1,2-діарилбензимідазоли для лікування захворювань, пов’язаних з активацією мікроглії

1. Сполуки загальної формули 2 (19) 1 3 75589 4 XCONHOR4, XCOSR4, XSR4, XSOR4, XSO2R4, льному кільці одним його членом може бути N або SO2NH2, SO2NHR4, SO2NR4R4', NO2, XNH2, XNHR4, О, а в 6- або 7-членному циклоалкільному кільці XNR4R4', XNHSO2R4, XNR4SO2R4', одним або двома його членами можуть бути N XN(SO2R4)(SO2R4'), XNHCOR4, XNHCOOR4, і/або О, причому атоми азоту кільця необов'язково XNHCONHR4, тетрагідро-2,5-діоксопірол-1-іл, 2,5можуть бути заміщені С1-3алкілом або С1дигідро-2,5-діоксопірол-1-іл, 2,7-дигідро-2,73алканоїлом, і, крім того, у вищевказаних аліфатидіоксоізоіндол-1-іл і R4, при цьому два замісники чних ланцюгах один або два атоми вуглецю моR3, якщо вони знаходяться в opтo-положенні один жуть бути замінені на О, NH, N-С1-3алкіл, N-С1відносно одного, можуть бути з'єднані між собою 3алканоїл, а алкільні або циклоалкільні групи мотаким чином, що вони спільно утворюють метандіжуть містити до двох таких замісників, як =О, ОН, їлбісоксигрупу, етан-1,2-діїлбісоксигрупу, пропанО-С1-3алкіл, NH2, NH-С1-3алкіл, NH-С1-3алканоїл, 1,3-діїл або бутан-1,4-діїл, N(С1-3алкіл)2, N(С1-3алкіл)(С1-3алканоїл), R4 і R4' незалежно один від одного означають С1В означає СООН, COOR5, CONH2, CONHNH2, CONHR5, CONR5R5', CONHOH, CONHOR5, SO3Н, 4перфторалкіл, С1-6алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, С3-7циклоалкіл, (С1-3алкіл-С3-7циклоалкіл), С1SO2NH2, SO2NHR5, SO2NR5R5', РО3Н, 5 5 PO(OH)(OR ), PO(OR )(OR5'), PO(OH)(NHR5), 3алкіл-С6-10арил, С1-3алкіл-(5-10-членний гетероарил з 1-4 N-, S- або О-атомами), С6-10арил або 5PO(NHR5)(NHR5') або тетразоліл, при цьому кож10-членний гетероарил з 1-4 N-, S- або Оний із вказаних залишків зв'язаний з атомом вугатомами, при цьому арильні і гетероарильні групи лецю групи А, або вся група Y-A-B являє собою можуть бути заміщені одним або двома замісниN(SO2R4)(SO2R4') або NHSO2R4, Х означає зв'язок, ками з групи, яка включає F, Сl, Вr, СН3, C2H5, NO2, СН2, (СH2)2, СН(СН3), (СH2)3, СН(СН2СН3), ОСН3, ОС2Н5, СF3, C2F5, або можуть також нести СН(СН3)СН2 або СН2СН(СН3) і Y означає О, NH, анельовану метандіїлбісокси-, етан-1,2NR4, NCOR4 або NSO2R4, за умови, що якщо Y діїлбісоксигрупу і, крім того, у 5-членному циклоаявляє собою NH, NR4, NCOR4 або NSO2R4 і лкільному кільці одним його членом може бути N а) якщо замісник R2 містить азотовмісний насичеабо О, а в 6- або 7-членному циклоалкільному кіний гетероцикл, то такий гетероцикл не заміщений льці одним або двома його членами можуть бути N біля імінового азоту атомом Н, метилом, етилом, і/або О, причому атоми азоту кільця необов'язково пропілом або ізопропілом, або можуть бути заміщені С1-3алкілом або б) у необов'язково присутніх групах XNHR4 або С1-3алканоїлом, XNR4R4' замісника R2 замісники R4 і/або R4' не 5 5 R і R ' незалежно один від одного означають С1означають С1-4алкіл, а також за умови, що одночасно В не означає СООН, SO3Н, РО3Н2 або тетра6алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, при цьому один 1 2 атом вуглецю може бути замінений на О, S, SO, золіл і R і R незалежно один від одного не ознаSO2, NH, N-С1-3алкіл або N-С1-3алканоїл, або означають С5-6гетероарил або феніл, коли вони чають С3-7циклоалкіл-С0-3алкіл, при цьому в 5незалежно один від одного незаміщені, однозамічленному циклоалкільному кільці одним його члещені С1-6алкілом, С1-4перфторалкілом, О-С1ном може бути N або О, а в 6- або 7-членному ци6алкілом, О-С1-4перфторалкілом, групою СООН, клоалкільному кільці одним або двома його члеСОО-С1-6алкілом, CO-С1-6алкілом, групою CONH2, нами можуть бути N і/або О, причому атоми азоту групою CONHR4, групою NО2, групою NH2, групою кільця необов'язково можуть бути заміщені С1NHCOR4, групою NHSО2R4 або заміщені 1 або 2 атомами галогену з групи, яка включає F, Сl, Br, J, 3алкілом або С1-3алканоїлом, С6-10арил або 5-10членний гетероарил з 1-4 гетероатомами з групи, і за винятком наступних сполук: яка включає N, S і О, причому вказані алкільні, метиловий ефір [(1,2-дифеніл-1H-бензимідазол-6алкенільні й алкінільні ланцюги можуть бути замііл)оксі]оцтової кислоти, метиловий ефір 5-[(1,2щені однією з вищевказаних циклоалкільних, аридифеніл-1H-бензимідазол-6-іл)окси]пентанової льних або гетероарильних груп кислоти, і, крім того, усі вищевказані алкільні і циклоалкільні етиловий ефір 4-[(1,2-дифеніл-1H-бензимідазол-6залишки можуть містити до двох таких замісників, іл)окси]масляної кислоти, метиловий ефір 5-[[1-(4як СF3, C2F5, ОН, O-С1-3алкіл, NH2, NH-С1-3алкіл, нітрофеніл)-2-феніл-1H-бензимідазол-6NH-С1-3алканоїл, N(С1-3алкіл)2, N(С1-3алкіл) (С1іл]окси]пентанової кислоти, метиловий ефір 6-[[1-(4-нітрофеніл)-2-феніл-1H3алканоїл), СООН, CONH2, СОО-С1-3алкіл, а усі вищевказані арильні і гетероарильні групи можуть бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти, бути заміщені одним або двома замісниками з груметиловий ефір 5-[[1-(4-амінофеніл)-2-феніл-1Hпи, яка включає F, Сl, Вr, СН3, С2Н5, NO2, ОСН3, бензимідазол-6-іл]окси]пентанової кислоти, ОС2H5, СF3, С2F5, або можуть також нести анельометиловий ефір 5-[[1-[4-[[(4вану метандіїлбісоксигрупу або етан-1,2хлорфеніл)сульфоніл]аміно]феніл]-2-феніл-1Hдіїлбісоксигрупу, або бензимідазол-6-іл]окси]пентанової кислоти, R5 і R5' разом з атомом азоту утворюють 5-7метиловий ефір 5-[[1-[4-[(ацетил)аміно]феніл]-2членний гетероцикл, який може містити ще один феніл-1H-бензимідазол-6-іл]окси]пентанової кисатом кисню, азоту або сірки і який може бути залоти, міщений С1-4алкілом, С1-4алкоксі-С0-2алкілом, метиловий ефір 5-[[1-(3-нітрофеніл)-2-феніл-1HС1-4алкоксикарбонілом, амінокарбонілом або фебензимідазол-6-іл]окси]пентанової кислоти, нілом, метиловий ефір 6-[[1-(3-нітрофеніл)-2-феніл-1HА означає С1-10алкандіїл, С2-10алкендіїл, С2бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти, метиловий ефір 5-[[1-(3-амінофеніл)-2-феніл-1H10алкіндіїл або (С0-5алкандіїл-С3-7циклоалкандіїлС0-5алкандіїл), при цьому в 5-членному циклоалкібензимідазол-6-іл]окси]пентанової кислоти, 5 75589 6 метиловий ефір 5-[[1-[3-[[(4фенільні і гетероарильні групи можуть бути заміхлорфеніл)сульфоніл]аміно]феніл]-2-феніл-1Hщені одним або двома замісниками з групи, яка бензимідазол-6-іл]окси]пентанової кислоти, включає F, Сl, Вr, СН3, С2Н5, ОСН3, ОС2Н5, СF3, метиловий ефір 5-[[1-[3-[(ацетил)аміно]феніл]-2C2F5, і, крім того, у 5-членному циклоалкільному феніл-1H-бензимідазол-6-іл]окси]пентанової кискільці одним його членом може бути N або О, а в лоти. 6-членному циклоалкільному кільці одним або 2. Бензимідазоли за п.1, які відрізняються тим, двома його членами можуть бути N і/або О, прищо R1 означає моно- або біциклічну С6-12арильну чому атоми азоту кільця необов'язково можуть групу або моно- або біциклічну 5-10-членну гетебути заміщені С1-3алкілом або С1-3алканоїлом. 6. Бензимідазоли за будь-яким з пп.1-5, які відрізроарильну групу з 1-2 гетероатомами, вибраними няються тим, що R5 і R5' незалежно один від одз групи, яка включає N, S і О, при цьому вказана арильна або гетероарильна група може містити до ного означають С1-6алкіл, при цьому один атом трьох замісників, незалежно один від одного вибвуглецю може бути замінений на О, NH, N-С1раних з F, Сl, Br, XOH, XOR4, XOCOR4, 3алкіл, N-С1-3алканоїл, або означають XOCONHR4, XOCOOR4, XCOR4, XCN, ХСООН, С3-7циклоалкіл-С0-3алкіл, при цьому в 5-членному XCOOR4, XCONH2, XCONR4R4’, XCONHR4, циклоалкільному кільці одним його членом може XCONHOH, XCONHOR4, XCOSR4, XSR4, NO2, бути N або О, а в 6- або 7-членному циклоалкільXNHR4, XNR4R4' і R4, причому два замісники в R1, ному кільці одним або двома його членами можуть якщо вони знаходяться в орто-положенні один бути N і/або О, причому атоми азоту кільця необовідносно одного, можуть бути з'єднані між собою в'язково можуть бути заміщені С1-3алкілом або таким чином, що вони спільно утворюють метандіС1-3алканоїлом, при цьому вказані С1-6алкільні їлбісоксигрупу, етан-1,2-діїлбісоксигрупу, пропанфрагменти можуть бути заміщені однією з вище1,3-діїл або бутан-1,4-діїл. вказаних циклоалкільних груп або ж 5-6-членною 3. Бензимідазоли за п.1 або 2, які відрізняються гетероароматичною групою з 1-2 гетероатомами, тим, що R2 означає моно- або біциклічну С6вибраними з N, S і О, і, крім того, усі вищевказані алкільні і циклоалкільні фрагменти можуть містити 10арильну групу або моно- або біциклічну 5-10членну гетероарильну групу з 1-2 гетероатомами, до двох таких замісників, як СF3, ОН, O-С1-3алкіл, а вибраними з групи, яка включає N, S і О, при цьовищевказані гетероарильні групи можуть бути заму вказана арильна або гетероарильна група моміщені одним або двома такими замісниками, як F, же містити до трьох замісників, незалежно один Сl, СF3, СН3, С2Н5, ОСН3, ОС2Н5, або R5 і R5' разом 4 від одного вибраних з F, Сl, Вr, ХОН, XOR , з атомом азоту утворюють 5-7-членний гетероXOCOR4, XOCONHR4, XOCOOR4, XCOR4, цикл, який може містити ще один атом кисню, азо4 4 4 4 4 XC(NOH)R , XC(NOR )R ', XC(NO(COR ))R ', ту або сірки і може бути заміщений С1-4алкілом, XCOOH, XCOOR4, ХСОNН2, XCONHR4, С1-4алкоксі-С0-2алкілом, С1-4алкоксикарбонілом, XCONR4R4’, XCONHOH, XCONHOR4, XCOSR4, амінокарбонілом або фенілом. 7. Бензимідазоли за будь-яким з пп.1-6, які відрізXSR4, XSOR4, XSO2R4, SO2NH2, SO2NHR4, няються тим, що А означає С1-10алкандіїл, SO2NR4R4', NO2, XNHR4, XNR4R4', XNHSO2R4, XN(SO2R4)SO2R4', XNR4SO2R4' і R4, причому два С2-10алкендіїл, С2-10алкіндіїл або (С0-5алкандіїл-С3замісники в R2, якщо вони знаходяться в орто7циклоалкандіїл- С0-5алкандіїл), при цьому в 5положенні один відносно одного, можуть бути членному циклоалкільному кільці одним його члез'єднані між собою таким чином, що вони спільно ном може бути N або О, а в 6- або 7-членному циутворюють метандіїлбісоксигрупу, етан-1,2клоалкільному кільці одним або двома його чледіїлбісоксигрупу, пропан-1,3-діїл або бутан-1,4нами можуть бути N і/або О, причому атоми азоту діїл. кільця необов'язково можуть бути заміщені 4. Бензимідазоли за будь-яким з пп.1-3, які відрізС1-3алкілом або С1-3алканоїлом, і у вищевказаних няються тим, що R3 означає один або два замісаліфатичних ланцюгах один або два атоми вугленики, якими незалежно один від одного можуть цю можуть бути замінені на О, NH, N-С1-3алкіл, Nбути водень, F, Сl, Вr, ХОН, XOR4, XOCOR4, С1-3алканоїл. 8. Бензимідазоли за будь-яким з пп.1-7, які відрізXOCONHR4, XOCOOR4, XCOR4, XC(NOH)R4, няються тим, що В означає СООН, COOR5, XC(NOR4)R4', XC(NO(COR4))R4', XCN, XSR4, 4 4 4 4 4’ XSOR , XSO2R , SO2NH2, SO2NHR , SO2NR R , CONH2, CONHR5, CONR5R5', CONHOH, CONHOR5 NO2, XNH2, XNHR4, XNR4R4', XNHSO2R4, або тетразоліл, при цьому кожний із вказаних заХNR4SO2R4', XN(SO2R4)SO2R4', XNHCOR4, лишків зв'язаний з атомом вуглецю групи А. 9. Бензимідазоли за будь-яким з пп.1-8, які відрізXNHCOOR4, XNHCONHR4 і R4, при цьому два заняються тим, що Х означає зв'язок або метилен. місники R3, якщо вони знаходяться в орто10. Бензимідазоли за будь-яким з пп.1-9, які відріположенні один відносно одного, можуть бути зняються тим, що Y означає О. з'єднані між собою таким чином, що вони спільно утворюють метандіїлбісоксигрупу, етан-1,211. Бензимідазоли за п.1, вибрані з групи, яка діїлбісоксигрупу, пропан-1,3-діїл або бутан-1,4включає: діїл. ізопропіловий ефір [(1,2-дифеніл-1H5. Бензимідазоли за будь-яким з пп.1-4, які відрізбензимідазол-6-іл)оксі]оцтової кислоти, няються тим, що R4 і R4' незалежно один від однометиловий ефір 3-[(1,2-дифеніл-1H-бензимідазолго означають СF3, C2F5, С1-4алкіл, С2-4алкеніл, С26-іл)окси]пропіонової кислоти, метиловий ефір 2-[(1,2-дифеніл-1H-бензимідазол4алкініл, С3-6циклоалкіл, (С1-3алкіл-С3-6циклоалкіл), феніл або 5-6-членний 6-іл)окси]пропіонової кислоти, гетероарил з 1-2 N-, S- або O-атомами, при цьому 7 75589 8 ізопропіловий ефір 4-[(1,2-дифеніл-1Hметиловий ефір 6-[[1-[3,4-(метилендіокси)феніл]-2бензимідазол-6-іл)окси]масляної кислоти, феніл-1H-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кисізопропіловий ефір 5-[(1,2-дифеніл-1Hлоти, бензимідазол-6-іл)окси]пентанової кислоти, 6-[[1-[3,4-(метилендіокси)феніл]-2-феніл-1Hметиловий ефір 6-[(1,2-дифеніл-1H-бензимідазолбензимідазол-6-іл]окси]гексанова кислота, 6-іл)окси]гексанової кислоти, метиловий ефір 6-[[2-феніл-1-(3,4,5ізопропіловий ефір 6-[(1,2-дифеніл-1Hтриметоксифеніл)-1H-бензимідазол-6бензимідазол-6-іл)окси]гексанової кислоти, іл]окси]гексанової кислоти, 6-[(1,2-дифеніл-1H-бензимідазол-66-[[2-феніл-1-(3,4,5-триметоксифеніл)-1Hіл)окси]гексанамід, бензимідазол-6-іл]окси]гексанова кислота, N-метокси-6-[(1,2-дифеніл-1H-бензимідазол-6ізопропіловий ефір 6-[[2-феніл-1-(3,4,5іл)окси]гексанамід, триметоксифеніл)-1H-бензимідазол-6N-(фенілметокси)-6-[(1,2-дифеніл-1Hіл]окси]гексанової кислоти, бензимідазол-6-іл)окси]гексанамід, метиловий ефір 6-[[1-[4-(N,N-диметиламіно)феніл]N-гідрокси-6-[(1,2-дифеніл-1H-бензимідазол-62-феніл-1H-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кисіл)окси]гексанамід, лоти, метиловий ефір 7-[(1,2-дифеніл-1H-бензимідазол6-[[1-[4-N,N-диметиламіно)феніл]-2-феніл-1H6-іл)окси]гептанової кислоти, бензимідазол-6-іл]окси]гексанова кислота, ізопропіловий ефір 6-[[1-(3-нітрофеніл)-2-фенілізопропіловий ефір 6-[[1-феніл-2-[31H-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти, (трифторметил)феніл]-1H-бензимідазол-6метиловий ефір 6-[[2-феніл-1-[3іл]окси]гексанової кислоти, (трифторметил)феніл]-1H-бензимідазол-6метиловий ефір 6-[[2-(3-хлорфеніл)-1-феніл-1Hіл]окси]гексанової кислоти, бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти, ізопропіловий ефір 6-[[2-феніл-1-[3ізопропіловий ефір 6-[[2-(3-хлорфеніл)-1-феніл-1H(трифторметил)феніл]-1H-бензимідазол-6бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти, іл]окси]гексанової кислоти, метиловий ефір 6-[[2-(4-хлорфеніл)-1-феніл-1Hметиловий ефір 6-[[1-(3-ціанофеніл)-2-феніл-1Hбензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти, бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти, ізопропіловий ефір 6-[[2-(4-хлорфеніл)-1-феніл-1Hізопропіловий ефір 6-[[1-(3-ціанофеніл)-2-фенілбензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти, 1H-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти, метиловий ефір 6-[[2-(4-метилфеніл)-1-феніл-1H6-[[1-(3-ціанофеніл)-2-феніл-1H-бензимідазол-6бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти, іл]окси]гексанова кислота, ізопропіловий ефір 6-[[2-(4-метилфеніл)-1-фенілметиловий ефір 6-[[1-(4-ціанофеніл)-2-феніл-1H1H-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти, бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти, метиловий ефір 6-[[1-феніл-2-(4-піридиніл)-1Hізопропіловий ефір 6-[[1-(4-ціанофеніл)-2-фенілбензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти, 1H-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти, метиловий ефір 6-[(1,2-дифеніл-5-нітро-1Hметиловий ефір 6-[[1-(3-хлорфеніл)-2-феніл-1Hбензимідазол-6-іл)окси]гексанової кислоти, бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти, ізопропіловий ефір 6-[(1,2-дифеніл-5-нітро-1Hізопропіловий ефір 6-[[1-(3-хлорфеніл)-2-феніл-1Hбензимідазол-6-іл)окси]гексанової кислоти, бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти, ізопропіловий ефір 6-[[5-[[(4метиловий ефір 6-[[1-(4-хлорфеніл)-2-феніл-1Hбромфеніл)сульфоніл]аміно]-1,2-дифеніл-1Hбензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти, бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти, ізопропіловий ефір 6-[[1-(4-хлорфеніл)-2-феніл-1Hметиловий ефір 6-[[5-[[(4бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти, хлорфеніл)сульфоніл]аміно]-1,2-дифеніл-1Hметиловий ефір 6-[[1-(3-метилфеніл)-2-феніл-1Hбензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти, бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти, ізопропіловий ефір 6-[[5-[[(4ізопропіловий ефір 6-[[1-(3-метилфеніл)-2-фенілхлорфеніл)сульфоніл]аміно]-1,2-дифеніл-1Н1H-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти, бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти, метиловий ефір 6-[[1-(4-метилфеніл)-2-феніл-1Hізопропіловий ефір 6-[[1,2-дифеніл-5-[[(3бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти, метилфеніл)сульфоніл]аміно]-1Н-бензимідазол-6ізопропіловий ефір 6-[[1-(4-метилфеніл)-2-феніліл]окси]гексанової кислоти, 1H-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти, ізопропіловий ефір 6-[[1,2-дифеніл-5-[[(4метиловий ефір 6-[[1-(3,4-диметилфеніл)-2-фенілметилфеніл)сульфоніл]аміно]-1H-бензимідазол-61H-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти, іл]окси]гексанової кислоти, метиловий ефір 6-[[1-(3,5-диметилфеніл)-2-фенілізопропіловий ефір 6-[[1,2-дифеніл-5-[[(41H-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти, метоксифеніл)сульфоніл]аміно]-1H-бензимідазолізопропіловий ефір 6-[[1-(3,5-диметилфеніл)-26-іл]окси]гексанової кислоти, феніл-1H-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кисізопропіловий ефір 6-[[1,2-дифеніл-5-[[[(4лоти, трифторметил)феніл]сульфоніл]аміно]-1Hметиловий ефір 6-[[1-(3-метоксифеніл)-2-фенілбензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти, 1H-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти, ізопропіловий ефір 6-[[5-[[[4метиловий ефір 6-[[1-(4-метоксифеніл)-2-феніл(ацетиламіно)феніл]сульфоніл]аміно]-1,2-дифеніл1H-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти, 1H-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти, метиловий ефір 6-[[1-(3,4-диметоксифеніл)-2ізопропіловий ефір 6-[[5-[[біс(3феніл-1H-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кисхлорфеніл)сульфоніл]аміно]-1,2-дифеніл-1Hлоти, бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти, 9 75589 10 ізопропіловий ефір 6-[[1,2-дифеніл-5метиловий ефір 6-[[2-феніл-1-(4-піридил)-1H[(пропілсульфоніл)аміно]-1Н-бензимідазол-6бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти, іл]окси]гексанової кислоти, метиловий ефір 6-[[2-(4-фторфеніл)-1-феніл-1Hізопропіловий ефір 6-[[5-[(бензилсульфоніл)аміно]бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти, 1,2-дифеніл-1H-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової метиловий ефір 6-[[2-(4-метоксифеніл)-1-фенілкислоти, 1H-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти, метиловий ефір 2-[2-[(1,2-дифеніл-1Hметиловий ефір 6-[[2-(4-бромфеніл)-1-феніл-1Hбензимідазол-6-іл)окси]етоксі]оцтової кислоти, бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти, метиловий ефір 3-[2-[(1,2-дифеніл-1Hметиловий ефір 6-[[2-[4-(трифторметил)феніл]-1бензимідазол-6-іл)окси]етокси]пропіонової кисфеніл-1H-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти, лоти, етиловий ефір 6-[[1-(3-нітрофеніл)-2-феніл-1Hметиловий ефір 6-[[1-феніл-2-(бензотієн-2-іл)-1Hбензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти, бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти, метиловий ефір 6-[[4-ацетил-1-(4-метилфеніл)-26-[[1-феніл-2-(бензотієн-2-іл)-1H-бензимідазол-6феніл-1H-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кисіл]окси]гексанова кислота, лоти, ізопропіловий ефір 6-[[5-гідрокси-1-(4метиловий ефір 6-[[1-(4-метилфеніл)-2-феніл-1Hметилфеніл)-2-феніл-1H-бензимідазол-6бензимідазол-5-іл]окси]гексанової кислоти, іл]окси]гексанової кислоти, метиловий ефір 6-[[2-феніл-1-[4-(тіометил)феніл]6-[[5-гідрокси-1-(4-метилфеніл)-2-феніл-1H1H-бензимідазол-5-іл]окси]гексанової кислоти, бензимідазол-6-іл]окси]гексанова кислота, метиловий ефір 6-[[2-феніл-1-[(4-тіометил)феніл]ізопропіловий ефір 6-[[5-метокси-1-(41H-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти, метилфеніл)-2-феніл-1H-бензимідазол-6метиловий ефір 6-[[2-феніл-1-(3-тієніл)-1Hіл]окси]гексанової кислоти, бензимідазол-5-іл]окси]гексанової кислоти, метиловий ефір 6-[[5-гідрокси-1-(4-метилфеніл)-2метиловий ефір 6-[[2-феніл-1-(3-тієніл)-1Hфеніл-1H-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислобензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти, ти, метиловий ефір 4-[(1,2-дифеніл-1H-бензимідазолметиловий ефір 6-[[5-метокси-1-(4-метилфеніл)-26-іл)окси]масляної кислоти, феніл-1H-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кисN-(фенілметокси)-6-[[2-феніл-1-(3,4,5лоти, триметоксифеніл)-1H-бензимідазол-6метиловий ефір 6-[[5-[[(4іл]окси]гексанамід, хлорфеніл)сульфоніл]аміно]-1-(3,4-диметилфеніл)N,N-димeтил-6-[(l,2-дифeнiл-1H-бeнзимiдaзoл-62-феніл-1H-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кисiл)oкcи]гeкcaнaмiд, лоти, N-ізопропіл-6-[(1,2-дифеніл-1H-бензимідазол-6метиловий ефір 6-[[5-[[(4іл)окси]гексанамід, хлорфеніл)сульфоніл]аміно]-2-(4-фторфеніл)-1-(46-[(1,2-дифеніл-1H-бензимідазол-6-іл)окси]-1метоксифеніл)-1H-бензимідазол-6піролідин-1-ілгексан-1-он, іл]окси]гексанової кислоти, метиловий ефір 5-[[5-[[(4метиловий ефір 6-[[5-[[(4хлорфеніл)сульфоніл]аміно]-1,2-дифеніл-1Hхлорфеніл)сульфоніл]аміно]-1-(4-метоксифеніл)-2бензимідазол-6-іл]окси]пентанової кислоти, (4-метоксифеніл)-1H-бензимідазол-6метиловий ефір 6-[[5-[[(4іл]окси]гексанової кислоти, хлорфеніл)сульфоніл]аміно]-1-(4-метилфеніл)-2метиловий ефір 4-[[5-[[(4феніл-1H-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кисхлорфеніл)сульфоніл]аміно]-1-(4-метоксифеніл)-2лоти, феніл-1H-бензимідазол-6-іл]окси]масляної кислометиловий ефір 6-[[5-[[(4ти, хлорфеніл)сульфоніл]аміно]-1-(4-метоксифеніл)-2метиловий ефір 5-[[5-[[(4феніл-1H-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кисхлорфеніл)сульфоніл]аміно]-1-(4-метоксифеніл)-2лоти, феніл-1H-бензимідазол-6-іл]окси]пентанової кисметиловий ефір 6-[[4-(ацетилокси)-1-(4лоти, метилфеніл)-2-феніл-1H-бензимідазол-6метиловий ефір 5-[[5-[[(4іл]окси]гексанової кислоти, хлорфеніл)сульфоніл]аміно]-1,2-дифеніл-1Hметиловий ефір 6-[[4-гідрокси-1-(4-метилфеніл)-2бензимідазол-6-іл]окси]пентанової кислоти, феніл-1H-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кисметиловий ефір 6-[[5-[[(4лоти, (трифторметил)феніл)сульфоніл]аміно]-1-(46-[[4-гідрокси-1-(4-метилфеніл)-2-феніл-1Hметоксифеніл)-2-феніл-1H-бензимідазол-6бензимідазол-6-іл]окси]гексанова кислота, іл]окси]гексанової кислоти, метиловий ефір 6-[[7-метил-1-(4-метилфеніл)-2метиловий ефір 6-[[5-[[(4феніл-1H-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кисхлорфеніл)сульфоніл]метиламіно]-1-(4лоти. метоксифеніл)-2-феніл-1H-бензимідазол-б12. Бензимідазоли за п.1, вибрані з групи, яка іл]окси]гексанової кислоти, включає: метиловий ефір 6-[[1-(індан-5-іл)-2-феніл-1Hметиловий ефір 6-[[2-феніл-1-(3-піридил)-1Hбензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти, бензимідазол-5-іл]окси]гексанової кислоти, 6-[[1-(індан-5-іл)-2-феніл-1H-бензимідазол-6метиловий ефір 6-[[2-феніл-1-(3-піридил)-1Hіл)окси]гексанова кислота, бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти, метиловий ефір 6-[[1-(3-фторфеніл)-2-феніл-1Hбензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти, 11 75589 12 метиловий ефір 6-[[2-(4-нітрофеніл)-1-феніл-1Hметиловий ефір 6-[[1-(4-метилфеніл)-2-(2-фурил)бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти, 1H-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти, метиловий ефір 6-[[1-феніл-2-(3-піридиніл)-1Hметиловий ефір 6-[[1-(4-метилфеніл)-2-(3-фурил)бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти, 1H-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти, N-(циклопропілметокси)-6-[(1,2-дифеніл-1Hметиловий ефір 6-[[1-(4-метилфеніл)-2-(5-метил-2бензимідазол-6-іл)окси] гексанамід, тієніл)-1H-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кисN-ізобутокси-6-[(1,2-дифеніл-1H-бензимідазол-6лоти, іл)окси]гексанамід, метиловий ефір 6-[[1-(4-метилфеніл)-2-(3-метил-2N-(циклопропілметокси)-6-[2-феніл-1-(3,4,5тієніл)-1H-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кистриметоксифеніл)-1H-бензимідазол-6лоти. іл)окси]гексанамід, 13. Застосування сполуки за будь-яким з пп.1-12 N-ізобутокси-6-[2-феніл-1-(3,4,5-триметоксифеніл)для одержання лікарського засобу, призначеного 1H-бензимідазол-6-іл)окси]гексанамід, для лікування або запобігання захворюванням, N-(2-метоксіетил)-6-[(1,2-дифеніл-1Hпов'язаним з активацією мікроглії. бензимідазол-6-іл)окси]гексанамід, 14. Фармацевтичний засіб, який відрізняється тим, N-(3-метоксипропіл)-6-[(1,2-дифеніл-1Hщо він містить одну або декілька сполук за будьбензимідазол-6-іл)окси]гексанамід, яким з пп.1-12 і один або декілька носіїв. N-ізобутил-6-[(1,2-дифеніл-1H-бензимідазол-615. Застосування бензимідазолу загальної форіл)окси]гексанамід, мули II 6-[(1,2-дифеніл-1H-бензимідазол-6-іл)окси]-1морфолін-1-ілгексан-1-он, N,N-ди(2-метоксіетил)-6-[(1,2-дифеніл-1Hбензимідазол-6-іл)окси]гексанамід, N-ізопентил-6-[(1,2-дифеніл-1H-бензимідазол-6іл)окси]гексанамід, (II), N(піридин-2-іл)-6-[(1,2-дифеніл-1H-бензимідазолу якій R1 означає моно- або біциклічну С66-іл)окси]гексанамід, 12арильну групу або моно- або біциклічну 5-10N-(пipидин-3-iл)-6-[(l,2-дифeнiл-1H-бeнзимiдaзoлчленну гетероарильну групу з 1-4 гетероатомами, 6-iл)oкcи]гeкcaнaмiд, вибраними з групи, яка включає N, S і О, при цьоN-ізопропіл-6-[[1-(3,4-диметилфеніл)-2-феніл-1Hму вказана арильна або гетероарильна група мобензимідазол-6-іл]окси]гексанамід, же незалежно містити до трьох замісників, незаN,N-диметил-6-[[1-(3,4-диметилфеніл)-2-феніл-1Hлежно один від одного вибраних з F, Сl, Br, I, 4 4 4 4 бензимідазол-6-іл]окси]гексанамід, C(NH)NH2, C(NH)NHR , C(NH)NR R ', C(NR )NH2, N,N-дieтил-6-[[1-(3,4-диметилфеніл)-2-феніл-1HC(NR4)NHR4', C(NR4)NR4R4', XOH, XOR4, XOCOR4, бензимідазол-6-іл]окси]гексанамід, XOCONHR4, XOCOOR4, XCOR4, XC(NOH)R4, N-ізобутил-6-[[1-(3,4-диметилфеніл)-2-феніл-1HXC(NOR4)R4', XC(NO(COR4))R4', XCN, XCOOH, бензимідазол-6-іл]окси]гексанамід, XCOOR4, XCONH2, XCONR4R4', XCONHR4, 4 4 N-циклопропіл-6-[[1-(3,4-диметилфеніл)-2-фенілXCONHOH, XCONHOR , XCOSR , XSR4, XSOR4, 1H-бензимідазол-6-іл]окси]гексанамід, XSO2R4, SO2NH2, SO2NHR4, SO2NR4R4', NO2, XNH2, N-циклобутил-6-[[1-(3,4-диметилфеніл)-2-фенілXNHR4, XNR4R4', XNHSO2R4, XN(SO2R4)(SO2R4'), 1H-бензимідазол-6-іл]окси]гексанамід, XNR4SO2R4', XNHCOR4, XNHCOOR4, XNHCONHR4, N-трет-бутил-6-[[1-(3,4-диметилфеніл)-2-феніл-1Hтетрагідро-2,5-діоксопірол-1-ілу, 2,5-дигідро-2,5бензимідазол-6-іл]окси]гексанамід, діоксопірол-1-ілу, 2,7-дигідро-2,7-діоксоізоіндол-1(R)-6-[[1-(3,4-диметилфеніл)-2-феніл-1Hілу і R4, причому два замісники в R1, якщо вони бензимідазол-6-іл]окси]-1-(2знаходяться в орто-положенні один відносно однометоксиметил)піролідин-1-ілгексан-1-он, го, можуть бути з'єднані між собою таким чином, N-(3-імідазол-1-іл-пропіл)-6-[[1-(3,4що вони спільно утворюють метандіїлбісоксигрупу, диметилфеніл)-2-феніл-1H-бензимідазол-6етан-1,2-діїлбісоксигрупу, пропан-1,3-діїл або бу2 іл]окси]гексанамід, тан-1,4-діїл, R означає моно- або біциклічну С6N-(2-піридин-2-ілетил)-6-[[1-(3,4-диметилфеніл)-210арильну групу або моно- або біциклічну 5-10феніл-1H-бензимідазол-6-іл]окси]гексанамід, членну гетероарильну групу з 1-4 гетероатомами, N-(3-метоксипропіл)-6-[[1-(індан-5-іл)-2-феніл-1Hвибраними з групи, яка включає N, S і О, при цьобензимідазол-6-іл]окси]гептанамід, му вказана арильна або гетероарильна група мометиловий ефір 6-[[1-(4-метилфеніл)-2-(3же містити до трьох замісників, незалежно один піридил)-1H-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової від одного вибраних з F, Сl, Вr, І, C(NH)NH2, кислоти, C(NH)NHR4, C(NH)NR4R4', C(NR4)NH2, 4 4 4 4 4 4 метиловий ефір 6-[[1-(4-метилфеніл)-2-(4C(NR )NHR ', C(NR )NR R ', XOH, XOR , XOCOR4, піридил)-1H-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової XOCONHR4, XOCOOR4, XCOR4, XC(NOH)R4, кислоти, XC(NOR4)R4', XC(NO(COR4))R4', XCN, XCOOH, 4 4 4 4 метиловий ефір 6-[[1-(4-метилфеніл)-2-(2-тієніл)XCOOR , XCONH2, XCONR R ', XCONHR , 4 4 4 1H-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти, XCONHOH, XCONHOR , XCOSR , XSR , XSOR4, метиловий ефір 6-[[1-(4-метилфеніл)-2-(3-тієніл)XSO2R4, SO2NH2, SO2NHR4, SO2NR4R4', NO2, XNH2, 1H-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти, XNHR4, XNR4R4', XNHSO2R4, XN(SO2R4)(SO2R4'), метиловий ефір 6-[[2-(3-індоліл)-1-(4-метилфеніл)XNR4SO2R4', XNHCOR4, XNHCOOR4, XNHCONHR4, 1H-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти, тетрагідро-2,5-діоксопірол-1-ілу, 2,5-дигідро-2,5діоксопірол-1-ілу, 2,7-дигідро-2,7-діоксоізоіндол-1 13 75589 14 ілу і R4, причому два замісники в R2, якщо вони можуть також нести анельовану метандіїлбісокси-, знаходяться в орто-положенні один відносно одноетан-1,2-діїлбісоксигрупу, або го, можуть бути з'єднані між собою таким чином, R5 і R5' разом з атомом азоту утворюють 5-7що вони спільно утворюють метандіїлбісоксигрупу, членний гетероцикл, який може містити ще один етан-1,2-діїлбісоксигрупу, пропан-1,3-діїл або буатом кисню, азоту або сірки і може бути заміщений тан-1,4-діїл, С1-4алкілом, С1-4алкоксі-С0-2алкілом, С1R3 означає один або два замісники, якими незалеамінокарбонілом або фе4алкоксикарбонілом, жно один від одного можуть бути водень, F, Сl, Br, нілом, I, XOH, XOR4, XOCOR4, XOCONHR4, XOCOOR4, А означає С1-10алкандіїл, С2-10алкендіїл, С2XCOR4, XC(NOH)R4, XC(NOR4)R4', 10алкіндіїл, (С0-5алкандіїл- С3-7циклоалкандіїл-С0XC(NO(COR4))R4', XCN, XCOOH, XCOOR4, (С0-5алкандіїларилен-С0-5алкандіїл) 5алкандіїл), XCONH2, XCONHR4, XCONR4R4', XCONHOH, або (С0-5алкандіїлгетероарилен-С0-5алкандіїл), при XCONHOR4, XCOSR4, XSR4, XSOR4, XSO2R4, цьому арильні і гетероарильні групи можуть бути SO2NH2, SO2NHR4, SO2NR4R4', NO2, XNH2, XNHR4, заміщені одним або двома замісниками з групи, XNR4R4', XNHSO2R4, XNR4SO2R4', яка включає F, Сl, Вr, СН3, С2Н5, NO2, ОСН3, XN(SO2R4)(SO2R4'), XNHCOR4, XNHCOOR4, ОС2Н5, СF3, C2F5, XNHCONHR4, тетрагідро-2,5-діоксопірол-1-іл, 2,5у 5-членному циклоалкільному кільці одним його дигідро-2,5-діоксопірол-1-іл, 2,7-дигідро-2,7членом може бути N або О, а в 6- або 7-членному діоксоізоіндол-1-іл і R4, при цьому два замісники циклоалкільному кільці одним або двома його члеR3, якщо вони знаходяться в opтo-положенні один нами можуть бути N і/або О, причому атоми азоту відносно одного, можуть бути з'єднані між собою кільця необов'язково можуть бути заміщені С1таким чином, що вони спільно утворюють метанді3алкілом або С1-3алканоїлом, у вказаних аліфатичїлбісоксигрупу, етан-1,2-діїлбісоксигрупу, пропанних ланцюгах один або два атоми вуглецю можуть 1,3-діїл або бутан-1,4-діїл, бути замінені на О, NH, NR4, NCOR4, NSO2R4 і, крім R4 і R4' незалежно один від одного означають С1того, алкільні або циклоалкільні групи можуть містити до двох таких замісників, як F, OH, OR4, 4перфторалкіл, С1-6алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, С3-7циклоалкіл, (С1-3алкіл-С3-7циклоалкіл), С1OCOR4, =О, NH2, NR4R4', NHCOR4, NHCOOR4, алкіл-С6-10арил, С1-3алкіл-(5-10-членний гетероаNHCONHR4, NHSO2R4, SH, SR4, 3 рил з 1-4 N-, S- або О-атомами), С6-10арил або 5В означає водень, ОН, OCOR5, OCONHR5, 10-членний гетероарил з 1-4 N-, S- або ОOCOOR5, COR5, C(NOH)R5, C(NOR5)R5', 5 5 5 атомами, при цьому С6-10арильні і гетероарильні C(NO(COR ))R ', COOH, COOR , CONH2, групи можуть бути заміщені одним або двома заCONHNH2, CONHR5, CONR5R5', CONHOH, 5 5 5 5 місниками з групи, яка включає F, Сl, Вr, СH3, С2H5, CONHOR , SO3Н, SO2NH2, SO2NHR , SO2NR R ', 5 5 NO2, ОСН3, ОС2Н5, СF3, C2F5 або можуть також РО3Н, PO(OH)(OR ), PO(OR )(OR5'), нести анельовану метандіїлбісокси- або етан-1,2PO(OH)(NHR5), PO(NHR5)(NHR5') або тетразоліл, діїлбісоксигрупу, у 5-членному циклоалкільному при цьому кожний із вказаних залишків зв'язаний з кільці одним з його членів може бути N або О, а в атомом вуглецю групи А, 6- або 7-членному циклоалкільному кільці одним або вся група Y-A-B являє собою N(SO2R4)(SO2R4') або двома його членами можуть бути N і/або О, або NHSO2R4, Х означає зв'язок, СН2, (СН2)2, при цьому атоми азоту кільця необов'язково моСН(СН3), (СН2)3, СH(СН2СН3), СН(СН3)СН2 або жуть бути заміщені С1-3алкілом або С1СН3СH(СН3) і Y означає зв'язок, О, S, SO, SO2, NH, NR4, NCOR4 3алканоїлом, 5 5 R і R ' незалежно один від одного означають воабо NSO2R4, для одержання лікарського засобу, день, С1-6алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, при цьому призначеного для лікування або запобігання заатом вуглецю може бути замінений на О, S, SO, хворюванням, пов'язаним з активацією мікроглії. SО2, NH, N- С1-3алкіл або N- С1-3алканоїл, або 16. Застосування за п.15, при якому в загальній означають С3-7циклоалкіл-С0-3алкіл, при цьому в 5формулі II R1 означає моно- або біциклічну арильчленному циклоалкільному кільці одним його члену групу або моно- або біциклічну 5-10-членну геном може бути N або О, а в 6- або 7-членному цитероарильну групу з 1-2 гетероатомами, вибраниклоалкільному кільці одним або двома його члеми з групи, яка включає N, S і О, при цьому нами можуть бути N і/або О, причому атоми азоту вказана арильна або гетероарильна група може кільця необов'язково можуть бути заміщені С1незалежно містити до трьох замісників, незалежно один від одного вибраних з F, Сl, Вr, ХОН, XOR4, 3алкілом або С1-3алканоїлом, С6-10арил або 5-10членний гетероарил з 1-4 гетероатомами з групи, XOCOR4, XOCONHR4, XOCOOR4, XCOR4, XCN, яка включає N, S і О, при цьому вказані алкільні, ХСООН, XCOOR4, XCONH2, XCONR4R4', 4 4 алкенільні й алкінільні ланцюги можуть бути заміXCONHR , XCONHOH, XCONHOR , XCOSR4, щені однією з вищевказаних циклоалкільних, ариXSR4, NO2, XNHR4, XNR4R4' і R4, причому два замільних або гетероарильних груп і, крім того, усі висники в R1, якщо вони знаходяться в ортощевказані алкільні і циклоалкільні залишки можуть положенні один відносно одного, можуть бути містити до двох таких замісників, як СF3, C2F5, OH, з'єднані між собою таким чином, що вони спільно O-С1-3алкіл, NH2, NH-С1-3алкіл, NH-С1-3алканоїл, утворюють метандіїлбісоксигрупу, етан-1,2N(С1-3алкіл)2, N(С1-3алкіл)(С1-3алканоїл), СООН, діїлбісоксигрупу, пропан-1,3-діїл або бутан-1,4CONH2, COOС1-3алкіл, а усі вищевказані арильні і діїл. гетероарильні групи можуть бути заміщені одним 17. Застосування за п.15 або 16, при якому в загаабо двома замісниками з групи, яка включає F, Сl, льній формулі II R2 означає моно- або біциклічну Вr, СН3, С2Н5, NO2, ОСН3, ОС2Н5, СF3, C2F5, або арильну групу або моно- або біциклічну 5-10 15 75589 16 членну гетероарильну групу з 1-2 гетероатомами, С3-7циклоалкіл-С0-3алкіл, при цьому в 5-членному вибраними з групи, яка включає N, S і О, при цьоциклоалкільному кільці одним його членом може му вказана арильна або гетероарильна група мобути N або О, а в 6- або 7-членному циклоалкільже незалежно містити до трьох замісників, незаному кільці одним або двома його членами можуть лежно один від одного вибраних з F, Сl, Вr, ХОН, бути N і/або О, причому атоми азоту кільця необо4 4 4 4 4 XOR , XOCOR , XOCONHR , XOCOOR , XCOR , в'язково можуть бути заміщені С1-3алкілом або С1XC(NOH)R4, XC(NOR4)R4', XC(NO(COR4))R4', XCN, 3алканоїлом, вказаний С1-6алкільний фрагмент ХСООН, XCOOR4, XCONH2, XCONR4R4', може бути заміщений однією з вищевказаних цикXCONHR4, XCONHOH, XCONHOR4, XCOSR4, лоалкільних груп або ж 5-6-членною гетероаромаXSR4, XSOR4, XSO2R4, SO2NH2, SO2NHR4, тичною групою з 1-2 гетероатомами, вибраними з SO2NR4R4', NO2, XNH2, XNHR4, XNR4R4', групи, яка включає N, S і О, і, крім того, усі вищеXNHSO2R4, XN(SO2R4)(SO2R4'), XNR4SO2R4', вказані алкільні і циклоалкільні фрагменти можуть XNHCOR4, XNHCOOR4, XNHCONHR4 і R4, причому містити до двох таких замісників, як СF3, ОН, O-С1два замісники в R2, якщо вони знаходяться в орто3алкіл, а вищевказані гетероарильні групи можуть положенні один відносно одного, можуть бути бути заміщені одним або двома замісниками з груз'єднані між собою таким чином, що вони спільно пи, яка включає F, Сl, СF3, СН3, С2Н5, ОСН3, утворюють метандіїлбісоксигрупу, етан-1,2ОС2Н5, або R5 і R5' разом з атомом азоту утворюдіїлбісоксигрупу, пропан-1,3-діїл або бутан-1,4ють 5-7-членний гетероцикл, який може містити ще діїл. один атом кисню, азоту або сірки і може бути за18. Застосування за будь-яким з пп.15-17, при міщений С1-4алкілом, С1-4алкоксі-С0-2алкілом, С1якому в загальній формулі II R3 означає один або амінокарбонілом або фе4алкоксикарбонілом, два замісники, якими незалежно один від одного нілом. можуть бути водень, F, Сl, Вr, ХОН, XOR4, 21. Застосування за будь-яким з пп.15-20, при XOCOR4, XOCONHR4, XOCOOR4, XCOR4, якому в загальній формулі II А означає С1XC(NOH)R4, XC(NOR4)R4', XC(NO(COR4))R4', XCN, С2-10алкендіїл, С2-10алкіндіїл, (С010алкандіїл, XSR4, XSOR4, XSO2R4, SO2NH2, SO2NHR4, або 5алкандіїл-С3-7циклоалкандіїл-С0-5алкандіїл) SO2NR4R4', NO2, XNH2, XNHR4, XNR4R4', (С0-5алкандіїлгетероарилен-С0-5алкандіїл), при XNHSO2R4, XNR4SO2R4', XN(SO2R4)(SO2R4'), цьому присутня за певних умов гетероарильна XNHCOR4, XNHCOOR4, XNHCONHR4 і R4, при група може бути заміщена одним або двома заміцьому два замісники R3, якщо вони знаходяться в сниками з групи, яка включає F, Сl, Вr, СН3, С2Н5, opтo-положенні один відносно одного, можуть бути NO2, ОСН3, ОС2Н5, СF3, C2F5, і, крім того, у 5з'єднані між собою таким чином, що вони спільно членному циклоалкільному кільці одним його члеутворюють метандіїлбісоксигрупу, етан-1,2ном може бути N або О, а в 6- або 7-членному цидіїлбісоксигрупу, пропан-1,3-діїл або бутан-1,4клоалкільному кільці одним або двома його чледіїл. нами можуть бути N і/або О, причому атоми азоту 19. Застосування за будь-яким з пп.15-18, при кільця необов'язково можуть бути заміщені якому в загальній формулі II R4 і R4' незалежно С1-3алкілом або С1-3алканоїлом, в аліфатичному один від одного означають СF3, C2F5, С1-4алкіл, С2ланцюзі один або два атоми вуглецю можуть бути замінені на О, NH, N-С1-3алкіл, N-С1-3алканоїл, 4алкеніл, С2-4алкініл, С3-6циклоалкіл, (С1-3алкіл-С3NSO2-С1-3aлкіл і алкільні або циклоалкільні фраг6циклоалкіл), С1-3алкіларил, С1-3алкілгетероарил, моноциклічний арил або 5-6-членний гетероарил з менти можуть містити як замісники до двох атомів 1-2 N-, S- або О-атомами, при цьому арильні і геF або можуть бути заміщені одним з таких замістероарильні групи можуть бути заміщені одним ників, як ОН, O-С1-3алкіл, O-С1-3алканоїл, =O, NH2, або двома замісниками з групи, яка включає F, Сl, NH-С1-3алкіл, N(С1-3алкіл)2, NH-С1-3алканоїл, N(С1Вr, СН3, C2H5, NO2, ОСН3, ОС2Н5, СF3, C2F5, або 3алкіл)(С1-3алканоїл), NHCOO-С1-3алкіл, NHCONHможуть також нести анельовану метандіїлбісоксиС1-3алкіл, NHSO2-С1-3алкіл, SH, S-С1-3алкіл. або етан-1,2-діїлбісоксигрупу і, крім того, у 522. Застосування за будь-яким з пп.15-21, при членному циклоалкільному кільці одним його члеякому в загальній формулі II В означає водень, ном може бути N або О, а в 6-членному циклоалкіОН, OCOR5, OCONHR5, OCOOR5, СООН, COOR5, льному кільці одним або двома його членами моCONH2, CONHR5, CONR5R5', CONHOH, CONHOR5 жуть бути N і/або О, причому атоми азоту кільця або тетразоліл, при цьому кожний із вказаних занеобов'язково можуть бути заміщені С1-3алкілом лишків зв'язаний з атомом вуглецю групи А. або С1-3алканоїлом. 23. Застосування за будь-яким з пп.15-22, при 20. Застосування за будь-яким з пп.15-19, при якому в загальній формулі II Х означає зв'язок або якому в загальній формулі II R5 і R5' незалежно СН2. один від одного означають С1-6алкіл, при цьому 24. Застосування за будь-яким з пп.15-23, при один атом вуглецю може бути замінений на О, NH, якому в загальній формулі II Y означає зв'язок, О, N-С1-3алкіл, N-С1-3алканоїл, або означають S, NH, NR4, NCOR4 або NSO2R4. Даний винахід стосується нових бензимідазольних похідних і застосування таких бензимідазольних похідних для одержання лікарських засобів, призначених для лікування і профілактики захворювань, пов'язаних з активацією мікроглії. 17 75589 18 Практично всі дегенеративні захворювання C(NR4)NR4R4', ΧΟΗ, XOR4, XOCOR4, XOCONHR4, центральної нервової системи пов'язані з хронічXOCOOR4, XCOR4, XC(NOH)R4, XC(NOR4)R4', ним запаленням. Ключовою фазою запального XC(NO(COR4))R4', XCN, XCOOH, XCOOR4, 4 процесу є активац1H одноядерних фагоцитів XCONH2, XCONRV, XCONHR , XCONHOH, гліальних макрофагів, або мікроглії. Подібна актиXCONHOR4, XCOSR4, XSR4, XSOR4, XSO2R4, 4 4 4' 4 вац1H обумовлена, наприклад, прихв.оробі АльцSO2NH2, SO2NHR , SO2NR R , NO2, XNH2, XNHR , 4 4' 4 4 4' геймера старечими бляшками, прихв.оробі КрейтXNR R , XNHSO2R , XN(SO2R )SO2R , цфельда-Якоба - пріон-протеїном, а при ішемічній XNR4SO2R4', XNHCOR4, XNHCOOR4, XNHCONHR4, апоплексії - відмерлими клітинами. Гліальні мактетрагідро-2,5-діоксопірол-1-ілу, 2,5-дигідро-2,5рофаги протягом тривалого періоду часу можуть діоксопірол-1-ілу, 2,7-дигідро-2,7-діоксоізоіндол-1залишатися в активованому стані, у якому вони ілу і R4, причому два замісники в R1, якщо вони продукують і секретують різні запальні фактори, знаходяться в ортоположенні один відносно однонаприклад реакційноздатні кисень-/азотвмісні го, можуть бути з'єднані між собою таким чином, проміжні продукти, протеази, цитокіни, фактори що вони спільно утворюють метандіілбісоксигрупу, комплементу і нейротоксини. Такі фактори у свою етан-1,2-діілбісоксигрупу, пропан-1,3-дііл або бучергу приведуть до дисфункції і переродження тан-1,4-дііл, нервових клітин. R2 означає моно- або біциклічну С6-10арильну Один з можливих, описаних у літературі підхогрупу або моно- або біциклічну 5-10-членну гетедів з терапії запальних захворювань нервової сисроарильну групу з 1-4 гетероатомами, вибраними теми полягає в даний час у застосуванні нестероїз групи, яка включає N, S і О, при цьому вказана дних інгібіторів, які пригнічують запальний процес, арильна або гетероарильна група може містити до (інгібіторів СОХ II) [McGeer P.L., Roger, Neurology трьох замісників, незалежно один від одного виб42, 447-449 (1992); Rogers J., Kirby L.C., раних з F, СІ, Вr, І, ΧΟΗ, XOR4, XOCOR4, Hempleman S.R., Berry D.L., McGeer P.L., Kaszniak XOCONHR4, XOCOOR4, XCOR4, XC(NOH)R4, A.W., Zalinski J., Cofield M., Mansukhani L., Wilson XC(NOR4)R4', XC(NO(COR4))R4', XCOOH, XCOOR4, P., Kogan F., Neurology 43, 1609-1611 (1993); XCONH2, XCONHR4, XCONRV, XCONHOH, 4 Andersen K., Launer L.J., Ott Α., Hoes A.W., Breteler XCONHOR , XCOSR4, XSR4, XSOR4, XSO2R4, M.M.B., Hofman Α., Neurology 45, 1441-1445 (1995); SO2NH2, SO2NHR4, SO2NR4R4', NO2, XNHR4, Breitner J.C.S., Gau B.A., Welsh K.A., Plassman B.L., XNR4R4', XNHSO2R4, XN(SO2R4)SO2R4', McDonald W.M., Helms M.J., Anthony J.C., XNR4SO2R4', тетрагідро-2,5-діоксопірол-1-ілу, 2,5Neurology 44, 227-232 (1994); The Canadian Study дигідро-2,5-діоксопірол-1-ілу, 2,7-дигідро-2,7of Health and Aging, Neurology 44, 2073-2079 діоксоізоіндол-1-ілу і R4, причому два замісники в 2 (1994)], модуляторів цитокінів [McGeer P.L., R , якщо вони знаходяться в орто-попожеті один McGeer E.G., Brain Res. Rev. 21, 195-218 (1995); відносно одного, можуть бути з'єднані між собою McGeer E.G., McGeer P.L., CNS Drugs 7, 214-228 таким чином, що вони спільно утворюють метанді(1997); Barone F.C. і Feuerstein G.Z, J. Cerebral ілбісоксигрупу, етан-1,2-діілбісоксигрупу, пропанBlood Flow and Metabolism 19, 819-834 (1999)] і 1,3-дііл або бутан-1,4-дііл, інгібіторів шляху активації комплементу [Chen. S., R3 означає один або два замісники, якими неFrederickson R.C.A. і Brunden K.R., Neurobiol. Aging залежно один від одного можуть бути водень, F, (1996); McGeer E.G., McGeer P.L., Drugs 55: 739СІ, Вr, І, ΧΟΗ, XOR4, XOCOR4, XOCONHR4, 746 (1998)]. Подібні сполуки інгібують синтез або XOCOOR4, XCOR4, XC(NOH)R4, XC(NOR4)R4', дію окремих запальних факторів. Однак представXC(NO(COR4))R4', XCN, XCOOH, XCOOR4, 4 4 4' ляється більш доцільним одержати сполуки, що XCONH2, XCONHR , XCONR R , XCONHOH, дозволяли б інгібувати запальний процес на більш XCONHOR4, XCOSR4, XSR4, XSOR4, XSO2R4, ранній стадії і тим самим перешкоджали б утвоSO2NH2, SO2NHR4, SO2NR4R4', NO2, XNH2, XNHR4, ренню багатьох запальних факторів або прояву XNR4R4', XNHSO2R4, XNR4SO2R4', ними їх дії. XN(SO2R4)(SO2R4'), XNHCOR4, XNHCOOR4, 4 Вказану проблему дозволяють вирішити заXNHCONHR , тетрагідро-2,5-діоксопірол-1-іл, 2,5пропоновані у винаході бензимідазольні похідні дигідро-2,5-діоксопірол-1-іл, 2,7-дигідро-2,7загальної формули І, їх таутомерні або ізомерні діоксоізоіндол-1-іл і R4, при цьому два замісники форми або солі R3, якщо вони знаходяться в орто-положенні один відносно одного, можуть бути з'єднані між собою таким чином, що вони спільно утворюють метандіілбісоксигрупу, етан-1,2-діілбісоксигрупу, пропан(І) 1,3-дііл або бутан-1,4-дііл, R4 і R4 незалежно один від одного означають С1-4перфторалкіл, С1-6алкіл, С2-6алкеніл, С2у якій 6алкініл, С3-7циклоалкіл, (С1-3алкіл-С3-7циклоалкіл), R1 означає моно- або біциклічну С6-12арильну С1-3алкіл-С6-10арил, С1-3алкіл-(5-10-членний гетегрупу або моно- або біциклічну 5-10-членну гетероарил з 1-4 N-, S- або О-атомами), С6-10арил або роарильну групу з 1-4 гетероатомами, вибраними 5-10-членний гетероарил з 1-4 N-, S- або Оз групи, яка включає N, S і О, при цьому вказана атомами, при цьому арильні і гетероарильні групи арильна або гетероарильна група може містити до можуть бути заміщені одним або двома заміснитрьох замісників, незалежно один від одного вибками з групи, яка включає F, СІ, Br, CH3, C2H5, NO2, 4 раних з F, СІ, Вr, І, C(NH)NH2, C(NH)NHR , OCH3, ОС2Н5, CF3, C2F5, або можуть також нести 4 4 4 4 4' C(NH)NR R ', C(NR )NH2, C(NR )NHR , анельовану метандіілбісоксиабо етан-1,2 19 75589 20 діілбісоксигрупу і, крім того, у 5-членному циклоалY означає О, NH, NR4, NCOR4 або NSO2R4, кільному кільці одним його членом може бути N за умови, що якщо Υ представляє собою NH, або О, а в 6- або 7-членному циклоалкільному кіNR4, NCOR4 або NSO2R4 і льці одним або двома його членами можуть бути N а) замісник R2 містить азотовмісний насичений і/або О, причому атоми азоту кільця необов'язково гетероцикл, то такий гетероцикл не заміщений біля можуть бути заміщені С1-3алкілом або С1імінового азоту атомом Н, метилом, етилом, пропілом або ізопропілом, або 3алканоїлом, R5 і R5 незалежно один від одного означають б) у необов'язково присутніх групах XNHR4 або С1-6алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, при цьому один XNR4R4 замісника R2 замісники R4 і/або R4' не атом вуглецю може бути замінений на О, S, SO, означають С1-4алкіл, SO2, NH, N-С1-3алкіл або N-С1-3алканоїл, або ознаа також за умови, що одночасно В не означає чають С3-7циклоалкіл-С0-3алкіл, при цьому в 5СООН, SO3H, PO3H2 або тетразоліл і R1 і R2 незачленному циклоалкільному кільці одним його члележно один від одного не означають С5ном може бути N або О, а в 6- або 7-членному ци6гетероарил або феніл, коли вони незалежно один клоалкільному кільці одним або двома його члевід одного не заміщені, однозаміщені С1-6алкілом, нами можуть бути N і/або О, причому атоми азоту С1-4перфторалкілом, О-С1-6алкілом, О-С1кільця необов'язково можуть бути заміщені С14перфторалкілом, групою СООН, COO-C1-6алкілом, СО-С1-6алкілом, групою CONH2, групою CONHR4, 3алкілом або С1-3алканоїлом, С6-10арил або 5-10членний гетероарил з 1-4 гетероатомами з групи, групою NO2, групою NH2, групою NHCOR4, групою яка включає N, S і О, причому вказані алкільні, NHSO2R4 або заміщені 1 або 2 атомами галогену з алкенільні й алкінільні ланцюги можуть бути замігрупи, яка включає F, СІ, Br, J, і за винятком настущені однією з вищевказаних циклоалкільних, арипних сполук: льних або гетероарильних груп і, крім того, усі виметиловий ефір [(1,2-дифеніл-1Hщевказані алкільні і циклоалкільні залишки можуть бензимідазол-6-іл)окси]оцтової кислоти, містити до двох таких замісників, як CF3, C2F5, ОН, метиловий ефір 5-[(1,2-дифеніл-1HО-С1-3алкіл, NH2, NH-С1-3алкіл, NH-С1-3алканоїл, бензимідазол-6-іл)окси]пентанової кислоти, N(С1-3алкіл)2, N(С1-3алкіл)(С1-3алканоїл), СООН, етиловий ефір 4-[(1,2-дифеніл-1HCONH2 і СОО-С1-3алкіл, а усі вищевказані арильні і бензимідазол-6-іл)окси]масляної кислоти, гетероарильні групи можуть бути заміщені одним метиловий ефір 5-[[1-(4-нітрофеніл)-2-фенілабо двома замісниками з групи, яка включає F, СІ, 1H-бензимідазол-6-іл]окси]пентанової кислоти, Вr, СН3, С2Н5, NO2, OCH3, ОС2Н5, CF3, C2F5, або метиловий ефір 6-[[1-(4-нітрофеніл)-2-фенілможуть також нести анельовану метандіілбісокси1H-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти, групу, етан-1,2-діілбісоксигрупу, або метиловий ефір 5-[[1-(4-амінофеніл)-2-фенілR5 і R5' разом з атомом азоту утворюють 5-71H-бензимідазол-6-іл]окси]пентанової кислоти, членний гетероцикл, який може містити ще один метиловий ефір 5-[[1-[4-[[(4атом кисню, азоту або сірки і який може бути захлорфеніл)сульфоніл]аміно]феніл]-2-феніл-1Hміщений С1-4алкілом, С1-4алкокси-С0-2алкілом, С1бензимідазол-6-іл]окси]пентанової кислоти, метиловий ефір 5-[[1-[4-[(ацетил)аміно]феніл]4алкоксикарбонілом, амінокарбонілом або фенілом, 2-феніл-1H-бензимідазол-6-іл]окси]пентанової А означає С1-10алкандііл, С2-10алкендііл, С2кислоти, (С0-5алкандііл-С3-7циклоалкандііл-С0метиловий ефір 5-[[1-(3-нітрофеніл)-2-феніл10алкіндііл, 1H-бензимідазол-6-іл]окси]пентанової кислоти, 5алкандііл), при цьому в 5-членному циклоалкільному кіметиловий ефір 6-[[1-(3-нітрофеніл)-2-фенілльці одним його членом може бути N або О, а в 61H-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти, або 7-членному циклоалкільному кільці одним або метиловий ефір 5-[[1-(3-амінофеніл)-2-фенілдвома його членами можуть бути N і/або О, при1H-бензимідазол-6-іл]окси]пентанової кислоти, чому атоми азоту кільця необов'язково можуть метиловий ефір 5-[[1-[3-[[(4бути заміщені С1-3алкілом або С1-3алканоїлом, і, хлорфеніл)сульфоніл]аміно]феніл]-2-феніл-1Hкрім того, у вищевказаних аліфатичних ланцюгах бензимідазол-6-іл]окси]пентанової кислоти, один або два атоми вуглецю можуть бути замінені метиловий ефір 5-[[1-[3-[(ацетил)аміно]феніл]на О, NH, N-С1-3алкіл, N-С1-3алканоїл, а алкільні 2-феніл-1H-бензимідазол-6-іл]окси]пентанової або циклоалкільні групи можуть містити до двох кислоти. таких замісників, як =0, ОН, О-С1-3алкіл, NH2, МНДля утворення фізіологічно прийнятних солей С1-3алкіл, NН-С1-3алканоїл, N(С1-3алкіл)2 і NС1придатні неорганічні й органічні кислоти, такі, наприклад, як щавлева кислота, молочна кислота, 3алкіл)(С1-3алканоїл), В означає СООН, COOR5, CONH2, CONHNH2, лимонна кислота, фумарова кислота, оцтова кисCONHR5, CONR5R5', CONHOH, CONHOR5, SO3H, лота, малеїнова кислота, винна кислота, фосфорSO2NH2, SO2NHR5, SO2NR5R5', PO3H, на кислота, НСl, НВr, сірчана кислота, пPO(OH)(OR5), PO(OR5)(OR5), PO(OH)(NHR5), толуолсульфонова кислота, метансульфонова 5 5' PO(NHR )(NHR ) або тетразоліл, при цьому кожкислота. Для утворення солей придатні також нений із вказаних залишків зв'язаний з атомом вугорганічні або органічні основи, які відомі за їх залецю групи А, стосуванням для утворення фізіологічно прийнятабо вся група Y-A-B представляє собою них солей, такі як гідроксиди лужних металів, N(SO2R4)(SO2R4') або NHSO2R4, наприклад гідроксид натрію або калію, гідроксиди X означає зв'язок, СН2, (СН2)2, СН(СН3), лужноземельних металів, наприклад гідроксид (СН2)3, СН(СН2СН3), СН(СН3)СН2 або СН2СН(СН3) і кальцію, аміак, а також аміни, наприклад етанола 21 75589 22 мін, діетаноламін, триетаноламін, Nтаких залишків один або два С-атоми можуть бути метилглюкамін, трис-(гідроксиметил)метиламін. замінені на О, NH, NC1-3алкіл або N-С1-3алканоїл, Під "арильною групою" розуміється насампепри цьому замінена група відділена від Υ принайред необов'язково заміщена фенільна група або мні двома С-атомами. дифеніл, нафтил, індан або флуореніл. Коли два залишки знаходяться в ортоГетероарильна група складається з 5-10 скеположенні, вони можуть утворювати із суміжними летних атомів і може містити 1-4 гетероатоми. Таароматичними групами загальне кільце. При цьокими гетероатомами є кисень (О), азот (N) і сірка му з обсягу винаходу виключені сполуки, у яких (S). Як приклади моноциклічної гетероарильної або Ν-, О- або S-атоми зв'язані з етиленовими або групи можна назвати піроліл, тієніл, фураніл, іміацетиленовими кратними зв'язками, або декілька дазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, ізоксазоΝ-, О-, S-атомів або атом галогену зв'язані з тим ліл, піразоліл, фуразаніл, піридил, піримідиніл, самим аліфатичним атомом вуглецю, або N-, Опіразиніл і піридазиніл. Прикладами біциклічної або S-атоми безпосередньо зв'язані один з одним, гетероарильної групи є тієноімідазоліл, індоліл, якщо такі зв'язки не вказані в явному вигляді, наізоіндоліл, бензотіофеніл, бензофураніл, бензиміприклад у вказаних у формулі винаходу функціодазоліл, індазоліл, імідазопіридиніл, пуриніл, хінональних групах або у гетероароматичних групах. ліл, ізохіноліл, фталазиніл, хіназолініл, хінаксоліПереважні бензимідазоли, у яких R1 означає ніл, циннолініл, нафтиридиніл і птеридиніл. Коли моно- або біциклічну С6-12арильну групу або моноарильні або гетероарильні групи утворюють часабо біциклічну 5-10-членну гетероарильну групу з тину R1, зв'язок з атомом N бензимідазолу здійс1-2 гетероатомами, вибраними з групи, яка вклюнюється через атом вуглецю. чає N, S і О, при цьому вказана арильна або гетеАлкільні групи можуть мати прямий або розгароарильна група може містити до трьох замісників, лужений ланцюг. Як приклад таких груп можна незалежно один від одного вибраних з F, СІ, Вr, назвати метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, ΧΟΗ, XOR4, XOCOR4, XOCONHR4, XOCOOR4, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, втор-пентил, XCOR4, XCN, ХСООН, XCOOR4, XCONH2, трет-пентил, неопентил, н-гексил, втор-гексил, XCONRV, XCONHR4, XCONHOH, XCONHOR4, гептил, октил, ноніл і гексил. XCOSR4, XSR4, NO2, XNHR4, XNR4R4' і R4, причому Перфторованими алкілами є переважно CF3 і два замісники в R1, якщо вони знаходяться в ортоC2F5, а алканоїлами - переважно форміл, ацетил, положенні один відносно одного, можуть бути пропіоніл. з'єднані між собою таким чином, що вони спільно Алкенільні групи можуть мати прямий або розутворюють метандіілбісоксигрупу, етан-1,2галужений ланцюг. Як приклад таких груп можна діілбісоксигрупу, пропан-1,3-дііл або бутан-1,4-дііл. 2 назвати наступні залишки: вініл, 2-пропеніл, 1Переважні також бензимідазоли, у яких R пропеніл, 2-бутеніл, 1-бутеніл, 1-метил-1-пропеніл, означає моно- або біциклічну С6.10арильну групу 2-метил-2-пропеніл, 3-метил-2-пропеніл. або моно- або біциклічну 5-10-членну гетероариАлкінільні групи можуть мати прямий або розльну групу з 1-2 гетероатомами, вибраними з гругалужений ланцюг. Як приклад таких груп можна пи, яка включає N, S і О, при цьому вказана ариназвати етиніл, 1-пропініл, 2-пропініл, 1-бутиніл, 2льна або гетероарильна група може містити до бутиніл. трьох замісників, незалежно один від одного вибПід циклоалкільними групами в кожному випараних з F, СІ, Вr, ΧΟΗ, XOR4, XOCOR4, дку розуміються циклопропіл, циклобутил, циклоXOCONHR4, XOCOOR4, XCOR4, XC(NOH)R4, пентил, циклогексил або циклогептил. XC(NOR4)R4', XC(NO(COR4))R4', XCOOH, XCOOR4, Як приклади насиченого гетероциклу, відповіXCONH2, XCONHR4, XCONR4R4', XCONHOH, дно як приклади циклоалкілу з одним або декільXCONHOR4, XCOSR4, XSR4, XSOR4, XSO2R4, кома гетероатомами слід назвати піперидин, піроSO2NH2, SO2NHR4, SO2NR4R4', NO2, XNHR4, лідин, тетрагідрофураніл, морфолін, піперазин, XNR4R4', XNHSO2R4, XN(SO2R4)SO2R4', XNR4SO2R4 гексагідроазепін, а також 2,6-диметилморфолін, Nі R4, причому два замісники в R2, якщо вони знахофенілпіперазин, метоксиметилпіролідин, при цьодяться в орто-положенні один відносно одного, му зв'язок із суміжним з кільцем атомом вуглецю можуть бути з'єднані між собою таким чином, що може здійснюватися через присутні за певних вони спільно утворюють метандіілбісоксигрупу, умов атоми азоту кільця. етан-1,2-діілбісоксигрупу, пропан-1,3-дііл або буПрикладами алканів, алкенів і алкінів як знатан-1,4-дііл. чення радикалу А є алкіли з прямим або розгалуТак само переважні бензимідазоли загальної женим ланцюгом, які містять 1-8 С-атомів, такі як формули І, у яких R3 означає один або два замісметилен, етилен, пропілен, бутилен, пентилен і ники, якими незалежно один від одного можуть т.д., 1-метилетилен, 1-етилетилен, 1бути водень, F, СІ, Вr, ΧΟΗ, XOR4, XOCOR4, метилпропілен, 2-метилпропілен, 1-метилбутилен, XOCONHR4, XOCOOR4, XCOR4, XC(NOH)R4, 2-метилбутилен, 1-етилбутилен, 2-етилбутилен, 1XC(NOR4)R4', XC(NO(COR4))R4', XCN, XSR4, метилпентилен, 2-метилпентилен, 3XSOR4, XSO2R4, SO2NH2, SO2NHR4, SO2NR4R4', 4 4 4' 4 метилпентилен і т.д. NO2, XNH2, XNHR , XNR N , XNHSO2R , 4 4' 4 4' 4 Алкеніленами й алкініленами з прямим або XNR SO2R , XN(SO2R )SO2R , XNHCOR , розгалуженим ланцюгом, які містять 2-8 С-атомів, XNHCOOR4, XNHCONHR4 і R4, при цьому два зає алкеніленові, відповідно алкініленові групи з помісники R3, якщо вони знаходяться в ортодвійними і потрійними зв'язками у всіх можливих положенні один відносно одного, можуть бути положеннях, а також із усіма можливими метильз'єднані між собою таким чином, що вони спільно ними або етильними заміщеннями. У кожному з утворюють метандіілбісоксигрупу, етан-1,2 23 75589 24 діілбісоксигрупу, пропан-1,3-дііл або бутан-1,4-дііл. формули І, у яких Υ означає О. Переважні також бензимідазоли загальної фоБільш переважно R1 і R2 незалежно один від 4 4 рмули І, у яких R і R незалежно один від одного одного означають феніл або 5-6-членний гетероаозначають CF3, C2F5, С1-4алкіл, С1-4алкеніл, С2рил з 1-2 гетероатомами, такими як Ν-, О- або SС3-6циклоалкіл, (С1-3залкіл-С3атоми, які можуть бути заміщені F, СІ, Вr, ціаног4алкініл, рупою, С1-4алкілом, С1-4алкоксигрупою, метиленді6циклоалкіл), феніл або 5-6-членний гетероарил з 1-2 N-, S- або О-атомами, при цьому фенільні і оксигрупою, С1-4алкілтиогрупою, NO2, CF3, NH2, гетероарильні групи можуть бути заміщені одним NH(С1-3алкілом) або N(С1-3алкілом)2 або двома замісниками з групи, яка включає F, СІ, Більш переважно R3 означає Н, F, СІ, ОН, Вr, СН3, С2Н5, ОСН3, ОС2Н5, CF3, C2F5, і, крім того, С1-4алкоксигрупу, у 5-членному циклоалкільному кільці одним його С1-4алкіл, ΝΟ2, ΝΗ2, NН-С1-4алканоїл, NH-SО2членом може бути N або О, а в 6-членному циклобензил або NН-SО2-феніл, при цьому фенільний алкільному кільці одним або двома його членами залишок може бути заміщений F, СІ, Вr, С1можуть бути N і/або О, причому атоми азоту кільця 4алкілом, С1-4алкоксигрупою, CF3 або ацетиламінонеобов'язково можуть бути заміщені С1-3алкілом групою. або С1-3алканоїлом. Особливо переважні наступні бензимідазоли: Так само переважні бензимідазоли загальної ізопропіловий ефір [(1,2-дифеніл-1Hформули І, у яких R5 і R5 незалежно один від однобензимідазол-6-іл)окси]оцтової кислоти, го означають С1-6алкіл, при цьому один атом вугметиловий ефір 3-[(1,2-дифеніл-1Hлецю може бути замінений на О, NH, N-С1-3алкіл, бензимідазол-6-іл)окси]пропіонової кислоти, N-С1-3алканоїл, або означають С3-7циклоалкіл-С0метиловий ефір 2-[(1,2-дифеніл-1Hбензимідазол-6-іл)окси]пропіонової кислоти, 3алкіл, при цьому в 5-членному циклоалкільному кільці одним його членом може бути N або О, а в ізопропіловий ефір 4-[(1,2-дифеніл-1H6- або 7-членному циклоалкільному кільці одним бензимідазол-6-іл)окси]масляної кислоти, або двома його членами можуть бути N і/або О, ізопропіловий ефір 5-[(1,2-дифеніл-1Hпричому атоми азоту кільця необов'язково можуть бензимідазол-6-іл)окси]пентанової кислоти, бути заміщені С1-3алкілом або С1-3алканоїлом, при метиловий ефір 6-[(1,2-дифеніл-1Hцьому вказані С1-6алкільні фрагменти можуть бути бензимідазол-6-іл)окси]гексанової кислоти, заміщені однією з вищевказаних циклоалкільних ізопропіловий ефір 6-[(1,2-дифеніл-1Hгруп або ж 5-6-членною гетероароматичною грубензимідазол-6-іл)окси]гексанової кислоти, пою з 1-2 гетероатомами, вибраними з N, S і О, 6-[(1,2-дифеніл-1H-бензимідазол-6і, крім того, усі вищевказані алкільні і циклоаліл)окси]гексанамід, кільні фрагменти можуть містити до двох таких N-метокси-6-[(1,2-дифеніл-1H-бензимідазол-6замісників, як CF3, ОН, О-С1-3алкіл, а вищевказані іл)окси]гексанамід, гетероарильні групи можуть бути заміщені одним N-(фенілметокси)-6-[(1,2-дифеніл-1Hабо двома такими замісниками, як F, СІ, CF3, СН3, бензимідазол-6-іл)окси]гексанамід, С2Н5, ОСН3, ОС2Н5, або R5 і R5 разом з атомом N-гідрокси-6-[(1,2-дифеніл-1H-бензимідазол-6азоту утворюють 5-7-членний гетероцикл, який іл)окси]гексанамід, може містити ще один атом кисню, азоту або сірки метиловий ефір 7-[(1,2-дифеніл-1Hі може бути заміщений С1-4алкілом, С1-4алкокси-С0бензимідазол-6-іл)окси]гептанової кислоти, ізопропіловий ефір 6-[[1-(3-нітрофеніл)-22алкілом, С1-4алкоксикарбонілом, амінокарбонілом або фенілом. феніл-1H-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кисПереважні також бензимідазоли загальної фолоти, рмули І, у яких А означає С1-10алкандііл, С2метиловий ефір 6-[[2-феніл-1-[3(трифторметил)феніл]-1H-бензимідазол-610алкендііл, С2-10алкіндііл або (С0-5алкандііл-С3іл]окси]гексанової кислоти, 7циклоалкандііл-С0-5алкандііл), при цьому в 5членному циклоалкільному кільці одним його члеізопропіловий ефір 6-[[2-феніл-1-[3ном може бути N або О, а в 6- або 7-членному ци(трифторметил)феніл]-1H-бензимідазол-6-іл] окклоалкільному кільці одним або двома його члеси]гексанової кислоти, нами можуть бути N і/або О, причому атоми азоту метиловий ефір 6-[[1-(3-ціанофеніл)-2-фенілкільця необов'язково можуть бути заміщені С11H-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти, ізопропіловий ефір 6-[[1-(3-ціанофеніл)-23алкілом або С1-3алканоїлом, і у вищевказаних аліфатичних ланцюгах один або два атоми вуглефеніл-1H-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кисцю можуть бути замінені на О, NH, N-С1-3алкіл, Nлоти, С1-3алканоїл. 6-[[1-(3-ціанофеніл)-2-феніл-1H-бензимідазолКрім цього переважні також бензимідазоли за6-іл]окси]гексанова кислота, гальної формули І, у яких В означає СООН, метиловий ефір 6-[[1-(4-ціанофеніл)-2-фенілCOOR5, CONH2, CONHR5, CONR5R5', CONHOH, 1H-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти, CONHOR5 або тетразоліл, при цьому кожний із ізопропіловий ефір 6-[[1-(4-ціанофеніл)-2вказаних залишків зв'язаний з атомом вуглецю феніл-1H-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кисгрупи А. лоти, Найбільш переважними значеннями В є метиловий ефір 6-[[1-(3-хлорфеніл)-2-фенілCOOR5, CONH2, CONHR5 або CONR5R5'. 1H-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти, Переважні також бензимідазоли загальної фоізопропіловий ефір 6-[[1-(3-хлорфеніл)-2рмули І, у яких X означає зв'язок або метилен. феніл-1H-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кисПереважні, крім того, бензимідазоли загальної лоти, 25 75589 26 метиловий ефір 6-[[1-(4-хлорфеніл)-2-фенілізопропіловий ефір 6-[[2-(4-метилфеніл)-11H-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти, феніл-1H-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоізопропіловий ефір 6-[[1-(4-хлорфеніл)-2ти, феніл-1H-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кисметиловий ефір 6-[[1-феніл-2-(4-піридиніл)-1Hлоти, бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти, метиловий ефір 6-[[1-(3-метилфеніл)-2-фенілметиловий ефір 6-[(1,2-дифеніл-5-нітро-1H1H-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти, бензимідазол-6-іл)окси]гексанової кислоти, ізопропіловий ефір 6-[[1-(3-метилфеніл)-2ізопропіловий ефір 6-[(1,2-дифеніл-5-нітро-1Hфеніл-1H-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кисбензимідазол-6-іл)окси]гексанової кислоти, лоти, ізопропіловий ефір 6-[[5-[[(4метиловий ефір 6-[[1-(4-метилфеніл)-2-фенілбромфеніл)сульфоніл]аміно]-1,2-дифеніл-1H1H-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти, бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти, ізопропіловий ефір 6-[[1-(4-метилфеніл)-2метиловий ефір 6-[[5-[[(4феніл-1H-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислохлорфеніл)сульфоніл]аміно]-1,2-дифеніл-1Hти, бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти, метиловий ефір 6-[[1-(3,4-диметилфеніл)-2ізопропіловий ефір 6-[[5-[[(4феніл-1H-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кисхлорфеніл)сульфоніл]аміно]-1,2-дифеніл-1Hлоти, бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти, метиловий ефір 6-[[1-(3,5-диметилфеніл)-2ізопропіловий ефір 6-[[1,2-дифеніл-5-[[(3феніл-1H-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кисметилфеніл)сульфоніл]аміно]-1H-бензимідазол-6лоти, іл]окси]гексанової кислоти, ізопропіловий ефір 6-[[1-(3,5-диметилфеніл)-2ізопропіловий ефір 6-[[1,2-дифеніл-5-[[(4феніл-1H-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кисметилфеніл)сульфоніл]аміно]-1H-бензимідазол-6лоти, іл]окси]гексанової кислоти, метиловий ефір 6-[[1-(3-метоксифеніл)-2ізопропіловий ефір 6-[[1,2-дифеніл-5-[[(4феніл-1H-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кисметоксифеніл)сульфоніл]аміно]-1H-бензимідазоллоти, 6-іл]окси]гексанової кислоти, метиловий ефір 6-[[1-(4-метоксифеніл)-2ізопропіловий ефір 6-[[1,2-дифеніл-5-[[[(4феніл-1H-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кистрифторметил)феніл]сульфоніл]аміно]-1Hлоти, бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти, метиловий ефір 6-[[1-(3,4-диметоксифеніл)-2ізопропіловий ефір 6-[[5-[[[4феніл-1H-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кис(ацетиламіно)феніл]сульфоніл]аміно]-1,2-дифеніллоти, 1H-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти, метиловий ефір 6-[[1-[3,4ізопропіловий ефір 6-[[5-[[біс(3(метилендіокси)феніл]-2-феніл-1H-бензимідазолхлорфеніл)сульфоніл]аміно]-1,2-дифеніл-1H6-іл]окси]гексанової кислоти, бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти, 6-[[1-[3,4-(метилендіокси)феніл]-2-феніл-1Hізопропіловий ефір 6-[[1,2-дифеніл-5бензимідазол-6-іл]окси]гексанова кислота, [(пропілсульфоніл)аміно]-1H-бензимідазол-6метиловий ефір 6-[[2-феніл-1-(3,4,5іл]окси]гексанової кислоти, триметоксифеніл)-1H-бензимідазол-6ізопропіловий ефір 6-[[5іл]окси]гексанової кислоти, [(бензилсульфоніл)аміно]-1,2-дифеніл-1H6-[[2-феніл-1-(3,4,5-триметоксифеніл)-1Hбензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти, бензимідазол-6-іл]окси]гексанова кислота, метиловий ефір 2-[2-[(1,2-дифеніл-1Hізопропіловий ефір 6-[[2-феніл-1-(3,4,5бензимідазол-6-іл)окси]етокси]оцтової кислоти, триметоксифеніл)-1H-бензимідазол-6метиловий ефір 3-[2-[(1,2-дифеніл-1Hіл]окси]гексанової кислоти, бензимідазол-6-іл)окси]етокси]пропіонової кислометиловий ефір 6-[[1-[4-(N,Nти, диметиламіно)феніл]-2-феніл-1H-бензимідазол-6етиловий ефір 6-[[1-(3-нітрофеніл)-2-феніл-1Ніл]окси]гексанової кислоти, бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти, 6-[[1-[4-(N,N-диметиламіно)феніл]-2-феніл-1Hметиловий ефір 6-[[4-ацетил-1-(4бензимідазол-6-іл]окси]гексанова кислота, метилфеніл)-2-феніл-1Н-бензимідазол-6ізопропіловий ефір 6-[[1-феніл-2-[3іл]окси]гексанової кислоти, (трифторметил)феніл]-1H-бензимідазол-6метиловий ефір 6-[[1-(4-метилфеніл)-2-феніліл]окси]гексанової кислоти, 1Н-бензимідазол-5-іл]окси]гексанової кислоти, метиловий ефір 6-[[2-(3-хлорфеніл)-1-фенілметиловий ефір 6-[[2-феніл-1-[41H-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти, (тіометил)феніл]-1Н-бензимідазол-5ізопропіловий ефір 6-[[2-(3-хлорфеніл)-1іл]окси]гексанової кислоти, феніл-1H-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кисметиловий ефір 6-[[2-феніл-1-[(4лоти, тіометил)феніл]-1Н-бензимідазол-6метиловий ефір 6-[[2-(4-хлорфеніл)-1-феніліл]окси]гексанової кислоти, 1H-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти, метиловий ефір 6-[[2-феніл-1-(3-тієніл)-1Нізопропіловий ефір 6-[[2-(4-хлорфеніл)-1бензимідазол-5-іл]окси]гексанової кислоти, феніл-1H-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кисметиловий ефір 6-[[2-феніл-1-(3-тієніл)-1Нлоти, бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти, метиловий ефір 6-[[2-(4-метилфеніл)-1-фенілметиловий ефір 4-[(1,2-дифеніл-1Н1H-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти, бензимідазол-6-іл)окси]масляної кислоти, 27 75589 28 N-(фенілметокси)-6-[[2-феніл-1-(3,4,5хлорфеніл)сульфоніл]аміно]-1-(3,4-диметилфеніл)триметоксифеніл)-1Н-бензимідазол-62-феніл-1Н-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кисіл]окси]гексанамід, лоти, Ν,Ν-диметил-6-[(1,2-дифеніл-1Нметиловий ефір 6-[[5-[[(4бензимідазол-6-іл)окси]гексанамід, хлорфеніл)сульфоніл]аміно]-2-(4-фторфеніл)-1-(4N-ізопропіл-6-[(1,2-дифеніл-1Н-бензимідазолметоксифеніл)-1Н-бензимідазол-66-іл)окси]гексанамід, іл]окси]гексанової кислоти, 6-[(1,2-дифеніл- 1Н-бензимідазол-6-іл)окси]-1метиловий ефір 6-[[5-[[(4піролідин-1-ілгексан-1-он, хлорфеніл)сульфоніл]аміно]-1-(4-метоксифеніл)-2метиловий ефір 5-[[5-[[(4(4-метоксифеніл)-1Н-бензимідазол-6хлорфеніл)сульфоніл]аміно]-1,2-дифеніл-1Ніл]окси]гексанової кислоти, бензимідазол-6-іл]окси]пентанової кислоти, метиловий ефір 4-[[5-[[(4метиловий ефір 6-[[5-[[(4хлорфеніл)сульфоніл]аміно]-1-(4-метоксифеніл)-2хлорфеніл)сульфоніл]аміно]-1-(4-метилфеніл)-2феніл-1Н-бензимідазол-6-іл]окси]масляної кисфеніл-1H-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислолоти, ти, метиловий ефір 5-[[5-[[(4метиловий ефір 6-[[5-[[(4хлорфеніл)сульфоніл]аміно]-1-(4-метоксифеніл)-2хлорфеніл)сульфоніл]аміно]-1-(4-метоксифеніл)-2феніл-1Н-бензимідазол-6-іл]окси]пентанової кисфеніл-1Н-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти, лоти, метиловий ефір 5-[[5-[[(4метиловий ефір 6-[[4-(ацетилокси)-1-(4хлорфеніл)сульфоніл]аміно]-1,2-дифеніл-1Нметилфеніл)-2-феніл-1Н-бензимідазол-6бензимідазол-6-іл]окси]пентанової кислоти, іл]окси]гексанової кислоти, метиловий ефір 6-[[5-[[(4метиловий ефір 6-[[4-гідрокси-1-(4(трифторметил)феніл)сульфоніл]аміно]-1-(4метилфеніл)-2-феніл-1Н-бензимідазол-6метоксифеніл)-2-феніл-1Н-бензимідазол-6іл]окси]гексанової кислоти, іл]окси]гексанової кислоти, 6-[[4-гідрокси-1-(4-метилфеніл)-2-феніл-1Нметиловий ефір 6-[[5-[[(4бензимідазол-6-іл]окси]гексанова кислота, хлорфеніл)сульфоніл]метиламіно]-1-(4метиловий ефір 6-[[7-метил-1-(4-метилфеніл)метоксифеніл)-2-феніл-1Н-бензимідазол-62-феніл-1Н-бензимідазол-6-iл]окси]гексанової кисіл]окси]гексанової кислоти, лоти, метиловий ефір 6-[[1-(індан-5-іл)-2-феніл-1Нметиловий ефір 6-[[2-феніл-1-(3-піридил)-1Нбензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти, бензимідазол-5-іл]окси]гексанової кислоти, 6-[[1-(індан-5-іл)-2-феніл- 1Н-бензимідазол-6метиловий ефір 6-[[2-феніл-1-(3-піридил)-1Ніл]окси]гексанова кислота, бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти, метиловий ефір 6-[[1-(3-фторфеніл)-2-фенілметиловий ефір 6-[[2-феніл-1-(4-піридил)-1Н1Н-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти, бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти, метиловий ефір 6-[[2-(4-нітрофеніл)-1-фенілметиловий ефір 6-[[2-(4-фторфеніл)-1-феніл1Н-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти, 1Н-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти, метиловий ефір 6-[[1-феніл-2-(3-піридиніл)-1Нметиловий ефір 6-[[2-(4-метоксифеніл)-1бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти, феніл-1Н-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кисN-(циклопропілметокси)-6-[(1,2-дифеніл-1Нлоти, бензимідазол-6-іл)окси]гексанамід, метиловий ефір 6-[[2-(4-бромфеніл)-1-фенілN-ізобутокси-6-[(1,2-дифеніл-1Н-бензимідазол1Н-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти, 6-іл)окси]гексанамід, метиловий ефір 6-[[2-[4N-(циклопропілметокси)-6-[2-феніл-1-(3,4,5(трифторметил)феніл]-1-феніл-1Н-бензимідазолтриметоксифеніл)-1Н-бензимідазол-66-іл]окси]гексанової кислоти, іл)окси]гексанамід, метиловий ефір 6-[[1-феніл-2-(бензотієн-2-іл)N-ізобутокси-6-[2-феніл-1-(3,4,51Н-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти, триметоксифеніл)-1Н-бензимідазол-66-[[1-феніл-2-(бензотієн-2-іл)-1Ніл)окси]гексанамід, бензимідазол-6-іл]окси]гексанова кислота, N-(2-метоксіетил)-6-[(1,2-дифеніл-1Нізопропіловий ефір 6-[[5-гідрокси-1-(4бензимідазол-6-іл)окси]гексанамід, метилфеніл)-2-феніл-1Н-бензимідазол-6N-(3-метоксипропіл)-6-[(1,2-дифеніл-1Ніл]окси]гексанової кислоти, бензимідазол-6-іл)окси]гексанамід, 6-[[5-гідрокси-1-(4-метилфеніл)-2-феніл-1НN-ізобутил-6-[(1,2-дифеніл-1Н-бензимідазол-6бензимідазол-6-іл]окси]гексанова кислота, іл)окси]гексанамід, ізопропіловий ефір 6-[[5-метокси-1-(46-[(1,2-дифеніл-1Н-бензимідазол-6-іл)окси]-1метилфеніл)-2-феніл-1Н-бензимідазол-6морфолін-1-ілгексан-1-он, іл]окси]гексанової кислоти, N,N-ди(-2-метоксіетил)-6-[(1,2-дифеніл-1Нметиловий ефір 6-[[5-гідрокси-1-(4бензимідазол-6-іл)окси]гексанамід, метилфеніл)-2-феніл-1Н-бензимідазол-6N-ізопентил-6-[(1,2-дифеніл-1Н-бензимідазоліл]окси]гексанової кислоти, 6-іл)окси]гексанамід, метиловий ефір 6-[[5-метокси-1-(4N-(піридин-2-іл)-6-[(1,2-дифеніл-1Нметилфеніл)-2-феніл-1Н-бензимідазол-6бензимідазол-6-іл)окси]гексанамід, іл]окси]гексанової кислоти, N-(піридин-3-іл)-6[(1,2-дифеніл-1Нметиловий ефір 6-[[5-[[(4бензимідазол-6-іл)окси]гексанамід, 29 75589 30 N-ізопропіл-6-[[1-(3,4-диметилфеніл)-2-фенілактивацією кальцієвих каналів [ЕР 520200], однак 1Н-бензимідазол-6-іл]окси]гексанамід, їх вплив на мікроглію не був відомий. Ν,Ν-диметил-6-[[1-(3,4-диметилфеніл)-2Даний винахід стосується також застосування феніл-1Н-бензимідазол-6-іл]окси]гексанамід, бензимідазолу загальної формули II N,N-діетил-6-[[1-(3,4-диметилфеніл)-2-феніл1Н-бензимідазол-6-іл]окси]гексанамід, Н-ізобутил-6-[[1-(3,4-диметилфеніл)-2-феніл(ІІ) 1Н-бензимідазол-6-іл]окси]гексанамід, N-циклопропіл-6-[[1-(3,4-диметилфеніл)-2феніл-1Н-бензимідазол-6-іл]окси]гексанамід, у якій N-циклобутил-6-[[1-(3,4-диметилфе1Нл)-2R1 означає моно- або біциклічну С6-12арильну феніл-1Н-бензимідазол-6-іл]окси]гексанамід, групу або моно- або біциклічну 5-10-членну гетеN-трет-бутил-6-[[1-(3,4-диметилфеніл)-2роарильну групу з 1-4 гетероатомами, вибраними феніл-1Н-бензимідазол-6-іл]окси]гексанамід, з групи, яка включає N, S і О, при цьому вказана (N)-6-[[1-(3,4-диметилфеніл)-2-феніл-1Нарильна або гетероарильна група може незалежно бензимідазол-6-іл]окси]-1-(2містити до трьох замісників, незалежно один від метоксиметил)піролідин-1-ілгексан-1-он, одного вибраних з F, СІ, Br, I, C(NH)NH2, N-(3-імідазол-1-іл-пропіл)-6-[[1-(3,4C(NH)NHR4, C(NH)NR4R4', C(NR4)NH2, диметилфеніл)-2-феніл-1Н-бензимідазол-6C(NR4)NHR4', C(NR4)NR4R4', ΧΟΗ, XOR4, XOCOR4, іл]окси]гексанамід, XOCONHR4, XOCOOR4, XCOR4, XC(NOH)R4, N-(2-піридин-2-ілетил)-6-[[1-(3,4XC(NOR4)R4', XC(NO(COR4))R4', XCN, XCOOH, диметилфеніл)-2-феніл-1Н-бензимідазол-6XCOOR4, XCONH2, XCONR4R4', XCONHR4, іл]окси]гексанамід, 4 4 XCONHOH, XCONHOR , XCOSR , XSR4, XSOR4, N-(3-метоксипропіл)-6-[[1-(індан-5-іл)-2-фенілXSO2R4, SO2NH2, SO2NHR4, SO2NR4R4', NO2, XNH2, 1Н-бензимідазол-6-іл]окси]гептанамід, XNHR4, XNR4R4', XNHSO2R4, XN(SO2R4)(SO2R4'), метиловий ефір 6-[[1-(4-метилфеніл)-2-(3XNR4SO2R4', XNHCOR4, XNHCOOR4, XNHCONHR4, піридил)-1Н-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової тетрагідро-2,5-діоксопірол-1-ілу, 2,5-дигідро-2,5кислоти, діоксопірол-1-ілу, 2,7-дигідро-2,7-діоксоізоіндол-1метиловий ефір 6-[[1-(4-метилфеніл)-2-(4ілу і R4, причому два замісники в R1, якщо вони піридил)-1Н-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової знаходяться в орто-положенні один відносно однокислоти, го, можуть бути з'єднані між собою таким чином, метиловий ефір 6-[[1-(4-метилфеніл)-2-(2що вони спільно утворюють метандіілбісоксигрупу, тієніл)-1Н-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кисетан-1,2-діілбісоксигрупу, пропан-1,3-дііл або булоти, тан-1,4-дііл, метиловий ефір 6-[[1-(4-метилфеніл)-2-(3R2 означає моно- або біциклічну С6-10арильну тієніл)-1Н-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кисгрупу або моно- або біциклічну 5-10-членну гетелоти, роарильну групу з 1-4 гетероатомами, вибраними метиловий ефір 6-[[2-(3-індоліл)-1-(4з групи, яка включає N, S і О, при цьому вказана метилфеніл)-1Н-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової арильна або гетероарильна група може незалежно кислоти, містити до трьох замісників, незалежно один від метиловий ефір 6-[[1-(4-метилфеніл)-2-(2одного вибраних з F, СІ, Br, I, C(NH)NH2, фурил)-1Н-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кисC(NH)NHR4, C(NH)NR4R4', C(NR4)NH2, лоти, C(NR4)NHR4', C(NR4)NR4R4', ΧΟΗ, XOR4, XOCOR4, метиловий ефір 6-[[1-(4-метилфеніл)-2-(3XOCONHR4, XOCOOR4, XCOR4, XC(NOH)R4, фурил)-1Н-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кисXC(NOR4)R4', XC(NO(COR4))R4', XCN, XCOOH, лоти, XCOOR4, XCONH2, XCONR4R4', XCONHR4, метиловий ефір 6-[[1-(4-метилфеніл)-2-(54 4 XCONHOH, XCONHOR , XCOSR , XSR4, XSOR4, метил-2-тієніл)-1Н-бензимідазол-6XSO2R4, SO2NH2, SO2NHR4, SO2NR4R4', NO2, XNH2, іл]окси]гексанової кислоти, XNHR4, XNR4R4', XNHSO2R4, XN(SO2R4)(SO2R4'), метиловий ефір 6-[[1-(4-метилфеніл)-2-(3XNR4SO2R4', XNHCOR4, XNHCOOR4, XNHCONHR4, метил-2-тієніл)-1Н-бензимідазол-6тетрагідро-2,5-діоксопірол-1-ілу, 2,5-дигідро-2,5іл]окси]гексанової кислоти. діоксопірол-1-ілу, 2,7-дигідро-2,7-діоксоізоіндол-1Запропоновані у винаході бензимідазольні поілу і R4, причому два замісники в R2, якщо вони хідні інгібують активацію мікроглії і тому можуть знаходяться в opmo-положенні один відносно одвикористовуватися для одержання лікарського ного, можуть бути з'єднані між собою таким чином, засобу, призначеного для лікування або запобіщо вони спільно утворюють метандіілбісоксигрупу, гання захворювань, пов'язаних з мікроглією. Під етан-1,2-діілбісоксигрупу, пропан-1,3-дііл або бумікроглією у даному випадку розуміються макротан-1,4-дііл, фаги головного мозку. R3 означає один або два замісники, якими неПодібна д1H є несподіваною, оскільки дотепер залежно один від одного можуть бути водень, F, бензимідазольні похідні застосовувалися відповідСІ, Вr, І, ΧΟΗ, XOR4, XOCOR4, XOCONHR4, но до літературних джерел лише для лікування XOCOOR4, XCOR4, XC(NOH)R4, XC(NOR4)R4', тромбозів і артеріосклерозу [ЕР 0531883, WO XC(NO(COR4))R4', XCN, XCOOH, XCOOR4, 95/07263, ЕР 0104727, WO 97/12613], циститу [WO 4 4 4' XCONH2, XCONHR , XCONR R , XCONHOH, 97/33873] і захворювань, пов'язаних з βXCONHOR4, XCOSR4, XSR4, XSOR4, XSO2R4, амілоїдним пептидом [US 5552426] і підвищеною 31 75589 32 SO2NH2, SO2NHR4, SO2NR4R4', NO2, XNH2, XNHR4, (С0-5алкандіілгетероарилен-С0-5алкандііл), XNR4R4', XNHSO2R4, XNR4SO2R4', при цьому арильні і гетероарильні групи мо4 4' 4 XN(SO2R )(SO2R ), XNHCOR , XNHCOOR4, жуть бути заміщені одним або двома замісниками XNHCONHR4, тетрагідро-2,5-діоксопірол-1-іл, 2,5з групи, яка включає F, СІ, Br, CH3, C2H5, NO2, дигідро-2,5-діоксопірол-1-іл, 2,7-дигідро-2,7OCH3, ОС2Н5, CF3, C2F5, 4 діоксоізоіндол-1-іл і R , при цьому два замісники у 5-членному циклоалкільному кільці одним R3, якщо вони знаходяться в орто-положенні один його членом може бути N або О, а в 6- або 7відносно одного, можуть бути з'єднані між собою членному циклоалкільному кільці одним або двома таким чином, що вони спільно утворюють метандійого членами можуть бути N і/або О, причому атоілбісоксигрупу, етан-1,2-діілбісоксигрупу, пропанми азоту кільця необов'язково можуть бути замі1,3-дііл або бутан-1,4-дііл, щені С1-3алкілом або С1-3алканоїлом, R4 і R4 незалежно один від одного означають у вказаних аліфатичних ланцюгах один або С1-4перфторалкіл, С1-6алкіл, С2-6алкеніл, С2два атоми вуглецю можуть бути замінені на О, NH, NR4, NCOR4, NSO2R4 6алкініл, С3-7циклоалкіл, (С1-3алкіл-С3-7циклоалкіл), С1-3алкіл-С6-10арил, С1-3алкіл-(5-10-членний гетеі, крім того, алкільні або циклоалкільні групи роарил з 1-4 N-, S- або О-атомами), С6-10арил або можуть містити до двох таких замісників, як F, OH, 5-10-членний гетероарил з 1-4 N-, S- або ОOR4, OCOR4, =O, NH2, NR4R4', NHCOR4, NHCOOR4, атомами, при цьому С6-10арильні і гетероарильні NHCONHR4, NHSO2R4, SH, SR4, групи можуть бути заміщені одним або двома заВ означає водень, OH, OCOR5, OCONHR5, місниками з групи, яка включає F, СІ, Br, CH3, OCOOR5, COR5, C(NOH)R5, C(NOR5)R5', 5 5' 5 C2H5, NO2, OCH3, ОС2Н5, CF3, C2F5, або можуть C(NO(COR ))R , COOH, COOR , CONH2, також нести анельовану метандіілбісокси- або CONHNH2, CONHR5, CONR5R5', CONHOH, етан-1,2-діілбісоксигрупу, у 5-членному циклоалкіCONHOR5, SO3H, SO2NH2, SO2NHR5, SO2NR5R5', льному кільці одним з його членів може бути N або PO3H, PO(OH)(OR5), PO(OR5)(OR5'), О, а в 6- або 7-членному циклоалкільному кільці PO(OH)(NHR5), PO(NHR5)(NHR5') або тетразоліл, одним або двома його членами можуть бути N при цьому кожний із вказаних залишків зв'язаний з і/або О, при цьому атоми азоту кільця необов'язатомом вуглецю групи А, ково можуть бути заміщені С1-3алкілом або або вся група Y-A-B представляє собою С1-Залканоїлом, N(SO2R4)(SO2R4') або NHSO2R4, X означає зв'язок, R5 і R5 незалежно один від одного означають СН2, (СН2)2, СН(СН3), (СН2)3, СН(СН2СН3), водень, С1-6алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, при цьоСН(СН3)СН2 або СН2СН(СН3) і му атом вуглецю може бути замінений на О, S, SO, Υ означає зв'язок, О, S, SO, S02, NH, NR4, 4 4 SO2, NH, N-С1-3алкіл або N-С1-3алканоїл, або ознаNCOR , NSO2R , для одержання лікарського засочають С3-7циклоалкіл-С0-3алкіл, при цьому в 5бу, призначеного для лікування або запобігання членному циклоалкільному кільці одним його члезахворювань, пов'язаних з активацією мікроглії. ном може бути N або О, а в 6- або 7-членному циПід загальну формулу II поряд з новими споклоалкільному кільці одним або двома його члелуками загальної формули І підпадають також нами можуть бути N і/або О, причому атоми азоту відомі сполуки [ЕР 0531883, DE 4330959]. Запрокільця необов'язково можуть бути заміщені поновані у винаході сполуки загальної формули II С1-3алкілом або С1-3алканоїлом, С6-10арил або 5інгібують активацію мікроглії. Подібна д1H, у тому 10-членний гетероарил з 1-4 гетероатомами з гручислі і для відомих сполук, є новою. пи, яка включає N, S і О, Переважне застосування сполук загальної при цьому вказані алкільні, алкенільні й алкініформули II, у якій R1 означає моно- або біциклічну льні ланцюги можуть бути заміщені однією з виарильну групу або моно- або біциклічну 5-10щевказаних циклоалкільних, арильних або гетерочленну гетероарильну групу з 1-2 гетероатомами, арильних груп вибраними з групи, яка включає N, S і О, при цьоі, крім того, усі вищевказані алкільні і циклоалму вказана арильна або гетероарильна група мокільні залишки можуть містити до двох таких заміже незалежно містити до трьох замісників, незасників, як CF3, C2F5, ОН, О-С1-3алкіл, NH2, NH-С1лежно один від одного вибраних з F, СІ, Вr, ΧΟΗ, NH-С1-3алканоїл, N(С1-3алкіл)2, N(С1XOR4, XOCOR4, XOCONHR4, XOCOOR4, XCOR4, 3алкіл, XCN, ХСООН, XCOOR4, XCONH2, XCONR4R4', 3алкіл)(С1-3алканоїл), СООН, CONH2 і COOС1алкіл, а усі вищевказані арильні і гетероарильні XCONHR4, XCONHOH, XCONHOR4, XCOSR4, 3 групи можуть бути заміщені одним або двома заXSR4, NO2, XNHR4, XNR4R4' і R4, причому два замімісниками з групи, яка включає F, СІ, Вr, СН3, сники в R1, якщо вони знаходяться в ортоС2Н5, NO2, ОСН3, ОС2Н5, CF3, C2F5, або можуть положенні один відносно одного, можуть бути також нести анельовану метандіілбісокси- або з'єднані між собою таким чином, що вони спільно етан-1,2-діілбісоксигрупу, або утворюють метандіілбісоксигрупу, етан-1,2R5 і R5 разом з атомом азоту утворюють 5-7діілбісоксигрупу, пропан-1,3-дііл або бутан-1,4-дііл. членний гетероцикл, який може містити ще один Так само переважне застосування сполук за2 атом кисню, азоту або сірки і може бути заміщений гальної формули II, у якій R означає моно- або С1-4алкілом, С1-4алкокси-С0-2алкілом, біциклічну арильну групу або моно- або біциклічну С1-4алкоксикарбонілом, амінокарбонілом або фе5-10-членну гетероарильну групу з 1-2 гетероатонілом, мами, вибраними з групи, яка включає N, S і О, А означає С1-10алкандііл, С2-10алкендііл, С2при цьому вказана арильна або гетероарильна (С0-5алкандііл-С3-7циклоалкандііл-С0група може містити до трьох замісників, незалежно 10алкіндііл, один від одного вибраних з F, СІ, Вr, ΧΟΗ, XOR4, 5алкандііл), (С0-5алкандііларилен-С0-5алкандііл) або 33 75589 34 XOCOR4, XOCONHR4, XOCOOR4, XCOR4, пи, яка включає F, СІ, CF3, CH3, С2Н5, ОСН3, C(NOH)R4, XC(NOR4)R4', XC(NO(COR4))R4', XCN, ОС2Н5, або R5 і R5 разом з атомом азоту утворю4 4 XCOOH, XCOOR , XCONH2, XCONRV, XCONHR , ють 5-7-членний гетероцикл, який може містити ще XCONHOH, XCONHOR4, XCOSR4, XSR4, XSOR4, один атом кисню, азоту або сірки і може бути заXSO2R4, SO2NH2, SO2NHR4, SO2NR4R4', NO2, XNH2, міщений С1-4алкілом, С1-4алкокси-С0-2алкілом, С14 4 4' 4 4 4 XNHR , XNR R , XNHSO2R , XN(SO2R )(SO2R ), 4алкоксикарбонілом, амінокарбонілом або феніXNR4SO2R4', XNHCOR4, XNHCOOR4, XNHCONHR4 лом. і R4, причому два замісники в R2, якщо вони знахоТак само переважне застосування сполук задяться в орто-положенні один відносно одного, гальної формули II, у якій А означає С1-10алкандііл, можуть бути з'єднані між собою таким чином, що С2-10алкендііл, С2-10алкіндііл, (С0-5алкандііл-С3вони спільно утворюють метандіілбісоксигрупу, 7циклоалкандііл-С0-5алкандііл) або етан-1,2-діілбісоксигрупу, пропан-1,3-дііл або бу(С0-5алкандіілгетероарилен-С0-5алкандііл), при тан-1,4-дііл. цьому присутня за певних умов гетероарильна Крім того, переважне застосування сполук загрупа може бути заміщена одним або двома замігальної формули II, у якій R3 означає один або два сниками з групи, яка включає F, СІ, Вr, СН3, С2Н5, замісники, якими незалежно один від одного моNO2, ОСН3, ОС2Н5, CF3, C2F5, і, крім того, у 5жуть бути водень, F, СІ, Вr, ΧΟΗ, XOR4, XOCOR4, членному циклоалкільному кільці одним його члеXOCONHR4, XOCOOR4, XCOR4, XC(NOH)R4, ном може бути N або О, а в 6- або 7-членному циXC(NOR4)R4', XC(NO(COR4))R4', XCN, XSR4, клоалкільному кільці одним або двома його члеXSOR4, XSO2R4, SO2NH2, SO2NHR4, SO2NR4R4', нами можуть бути N і/або О, причому атоми азоту NO2, XNH2, XNHR4, XNR4R4', XNHSO2R4, кільця необов'язково можуть бути заміщені С1XNR4SO2R4', XN(SO2R4)(SO2R4'), XNHCOR4, 3алкілом або С1-3алканоїлом, в аліфатичному ланXNHCOOR4, XNHCONHR4 і R4, при цьому два зацюзі один або два атоми вуглецю можуть бути місники R3, якщо вони знаходяться в opтозамінені на О, NH, N-С1-3алкіл, N-С1-3алканоїл, положенні один відносно одного, можуть бути NSO2-С1-3алкіл і алкільні або циклоалкільні фрагз'єднані між собою таким чином, що вони спільно менти можуть містити як замісники до двох атомів утворюють метандіілбісоксигрупу, етан-1,2F або можуть бути заміщені одним з таких замісдіілбісоксигрупу, пропан-1,3-дііл або бутан-1,4-дііл. ників, як ОН, О-С1-3алкіл, О-С1-3алканоїл, =О, NH2; Крім цього переважно застосування сполук заNH-С1-3алкіл, N(С1-3алкіл)2, NH-С1-3алканоїл, N(С1гальної формули II, у якій R4 і R4' незалежно один 3алкіл)(С1-3алканоїл), NHCOO-С1-3алкіл, NHCONHвід одного означають CF3, C2F5, С1-4алкіл, С2С1-3алкіл, NНSО2-С1-3алкіл, SH, S-С1-3алкіл. Так само переважне застосування сполук за4алкеніл, С2-4алкініл, С3-6циклоалкіл, (С1-3алкіл-С3гальної формули II, у якій В означає водень, ОН, 6циклоалкіл), С1-3алкіларил, С1-3алкілгетероарил, моноциклічний арил або 5-6-членний гетероарил з OCOR5, OCONHR5, OCOOR5, СООН, COOR5, 1-2 Ν-, S- або О-атомами, при цьому арильні і геCONH2, CONHR5, CONR5R5', CONHOH, CONHOR5 тероарильні групи можуть бути заміщені одним або тетразоліл, при цьому кожний із вказаних заабо двома замісниками з групи, яка включає F, СІ, лишків зв'язаний з атомом вуглецю групи А. Br, CH3, C2H5, NO2, OCH3, OC2H5, CF3, C2F5, або Так само переважне застосування сполук заможуть також нести анельовану метандіілбісоксигальної формули II, у якій X означає зв'язок або або етан-1,2-діілбісоксигрупу і, крім того, у 5СН2. членному циклоалкільному кільці одним його члеТак само переважне застосування сполук заном може бути N або О, а в 6-членному циклоалкігальної формули II, у якій Υ означає зв'язок, О, S, льному кільці одним або двома його членами моNH, NR4, NCOR4 або NSO2R4. жуть бути N і/або О, причому атоми азоту кільця У прикладі 307 описана методика, відповідно необов'язково можуть бути заміщені С1-3алкілом до якої можна оцінити інгібування активації мікрогабо С1-3алканоїлом. лії. При цьому для активації мікроглії можна викоТак само переважне застосування сполук заристовувати різні стимули, наприклад Αβ-петид (βгальної формули II, у якій R5 і R5 незалежно один амілоїд, Araujo D.M. і Cotman CM., Brain Res. 569: від одного означають С1-6алкіл, при цьому один 141-145 (1992)), пріон-протеїн, цитокіни або кліатом вуглецю може бути замінений на О, NH, N-С1тинні фрагменти (Combs C.K. і ін., J. Neurosci. 19: N-С1-3алканоїл, або означають С1928-939 (1999), Wood P.L., Neuroinflammation: 3алкіл, Mechanisms and Management, вид-во Humana 7циклоалкіл-С0-3алкіл, при цьому в 5-членному циклоалкільному кільці одним його членом може Press, 1998). Так, наприклад, інгібувальна конценбути N або О, а в 6- або 7-членному циклоалкільтрац1H сполуки з прикладу 49, яка визначається ному кільці одним або двома його членами можуть за показником ІС50, а саме, ізопропілового ефіру 6бути N і/або О, причому атоми азоту кільця необо[[1-(4-метилфеніл)-2-феніл-1H-бензимідазол-6в'язково можуть бути заміщені С1-3алкілом або С1іл]окси]гексанової кислоти, складає 0,75мкМ. Стимуляц1H за допомогою Αβ-пептиду відпо3алканоїлом, вказаний С1-6алкільний фрагмент може бути заміщений однією з вищевказаних циквідає патофізіологічній ситуації прихв.оробі Альцлоалкільних груп або ж 5-6-членною гетероаромагеймера. У цьому дослідженні при стимуляції за тичною групою з 1-2 гетероатомами, вибраними з допомогою Αβ-пептиду запропоновані у винаході групи, яка включає N, S і О, і, крім того, усі вищесполуки виявляють інгібувальну дію на активацію вказані алкільні і циклоалкільні фрагменти можуть мікроглії. Інгібувальна д1H запропонованих у вимістити до двох таких замісників, як CF3, ОН і О-С1наході сполук на активацію мікроглії виявляється в значному зниженні продукування і секреції цитокі3алкіл, а вищевказані гетероарильні групи можуть бути заміщені одним або двома замісниками з грунів, наприклад інтерлейкіну 1β (I1 1β) і фактора-α 35 75589 36 некрозу пухлини (TNFα) (за результатами твердо біт, і розфасовуванням отриманої суміші в желафазного імуноферментного аналізу (ELISA) і анатинові капсули. лізу експресії мРНК), і до зниженої секреції реакЗапропоновані у винаході сполуки можна таційноздатних кисень-/азотвмісних проміжних прокож застосовувати у вигляді відповідних розчинів, дуктів. Таким чином, забезпечується одночасне наприклад у вигляді фізіологічного розчину кухонінгібування декількох запальних факторів. ної солі, як розчини для інфузії або ін'єкцій. Активність запропонованих у винаході сполук Для парентерального введення придатні наin vivo визначали за допомогою МСАО-моделі на самперед олійні розчини, наприклад розчини в щурах. Подібна модель дозволяє симутувати стан, кунжутній олії, касторовій олії і бавовняній олії. що відповідає апоплексії. Запропоновані у винахоДля підвищення розчинності можна додавати гідді сполуки знижують активацію мікроглії, що наротропні солюбілізатори, такі, наприклад, як бенстає при гострих патологічних змінах у головному зилбензоат або бензиловий спирт. мозку тварин. Запропоновані у винаході сполуки можна таДаний винахід стосується також застосування кож занурювати у відповідний матеріал з одерзапропонованих у ньому сполук загальної формужанням трансдермальної системи і тим самим ли І і загальної формули II для одержання лікарсьвводити їх черезшкірно. кого засобу, призначеного для лікування або запоДоза запропонованих у винаході сполук загабігання захворювань, пов'язаних з активацією льної формули І і загальної формули II, що призмікроглії. Як приклад таких захворювань можна начається пацієнту, визначається лікуючим ліканазвати СНІД-деменцію, бічний аміотрофічний рем і залежить серед іншого від сполуки, що склероз,хв.оробу Крейтцфельда-Якоба (спастичконкретно вводиться, від шляху введення, від заний псевдосклероз),хв.оробу Дауна,хв.оробу дихворювання, що піддається лікуванню, і від ступефузійних тілець Леві,хв.оробу Хантінгтона, лейконя його тяжкості. Добова доза не перевищує дистрофію, розс1Hний склероз,хв.оробу 1000мг, переважно не перевищує 100мг, при цьоПаркінсона,хв.оробу Піка,хв.оробу Альцгеймера, му така доза може вводитися однократно у вигляді апоплексію, епілепсію скроневої частки і різні пухразової дози або може бути розділена на декілька лини. менших доз з розрахунку на два або більше приДаний винахід стосується, крім того, фармайоми на день. цевтичних засобів, які містять одну або декілька Сполуки формули І можуть бути представлені запропонованих у винаході сполук загальної фору вигляді таутомерів, стереоізомерів або геометмули І і один або декілька носіїв. Такі фармацевричних ізомерів. Тому в обсяг винаходу включені тичні засоби або сполуки за винаходом одержують також усі можливі ізомери, такі як Е- і Z-ізомери, Sзалежно від передбачуваного шляху їх введення в і R-енантіомери, діастереомери, рацемати та їх необхідному дозуванні за відомими методами з суміші, у тому числі і таутомерних сполук. Суміші використанням звичайних твердих або рідких носіізомерів можна за звичайними методами, таким, їв або розріджувачів, а також звичайних фармаценаприклад, як кристалізац1H, хроматограф1H або втичних і технологічних допоміжних речовин. Песолеутворення, розділяти на енантіомери, відповіреважні композиції представлені в лікарській дно на E/Z-ізомери. формі, придатній для перорального, ентерального Запропоновані у винаході сполуки одержують або парентерального введення. Прикладами подіаналогічно до відомих методів, описаних, наприбних лікарських форм служать таблетки, філмклад, [у ЕР 531883]. Якщо в подальшому спосіб таблетки, драже, пігулки, капсули, порошки або одержання тих або інших вихідних сполук не опидепо-форми, а також супозиторії. Відповідні табсаний, то мається на увазі, що такі вихідні сполуки летки можна виготовляти, наприклад, змішуванабо є відомими і є в продажу, або їх одержують ням діючої речовини з відомими допоміжними реаналогічно до представлених у даному описі мечовинами, наприклад з інертними розріджувачами, тодів. такими як декстроза, цукор, сорбіт, маніт, полівініУ наведених нижче прикладах описане одерлпіролідон, розпушувачами, такими як кукурудзяжання деяких сполук-попередників, проміжних ний крохмаль або альгінова кислота, зв'язуючими, продуктів і кінцевих продуктів. такими як крохмаль або желатин, змащувальними Запропоновані у винаході сполуки одержують, речовинами, такими як карбоксиполіметилен, карнаприклад, такими методами. боксиметилцелюлоза, фталат ацетилцелюлози Загальна методика 1 або полівінілацетат. Таблетки можуть мати також Відновлення нітрогруп, гідрування олефінових багатошарову структуру. подвійних зв'язків і гідрогеноліз простих бензилоВідповідним чином можна також одержувати вих ефірів драже, наносячи на виготовлені аналогічно до Відновлювану сполуку розчиняють у етилацетаблеток ядра покриття зі звичайно застосовувататі, тетрагідрофурані, метанолі або етанолі або в них як оболонки драже засобів, таких, наприклад, суміші вказаних розчинників і гідрують у присутнояк полівінілпіролідон або шелак, гуміарабік, тальк, сті 2-5% (у перерахунку на нітросполуку) паладію оксид титану або цукор. При цьому оболонка драна вугіллі (10%-ного) при нормальному тиску. Пісже також може мати багатошарову структуру, для ля завершення процесу поглинання водню суміш одержання якої можна використовувати допоміжні піддають вакуум-фільтрації, залишок промивають речовини, вказані вище для таблеток. етилацетатом, метанолом або етанолом і фільтКапсули, які містять діючу речовину, можна вират концентрують у вакуумі. Отриманий сирий готовляти, наприклад, змішуванням діючої речопродукт, як правило, використовують у наступній вини з інертним носієм, таким як лактоза або сорреакції без додаткового очищення. 37 75589 38 Загальна методика 2 трію, розбавляють водою і тричі екстрагують дихВідновлення нітрогруп лорметаном. Об'єднані органічні фази промивають 9,2г сульфату заліза(ІІ) поміщають у 30мл вонасиченим розчином хлориду натрію, сушать над ди і 9мл розчину аміаку. До цієї суміші по краплях сульфатом натрію і концентрують у вакуумі. Задодають розчин з 3,6ммоля нітросполуки в 100мл лишок при необхідності очищають кристалізацією етанолу й отриману суспензію інтенсивно переміабо колонковою хроматографією на силікагелі. шують протягом 1 год при 70°С. Після цього реакЗагальна методика 6 ційній суміші дають відстоятися, відфільтровують Відщеплення ефіру за допомогою бромистотверду речовину, фільтрат концентрують практичводневої кислоти но досуха, змішують з водою і тричі екстрагують 5г арилметилового ефіру змішують з 160мл етилацетатом. Об'єднані екстракти сушать над 48%-ної водної НВr і протягом 1-5год. кип'ятять зі сульфатом натрію і концентрують у вакуумі. Отризворотним холодильником. Після охолодження ману аміносполуку використовують у наступному суміш фільтрують. Залишок розчиняють у етилапроцесі у вигляді сирого продукту. цетаті і тричі екстрагують насиченим розчином Загальна методика 3 гідрокарбонату натрію. Після сушіння над сульфаЦиклізац1H до бензимідазолів за допомогою том натрію концентрують у вакуумі. Залишокпри ортоефірів необхідності очищають кристалізацією або колон10ммолів 1,2-діамінобензольного похідного ковою хроматографією на силікагелі. розчиняють у 25мл етанолу. До цього розчину по Загальна методика 7 краплях додають 47мл 0,8-молярного розчину НС1 Відщеплення ефіру за допомогою триброміду у простому ефірі, перемішують протягом 30хв. і бору потім досуха концентрують у вакуумі. Залишок 1,86ммоля арилметилового ефіру розчиняють розчиняють у 230мл метанолу і змішують з 6мл у 18мл дихлорметану і при -35°С повільно змішутриметилортобензоату або з відповідною кількістю ють з 7,4мл 1-молярного розчину триброміду бору іншого ортоефіру. Потім суміш протягом 2-8год. в дихлорметані. Після цього суміш витримують кип'ятять зі зворотним холодильником, після охопротягом 12-15год. при -30°С, а потім змішують з лодження зливають у насичений розчин гідрокарнасиченим розчином гідрокарбонату натрію, тричі бонату натрію, тричі екстрагують етилацетатом, екстрагують дихлорметаном, об'єднані екстракти об'єднані екстракти сушать над сульфатом натрію сушать над сульфатом натрію і концентрують у і концентрують у вакуумі. Залишок очищають крисвакуумі. Залишок при необхідності очищають коталізацією або колонковою хроматографією на лонковою хроматографією на силікагелі. силікагелі. Загальна методика 8 Загальна методика 4 Алкілування гідроксибензимідазольних похідЦиклізац1H до бензимідазолів за допомогою них і фенольних похідних алкілгалогенідами гідрохлоридів іміноефірів Розчин 1,85ммоля гідроксибензимідазольного 1,2ммоля 1,2-діамінобензольного похідного похідного в 12мл Ν,Ν-диметилформаміду змішурозчиняють у 5мл тетрагідрофурану, змішують з ють з 1,85 ммолями карбонату цезію і 2,24 ммоля1,5ммоля гідрохлориду бензимідагу і суміш переми алкілброміду або алкілйодиду. При викорисмішують протягом 15 год. Потім суміш змішують з танні алкілброміду необов'язково додають насиченим розчином гідрокарбонату натрію, роз1,85ммоля йодиду натрію. Суміш перемішують бавляють водою і тричі екстрагують етилацетатом. протягом 12-96год., після чого зливають у воду, Об'єднані органічні фази тричі промивають 1н. розчиняють у етилацетаті, органічну фазу чотири водною соляною кислотою й однократно насичерази промивають водою, сушать над сульфатом ним розчином хлориду натрію, сушать над сульнатрію і концентрують у вакуумі. фатом натрію, фільтрують через фриту із силікаАльтернативно до такої водної переробки реагелем і розчин концентрують досуха. Продукт кційну суміш можна змішувати з дихлорметаном, кристалізують з діізопропілового ефіру. відокремлювати фільтрацією солі, які випали в Загальна методика 5 осад, і концентрувати фільтрат у вакуумі. НезалеЦиклізац1H до бензимідазолів через проміжні жно від вибраного методу переробки залишок аніліди карбонової кислоти очищають кристалізацією або колонковою хрома4,7ммоля 1,2-діамінобензольного похідного тографією на силікагелі. розчиняють у 20мл дихлорметану, змішують з Загальна методика 9 14ммолями триетиламіну, а потім повільно з Омилення алкілових ефірів карбонової кис6ммолями хлорангідриду карбонової кислоти і лоти суміш перемішують протягом 15год. Потім суміш 0,77ммоля алкілового ефіру карбонової кислозмішують з насиченим розчином гідрокарбонату ти розчиняють у 5мл метанолу і 5мл тетрагідронатрію, розбавляють водою і двічі екстрагують фурану і змішують з 5мл 0,5н. водного розчину дихлорметаном. Об'єднані органічні фази промигідроксиду літію або натрію. Після перемішування вають водою і насиченим розчином хлориду напротягом 2-12год. суміш практично досуха концентрію, сушать над сульфатом натрію і концентрують трують у вакуумі, нейтралізують додаванням воду вакуумі. Залишок у вигляді сирого аніліду карбоної соляної кислоти й екстрагують етилацетатом. нової кислоти розчиняють у суміші з метанолу і Потім сушать над сульфатом натрію і концентруконц. соляної кислоти (у співвідношенні 9:1) і проють у вакуумі. Залишок при необхідності очищатягом 1год. кип'ятять зі зворотним холодильником. ють колонковою хроматографією на силікагелі. Після охолодження реакційну суміш повільно доЗагальна методика 10 дають до насиченого розчину гідрокарбонату наЕтерифікац1H карбонових кислот 39 75589 40 0,2ммоля карбонової кислоти розчиняють у тиламіну і приблизно 2,5 г молекулярних сит (4Å), 1мл первинного або вторинного спирту, змішують перемішують протягом 48-72год. без доступу воіз двома краплями конц. сірчаної кислоти і протялоги, потім додають силікагель, досуха концентгом 12 год перемішують при 60°С. Потім суміш рують у вакуумі і порошковий залишок очищають змішують з насиченим розчином гідрокарбонату хроматографією на силікагелі. При необхідності калію, розбавляють водою і тричі екстрагують етирегіоізомерні продукти N-арилування розділяють лацетатом. Після промивання об'єднаних екстракза допомогою РХВР. тів насиченим розчином хлориду натрію і сушіння Загальна методика 15 над сульфатом натрію концентрують у вакуумі і N-заміщення бензимідазолів з використанням залишок кристалізують з діізопропілового ефіру. основного каталізатора Загальна методика 11 5 ммолів незаміщеного біля атома N бензиміВідновлення алкілових ефірів карбонової кисдазольного похідного розчиняють у 20мл диметилоти за допомогою алюмогідриду літію лацетаміду. Потім додають 25 ммолів гідриду на0,15ммоля ефіру карбонової кислоти розчитрію і 20 ммолів збідненого електронами арил- або няють у тетрагідрофурані і змішують з 0,09ммоля гетероарилгалогеніду і протягом 48-72год. кип'яалюмогідриду літію. Після цього перемішують протять зі зворотним холодильником без доступу вотягом 1-48год., змішують з водою і тричі екстрагулоги, після чого додають силікагель, досуха конють дихлорметаном. Після сушіння об'єднаних центрують у вакуумі і порошковий залишок органічних фаз над сульфатом натрію концентруочищають хроматографією на силікагелі. При неють у вакуумі. Залишок при необхідності очищаобхідності регіоізомерні продукти N-арилування ють кристалізацією або колонковою хроматографірозділяють за допомогою РХВР. єю на силікагелі. Загальна методика 16 Загальна методика 12 Циклізац1H до бензимідазолів за допомогою Взаємод1H бензимідазолкарбальдегідів із альдегідів бромідами (ω-карбоксіалкіл)трифенілфосфонію за 1 ммоль 1,2-діамінобензольного похідного рореакцією Віттіга й етерифікац1H метанолом зчиняють у 3мл нітробензолу. До цього розчину 2ммоля броміду (еододають 1 ммоль арил-, відповідно гетероарилакарбоксіалкіл)трифенілфосфонію при 0°С змішульдегіду. Потім нагрівають до 150°С, витримуючи ють у 2,5мл диметилсульфоксиду і 2,5мл тетрагідпри цій температурі протягом 2-6год., а потім сурофурану з 4ммолями трет-бутилату калію і протяміші дають охолонути. Залишок без додаткової гом 30хв. перемішують при температурі вище переробки безпосередньо очищають колонковою 10°С. Потім додають розчин з 0,67 ммолів альдехроматографією на силікагелі. гіду в 2мл тетрагідрофурану і протягом 3год. пеЗагальна методика 17 ремішують при 20°С. Після цього суміш змішують з Переведення карбонових кислот у їх аміди насиченим розчином хлориду амонію, розбавля0,25 ммоля карбонової кислоти розчиняють у ють водою і тричі екстрагують етилацетатом. Піс3мл Ν,Ν-диметилформаміду, змішують з 0,38 ля сушіння об'єднаних органічних фаз над сульммолями первинного або вторинного аміну, 0,5 фатом натрію концентрують у вакуумі. Залишок ммолями триетиламіну і 0,2 ммолями дифенілфорозчиняють у 15мл метанолу, змішують із двома сфорилазиду і суміш перемішують протягом 2 краплями конц. сірчаної кислоти і залишають стояднів. Для переробки додають воду, тричі екстрати протягом 48-72год. Після концентрування у вагують етилацетатом, об'єднані органічні фази куумі залишок очищають колонковою хроматограпромивають водою, сушать над сульфатом натрію фією на силікагелі. і концентрують у вакуумі. Залишок очищають коЗагальна методика 13 лонковою хроматографією на силікагелі. Взаємод1H амінобензимідазолів з галогенанЗагальна методика 18 гідридами алкіл- і арилсульфонових кислот Переведення ефірів карбонових кислот в амі47 мкмолів амінобензимідазольного похідного ди карбонових кислот розчиняють у 0,5мл дихлорметану, змішують з 51 0,36ммоля аміну розчиняють у 3мл толуолу і мкмолями триетиламіну і 51 мкмолями галогенанпри охолодженні на льодяній бані по краплях змігідриду алкіл- або арилсульфонової кислоти і реашують з 0,18мл 2-молярного розчину триметилакційну суміш перемішують протягом 2-15год. Для люмінію в толуолі. Потім змішують з розчином з переробки додають насичений розчин гідрокарбо0,33ммолів метилового ефіру карбонової кислоти нату натрію, тричі екстрагують дихлорметаном, в 3мл толуолу і перемішують протягом 2-8год. при об'єднані органічні фази промивають водою, су95°С. Для переробки після охолодження додають шать над сульфатом натрію і концентрують у ваводу, тричі екстрагують етилацетатом, об'єднані куумі. Залишок очищають кристалізацією або коорганічні фази промивають насиченим розчином лонковою хроматографією на силікагелі. хлориду натрію, сушать над сульфатом натрію і Загальна методика 14 концентрують у вакуумі. Залишок очищають колоО- або N-арилування бензимідазолів з викоринковою хроматографією на силікагелі. станням міді Приклад 1 5 ммолів незаміщеного біля атома N бензиміІзопропіловий ефір [(1,2-дифеніл-1Hдазольного похідного або заміщеного біля атома N бензимідазол-6-іл)окси]оцтової кислоти арилом гідроксибензимідазольного похідного розВказану сполуку одержують взаємодією 1,2чиняють у 20мл дихлорметану. Потім додають 10 дифеніл-6-гідрокси-1H-бензимідазолу (Benincori Т., ммолів арилборонової кислоти, 5 ммолів безводSannicolo F., J. Heterocycl. Chem. 25: 1029-1033 ного ацетату міді(ІІ), 10 ммолів піридину або трие(1988)) з ізопропіловим ефіром бромоцтової кис 41 75589 42 лоти відповідно до загальної методики 8, Приклад 7 tпл 137-138°С. Ізопропіловий ефір 4-[(1,2-дифеніл-1HПриклад 2 бензимідазол-6-іл)окси]масляної кислоти [(1,2-дифеніл-1H-бензимідазол-6-іл)окси]етанВказану сполуку одержують взаємодією 1,21-ол дифеніл-6-гідрокси-1H-бензимідазолу з ізопропіВказану сполуку одержують шляхом хімічного ловим ефіром 4-броммасляної кислоти відповідно перетворення метилового ефіру [(1,2-дифеніл-1Hдо загальної методики 8. бензимідазол-6-іл)окси]оцтової кислоти [DE tпл 89-91°C. Приклад 8 4330959] відповідно до загальної методики 11, 4-[(1,2-дифеніл1H-бензимідазол-61 Н-ЯМР (D6-ДМСО): δ у част./млн =3,72 t іл)окси]бутан-1-ол (J=7,5Гц, 2Н); 4,02 t (J=7,5Гц, 2Н); 6,72 d (J=2Гц, Вказану сполуку одержують хімічним перетво1H); 7,10 dd (J=8, 2Гц, 1H); 7,38-7,68 m (10Н); 7,76 ренням метилового ефіру 4-[(1,2-дифеніл-1Hd (J=8Гц, 1Н). бензимідазол-6-іл)окси]масляної кислоти відповідПриклад 3 но до загальної методики 11. 3-[(1,2-дифеніл-1H-бензимідазол-6tпл 159-160°С. іл)окси]пропан-1-ол Приклад 9 0,5г 1,2-дифеніл-6-гідрокси-1H-бензимідазолу [4-[(1,2-дифеніл-1Н-бензимідазол-6відповідно до загальної методики 8 піддають взаіл)окси]бут-1-иловий1 ефір оцтової кислоти ємодії з 3-(бромпропокси)-трет50мг 4-[(1,2-дифеніл-1Н-бензимідазол-6бутилдиметилсиланом. Після хроматографії на іл)окси]бутан-1-олу розчиняють у 1мл дихлормесилікагелі продукт розчиняють у 2,5мл метанолу, тану, змішують з 0,34мл піридину і 20мкл ацетилхдодають 0,4мл конц. соляної кислоти і перемішулориду і перемішують протягом 15год. Потім зміють протягом 2год. при 20°С. Потім суміш зливашують з насиченим розчином гідрокарбонату ють у насичений водний розчин гідрокарбонату натрію, розбавляють водою, двічі екстрагують динатрію, тричі екстрагують етилацетатом, об'єднані хлорметаном, об'єднані органічні фази промиваекстракти промивають насиченим водним розчиють насиченим розчином хлориду натрію, сушать ном хлориду натрію, сушать над сульфатом нанад сульфатом натрію і концентрують у вакуумі. трію і концентрують у вакуумі. Залишок очищають тонкошаровою хроматоtпл 191-193°С. графією. Приклад 4 tпл 68-69°С. 3-[(1,2-дифеніл-1H-бензимідазол-6Приклад 10 іл)окси]пропіонова кислота [4-[(1,2-дифеніл-1Н-бензимідазол-6100мг 3-[(1,2-дифеніл-1H-бензимідазол-6іл)окси]бут-1-иловий] ефір півалінової кислоти іл)окси]пропан-1-олу поміщають у 2,5мл ацетону і Вказану сполуку одержують аналогічно до при -15°С змішують з 0,15мл розчину реагенту прикладу 9 з 50мг 4-[(1,2-дифеніл-1НДжонса (отриманого з 0,27 г оксиду хрому(VІ), 1мл бензимідазол-6-іл)окси]бутан-1-олу, 0,34мл піриводи і 0,23мл конц. сірчаної кислоти). Після передину і 22мкл хлорангідриду триметилоцтової кисмішування протягом 3,5год. при -15°C реакцію лоти. припиняють додаванням ізопропанолу. Потім розtпл 104-106°С. бавляють водою, тричі екстрагують дихлорметаПриклад 11 ном, об'єднані органічні фази сушать над сульфа4-[(1,2-дифеніл-1Н-бензимідазол-6том натрію і концентрують у вакуумі. Залишок іл)окси]бутил-N-метилкарбамат очищають хроматографією на силікагелі. 100мг 4-[(1,2-дифеніл-1Н-бензимідазол-61 Н-ЯМР (D6-ДМСО): δ у част./млн =2,60 t іл)окси]бутан-1-олу розчиняють у 4мл дихлорме(J=7,5Гц, 2Н); 4,15 t (J=7,5Гц, 2Н); 6,64 d (J=2Гц, тану, змішують з 0,1мл триетиламіну і 20мг мети1Н); 6,95 dd (J=8, 2Гц, 1H); 7,30-7,61 m (10H); 7,69 лізоціанату і перемішують протягом 15год. Потім d (J=8Гц, 1Н). додатково додають 0,1мл триетиламіну і 20мг меПриклад 5 тилізоціанату, перемішують протягом 20год. і потім Метиловий ефір 3-[(1,2-дифеніл-1Hконцентрують у вакуумі. Залишок очищають хробензимідазол-6-іл)окси]пропіонової кислоти матографією на силікагелі. 45мг 3-[(1,2-дифеніл-1H-бензимідазол-6tпл 124-126°С. іл)окси]пропіонової кислоти розчиняють у 0,5мл Приклад 12 Ν,Ν-диметилформаміду і змішують з 41мг карбоІзопропіловий ефір 5-[(1,2-дифеніл-1Ннату цезію і 10мкл метилйодиду. Потім перемішубензимідазол-6-іл)окси]пентанової кислоти ють протягом 2 днів, розбавляють дихлорметаном, Вказану сполуку одержують взаємодією 1,2фільтрують, фільтрат концентрують у вакуумі і дифеніл-6-гідрокси-1Н-бензимідазолу з ізопропізалишок хроматографують на силікагелі. ловим ефіром 5-бромпентанової кислоти відповідtпл 120-121°С. но до загальної методики 8. Приклад 6 tпл 91-92°С. Метиловий ефір 2-[(1.2-дифеніл-1HПриклад 13 бензимідазол-6-іл)окси]пропіонової кислоти Метиловий ефір 6-[(1,2-дифеніл-1НВказану сполуку одержують взаємодією 1,2бензимідазол-6-іл)окси]гексанової кислоти дифеніл-6-гідрокси-1H-бензимідазолу з метиловим Вказану сполуку одержують взаємодією 1,2ефіром 2-бромпропіонової кислоти відповідно до дифеніл-6-гідрокси-1H-бензимідазолу з метиловим загальної методики 8. ефіром 6-бромгексанової кислоти відповідно до tпл 132-135°С. загальної методики 8. 43 75589 44 H-ЯМР (CDCl3): δ=1,44-1,56 m (2H); 1,64-1,85 (5H); 7,42-7,58 m (5H); 7,75 d (J=8Гц, 1H). m (4H); 2,33 t (J=7,5Гц, 2H); 3,66 s (3Н); 3,93 t Приклад 18 (J=7,5Гц, 2H); 6,70 d (J=2Гц, 1H); 6,96 dd (J=8, 2Гц, N-метокси-6-[(1,2-дифеніл-1Н-бензимідазол-61H); 7,22-7,38 m (5H); 7,43-7,58 m (5H); 7,76 d іл)окси]гексанамід (J=8Гц, 1Н). 100мг 6-[(1,2-дифеніл-1H-бензимідазол-6Приклад 14 іл)окси]гексанової кислоти розчиняють у 2мл тетІзопропіловий ефір 6-[(1,2-дифеніл-1Нрагідрофурану, змішують з 39мг карбонілдіімідабензимідазол-6-іл)окси]гексанової кислоти золу, перемішують протягом 30хв. при 20°С і потім Вказану сполуку одержують взаємодією 1,2протягом 30хв. кип'ятять зі зворотним холодильнидифеніл-6-гідрокси-1Н-бензимідазолу з ізопропіком. Після цього при 20°С додають 21мг гідрохлоловим ефіром 6-бромгексанової кислоти відповідриду О-метилгідроксиламіну і перемішують протяно до загальної методики 8. гом 18год. Потім реакційну суміш розбавляють 1 Н-ЯМР (CDCl3): δ у част./млн =1,22 d етилацетатом і промивають 2н. водною соляною (J=7,5Гц, 6Н); 1,43-1,56 m (2H); 1,62-1,87 m (4H); кислотою і насиченим розчином гідрокарбонату 2,30 t (J=7,5Гц, 2Н); 3,93 t (J=7,5Гц, 2Н); 5,01 sp калію. Після сушіння над сульфатом натрію конце(J=7,5Гц, 1Н); 6,69 d (J=2Гц, 1H); 6,96 dd (J=8, 2Гц, нтрують у вакуумі і залишок хроматографують на 1H); 7,25-7,38 m (5H); 7,43-7,55 m (5H); 7,75 d силікагелі. (J=8Гц, 1Н). tпл 144-145°С. Приклад 15 Приклад 19 6-[(1,2-дифеніл-1Н-бензимідазол-6N-(фенілметокси)-6-[(1,2-дифеніл-1Ніл)окси]гексанова кислота бензимідазол-6-іл)окси] гексан амід Вказану сполуку одержують хімічним перетвоВказану сполуку одержують взаємодією 6ренням метилового ефіру 6-[(1,2-дифеніл-1H[(1,2-дифеніл-1Н-бензимідазол-6бензимідазол-6-іл)окси]гексанової кислоти відповііл)окси]гексанової кислоти з гідрохлоридом Одно до загальної методики 9. бензилгідроксиламіну аналогічно до прикладу 18. 1 H-ЯМР (D6-ДМСО): δ у част./млн =1,35-1,49 m tпл 144°С. (2H); 1,50-1,63 m (2H); 1,65-1,77 m (2Н); 2,23 t Приклад 20 (J=7,5Гц, 2Н); 3,92 t (J=7,5Гц, 2Н); 6,62 d (J=2Гц, N-гідрокси-6-[(1,2-дифеніл-1H-бензимідазол-61Н); 6,95 dd (J=10, 2Гц, 1H); 7,30-7,62 m (10H); 7,68 іл)окси]гексанамід d (J=10Гц, 1Н). 23мг N-(фенілметокси)-6-[(1,2-дифеніл-1HПриклад 16 бензимідазол-6-іл)окси]гексанаміду розчиняють у 6-[(1,2-дифеніл-1Н-бензимідазол-64мл етанолу, змішують з 15мг паладію на вугіллі іл)окси]гексан-1-ол (10%-ного) і протягом 3год перемішують в атмосВказану сполуку одержують хімічним перетвофері водню. Після відділення каталізатора суміш ренням метилового ефіру 6-[(1,2-дифеніл-1Нконцентрують у вакуумі і залишок кристалізують з бензимідазол-6-іл)окси]гексанової кислоти відповідіетилового ефіру. дно до загальної методики 11. tпл 83-85°C. 1 Н-ЯМР (CDCl3): δ у част./млн =1,35-1,85 m Приклад 21 (8H); 3,67 t (J=7,5Гц, 2Н); 3,98 t (J=7,5Гц, 2H); 6,70 Метиловий ефір 7-[(1,2-дифеніл-1Нd (J=2Гц, 1H); 6,98 dd (J=8, 2Гц, 1H); 7,24-7,38 m бензимідазол-6-іл)окси]гептанової кислоти (5H); 7,45-7,58 m (5H); 7,75 d (J=8Гц, 1Н). Вказану сполуку одержують взаємодією 1,2Приклад 17 дифеніл-6-гідрокси-1Н-бензимідазолу з метиловим 6-[(1,2-дифеніл-1Н-бензимщазол-6ефіром 7-бромгептанової кислоти відповідно до іл)окси]гексанамід загальної методики 8. а) 6-[П,2-дифеніл-1Н-бензимідазол-6tпл 77-80°С. іл)окси]гексаннітрил Приклад 22 Вказану сполуку одержують взаємодією 1,27-[(1,2-дифеніл-1Н-бензимідазол-6дифеніл-6-гідрокси-1Н-бензимідазолу з 6іл)окси]гептанова кислота бромгексаннітрилом відповідно до загальної метоВказану сполуку одержують хімічним перетводики 8. ренням метилового ефіру 7-[(1,2-дифеніл-1Нtпл 108-112°С. бензимідазол-6-іл)окси]гептанової кислоти відпоб) 6-[(1,2-дифеніл-1Н-бензимідазол-6відно до загальної методики 9. іл)окси]гексанамід tпл 142-145°С. До розчину 50мг 6-[(1,2-дифеніл-1НПриклад 23 бензимідазол-6-іл)окси]гексаннітрилу в 1мл метаІзопропіловий ефір 7-[(1,2-дифеніл-1Ннолу додають 18мг карбонату калію і 40мкл 30%бензимідазол-6-іл)окси]гептанової кислоти ного розчину перекису водню і перемішують проВказану сполуку одержують взаємодією 7тягом 24год. Потім примішують охолоджений на [(1,2-дифеніл-1Н-бензимідазол-6льоді водний розчин тіосульфату натрію і тричі іл)окси]гептанової кислоти з ізопропанолом відпоекстрагують етилацетатом. Після сушіння над сувідно до загальної методики 10. льфатом натрію концентрують у вакуумі і залишок tпл 98-100°С. хроматографують на силікагелі. Приклад 241 Н-ЯМР (CDCl3): δ у част./млн =1,48-1,60 m Ізопропіловий ефір 6-[[1-(3-нітрофеніл)-2(2H); 1,65-1,87 m (4H); 2,25 t (J=7,5Гц, 2H); 3,94 t феніл-1Н-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кис(J=7,5Гц, 2H); 5,30-5,53 шир. сигнал (2Н); 6,68 d лоти (J=2Гц, 1Н); 6,95 dd (J=8, 2Гц, 1H); 7,23-7,38 m Вказану сполуку одержують взаємодією 61 45 75589 46 гідрокси-1-(3-нітрофеніл)-2-феніл-1Н(трифторметил)феніл]-1Н-бензимідазол-6бензимідазолу [DE 4330959] з ізопропіловим ефііл]окси]гексанової кислоти відповідно до загальної ром 6-бромгексанової кислоти відповідно до загаметодики 9. льної методики 8. tпл 156-158°С. tпл 111-113°С. Приклад 28 Приклад 25 6-[[2-феніл-1-[3-(трифторметил)феніл]-1НМетиловий ефір 6-[[2-феніл-1-[3бензимідазол-6-іл]окси]гексан-1-ол (трифторметил)феніл]-1Н-бензимідазол-6Вказану сполуку одержують хімічним перетвоіл]окси]гексанової кислоти ренням метилового ефіру 6-[[2-феніл-1-[3а) (5-метокси-2-нітрофеніл)[(3(трифторметил)феніл]-1Н-бензимідазол-6трифторметил)феніл]амін іл]окси]гексанової кислоти відповідно до загальної 2г 3-фтор-4-нітроанізолу і 16мл 3методики 11. (трифторметил)аніліну перемішують протягом tпл 143-145°С. 72год. при 140°С. Потім суміш розбавляють етиПриклад 29 лацетатом, десятикратно промивають 4н. водною Метиловий ефір 6-[[1-(3-ціанофеніл)-2-фенілсоляною кислотою й однократно насиченим роз1Н-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти чином хлориду натрію, сушать над сульфатом а)3-(5-метокси-2-нітрофеніл)амінобензонітрил натрію, концентрують у вакуумі і залишок хромато2г 3-фтор-4-нітроанізолу і 15мл 3графують на силікагелі. амінобензонітрилу перемішують протягом 65год. 1 Н-ЯМР (CDCl3): δ у част./млн =3,78 s (3Н); при 140°С. Після цього суміш розбавляють етила6,42 dd (J=8, 2Гц, 1Н); 6,60 d (J=2Гц, 1H); 7,45-7,60 цетатом, тричі промивають водою й однократно m (4H); 8,22 d (J=8Гц, 1Н); 9,78 s (шир. сигнал) насиченим розчином хлориду натрію, сушать над (1H). сульфатом натрію, концентрують у вакуумі і залиб) 6-метокси-2-феніл-1-[(3шок хроматографують на силікагелі. трифторметил)феніл]-1H-бензимідазол tпл 157-158°С. Вказану сполуку одержують гідруванням (5б) 6-метокси-1-(3-ціанофеніл)-2-феніл-1Нметокси-2-нітрофеніл)[(3бензимідазол трифторметил)феніл]аміну відповідно до загальВказану сполуку одержують гідруванням 3-(5ної методики 1 і наступною циклізацією за допомометокси-2-нітрофеніл)амінобензонітрилу відповідгою триетилортобензоату відповідно до загальної но до загальної методики 1 і наступною циклізаціметодики 3. єю за допомогою триетилортобензоату відповідно tпл 135-137°C. до загальної методики 3. При циклізації на відміну в) 6-гідрокси-2-феніл-1-[(3від цієї загальної методики використовують тетратрифторметил)феніл]-1H-бензимідазол гідрофуран як розчинник. Вказану сполуку одержують хімічним перетвоtпл 185-191°С(розкл.). ренням 6-метокси-2-феніл-1-[(3в) 6-гідрокси-1-(3-ціанофеніл)-2-феніл-1Нтрифторметил)феніл]-1Н-бензимідазолу відповідбензимідазол но до загальної методики 6. Вказану сполуку одержують хімічним перетво1 Н-ЯМР (D6-ДМСО): δ у част./млн =6,56 d ренням 6-метокси-1-(3-ціанофеніл)-2-феніл-1Н(J=2Гц, 1Н); 6,82 dd (J=8, 2Гц, 1H); 7,32-7,50 m бензимідазолу відповідно до загальної методики 7. (5H); 7,60 d (J=8Гц, 1H); 7,70-7,95 m (4H); 9,48 s tпл 216-218°C. (шир. сигнал) (1H). г) Метиловий ефір 6-[[1-(3-ціанофеніл)-2г) Метиловий ефір 6-[[2-феніл-1-[3феніл-1Н-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кис(трифторметил)феніл]-1Н-бензимідазол-6лоти іл]окси]гексанової кислоти Вказану сполуку одержують взаємодією 6Вказану сполуку одержують взаємодією 6гідрокси-1-(3-ціанофеніл)-2-феніл-1Нгідрокси-2-феніл-1-[(3-трифторметил)феніл]-1Нбензимідазолу з метиловим ефіром 6бензимідазолу з метиловим ефіром 6бромгексанової кислоти відповідно до загальної бромгексанової кислоти відповідно до загальної методики 8. методики 8. tпл 115-118°С. tпл 106-108°С. Приклад 30 Приклад 26 Ізопропіловий ефір 6-[[1-(3-ціанофеніл)-2Ізопропіловий ефір 6-[[2-феніл-1-[(3феніл-1Н-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кис(трифторметил)феніл]-1Н-бензимідазол-6лоти іл]окси]гексанової кислоти Вказану сполуку одержують взаємодією 6Вказану сполуку одержують взаємодією 6гідрокси-1-(3-ціанофеніл)-2-феніл-1Нгідрокси-2-феніл-1-[(3-трифторметил)феніл]-1Нбензимідазолу з ізопропіловим ефіром 6бензимідазолу з ізопропіловим ефіром 6бромгексанової кислоти відповідно до загальної бромгексанової кислоти відповідно до загальної методики 8. методики 8. tпл 101-102°С. tпл 113-115°С. Приклад 31 Приклад 27 6-[[1-(3-ціанофеніл)-2-феніл-1Н-бензимідазол6-[[2-феніл-1-[3-(трифторметил)феніл]-1Н6-іл]окси]гексанова кислота бензимідазол-6-іл]окси]гексанова кислота Вказану сполуку одержують хімічним перетвоВказану сполуку одержують хімічним перетворенням метилового ефіру 6-[[1-(3-ціанофеніл)-2ренням метилового ефіру 6-[[2-феніл-1-[3феніл-1H-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кисло 47 75589 48 ти відповідно до загальної методики 9. tпл 140-143°С. tпл 99-101°C. б) 1-(3-хлорфеніл)-6-гідрокси-2-феніл-1HПриклад 32 бензимідазол Метиловий ефір 6-[[1-(4-ціанофеніл)-2-фенілВказану сполуку одержують хімічним перетво1Н-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти ренням 6-метокси-1-(3-хлорфеніл)-2-феніл-1На) 4-(5-метокси-2-нітрофеніл)амінобензонітрил бензимідазолу відповідно до загальної методики 6. 2г 3-фтор-4-нітроанізолу і 15мл 4tпл 210-214°C. амінобензонітрилу перемішують протягом 22год. в) Метиловий ефір 6-[[1-(3-хлорфеніл)-2при 140°С. Після цього суміш розбавляють етилафеніл-1Н-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кисцетатом, тричі промивають 2н. водною соляною лоти кислотою, тричі водою й однократно насиченим Вказану сполуку одержують взаємодією 1-(3розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом хлорфеніл)-6-гідрокси-2-феніл-1H-бензимідазолу з натрію, концентрують у вакуумі і залишок хроматометиловим ефіром 6-бромгексанової кислоти відграфують на силікагелі. повідно до загальної методики 8. 1 Н-ЯМР (CDCl3): δ у част./млн =3,70 s (3Н); tпл 101-105°С. 6,38 dd (J=8, 2Гц, 1Н); 6,68 d (J=2Гц, 1Н); 7,27 d Приклад 35 (J=8Гц, 2Н); 7,54 d (J=8Гц, 2Н); 8,08 d (J=8Гц, 1H); Ізопропіловий ефір 6-[[1-(3-хлорфеніл)-29,60 s (шир. сигнал) (1H). феніл-1Н-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кисб) 6-метокси-1-(4-ціанофеніл )-2-феніл-1Hлоти бензимідазол Вказану сполуку одержують взаємодією 1-(3Вказану сполуку одержують гідруванням 4-(5хлорфеніл)-6-гідрокси-2-феніл-1H-бензимідазолу з метокси-2-нітрофеніл)амінобензонітрилу відповідізопропіловим ефіром 6-бромгексанової кислоти но до загальної методики 1 і наступною циклізацівідповідно до загальної методики 8. єю за допомогою триетилортобензоату відповідно tпл 107-112°С. до загальної методики 3. При циклізації на відміну Приклад 36 від цієї загальної методики використовують тетра6-[[1-(3-хлорфеніл)-2-феніл-1Н-бензимідазолгідрофуран як розчинник. 6-іл]окси]гексанова кислота 1 Н-ЯМР (CDCl3): δ у част./млн =3,82 s (3Н); Вказану сполуку одержують хімічним перетво6,72 d (J=2Гц, 1H); 7,00 dd (J=8, 2Гц, 1H); 7,30-7,49 ренням метилового ефіру 6-[[1-(3-хлорфеніл)-2m (7H); 7,78 d (J=8Гц, 1Н); 7,81 d (J=8Гц, 2Н). феніл-1Н-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислов) 6-гідрокси-1-(4-ціанофеніл)-2-феніл-1Hти відповідно до загальної методики 9. 1 бензимідазол Н-ЯМР (D6-ДМСО): δ у част./млн =1,36-1,78 m Вказану сполуку одержують хімічним перетво(6H); 2,24 t (J=7,5Гц, 2Н); 3,96 t (J=7,5Гц, 2Н); 6,68 ренням 6-метокси-1-(4-ціанофеніл)-2-феніл-1Нd (J=2Гц, 1Н); 6,97 dd (J=8, 2Гц, 1Н); 7,32-7,65 m бензимідазолу відповідно до загальної методики 7. (9H); 7,69 d (J=8Гц, 1Н). tпл 266-268°С. Приклад 37 г) Метиловий ефір 6-[[1-(4-ціанофеніл)-26-[[1-(3-хлорфеніл)-2-феніл-1Н-бензимідазолфеніл-1Н-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кис6-іл]окси]гексан-1-ол лоти Вказану сполуку одержують хімічним перетвоВказану сполуку одержують взаємодією 6ренням метилового ефіру 6-[[1-(3-хлорфеніл)-2гідрокси-1-(4-ціанофеніл)-2-феніл-1Hфеніл-1Н-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислобензимідазолу з метиловим ефіром 6ти відповідно до загальної методики 11. 1 бромгексанової кислоти відповідно до загальної Н-ЯМР (CDCl3): δ у част./млн =1,38-1,88 m методики 8. (8Н); 3,67 t (J=7,5Гц, 2Н); 3,96 t (J=7,5Гц, 2Н); 6,70 tпл 145-148°С. d (J=2Гц, 1H); 6,97 dd (J=8, 2Гц, 1H); 7,18 ddd (J=8, Приклад 33 2, 2Гц, 1H); 7,25-7,55 m (8H); 7,76 d (J=8Гц, 1Н). Ізопропіловий ефір 6-[[1-(4-ціанофеніл)-2Приклад 38 феніл-1Н-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кисМетиловий ефір 6-[[1-(4-хлорфеніл)-2-феніллоти 1H-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти Вказану сполуку одержують взаємодією 6а) 1-(4-хлорфеніл)-6-метокси-2-феніл-1Hгідрокси-1-(4-ціанофеніл)-2-феніл-1Hбензимідазол бензимідазолу з ізопропіловим ефіром 6Вказану сполуку одержують відновленням (4бромгексанової кислоти відповідно до загальної хлорфеніл)-(5-метокси-2-нітрофеніл)аміну методики 8. (Kottenhahn і ін., J. Org. Chem., 28: 3114, 3118 tпл 102-103°С. (1963)) відповідно до загальної методики 2 і настуПриклад 34 пною циклізацією за допомогою триетилортобенМетиловий ефір 6-[[1-(3-хлорфеніл)-2-фенілзоату відповідно до загальної методики 3. 1 1Н-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти Н-ЯМР (CDCl3): δ у част./млн =3,82 s (3Н); а) 1-(3-хлорфеніл)-6-метокси-2-феніл-1Н6,67 d (J=2Гц, 1H); 6,97 dd (J=8, 2Гц, 1H); 7,22-7,40 бензимідазол m (5H); 7,46-7,55 m (4H); 7,77 d (J=8Гц, 1H). Вказану сполуку одержують відновленням (3б) 1-(4-хлорфеніл)-6-гідрокси-2-феніл- 1Нхлорфеніл)-(5-метокси-2-нітрофеніл)аміну (Belton, бензимідазол Mclnemey, Proc. R. Ir. Acad. Sect. B; 69:21, 27 Вказану сполуку одержують хімічним перетво(1970)) відповідно до загальної методики 2 і настуренням 6-метокси-1-(4-хлорфеніл)-2-феніл-1Нпною циклізацією за допомогою триетилортобенбензимідазолу відповідно до загальної методики 6. 1 зоату відповідно до загальної методики 3. Н-ЯМР (D6-ДМСО): δ у част./млн = 6,60 d 49 75589 50 (J=2Гц, 1H); 6,87 dd (J=8, 2Гц, 1H); 7,40-7,56 m в) 6-метокси-1-(2-метилфеніл)-2-феніл-1Н(7H); 7,64 d (J=8Гц, 1H); 7,70 d (J=8Гц, 2Н); 9,50 s бензимідазол (шир. сигнал) (1Н). Вказану сполуку одержують хімічним перетвов) Метиловий ефір 6-[[1-(4-хлорфеніл)-2ренням 5-метокси-2-нітрофеніл-о-толіламіну відфеніл-1H-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кисповідно до загальної методики 1 і наступною циклоти лізацією за допомогою триетилортобензоату Вказану сполуку одержують взаємодією 1-(4відповідно до загальної методики 3. 1 хлорфеніл)-6-гідрокси-2-феніл-1H-бензимідазолу з Н-ЯМР (CDCl3): δ у част./млн =1,93 s (3Н); метиловим ефіром 6-бромгексанової кислоти від3,78 s (3Н); 6,42 d (J=2Гц, 1H); 6,97 dd (J=8, 2Гц, повідно до загальної методики 8. 1H); 7,22-7,48 m (7H); 7,57 dd (J=8, 1Гц, 2Н); 7,78 d tпл 100-104°С. (J=8Гц, 1H). Приклад 39 г) Метиловий ефір 6-[[1-(2-метилфеніл)-2Ізопропіловий ефір 6-[[1-(4-хлорфеніл)-2феніл-1Н-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кисфеніл-1Н-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти лоти 6-метокси-1-(2-метилфеніл)-2-феніл-1HВказану сполуку одержують взаємодією 1-(4бензимідазол піддають хімічному перетворенню хлорфеніл)-6-гідрокси-2-феніл-1H-бензимідазолу з відповідно до загальної методики 6. Сирий продукт ізопропіловим ефіром 6-бромгексанової кислоти піддають взаємодії з метиловим ефіром 6відповідно до загальної методики 8. бромгексанової кислоти відповідно до загальної tпл 83-88°С методики 8. 1 Приклад 40 Н-ЯМР (CDCl3): δ у част./млн =1,43-1,58 m 6-[[1-(4-хлорфеніл)-2-феніл-1Н-бензимідазол(2Н); 1,62-1,84 m (4Н); 1,93 s (3Н); 2,34 t (J=7,5Гц, 6-іл]окси]гексанова кислота 2Н); 3,68 s (ЗН); 3,90 t (J=7,5Гц, 2Н); 6,42 d (J=2Гц, Вказану сполуку одержують хімічним перетво1Н); 6,96 dd (J=8,2Гц, 1H); 7,22-7,48 m (7H); 7,56 dd ренням метилового ефіру 6-[[1-(4-хлорфеніл)-2(J=8, 1,5Гц, 2Н); 7,76 d (J=8Гц, 1H). феніл-1Н-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоПриклад 43 ти відповідно до загальної методики 9. 6-[[1-(2-метилфеніл)-2-феніл-1Н1 Н-ЯМР (D6-ДМСО): δ у част./млн =1,35-1,78 m бензимідазол-6-іл]окси]гексанова кислота (6H); 2,25 t (J=7,5Гц, 2Н); 3,94 t (J=7,5Гц, 2Н); 6,68 Вказану сполуку одержують хімічним перетвоd (J=2Гц, 1H); 6,95 dd (J=8, 2Гц, 1Н); 7,33-7,54 m ренням метилового ефіру 6-[[1-(2-метилфеніл)-2(7H); 7,63 d (J=8Гц, 2 Η); 7,69 d (J=8Гц, 1Н). феніл-1H-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоПриклад 41 ти відповідно до загальної методики 9. 6-[[1-(4-хлорфеніл)-2-феніл-1H-бензимідазолtпл 198-200°C. 6-іл]окси]гексан-1-ол Приклад 44 Вказану сполуку одержують хімічним перетвоМетиловий ефір 6-[[1-(3-метилфеніл)-2-фенілренням метилового ефіру 6-[[1-(4-хлорфеніл)-21Н-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти феніл-1Н-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоа) 5-хлор-2-нітрофеніл-м-толіламін ти відповідно до загальної методики 11. До розчину 50г 1-хлор-3,4-динітробензолу в tпл 115-120°С. 250мл етанолу додають 81мл м-толуїдину і розчин Приклад 42 залишають стояти протягом 72год. Потім реакційМетиловий ефір 6-[[1-(2-метилфеніл)-2-фенілну суміш фільтрують і кристалізат промивають 1Н-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти холодним етанолом і 2н. водною соляною кислоа) 5-хлор-2-нітрофеніл-о-толіламін тою. Продукт очищають хроматографією на силіДо розчину 10г 1-хлор-3,4-динітробензолу в кагелі. 1 50мл етанолу додають 81мл о-толуїдину і протяH-ЯМР (CDCl3): δ у част./млн =2,40 s (3Н); гом 72 год кип'ятять зі зворотним холодильником. 6,72 dd (J=10,2Гц, 1H); 7,04-7,13 m (3Н); 7,14 d Потім концентрують у вакуумі і залишок розчиня(J=2Гц, 1Н); 7,321 (J=10Гц, 1H); 8,18 d (J=10Гц, ють у етилацетаті і 2н. водній соляній кислоті. Ор1Н); 9,52 s (шир. сигнал) (1Н). ганічну фазу ще тричі екстрагують 2н. водною со6) 5-метокси-2-нітрофеніл-м-толіламін ляною кислотою, сушать над сульфатом натрію і До розчину 9г натрію в 670мл метанолу додаконцентрують у вакуумі. Залишок очищають хроють 39г 5-хлор-2-нітрофеніл-м-толіламіну і протяматографією на силікагелі. гом 72год. кип'ятять зі зворотним холодильником. 1 Н-ЯМР (CDCl3): δ у част./млн =2,28 s (3Н); Потім суміш охолоджують до 0°С і кристалічний 6,70 dd (J=10, 2Гц, 1H); 6,80 d (J=2Гц, 1H); 7,22продукт відокремлюють вакуум-фільтрацією. 1 7,40 m (4H); 8,18 d (J=10Гц, 1H); 9,40 s (шир. сигН-ЯМР (CDCl3): δ у част./млн =2,40 s (3Н); нал) (1H). 3,73 s (3Н); 6,33 dd (J=10, 2Гц, 1Н); 6,58 d (J=2Гц, б) 5-метокси-2-нітрофеніл-о-толіламін 1H); 7,03-7,15 m (3H); 7,31 t (J=10Гц, 1Н); 8,19 d До розчину 1г натрію в 20мл метанолу дода(J=10Гц, 1H); 9,72 s (шир. сигнал) (1H). ють 1г 5-хлор-2-нітрофеніл-о-толіламіну і протягом в) 6-метокси-1-(3-метилфеніл)-2-феніл-1H72год. кип'ятять зі зворотним холодильником. Побензимідазол тім охолоджують до 0°С і кристалічний продукт Вказану сполуку одержують хімічним перетвовідокремлюють вакуум-фільтрацією. ренням 5-метокси-2-нітрофеніл-м-толіламіну від1 Н-ЯМР (CDCl3): δ у част./млн =2,30 s (3Н); повідно до загальної методики 1 і наступною цик3,72 s (3Н); 6,19 d (J=2Гц, 1H); 6,32 dd (J=10, 2Гц, лізацією за допомогою триетилортобензоату 1H); 7,20-7,40 m (4H); 8,20 d (J=10Гц, 1Н); 9,62 s відповідно до загальної методики 3. 1 (шир. сигнал) (1Н). Н-ЯМР (CDCl3): δ у част./млн =2,42 s (3Н); 51 75589 52 3,81 s (ЗН); 6,69 d (J=2Гц, 1H); 7,03 dd (J=8, 2Гц, (J=8Гц, 1Н). 1H); 7,10-7,18 m (2H); 7,30-7,48 m (5H); 7,62 dd Приклад 48 (J=8, 1Гц, 2H); 7,89 d (J=8Гц, 1Н). Метиловий ефір 6-[[1-(4-метилфеніл)-2-фенілг) 6-гідрокси-1-(3-метилфеніл)-2-феніл-1H1Н-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти бензимідазол а) 5-хлор-2-нітрофеніл-н-толіламін Вказану сполуку одержують хімічним перетвоВказану сполуку одержують аналогічно до 5ренням 6-метокси-1-(3-метилфеніл)-2-феніл-1Нхлор-2-нітрофеніл-м-толіламіну з 1-хлор-3,4бензимідазолу відповідно до загальної методики 6. динітробензолу і н-толуїдину. Продукт очищають 1 H-ЯМР (D6-ДМСО): δ у част./млн =2,34 s (3Н); кристалізацією. 1 6,52 d (J=2Гц, 1H); 6,80 dd (J=8, 2Гц, 1H); 7,15 d Н-ЯМР (CDCl3): δ у част./млн =2,40 s (3Н); (J=8Гц, 1H); 7,28 s (шир. сигнал) (1H); 7,32-7,55 m 6,70 dd (J=10, 2Гц, 1H); 7,08 d (J=2Гц, 1Н); 7,16 d (7H); 7,59 d (J=8Гц, 1Н); 9,37 s (шир. сигнал) (1Н). (J=10Гц, 2Н); 7,28 d (J=10Гц, 2Н); 8,18 d (J=10Гц, д) Метиловий ефір 6-[[1-(3-метилфеніл)-21H); 9,50 s (шир. сигнал) (1Н). феніл-1Н-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кисб) 5-метокси-2-нітрофеніл-н-толіламін лоти Вказану сполуку одержують аналогічно до 5Вказану сполуку одержують взаємодією 6метокси-2-нітрофеніл-м-толіламіну з 5-хлор-2гідрокси-1-(3-метилфеніл)-2-феніл-1Hнітрофеніл-н-толіламіну і етаноляту натрію. 1 бензимідазолу з метиловим ефіром 6Н-ЯМР (CDCl3): δ у част./млн =2,39 s (3Н); бромгексанової кислоти відповідно до загальної 3,72 s (3Н); 6,31 dd (J=10, 2Гц, 1Н); 6,50 d (J=2Гц, методики 8. 1H); 7,19 d (J=10Гц, 2Н); 7,25 d (J=10Гц, 2Н); 8,19 d 1 Н-ЯМР (CDCl3): δ у част./млн =1,44-1,58 m (J=10Гц, 1Н); 9,70 s (шир. сигнал) (1Н). (2H); 1,64-1,85 m (4H); 2,35 t (J=7,5Гц, 2Н); 2,40 s в) 6-метокси-1-(4-метилфеніл)-2-феніл-1H(3Н); 3,68 s (3Н); 3,95 t (J=7,5Гц, 2H); 6,70 d (J=2Гц, бензимідазол 1H); 6,96 dd (J=8, 2Гц, 1Н); 7,10 d (J=8Гц, 1Н); 7,16 Вказану сполуку одержують хімічним перетвоs (шир. сигнал) (2Н); 7,25-7,43 m (4H); 7,55 dd (J=8, ренням 5-метокси-2-нітрофеніл-н-толіламіну від1Гц, 2Н); 7,77 d (J=8Гц, 1Н). повідно до загальної методики 1 і наступною цикПриклад 45 лізацією за допомогою триетилортобензоату Ізопропіловий ефір 6-[[1-(3-метилфеніл)-2відповідно до загальної методики 3. 1 феніл-1Н-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кисН-ЯМР (CDCl3): δ у част./млн =2,49 s (3Н); лоти 3,80 s (3Н); 6,69 d (J=2Гц, 1Н); 6,97 dd (J=8, 2Гц, Вказану сполуку одержують взаємодією 61H); 7,20 d (шир. сигнал) (J=8Гц, 2H); 7,25-7,36 m гідрокси-1-(3-метилфеніл)-2-феніл-1H(5H); 7,53 dd (J=8,1Гц, 2Н); 7,76 d (J=8Гц, 1H). бензимідазолу з ізопропіловим ефіром 6г) 6-гідрокси-1-(4-метилфеніл)-2-феніл-1Hбромгексанової кислоти відповідно до загальної бензимідазол методики 8. Вказану сполуку одержують хімічним перетво1 Н-ЯМР (CDCl3): δ у част./млн =1,22 d (J=8Гц, ренням 6-метокси-1-(4-метилфеніл)-2-феніл-1Н6Н); 1,44-1,56 m (2Н, СН2); 1,64-1,84 m (4Н, СН2); бензимідазолу відповідно до загальної методики 6. 1 2,301 (J=7,5Гц, 2Н); 2,41 s (3Н); 3,95 t (J=7,5Гц, Н-ЯМР (D6-ДМСО): δ у част./млн =2,40 s (3Н); 2Н); 5,00 sp (J=8Гц, 1Н); 6,68 d (J=2Гц, 1H); 6,96 dd 6,50 d (J=2Гц, 1Н); 6,80 dd (J=8,2Гц, 1H); 7,28 d (J=8, 2Гц, 1Н); 7,10 d (J=8Гц, 1Н); 7,14 s (шир. сиг(J=8Гц, 2H); 7,32-7,43 m (5H); 7,46-7,52 m (2H); нал) (1H); 7,25-7,41 m (4H); 7,54 dd (J=8,1Гц, 2Н); 7,56 d (J=8Гц, 1H); 9,28 s (шир. сигнал) (1H). 7,75 d (J=8Гц, 1Н). д) Метиловий ефір 6-[[1-(4-метилфеніл)-2Приклад 46 феніл-1Н-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кис6-[[1-(3-метилфеніл)-2-феніл-1Нлоти бензимідазол-6-іл]окси]гексанова кислота Вказану сполуку одержують взаємодією 6Вказану сполуку одержують хімічним перетвогідрокси-1-(4-метилфеніл)-2-феніл-1Hренням метилового ефіру 6-[[1-(3-метилфеніл)-2бензимідазолу з метиловим ефіром 6феніл-1Н-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислобромгексанової кислоти відповідно до загальної ти відповідно до загальної методики 9. методики 8. 1 1 Н-ЯМР (D6-ДМСО): δ у част./млн =1,38-1,80 m Н-ЯМР (CDCl3): δ у част./млн =1,44-1,58 m (6H); 2,23 t (J=7,5Гц, 2Н); 3,84-3,93 m (2H); 6,60 d (2H); 1,62-1,86 m (4H); 2,34 t (J=7,5Гц, 2Н); 2,48 s (J=2Гц, 1Н); 6,87 d (шир. сигнал) (J=8Гц, 1Н); 7,15 (3Н); 3,68 s (3Н); 3,941 (J=7,5Гц, 2Н); 6,69 d (J=2Гц, d (J=8Гц, 2H); 7,20-7,32 m (4H); 7,42-7,50 m (2H); 1Н); 6,96 dd (J=8, 2Гц, 1H); 7,19 d (J=8Гц, 2H); 7,287,59 d (J=8Гц, 1H); 7,77 d (J=8Гц, 1Н). 7,38 m (5H); 7,55 dd (J=8, 1Гц, 2H); 7,75 d (J=8Гц, Приклад 47 1Н). 6-[[1-(3-метилфеніл)-2-феніл-1НПриклад 49 бензимідазол-6-іл]окси]гексан-1-ол Ізопропіловий ефір 6-[[1-(4-метилфеніл)-2Вказану сполуку одержують хімічним перетвофеніл-1Н-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кисренням метилового ефіру 6-[[1-(3-метилфеніл)-2лоти феніл-1Н-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоВказану сполуку одержують взаємодією 6ти відповідно до загальної методики 11. гідрокси-1-(4-метилфеніл)-2-феніл-1H1 Н-ЯМР (CDCl3): δ у част./млн =1,40-1,85 m бензимідазолу з ізопропіловим ефіром 6(8H); 2,40 s (3Н); 3,68 t (J=7,5Гц, 2Н); 3,96 t бромгексанової кислоти відповідно до загальної (J=7,5Гц, 2Н); 6,69 d (J=1,5Гц, 1Н); 6,96 dd (J=8, методики 8. 1 1,5Гц, 1H); 7,10 d (J=8Гц, 1H); 7,13 s (шир. сигнал) Н-ЯМР (CDCl3): δ у част./млн =1,22 d (1H); 7,25-7,42 m (5H); 7,54 dd (J=8, 1Гц, 2Н); 7,76 d (J=7,5Гц, 6Н); 1,44-1,56 m (2H); 1,62-1,85 m (4H); 53 75589 54 2,30 t (J=7,5Гц, 2Н); 2,47 s (3Н); 3,93 t (J=7,5Гц, (2Н); 1,62-1,84 m (4Н); 2,30 s (3Н); 2,33 t (J=7,5Гц, 2Н); 5,01 sp (J=7,5Гц, 1H); 6,68 d (J=2Гц, 1Н); 6,96 2Н); 2,34 s (3Н); 3,68 s (3Н); 3,93 t (J=7,5Гц, 2Н); dd (J=8, 2Гц, 1Н); 7,20 d (J=8Гц, 2Н); 7,26-7,36 m 6,67 d (J=2Гц, 1Н); 6,94 dd (J=8, 2Гц, 1H); 7,03 dd (5H); 7,55 dd (J=8,1Гц, 2Н); 7,75 d (J=8Гц, 1Н). (J=8, 1,5Гц, 1Н); 7,09 s (шир. сигнал) (1H); 7,22Приклад 50 7,35 m (4Н); 7,57 dd (J=8, 1,5Гц, 2Н); 7,76 d (J=8Гц, 6-[[1-(4-метилфеніл)-2-феніл-1Н1Н). бензимідазол-6-іл]окси]гексанова кислота Приклад 53 Вказану сполуку одержують хімічним перетво6-[[1-(3,4-диметилфеніл)-2-феніл-1Нренням метилового ефіру 6-[[1-(4-метилфеніл)-2бензимідазол-6-іл]окси]гексанова кислота феніл-1Н-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоВказану сполуку одержують хімічним перетвоти відповідно до загальної методики 9. ренням метилового ефіру 6-[[1-(3,4tпл 186-190°С. диметилфеніл)-2-феніл-1Н-бензимідазол-6Приклад 51 іл]окси]гексанової кислоти відповідно до загальної 6-[[1-(4-метилфеніл)-2-феніл-1Hметодики 9. бензимідазол-6-іліоксиігексан-1-ол tпл 158-161°С. Вказану сполуку одержують хімічним перетвоПриклад 54 ренням метилового ефіру 6-[[1-(4-метилфеніл)-2Метиловий ефір 6-[[1-(3,5-диметилфеніл)-2феніл-1Н-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислофеніл-1Н-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кисти відповідно до загальної методики 11. лоти 1 H-ЯМР (CDCl3): δ-1,38-1,80 m (8Н); 2,47 s а) 3-(3,5-диметилфеніл)аміно-4-нітрофенол (3Н); 3,65 t (J=7,5Гц, 2Н); 3,93 t (J=7,5Гц, 2Н); 6,68 5,4г 3-фтор-4-нітрофенолу змішують з 4,3мл d (J=2Гц, 1Н); 6,97 dd (J=8, 2Гц, 1Н); 7,18 d (J=8Гц, 3,5-диметиланіліну і перемішують протягом 6 год 2H); 7,24-7,37 m (5H); 7,54 dd (J=8, 1Гц, 2Н); 7,75 d при 120°С. Після охолодження розчиняють у ети(J=8Гц, 1Н). лацетаті і воді і тричі екстрагують 1н. водною соПриклад 52 ляною кислотою. Об'єднані водні фази тричі екстМетиловий ефір 6-[[1-(3,4-диметилфеніл)-2рагують етилацетатом. Об'єднані органічні фази феніл-1H-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової киссушать над сульфатом натрію, концентрують у лоти вакуумі і залишок кристалізують. 1 а) 3-(3,4-диметилфеніл)аміно-4-нітрофенол Н-ЯМР (D6-ДМСО): δ у част./млн =2,30 s (6Н); 3г 3-фтор-4-нітрофенолу змішують з 6,9г 3,46,28 dd (J=8, 2Гц, 1Н); 6,49 d (J=2Гц, 1Н); 6,52 d диметиланіліну і перемішують протягом 2год. при (J=2Гц, 1Н); 6,90 s (шир. сигнал) (1H); 6,98 s (шир. 150°С. Після охолодження розчиняють у дихлорсигнал) (2Н); 8,04 d (J=8Гц, 1H); 9,51 s (шир. сигметані і шестикратно екстрагують 1н. водною сонал) (1Н). ляною кислотою. Органічну фазу відкидають, а б) Метиловий ефір 6-[3-3,5об'єднані водні фази тричі екстрагують хлорофордиметилфеніл)аміно-4-нітрофеніл]оксигексанової мом. Об'єднані екстракти сушать над сульфатом кислоти натрію, концентрують у вакуумі і залишок хроматоВказану сполуку одержують взаємодією 3-(3,5графують на силікагелі. диметилфеніл)аміно-4-нітрофенолу з метиловим 1 Н-ЯМР (CDCl3/D6-ДMCO): δ у част./млн =2,18 ефіром 6-бромгексанової кислоти відповідно до s (6Н); 6,13 dd (J=8, 2Гц, 1H); 6,36 d (J=2Гц, 1H); загальної методики 8. 1 6,90-7,00 m (2H); 7,09 d (J=8Гц, 1H); 7,93 d (J=8Гц, Н-ЯМР (CDCl3): δ у част./млн =1,40-1,52 m 1H); 9,50 s (шир. сигнал) (1Н); 10,19 s (шир. сиг(2H); 1,60-1,80 m (4H); 2,30 t (J=7,5Гц, 2Н) 2,32 s нал) (1Н). (6Н); 3,68 s (3Н); 3,88 t (J=7,5Гц, 2Н); 6,30 dd (J=8, б) Метиловий ефір 6-[3-(3,42Гц, 1Н); 6,52 d (J=2Гц, 1H); 6,88 s (шир. сигнал) диметилфеніл)аміно-4-нітрофеніліоксигексанової (1Н); 6,91 s (шир. сигнал) (2Н); 8,17 d (J=8Гц, 1Н); кислоти 9,69 s (шир. сигнал) (1Н). Вказану сполуку одержують взаємодією 3-(3,4в) Метиловий ефір 6-[3-(3.5диметилфеніл)аміно-4-нітрофенолу з метиловим диметилфеніл)аміно-4-нітрофеніл]оксигексанової ефіром 6-бромгексанової кислоти відповідно до кислоти загальної методики 8. Вказану сполуку одержують хімічним перетво1 Н-ЯМР (CDCl3): δ у част./млн =1,38-1,52 m ренням метилового ефіру 6-[3-(3,5(2Н); 1,59-1,80 m (4Н); 2,30 s (6Н); 2,33 t (J=7,5Гц, диметилфеніл)аміно-4-нітрофеніл]оксигексанової 2Н); 3,68 s (3Н); 3,87 t (J=7,5Гц, 2Н); 6,28 dd (J=8, кислоти відповідно до загальної методики 1 і на2Гц, 1H); 6,48 d (J=2Гц, 1Н); 7,04 d (J=8Гц, 1Н); ступною циклізацією за допомогою триетилорто7,06 s (шир. сигнал) (1Н); 7,18 d (J=8Гц, 1Н); 8,17 d бензоату відповідно до загальної методики 3. (J=8Гц, 1Н); 9,71 s (шир. сигнал) (1Н). Tпл 124-126°C. в) Метиловий ефір 6-[[1-(3,4-диметилфеніл)-2Приклад 55 феніл-1Н-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кис6-[[1-(3,5-диметилфеніл)-2-феніл-1Нлоти бензимідазол-6-іл]окси]гексанова кислота Вказану сполуку одержують хімічним перетвоВказану сполуку одержують хімічним перетворенням метилового ефіру 6-[3-(3,4ренням метилового ефіру 6-[3-(3,5диметилфеніл)аміно-4-нітрофеніл]оксигексанової диметилфеніл)аміно-4-нітрофеніл]оксигексанової кислоти відповідно до загальної методики 1 і накислоти відповідно до загальної методики 9. ступною циклізацією за допомогою триетилортоTпл 162-164°C. бензоату відповідно до загальної методики 3. Приклад 56 1 Н-ЯМР (CDCl3): δ у част./млн =1,44-1,56 m Ізопропіловий ефір 6-[[1-(3,5-диметилфеніл)-2 55 75589 56 феніл-1Н-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кис0,16г 3-фтор-4-нітрофенолу змішують з 0,37г лоти н-анізидину і перемішують протягом 1,5год. при Вказану сполуку одержують взаємодією 6-[3150°С. Після охолодження розчиняють у дихлор(3,5-диметилфеніл)аміно-4метані, двічі екстрагують 1н. водною соляною киснітрофеніл]оксигексанової кислоти з ізопропанолотою й однократно насиченим розчином хлориду лом відповідно до загальної методики 10. натрію. Органічну фазу сушать над сульфатом tпл 98-101°С. натрію і концентрують у вакуумі. 1 Приклад 57 Н-ЯМР (СDСІ3/D6-ДМСО): δ у част./млн =3,57 Метиловий ефір 6-[['1-(3-метоксифеніл)-2s (3Н); 6,06 dd (J=10, 2Гц, 1H); 6,18 d (J=2Гц, 1Н); феніл-1Н-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кис6,77 d (J=10Гц, 2Н); 7,03 d (J=10Гц, 2Н); 7,89 d лоти (J=10Гц, 1Н); 9,40 s (шир. сигнал) (1Н); 9,80 s (шир. а) 3-(3-метоксифеніл)аміно-4-нітрофенол сигнал). 4г 3-фтор-4-нітрофенолу змішують з 9,4г мб) Метиловий ефір 6-[3-(4анізидину і перемішують протягом 2,5год. при метоксифеніл)аміно-4-нітрофеніл]оксигексанової 150°С. Після охолодження розчиняють у дихлоркислоти метані і тричі екстрагують 1н. водною соляною Вказану сполуку одержують взаємодією 3-(4кислотою. Органічну фазу сушать над сульфатом метоксифеніл)аміно-4-нітрофенолу з метиловим натрію, концентрують у вакуумі і залишок хроматоефіром 6-бромгексанової кислоти відповідно до графують на силікагелі. загальної методики 8. 1 1 H-ЯМР (CDCl3): δ у част./млн =3,83 s (3Н); Н-ЯМР (CDCl3): δ у част./млн =1,38-1,50 m 6,30 dd (J=10, 2Гц, 1H); 6,57 d (J=2Гц, 1H); 6,70(2H); 1,60-1,80 m (4H); 2,33 t (J=7,5Гц, 2Н); 3,67 s 6,84 m (2H); 6,89 d (шир. сигнал) (J=10Гц, 1Н); 7,32 (3Н); 3,85 t (J=7,5Гц, 2Н); 3,88 s (3Н); 6,29 dd (J=10, t (J=10Гц, 1Н); 8,19 d (J=10Гц, 1Н); 9,68 s (шир. 1,5Гц, 1Н); 6,30 d (J=1,5Гц, 1Н); 6,98 d (J=10Гц, сигнал) (1Н); 9,69 s (шир. сигнал). 2Н); 7,20 d (J=10Гц, 2Н); 8,18 d (J=10Гц, 1Н); 9,63 s б) Метиловий ефір 6-[3-(3(шир. сигнал) (1Н). метоксифеніл)аміно-4-нітрофеніл]оксигексанової в) Метиловий ефір 6-[[1-(4-метоксифеніл)-2кислоти феніл-1Н-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кисВказану сполуку одержують взаємодією 3-(3лоти метоксифеніл)аміно-4-нітрофенолу з метиловим Вказану сполуку одержують хімічним перетвоефіром 6-бромгексанової кислоти відповідно до ренням метилового ефіру 6-[3-(4загальної методики 8. метоксифеніл)аміно-4-нітрофеніл]оксигексанової 1 H-ЯМР (CDCl3): δ у част./млн =1,42-1,58 m кислоти відповідно до загальної методики 1 і на(2H); 1,60-1,93 m (4H); 2,34 t (J=7,5Гц, 2Н); 3,68 s ступною циклізацією за допомогою триетилорто(3Н); 3,80 s (3Н); 4,03 t (J=7,5Гц, 2Н); 6,32 dd (J=10, бензоату відповідно до загальної методики 3. 2Гц, 1H); 6,59 d (J=2Гц, 1H); 6,68-6,84 m (2H); 6,90 tпл 98-102°С. d (шир. сигнал) (J=8Гц, 1Н); 7,32 t (J=8Гц, 1Н); 8,19 Приклад 60 d (J=10Гц, 1H); 9,70 s (шир. сигнал) (1Н). 6-[[1-(4-метоксифеніл)-2-феніл-1Нв) Метиловий ефір 6-[[1-(3-метоксифеніл)-2бензимідазол-6-іл]окси]гексанова кислота феніл-1Н-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кисВказану сполуку одержують хімічним перетволоти ренням метилового ефіру 6-[[1-(4-метоксифеніл)Вказану сполуку одержують хімічним перетво2-феніл-1Н-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кисренням метилового ефіру 6-[3-(3лоти відповідно до загальної методики 9. метоксифеніл)аміно-4-нітрофеніл]оксигексанової Tпл 160-165°С. кислоти відповідно до загальної методики 1 і наПриклад 61 ступною циклізацією за допомогою триетилортоМетиловий ефір 6-[[1-(3,4-диметоксифеніл)-2бензоату відповідно до загальної методики 3. феніл-1H-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кис1 H-ЯМР (CDCl3): δ у част./млн =1,44-1,58 m лоти (2H); 1,62-1,86 m (4H); 2,34 t (J=7,5Гц, 2Н); 3,68 s а) 3-(3.4-диметоксифеніл)аміно-4-нітрофенол (3Н); 3,78 s (3Н); 3,95 t (J=7,5Гц, 2Н); 6,71 d 3г 3-фтор-4-нітрофенолу змішують з 8,8г 3,4(J=1,5Гц, 1H); 6,83 dd (J=1,5, 1,5Гц, 1Н); 6,90 dd диметоксианіліну і перемішують протягом 2год. (J=8, 1,5Гц, 1Н); 6,94 dd (J=8, 1,5Гц, 1H); 7,01 dd при 150°С. Після охолодження розчиняють у дих(J=8, 1,5Гц, 1H); 7,27-7,36 m (3H); 7,401 (J=8Гц, лорметані і двічі екстрагують 1н. водною соляною 1Н); 7,56 dd (J=8, 2Гц, 2Н); 7,74 d (J=8Гц, 1Н). кислотою. Водну фазу двічі екстрагують хлорофоПриклад 58 рмом і об'єднані хлороформні екстракти сушать 6-[[1-(3-метоксифеніл)-2-феніл-1Ннад сульфатом натрію і концентрують у вакуумі. 1 бензимідазол-6-іл]окси]гексанова кислота Н-ЯМР (D6-ДМСО): δ у част./млн =3,75 s (3Н); Вказану сполуку одержують хімічним перетво3,78 s (3Н); 6,25 dd (J=10, 2Гц, 1Н); 6,35 d (J=2Гц, ренням метилового ефіру 6-[[1-(3-метоксифеніл)1Н); 6,88 dd (J=8, 1,5Гц, 1Н); 6,98 d (J=1,5Гц, 1Н); 2-феніл-1Н-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кис7,05 d (J=8Гц, 1Н); 8,04 d (J=10Гц, 1Н); 9,52 s (шир. лоти відповідно до загальної методики 9. сигнал) (1H); 10,72 s (шир. сигнал). tпл 149-152°С. б) Метиловий ефір 6-[3-(3,4Приклад 59 диметоксифеніл)аміно-4Метиловий ефір 6-[[1-(4-метоксифеніл)-2нітрофеніліоксигексанової кислоти феніл-1Н-бензимідазол-6-іл]окси1гексанової кисВказану сполуку одержують взаємодією 3-(3,4лоти диметоксифеніл)аміно-4-нітрофенолу з метиловим а) 3-(4-метоксифеніл)аміно-4-нітрофенол ефіром 6-бромгексанової кислоти відповідно до 57 75589 58 загальної методики 8. Приклад 64 1 Н-ЯМР (CDCl3): δ у част./млн =1,40-1,52 m 6-[[1-[3,4-(метилендіокси)феніл]-2-феніл-1Н(2H); 1,60-1,80 m (4H); 2,32 t (J=7,5Гц, 2Н); 3,68 s бензимідазол-6-іл]окси]гексанова кислота (3Н); 3,85 t (J=7,5Гц, 2H); 3,88 s (3Н); 3,93 s (3Н); Вказану сполуку одержують хімічним перетво6,29 dd (J=10, 1,5Гц, 1H); 6,33 d (J=1,5Гц, 1Н); 6,80 ренням метилового ефіру 6-[[1-(3,4d (J=1,5Гц, 1Н); 6,87 dd (J=10, 1,5Гц, 1Н); 6,92 d метилендіоксифеніл)-2-феніл-1Н-бензимідазол-6(J=10Гц, 1H); 8,18 d (J=10Гц, 1Н); 9,68 s (шир. сигіл]окси]гексанової кислоти відповідно до загальної нал) (1H). методики 9. в) Метиловий ефір 6-[[1-(3,4-диметоксифеніл)tnn 130°С. 2-феніл-1Н-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кисПриклад 65 лоти Метиловий ефір 6-[[2-феніл-1-(3,4,5Вказану сполуку одержують хімічним перетвотриметоксифеніл)-1Н-бензимідазол-6ренням метилового ефіру 6-[3-(3,4іл]окси]гексанової кислоти диметоксифеніл)аміно-4а) 3-(3,5-триметоксифеніл)аміно-4-нітрофенол нітрофеніл]оксигексанової кислоти відповідно до 3,7г 3-фтор-4-нітрофенолу змішують з 4,76г загальної методики 1 і наступною циклізацією за 3,4,5-триметоксианіліну і перемішують протягом допомогою триетилортобензоату відповідно до 10год. при 100°С. Після охолодження розчиняють загальної методики 3. у етилацетаті і воді і тричі екстрагують етилацетаtпл116-118°С. том. Об'єднані органічні фази тричі екстрагують Приклад 62 1н. водною соляною кислотою й однократно наси6-[[1-(3,4-диметоксифеніл)-2-феніл-1Нченим розчином хлориду натрію, сушать над субензимідазол-6-іл]окси]гексанова кислота льфатом натрію і практично досуха концентрують Вказану сполуку одержують хімічним перетвоу вакуумі. Продукт дигерують діізопропіловим ефіренням метилового ефіру 6-[[1-(3,4ром. 1 диметоксифеніл)-2-феніл-1Н-бензимідазол-6H-ЯМР (D6-ДМСО): δ у част./млн =3,70 s (3Н); іл]окси]гексанової кислоти відповідно до загальної 3,80 s (6H); 6,28 dd (J=10, 2Гц, 1Н); 6,53 d (J=2Гц, методики 9. 1H); 6,70 s (2H); 8,05 d (J=10Гц, 1Н); 9,50 s (шир. tпл 158-161°С. Приклад 63 сигнал) (1Н); 10,71 s (шир. сигнал). Метиловий ефір 6-[[1-[3,4б) Метиловий ефір 6-[4-нітро-3-[[3,4,5(метилендіокси)феніл]-2-феніл-1Н-бензимідазолтриметоксифеніл)аміно]феніл]оксигексанової кис6-іл]окси]гексанової кислоти лоти а) 3-(3,4-метилендіоксифеніл)аміно-4Вказану сполуку одержують взаємодією 4нітрофенол нітро-3-[(3,4,5-триметоксифеніл)аміно]фенолу з 0,86г 3-фтор-4-нітрофенолу змішують з 2,25г метиловим ефіром 6-бромгексанової кислоти від3,4-метилендіоксианіліну і перемішують протягом повідно до загальної методики 8. 1 5год. при 120°С. Сиру суміш хроматографують на H-ЯМР (CDCl3): δ у част./млн =1,40-1,53 m силікагелі. (2H); 1,60-1,82 m (4H); 2,32 t (J=7,5Гц, 2Н); 3,67 s 1 Н-ЯМР (D6-ДМСО): δ у част./млн =6,02 s (2H); (3Н); 3,85 s (6Н); 3,88 t (J=7,5Гц, 2Н); 3,90 s (3Н); 6,25 dd (J=10, 2Гц, 1Н); 6,33 d (J=2Гц, 1Н); 6,72 dd 6,30 dd (J=10, 1,5Гц, 1Н); 6,50 d (J=1,5Гц, 1H); 6,52 (J=8, 1,5Гц, 1H); 6,87 d (J=1,5Гц, 1H); 7,05 d s (2H); 8,18 d (J=10Гц, 1H); 9,68 s (шир. сигнал) (J=10Гц, 1H); 8,18 d (J=10Гц, 1Н); 9,52 s (шир. сиг(1Н). нал) (1Н). в) Метиловий ефір 6-[[2-феніл-1-(3,4,5б) Метиловий ефір 6-[3-(3,4триметоксифеніл)-1Н-бензимідазол-6метилендіоксифеніл)аміно-4іл]окси]гексанової кислоти нітрофеніл]оксигексанової кислоти Вказану сполуку одержують хімічним перетвоВказану сполуку одержують взаємодією 3-(3,4ренням метилового ефіру 6-[4-нітро-3-[(3,4,5метилендіоксифеніл)аміно-4-нітрофенолу з метитриметоксифеніл)аміно]феніл]оксигексанової кисловим ефіром 6-бромгексанової кислоти відповідлоти відповідно до загальної методики 1 і наступно до загальної методики 8. ною циклізацією за допомогою триетилортобензоtпл 108-111°С. ату відповідно до загальної методики 3. в) Метиловий ефір 6-[[1-(3,4tпл 128-130°С. метилендіоксифеніл)-2-феніл-1Н-бензимідазол-6Приклад 66 іл]окси]гексанової кислоти 6-[[2-феніл-1-(3,4,5-триметоксифеніл)-1НВказану сполуку одержують хімічним перетвобензимідазол-6-іл]окси]гексанова кислота ренням метилового ефіру 6-[3-(3,4Вказану сполуку одержують хімічним перетвометилендіоксифеніл)аміно-4ренням метилового ефіру 6-[[2-феніл-1-(3,4,5нітрофеніл]оксигексанової кислоти відповідно до триметоксифеніл)-1Н-бензимідазол-6загальної методики 1 і наступною циклізацією за іл]окси]гексанової кислоти відповідно до загальної допомогою триетилортобензоату відповідно до методики 9. загальної методики 3. tпл 198-201°С. 1 H-ЯМР (CDCl3): δ у част./млн =1,43-1,55 m Приклад 67 (2H); 1,65-1,82 m (4H); 2,35 t (J=7,5Гц, 2Н); 3,68 s Ізопропіловий ефір 6-[[2-феніл-1-(3,4,5(3Н); 3,95 t (J=7,5Гц, 2H); 6,10 s (2H); 6,65 d триметоксифеніл)-1H-бензимідазол-6(J=1,5Гц, 1H); 6,72-6,83 m (2H); 6,90 d (J=10Гц, 1Н); іл]окси]гексанової кислоти 6,93 dd (J=10, 1,5Гц, 1Н); 7,29-7,38 m (3H); 7,52Вказану сполуку одержують взаємодією 6-[[27,62 m (2H); 7,72 d (J=10Гц, 1Н). феніл-1-(3,4,5-триметоксифеніл)-1H-бензимідазол 59 75589 60 6-іл]окси]гексанової кислоти з ізопропанолом від1H); 6,76 d (J=10Гц, 2Н); 6,93 dd (J=10, 2Гц, 1Н); повідно до загальної методики 10. 7,14 d (J=10Гц, 2Н); 7,23-7,27 m (3H); 7,62 dd tпл 98-101°C. (J=10, 1,5Гц, 2Н); 7,74 d (J=10Гц, 1Н). Приклад 68 Приклад 69 Метиловий ефір 6-[[1-[4-(N,N6-[[1-[4-(N,N-диметиламіно)феніл]-2-феніл-1Ндиметиламіно)феніл]-2-феніл-1Н-бензимідазол-6бензимідазол-6-іл]окси]гексанова кислота іл]окси]гексанової кислоти Вказану сполуку одержують хімічним перетвоа) N,N-диметил-N'-(5-хлор-2ренням метилового ефіру 6-[[1-[4-(N,Nнітрофеніл)бензол-1,4-діамін диметиламіно)феніл]-2-феніл-1Н-бензимідазол-6Вказану сполуку одержують аналогічно до 5іл]окси]гексанової кислоти відповідно до загальної хлор-2-нітрофеніл-м-толіламіну з 1-хлор-3,4методики 9. динітробензолу і Ν,Ν-диметил-н-фенілендіаміну. tпл 210-213oC 1 Н-ЯМР (CDCl3): δ у част./млн =3,01 s (6Н); Приклад 70 6,63 dd (J=10, 2Гц, 1H); 6,80 d (шир. сигнал) Метиловий ефір 6-[[1-(4-дифеніл)-2-феніл-1Н(J=10Гц, 2Н); 6,97 d (J=2Гц, 1Н); 7,14 d (J=10Гц, бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти 2Н); 8,14 d (J=10Гц, 1H); 9,42 s (шир. сигнал) (1Н). а) 5-хлор-2-нітрофеніл-4-дифеніламін б) N,N-диметил-N'-(5-метокси-2Вказану сполуку одержують аналогічно до 5нітрофеніл)бензол-1,4-діамін хлор-2-нітрофеніл-м-толіламіну з 1-хлор-3,424,9г N,N-диметил-N'-(5-хлор-2динітробензолу і 4-дифеніламіну. Продукт очищанітрофеніл)бензол-1,4-діаміну додають до розчину ють хроматографією на силікагелі. 1 з 8г натрію в 200мл метанолу і суміш нагрівають в Н-ЯМР (CDCl3): δ у част./млн =6,76 dd (J=10, автоклаві до 120°С і витримують при цій темпера2Гц, 1H); 7,26 d (J=2Гц, 1H); 7,35 d (J=8Гц, 1H); турі протягом 9год. Після охолодження кристаліч7,32-7,52 m (4H); 7,60-7,72 m (4H); 8,19 d (J=10Гц, ний продукт відокремлюють вакуум-фільтрацією. 1H); 9,60 s (шир. сигнал) (1Н). 1 H-ЯМР (CDCl3): δ у част./млн =3,00 s (6H); б) 5-метокси-2-нітрофеніл-4-дифеніламін 3,70 s (3Н); 6,25 dd (J=10, 2Гц, 1Н); 6,34 d (J=2Гц, Вказану сполуку одержують аналогічно до 51Н); 6,78 d (J=10Гц, 2Н); 7,14 d (J=10Гц, 2Н); 8,16 d метокси-2-нітрофеніл-м-толіламіну з 5-хлор-2(J=10Гц, 1H); 9,67 s (шир. сигнал) (1Н). нітрофеніл-4-дифеніламіну і метаноляту натрію. в) 6-метокси-1-[4-(N,N-диметиламіно)феніл]-2tпл 150-154°С. феніл-1H-бензимідазол в) 1-(4-дифеніл)-6-метокси-2-феніл-1НВказану сполуку одержують хімічним перетвобензимідазол ренням Ν,Ν-диметил-Ν'-(5-метокси-2Вказану сполуку одержують хімічним перетвонітрофеніл)бензол-1,4-діаміну відповідно до загаренням 5-метокси-2-нітрофеніл-4-дифеніламіну льної методики 1, потім взаємодією сирого діаміну відповідно до загальної методики 1 і наступною з триметилортобензоатом відповідно до загальної циклізацією за допомогою триетилортобензоату методики 3 і наступним кип'ятінням зі зворотним відповідно до загальної методики 3. холодильником сирого продукту з 6н. водною соtпл 140-144°С. ляною кислотою протягом 1год. Після підлуговуг) 1-(4-дифеніл)-6-гідрокси-2-феніл-1Нвання реакційної суміші водним розчином їдкого бензимідазол натрію екстрагують етилацетатом, сушать над Вказану сполуку одержують хімічним перетвосульфатом натрію і концентрують у вакуумі. ренням 1-(4-дифеніл)-6-метокси-2-феніл-1Н1 Н-ЯМР (CDCl3): δ у част./млн =3,04 s (6Н); бензимідазолу відповідно до загальної методики 6. 3,80 s (3Н); 6,68 d (J=2Гц, 1H); 6,78 d (J=10Гц, 2Н); tпл 312°С 6,95 dd (J=10, 2Гц, 1H); 7,17 d (J=10Гц, 2H); 7,25д) Метиловий ефір 6-[[1-(4-дифеніл)-2-феніл7,33 m (3Н); 7,56-7,64 m (2H); 7,74 d (J=10Гц, 1Н). 1Н-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти г) 6-гідрокси-1-[4-(N,N-диметиламіно)феніл]-2Вказану сполуку одержують взаємодією 1-(4феніл-1H-бензимідазол дифеніл)-6-гідрокси-2-феніл-1H-бензимідазолу з Вказану сполуку одержують хімічним перетвометиловим ефіром 6-бромгексанової кислоти відренням 6-метокси-1-[4-(Ν,Ν-диметиламіно)феніл]повідно до загальної методики 8. 2-феніл-1Н-бензимідазолу відповідно до загальної tпл 106-108°С. методики 6. Приклад 71 1 Н-ЯМР (D6-ДМСО): δ у част./млн =2,98 s (6H); 6-[[1-(4-дифеніл)-2-феніл-1Н-бензимідазол-66,48 d (J=2Гц, 1Н); 6,78 dd (J=10, 2Гц, 1H); 6,83 d іл]окси]гексанова кислота (J=10Гц, 2H); 7,17 d (J=10Гц, 2H); 7,30-7,38 m (3H); Вказану сполуку одержують хімічним перетво7,50-7,57 m (3H); 9,32 s (шир. сигнал) (1Н). ренням метилового ефіру 6-[[1-(4-дифеніл)-2г) Метиловий ефір 6-[[1-[4-(N,Nфеніл-1Н-бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислодиметиламіно)феніл]-2-феніл-1H-бензимідазол-6ти відповідно до загальної методики 9. 1 іл]окси]гексанової кислоти Н-ЯМР (D6-ДMCO): δ у част./млн =1,35-1,78 m Вказану сполуку одержують взаємодією 6(6H); 2,20 t (J=7,5Гц, 2Н); 3,96 m (2Н); 6,72 d метокси-1-[4-(N,N-диметиламіно)феніл]-2-феніл(J=2Гц, 1H); 6,97 dd (J=10, 2Гц, 1H); 7,32-7,58 m 1Н-бензимідазолу з метиловим ефіром 6(10Н); 7,69 d (J=10Гц, 1H); 7,80 d (J=8Гц, 2H); 7,89 бромгексанової кислоти відповідно до загальної d (J=10Гц, 2Н). методики 8. Приклад 72 1 Н-ЯМР (CDCl3): δ у част./млн =1,43-1,57 m Метиловий ефір 6-[[1-(2-нафтил)-2-феніл-1Н(2H); 1,64-1,85 m (4H); 2,33 t (J=7,5Гц, 2Н); 3,05 s бензимідазол-6-іл]окси]гексанової кислоти (6Н); 3,67 s (3Н); 3,93 t (J=7,5Гц, 2H); 6,65 d (J=2Гц, а) 3-(2-нафтиламіно)-4-нітрофенол