R являє собою атом водню; (С1-С6)алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома атомами галогену; -(СН2)n-(6-10-членний арил); -С(О)-(СН2)n-(6-10-членний арил) або -С(О)(СН2)n-(6-10-членний гетероарил), де арил або гетероарил необов'язково заміщені одним або декількома замісниками з атома галогену; -SCF3; (С1-С6)алкілу, самого необов'язково заміщеного одним або декількома атомами галогену; або (С1С6)алкокси-групи, самої необов'язково заміщеної одним або декількома атомами галогену; -С(О)-(С1-С8)алкіл, де алкіл необов'язково заміщений одним або декількома атомами галогену; -С(О)-(СН2)n-(С3-С10-циклоалкіл); b c b c -C(O)-(CH2)n-NR R , де R і R кожен незалежно один від одного являє собою атом водню; (С1-С6)алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома атомами галогену; (С1-С6)алкокси-групу, необов'язково заміщену одним або декількома атомами галогену; або 6-10-членний арил, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками з атома галогену; (С1-С6)алкілу, самого необов'язково заміщеного одним або декількома атомами галогену; або (С1-С6)алкокси-групи, самої необов'язково заміщеної одним або декількома атомами галогену; -С(О)-(СН2)n-О-( С1-С6)алкіл; або -С(О)-(СН2)n-О-(СН2)n-(6-10-члеиний арил); 2 R являє собою атом водню; -(СН2)nОН; феніл; -О(С1-С6)алкіл; або (С1-С6)алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома атомами галогену; 3 R являє собою атом водню; або (С1-С6)алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома атомами галогену; і n приймає значення 0, 1 або 2. В одному з варіантів здійснення запропоновані сполуки формули (II): 17 і їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати і стереоізомери, де: 4 R являє собою атом водню; атом галогену; (СН2)nОН; (С1-С6)алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома атомами галогену; (С1С6)алкокси-групу, необов'язково заміщену одним або декількома атомами галогену; 5 R являє собою атом водню; -(СН2)nОН; феніл; -О(С1-С6)алкіл; або (С1-С6)алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома атомами галогену; 6 R являє собою атом водню; або (С1-С6)алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома атомами галогену; і n приймає значення 0, 1 або 2. 4 В одному з варіантів здійснення R являє со4 бою атом водню. В іншому варіанті здійснення R являє собою атом галогену. В іншому варіанті 4 здійснення R являє собою (С1-С6)алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома атомами 4 галогену. В іншому варіанті здійснення R являє собою -(СH2)nОН або гідроксил. В іншому варіанті 4 здійснення R являє собою (С1-С6)-алкокси-групу, 94964 18 необов'язково заміщену одним або декількома атомами галогену. 5 В одному з варіантів здійснення R являє со5 бою атом водню. В іншому варіанті здійснення R являє собою -(СН2)nОН або гідроксил. В іншому 5 варіанті здійснення R являє собою феніл. В іншо5 му варіанті здійснення R являє собою -О-(С1С6)алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома атомами галогену. В іншому варіанті 5 здійснення R являє собою (С1-С6)алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома атомами галогену. 6 В одному з варіантів здійснення R являє со6 бою атом водню. В іншому варіанті здійснення R являє собою (С1-С6)алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома атомами галогену. В одному з варіантів здійснення n дорівнює 0. В іншому варіанті здійснення n дорівнює 1. В іншому варіанті здійснення n дорівнює 2. Сполуки, запропоновані у винаході, охоплю4 5 6 ють будь-які комбінації R , R , R і n, описаних вище. 4 В одному з конкретних варіантів здійснення R являє собою метил. В іншому варіанті здійснення 4 R являє собою метокси-групу. В іншому варіанті 4 здійснення R являє собою -CF3. В іншому варіанті 4 здійснення R являє собою F або СІ. 5 В іншому конкретному варіанті здійснення R являє собою метил. В іншому варіанті здійснення 5 R являє собою -CF3. Конкретні приклади включають, але не обмежуються ними: 19 В іншому варіанті здійснення запропоновані сполуки формули (III): і їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати і стереоізомери, де: d R являє собою атом водню; (С1-С6)алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома атомами галогену; -С(О)-(С1-С8)алкіл, де алкіл необов'язково заміщений одним або декількома атомами галогену; -С(О)-(СН2)n-(С3-С10-циклоалкіл); e f e f -C(O)-(CH2)n-NR R , де R і R кожен незалежно один від одного являє собою атом водню; (С1-С6)алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома атомами галогену; або (С1-С6)алкокси- групу, необов'язково заміщену одним або декількома атомами галогену; або -С(О)-(СН2)n-О-( С1-С6)алкіл; 7 R являє собою атом водню; -(СН2)nОН; феніл; -О-(С1-С6)алкіл; або (С1-С6)алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома атомами галогену; 8 R являє собою атом водню; або (С1-С6)алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома атомами галогену; і n приймає значення 0, 1 або 2. d В одному з варіантів здійснення R являє соd бою атом водню. В іншому варіанті здійснення R являє собою (С1-С6)алкіл, необов'язково заміще 94964 20 ний одним або декількома атомами галогену. В d іншому варіанті здійснення R являє собою -С(О)d (С1-С8)алкіл. В іншому варіанті здійснення R являє собою -С(О)-(СН2)n-(С3-С10-циклоалкіл). В інd шому варіанті здійснення R являє собою -C(O)e f e f (CH2)n-NR R , де R і R мають значення, описані d вище. В іншому варіанті здійснення R являє собою-С(О)-(СН2)n-О-(СН2)n-(С1-С6)алкіл. 7 В одному з варіантів здійснення R являє со7 бою атом водню. В іншому варіанті здійснення R являє собою -(СH2)nОН або гідроксил. В іншому 7 варіанті здійснення R являє собою феніл. В іншо7 му варіанті здійснення R являє собою -О-(С1С6)алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома атомами галогену. В іншому варіанті 7 здійснення R являє собою (С1-С6)алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома атомами галогену. 8 В одному з варіантів здійснення R являє со8 бою атом водню. В іншому варіанті здійснення R являє собою (С1-С6)алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома атомами галогену. В одному з варіантів здійснення n дорівнює 0. В іншому варіанті здійснення n дорівнює 1. В іншому варіанті здійснення n дорівнює 2. Сполуки, запропоновані у винаході, охоплюd 7 8 ють будь-які комбінації R , R , R і n, описаних вище. 7 В одному з конкретних варіантів здійснення R являє собою метил. В іншому варіанті здійснення d R являє собою -С(О)(С1-С6)алкіл. В іншому варіаd нті здійснення R являє собою NH2. В іншому варіd анті здійснення R являє собою -С(О)-СН2-O-(С1С6)алкіл. Конкретні приклади включають, але не обмежуються ними: 21 В іншому варіанті здійснення винахід пропонує сполуки формули (IV): і їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати і стереоізомери, де: g R являє собою 94964 22 -(СН2)n-(6-10-членний арил); -С(О)-(СН2)n-(6-10-членний арил) або -С(О)(СН2)n-(6-10-членний гетероарил), де арил або гетероарил необов'язково заміщені одним або декількома замісниками з атома галогену; -SCF3; (С1-С6)алкілу, самого необов'язково заміщеного одним або декількома атомами галогену; або (С1С6)алкокси-групи, самої необов'язково заміщеної одним або декількома атомами галогену; h h -C(O)-(CH2)n-NHR , де R являє собою 6-10-членний арил, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками з атома галогену; (С1-С6)алкілу, самого необов'язково заміщеного одним або декількома атомами галогену; або 23 (С1-С6)алкокси-групи, самої необов'язково заміщеної одним або декількома атомами галогену; або -С(О)-(СН2)n-О-(СН2)n-(6-10 членний арил); 9 R являє собою атом водню; -(СН2)nОН; феніл; -О-(С1-С6)алкіл; або (С1-С6)алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома атомами галогену; 10 R являє собою атом водню; або (С1-С6)алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома атомами галогену; і n приймає значення 0, 1 або 2. g В одному з варіантівздійснення R являє собою -(СН2)n-(6-10-членний арил). В іншому варіанті g здійснення R являє собою -С(О)-(СН2)n-(6-10членний арил) або -С(О)-(СН2)n-(6-10-членний гетероарил), де арил або гетероарил необов'язково заміщені, як описано вище. В іншому варіанті здійg h h снення R являє собою -С(О)-(CH2)n-NHR , де R являє собою 6-10-членний арил, необов'язково заміщений, як описано вище. В іншому варіанті g здійснення R являє собою -С(О)-(СН2)n-О-(СН2)n(6-10-членний арил). 9 В одному з варіантів здійснення R являє со9 бою атом водню. В іншому варіанті здійснення R являє собою -(СН2)nОН або гідроксил. В іншому 9 варіанті здійснення R являє собою феніл. В іншо 94964 24 9 му варіанті здійснення R являє собою -О-(С1С6)алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома атомами галогену. В іншому варіанті 9 здійснення R являє собою (С1-С6)алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома атомами галогену. 10 В одному з варіантів здійснення R являє со10 бою атом водню. В іншому варіанті здійснення R являє собою (С1-С6)алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома атомами галогену. В одному з варіантів здійснення n дорівнює 0. В іншому варіанті здійснення n дорівнює 1. В іншому варіанті здійснення n дорівнює 2. Сполуки, запропоновані у винаході, охоплюg 9 10 ють будь-які комбінації R , R , R і n, описаних вище. 9 В одному з конкретних варіантів здійснення R являє собою метил. В іншому варіанті здійснення g R являє собою -С(О)-феніл або -С(О)-СН2-феніл, де феніл необов'язково заміщений метилом, -CF3 і/або атомом галогену. В іншому варіанті здійсненg ня R являє собою -С(О)-NН-феніл, де феніл необов'язково заміщений метилом, -CF3 і/або атомом галогену. Конкретні приклади включають, але не обмежуються ними: 25 Як використовується в даному описі і якщо не обговорено особливо, визначення «фармацевтично прийнятна сіль» належить до солей, одержаних з фармацевтично прийнятних нетоксичних кислот, включаючи неорганічні кислоти й органічні кислоти. Придатними нетоксичними кислотами є неорганічні й органічні кислоти, такі як, але без обмеження ними, оцтова, альгінова, антранілова, бензолсульфонова, бензойна, камфорсульфонова, лимонна, етансульфонова, мурашина, фумарова, фуронова, глюконова, глутамінова, глюкуронова, галактуронова, гліцидна, бромистоводнева, соляна, ізетіонова, молочна, малеїнова, яблучна, мигдальна, метансульфонова, слізова, азотна, памова, пантотенова, фенілоцтова, пропіонова, фосфорна, саліцилова, стеаринова, бурштинова, сульфанілова, сірчана, винна, птолуолсульфонова кислоти і т.д. В одному з варіантів здійснення придатними кислотами є соляна, бромистоводнева, фосфорна і сірчана кислоти. Як використовується в даному описі і якщо не обговорено особливо, визначення «сольват» означає сполуку, що також включає стехіометричну або нестехіометричну кількість розчинника, зв'язаного нековалентними міжмолекулярними силами взаємодії. Коли розчинником є вода, сольват являє собою гідрат. 94964 26 Як використовується в даному описі і якщо не обговорено особливо, визначення «проліки» означає похідне сполуки, що може гідролізуватися, окислюватися або іншим способом реагувати в біологічних умовах (in vitro або in vivo), даючи сполуку. Прикладами проліків є, але не обмежуються ними, сполуки, що містять здатні до біогідролізу залишки, такі як біогідролізовані аміди, біогідролізовані складні ефіри, біогідролізовані карбамати, біогідролізовані карбонати, біогідролізовані уреїди і біогідролізовані фосфатні аналоги. Іншими прикладами проліків є сполуки, що містять залишки NO, -ΝΟ2, -ΟΝΟ або -ΟΝΟ2. Проліки можуть бути одержані при використанні добре відомих способів, наприклад, способів, описаних у публікаціях: Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, th 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5 ed. 1985) і Design of Prodrugs (H. Bundgaard ed., Elselvier, New York 1985). Як використовується в даному описі і якщо не обговорено особливо, визначення «біогідролізований карбамат», «біогідролізований карбонат», «біогідролізований уреїд» і «біогідролізований фосфат» означає карбамат, карбонат, уреїд і фосфат, відповідно, сполуки, яка: 1) не втручається в біологічну активність сполуки, але може надавати сполуці корисні властивості in vivo, такі як поглинання, тривалість дії або настання дії; або 2) є біологічно 27 неактивною, але перетворюється in vivo на біологічно активну сполуку. Прикладами біогідролізованих карбаматов є, але не обмежуються ними, карбамати, що містять нижчий алкіламінний, заміщений етилендіамінний, амінокислотний, гідроксіалкіламінний, гетероциклічний і гетероароматичний амінний і поліефірамінний залишки. Як використовується в даному описі і якщо не обговорено особливо, визначення «стереоізомер» охоплює всі енантіомерно/стереомерно чисті і енантіомерно/стереомерно збагачені сполуки, представлені у винаході. Як використовується в даному описі і якщо не обговорено особливо, визначення «стереомерно чистий» означає композицію, що містить один стереоізомер сполуки і власне кажучи не містить інші стереоізомери цієї сполуки. Наприклад, стереомерно чиста композиція сполуки, яка має один хіральний центр, власне кажучи не буде містити протилежний енантіомер цієї сполуки. Стереомерно чиста композиція сполуки, що має два хіральних центри, власне кажучи не буде містити інші діастереомери цієї сполуки. Типове стереомерно чиста сполука містить більше ніж приблизно 80% мас. одного стереоізомеру сполуки і менше ніж приблизно 20% мас. інших стереізомерів сполуки, більше ніж приблизно 90% мас. одного стереоізомеру сполуки і менше ніж приблизно 10% мас. інших стереоізомерів сполуки, більше ніж приблизно 95% мас. одного стереоізомеру сполуки і менше ніж приблизно 5% мас. інших стереоізомерів сполуки, або більше ніж приблизно 97% мас. одного стереоізомеру сполуки і менше ніж приблизно 3% мас. інших стереоізомерів сполуки. Як використовується в даному описі і якщо не обговорено особливо, визначення «стереомерно збагачена» означає композицію, що містить більше ніж приблизно 55% мас. одного стереоізомеру сполуки, більше ніж приблизно 60% мас. одного стереоізомеру сполуки, більше ніж приблизно 70% мас. або більше ніж приблизно 80% мас. одного стереоізомеру сполуки. Як використовується в даному описі і якщо не обговорено особливо, визначення «енантіомерно чиста» означає стереомерно чисту композицію сполуки, що має один хіральний центр. Аналогічно, визначення «енантіомерно збагачений» означає стереомерно збагачену композицію сполуки, що має один хіральний центр. Як використовується в даному описі і якщо не обговорено особливо, визначення «алкіл» означає насичений лінійний або розгалужений вуглеводень, що має кількість атомів вуглецю, яка визначена в описі. Типовими насиченими лінійними алкілами є метил, етил, н-пропіл, н-бутил, н-пентил і н-гексил; тоді як насиченими розгалуженими алкілами є ізопропіл, вторбутил, ізобутил, трет-бутил, ізопентил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 2метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2метилгексил, 3-метилгексил, 4-метилгексил, 5метилгексил, 2,3-диметилбутил і т.д. Визначення «алкіл» також включає циклоалкіл. Як використовується в даному описі і якщо не обговорено особливо, визначення «циклоалкіл» означає різновид алкілу, що містить від 3 до 15 94964 28 атомів вуглецю без чергованих або взаємодіючих подвійних зв'язків між атомами вуглецю. Циклоалкіл може мати від 1 до 4 кілець. Прикладами незаміщених циклоалкілів є, але не обмежуються ними, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і адамантил. Циклоалкіл може бути заміщений одним або декількома замісниками. Як використовується в даному описі, визначення «арил» означає карбоциклічне ароматичне кільце, що містить від 5 до 14 атомів у циклі. Всі атоми в циклі карбоциклічної арильної групи являють собою атоми вуглецю. Арильні кільцеві структури включають сполуки, що містять одну або кілька кільцевих структур, такі як моно-, бі- або трициклічні сполуки, а також бензо-конденсовані карбоциклічні залишки, такі як 5,6,7,8тетрагідронафтил і т.д. Зокрема, арильна група являє собою моноциклічне кільце або біциклічне кільце. Типовими арильними групами є феніл, антраценил, флуореніл, інденіл, азуленіл, фенантреніл і нафтил. Слід зазначити, що якщо існує розбіжність між зображеною структурою і назвою такої структури, зображена структура повинна розглядатися більш значущою. Крім того, якщо стереохімія структури або частини структури не показана, наприклад, за допомогою жирних або пунктирних ліній, структура або частина структури повинні інтерпретуватися як такі, що охоплюють усі її стереоізомери. 4.2. Способи лікування, профілактики і регулювання У винаході запропоновані способи лікування, профілактики і/або регулювання різних захворювань або порушень з використанням запропонованої сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату (наприклад, гідрату), проліків, клатрату або стереоізомеру. Без обмеження будь-якою теорією, сполуки, запропоновані у винаході, можуть контролювати ангіогенез або інгібувати продукування деяких цитокінів, у тому числі, але без обмеження ними, TNF-, IL-1, IL-12, IL-18, GM-CSF і/або IL-6. Без обмеження будь-якою конкретною теорією, сполуки, запропоновані у винаході, можуть стимулювати продукування деяких інших цитокінів, у тому числі IL-10; а також можуть діяти як допоміжний сигнал для активації Т-клітин, що призводить до підвищеного продукування цитокінів, таких як, але без обмеження ними, IL-12 і/або IFN. Крім того, сполуки, запропоновані у винаході, можуть підсилювати ефекти NK клітин і опосередкованої антитілами клітинної цитотоксичності (ADCC). Крім того, сполуки, запропоновані у винаході, можуть бути імуномодулюючими і/або цитотоксичними, і, отже, можуть бути корисні як хіміотерапевтичні агенти. Отже, без обмеження будьякою конкретною теорією, деякі всі або такі характеристики, які мають сполуки, запропоновані у винаході, можуть робити ці сполуки корисними при лікуванні, регулюванні і/або профілактиці різних захворювань або порушень. Прикладами захворювань або порушень є, але не обмежуються ними, рак, захворювання, пов'язані з ангіогенезом, болю, у тому числі, але без обмеження, комплексний регіональний больовий синдром (CRPS), дегенерація жовтої плями (MD) і 29 супутні синдроми, шкірні захворювання, легеневі захворювання, пов'язані з азбестом порушення, паразитні захворювання, імунодефіцитні розлади, порушення ЦНС (CNS), ураження ЦНС, атеросклероз і супутні порушення, дисфункціональний сон і супутні порушення, гемоглобінопатія і супутні порушення (наприклад, анемія), TNF-пов'язані порушення й інші різні захворювання і порушення. Як використовується в даному випадку і якщо не обговорено особливо, визначення «лікувати», «лікування» і «терапія» належать до викорінювання або полегшення захворювання або порушення або одного або декількох симптомів, що супроводжують захворювання або порушення. У деяких варіантах здійснення ці визначення належать до мінімізації поширення або погіршення захворювання або порушення, що випливає з введення одного або декількох профілактичних або терапевтичних агентів суб'єкту, що має захворювання або порушення. Як використовується в даному випадку і якщо не обговорено особливо, визначення «попереджати», «попередження» і «профілактика» належать до профілактики настання, рецидиву або поширення захворювання або порушення або одного або декількох їхніх симптомів. Як використовується в даному випадку і якщо не обговорено особливо, визначення «регулювати», «регулювання» і «контролювання» належать до або попередження уповільненню розвитку, поширення або погіршення захворювання або порушення або одного або декількох їхніх симптомів. У деяких випадках позитивні ефекти, що суб'єкт має від профілактичного або терапевтичного агента, не призводять до лікування захворювання або порушення. Як використовується в даному випадку і якщо не обговорено особливо, визначення «терапевтично ефективна кількість» сполуки являє собою кількість, достатню, щоб забезпечити терапевтичний позитивний ефект при лікуванні або регулюванні захворювання або порушення, або призупинити або мінімізувати один або декілька симптомів, пов'язаних з захворюванням або порушенням. Терапевтично ефективна кількість сполуки означає кількість терапевтичного агента, окремо або в комбінації з іншими терапевтичними засобами, що забезпечує позитивний ефект при лікуванні або регулюванні захворювання або порушення. Визначення «терапевтично ефективна кількість» може охоплювати кількість, що поліпшує всю терапію, знижує або виключає симптоми або причини захворювання або порушення, або підсилює терапевтичну ефективність іншого терапевтичного агента. Як використовується в даному випадку і якщо не обговорено особливо, визначення «профілактично ефективна кількість» сполуки являє собою кількість, достатню, щоб попередити захворювання або порушення або попередити їхній рецидив. Профілактично ефективна кількість сполуки означає кількість терапевтичного агента, окремо або в комбінації з іншими агентами, що забезпечує профілактичний позитивний ефект при профілактиці захворювання. Визначення «профілактично ефек 94964 30 тивна кількість» може охоплювати кількість, що поліпшує загальну профілактику або підсилює профілактичну ефективність іншого профілактичного агента. Приклади раку і передракових станів включають, але не обмежуються ними, рак і передракові стани, описані в патентах США №№ 6281230 і 5635517 (Muller at al.), у різних патентних публікаціях, що належать Zeldis, включаючи публікацію № 2004/0220144А1, опубліковану 4 листопада 2004 р. (Лікування мієлодиспластичного синдрому); 2004/00298332А1, опубліковану 12 лютого 2004 р. (Лікування різних типів раку); і 2004/0087546, опубліковану 6 травня 2004 р. (Лікування мієлопроліферативних захворювань). Приклади також включають рак і передракові стани, описані в публікації WO 2004/103274, опублікованій 2 грудня 2004 р. Усі вказані посилання включені в опис у всій їхній повноті як посилання. Конкретні приклади раку включають, але не обмежуються ними: рак шкіри, такий як меланома; рак лімфатичних вузлів; молочної залози; шийки матки; шлунково-кишкового тракту; легені; яєчника; простати; товстої кишки; прямої кишки; ротової порожнини; мозку; голови і шиї; горла; сім'яників; нирок; підшлункової залози; кістки; селезінки; печінки; сечового міхура; гортані; носових проходів; і рак, що супроводжує СНІД. Сполуки також можуть бути використані для лікування раку крові і кісткового мозку, такого як множинна мієлонома і гостра і хронічна лейкемія, наприклад, лімфобластична, мієлогенна, лімфоцитарна і мієлоцитарна лейкемія. Сполуки, запропоновані у винаході, можуть бути використані для лікування, профілактики або регулювання або первинних або метастатичних пухлин. Інші конкретні види раку включають, але не обмежуються ними: пухлина на пізній стадії, амілоїдоз, нейробластома, менінгіома, гемангіоперицитома, множинні метастази мозку, мультиформна гліобластома, гліобластома, гліома стовбура мозку, погано прогнозована злоякісна пухлина мозку, злоякісна гліома, рецидив злоякісної гліоми, анапластична астроцитома, анапластична олігодендрогліома, нейроендокринна пухлина, ректальна аденокарцинома, колоректальний рак у стадіях Dukes С і D, нерезектабельний колоректальний рак, метастатична гепатоцелюлярна карцинома, саркома Капоші, каріотипна гостра нейробластна лейкемія, хронічна лімфоцитарна лейкемія, ходжкінкська лімфома, неходжкінкська лімфома, Тклітинна лімфома шкіри, В-клітинна лімфома шкіри, дифузійна велико-В-клітинна лімфома, низькодиференційована фолікулярна лімфома, метастатична меланома (локалізована меланома, у тому числі, але без обмеження, очна меланома), злоякісна мезотеліома, синдром злоякісної мезотеліоми плеврального випоту, перитонеална карцинома, папілярна серозна карцинома, гінекологічна саркома, саркома м'яких тканин, склеродерма, васкуліт шкіри, гістіоцитоз клітин Лангерганса, лейоміосаркома, осифікувальна прогресивна фібродисплазія, стійкий до гормонів рак простати, саркома високого ризику резектованої м'якої тканини, нерезектабельна печінково-клітинна карцинома, 31 макроглобулінемія Вальденстрема, тліюча мієлома, безболісна мієлома, рак фалопієвих труб, андроген-незалежний рак простати, андрогензалежний неметастазуючий рак простати IV стадії, стійкий до гормонів рак простати, несприйнятливий до хіміотерапії рак простати, папілярна карцинома щитовидної залози, фолікулярна карцинома щитовидної залози, медулярна карцинома щитовидної залози і лейоміома. У конкретному варіанті здійснення рак є метастатичним. В іншому варіанті здійснення рак є несприйнятливим або стійким до хіміотерапії або опромінення. В одному з варіантів здійснення винаходу запропоновані способи лікування, профілактики або регулювання різних форм лейкемії, таких як хронічна лімфоцитарна лейкемія, хронічна мієлоцитарна лейкемія, гостра лімфобластична лейкемія, гостра мієлогенна лейкемія і гостра мієлобластична лейкемія, включаючи лейкемії, що є рецидивними, важковиліковними або стійкими, які описані в публікації США № 2006/0030594 (опублікована 9 лютого 2006 p.), що включена у всій її повноті як посилання. Визначення «лейкемія» належить до злоякісних пухлин кровотворних тканин. Визначення «лейкемія» включає, але не обмежується ними, хронічну лімфоцитарну лейкемію, хронічну мієлоцитарну лейкемію, гостру лімфобластичну лейкемію, гостру мієлогенну лейкемію і гостру мієлобластичну лейкемію. Лейкемія може бути рецидивною, важковиліковною або стійкою до звичайної терапії. Визначення «рецидивна» належить до ситуації, коли пацієнти, які мали ремісію лейкемії після терапії, показують повернення лейкемічних клітин у кістковому мозку і зменшення нормальних клітин крові. Визначення «важковиліковний або стійкий» належить до ситуації, коли пацієнти, навіть після інтенсивного лікування, мають залишкові лейкемічні клітини в кістковому мозку. В інших варіантах здійснення винаходи запропоновані способи лікування, профілактики або регулювання різних типів лімфом, включаючи неходжкінську лімфому (NHL). Визначення «лімфома» належить до гетерогенної групи пухлин, що виникають у ретикулоендотеліальній і лімфатичної системах. «NHL» належить до злоякісної моноклональної проліферації лімфоїдних клітин у сайтах імунної системи, включаючи лімфовузли, кістковий мозок, селезінку, печінку і шлунково-кишковий тракт. Прикладами NHL є, але не обмежуються ними: лімфома скорочувальних клітин (MCL), лімфоцитарна лімфома проміжного ступеня диференціювання, проміжна лімфоцитарна лімфома (ILL), дифузійна низькодиференційована лімфоцитарна лімфома (PDL), центроцитарна лімфома, дифузійна дрібноклітинна недиференційована лімфома (DSCCL), фолікулярна лімфома і будь-який тип лімфом клітин тканини, який можна побачити під мікроскопом (лімфома вузлової, дифузійної, бластичної і тканинної зони). Приклади захворювань і порушень, що асоціюються з небажаним ангіогенезом або характеризуються небажаним ангіогенезом, включають, але не обмежуються ними: запальні захворювання, аутоімунні захворювання, вірусні захворювання, 94964 32 генетичні захворювання, алергічні захворювання, бактеріальні захворювання, очні неоваскулярні захворювання, хоріоїдальні неоваскулярні захворювання, неоваскулярні захворювання чутливої оболонки ока і почервоніння (неоваскуляризація райдужного-рогівкового кута). Конкретні приклади захворювань і порушень, що асоціюються з небажаним ангіогенезом або характеризуються небажаним ангіогенезом, включають, але не обмежуються ними, артрит, ендометріоз, хвороба Крона, серцева недостатність, запущена серцева недостатність, ниркова недостатність, ендотоксемія, синдром токсичного шоку, остеоартрит, ретровірусна реплікація, зашлакованість, менінгіт, індукований діоксидом кремнію фіброз, індукований азбестом фіброз, ветеринарні порушення, пов'язана зі злоякісною пухлиною гіперкальціємія, інсульт, циркуляторний шок, періодонтит, гінгівіт, макроцитарна анемія, стійка анемія і синдром 5q-дeлeцiї. Приклади болів включають, але не обмежуються ними, болі, описані в патентній публікації США № 2005/0203142, опублікованій 15 вересня 2005 p., що включена як посилання. Конкретні типи болю включають, але не обмежуються ними, ноцицептивний біль, нейропатичний біль, змішаний біль з ноцицептивним болем і нейропатичним болем, вісцеральний біль, мігрень, головний біль і післяопераційний біль. Приклади ноцицептивного болю включають, але не обмежуються ними, біль, що супроводжується хімічним або термічним опікам, порізам шкіри, забитим місцям шкіри, остеоартриту, ревматоїдному артриту, тендоніту і міофасціального болю. Прикладами нейропатичного болю є, але не обмежуються ними, CRPS І типу, CRPS II типу, рефлекторна симпатична дистрофія (RSD), рефлекторна нейроваскулярна дистрофія, рефлекторна дистрофія, утримуваний симпатичною частиною нервової системи больовий синдром, каузалгія, кісткова атрофія Зудека, алгонейродистрофія, плечовий синдром, посттравматична дистрофія, тригемінальна невралгія, постгерпетична невралгія, біль, що супроводжує рак, помилкове відчуття ампутованої кінцівки, фіброміалгія, синдром хронічної втоми, біль від травми спинного мозку, центральний післяшоковий біль, радикулопатія, діабетична невропатія, післяшоковий біль, люетична невропатія й інші невропатичні стани, що заподіюють біль, наприклад, стану, викликані лікарськими засобами, такими як винкристин і велкейд. Як використовується в даному описі, визначення «синдром комплексного регіонального болю», «CRPS» і «CRPS і супутні синдроми» означають хронічні больові порушення, що характеризуються одним або декількома наступними ознаками: біль, або спонтанний або спровокований, у тому числі, алодинія (викликаюча біль реакція на стимул, що зазвичай не є хворобливим) і гіпералгезія (перебільшена реакція на стимул, що зазвичай є тільки в міру хвороблива); біль, що є непропорційним для провокування події (наприклад, роки сильного болю після розтягання зв'язок гомілковостопного суглоба); регіональний біль, що не обмежений поширенням в одному периферич 33 ному нерві; і автономне порушення ритму (наприклад, набряк, альтерація кров'яного потоку і гіпергідроз), що супроводжує трофічні зміни шкіри (ненормальність росту волосся і нігтів і шкірна виразка). Прикладами MD і супутніх синдромів є, але не обмежуються ними, приклади, описані в патентній публікації США № 2004/0091455, опублікованій 13 травня 2004 p., що включена в опис як посилання. Конкретними прикладами є, але не обмежуються ними, атрофічна (суха) MD, ексудативна (волога) MD, вікова макулопатія (ARM), хоріоїдальна неоваскулизація (CNVM), відшарування пігментного епітелію сітківки (PED) і атрофія пігментного епітелію сітківки (RPE). Приклади шкірних захворювань включають, але не обмежуються ними, приклади, описані в публікації США № 2005/0214328А1, опублікованій 29 вересня 2005 p., що включена в опис як посилання. Конкретними прикладами є, але без обмеження, кератоз і супутні симптоми, шкірні захворювання і порушення, що характеризуються надмірним ростом епідермісу, вугри і зморшки. Як використовується в даному описі, визначення «кератоз» належить до будь-якого ушкодження епідермісу, відзначеному присутністю осередкового надмірного росту ороговілого шару, у тому числі, але без обмеження, актинічний кератоз, себорейний кератоз, кератоакантома, фолікулярний кератоз (хвороба Дар'є), ретроградний фолікулярний кератоз, долонно-підошовний кератоз (PPR, кератоз долонь і підошов), кератоз волосяний і штукатурний кератоз. Визначення «актинический кератоз» також належить до старечого кератозу, сенільного кератозу, старечої кератоми, юнацької кератоми, старечої бородавки, кератодермії або кератоми. Визначення «себорейний кератоз» також належить до себорейної бородавки, старечої бородавки або базальноклітинної папіломи. Кератоз характеризується одним або декількома наступними симптомами: неприємний зовнішній вигляд, еритематозні папули, бляшки, спікули або нарости на відкритих поверхнях (наприклад, на обличчі, руках, вухах, шиї, ногах і грудній клітині), патологічне розростання кератину, що називається шкірними рогами, гіперкератоз, телангієктазія, еластоз, пігментований лентигіноз, акантоз, паракератоз, дискератоз, папіломатоз, гіперпігментація базальних клітин, клітинна атипія, фігури мітозу, аномальна міжклітинна адгезія, щільні запальні інфільтрати і невелика перевага плоскоклітинного раку. Приклади шкірних захворювань або порушень, що характеризуються надмірним ростом епідермісу, включають, але не обмежуються ними, будь-які стани, захворювання або порушення, відзначені присутністю епідермісу, що надмірно розрісся, у тому числі, але без обмеження, інфекції, пов'язані з вірусною папіломою, арсеновий кератоз, симптом Лезера-Трелата, бородавчаста дискератома (WD), волосся пучкоподібне (trichostasis spinulosa (TS), фігурна варіабельна еритрокератодермія (EKV), природжений іхтіоз («арлекіновий» плід), природжена вузлуватість пальців кисті, шкірна меланоакантома, порокератоз, псоріаз, плоскоклі 94964 34 тинний рак, уроджений і ретикулярний папіломатоз (CRP), акрохордон, шкірний ріг, хвороба Каудена (синдром множинної гаммартоми), дерматичний папульозний сип (dermatosis papulosa nigra, DPN), синдром епідермального невусу (ENS), простий іхтіоз, контагіозний молюск, вузликовий свербець і акантокератодермія (AN). Прикладами легеневих порушень є, але не обмежуються ними, приклади, описані в публікації США № 2005/0239842А1, опублікованій 27 жовтня 2005 p., що включена в опис як посилання. Конкретними прикладами є легенева гіпертензія і супутні порушення. Прикладами легеневої гіпертензії і супутніх порушень є, але не обмежуються ними: первинна легенева гіпертензія (РРН); вторинна легенева гіпертензія (SPH); сімейна РРН; спорадична РРН; прекапілярна легенева гіпертензія; легенева артеріальна гіпертензія (РАН); легенева системна гіпертензія; ідіопатична легенева гіпертензія; тромботична легенева артериопатія (ТРА); плексогенна легенева артериопатія; легенева гіпертензія функціональних класів I-IV; і легенева гіпертензія, пов'язана з, супроводжувальна або вторинна по відношенню до дисфункції лівого шлуночка (серця), мітральному пороку серця, констриктивному перикардиту, стенозу устя аорти, кардиоміопатії, медіастинальному фіброзу, аномальному легеневому венозному відтоку, легеневій венооклюзійній хворобі, судинному колагенозу, уродженому пороку серця, інфікуванню ВІЛ, лікам і токсинам, таким як фенфлураміни, уродженому пороку серця, легеневій венозній гіпертензії, хронічному обструктивному легеневому захворюванню, порушуючому сон диханню, альвеолярній гіповентиляції, хронічному впливу високого положення над рівнем моря, хвороби легень немовляти, альвеолярно-капілярній дисплазії, серпоподібноклітинній хворобі, іншим порушенням згортання, хронічній тромбоемболії, хворобі сполучних тканин, вовчаку, включаючи системний і шкірний вовчак, шистосомозу, саркоїдозу або легеневому капілярному гемангіоматозу. Прикладами захворювань, пов'язаних з азбестом, є, але не обмежуються ними, приклади, описані в публікації США № 2005/0100529, опублікованій 12 травня 2005 p., що включена як посилання. Типовими прикладами є, але не обмежуються ними, мезотеліома, асбестоз, злоякісний плевральний випіт, доброякісний ексудативний випіт, плевральні бляшки, кальциноз плеври, дифузійне плевральне нашарування, округлий ателектаз, фіброзні маси і рак легень. Прикладами паразитарних захворювань є, але не обмежуються ними, приклади, описані в публікації США № 2006/0154880, опублікованій 13 липня 2006 p., що включена в опис як посилання. Паразитарні захворювання включають захворювання і порушення, викликані внутрішньоклітинними паразитами людини, таким як, але без обмеження ними, P. falcifarium, P. ovale, P. vivax, P. malariae, L. donovari, L. infantum, L. aethiopica, L. major, L. tropica, L. mexicana, L. braziliensis, T. Gondii, B. microti, B. divergens, B. coli, C. parvun, C. Cayetanensis, E. histolytica, I. belli, S. Mansonii, S. Haematobium, Trypanosoma ssp., Toxoplasma ssp., і 35 О. Volvulus. Також охоплюються інші захворювання і порушення, викликані нелюдськими внутрішньоклітинними паразитами, такими як, але без обмеження ними, Babesia bovis, Babesia canis, Babesia Gibsoni, Besnoitia darlingi, Cytauxzoon felis, Eimeria ssp., Hammondia ssp. і Theileria ssp. Конкретними прикладами є, але не обмежуються ними, малярія, бабезиоз, сонна хвороба, лейшманіоз, токсоплазмоз, менінгоенцефаліт, кератит, амебіаз, жиардіаз, криптоспоридоз, ізоспоридіоз, циклоспоріаз, мікроспоридіоз, аскаридоз, трихіуріаз, анкілостомоз, стронгілоїдоз, токсокароз, трихінельоз, лімфатичний філяріатоз, онхоцеркоз, філяріатоз, шистосомоз і дерматити, викликані шистосомним дерматитом тварин. Приклади порушень імунодефіциту включають, але не обмежуються ними, приклади, описані в заявці США № 11/289723, направленій на розгляд 30 листопада 2005 р. Конкретними прикладами є, але не обмежуються ними, дефіцит аденозиндезамінази, дефіцит антитіл з нормальними або підвищеними Ig, атаксія-телеангієктазія, синдром «голих» лімфоцитів, загальна варіабельна імунна недостатність, дефіцит Ig із синдромом гіпер-IgM, делеції важких ланцюжків Ig, дефіцит IgA, імунодефіцит з тимомою, ретикулярна дисгенезія, синдром Незелофа, селективний дефіцит підкласу IgG, дитяча гіпогаммаглобулінемія, синдром ВіскоттаОлдріжда, зчеплена з Х-хромосомою агаммаглобулінемія, зчеплена з X-хромосомою важка комбінована агаммаглобулінемія. Прикладами порушень ЦНС є, але не обмежуються ними, приклади, описані в публікації США № 2005/0143344, опублікованій 30 червня 2005 p., що включена в опис як посилання. Конкретними прикладами є, але не обмежуються ними: бічний аміотрофічний склероз, хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, хвороба Гентінгтона, розсіяний склероз і інші нейроімунологічні розлади, такі як синдром Туретта, або розлади порушення свідомості, що відбуваються протягом короткого періоду часу, і амнестичне порушення, або розрізнений розлад пам'яті, що відбувається під час відсутності інших порушень центральної нервової системи. Приклади уражень ЦНС і супутніх симптомів включають, але не обмежуються ними, приклади, описані в публікації США № 2006/0122228, опублікованій 8 червня 2006 p., що включена в опис як опис. Конкретними прикладами є, але не обмежуються ними: ураження/ушкодження ЦНС і супутні симптоми, що включають, але не обмежуються ними, первинну травму головного мозку, вторинну травму головного мозку, травматичне ушкодження мозку, фокальне ушкодження мозку, дифузійне аксональне ушкодження, травму голови, постконтузійний синдром, струс і розривши головного моз 94964 36 ку, субдуральну гематома, епідермальну гематома, посттравматичну епілепсію, хронічний вегетативний стан, повну травму спинного мозку, неповну травму спинного мозку, гостру травму спинного мозку, підгостру травму спинного мозку, хронічну травму спинного мозку, центральний спінальний синдром, синдром Броун-Секара, синдром переднього хорда, синдром мозкового конуса, синдром ураження кінського хвоста, нейрогенний шок, нальний шок, змінені рівні свідомості, головний біль, нудоту, блювоту, втрату пам'яті, запаморочення, диплопію, розмитий зір, емоційну нестійкість, порушення сну, дратівливість, нездатність до концентрації, нервозність, поведінкові порушення, порушення пізнавальної здатності і напади. Інші захворювання і порушення включають, але не обмежуються ними, вірусні, генетичні, алергічні й аутоімунні захворювання. Конкретними прикладами є, але не обмежуються ними, ВІЛ, гепатит, респіраторний дистрес-синдром у дорослих, резорбція кістки, хронічні легеневі запальні захворювання, дерматити, кістозний фіброз, септичний шок, сепсис, ендотоксичний шок, гемодинамічний шок, септичний синдром, постішемічна реперфузія, менінгіт, псоріаз, фіброзне захворювання, кахексія, реакція трансплантат проти хазяїна, відторгнення трансплантата, аутоімунне захворювання, «задерев'янілість» хребта, хвороба Крона, виразковий коліт, запальне захворювання кишечнику, розсіяний склероз, системний червоний вовчак, ENL (лепрозна вузлова еритема) при проказі, радіаційне ураження, рак, астма або альвеолярна гіпоксія. Приклади атеросклерозу і супутніх станів включають, але не обмежуються ними, приклади, описані в публікації США № 2002/0054899, опублікованій 9 травня 2002 p., що включена як посилання. Конкретними прикладами є, але не обмежуються ними, усі форми станів, що включають атеросклероз, у тому числі рестеноз після судинного втручання, такого як ангіопластика, ендопротезування, атеректомія і трансплантація. У даному випадку розглядаються усі форми судинного втручання, включаючи втручання при захворюваннях серцево-судинної і ниркової системи, такі як, але без обмеження ними, ангіопластика ниркової артерії, підшкірна коронарна ангіопластика (РСІ), підшкірна транслумінальна коронарна ангіопластика (РОТА), коронарне шунтування, ангіопластика з ендопротезуванням, периферична підшкірна транслумінальна інтервенція клубової, стегнової або підколінної артерії і хірургічне втручання з використанням імпрегнованих трансплантатів. Наведена нижче таблиця дає перелік основних артерій, що можуть мати потребу в лікуванні і які всі маються на увазі в даному описі: 37 Артерія Пахвова Плечова Плечоголівна Черевна Загальна сонна Загальна клубова Коронарна Глибока стегнова Пальцева Тильна артерія стопи Зовнішня сонна Зовнішня клубова Стегнова Права шлункова Печінкова Нижня брижова артерія Внутрішня сонна Внутрішня клубова Ліва шлункова Середня крижова Оваріальна Артерія долонної дуги Перонеальна Підколінна Задня великогомілкова Легенева Променева Ниркова Селезінкова Підключична Верхня брижова Яєчкова Ліктьова 94964 38 Постачувані ділянки тіла Плечовий суглоб і пахвова ямка Плече Голова, шия і плече Поділяється на ліву шлункову, селезінкову і печіночну артерії Шия Поділяється на зовнішню і внутрішню клубову артерії Серце Стегно Пальці Ступні Шия і зовнішні області голови Стегнова артерія Стегно Шлунок Печінка, жовчний міхур, підшлункова залоза і дванадцятипала кишка Спадна ободова кишка, пряма кишка і тазові стінки Шия і внутрішні області голови Пряма кишка, сечовий міхур, зовнішні геніталії, сідничні мускули, матка і піхва Стравохід і шлунок Хрестець Яєчники Рука Ікра Коліно Ікра Легені Передпліччя Нирки Шлунок, підшлункова залоза і селезінка Плечовий суглоб Підшлункова залоза, тонка кишка, висхідна і поперечна ободова кишка Яєчко Передпліччя Прикладами дисфункціонального сну і супутніх синдромів є, але не обмежуються ними, приклади, описані в публікації США № 2005/0222209А1, опублікованій 6 жовтня 2005 p., що включена в опис як посилання. Конкретні приклади включають, але не обмежуються ними, храп, апное у сні, безсоння, нарколепсію, синдром утомлених ніг, жахи під час сну, лунатизм, синдром нічного апетиту, а також дисфункціональний сон, що супроводжується хронічними неврологічними або запальними станами. Хронічні неврологічні або запальні стани включають, але не обмежуються ними, синдром комплексного регіонального болю, хронічний поперековий біль, скелетно-м'язовий біль, артрит, радикулопатію, біль, що супроводжує ракове захворювання, фіброміалгію, синдром хронічної втоми, вісцеральний біль, біль у сечовому міхурі, хронічний панкреатит, невропатію (діабетичну, постгерпетичну, травматичну або запальну) і нейродегенеративні порушення, такі як хвороба Паркінсона; хвороба Альцгеймера; бічний аміотрофічний склероз; розсіяний склероз; хвороба Гентінгтона; брадикінезія; м'язова ригідність; паркінсонів тремор; паркінсонова хода; рухове застигання; депресія; дефективна довгострокова пам'ять; синдром Рубінстайна-Туйбі (RTS); деменція; постуральна нестабільність; гіпокінетичне порушенні; синуклеїнові порушення; множинна системна атрофія; стриатонігральна дегенерація, оливопонтоцеребелярна атрофія, синдром Шая-Дрейджера; захворювання моторного нерва з ознаками паркінсонізму; деменція з тільцями Леві; паталогічні розлади Тау; прогресуючий супрануклеарний параліч; кортико-базальна дегенерація; лобово-скронева деменція; амілоїдні патологічні розлади; середні порушення пізнавальної здатності; хвороба Альцгеймера з паркінсонізмом; хвороба Вілсона; хвороба ГаллерворденаШпатца; хвороба Чедіака-Хігаши; SCA-3 спінально-церебелярна атаксія; зчеплений з Ххромосомою синдром дистонія-паркінсоснізм; пріонна інфекція; гіперкінетичні порушення; хорея; гіперкінетичні рухові розлади (ballismus); дистонічний тремор; бічний аміотрофічний склероз (ALS); травма ЦНС і міоклонус. Приклади гемоглобінопатії і супутніх порушень включають, але не обмежуються ними, приклади, описані в публікації США № 2005/0143420А1, опублікованій 30 червня 2005 p., що включена в опис як посилання. Конкретними прикладами є, але не обмежуються ними, гемоглобінопатія, серпоподібно-клітинна анемія і будь-які інші порушення, що належать до диференціації CD34+ клітин. 39 Приклади TNF-зв'язаних порушень включають, але не обмежуються ними, приклади, описані в публікаціях WO 98/03502 і WO 98/54170, що обидві включені як посилання. Конкретними прикладами є, але не обмежуються ними: ендотоксемія або синдром токсичного шоку; кахексія; респіраторний дистрес-синдром у дорослих; резорбція кісток, така як артрит; гіперкальціємія; реакція трансплантат проти хазяїна; мозкова форма малярії; запалення; ріст пухлини; хронічні легеневі запальні захворювання; реперфузне ушкодження; інфаркт міокарда; інсульт; циркуляторний шок; ревматоїдний артрит; хвороба Крона; ВІЛ інфекція і СНІД; інші розлади, такі як ревматоїдний артрит, «задерев'янілість» хребта, остеоартрит, псоріатичний артрит і інші артритні стани, септичний шок, сепсис, ендотоксичний шок, реакція трансплантат проти хазяїна; зашлакованість, хвороба Крона, виразковий коліт, розсіяний склероз, системний червоний вовчак, ENL (лепрозная вузлова еритема) при проказі, ВІЛ, СНІД і опортуністичні інфекції при ВІЛ; порушення, такі як септичний шок, сепсис, ендотоксичний шок, гемодинамічний шок і септичний синдром, постішемічне реперфузне ураження, малярія, мікобактеріальна інфекція, менінгіт, псоріаз, застійна серцева недостатність, фіброзні захворювання; кахексія, відторгнення трансплантата, онкогенні або канцерогенні стани, астма, аутоімунні захворювання, аутоімунне захворювання, променева ураження й альвеолярна гіпероксія; вірусні інфекції, такі як інфекції, викликані вірусом герпесу; вірусні кон'юнктивіти; або атопічний дерматит. В інших варіантах здійснення запропоноване застосування сполук, представлених у винаході, при різних імунологічних застосуваннях, зокрема, застосування як вакцинних ад'ювантів, особливо протиракових вакцинних ад'ювантів, що описані в попередній заявці США № 60/712823, направленій на розгляд 1 вересня 2005 p., що включена в опис як посилання. Такі варіанти здійснення також належать до варіантів застосування сполук, запропонованих у винаході, у комбінації з вакцинами для або лікування профілактики або раку інфекційних захворювань, і до інших варіантів застосування імуномодулюючих сполук, таких як зниження або десенсибілізація алергічних реакцій. Дози сполуки, запропонованої в даному винаході, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, клатрату, стереоізомеру або проліків змінюються залежно від таких факторів, так конкретні показання для лікування, або профілактики регулювання; вік і стан пацієнта; і кількість використовуваного другого активного агента, якщо він використовується. Як правило, сполука, запропонована винаходом, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, клатрат, стереоізомер або проліки можуть бути використані в кількості приблизно від 0,1 до 500 мг/день; і ця кількість може бути скоректована за звичайною схемою (наприклад, однакову кількість вводять кожний день лікування, профілактики або регулювання), по циклах (наприклад, один тиждень прийому, один тиждень без прийому) або в кількості, що підвищується або знижується по ходу курсу лікування, профілактики або 94964 40 регулювання. В інших варіантах здійснення доза може складати приблизно від 1 до 300 мг, приблизно від 0,1 до 150 мг, приблизно від 1 до 200 мг, приблизно від 10 до 100 мг, приблизно від 0,1 до 50 мг, приблизно від 1 до 50 мг, приблизно від 10 до 50 мг, приблизно від 20 до 30 мг або приблизно від 1 до 20 мг. 4.3. Другі активні агенти Сполука, запропонована у винаході, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, проліки, клатрат або стереоізомер, можуть бути змішані з іншими фармакологічно активними сполуками («другі активні агенти») способами і у композиціях, запропонованих у винаході. Деякі комбінації можуть працювати синергетично при лікуванні визначених типів захворювань або порушень, а також станів і симптомів, що супроводжують такі захворювання або порушення. Сполука, запропонована у винаході, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, клатрат, стереоізомер або проліки, також можуть пом'якшувати негативні ефекти, пов'язані з деякими другими активними агентами, і навпаки. Один або декілька других активних інгредієнтів або агентів можуть бути використані в способах і композиціях, запропонованих у винаході. Другі активні агенти можуть являти собою великі молекули (наприклад, білки) або невеликі молекули (наприклад, синтетичні неорганічні, металорганічні або органічні молекули). Прикладами активних агентів з великими молекулами є, але не обмежуються ними, гемопоетичні ростові фактори, цитокіни і моноклональні і поліклональні антитіла. Конкретними прикладами активних агентів є моноклональні анти-CD40антитіла (такі як, наприклад, SGN-40); інгібітори гістондеацетилази (такі як, наприклад, SAHA і LAQ 824); інгібітори білка-90 шокового типу (такі як, наприклад, 17-AAG); інгібітори рецептора кінази інсулінопідобного фактора росту 1; інгібітори рецептора кінази ендотеліального фактора росту судин (такі як, наприклад, РТК787); інгібітори рецептора інсулінового фактора росту; інгібітори лізофосфатидну кислота-ацилтрансферази; інгібітори IkB-кінази; інгібітори р38МАРК; інгібітори EGFR (такі як, наприклад, гефітиніб і ерлотиніб HCl); антитіла рецепторів HER-2 (такі як трастузумаб (Herceptin) і пертузумаб (Omnitarg)); антитіла до VEGFR (такі як, наприклад, бевацизумаб (Avastin)); інгібітори VEGFR (такі як, наприклад, інгібітори flk-1 специфічної кінази, SU5416 і ptk787/zk222584); інгібітори Р13ДО (такі як, наприклад, вортманін); інгібітори С-Met (такі як, наприклад, РНА-665752); моноклональні антитіла (такі як, наприклад, ритуксимаб (Rituxan), тозитумомаб (Веххаr), едреколомаб (Раnоrех) і G250); і антиТNF-антитіла. Прикладами невеликих молекул активних агентів є, але не обмежуються ними, протиракові агенти й антибіотики (наприклад, кларитроміцин). Конкретні другі активні сполуки, що можуть бути об'єднані зі сполуками, запропонованими у винаході, змінюються залежно від конкретного симптому, що піддається лікуванню, профілактиці або регулюванню. 41 Наприклад, для лікування, профілактики або регулювання раку другі активні агенти включають, але не обмежуються ними: семаксаніб; циклоспорин; етанерсепт; доксициклін; бортезоміб; ацивіцин; акларубіцин; акодазол-гідрохлорид; акронін; адозелецин; альдеслейкін; альтретамін; амбоміцин; аметантрон-ацетат; амсакрин; анастрозол; антраміцин; аспарагіназа; асперлін; азацитидин; азетепа; азотоміцин; батимастат; бензодепа; бікалутамід; бізантрен-гідрохлорид; біснафиддимезилат; бізелезин; блеоміцин-сульфат; бреквінар-натрій; бропірімін; бісульфан; кактиноміцин; калустерон; карацемід; карбетимер; карбоплатин; кармустин; карубіцин-гідрохлорид; карзелезин; цедефінгол; целекоксиб; хлорамбуцил; циролеміцин; цисплатин; кладрибін; криснатол-мезилат; циклофосфамід; цитарабін; дакарбазин; дактиноміцин; даунорубіцин-гідрохлорид; децитабін; дексормаплатин; дезагуанін; дезагуанін-мезилат; діазиквон; доцетаксел; доксорубіцин; доксорубіцин гідрохлорид; дролоксифен; дролоксифен-цитрат; дромостанолон-Опіонат; дуазоміцин; едатрексат; ефлорнітин-гідрохлорид; елсамитруцин; енлоплатин; енпромат; епіпропідин; епірубіцингідрохлорид; ербулозол; езорубіцин-гідрохлорид; естрамустин; естрамустин-натрійфосфат; етанідазол; етопозид; етопозид-фосфат; етоприн; фадрозол-гідрохлорид; фазарабін; фенретинід; флоксуридин; флударабін-фосфат; флуороурацил; флуроцитабін; фосхідон; фострієцин-натрій; гемцитабін; гемцитабін-гідрохлорид; гідроксисечовина; ідарубіцин-гідрохлорид; іфосфамід; ілмофозин; іпроплатин; іринотекан; іринотекан-гідрохлорид; ланреотид-ацетат; летрозол; леупролід-ацетат; ліарозол-гідрохлорид; лометрексол-натрій; ломустин; лозоксантрон-гідрохлорид; мазопрокол; маїтанзин; мехлоретамін-гідрохлорид; мегестролацетат; меленгестрол-ацетат; мелфалан; меногарил; меркаптопурин; метотрексат; метотрексатнатрій; метоприн; метуредепа; мітіндомід; мітокарцин; мітокромін; мітогілін; мітомалцин; мітоміцин; мітоспер; мітотан; мітоксантрон-гідрохлорид; мікофенольна кислота; нокодазол; ногаламіцин; ормаплатин; оксисуран; паклітаксел; пегаспаргаза; пеліоміцин; пентамустин; пепломіцин-сульфат; перфосфамід; піпоброман; піпосульфан; піроксантрон-гідрохлорид; плікаміцин; пломестан; порфимер-натрій; порфіроміцин; преднімустин; прокарбазин-гідрохлорид; пуроміцин; пуроміцингідрохлорид; піразофурин; рибоприн; сафінгол; сафінгол-гідрохлорид; семустин; симтразен; спарфосат-натрій; спарсоміцин; спірогерманійгідрохлорид; спіромустин; спіроплатин; стрептонігрин; стрептозоцин; сулофенур; талісоміцин; текогалан-натрій; таксотер; тегафур; телоксантронгідрохлорид; темопорфін; теніпозид; тероксирон; тестолактон; тіаміприн; тіогуанін; тіотепа; тіазофурин; тирапазамін; тореміфен-цитрат; трестолонацетат; трицирибін-фосфат; триметрексат; триметрексат-глюкуронат; трипторелін; тубулозолгідрохлорид; урацил-мустард; уредепа; вапреотид; вертепорфін; вінбластин-сульфат; вінкристинсульфат; вінепідин-сульфат; віндезин; віндезинсульфат; вінгліцинат-сульфат; вінлейрозинсульфат; вінорелбін-тартрат; вінрозидин-сульфат; 94964 42 вінзолідин-сульфат; ворозол; зеніплатин; зиностатин і зорубіцин-гідрохлорид. Інші другі агенти включають, але не обмежуються ними: 29-епі-1,25-дигідроксивітамін D3; 5етинілурацил; абіратерон; акларубіцин; ацилфульвен; адеципенол; адозелецин; альдезлейкін; антагоністи ALL-TK; альтретамін; амбамустин; амідокс; аміфостин; амінолевулинова кислота; амрубіцин; амсакрин; анагрелід; анастрозол; андрографолід; інгібітори ангіогенезу; антагоніст D; антагоніст G; антарелікс; anti-dorsalizing морфогенетичний білок-1; антиандроген; карцинома передміхурової залози; антиестроген; антинеопластон; антисмислові олігонуклеотиди; афидиколінгліцинат; модулятори гену апоптозу; регулятори апоптозу; апуринова кислота; ara-CDP-DL-PTBA; аргініндеаміназа; асулакрин; атаместан; атримустин; аксинастатин 1; аксинастатин 2; аксинастатин 3; азасетрон; азатоксин; азатирозин; похідні бакатину III; баланол; батимастат; антагоністи BCR/ABL; бензохлорини; бензоїлстауроспорин; похідні бета-лактаму; бета-алетин; бетакламіцин В; бетулінова кислота; інгібітор bFGF; бікалутамід; бісантрен; бісазиридинілспермін; біснафід; бістратен А; бізелезин; брефлат; бропіримін; будотитан; бутіонін-сульфоксимін; кальципотріол; калфостин С; похідні камптотецину; капецитабін; карбоксамідамінотриазол; карбоксіамінотриазол; CaRest М3; CARN 700; інгібітор, одержаний із хрящів; карзелезин; інгібітори казеїнкінази (ICOS); кастаноспермін; цекропін В; цетрорелікс; chlorlns; хлорхіноксалінсульфонамід; цикапрост; цис-порфірин; кладрибін; аналоги кломіфену; клодержазол; колісміцин А; колісміцин В; комбретастатин А4; аналоги комбретастатину; конагенін; крамбесцидин 816; криснатол; криптофіцин 8; похідні криптофіцину А; курацин А; циклопентантрахінони; циклоплатам; ципеміцин; цитарабін-ocfosfat; цитолітичний фактор; цитостатин; дакліксимаб; децитабін; дегідродидемнін В; деслорелін; дексаметазон; дексифосфамід; дексразоксан; дексверапаміл; діазиквон; дідемнін В; дідокс; діетилнорспермін; дигідро-5азацитидин; 9-дигідротаксол; діоксаміцин; дифенілспіромустин; доцетаксел; докозанол; долазетрон; доксифлуридин; доксорубіцин; дролоксифен; дронабінол; дуокарміцин SA; ебселен; екомустин; еделфозин; едреколомаб; ефлорнітин; елемене; емітефур; епірубіцин; епристерид; аналоги естрамутину; агоністи естрогена; антагоністи естрогена; етанідазол; етопозид-фосфат; ексеместан; фадрозол; фазарабін; фенретинід; філграстим; фінастерид; флавопіридол; флезеластин; флуастерон; флударабін; флуородаунорубіцин-гідрохлорид; форфенімекс; форместан; фострієцин; фотемустин; гадоліній-тексафурин; галій нітрат; галоцитабін; ганірелікс; інгібітори гелатинази; гемцитабін; інгібітори глутатіону; гепсульфам; герегулін; гексаметилен-бісацетамід; гіперицин; ібандронова кислота; ідарубіцин; ідоксифен; ідрамантон; ілмофозин; іломастат; іматиніб (Gleevec), іміквімод; імуностимулюючі пептиди; інгібітори рецептора інсуліноподібного фактора росту 1; агоністи інтерферону; інтерферони; інтерлейкіни; іобенгуан; іододоксорубіцин; іпомеанол; іропласт; ірсогладин; ізобенгазол; ізогомогалікондрин В; ітасетрон; джа 43 сплакінолід; кахалалід F; ламеларин-N-триацетат; ланреотид; леїнаміцин; ленограстим, лентинансульфат; лептолстатин; летрозол; фактор, що інгібує активність лейкозних клітин; інтерферональфа лейкоцитів; лейпролин+естроген+прогестерон; лейпрорелін; левамізол; ліарозол; аналоги лінійного поліаміну; ліпофільний дисахаридний пептид; ліпофільні сполуки платини; лісоклінамід 7; лобаплатин; ломбрицин; ломотрексол; лонідамін; лозоксантрон; локсорибін; луртотекан; lutetium texaphyrin; лізофулін; літичні пептиди; маїтанзин; маностатин А; маримастат; мазопрокол; маспін; інгібітори матрилізину; інгібітори матричної металопротеїнази; меногарил; мербарон; метерелін; метіоніназа; метоклопрамід; інгібітор MIF; міфепристон; мілтефозин; міримостим; мітогуазон; мітолактол; аналоги мітоміцину; мітонафід; мітотоксиновий фактор росту фібробластів сапорину; мітоксантрон; мофаротен; молграмостим; ербітукс; людський хоріонічний гонадотропін; монофосфорилліпід А+стінка міобактеріальних клітин sk; мопідамол; гірчичний протиканцерогенний агент; mycaperoxide В; екстракт стінок мікобактеріальних клітин; міриапорон; N-ацетилдиналін; N-заміщений бензамід; нафарелін; нагрестип (nagrestip); налоксон+пентазоцин; напавін; нафтерпін; нартограстим; недаплатин; неморубіцин; неридронова кислота; нілутамід; нізаміцин; модулятори оксиду азоту; антиоксидант нітроксиду; нітрулін; облімерсен (Genasense); О6бензилгуанін; октреотид; окіценон; олігонуклеотиди; онапристон; ондансетрон; орацин; пероральний цитокіновий індуктор; ормаплатин; осатерон; оксаліплатин; оксауноміцин; паклітаксел; аналоги паклітакселу; похідні паклітакселу; палауамін; пальмітоїлрізоксин; памідронова кислота; панакситріол; паноміфен; парабактин; пазеліптин; пегаспаргаз; пелдесин; пентосан-натрійполісульфат; пентостатин; пентрозол; перфлуброн; перфосфамід; периліловий спирт; феназиноміцин; фенілацетат; інгібітори фосфатази; піцибаніл; пилокарпін-гідрохлорид; пірарубіцин; піритрексим; плацетин А; плацетин В; інгібітор плазміногенного активатора; платиновий комплекс; сполуки платини; комплекс платина-триамін; порфімер-натрій; порфіроміцин; преднізон; пропіл-біс-акридон; простагландин J2; інгібітори протеасоми; імуномодулятор на основі білка А; інгібітор протеїнкінази С; мікроалгал; інгібітори протеїнтирозинфосфатази; інгібітори пуриннуклеозидфосфорилази; пурпурини; піразол акридин; піридоксильований гемоглобінполіоксіетиленовий кон'югат; антагоністи raf; ралтитрексед; рамосетрон; інгібітори raf фарнесилпротеїнтрансферази; ras інгібітори; інгібітор rasGAP; ретелліптин деметильований; реній Re 186 етидронат; ризоксин; рибозими; R11 ретинамід; рохітукін; ромуртид; роквінімекс; рубігінон В1; рубоксил; сафінгол; саїнтопін; SarCNU; саркофітол А; сарграмостин; Sdi1 міметики; семустин; інгібітор 1, одержаний з senescence; смислові олігонуклеотиди; інгібітори сигнальної трансдукції; сизофіран; собузоксан; борокаптан-натрій; фенілацетат натрію; солверол; соматомедин-зв'язувальний білок; сонермін; спарфозова кислота; спікаміцин D; спіромустин; спленопентин; спонгістатин 1; сквала 94964 44 мін; стипіамід; інгібітори стромелізину; сульфінозин; антагоністи гіперактивного вазоактивного інтестинального пептиду; сурадисту; сурамін; сваїнсонін; талімустин; тамоксифен-метіодид; тауромустин; тазаротен; текогалан-натрій; тегафур; телурапірилій; інгібітори теломерази; темопорфін; теніпозид; тетрахлородекаоксид; тетразомін; талібластин; тіокоралін; тромбопоетин; тромбопоетиновий міметик; тималфазин; агоніст рецептора тимопоетину; тимотринан; тиреостимулюючий гормон; тин-етил етіопурпурин; тирапазамін; титаноцен-дихлорид; топсентин; тореміфен; інгібітори трансляції; третиноїн; триацетилуридин; трицирибін; триметрексат; трипторелін; тропісетрон; туростерид; інгібітори тирозинкінази; тирфостини; інгібітори UBC; убенімікс; одержаний із сечостатевої пазухи інгібувальний ростовой фактор; антагоністи рецептора урокінази; вапреотид; варіолін В; веларезол; верамін; вердини; вертепорфін; вінорелбін; вінксалтин; вітаксин; ворозол; занотерон; зеніплатин; зиласкорб; і зиностатин стималамер. Конкретні другі активні агенти включають, але не обмежуються ними: 2-метоксіестрадіол; теломестатин; індуктори апоптозу в клітинах множинної мієломи (такі як, наприклад, TRAIL), статини; семаксаніб; циклоспорин; етанерсепт; доксициклін; бортезоміб; облімерсен (Genasense), ремікад, доцетаксел, целекоксиб, мелфалан; дексаметазон (Decadron), стероїди; гемцитабін; цисплатин; темозоломід; етопозид; циклофосфамід; темодар; карбоплатин; прокарбазин; гліадел, тамоксифен; топотекан; метотрексат; Arisa; таксол; таксотер; флуороурацил; лейковорин; іринотекан; кселоду; СРТ-11; інтерферон-альфа; пегільований інтерферон альфа (наприклад, PEG INTRON-A), капецитабін; цисплатин; тіотепа; флударабін; карбоплатин; ліпосомальний даунорубіцин; цитарабін; доксетаксол; паклітаксел; вінбластин; IL-2; GMCSF, дакарбазин, вінорелбін, золедронова кислота, палмітронат, біаксин, бусульфан, преднізон, бісфосфонат, триоксид миш'яку, вінкристин, доксорубіцин (Doxil), паклітаксел, ганцикловір, адріаміцин, естрамустин-натрійфосфат (Emcyt), суліндак і етопозид. В іншому варіанті здійснення приклади конкретних других агентів відповідно до симптомів, що піддаються лікуванню, профілактиці або регулюванню, можуть бути знайдені в наведених нижче посиланнях, які всі включені в опис у всій їхній повноті: патенти США №№ 6281230 і 5635517; публікації США №№ 2004/0220144, 2004/0190609, 2004/0087546, 2005/0203142, 2004/0091455, 2005/0100529, 2005/0214328, 2005/0239842, 2006/0154889, 2006/0122228 і 2005/0143344; і в попередній заявці США № 60/631870. Приклади других активних агентів, що можуть бути використані для лікування, профілактики і/або регулювання болю, включають, але не обмежуються ними, звичайні терапевтичні засоби, використовувані для або лікування профілактики болю, такі як антидепресанти, антиконвульсанти, антигіпертензивні засоби, анксиолитичное засобу, блокатори кальцієвих каналів, м'язові релаксанти, ненаркотичні анальгетики, опіатні анальгетики, 45 протизапальні засоби, інгібітори СОХ-2, імуномодулюючі агенти, агоністи або антагоністи альфаадренергічного рецептора, імунодепресивні засоби, кортикостероїди, кисень під підвищеним тиском, кетамін, інші анестезуючі засоби, антагоністи NMDA і інші терапевтичні засоби, наведені, наприклад, у публікації Physician's Desk Reference 2003. Конкретними прикладами є, але не обмежуються ними, ацетат саліцилової кислоти (Aspirin), целекоксиб (Celebrex), Enbrel, кетамін, габапентин (Neurontin), фенітоїн (Dilantin), карбамазепін (Tegretol), окскарбазепін (Trileptal), валпроїнова кислота (Depakene), морфін-сульфат, гідроморфон, преднізон, гризеофульвін, пентоніум, алендронат, дифенгідрамід, гуанетидин, кеторолак (Acular), тирокальцитонін, диметилсульфоксид (ДМСО), клонідин (Catapress), бретиліум, кетансерин, резерпін; дроперидол, атропін, фентоламін, бупівакаїн, лідокаїн, ацетамінофен, нортриптилін (Pamelor), амітриптилін (Elavil), іміпрамін  (Tofranil ), доксепін (Sinequan), кломіпрамін (Anafranil), флуоксетин (Prozac), сертралін (Zoloft), напроксен, нефазодон (Serzone), венлафаксин (Effexor), тразодон (Desyrel), бупропіон (Wellbutrin), мексилетин, ніфедипін, пропранолол, трамадол, ламотригін, віокс, зиконотид, кетамін, декстрометорфан, бензодіазепіни, баклофен, тізанідин і феноксибензамін. Приклади других активних агентів, що можуть бути використані для лікування, профілактики і/або регулювання дегенерації жовтої плями і супутніх синдромів, включають, але не обмежуються ними, стероїд, світловий сенсибілізатор, інтегрин, антиоксидант, інтерферон, похідне ксантину, гормон росту, нейротрофічний фактор, регулятор неоваскуляризації, aHTH-VeGF-awraTUio, простагландин, антибіотик, фітоестроген, протизапальна сполука або сполука проти ангіогенезу, або їхня комбінація. Конкретними прикладами є, але не обмежуються ними, вертепорфін, пурлітин, ангіостатичний стероїд, rhuFab, інтерферон-2, пентоксифілін, тин етіопурпурин, мотексафін, lucentis lutetium, 9-фтор11,21-дигідрокси-16, 17,1метилетилідинбіс(окси)прегна-1,4-дієн-3,20-діон, латанопрост (див., патент США № 6225348), тетрациклін і його похідні, рифаміцин і його похідні, макроліди, метронідазол (патенти США №№ 6218369 і 6015803), геністеїн, геністин, 6'-O-Mal геністин, 6'-О-Ас геністин, даідзеїн, даідзин, 6'-ОМаl даідзин, 6'-О-Ас даідзин, гліцитеїн, гліцитин, 6'O-Mal гліцитин, біоханін А, формононетин (патент США № 6001368), триамцинолон ацетомід, дексаметазон (патент США № 5770589), талідомід, глутатіон (патент США № 5632984), основний фактор росту фібробластів (bFGF), трансформуючий фактор росту b (TGF-b), нейротропний фактор мозку (BDNF), фактор активатора плазміногену 2-го типу (РАІ-2), EYE101 (Eyetech Pharmaceuticals), LY333531 (Eli Lilly), Miravant і імплант RETISERT (Bausch & Lomb). Усі посилання, цитовані в описі, включені у всій їхній повноті як посилання. Приклади других активних агентів, що можуть бути використані для лікування, профілактики і/або регулювання шкірних захворювань, включають, 94964 46 але не обмежуються ними, кератолітики, ретиноїди, -гідрокси-кислоти, антибіотики, колаген, ботулінічний токсин, інтерферон, стероїди і імуномодулюючі засоби. Конкретними прикладами є, але не обмежуються ними, 5-флуороурацил, мазопрокол, трихлороцтова кислота, саліцилова кислота, молочна кислота, лактат амонію, сечовина, третиноїн, ізотретиноїн, антибіотики, колаген, ботулінічний токсин, інтерферон, кортикостероїд, трансретиноєва кислота і колагени, такі як людський плацентарний колаген, тваринний плацентарний колаген, Dermalogen, AlloDerm, Fascia, Cymetra, Autologen, Zyderm, Zyplast, Resoplast і Isolagen. Приклади других активних агентів, що можуть бути використані для лікування, профілактики і/або регулювання легеневої гіпертензії і супутніх порушень, включають, але не обмежуються ними, антикоагулянти, діуретики, серцеві глікозиди, блокатори кальцієвих каналів, вазодилататори, аналоги простацикліну, антагоністи ендотеліну, інгібітори фосфодіестерази (наприклад, інгібітори PDE V), інгібітори ендопептидази, ліпідознижувальні засоби, інгібітори тромбоксану й інші терапевтичні засоби, відомі як знижуючі легеневий артеріальний тиск. Конкретними прикладами є, але не обмежуються ними, варфарин (Coumadin), діуретик, серцевий глікозид, дигоксин-кисень, дилтіазем, ніфедипін, вазодилатор, такий як простациклін (наприклад, простагландин 12 (PGI2), епопростенол (ЕРО, Floran), трепростиніл (Remodulin), оксид азоту (NO), бозентан (Tracleer), амлодипін, епопростенол (Floran), трепростиніл  (Remodulin ), простациклін, тадалафіл (Cialis), симвастатин (Zocor), омапатрилат (Vanlev), ірбесартан (Avapro), правастатин (Pravachol), дигоксин, L-аргінін, ілопрост, бетапрост і силденафіл (Viagra). Приклади других активних агентів, що можуть бути використані для лікування, профілактики і/або регулювання порушень, пов'язаних з азбестом, включають, але не обмежуються ними, антрациклін, платин, алкілувальний агент, облімерсен (Genasense), цисплатин, циклофосфамід, темодар, карбоплатин, прокарбазин, гліадел, тамоксифен, топотекан, метотрексат, таксотер, іринотекан, капецитабін, цисплатин, тіотепа, флударабін, карбоплатин, ліпосомальний даунорубіцин, цитарабін, доксетаксол, пацилітаксел, вінбластин, IL-2, GM-CSF, дакарбазин, вінорелбін, золедронова кислота, пальмітронат, біаксин, бусульфан, преднізон, бісфосфонат, триоксид миш'яку, вінкристин, доксорубіцин (Doxil), паклітаксел, ганцикловір, адріаміцин, блеоміцин, гіалуронідаза, мітоміцин С, мепакрин, тіотепа, тетрациклін і гемцитабін. Приклади других активних агентів, що можуть бути використані для лікування, профілактики і/або регулювання паразитних захворювань, включають, але не обмежуються ними, хлороквін, хінін, хінідин, піриметамін, сульфадіазин, доксициклін, кліндаміцин, мефлоквін, галофантрин, примаквін, гідроксихлороквін, прогуаніл, атоваквон, азитроміцин, сурамін, пентамідин, меларсопрол, ніфуртимокс, бензнідазол, амфотерицин В, пентавалентні сполуки сурми (наприклад, стибоглюку 47 ронат натрію), інтерферон-гамма, ітаконазол, комбінація неживих промастигот і BCG, лейковорин, кортикостероїди, сульфонамід, спіраміцин, IgG (серологія), триметоприм і сульфаметоксазол. Приклади других активних агентів, що можуть бути використані для лікування, профілактики і/або регулювання порушень імунодефіциту, включають, але не обмежуються ними: антибіотики (терапевтичні або профілактичні), такі як, але без обмеження ними, ампіцилін, тетрациклін, пеніцилін, цефалоспорини, стрептоміцин, канаміцин і еритроміцин; противірусні засоби, такі як, але без обмеження ними, амантадин, римантадин, ацикловір і рибавірин; імуноглобулін; плазма; імунологічні посилюючі ліки, такі як, але без обмеження ними, левамісол і ізопринозин; біологічні препарати, такі як, але без обмеження ними, гаммаглобулін, фактор переносу, інтерлейкіни й інтерферони; гормони, такі як, але без обмеження ними, тимус; і інші імунологічні засоби, такі як, але без обмеження ними, стимулятори В клітин (наприклад, BAFF/Bly), цитокіни (наприклад, IL-2, IL-4 і IL-5), ростові фактори (наприклад, TGF-), антитіла (наприклад, анти-CD40 і IgM), олігонуклеотиди, що містять неметильовані Ср мотиви, і вакцини (наприклад, вакцини вірусних і пухлинних пептидів). Приклади других активних агентів, що можуть бути використані для лікування, профілактики і/або регулювання порушень ЦНС, включають, але не обмежуються ними: опіати, агоністи або антагоністи допаміну, такі як, але без обмеження ними, Леводопа, L-DOPA, кокаїн, -метилтирозин, резерпін, тетрабеназин, бензотропін, паргілин, фенодолпаммезилат, каберголін, праміпексол-дигідрохлорид, ропінорол, амантадин-гідрохлорид, селегілінгідрохлорид, карбідопу, перголід-мезилат, Sinemet CR і Symmetrel; інгібітори МАО, такі як, але без обмеження ними, іпроніазид, клоргілин, фенелзин і ізокарбоксазид; інгібітори СОМТ, такі як, але без обмеження ними, толкапон і ентакапон; інгібітор холинестерази, такий як, але без обмеження, фізостигмін-саліцилат, фізостигмін-сульфат, фізостигмін-бромід, неостигмін-бромід, неостигмінметилсульфат, амбеноній-хлорид, хлорид едрофонію, такрин, пралідоксим-хлорид, обідоксимхлорид, тримедоксим-бромід, діацетил-моноксим, ендрофоній, піридостигмін і демекарій; протизапальний агент, такий як, але без обмеження, напроксен-натрій, дихлофенак-натрій, диклофенак-калій, целекоксиб, суліндак, оксапрозин, дифлунізал, етодолак, мелоксикам, ібупрофен, кетопрофен, набуметон, рефекоксиб, метотрексат, лефлуномід, сульфасалізин, солі золота, Rho-D імуноглобулін, мікофенілат-мофетил, циклоспорин, азатіоприн, такролімус, базиліксимаб, даклізумаб, саліцилова кислота, ацетилсаліцилова кислота, метилсаліцилат, дифлунізал, салсалат, олсалазин, сульфасалізин, ацетамінофен, індометацин, суліндак, мефенамінова кислота, меклофенамат-натрій, толметин, кеторолак, диклофенак, флурбінпрофен, оксапрозин, піроксикам, мелоксикам, ампіроксикам, дроксикам, пивоксикам, теноксикам, фенілбутазон, оксифенбутазон, антипірин, амінопірин, апазон, зилейтон, ауротіоглюкоза, тіомалат золото-натрій, ауранофін, метотрексат, колхіцин, ало 94964 48 пуринол, пробенецид, сульфінпіразон і бензбромарон або бетаметазон, і інші глюкокортикоїди; і протиблювотний засіб, такий як, але без обмеження, метоклопромід, домперидон, прохлорперазин, прометазин, хлорпромазин, триметобензамід, ондансетрон, гранісетрон, гідроксизин, ацетиллейцину моноетаноламін, алізаприд, азасетрон, бензхінамід, біетанаутин, бромоприд, буклізин, клебоприд, циклізин, дименгідринат, дифенідол, доласетрон, меклізин, methallatal, метопімазин, набілон, оксиперндил, піпамазин, скополамін, сульпірид, тетрагідроканабінол, триетилперазин, тіопроперазин, тропісетрон і їх суміші. Приклади других активних агентів, що можуть бути використані для лікування, профілактики і/або регулювання розладів ЦНС і супутніх синдромів, включають, але не обмежуються ними: імуномодулюючі агенти, імунодепресивні агенти, антигіпертензивні засоби, антиконвульсанти, фібринолітичні агенти, антитромбоцитарні агенти, антипсихотичні агенти, антидепресанти, бензодіазепіни, буспірон, амантадин і інші відомі або звичайні агенти, використовувані у випадку хворих із травмою/ураженням ЦНС і супутніми синдромами. Конкретними прикладами є, але не обмежуються ними: стероїди (наприклад, глюкокортикоїди, такі як, але без обмеження ними, метилпреднізолон, дексаметазон і бетаметазон); протизапальні агенти, включаючи, але без обмеження ними, напроксен-натрій, диклофенак-натрій, диклофенак-калій, целекоксиб, суліндак, оксапрозин, дифлунізал, етодолак, мелоксикам, ібупрофен, кетопрофен, набуметон, рефекоксиб, метотрексат, лефлуномід, сульфасалазин, солі золота, RHo-D імуноглобулін, мікофенілат-мофетил, циклоспорин, азатіоприн, такролімус, базилісимаб, даклізумаб, саліцилова кислота, ацетилсаліцилова кислота, метилсаліцилат, дифлунізал, салсалат, олсалазин, сульфасалазин, ацетамінофен, індометацин, суліндак, мефенамінова кислота, меклофенамат натрію, толметин, кеторолак, диклофенак, флурбінпрофен, оксапрозин, піроксикам, мелоксикам, ампіроксикам, дроксикам, пивоксикам, теноксикам, фенілбутазон, оксифенбутазон, антипірин, амінопірин, апазон, зилейтон, ауротіоглюкоза, тіомалат золото-натрій, ауранофін, метотрексат, колхіцин, алопуринол, пробенецид, сульфінпіразон і бензбромарон; аналоги цАМФ, у тому числі, але без обмеження, db-цАМФ; агент, що містить ліки на основі метилфенідату, що включає 1-треометилфенідат, d-трео-метилфенідат, dl-треометилфенідат, 1-еритро-метилфенідат, d-еритрометилфенідат, dl-еритро-метилфенідат, а також їх суміш; і діуретичний агент, такий як, але без обмеження, маніт, фуросемід, гліцерин і сечовина. Приклади других активних агентів, що можуть бути використані для лікування, профілактики і/або регулювання дисфункционального сну і супутніх синдромів, включають, але не обмежуються ними: трициклічний антидепресантний агент, селективний інгібітор зворотного захоплення серотоніну, протиепілептичний агент (габапентин, прегабалін, карбамазепін, окскарбазепін, левітирацетам, топірамат), антиаритмічний агент, блокуючий натрієві канали агент, селективний інгібітор медіатора за 49 пальної відповіді, опіоїдний агент, друга імуномодулююча сполука, комбінований агент, а також інші відомі або звичайні засоби, використовувані при терапії сну. Конкретними прикладами є, але не обмежуються ними, нейронтин, оксиконтин. морфін, топірамат, амітриптилін, нортриптилін, карбамазепін, Леводопа, L-DOPA, кокаїн, метилтирозин, резерпін, тетрабеназин, бензотропін, паргілін, фенодолпам-мезилат, каберголін, праміпексол-дигідрохлорид, ропінорол, амантадин-гідрохлорид, селегілін-гідрохлорид, карбідопа, перголід-мезилат, Sinemet CR, Symmetrel, іпроніазид, клоргілін, фенелзін, ізокарбоксазид, толкапон, ентакапон, фізостигмін-саліцилат, фізостигмінсульфат, фізостигмін-бромід, неостигмін-бромід, неостигмін-метилсульфат, амбенонію хлорид, едрофонію хлорид, такрин, пралідоксим-хлорид, обідоксим-хлорид, тримедоксим-бромід, діацетилмоноксим, ендрофоній, піридостигмін, демекарій, напроксен-натрій, дихлофенак-натрій, диклофенак-калій, целекоксиб, суліндак, оксапрозин, дифлунізал, етодолак, мелоксикам, ібупрофен, кетопрофен, набуметон, рефекоксиб, метотрексат, лефлуномід, сульфасалазин, солі золота, RHo-D імуноглобулін, мікофенілат-мофетил, циклоспорин, азатіоприн, такролімус, базилісимаб, даклізумаб, саліцилова кислота, ацетилсаліцилова кислота, метилсаліцилат, дифлунізал, салсалат, олсалазин, сульфасалізин, ацетамінофен, індометацин, суліндак, мефенамінова кислота, меклофенамат-натрій, толметин, кеторолак, диклофенак, флурбінпрофен, оксапрозин, піроксикам, мелоксикам, ампіроксикам, дроксикам, пивоксикам, теноксикам, фенілбутазон, оксифенбутазон, антипірин, амінопірин, апазон (apazone), зилейтон, ауротіоглюкоза, тіомалат золото-натрій, ауранофін, метотрексат, колхіцин, алопуринол, пробенецид, сульфінпіразон, бензбромарон, бетаметазон і інші глюкокортикоїди, метоклопромід, домперидон, прохлорперазин, прометазин, хлорпромазин, триметобензамід, ондансетрон, гранісетрон, гідроксизин, ацетиллейцину моноетаноламін, алізаприд, азасетрон, бензхінамід, біетанаутин, бромоприд, буклізин, клебоприд, циклізин, дименгідринат, дифенідол, доласетрон, меклізин, methallatal, метопімазин, набілон, оксиперндил, піпамазин, скополамін, сульпірид, тетрагідроканабінол, триетилперазин, тіопроперазин, тропісетрон і їх суміші. Приклади других активних агентів, що можуть бути використані для лікування, профілактики і/або регулювання гемоглобінопатії і супутніх порушень, включають, але не обмежуються ними: інтерлейкіни, такі як IL-2 (включаючи рекомбінантний IL-II («rIL2») і IL-2 пташині віруси (canarypox)), IL-10, IL12 і IL-18; інтерферони, такі як інтерферон альфа2а, інтерферон альфа-2b, інтерферон альфа-n1, інтерферон альфа-n3, інтерферон бета-1а й інтерферон гамма-1b; і G-CSF; гідроксисечовину; бутирати або похідні бутиратів; оксид азоту; гідроксисечовину; HEMOXIN (NIPRISAN; див. патент США № 5800819); антагоністи каналів Гардоса, такі як клодержазол і похідні триарилметану; дефероксамін; білок С; і переливання крові або за 94964 50 мінників крові, таких як Hemospan або Hemospan PS (Sangart). Введення сполуки, запропонованої у винаході, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, клатрату, стереоізомеру або проліків, і других активних агентів пацієнту може бути здійснене одночасно або послідовно за тим же або за різними шляхами введення. Прийнятність конкретного шляху введення, використовуваного для конкретного активного агента, буде залежати від самого активного агента (наприклад, чи може він бути введений перорально без розкладання до надходження в кров'яний потік) і від захворювання, що піддається лікуванню. Одним зі способів введення запропонованих сполук є пероральний. Шляхи введення других активних агентів або інгредієнтів відомі фахівцям у даній галузі техніки (див., наприth клад, Physicians' Desk Reference (60 ed., 2006). В одному з варіантів здійснення другий активний агент вводять внутрішньовенно або підшкірно і один або два рази на день у кількості приблизно від 1 до 1000 мг, приблизно від 5 до 500 мг, приблизно від 10 до 350 мг, або приблизно від 50 до 200 мг. Конкретні кількості другого активного агента будуть залежати від конкретного використовуваного агента, типу захворювання, що піддається лікуванню або регулюванню, серйозності стадії захворювання і кількостей(і) сполук, запропонованих у даному винаході, а також від будь-яких необов'язкових додаткових активних агентів, що вводяться одночасно пацієнту. Як вже обговорювалося в даному описі, також розглядається спосіб зменшення, лікування і/або попередження негативних або небажаних ефектів, пов'язаних зі звичайною терапією, у тому числі, але без обмеження, з хірургічним втручанням, хіміотерапією, променевою терапією, гормональною терапією, біологічною терапією і імунотерапією. Сполуки, запропоновані у винаході, і інші активні інгредієнти можуть бути введені хворому до, під час або після прояву негативного ефекту, пов'язаного зі звичайною терапією. 4.4. Циклічна терапія У деяких варіантах здійснення профілактичні або терапевтичні засоби, запропоновані у винаході, пацієнту вводять циклічно. Циклічна терапія включає введення активного агента протягом деякого періоду часу, після чого іде відпочинок (тобто, введення з перервами) протягом деякого періоду часу, і повторення такого послідовного введення. Циклічна терапія може зменшити розвиток стійкості до одного або декількох видів терапії, виключити або зменшити побічні ефекти від одного з видів терапії і/або поліпшити ефективність лікування. Отже, в одному з варіантів здійснення винаходу запропоновану сполуку вводять щодня в разовій або в поділених дозах протягом чотирьохшести тижневого циклу з періодом відпочинку приблизно один або два тижні. Циклічна терапія також дає можливість збільшити частоту, кількість і тривалість циклів дозування. Таким чином, інший варіант здійснення охоплює введення сполуки, запропонованої у винаході, протягом більшої кількості циклів, ніж звичайно, коли вону вводиться 51 окремо. У ще одному варіанті здійснення сполуку, запропоновану у винаході, вводять протягом більшої кількості циклів, ніж кількість циклів, що мотивовано обмежує дозу токсичності у хворого, якому другий активний інгредієнт також не вводиться. В одному з варіантів здійснення сполуку, запропоновану у винаході, вводять щодня і безперервно протягом трьох-чотирьох тижнів у дозі приблизно від 0,1 до 500 мг на день, після чого іде відпочинок один-два тижні. В іншому варіанті здійснення доза може складати приблизно від 1 до 300 мг, приблизно від 0,1 до 150 мг, приблизно від 1 до 200 мг, приблизно від 10 до 100 мг, приблизно від 0,1 до 50 мг, приблизно від 1 до 50 мг, приблизно від 10 до 50 мг, приблизно від 20 до 30 мг або приблизно від 1 до 20 мг, після чого іде відпочинок. В одному з варіантів здійснення сполуку, запропоновану у винаході, і другий активний агент вводять перорально, причому введення сполуки, запропонованої у винаході, має місце за 30-60 хвилин до введення другого активного інгредієнта, протягом чотирьох-шести тижневого циклу. В іншому варіанті здійснення комбінацію сполуки, запропонованої у винаході, і другого активного інгредієнта вводять шляхом внутрішньовенного вливання протягом приблизно 90 хвилин кожного циклу. Як правило, кількість циклів, під час яких проводять комбіноване лікування хворого, буде складати приблизно від одного до 24 циклів, приблизно від двох до 16 циклів, або приблизно від чотирьох до трьох циклів. 4.5. Фармацевтичні композиції і дозовані лікарські форми Фармацевтичні композиції можуть бути використані при одержанні окремих, одиничних дозованих лікарських форм. Фармацевтичні композиції і дозовані лікарські форми, запропоновані у винаході, містять сполуку, запропоновану у винаході, або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, стереоізомер, клатрат або проліки. Фармацевтичні композиції і дозовані лікарські форми також можуть містити один або декілька наповнювачів. Фармацевтичні композиції і дозовані лікарські форми, запропоновані у винаході, також можуть включати один або декілька додаткових активних інгредієнтів. Приклади необов'язкових других або додаткових активних інгредієнтів описані вище в розділі 4.3. Одиничні дозовані лікарські форми, запропоновані у винаході, прийнятні для перорального, черезслизового (наприклад, назального, під'язикового, вагінального, букального або ректального введення), парентерального (наприклад, підшкірного, внутрішньовенного введення, введення ударної ін'єкції, внутрішньом'язового або внутрішньоартеріального введення), топікального (наприклад, очні краплі або інші очні препарати), трансдермального або черезшкірного введення пацієнту. Прикладами дозованих лікарських форм є, але не обмежуються ними: таблетки, каплети, капсули, такі як м'які еластичні желатинові капсули; саше; пастилки; коржі; дисперсії; свічі; порошки; аерозолі (наприклад, назальні спреї або інгалятори); гелі; 94964 52 рідкі дозовані лікарські форми, прийнятні для перорального або черезслизового введення пацієнту, у тому числі суспензії (наприклад, водні або неводні рідкі суспензії, емульсії мало-в-воді або рідкі емульсії воді-в-маслі); розчини й еліксири; рідкі дозовані лікарські форми, прийнятні для парентерального введення пацієнту; очні краплі або інші очні препарати, прийнятні для топікального введення; і стерильні тверді речовини (наприклад, кристалічні або аморфні тверді речовини), що можуть бути відновлені з одержанням рідких дозованих лікарських форм, прийнятних для парентерального введення пацієнту. Сполука, форма і тип дозованих лікарських форм зазвичай будуть змінюватися залежно від їх призначення. Наприклад, дозована лікарська форма, використовувана при гострому лікуванні захворювання, може містити більші кількості одного або декількох активних інгредієнтів, ніж дозована лікарська форма, використовувана при хронічному лікуванні того ж самого захворювання. Аналогічно, парентеральна дозована лікарська форма може містити менші кількості одного або декількох активних інгредієнтів, ніж пероральна дозована лікарська форма, використовувана для лікування того ж самого захворювання. Ці й інші шляхи, за якими використовують конкретні дозовані лікарські форми, будуть змінюватися від одного до іншого, що очевидно для фахівця в даній галузі техніки (див., наприклад, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18-ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)). В одному з варіантів здійснення фармацевтичні композиції і дозовані лікарські форми містять один або декілька наповнювачів. Придатні наповнювачі добре відомі фахівцям в галузі фармацевтики і необмежуючі приклади придатних наповнювачів представлені в описі. Чи підходить конкретний наповнювач для введення у фармацевтичну композицію або дозовану форму залежить від ряду факторів, добре відомих у даній галузі техніки, у тому числі, не без обмеження, шлях, по якому дозована форма буде вводитися хворому. Наприклад, пероральні дозовані лікарські форми, такі як таблетки, можуть містити наповнювачі, неприйнятні для використання в парентеральних дозованих формах. Прийнятність конкретного наповнювача може також залежати від конкретних активних інгредієнтів у дозованій лікарській формі. Наприклад, розкладання деяких активних інгредієнтів може бути прискорене деякими наповнювачами, такими як лактоза, або при впливі води. Активні інгредієнти, що містять первинні або вторинні аміни, особливо чутливі до такого прискореного розкладання. Отже, готують фармацевтичні композиції і дозовані форми, що містять небагато, якщо взагалі містять, лактози або моно- або дисахариди. Як використовується в даному описі, визначення «не містить лактози» означає, що кількість присутньої лактози, якщо вону є, є недостатньою, щоб значно збільшити швидкість розкладання активного інгредієнта. Композиції, які не містять лактозу, можуть включати наповнювачі, що добре відомі в даній галузі техніки, і які перераховані, наприклад, у публікації U.S. Pharmacopeia (USP) 25-NF20 (2002). У 53 загальному випадку композиції, які не містять лактозу, містять активні інгредієнти, зв'язувальну речовину/наповнювач і мастильну речовину у фармацевтично сумісних і фармацевтично прийнятних кількостях. В одному з варіантів здійснення дозовані лікарські форми, які не містить лактозу, містять активні інгредієнти, мікрокристалічну целюлозу, переджелатинізований крохмаль і стеарат магнію. Також запропоновані безводні фармацевтичні композиції і дозовані лікарські форми, що містять активні інгредієнти, тому що вода може прискорювати розкладання деяких сполук. Наприклад, додавання води (наприклад, 5%) широко прийняте у фармацевтичній галузі як засіб, що моделює довгострокове збереження, для визначення характеристик, таких як термін зберігання або стабільність рецептури в часі (див., наприклад, Jens Т. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80). Дійсно, вода і нагрівання прискорюють розкладання деяких сполук. Отже, вплив води на рецептуру може бути досить значимим, тому що волога і/або вологі умови широко зустрічаються під час виробництва, обробки, упаковування, збереження, транспортування і застосування препаратів. Безводні фармацевтичні композиції і дозовані лікарські форми можуть бути одержані з використанням безводних інгредієнтів або інгредієнтів, що містять мало вологи, і в умовах з низьким вмістом вологи або з низькою вологістю. Фармацевтичні композиції і дозовані лікарські форми, що включають лактозу і щонайменше один активний інгредієнт, що містить первинний або вторинний амін, переважно є безводними, якщо очікується значний контакт із вологою і/або з вологими умовами під час виробництва, упаковування і/або збереження. Безводну фармацевтичну композицію необхідно готувати і зберігати так, щоб її безводна природа зберігалася. Відповідно, безводні композиції в одному з варіантів здійснення упаковують з використанням матеріалів, які, як відомо, запобігають впливу води так, що вони можуть бути включені в придатні рецептурні набори. Прикладами придатних упаковок є, але не обмежуються ними, герметично запаяна фольга, пластики, стандартні дозовані контейнери (наприклад, пляшечки), блістерні упаковки і контурні упаковки. Також запропоновані фармацевтичні композиції і дозовані лікарські форми, що містять одну або декілька сполук, які знижують швидкість, при якій активний інгредієнт буде розкладатися. Такі сполуки, які називають у даному випадку «стабілізаторами», являють собою, але не обмежуються ними, антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота, рН буфери або сольові буфери. Подібно кількостям і типам наповнювачів, кількості і конкретні типи активних інгредієнтів у дозованій лікарській формі можуть змінюватися залежно від ряду факторів, таких як, але без обмеження ними, шлях, по якому вони повинні бути введені хворим. В одному з варіантів здійснення дозовані лікарські форми містять сполуку, представлену у винаході, у кількості приблизно від 0,10 до 500 мг. В іншому варіанті дозовані лікарські форми містять 94964 54 сполуку, представлену у винаході, у кількості приблизно 0,1, 1, 2, 5, 7,5, 10, 12,5, 15, 17,5, 20, 25, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 або 500 мг. В іншому варіанті винаходу дозовані лікарські форми містять другий активний інгредієнт у кількості приблизно від 1 до 1000 мг, приблизно від 5 до 500 мг, приблизно від 10 до 350 мг або приблизно від 50 до 200 мг. Зазвичай, конкретна кількість другого активного агента буде залежати від конкретного використовуваного агента, захворювань або порушень, що піддаються лікуванню або регулюванню, кількості сполуки, запропонованої у винаході, і будь-яких необов'язкових додаткових активних агентів, що вводяться одночасно хворому. 4.5.1. Пероральні дозовані лікарські форми Фармацевтичні композиції, які прийнятні для перорального введення, можуть бути одержані у вигляді дискретних дозованих лікарських форм, таких як, але без обмеження ними, таблетки (наприклад, жувальні таблетки), каплети, капсули і рідини (наприклад, сиропи з визначеним смаком). Такі дозовані лікарські форми містять визначені кількості активних інгредієнтів і можуть бути одержані способами фармацевтики, що добре відомі фахівцям у даній галузі техніки (див., наприклад, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18-ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)). Пероральні дозовані лікарські форми, запропоновані у винаході, одержують шляхом об'єднання активних інгредієнтів в однорідну суміш щонайменше з одним наповнювачем відповідно до звичайних фармацевтичних методик складання сумішей. Наповнювачі можуть приймати велику кількість форм залежно від препарату, необхідного для введення. Наприклад, наповнювачі, що підходять для застосування в пероральній рідині або в аерозольних дозованих лікарських формах, включають, але не обмежуються ними, воду, гліколі, олії, спирти, ароматизувальні смакові агенти, консерванти і барвні агенти. Прикладами наповнювачів, прийнятних для використання у твердих пероральних дозованих лікарських формах (таких як порошки, таблетки, капсули і каплети), є, але не обмежуються ними, крохмалі, цукри, мікрокристалічна целюлоза, розріджувачі, гранулюючі агенти, мастильні речовини, зв'язувальні речовини і диспергувальні агенти. В одному з варіантів здійснення пероральні дозовані лікарські форми являють собою таблетки або капсули, в яких використовують тверді наповнювачі. В іншому варіанті здійснення на таблетки може бути нанесене покриття за допомогою стандартних водних або неводних методик. Такі дозовані лікарські форми можуть бути одержані за допомогою будь-яких способів фармацевтики. У загальному випадку фармацевтичні композиції і дозовані лікарські форми одержують шляхом рівномірного і ретельного змішування активних інгредієнтів з рідкими носіями, тонкоподрібненими твердими носіями, або з обома, і потім додаванням продукту бажаної форми, якщо це необхідно. Наприклад, таблетка може бути одержана шляхом пресування або формування. Пресовані таблетки можуть бути одержані шляхом пресування в придатній машині активних інгредієнтів у віль 55 но текучій формі, такій як порошок або гранули, необов'язково змішаних з наповнювачами. Формовані таблетки можуть бути одержані шляхом формування в придатній машині суміші порошкоподібної сполуки, зволоженої інертним рідким розріджувачем. Приклади наповнювачів, що можуть бути використані в пероральних дозованих лікарських формах, запропонованих у винаході, включають, але не обмежуються ними, зв'язувальні речовини, наповнювачі, диспергувальні агенти і мастильні речовини. Зв'язувальні речовини для застосування у фармацевтичних композиціях і дозованих лікарських формах являють собою, але не обмежуються ними, кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль або інші крохмалі, желатин, природні і синтетичні камеді, такі як аравійська камедь, альгінат натрію, альгінову кислоту, інші альгінати, порошкоподібний трагакант, гуарову камедь, целюлозу і її похідні (наприклад, етилцелюлозу, ацетат целюлози, кальцій-карбоксиметилцелюлозу, натрій-карбоксиметилцелюлозу), полівінілпіролідон, метилцелюлозу, переджелатинізований крохмаль, гідроксипропілметилцелюлозу (наприклад, №№ 2208, 2906, 2910), мікрокристалічну целюлозу і їх суміші. Придатними формами мікрокристалічної целюлози є, але не обмежуються ними, матеріали, що продаються як AVICEL-PH-101, AVICEL-PH103, AVICEL-RC-581, AVICEL-PH-105 (які постачаються FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA), а також їх суміші. Типовою зв'язувальною речовиною є суміш мікрокристалічної целюлози і натрійкарбоксиметилцелюлози, що продається як AVICEL-RC-581. Придатними безводними наповнювачами або добавками або наповнювачами або добавками з низьким вмістом вологи є AVICEL-PH103 і Starch 1500 LM. Прикладами наповнювачів, прийнятних для застосування у фармацевтичних композиціях і дозованих лікарських формах, запропонованих у винаході, є, але не обмежуються ними, тальк, карбонат кальцію (наприклад, гранули або порошок), мікрокристалічна целюлоза, порошкоподібна целюлоза, декстрати, каолін, маніт, саліцилова кислота, сорбіт, крохмаль, переджелатинізований крохмаль і їх суміші. Зв'язувальна речовина або наповнювач у фармацевтичній композиції в одному з варіантів винаходу присутня в кількості приблизно від 50 до 99% мас. з розрахунку на фармацевтичну композицію або дозовану лікарську форму. Можуть бути використані диспергувальні агенти, щоб одержати таблетки, які розпадаються при впливі водного середовища. Таблетки, що містять занадто багато диспергувального агента, можуть розпадатися при зберіганні, тоді як таблетки, що містять занадто мало диспергувального агента, не можуть розпадатися з бажаною швидкістю або в бажаних умовах. Отже, достатня кількість диспергувального агента, що ні занадто велика, ні занадто мала, щоб згубно змінити вивільнення активних інгредієнтів, може бути використане для одержання твердих пероральних дозованих лікарських 94964 56 форм. Кількість використовуваного диспергувального агента змінюється, виходячи з типу препарату, і легко визначається фахівцем у даній галузі техніки. В одному з варіантів винаходу фармацевтична композиція містить приблизно від 0,5 до 15% мас. диспергувального агента або приблизно від 1 до 5% мас. диспергувального агента. Диспергувальні агенти, що можуть бути використані у фармацевтичних композиціях і дозованих лікарських формах, включають, але не обмежуються ними, агар-агар, альгінову кислоту, карбонат кальцію, мікрокристалічну целюлозу, кроскармелозу натрію, кросповідон, полакрилін калію, крохмальгліколат натрію, картопляний крохмаль або крохмаль з тапіокі, переджелатинізований крохмаль, інші крохмалі, глини, інші альгіни, інші целюлози, камеді і їх суміші. Мастильні речовини, що можуть бути використані у фармацевтичних композиціях і дозованих лікарських формах, включають, але не обмежуються ними, стеарат кальцію, стеарат магнію, мінеральне масло, світле мінеральне масло, гліцерин, сорбіт, маніт, поліетиленгліколь, інші гліколі, стеаринову кислоту, лаурилсульфат натрію, тальк, гідровану рослинну олію (наприклад, арахісову олію, бавовняну олію, соняшникову олію, кунжутну олію, маслинову олію, кукурудзяну олію і соєву олію), стеарат цинку, етил олеат, етиллаурат, агар і їх суміші. Інші мастильні речовини, являють собою, наприклад, силоїдний силікагель (AEROSIL 200, вироблений W.R. Grace Co., Baltimore, MD), коагульований аерозоль синтетичного діоксиду кремнію (що продається Degussa Co., Piano, TX), CAB-O-SIL (пірогенетичний діоксид кремнію, що продається Cabot Co., Boston, MA) і їх суміші. Якщо мастильні речовини взагалі використовують, то їх кількість складає менше ніж приблизно 1% мас. з розрахунку на фармацевтичну композицію або дозовану лікарську форму, в яку вони введені. В одному з варіантів винаходу тверда пероральна дозована лікарська форма містить сполуку, представлену у винаході, безводну лактозу, мікрокристалічну целюлозу, полівінілпіролідон, стеаринову кислоту, колоїдальний безводний діоксид кремнію і желатин. 4.5.2. Дозовані лікарські форми з контрольованим вивільненням Активні інгредієнти, представлені у винаході, можуть бути введені за допомогою контролюючих вивільнення засобів або за допомогою пристроїв доставки, що добре відомі фахівцям у даній галузі техніки. Приклади включають, але не обмежуються ними, приклади, описані в патентах США №№: 3845770, 3916899, 3536809, 3598123,4008719,5674533,5059595, 5591767, 5120548, 5073543, 5639476, 5354556 і 5733566, кожний з який включений в опис як посилання. Такі дозовані лікарські форми можуть бути використані для забезпечення повільного або контрольованого вивільнення одного або декількох активних інгредієнтів з використанням у змінних пропорціях, наприклад, гідроксипропілметилцелюлози, інших полімерних матриць, гелів, проникних мембран, осмотичних систем, багатошарових покриттів, мікрочастинок, ліпосом, мікросфер або їх комбінацій, 57 щоб одержати бажаний профіль вивільнення. Придатні контролюючі вивільнення препарати, відомі фахівцям у даній галузі техніки, включаючи описані у винаході препарати, можуть бути легко вибрані для застосування з активними агентами, запропонованими у винаході. В одному з варіантів здійснення запропоновані одиничні дозовані лікарські форми для перорального введення, такі як, але без обмеження ними, таблетки, капсули, гелькапи і каплети, що адаптовані для контрольованого вивільнення. В одному з варіантів здійснення фармацевтичні продукти з контрольованим вивільненням поліпшують лікарську терапію в порівнянні з терапією, що досягається за допомогою аналогів без контрольованого вивільнення. В іншому варіанті винаходу використання препарати з контрольованим вивільненням при медичному лікуванні характеризується мінімальною кількістю лікарської речовини, що використовують, для лікування або контролю стану, при мінімальному часі. Переваги препаратів з контрольованим вивільненням включають продовжену активність ліків, зменшену частоту дозування і підвищене прийняття хворим. Крім того, препарати з контрольованим вивільненням можуть бути використані, щоб вплинути на час настання ефекту або на інші характеристики, такі як рівні ліків у крові, і, отже, можуть впливати на прояв побічних (наприклад, шкідливих) ефектів. В іншому варіанті винаходу препарати з контрольованим вивільненням виконані так, щоб спочатку вивільнити кількість ліків (активного інгредієнта), що одразу дає бажаний терапевтичний або профілактичний ефект, і потім поступово і постійно вивільнювати інші кількості ліків для підтримки такого рівня терапевтичного або профілактичного ефекту протягом тривалого періоду часу. В одному з варіантів здійснення, щоб зберегти постійний рівень ліків у крові, ліки можуть вивільнятися з дозованої форми при швидкості, при якій буде заміщуватися кількість ліків, піддана метаболізму і виділена з організму. Контрольоване вивільнення активного інгредієнта може бути стимульоване різними умовами, що включають, але без обмеження ними, рН, температуру, ферменти, воду або інші фізіологічні умови або сполуки. 4.5.3. Парентеральні дозовані лікарські форми Парентеральні дозовані лікарські форми можуть бути введені хворим різними шляхами, що включають, але без обмеження ними, підшкірний, внутрішньовенний (у тому числі, ударну ін'єкцію), внутрішньом'язовий і внутрішньоартеріальний. У деяких варіантах здійснення введення парентеральної дозованої лікарської форми обходить природні захисні механізми пацієнтів від заражень, і, отже, у таких варіантах парентеральні дозовані форми є стерильними або можуть бути стерилізовані перед введенням хворому. Прикладами парентеральних дозованих лікарських форм є, але не обмежуються ними, розчини, готові для ін'єкції, сухі продукти, готові для розчинення або суспендування у фармацевтично прийнятному носії для ін'єкцій, суспензії, готові для ін'єкцій, і емульсії. Придатні носії, що можуть бути використані для створення парентеральних дозованих лікарсь 94964 58 ких форм, добре відомі фахівцям у даній галузі техніки. Прикладами є, але не обмежуються ними: вода для ін'єкцій по USP; водні носії, такі як, але без обмеження ними, розчин хлористого натрію для ін'єкцій, розчин Рінгера для ін'єкцій; розчин декстрози для ін'єкцій, розчин декстрози і хлористого натрію для ін'єкцій і лактований розчин Рінгера для ін'єкцій; носії, що змішуються з водою, такі як, але без обмеження ними, етиловий спирт, поліетиленгліколь і поліпропіленгліколь; і неводні носії, такі як, але без обмеження ними, кукурудзяна олія, бавовняна олія, арахісова олія, кунжутна олія, етилолеат, ізопропілміристат і бензилбензоат. Сполуки, що підвищують розчинність одного або декількох активних інгредієнтів, розглянутих в описі, також можуть бути введені в парентеральні дозовані лікарські форми. Наприклад, циклодекстрин і його похідні можуть бути використані для підвищення розчинності сполуки, запропонованої у винаході (див., наприклад, патент США № 5134127, що включений як посилання). 4.5.4. Топікальні дозовані лікарські форми і дозовані лікарські форми для слизових оболонок Топікальні дозовані лікарські форми і дозовані лікарські форми для слизових оболонок, запропоновані у винаході, включають, але не обмежуються ними, спреї, аерозолі, розчини, емульсії, суспензії, очні краплі або інші очні препарати, або інші форми, відомі фахівцям у даній галузі техніки (див., наприклад, Remington's Pharmaceutical th th Sciences, 16 & 18 eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990); і Introduction to Pharmaceutical th Dosage Forms, 4 ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985)). Дозовані лікарські форми для обробки слизових оболонок тканин у порожнині рота можуть бути приготовлені у вигляді полоскань для рота або пероральних гелів. Придатні наповнювачі (наприклад, носії і розріджувачі) і інші матеріали, що можуть бути використані для створення топікальних дозованих лікарських форм і дозованих лікарських форм для слизових оболонок, охоплюваних даним винаходом, добре відомі у фармацевтичній галузі, і визначаються конкретною тканиною, на яку дана фармацевтична композиція або дозована лікарська форма буде наноситися. В одному з варіантів здійснення наповнювачі включають, але не обмежуються ними, воду, ацетон, етанол, етиленгліколь, пропіленгліколь, бутан-1,3-діол, ізопропілміристат, ізопропілиальмітат, мінеральне масло і їх суміші з одержанням розчинів, емульсій або гелів, що нетоксичні і фармацевтично прийнятні. Зволожувачі або змочувальні речовини також можуть бути додані до фармацевтичних композицій або дозованих лікарських форм. Приклади додаткових інгредієнтів добре відомі в даній галузі техніки (див., наприклад, Remington's Pharmaceutical th th Sciences, 16 & 18 eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990)). Значення рН фармацевтичної композиції або дозованої лікарської форми також може бути скоректоване, щоб поліпшити доставку одного або декількох активних інгредієнтів. Крім того, полярність розчинника-носія, його іонну силу або тоніч 59 ність можна регулювати, щоб поліпшити доставку. Сполуки, такі як стеарати, також можуть бути додані до фармацевтичних композицій або дозованих лікарських форм для зміни гідрофільносіі або ліпофільності одного або декількох активних інгредієнтів для того, щоб поліпшити доставку. В інших варіантах здійснення стеарати можуть служити як ліпідний носій для препарату, як емульгувальний агент або поверхнево-активна речовина, або як поліпшуючий доставку або посилюючий проникання агент. В інших варіантах здійснення солі, сольвати, проліків, клатрати або стереоізомери активних інгредієнтів можуть бути використані, щоб додатково скорегувати властивості кінцевої композиції. 4.6. Набори В одному з варіантів здійснення активні інгредієнти, запропоновані у винаході, не вводять хворому у той самий час або за тим самий шляхом введення. В іншому варіанті, запропонований набір, що може значно спростити введення відповідних кількостей активних інгредієнтів. В одному з варіантів здійснення набір включає дозовану лікарську форму сполуки, запропонованої у винаході. Набори можуть також містити додаткові активні інгредієнти, такі як облімерсен (Gcnasense), мелфалан, G-CSF, GM-CSF, ЕРО, топотекан, декарбазин, іринотекан, таксотер, IFN, інгібітор СОХ-2, пентоксифиллин, ціпрофлоксацин, дексамстазон, IL2, IL8, IL18, Ara-С, вінорелбін, ізотретіноїн, 13 цис-ретиноєва кислота або їх фармакологічно активний мутант або похідне, або їх комбінацію. Приклади додаткових активних інгредієнтів включають, але не обмежуються ними, приклади, розкриті у винаході (див., розділ 4.3). В інших варіантах здійснення набори додатково можуть містити пристрої, що використовують для введення активних інгредієнтів. Прикладами таких пристроїв є, але не обмежуються ними, шприци, краплинні пакети, пластири й інгалятори. Крім того, набори можуть містити клітини або кров для трансплантації, а також фармацевтично прийнятні носії, що можуть бути використані для введення одного або декількох активних інгредієнтів. Наприклад, якщо активний інгредієнт представлений у твердій формі, що повинна бути відновлена для парентерального введення, набір може містити герметичний контейнер із придатним носієм, в якому активний інгредієнт може бути розчинений з утворенням стерильного розчину, що не містить матеріал у формі частинок, прийнятного для парентерального введення. Прикладами фармацевтично прийнятних носіїв є, але не обмежуються ними, вода для ін'єкцій за USP; водні носії, такі як, але без обмеження ними, розчин хлористого натрію для ін'єкцій, розчин Pінгіера для ін'єкцій, розчин декстрози для ін'єкцій, розчин декстрози і хлористого натрію для ін'єкцій і лактований розчин Рінгера для ін'єкцій; носії, що змішуються з водою, такі як, але без обмеження, етиловий спирт, поліетиленгліколь і поліпропіленгліколь; і неводні носії, такі як, але без обмеження, кукурудзяна олія, бавовняна олія, арахісова олія, кунжутна олія, етилолеат, ізопропілміристат і безилбензоат. 5. Приклади 94964 60 Деякі варіанти винаходу проілюстровані за допомогою наведених нижче необмежуючих прикладів. 5.1. 3-(5-метил-4-оксо-4Н-хіназолін-3іл)піперидин-2,6-діон Стадія 1: Суміш 2-аміно-6-метилбензойної кислоти (10,75 г, 71,1 ммоль) і CDI (10,75 г, 66,3 ммоль) в ацетонітрилі (150 мл) перемішують при кімнатній температурі 1 годину. До суспензії додають гідрохлорид 3-амінопіперидин-2,6-діону (10,75 г, 65,3 ммоль) і гідрокарбонат натрію (8,0 г, 95 ммоль) і суміш нагрівають при 50°С протягом 18 годин. Суспензію охолоджують до кімнатної температури, фільтрують і промивають ацетонітрилом (50 мл), водою (250 мл), метанолом (50 мл) і етилацетатом (50 мл), одержують 2-аміно-N-(2,6діоксопіперидин-3-іл)-6-метил-бензамід у вигляді білої твердої речовини (9,89 г, вихід 58%). 1 H ЯМР (DMSO-d6)  1,98-2,17 (м, 5Н, СН2, СН3) 2,51-2,56 (м, 1Н, СНH), 2,74-2,86 (м, 1Н, СНH), 4,68-4,77 (м, 1Н, NCH), 5,18 (с, 2Н, NH2), 6,38 (д, J=7 Гц, 1Н, Ar), 6,50 (д, J=7 Гц, 1Н, Ar), 6,94 (т; J=7 Гц, 1Н, Ar), 8,59 (д, J=8 Гц, 1Н, NH), 13 10,90 (с, 1H, ΝH); С ЯМР (DMSO-d6)  19,14, 23,75, 30,99, 49,10, 112,37, 17,21, 122,28, 128,96, 134,61, 145,22, 168,36, 172,84, 173,00; LCMS: MH=262. Стадія 2: Розчин 2-аміно-N-(2,6діоксопіперидин-3-іл)-6-метилбензаміду (0,60 г, 2,2 ммоль), триметилортоформіату (3 мл, 26,8 мл) і птолуолсульфонової кислоти (0,060 г) в ацетонітрилі (20 мл) кип'ятять зі зворотним холодильником 30 годин. Суміш охолоджують до кімнатної температури. До суміші додають воду (75 мл) і ефір (20 мл) і одержану суміш перемішують 2 години. Суспензію фільтрують і промивають водою й ефіром (по 50 мл кожний), одержують 3-(5-метил-4-оксо4Н-хіназолін-3-іл)піперидин-2,6-діон у вигляді білої твердої речовини (0,28 г, вихід 47%). ВЕРХ: Waters Symmetry C18, 5 мкм, 3,9150 мм, 1 мл/хв, 240 нм, 30/70 CH3CN/0,1% H3PO4, 3,08 хв (99%); т.пл. 262-264°С. 1 H ЯМР (DMSO-d6)  2,09-2,16 (м, 1Н, СНН), 2,62-2,84 (м, 6Н, СН2, СН3, СHН), 5,42 (ушир.с, 1Н, NCH), 7,32 (д, J=7 Гц, 1Н, Ar), 7,52 (д, J=8 Гц, 1Н, Ar), 7,69 (т, J=8 Гц, 1Н, Ar), 8,30 (с, 1Н, CH), 11,12 13 (с, 1Н, NH); C ЯМР (DMSO-d6)  22,35, 22,62, 30,88, 58,00, 119,81, 125,36, 129,57, 133,72, 140,15, 147,08, 149,07, 160,21, 169,91, 172,33, 172,44; LCMS:MH=272; Елементний аналіз. Обчислено для С14С13N3О3: С 61,99; Η 4,83; Ν 15,49. Знайдено: С 61,67; Η 4,40; Ν 15,41. 5.2. 3-(2,5-диметил-4-оксо-4Н-хіназолін-3іл)піперидин-2,6-діон