Піридинони й піридазинони

Реферат: Винахід стосується похідних 5-феніл-1Н-піридин-2-ону та 6-феніл-2Н-піридазин-3-ону загальних 1 2 3 4 формул І-IIІ, де змінні R, X, Y , Y , Y , Y , n й m є такими, як визначено в описі, які інгібують Btk. Описані сполуки корисні для модулювання активності Btk та лікування захворювань, пов'язаних з надлишковою активністю Btk. Сполуки також корисні для лікування запальних та аутоімунних захворювань, пов'язаних з порушеною В-клітинною проліферацією, таких як ревматоїдний артрит. Також описані композиції, які містять сполуки формул І-ІII та принаймні один носій, розріджувач або ексципієнт. UA 101645 C2 (12) UA 101645 C2 O R H N O Y N 1 R H N Y N X 1 X O [Y2]n O * [Y2]n * N * [Y3]m Y 4 (I) (II) O R H N Y N 1 X O [Y2]n * N [Y3]m (III) [Y3]m * Y 4 * N H Y 4 UA 101645 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід відноситься до застосування нових похідних, які інгібують Btk та корисні для лікування аутоімунних та запальних захворювань, викликаних порушеною B-клітинної активацією. Описані тут нові похідні 5-феніл-1H-піридин-2-ону та 6-феніл-2H-піридазин-3-ону корисні для лікування артриту. Протеїнкінази складають одну з самих великих родин ферментів людини та регулюють численні процеси передачі сигналу шляхом додавання фосфатних груп до білків (стаття Hunter, Cell, 1987, 50, сс. 823-829). Більш конкретно, тирозинкінази фосфорилюють білки по фенольній групі тирозинових залишків. Родина тирозинкінази включає членів, які контролюють клітинний ріст, міграцію та диференціацію. Порушена кіназна активність присутня при різних захворюваннях людини, включаючи рак, аутоімунні та запальні захворювання. Оскільки протеїнкінази є ключовими регуляторами клітинної передачі сигналу, вони забезпечують мішень для модулювання клітинної функції за допомогою низькомолекулярних інгібіторів кінази, й таким чином забезпечують гарні мішені для розробки лікарських препаратів. На додаток до лікування опосередкованих кіназою захворювань, селективні та ефективні інгібітори активності кінази також корисні для дослідження процесів клітинної передачі сигналів та ідентифікації інших клітинних терапевтичних мішеней. Існує доказ того, що B-клітини відіграють ключову роль в патогенезі аутоімунного і/або запального захворювання. Білкові терапевтичні лікарські засоби, які знижують кількість B-клітин, такі як ритуксан, ефективні у відношенні керованих аутоантитілами запальних захворювань, таких як ревматоїдний артрит (стаття Rastetter й ін., Annu Rev Med, 2004, 55, с. 477). Отже, інгібітори протеїнкіназ, які відіграють роль в B-клітинній активації, можуть бути корисними терапевтичними засобами у відношенні опосередкованих B-клітинами патологій, таких як продукування аутоантитіл. Передача сигналу B-клітинним рецептором (BCR) контролюється рядом B-клітинних відгуків, що включають проліферацію та диференціацію в зрілих клітинах, які продукують антитіла. BCR є ключовою регулюючою точкою B-клітинної активності, й порушення передачі сигналу може викликати порушення регулювання B-клітинної проліферації та утворення патогенних аутоантитіл, які приводять до множинних аутоімунних і/або запальних захворювань. Тирозинкіназа Брутона (Btk) є кіназою, незв'язаною з BCR, яка є мембранопроксимальною та знаходиться безпосередньо нижче BCR. Недостача Btk, як було показано, блокує передачу сигналу BCR, й отже, інгібування Btk могло би бути корисним для терапевтичного підходу для блокування захворювань, опосередкованих B-клітинами. Btk є членом родини Tec тирозинкіназ, та як було показано, є критичним регулятором раннього розвитку B-клітин та активації й виживаності зрілих B-клітин (статті Khan й ін., Immunity, 1995, 3, с. 283; Ellmeier й ін., J. Exp. Med., 2000, 192, с. 1611). Мутація Btk у людей приводить до стану X-зв'язаної агаммаглобулінемії (XLA) (огляди в Rosen й ін., New Eng. J. Med., 1995, 333, с. 431 та Lindvall й ін., Immunol. Rev., 2005, 203, с. 200). Ці пацієнти є імунокомпромісними й показують ослаблений розвиток B-клітин, знижений рівень імуноглобуліну й периферійних рівнів B-клітин, ослаблені незалежні від T-клітин імунні відгуки, а також ослаблену мобілізацію кальцію внаслідок стимулювання BCR. Доказ ролі Btk у відношенні аутоімунних та запальних захворювань також приведено для моделей мишей з дефіцитом Btk. В передклінічних мишачих моделях системного червоного вовчака (SLE) миші з дефіцитом Btk показано помітне поліпшення розвитку захворювання. Крім того, миші з дефіцитом Btk резистентні до викликаного колагеном артриту (стаття Jansson та Holmdahl, Clin. Exp. Immunol., 1993, 94, с. 459). Селективний інгібітор Btk показав дозозалежну ефективність у відношенні моделі артриту у мишей (стаття Pan й ін., Chem. Med Chem., 2007, 2, сс. 58-61). Btk також експресується клітинами, відмінними від B-клітин, які можуть приймати участь в захворюваннях. Наприклад, Btk експресується тучними клітинами, й тучні клітини кісткового мозку з дефіцитом Btk демонструють ослаблене викликане антигеном дегранулювання (стаття Iwaki й ін., J. Biol. Chem., 2005, 280, с. 40261). Це показує, що Btk міг би бути корисним для лікування патологічних відгуків тучних клітин, таких як алергія й астма. Також моноцити у пацієнтів XLA, у яких відсутня активність Btk, показують знижене продукування TNF-альфа після стимулювання (стаття Horwood й ін., J Exp Med, 2003, 197, с. 1603). Отже, опосередковане TNFальфа запалення може модулюватися низькомолекулярними інгібіторами Btk. Також повідомлялося, що Btk відіграє роль в апоптозі (стаття Islam та Smith, Immunol. Rev., 2000, 178, с. 49), й отже, інгібітори Btk можуть бути корисними для лікування деяких B-клітинних лімфом та лейкемій (стаття Feldhahn й ін., J. Exp. Med., 2005, 201, с. 1837). Даний винахід відноситься до інгібувальних сполук Btk формул I-III, до способів їх застосування, як описано нижче. 1 UA 101645 C2 Винахід відноситься до сполуки формули I: O H 1 Y N N R X 2 Y n O * N 3 Y m 5 10 15 20 25 30 * Y 4 (I) де: 1 1 2 3 2 3 R являє собою H, –R , –R –R –R або –R –R ; 1 R являє собою арил, гетероарил, циклоалкіл або гетероциклоалкіл, й необов’язково заміщений нижчим алкілом, гідроксигрупою, нижчою алкоксигрупою, галогеном, нітрогрупою, аміногрупою, ціаногрупою або галоген-нижчим алкілом; 2 R являє собою –C(=O), –C(=O)O, –C(=O)NH або –S(=O)2; 3 4 4 R являє собою H або R ; де R являє собою нижчий алкіл, арил, арилалкіл, алкіларил, гетероарил, алкілгетероарил, гетероарилалкіл, циклоалкіл, алкілциклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероциклоалкіл, алкілгетероциклоалкіл або гетероциклоалкілалкіл, й необов’язково заміщений нижчим алкілом, гідроксигрупою, нижчою алкоксигрупою, галогеном, нітрогрупою, аміногрупою, ціаногрупою або галогеннижчим алкілом; X являє собою CH або N; 1 Y являє собою H або нижчий алкіл; 2 кожний Y незалежно являє собою галоген або нижчий алкіл, де нижчий алкіл необов’язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними із групи, що складається із гідроксигрупи, нижчої алкоксигрупи й галогену; n має значення 0, 1, 2 або 3; 3 Y являє собою H, галоген або нижчий алкіл, де нижчий алкіл необов’язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними із групи, що складається із гідроксигрупи, нижчої алкоксигрупи, аміногрупи й галогену; m має значення 0 або 1; 4 4a 4b 4c 4d 4a 4b Y являє собою Y , Y , Y або Y ; де Y являє собою H або галоген; Y являє собою нижчий алкіл, необов’язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними із групи, що складається із нижчого галогеналкілу, галогену, гідроксигрупи, аміногрупи та нижчої 4c алкоксигрупи; Y являє собою нижчий циклоалкіл, необов’язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними із групи, що складається із нижчого алкілу, нижчого 4d галогеналкілу, галогену, гідроксигрупи, аміногрупи та нижчої алкоксигрупи; та Y являє собою аміногрупу, необов’язково заміщену одним або декількома нижчими алкілами; або її фармацевтично прийнятної солі. Винахід також відноситься до сполуки формули I: R H N O Y N 1 X 2 Y n O * N 3 Y m 35 * Y 4 (I) де: 1 1 2 3 1 3 2 3 R являє собою H, –R , –R –R –R , –R –R або –R –R ; 1 R являє собою арил, гетероарил, циклоалкіл або гетероциклоалкіл, й необов’язково заміщений одним або декількома нижчими алкілами, гідроксигрупами, гідроксинижчими 2 UA 101645 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 алкілами, нижчими алкоксигрупами, галогенами, нітрогрупами, аміногрупами, амідогрупами, ціаногрупами, оксогрупами або галогеннижчими алкілами; 2 2’ 2’ R являє собою –C(=O), –C(=O)O, –C(=O)NR , –NHC(=O)O, C(=NH)NR або 2’ –S(=O)2; де R являє собою H або нижчий алкіл; 3 4 4 R являє собою H або R ; де R являє собою нижчий алкіл, аміногрупу, арил, арилалкіл, алкіларил, гетероарил, алкілгетероарил, гетероарилалкіл, циклоалкіл, алкілциклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероциклоалкіл, алкілгетероциклоалкіл або гетероциклоалкілалкіл, й необов’язково заміщений одним або декількома нижчими алкілами, гідроксигрупами, нижчими алкоксигрупами, гідроксинижчими алкілами, гідроксинижчими алкоксигрупами, нижчими алкілсульфонілами, нижчими алкілсульфонамідогрупами, карбаматами, карбоксигрупами, складними ефірами, амідогрупами, ацилами, галогенами, нітрогрупами, аміногрупами, ціаногрупами, оксогрупами або галогеннижчими алкілами; X являє собою CH або N; 1 Y являє собою H, нижчий алкіл або нижчий галогеналкіл; 2 кожний Y незалежно являє собою галоген, оксим або нижчий алкіл, де нижчий алкіл необов’язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними із групи, що складається із гідроксигрупи, нижчої алкоксигрупи, нижчої галогеналкоксигрупи, нижчого галогеналкілу, карбоксигрупи, аміногрупи й галогену; n має значення 0, 1, 2 або 3; 3 Y являє собою H, галоген або нижчий алкіл, де нижчий алкіл необов’язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними із групи, що складається із гідроксигрупи, нижчої алкоксигрупи, аміногрупи й галогену; m має значення 0 або 1; 4 4a 4b 4c 4d 4a 4b Y являє собою Y , Y , Y або Y ; де Y являє собою H або галоген; Y являє собою нижчий алкіл, необов’язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними із групи, що складається із нижчого галогеналкілу, галогену, гідроксигрупи, аміногрупи, ціаногрупи та 4c нижчої алкоксигрупи; Y являє собою нижчий циклоалкіл, необов’язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними із групи, що складається із нижчого алкілу, нижчого 4d галогеналкілу, галогену, гідроксигрупи, аміногрупи, ціаногрупи та нижчої алкоксигрупи; та Y являє собою аміногрупу, необов’язково заміщену одним або декількома нижчими алкілами, алкоксинижчими алкілами або гідроксинижчими алкілами; або її фармацевтично прийнятної солі. 1 В одному варіанті здійснення формули I Y являє собою метил. В одному варіанті здійснення формули I X являє собою CH. В одному варіанті здійснення формули I n має значення 1 й m має значення 0. 3 В одному варіанті здійснення формули I Y являє собою H. 2 В одному варіанті здійснення формули I Y являє собою метил. В одному варіанті 2 2 здійснення формули I Y являє собою гідроксиметил. В одному варіанті здійснення формули I Y 2 являє собою гідроксіетил. В одному варіанті здійснення формули I Y являє собою галоген. 5 Y 4 5 В одному варіанті здійснення формули I Y являє собою , де Y являє собою 4 галоген, нижчий алкіл або нижчий галогеналкіл. В одному варіанті здійснення формули I Y OH являє собою Y 6 Y 5 5 6 , де Y та Y незалежно являють собою H, нижчий алкіл або нижчий 5 Y N 6 4 Y , де Y5 та Y6 галогеналкіл. В одному варіанті здійснення формули I Y являє собою 4 незалежно являють собою H або нижчий алкіл. В одному варіанті здійснення формули I Y N 6 45 Y 5 Y являє собою , де Y та Y незалежно являють собою H, нижчий алкіл або нижчий галогеналкіл. 1 2 3 1 В одному варіанті здійснення формули I, R являє собою –R –R –R ; де R являє собою 2 3 4 4 феніл або піридил; R являє собою C(=O); R являє собою R ; та R являє собою морфолін або 5 6 3 UA 101645 C2 піперазин, необов’язково заміщений одним або декількома нижчими алкілами. В одному варіанті здійснення формула I являє собою 6-диметиламіно-2-(2-гідроксиметил-3{1-метил-5-[5-(морфолін-4-карбоніл)піридин-2-іламіно]-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл}феніл)-3,4дигідро-2H-ізохінолін-1-он (I-2) формули: CH3 N CH3 N O HO CH3 O N HN N O N O 5 , 6-диметиламіно-2-(2-метил-3-{1-метил-5-[5-(морфолін-4-карбоніл)піридин-2-іламіно]-6-оксо1,6-дигідропіридин-3-іл}феніл)-3,4-дигідро-2H-ізохінолін-1-он (I-3) формули: CH3 N CH3 N O H3 C CH3 O N HN N O N O 10 або 6-диметиламіно-2-(3-{1-метил-5-[5-(морфолін-4-карбоніл)піридин-2-іламіно]-6-оксо-1,6дигідропіридин-3-іл}феніл)-3,4-дигідро-2H-ізохінолін-1-он (I-1) формули: CH3 N CH3 O N O CH3 N HN N O N O . Винахід відноситься до сполуки формули II: 4 UA 101645 C2 R H N O N Y 1 X 2 Y n O * 3 * Y mN H 5 10 15 20 25 30 Y 4 (II) де: 1 1 2 3 2 3 R являє собою H, –R , –R –R –R або –R –R ; 1 R являє собою арил, гетероарил, циклоалкіл або гетероциклоалкіл, й необов’язково заміщений нижчим алкілом, гідроксигрупою, нижчою алкоксигрупою, галогеном, нітрогрупою, аміногрупою, ціаногрупою або галогеннижчим алкілом; 2 R являє собою –C(=O), –C(=O)O, –C(=O)NH або –S(=O)2; 3 4 4 R являє собою H або R ; де R являє собою нижчий алкіл, арил, арилалкіл, алкіларил, гетероарил, алкілгетероарил, гетероарилалкіл, циклоалкіл, алкілциклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероциклоалкіл, алкілгетероциклоалкіл або гетероциклоалкілалкіл, й необов’язково заміщений нижчим алкілом, гідроксигрупою, нижчою алкоксигрупою, галогеном, нітрогрупою, аміногрупою, ціаногрупою або галогеннижчим алкілом; X являє собою CH або N; 1 Y являє собою H або нижчий алкіл; 2 кожний Y незалежно являє собою галоген або нижчий алкіл, де нижчий алкіл необов’язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними із групи, що складається із гідроксигрупи, нижчої алкоксигрупи й галогену; n має значення 0, 1, 2 або 3; 3 Y являє собою H, галоген або нижчий алкіл, де нижчий алкіл необов’язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними із групи, що складається із гідроксигрупи, нижчої алкоксигрупи, аміногрупи й галогену; m має значення 0 або 1; 4 4a 4b 4c 4d 4a 4b Y являє собою Y , Y , Y або Y ; де Y являє собою H або галоген; Y являє собою нижчий алкіл, необов’язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними із групи, що складається із нижчого галогеналкілу, галогену, гідроксигрупи, аміногрупи та нижчої 4c алкоксигрупи; Y являє собою нижчий циклоалкіл, необов’язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними із групи, що складається із нижчого алкілу, нижчого 4d галогеналкілу, галогену, гідроксигрупи, аміногрупи та нижчої алкоксигрупи; та Y являє собою аміногрупу, необов’язково заміщену одним або декількома нижчими алкілами; або її фармацевтично прийнятної солі. Винахід також відноситься до сполуки формули II: O H 1 Y N N R X 2 Y n * O 3 * Y mN H 35 Y 4 (II) де: 1 1 2 3 1 3 2 3 R являє собою H, –R , –R –R –R , –R –R або –R –R ; 1 R являє собою арил, гетероарил, циклоалкіл або гетероциклоалкіл, й необов’язково заміщений одним або декількома нижчими алкілами, гідроксигрупами, гідроксинижчими алкілами, нижчими алкоксигрупами, галогенами, нітрогрупами, аміногрупами, амідогрупами, ціаногрупами, оксогрупами або галогеннижчими алкілами; 5 UA 101645 C2 2’ 2 5 10 15 20 25 30 35 2’ R являє собою –C(=O), –C(=O)O, –C(=O)NR або –S(=O)2; де R являє собою H або нижчий алкіл; 3 4 4 R являє собою H або R ; де R являє собою нижчий алкіл, аміногрупу, арил, арилалкіл, алкіларил, гетероарил, алкілгетероарил, гетероарилалкіл, циклоалкіл, алкілциклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероциклоалкіл, алкілгетероциклоалкіл або гетероциклоалкілалкіл, й необов’язково заміщений одним або декількома нижчими алкілами, гідроксигрупами, гідроксинижчими алкілами, нижчими алкоксигрупами, галогенами, нітрогрупами, аміногрупами, ціаногрупами або галогеннижчими алкілами; X являє собою CH або N; 1 Y являє собою H, нижчий алкіл або нижчий галогеналкіл; 2 кожний Y незалежно являє собою галоген або нижчий алкіл, де нижчий алкіл необов’язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними із групи, що складається із гідроксигрупи, нижчої алкоксигрупи, нижчої галогеналкоксигрупи, нижчого галогеналкілу, карбоксигрупи, аміногрупи й галогену; n має значення 0, 1, 2 або 3; 3 Y являє собою H, галоген або нижчий алкіл, де нижчий алкіл необов’язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними із групи, що складається із гідроксигрупи, нижчої алкоксигрупи, аміногрупи й галогену; m має значення 0 або 1; 4 4a 4b 4c 4d 4a 4b Y являє собою Y , Y , Y або Y ; де Y являє собою H або галоген; Y являє собою нижчий алкіл, необов’язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними із групи, що складається із нижчого галогеналкілу, галогену, гідроксигрупи, аміногрупи, ціаногрупи та 4c нижчої алкоксигрупи; Y являє собою нижчий циклоалкіл, необов’язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними із групи, що складається із нижчого алкілу, нижчого 4d галогеналкілу, галогену, гідроксигрупи, аміногрупи, ціаногрупи та нижчої алкоксигрупи; та Y являє собою аміногрупу, необов’язково заміщену одним або декількома нижчими алкілами, алкоксинижчими алкілами або гідроксинижчими алкілами; або її фармацевтично прийнятної солі. 1 В одному варіанті здійснення формули II Y являє собою метил. В одному варіанті здійснення формули II X являє собою CH. В одному варіанті здійснення зазначеної вище сполуки n має значення 1 й m має значення 0. 3 В одному варіанті здійснення формули II Y являє собою H. 2 В одному варіанті здійснення формули II Y являє собою метил. В одному варіанті 2 здійснення формули II Y являє собою гідроксиметил. В одному варіанті здійснення формули II 2 2 Y являє собою гідроксіетил. В одному варіанті здійснення формули II Y являє собою галоген. 5 Y 4 5 В одному варіанті здійснення формули II Y являє собою , де Y являє собою 4 галоген, нижчий алкіл або нижчий галогеналкіл. В одному варіанті здійснення формули II Y OH являє собою 40 Y 6 5 5 6 , де Y та Y незалежно являють собою H, нижчий алкіл або нижчий 5 Y N 6 4 Y , де Y5 та Y6 галогеналкіл. В одному варіанті здійснення формули II Y являє собою 4 незалежно являють собою H або нижчий алкіл. В одному варіанті здійснення формули II Y N 6 45 Y Y 5 Y являє собою , де Y та Y незалежно являють собою H, нижчий алкіл або нижчий галогеналкіл. 1 2 3 1 В одному варіанті здійснення формули II R являє собою –R –R –R ; R являє собою феніл 2 3 4 4 або піридил; R являє собою C(=O); R являє собою R ; та R являє собою морфолін або піперазин, необов’язково заміщений одним або декількома нижчими алкілами. В одному варіанті здійснення формула II являє собою 7-диметиламіно-3-(2-метил-3-{1метил-5-[5-(морфолін-4-карбоніл)піридин-2-іламіно]-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл}феніл)-1H5 6 6 UA 101645 C2 хінолін-4-он (II-2) формули: CH3 N CH3 CH3 O CH3 N O NH HN N N O O , формули: CH3 CH3 N O N HO CH3 O NH HN N N O O 5 або 7-трет-бутил-3-(3-{1-метил-5-[5-(морфолін-4-карбоніл)піридин-2-іламіно]-6-оксо-1,6дигідропіридин-3-іл}феніл)-1H-хінолін-4-он (II-1) формули: CH3 CH3 CH3 CH 3 O N O NH HN N O N O . Винахід відноситься до сполуки формули III: 7 UA 101645 C2 R H N O Y N 1 X 2 Y n O * N 3 Y m 5 10 15 20 25 30 * Y 4 (III) де: 1 1 2 3 2 3 R являє собою H, –R , –R –R –R або –R –R ; 1 R являє собою арил, гетероарил, циклоалкіл або гетероциклоалкіл, й необов’язково заміщений нижчим алкілом, гідроксигрупою, нижчою алкоксигрупою, галогеном, нітрогрупою, аміногрупою, ціаногрупою або галогеннижчим алкілом; 2 R являє собою –C(=O), –C(=O)O, –C(=O)NH або –S(=O)2; 3 4 4 R являє собою H або R ; де R являє собою нижчий алкіл, арил, арилалкіл, алкіларил, гетероарил, алкілгетероарил, гетероарилалкіл, циклоалкіл, алкілциклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероциклоалкіл, алкілгетероциклоалкіл або гетероциклоалкіл алкіл, й необов’язково заміщений нижчим алкілом, гідроксигрупою, нижчою алкоксигрупою, галогеном, нітрогрупою, аміногрупою, ціаногрупою або галогеннижчим алкілом; X являє собою CH або N; 1 Y являє собою H або нижчий алкіл; 2 кожний Y незалежно являє собою галоген або нижчий алкіл, де нижчий алкіл необов’язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними із групи, що складається із гідроксигрупи, нижчої алкоксигрупи й галогену; n має значення 0, 1, 2 або 3; 3 Y являє собою H, галоген або нижчий алкіл, де нижчий алкіл необов’язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними із групи, що складається із гідроксигрупи, нижчої алкоксигрупи, аміногрупи й галогену; m має значення 0 або 1; 4 4a 4b 4c 4d 4a 4b Y являє собою Y , Y , Y або Y ; Y являє собою H або галоген; Y являє собою нижчий алкіл, необов’язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними із групи, що складається із нижчого галогеналкілу, галогену, гідроксигрупи, аміногрупи та нижчої 4c алкоксигрупи; Y являє собою нижчий циклоалкіл, необов’язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними із групи, що складається із нижчого алкілу, нижчого 4d галогеналкілу, галогену, гідроксигрупи, аміногрупи та нижчої алкоксигрупи; та Y являє собою аміногрупу, необов’язково заміщену одним або декількома нижчими алкілами; або її фармацевтично прийнятної солі. Винахід також відноситься до сполуки формули III: O H 1 Y N N R X 2 Y n O * N 3 Y m 35 * Y 4 (III) де: 1 1 2 3 1 3 2 3 R являє собою H, –R , –R –R –R , –R –R або –R –R ; 1 R являє собою арил, гетероарил, циклоалкіл або гетероциклоалкіл, й необов’язково заміщений одним або декількома нижчими алкілами, гідроксигрупами, гідроксинижчими алкілами, нижчими алкоксигрупами, галогенами, нітрогрупами, аміногрупами, амідогрупами, ціаногрупами, оксогрупами або галогеннижчими алкілами; 8 UA 101645 C2 2’ 2 5 10 15 20 25 30 35 2’ R являє собою –C(=O), –O, –C(=O)O, –C(=O)NR або –S(=O)2; де R являє собою H або нижчий алкіл; 3 4 4 R являє собою H або R ; де R являє собою нижчий алкіл, аміногрупу, арил, арилалкіл, алкіларил, гетероарил, алкілгетероарил, гетероарилалкіл, циклоалкіл, алкілциклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероциклоалкіл, алкілгетероциклоалкіл або гетероциклоалкілалкіл, й необов’язково заміщений одним або декількома нижчими алкілами, гідроксигрупами, гідроксинижчими алкілами, нижчими алкоксигрупами, галогенами, нітрогрупами, аміногрупами, амідогрупами, ацилами, ціаногрупами або галогеннижчими алкілами; X являє собою CH або N; 1 Y являє собою H, нижчий алкіл або нижчий галогеналкіл; 2 кожний Y незалежно являє собою галоген або нижчий алкіл, де нижчий алкіл необов’язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними із групи, що складається із гідроксигрупи, нижчої алкоксигрупи, нижчої галогеналкоксигрупи, нижчого галогеналкілу, карбоксигрупи, аміногрупи й галогену; n має значення 0, 1, 2 або 3; 3 Y являє собою H, галоген або нижчий алкіл, де нижчий алкіл необов’язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними із групи, що складається із гідроксигрупи, нижчої алкоксигрупи, аміногрупи й галогену; m має значення 0 або 1; 4 4a 4b 4c 4d 4a 4b Y являє собою Y , Y , Y або Y ; Y являє собою H або галоген; Y являє собою нижчий алкіл, необов’язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними із групи, що складається із галогеналкілу, галогену, гідроксигрупи, аміногрупи, ціаногрупи та нижчої 4c алкоксигрупи; Y являє собою нижчий циклоалкіл, необов’язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними із групи, що складається із нижчого алкілу, нижчого галогеналкілу, галогену, гідроксигрупи, гідроксинижчого алкілу, аміногрупи, ціаногрупи та нижчої 4d алкоксигрупи; та Y являє собою аміногрупу, необов’язково заміщену одним або декількома нижчими алкілами, алкоксинижчими алкілами або гідроксинижчими алкілами; або її фармацевтично прийнятної солі. 1 В одному варіанті здійснення формули III Y являє собою метил. В одному варіанті здійснення формули III X являє собою CH. В одному варіанті здійснення формули III n має значення 1 й m має значення 0. 3 В одному варіанті здійснення формули III Y являє собою H. 2 В одному варіанті здійснення формули III Y являє собою метил. В одному варіанті 2 здійснення формули III Y являє собою гідроксиметил. В одному варіанті здійснення формули III 2 2 Y являє собою гідроксіетил. В одному варіанті здійснення формули III Y являє собою галоген. 5 Y 4 5 В одному варіанті здійснення формули III Y являє собою , де Y являє собою 4 галоген, нижчий алкіл або нижчий галогеналкіл. В одному варіанті здійснення формули III Y OH являє собою 40 Y 6 5 5 6 , де Y та Y незалежно являють собою H, нижчий алкіл або нижчий 5 Y N 6 4 Y , де Y5 та Y6 галогеналкіл. В одному варіанті здійснення формули III Y являє собою 4 незалежно являють собою H або нижчий алкіл. В одному варіанті здійснення формули III Y N 6 45 Y Y 5 Y являє собою , де Y та Y незалежно являють собою H, нижчий алкіл або нижчий галогеналкіл. 1 2 3 1 В одному варіанті здійснення формули III R являє собою –R –R –R ; R являє собою феніл 2 3 4 4 або піридил; R являє собою C(=O); R являє собою R ; та R являє собою морфолін або піперазин, необов’язково заміщений одним або декількома нижчими алкілами. В одному варіанті здійснення сполука формули III являє собою 6-диметиламіно-2-(2гідроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(морфолін-4-карбоніл)піридин-2-іламіно]-6-оксо-1,6дигідропіридин-3-іл}феніл)-2H-ізохінолін-1-он (III-3) формули: 5 6 9 UA 101645 C2 CH3 N CH3 N O HO CH3 O N HN N O N O , 6-диметиламіно-2-(2-метил-3-{1-метил-5-[5-(морфолін-4-карбоніл)піридин-2-іламіно]-6-оксо1,6-дигідропіридин-3-іл}феніл)-2H-ізохінолін-1-он (III-2) формули: CH3 N CH3 N O H3 C CH3 O N HN N O N O 5 , або 6-диметиламіно-2-(3-{1-метил-5-[5-(морфолін-4-карбоніл)піридин-2-іламіно]-6-оксо-1,6дигідропіридин-3-іл}феніл)-2H-ізохінолін-1-он (III-1) формули: CH3 N CH3 O N O CH3 N HN N O N O 10 15 . Винахід відноситься до способу лікування запального і/або аутоімунного стану, який включає введення пацієнту, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки інгібітору Btk будь-якої одної із наведених вище формул або їх варіантів. Винахід відноситься до способу лікування артриту, який включає введення пацієнту, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки інгібітору Btk будь-якої одної із наведених вище формул або їх варіантів. Винахід відноситься до способу інгібування B-клітинної проліферації, який включає 10 UA 101645 C2 5 10 15 20 25 30 введення пацієнту, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки інгібітору Btk будь-якої одної із наведених вище формул або їх варіантів. Винахід відноситься до способу інгібування активності Btk, який включає введення сполуки інгібітору Btk будь-якої одної із наведених вище формул або їх варіантів, де сполука інгібітор Btk має значення IC50 50 мкМ або менше в біохімічному аналізі на активність Btk in vitro. В одному варіанті здійснення описаного способу сполука інгібітор Btk має значення IC 50 100 нМ або менше в біохімічному аналізі на активність Btk in vitro. В одному варіанті здійснення описаного способу сполука інгібітор Btk має значення IC 50 10 нМ або менше в біохімічному аналізі на активність Btk in vitro. Винахід відноситься до способу лікування запального стану, який включає спільне введення пацієнту, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості протизапальної сполуки в комбінації зі сполукою інгібітором Btk будь-якої одної із наведених вище формул або їх варіантів. Винахід відноситься до способу лікування артриту, який включає спільне введення пацієнту, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості протизапальної сполуки в комбінації зі сполукою інгібітором Btk будь-якої одної із наведених вище формул або їх варіантів. + Винахід відноситься до способу лікування лімфоми або клітин лейкемії BCR-ABL1 шляхом введення пацієнту, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки інгібітору Btk будь-якої одної із наведених вище формул або їх варіантів. Винахід відноситься до фармацевтичної композиції, яка включає сполуку інгібітор Btk будьякої одної із наведених вище формул або їх варіантів, в суміші принаймні з одним фармацевтично прийнятним носієм, ексципієнтом або розріджувачем. 1 2 3 4 Даний винахід відноситься до сполуки загальних формул I-III, де змінні R, X, Y , Y , Y , Y , n й m є такими, як визначено вище. В одному варіанті здійснення даного винаходу описано сполуку загальної формули I, яка включає сполуки інгібітори Btk формул I-1-I-155. В одному варіанті здійснення даного винаходу описано сполуку загальної формули II, яка включає сполуки інгібітори Btk формул II-1 та II-2. В одному варіанті здійснення даного винаходу описано сполуку загальної формули III, яка включає сполуки інгібітори Btk формул III-1-III-36. Даний винахід відноситься до похідних 5-феніл-1H-піридин-2-ону та 6-феніл-2H-піридазин-3ону загальних формул I-III: O O O H H H 1 1 1 Y N Y Y N N R N N N R R X X X O 2 Y n * O 2 Y n * N 40 45 50 O N * 4 3 4 4 Y mN Y Y m* Y Y H (I) (II) (III) Фразу "як визначено вище" відноситься до найбільш широкого визначення кожної групи, як тут описано або найбільш широкому пункту формули винаходу. У всіх інших варіантах здійснення, варіанти та втілення відносяться до замісників, які можуть бути представлені в кожному варіанті здійснення, та які чітко обговорені в найбільш широкому визначенні, наведеному в розділі суті винаходу. Сполуки загальних формул I-III інгібують тирозинкіназу Брутона (Btk). Активація Btk наступними кіназами приводить до активації фосфоліпази-C, яка у свою чергу стимулює вивільнення прозапальних медіаторів. Сполуки загальних формул I-III, що включають бічні ланцюги 1H-хінолін-4-ону, 3,4-дигідро-2H-ізохінолін-1-ону й 2H-ізохінолін-1-ону в 5-феніл-1Hпіридин-2-онових та 6-феніл-2H-піридазин-3-онових циклічних системах проявляють несподівано високу інгібувальну активність у порівнянні з аналогами з іншими бічними ланцюгами. Сполуки формул I-III корисні для лікування артриту та інших запальних та аутоімунних захворювань. Сполуки формул I-III, відповідно, корисні для лікування артриту. Сполуки формул I-III корисні для інгібування Btk в клітинах та для модулювання B-клітинного розвитку. Даний винахід також включає фармацевтичні композиції, які містять сполуки формул I-III в суміші з фармацевтично прийнятним носієм, ексципієнтами або розріджувачами. Невизначена форма, як тут використовується, відноситься до одного або декількох значень Y m* 3 35 2 Y n * 3 11 UA 101645 C2 5 10 15 20 25 30 із цієї групи; наприклад, сполука відноситься до однієї або декількох сполук або принаймні до однієї сполуки. Як такі, терміни невизначеної форми, ―один або декілька‖ та ―принаймні один‖ можуть тут використовуватися взаємозамінно. Фразу "як визначено вище" відноситься до найбільш широкого визначення кожної групи як тут описано в розділі суті винаходу або найбільш широкому пункту формули винаходу. У всіх інших описаних нижче варіантах здійснення, замісники, які можуть бути представлені в кожному варіанті здійснення, та які чітко обговорені в найбільш широкому визначенні, наведені в розділі суті винаходу. Як використовується в описі, в перехідній фразі або в формулі винаходу, терміни "включати (включає)" та "що включає" повинні розумітися як такі, що мають відкриті значення. Так, терміни повинні інтерпретуватися синонімічно з фразами "що містить принаймні" або "що включає принаймні". При використанні в контексті з способом, термін "що включає" означає, що спосіб включає принаймні зазначені стадії, але може включати додаткові стадії. При використанні в контексті сполуки або композиції, термін "що включає" означає, що сполука або композиція включає принаймні зазначені особливості або компоненти, але може також включати додаткові особливості або компоненти. Як тут використовується, якщо в описі не передбачено інше, слово "або" використовується в значенні "включення" "і/або", а не в значенні "виключення" "або/або". Термін "незалежно" використовується тут для вказівки на те, що значення використовується у будь-якому одному із варіантів незалежно від наявності або відсутності значення, що має те ж або інше визначення в одній сполуці. Так, в сполуці, у якій R" з'являється двічі й визначений як "незалежно атом вуглецю або азоту", обидва R" можуть являти собою атом вуглецю, обидва R" можуть являти собою атом азоту, або один R" може являти собою атом вуглецю, а інший атом азоту. Коли будь-яке значення зустрічається більше одного разу в будь-якій групі або формулі, зображуючи та описуючи сполуки, описані або заявлені в даному винаході, його визначення в кожному випадку не залежить від його визначення у будь-якому іншому випадку. Також, комбінації замісників і/або значень припустимі, тільки якщо такі сполуки приводять до утворення стабільних сполук. Символи "*" на кінці зв'язку або " " поперек зв'язку означають точку приєднання функціональної групи або іншої хімічної групи до залишку молекули, частиною якої вона є. Так, наприклад: MeC(=O)OR4 де R4 = 35 40 45 50 55 * або MeC(=O)O . Зв'язок, зображений в циклічній системі (напроти приєднання до зазначеного атому), показує, що зв'язок може бути приєднаний до будь-якого із придатних кільцевих атомів. Термін ―необов'язковий‖ або ―необов'язково‖ як тут використовується означає, що описаний далі випадок або обставина може зустрічатися, а може й ні, та що опис включає варіанти, у яких випадок або обставина зустрічаються, й варіанти, у яких вони відсутні. Наприклад, ―необов’язково заміщений‖ означає, що необов’язково заміщена група може включати водень або замісник. Фраза ―необов'язковий зв'язок‖ означає, що зв'язок може бути присутнім, а може бути відсутнім, й що опис включає простий, подвійний або потрійний зв'язки. Якщо замісник позначений як "зв'язок" або "відсутній", атоми, зв'язані з замісниками, з'єднані безпосередньо. Термін "близько" використовується для позначення приблизно, в ділянці, навколо або поблизу. Коли термін "близько" використовується в сполученні з цифровим діапазоном, він модифікує цей діапазон, розширюючи границі вище та нижче зазначених цифрових значень. Звичайно, термін "близько" використовується для модифікації цифрового значення вище та нижче зазначеного значення на 20%. Деякі сполуки формул I-III можуть проявлять таутомеризм. Таутомерні сполуки можуть існувати у вигляді двох або більше видів, що взаємно перетворюються. Прототропні таутомери виникають через міграції ковалентно зв'язаного атома водню між двома атомами. Таутомери звичайно існують в рівновазі, й спроби виділити індивідуальні таутомери звичайно приводять до одержання суміші, чиї хімічні та фізичні властивості узгоджуються з сумішшю сполук. Положення рівноваги залежить від хімічних особливостей молекули. Наприклад, для багатьох аліфатичних альдегідів та кетонів, таких як ацетальдегід, кето-форма переважає, тоді як для фенолів переважає єнольна форма. Звичайні прототропні таутомери включають кето/єнол (C(=O)-CH- ↔ -C(-OH)=CH-), амід/імідну кислоту (-C(=O)-NH- ↔ -C(-OH)=N-) та амідинові (-C(=NR)-NH- ↔ -C(-NHR)=N-) таутомери. Останні два особливо підходять для гетероарильних 12 UA 101645 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 та гетероциклічних кілець, й даний винахід включає всі таутомерні форми сполук. Використовувані тут технічні та наукові терміни мають значення, яке звичайно надається спеціалістом в даній галузі техніки, до якого стосується даний винахід, якщо не зазначено інше. Посилання тут зроблене на різні методики та матеріали, відомі спеціалісту в даній галузі техніки. Стандартні джерела, що розкривають загальні принципи фармакології, включають книгу Goodman та Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10-е видання, McGraw Hill Companies Inc., New York (2001). Будь-які придатні матеріали і/або методи, відомі спеціалісту в даній галузі техніки, можуть використовуватися для здійснення даного винаходу. Однак, описані кращі матеріали й методи. Матеріали, реагенти та їм подібні, на які зроблене посилання в наступному описі та прикладах, одержують із комерційних джерел, якщо не зазначено інше. Описані тут визначення можуть приєднуватися з утворенням хімічно релевантних комбінацій, таких як ―гетероалкіларил‖, ―галогеналкілгетероарил‖, ―арилалкілгетероциклил‖, ―алкілкарбоніл‖, ―алкоксіалкіл‖ та їм подібні. Коли термін ―алкіл‖ використовується як продовження іншого терміна, як в ―фенілалкілі‖ або ―гідроксіалкілі‖, це означає алкільну групу, як визначено вище, заміщену одним або двома замісниками, що вибрані із іншої конкретно зазначеної групи. Так, наприклад, ―фенілалкіл‖ означає алкільну групу, що містить один або два фенільних замісника, й таким чином включає бензил, фенілетил та біфеніл. ―Алкіламіноалкіл‖ являє собою алкільну групу, що містить один або два алкіламінозамісника. ―Гідроксіалкіл" включає 2-гідроксіетил, 2-гідроксипропіл, 1-(гідроксиметил)-2-метилпропіл, 2-гідроксибутил, 2,3дигідроксибутил, 2-(гідроксиметил), 3-гідроксипропіл й так далі. Відповідно, як тут використовується, термін ―гідроксіалкіл‖, як тут використовується, означає ряд гетероалкільних груп, як визначено далі. Термін -(ар)алкіл означає незаміщену алкільну або аралкільну групу. Термін (гетеро)арил або (гет)арил означає арильну або гетероарильну групу. Термін ―ацил‖, як тут використовується, означає групу формули C(=O)R, де R являє собою водень або нижчий алкіл, як тут визначено. Термін "алкілкарбоніл", як тут використовується, означає групу формули C(=O)R, де R являє собою алкіл, як тут визначено. Термін C1-6ацил означає групу -C(=O)R, де R являє собою водень або C1-5алкіл. Термін "арилкарбоніл", як тут використовується, означає групу формули C(=O)R, де R являє собою арильну групу; термін "бензоїл", як тут використовується, означає "арилкарбонільну" групу, де R являє собою феніл. Термін ―алкіл‖, як тут використовується, означає нерозгалужений або розгалужений, насичений, моновалентний вуглеводневий залишок, що містить 1-10 атомів вуглецю. Термін ―нижчий алкіл‖ означає лінійний або розгалужений вуглеводневий залишок, що містить 1-6 атомів вуглецю. "C1-10 алкіл", як тут використовується, означає алкіл, що складається із 1-10 атомів вуглецю. Приклади алкільних груп включають, але не обмежуються ними, нижчі алкільні групи, включаючи метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізо-бутил, трет-бутил або пентил, ізопентил, неопентил, гексил, гептил та октил. Коли термін ―алкіл‖ використовується як продовження іншого терміна, як в ―фенілалкілі‖ або ―гідроксіалкілі‖, це означає алкільну групу, як визначено вище, заміщену одним або двома замісниками, що вибрані із іншої конкретно зазначеної групи. Так, наприклад, ―фенілалкіл‖ означає радикал R'R"-, де R' являє собою фенільний радикал, та R" являє собою алкіленовий радикал, як тут визначено за умови, що точка приєднання фенілалкільної групи знаходиться в алкіленовому радикалі. Приклади арилалкільних радикалів включають, але не обмежуються ними, бензил, фенілетил, 3-фенілпропіл. Терміни ―арилалкіл‖ або "аралкіл" інтерпретуються аналогічно, за виключенням того, що R' являє собою арильний радикал. Терміни "(гет)арилалкіл" або "(гет)аралкіл" інтерпретуються аналогічно, за виключенням того, що R' необов’язково являє собою арильний або гетероарильний радикал. Терміни ―галогеналкіл‖ або ―галогеннижчий алкіл‖ або ―нижчий галогеналкіл‖ позначають лінійний або розгалужений вуглеводневий залишок, що містить 1-6 атомів вуглецю, де один або декілька атомів вуглецю заміщені одним або декількома атомами галогену. Термін "алкілен" або "алкіленіл", як тут використовується, означає дивалентний насичений лінійний вуглеводневий радикал, що містить від 1 до 10 атомів вуглецю (наприклад, (CH2)n), або розгалужений насичений дивалентний вуглеводневий радикал, що містить від 2 до 10 атомів вуглецю (наприклад, -CHMe- або -CH2CH(изо-Pr)CH2-), якщо не зазначено інше. За виключенням метилену, відкриті валентності алкіленової групи не приєднані до одного й того ж атому. Приклади алкіленових радикалів включають, але не обмежуються ними, метилен, етилен, пропілен, 2-метилпропілен, 1,1-диметилетилен, бутилен, 2-етилбутилен. Термін "алкоксигрупа", як тут використовується, означає -O-алкільну групу, де алкіл є таким, як визначено вище, таку як метокси, етокси, н-пропілокси, ізопропілокси, н-бутилокси, ізобутилокси, трет-бутилокси, пентилокси, гексилокси, включаючи їх ізомери. "Нижча алкоксигрупа", як тут використовується, означає алкоксигрупу з "нижчою алкільною" групою, як 13 UA 101645 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 визначено вище. "C1-10 алкокси", як тут використовується, означає -O-алкіл, де алкіл являє собою C1-10. Термін "гідроксіалкіл", як тут використовується, означає алкільний радикал як тут визначено, де 1-3 атома водню при різних атомах вуглецю заміщені гідроксильними групами. Терміни "алкілсульфоніл" та "арилсульфоніл", як тут використовується, позначають групу формули -S(=O)2R, де R являє собою алкіл або арил відповідно, та алкіл та арил є такими, як тут визначено. Термін ―гетероалкілсульфоніл‖, як тут використовується, означає групу формули S(=O)2R, де R являє собою ―гетероалкіл‖, як тут визначено. Терміни "алкілсульфоніламіногрупа" та "арилсульфоніламіногрупа", як тут використовується, позначають групу формули -NR'S(=O)2R, де R являє собою алкіл або арил відповідно, R' являє собою водень або C1-3алкіл, та алкіл та арил є такими, як тут визначено. Термін ―циклоалкіл‖, як тут використовується, означає насичене карбоциклічне кільце, що містить 3-8 атомів вуглецю, тобто циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил або циклооктил. "C3-7циклоалкіл", як тут використовується, означає циклоалкіл, що містить 3-7 атомів вуглецю в карбоциклічному кільці. Термін карбоксіалкіл, як тут використовується, означає алкільну групу, де один атом водню заміщений на карбоксил, за умови, що точка приєднання гетероалкільного радикала знаходиться при атомі вуглецю. Термін ―карбоксигрупа‖ або ―карбоксил‖ означає групу –CO2H. Термін "гетероарил‖ або "гетероароматичний", як тут використовується, означає моноциклічний або біциклічний радикал, що містить від 5 до 12 атомів в циклі, що містить принаймні одне ароматичне кільце, яке містить 4-8 атомів в кільці, з одним або декількома N, O або S гетероатомами, причому інші атоми в кільці є атомами вуглецю, за умови, що точка приєднання гетероарильного радикала знаходиться в ароматичному кільці. Як відомо спеціалісту в даній галузі техніки, гетероарильні кільця мають менш ароматичний характер у порівнянні з їх аналогами, що містять тільки атоми вуглецю. Так, в цілях винаходу, гетероарильна група повинна мати тільки деяку ступінь ароматичного характеру. Приклади гетероарильних груп, що включають моноциклічні ароматичні гетероцикли, які містять 5 або 6 атомів в циклі та 1-3 гетероатома, включають, але не обмежуються ними, піридиніл, піримідиніл, піразиніл, піроліл, піразоліл, імідазоліл, оксазол, ізоксазол, тіазол, ізотіазол, триазолін, тіадіазол та оксадіаксолін, які необов’язково можуть бути заміщені одним або декількома, краще одним або двома замісниками, що вибрані із гідроксигрупи, ціаногрупи, алкілу, алкоксигрупи, тіогрупи, нижчої галогеналкоксигрупи, алкілтіогрупи, галогену, нижчого галогеналкілу, алкілсульфінілу, алкілсульфонілу, галогену, аміногрупи, алкіламіногрупи, діалкіламіногрупи, аміноалкілу, алкіламіноалкілу та діалкіламіноалкілу, нітрогрупи, алкоксикарбонілу та карбамоїлу, алкілкарбамоїлу, діалкілкарбамоїлу, арилкарбамоїлу, алкілкарбоніламіногрупи та арилкарбоніламіногрупи. Приклади біциклічних груп включають, але не обмежуються ними, хінолініл, ізохінолініл, бензофурил, бензотіофеніл, бензоксазол, бензізоксазол, бензотіазол та бензізотіазол. Біциклічні групи необов’язково можуть бути заміщені у будь-якому кольці; однак, точка приєднання знаходиться в кільці, що містить гетероатом. Термін "гетероциклил", ―гетероциклоалкіл‖ або "гетероцикл", як тут використовується, означає моновалентний насичений циклічний радикал, що складається із одного або декількох кілець, краще одного або двох кілець, що включають спіроциклічні кільцеві системи, які містять від трьох до восьми атомів в кільці, з одним або декількома кільцевими гетероатомами (що вибрані із N,O або S(O)0-2), та які необов’язково можуть бути незалежно заміщені одним або декількома, краще одним або двома замісниками, що вибрані із гідроксигрупи, оксогрупи, ціаногрупи, нижчого алкілу, нижчої алкоксигрупи, нижчої галогеналкоксигрупи, алкілтіогрупи, галогену, нижчого галогеналкілу, гідроксіалкілу, нітрогрупи, алкоксикарбонілу, аміногрупи, алкіламіногрупи, алкілсульфонілу, арилсульфонілу, алкіламіносульфонілу, ариламіносульфонілу, алкілсульфоніламіногрупи, арилсульфоніламіногрупи, алкіламінокарбонілу, ариламінокарбонілу, алкілкарбоніламіногрупи, арилкарбоніламіногрупи, якщо не зазначено інше. Приклади гетероциклічних радикалів включають, але не обмежуються ними, азетидиніл, піролідиніл, гексагідроазепініл, оксетаніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротіофеніл, оксазолідиніл, тіазолідиніл, ізоксазолідиніл, морфолініл, піперазиніл, піперидиніл, тетрагідропіраніл, тіоморфолініл, хінуклідиніл та імідазолініл. Загально використовувані скорочення включають: ацетил (Ac), азо-біс-ізобутирилнітрил (AIBN), атмосфери (атм), 9-борабіцикло[3.3.1]нонан (9-BBN або BBN), трет-бутоксикарбоніл (Boc), ди-трет-бутилпірокарбонат або boc-ангідрид (BOC2O), бензил (Bn), бутил (Bu), реєстраційний номер в Chemical Abstracts (CASRN), бензилоксикарбоніл (CBZ або Z), карбонілдіімідазол (CDI), 1,4-діазабіцикло[2.2.2]октан (DABCO), трифторид діетиламіносірки (DAST), дибензиліденацетон (dba), 1,5-діазабіцикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), 1,8 14 UA 101645 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), N,N'-дициклогексилкарбодіімід (ДЦК), 1,2-дихлоретан (ДХЕ), дихлорметан (ДХМ), діетилазодикарбоксилат (DEAD), діізопропілазодикарбоксилат (DIAD), діізобутилалюмогідрид (DIBAL або DIBAL-H), діізопропілетиламін (DIPEA), N,Nдиметилацетамід (DMA), 4-N,N-диметиламінопіридин (ДМАП), N,N-диметилформамід (ДМФА), диметилсульфоксид (ДМСО), 1,1'-біс-(дифенілфосфіно)етан (dppe), 1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероцен (dppf), 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодііміду гідрохлорид (EDCI), етил (Et), етилацетат (EtOAc), етанол (EtOH), етиловий ефір 2-етокси-2H-хінолін-1карбонової кислоти (EEDQ), діетиловий ефір (Et2O), O-(7-азабензотриазол-1-іл)-N,N,N’N’тетраметилуронію гексафторфосфат оцтової кислоти (HATU), оцтова кислота (HOAc), 1-Nгідроксибензотриазол (HOBt), високоефективна рідинна хроматографія (ВЕРХ), ізопропанол (IPA), гексаметилдисилазан літію (LiHMDS), метанол (MeOH), точка плавлення (t пл), MeSO2(мезил або Ms), метил (Me), ацетонітрил (MeCN), м-хлорпербензойна кислота (MCPBA), масспектр (ms), метил трет-бутиловий ефір (MTBE), N-бромсукцинімід (NBS), N-карбоксіангідрид (NCA), N-хлорсукцинімід (NCS), N-метилморфолін (NMM), N-метилпіролідон (NMP), піридинію хлорхромат (PCC), піридинію дихромат (PDC), феніл (Ph), пропіл (Pr), ізопропіл (ізо-Pr), фунтів на квадратний дюйм (psi), піридин (pyr), кімнатна температура (кт або КТ), третбутилдиметилсиліл або трет-BuMe2Si (TBDMS), триетиламін (ТЕА або Et3N), 2,2,6,6тетраметилпіперидин 1-оксил (TEMPO), трифлат або CF3SO2- (Tf), трифтороцтова кислота (ТФОК), 1,1'-біс-2,2,6,6-тетраметилгептан-2,6-діон (TMHD), O-бензотриазол-1-іл-N,N,N',N'тетраметилуронію тетрафторборат (TBTU), тонкошарова хроматографія (ТШХ), тетрагідрофуран (ТГФ), триметилсиліл або Me3Si (TMS), моногідрат п-толуолсульфонової кислоти (TsOH або пTsOH), 4-Me-C6H4SO2- або тозил (Ts), N-уретан-N-карбоксіангідрид (UNCA). Звичайна номенклатура, що включає префікси нормальний (н-), ізо- (і-), вторинний (втор-), третинний (трет-) та нео- мають їх звичайні значення при використанні з алкільною групою. (книга Rigaudy та Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC, 1979, Pergamon Press, Oxford). Приклади представницьких сполук, охоплюваних даним винаходом та обсягом винаходу, наведені в наступній таблиці. Ці приклади та наступні способи одержання наведені для того, щоби спеціаліст в даній галузі техніки більш чітко зрозумів й здійснив даний винахід. Вони не повинні розглядатися як такі, що обмежують обсяг винаходу, а тільки як такі, що ілюструють та представляють його. Звичайно, номенклатура, використовувана в даному описі, основана на програмі TM AUTONOM v,4,0, комп'ютерній системі Beilstein Institute для розробки систематичної номенклатури IUPAC. Якщо існує відмінність наведеної структури й найменування, наведеного для цієї структури, представлена структура має більшу вагу. Крім того, якщо стереохімія структури або частини структури не показана, наприклад, за допомогою жирної або пунктирної лінії, структура або частина структури повинні інтерпретуватися як такі, що включають всі їх стереоізомери. В таблиці I наведені приклади піридинонових сполук відповідно до загальних формул I-III, де X являє собою CH або N. Сполуки можуть бути одержані методиками, описаними в прикладах. Таблиця I I-1 I-2 I-3 II-1 II-2 III-1 III-2 Номенклатура 6-Диметиламіно-2-(3-{1-метил-5-[5-(морфолін-4-карбоніл)піридин-2-іламіно]6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл}феніл)-3,4-дигідро-2H-ізохінолін-1-он 6-Диметиламіно-2-(2-гідроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(морфолін-4карбоніл)піридин-2-іламіно]-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл}феніл)-3,4-дигідро2H-ізохінолін-1-он 6-Диметиламіно-2-(2-метил-3-{1-метил-5-[5-(морфолін-4-карбоніл)піридин-2іламіно]-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл}феніл)-3,4-дигідро-2H-ізохінолін-1-он 7-трет-Бутил-3-(3-{1-метил-5-[5-(морфолін-4-карбоніл)піридин-2-іламіно]-6оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл}феніл)-1H-хінолін-4-он 7-Диметиламіно-3-(2-метил-3-{1-метил-5-[5-(морфолін-4-карбоніл)піридин-2іламіно]-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл}феніл)-1H-хінолін-4-он 6-Диметиламіно-2-(3-{1-метил-5-[5-(морфолін-4-карбоніл)піридин-2-іламіно]6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл}феніл)-2H-ізохінолін-1-он 6-Диметиламіно-2-(2-метил-3-{1-метил-5-[5-(морфолін-4-карбоніл)піридин-2іламіно]-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл}феніл)-2H-ізохінолін-1-он 15 (M+H) 579,2 609,1 593,3 590,1 591,1 577,1 591,1 + UA 101645 C2 Таблиця I III-3 I-4 I-5 I-6 I-7 I-8 I-9 I-10 I-11 I-12 I-13 I-14 I-15 I-16 I-17 I-18 I-19 I-20 I-21 I-22 I-23 Номенклатура 6-Диметиламіно-2-(2-гідроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(морфолін-4карбоніл)піридин-2-іламіно]-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл}феніл)-2Hізохінолін-1-он 1-{5-[3-(6-Диметиламіно-1-оксо-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)-2гідроксиметилфеніл]-1-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл}-3-етилсечовина 6-Диметиламіно-2-{2-гідроксиметил-3-[1-метил-5-(1-метил-1H-піразол-3іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл]феніл}-3,4-дигідро-2H-ізохінолін-1-он 6-Циклопропіл-2-(2-гідроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(морфолін-4карбоніл)піридин-2-іламіно]-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл}феніл)-3,4-дигідро2H-ізохінолін-1-он 2-(2-Дифторметокси-3-{1-метил-5-[5-(морфолін-4-карбоніл)піридин-2-іламіно]6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл}феніл)-6-диметиламіно-3,4-дигідро-2Hізохінолін-1-он 6-Диметиламіно-2-{2-гідроксиметил-3-[1-метил-5-(5-морфолін-4ілметилпіридин-2-іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл]феніл}-3,4-дигідро2H-ізохінолін-1-он 6-Диметиламіно-2-(2-гідроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(4-метилпіперазин-1карбоніл)піридин-2-іламіно]-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл}феніл)-3,4-дигідро2H-ізохінолін-1-он 2-(2-Гідроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(морфолін-4-карбоніл)піридин-2-іламіно]6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл}феніл)-6-метиламіно-3,4-дигідро-2H-ізохінолін1-он 2-{3-[5-(1-трет-Бутил-1H-піразол-3-іламіно)-1-метил-6-оксо-1,6дигідропіридин-3-іл]-2-гідроксиметилфеніл}-6-циклопропіл-3,4-дигідро-2Hізохінолін-1-он 6-Циклопропіл-2-{3-[5-(1-етил-1H-піразол-3-іламіно)-1-метил-6-оксо-1,6дигідропіридин-3-іл]-2-гідроксиметилфеніл}-3,4-дигідро-2H-ізохінолін-1-он 2-{3-[5-(1-Циклогексил-1H-піразол-3-іламіно)-1-метил-6-оксо-1,6дигідропіридин-3-іл]-2-гідроксиметилфеніл}-6-циклопропіл-3,4-дигідро-2Hізохінолін-1-он 6-Циклопропіл-2-(2-гідроксиметил-3-{1-метил-6-оксо-5-[1-(2,2,2-трифторетил)1H-піразол-3-іламіно]-1,6-дигідропіридин-3-іл}феніл)-3,4-дигідро-2Hізохінолін-1-он 6-Циклопропіл-2-{3-[5-(1-циклопропіл-1H-піразол-3-іламіно)-1-метил-6-оксо1,6-дигідропіридин-3-іл]-2-гідроксиметилфеніл}-3,4-дигідро-2H-ізохінолін-1-он 6-Диметиламіно-2-(2-гідроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(4-метилпіперазин-1іл)піридин-2-іламіно]-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл}феніл)-3,4-дигідро-2Hізохінолін-1-он 6-Циклопропіл-2-{2-гідроксиметил-3-[1-метил-5-(1-метил-1H-піразол-3іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл]феніл}-3,4-дигідро-2H-ізохінолін-1-он 6-Циклопропіл-2-{2-гідроксиметил-3-[5-(2-ізопропіл-2H-[1,2,3]триазол-4іламіно)-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл]феніл}-3,4-дигідро-2Hізохінолін-1-он 6-Циклопропіл-2-{2-гідроксиметил-3-[5-(1-ізопропіл-1H-піразол-3-іламіно)-1метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл]феніл}-3,4-дигідро-2H-ізохінолін-1-он 6-(1-Фторциклопропіл)-2-(2-гідроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(морфолін-4карбоніл)піридин-2-іламіно]-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл}феніл)-3,4-дигідро2H-ізохінолін-1-он 6-Диметиламіно-2-{2-гідроксиметил-3-[1-метил-5-(5-морфолін-4-ілпіридин-2іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл]феніл}-3,4-дигідро-2H-ізохінолін-1-он 6-(Етілметиламіно)-2-(2-гідроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(морфолін-4карбоніл)піридин-2-іламіно]-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл}феніл)-3,4-дигідро2H-ізохінолін-1-он 6-трет-Бутил-2-(2-гідроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(морфолін-4карбоніл)піридин-2-іламіно]-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл}феніл)-3,4-дигідро2H-ізохінолін-1-он 16 (M+H) 607,2 + UA 101645 C2 Таблиця I I-24 I-25 I-26 I-27 I-28 I-29 I-30 I-31 I-32 I-33 I-34 I-35 I-36 I-37 I-38 I-39 I-40 I-41 I-42 Номенклатура 6-(1-Дифторметилциклопропіл)-2-(2-гідроксиметил-3-{1-метил-5-[5(морфолін-4-карбоніл)піридин-2-іламіно]-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3іл}феніл)-3,4-дигідро-2H-ізохінолін-1-он 6-Циклопропіл-2-(2-гідроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(4-метилпіперазин-1іл)піридин-2-іламіно]-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл}феніл)-3,4-дигідро-2Hізохінолін-1-он 6-Фтор-2-(2-гідроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(морфолін-4-карбоніл)піридин-2іламіно]-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл}феніл)-3,4-дигідро-2H-ізохінолін-1-он 6-трет-Бутил-2-(2-гідроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(4-метилпіперазин-1іл)піридин-2-іламіно]-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл}феніл)-3,4-дигідро-2Hізохінолін-1-он 6-Циклопропіл-2-(2-гідроксиметил-3-{1-метил-5-[6-(4-метилпіперазин-1іл)піридазин-3-іламіно]-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл}феніл)-3,4-дигідро-2Hізохінолін-1-он 2-(3-{5-[5-(4,4-Дифторпіперидин-1-карбоніл)піридин-2-іламіно]-1-метил-6оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл}-2-гідроксиметилфеніл)-6-диметиламіно-3,4дигідро-2H-ізохінолін-1-он 6-Диметиламіно-2-{2-гідроксиметил-3-[1-метил-5-(1-метил-5-оксо-4,5-дигідро1H-[1,2,4]триазол-3-іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл]феніл}-3,4дигідро-2H-ізохінолін-1-он 6-Диметиламіно-2-(2-гідроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(2-окса-6азаспіро[3.3]гептан-6-карбоніл)піридин-2-іламіно]-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3іл}феніл)-3,4-дигідро-2H-ізохінолін-1-он 6-Диметиламіно-2-(2-гідроксиметил-3-{1-метил-5-[6-(4-метилпіперазин-1іл)піридазин-3-іламіно]-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл}феніл)-3,4-дигідро-2Hізохінолін-1-он 6 6-Диметиламіно-2-(3-{5-[5-(1,1-діоксо-1λ -тіоморфолін-4-карбоніл)піридин-2іламіно]-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл}-2-гідроксиметилфеніл)-3,4дигідро-2H-ізохінолін-1-он 6-Циклопропіл-2-(2-гідроксиметил-3-{5-[1-(2-гідрокси-2-метилпропіл)-1Hпіразол-3-іламіно]-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл}феніл)-3,4-дигідро2H-ізохінолін-1-он 6-Диметиламіно-2-{3-[5-(5-етоксиметилпіридин-2-іламіно)-1-метил-6-оксо-1,6дигідропіридин-3-іл]-2-гідроксиметилфеніл}-3,4-дигідро-2H-ізохінолін-1-он 6-Диметиламіно-2-(2-гідроксиметил-3-{5-[5-(2-метоксіетоксиметил)піридин-2іламіно]-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл}феніл)-3,4-дигідро-2Hізохінолін-1-он 6-Диметиламіно-2-(3-{5-[5-(2-гідроксіетоксиметил)піридин-2-іламіно]-1-метил6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл}-2-гідроксиметилфеніл)-3,4-дигідро-2Hізохінолін-1-он 6-Циклопропіл-2-(3-{5-[1-(2-гідроксіетил)-1H-піразол-3-іламіно]-1-метил-6оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл}-2-гідроксиметилфеніл)-3,4-дигідро-2Hізохінолін-1-он 6-Диметиламіно-2-{2-гідроксиметил-3-[5-(5-метансульфонілметилпіридин-2іламіно)-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл]феніл}-3,4-дигідро-2Hізохінолін-1-он 6-Диметиламіно-2-(2-гідроксиметил-3-{1-метил-6-оксо-5-[5-(2-оксопіролідин-1ілметил)піридин-2-іламіно]-1,6-дигідропіридин-3-іл}феніл)-3,4-дигідро-2Hізохінолін-1-он 6-{5-[3-(6-Диметиламіно-1-оксо-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)-2гідроксиметилфеніл]-1-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іламіно}-N-(2метоксіетил)-N-метилнікотинамід 2-(3-{5-[5-(4,4-Дифторпіперидин-1-ілметил)піридин-2-іламіно]-1-метил-6-оксо1,6-дигідропіридин-3-іл}-2-гідроксиметилфеніл)-6-диметиламіно-3,4-дигідро2H-ізохінолін-1-он 17 (M+H) + UA 101645 C2 Таблиця I I-43 I-44 I-45 I-46 I-47 I-48 I-49 I-50 I-51 I-52 I-53 I-54 I-55 I-56 I-57 I-58 I-59 I-60 I-61 Номенклатура 6-Циклопропіл-2-(3-{5-[1-(2-гідрокси-3-метоксипропіл)-1H-піразол-3-іламіно]-1метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл}-2-гідроксиметилфеніл)-3,4-дигідро-2Hізохінолін-1-он 6-Циклопропіл-2-(2-гідроксиметил-3-{1-метил-5-[1-(2-морфолін-4-ілетил)-1Hпіразол-3-іламіно]-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл}феніл)-3,4-дигідро-2Hізохінолін-1-он 6-Диметиламіно-2-[3-(5-{5-[4-(2-гідроксіетил)піперазин-1-іл]піридин-2-іламіно}1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-гідроксиметилфеніл]-3,4-дигідро2H-ізохінолін-1-он 2-(2-Гідроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(морфолін-4-карбоніл)піридин-2-іламіно]6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл}феніл)-6-(1-метилциклопропіл)-3,4-дигідро-2Hізохінолін-1-он 6-Диметиламіно-2-(3-{5-[5-(4-етоксипіперидин-1-карбоніл)піридин-2-іламіно]1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл}-2-гідроксиметилфеніл)-3,4-дигідро2H-ізохінолін-1-он 6-Диметиламіно-2-(2-гідроксиметил-3-{5-[5-(4-метоксиметилпіперидин-1карбоніл)піридин-2-іламіно]-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл}феніл)3,4-дигідро-2H-ізохінолін-1-он 2-(3-{5-[5-(Азетидин-1-карбоніл)піридин-2-іламіно]-1-метил-6-оксо-1,6дигідропіридин-3-іл}-2-гідроксиметилфеніл)-6-диметиламіно-3,4-дигідро-2Hізохінолін-1-он 2-(3-{5-[5-(3,3-Дифторазетидин-1-карбоніл)піридин-2-іламіно]-1-метил-6-оксо1,6-дигідропіридин-3-іл}-2-гідроксиметилфеніл)-6-диметиламіно-3,4-дигідро2H-ізохінолін-1-он 6 6-Диметиламіно-2-(3-{5-[5-(1,1-діоксо-1λ -ізотіазолідин-2-ілметил)піридин-2іламіно]-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл}-2-гідроксиметилфеніл)-3,4дигідро-2H-ізохінолін-1-он 6-трет-Бутил-2-{2-гідроксиметил-3-[1-метил-5-(5-морфолін-4-ілпіридин-2іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл]феніл}-3,4-дигідро-2H-ізохінолін-1-он 6-трет-Бутил-2-(2-гідроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(2-окса-6-азаспіро[3.3]гептан6-карбоніл)піридин-2-іламіно]-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл}феніл)-3,4дигідро-2H-ізохінолін-1-он 6-Диметиламіно-2-(3-{5-[5-(4-етилпіперазин-1-іл)піридин-2-іламіно]-1-метил-6оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл}-2-гідроксиметилфеніл)-3,4-дигідро-2Hізохінолін-1-он 6-Диметиламіно-2-(3-{5-[5-(4-етилпіперазин-1-іл)піридин-2-іламіно]-1-метил-6оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл}-2-гідроксиметилфеніл)-3,4-дигідро-2Hізохінолін-1-он 6-Диметиламіно-2-(2-гідроксиметил-3-{5-[5-(4-гідрокси-4-метилпіперидин-1карбоніл)піридин-2-іламіно]-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл}феніл)3,4-дигідро-2H-ізохінолін-1-он N-(6-{5-[3-(6-Диметиламіно-1-оксо-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)-2гідроксиметилфеніл]-1-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іламіно}піридин-3ілметил)метансульфонамід Метиловий ефір (6-{5-[3-(6-диметиламіно-1-оксо-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2іл)-2-гідроксиметилфеніл]-1-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3іламіно}піридин-3-ілметил)карбамінової кислоти 6-Циклопропіл-2-(2-гідроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(2-окса-6азаспіро[3.3]гептан-6-карбоніл)піридин-2-іламіно]-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3іл}феніл)-3,4-дигідро-2H-ізохінолін-1-он 6 6-Циклопропіл-2-(3-{5-[5-(1,1-діоксо-1λ -тіоморфолін-4-карбоніл)піридин-2іламіно]-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл}-2-гідроксиметилфеніл)-3,4дигідро-2H-ізохінолін-1-он 6-(Етілметиламіно)-2-{2-гідроксиметил-3-[1-метил-5-(5-морфолін-4-ілпіридин2-іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл]феніл}-3,4-дигідро-2H-ізохінолін-1-он 18 (M+H) + UA 101645 C2 Таблиця I I-62 I-63 I-64 I-65 I-66 I-67 I-68 I-69 I-70 I-71 I-72 I-73 I-74 I-75 I-76 I-77 I-78 I-79 I-80 Номенклатура 6-Циклопропіл-2-(3-{5-[1-(2-диметиламіноетил)-1H-піразол-3-іламіно]-1метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл}-2-гідроксиметилфеніл)-3,4-дигідро-2Hізохінолін-1-он 6-(1-Гідрокси-1-метилетил)-2-(2-гідроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(морфолін-4карбоніл)піридин-2-іламіно]-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл}феніл)-3,4-дигідро2H-ізохінолін-1-он 6-[(2-Гідроксіетил)метиламіно]-2-(2-гідроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(морфолін4-карбоніл)піридин-2-іламіно]-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл}феніл)-3,4дигідро-2H-ізохінолін-1-он 6-Диметиламіно-2-[3-(5-{5-[(2-гідроксіетил)метиламіно]піридин-2-іламіно}-1метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-гідроксиметилфеніл]-3,4-дигідро-2Hізохінолін-1-он 6-Диметиламіно-2-{2-гідроксиметил-3-[5-(4-гідрокси-3,4,5,6-тетрагідро-2H[1,3']біпіридиніл-6'-іламіно)-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл]феніл}-3,4дигідро-2H-ізохінолін-1-он 6 6-Диметиламіно-2-(3-{5-[5-(1,1-діоксо-1λ -тіоморфолін-4-іл)піридин-2-іламіно]1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл}-2-гідроксиметилфеніл)-3,4-дигідро2H-ізохінолін-1-он 2-(3-{5-[5-(3,3-Дифторазетидин-1-іл)піридин-2-іламіно]-1-метил-6-оксо-1,6дигідропіридин-3-іл}-2-гідроксиметилфеніл)-6-диметиламіно-3,4-дигідро-2Hізохінолін-1-он 6-Диметиламіно-2-(3-{5-[5-(3-гідроксіазетидин-1-іл)піридин-2-іламіно]-1метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл}-2-гідроксиметилфеніл)-3,4-дигідро-2Hізохінолін-1-он 2-{3-[5-(5-Діетиламінопіридин-2-іламіно)-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3іл]-2-гідроксиметилфеніл}-6-диметиламіно-3,4-дигідро-2H-ізохінолін-1-он 2-{2-Гідроксиметил-3-[1-метил-5-(5-морфолін-4-ілпіридин-2-іламіно)-6-оксо1,6-дигідропіридин-3-іл]феніл}-6-(1-метилциклопропіл)-3,4-дигідро-2Hізохінолін-1-он 2-{3-[5-(4,4-Дифтор-3,4,5,6-тетрагідро-2H-[1,3']біпіридиніл-6'-іламіно)-1-метил6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл]-2-гідроксиметилфеніл}-6-диметиламіно-3,4дигідро-2H-ізохінолін-1-он 6-Диметиламіно-2-{2-гідроксиметил-3-[5-(1-метансульфонілметил-1H-піразол3-іламіно)-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл]феніл}-3,4-дигідро-2Hізохінолін-1-он 6-Диметиламіно-2-{2-гідроксиметил-3-[1-метил-6-оксо-5-(2-пропіл-2H[1,2,3]триазол-4-іламіно)-1,6-дигідропіридин-3-іл]феніл}-3,4-дигідро-2Hізохінолін-1-он 6-Диметиламіно-2-(2-гідроксиметил-3-{1-метил-6-оксо-5-[5-(2-оксопіролідин-1іл)піридин-2-іламіно]-1,6-дигідропіридин-3-іл}феніл)-3,4-дигідро-2H-ізохінолін1-он 6'-{5-[3-(6-Диметиламіно-1-оксо-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)-2гідроксиметилфеніл]-1-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іламіно}-3,4,5,6тетрагідро-[1,3']біпіридиніл-2-он 6 6-Диметиламіно-2-(3-{5-[5-(1,1-діоксо-1λ -[1,2]тіазинан-2-ил)піридин-2іламіно]-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл}-2-гідроксиметилфеніл)-3,4дигідро-2H-ізохінолін-1-он 6 6-Диметиламіно-2-(3-{5-[5-(1,1-діоксо-1λ -ізотіазолідин-2-ил)піридин-2іламіно]-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл}-2-гідроксиметилфеніл)-3,4дигідро-2H-ізохінолін-1-он 2-(6-{5-[3-(6-Диметиламіно-1-оксо-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)-2гідроксиметилфеніл]-1-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іламіно}піридин-3ілокси)ацетамід 6-Циклопропіл-2-(2-гідроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(2-окса-6-азаспіро[3.3]гепт6-ил)піридин-2-іламіно]-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл}феніл)-3,4-дигідро-2Hізохінолін-1-он 19 (M+H) + UA 101645 C2 Таблиця I I-81 I-82 I-83 I-84 I-85 I-86 I-87 I-88 I-89 I-90 I-91 I-92 I-93 I-94 I-95 I-96 I-97 I-98 I-99 I-100 Номенклатура 1-(6-{5-[3-(6-Циклопропіл-1-оксо-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)-2гідроксиметилфеніл]-1-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іламіно}піридин-3карбоніл)піперидин-4-карбонітрил 6-Циклопропіл-2-(3-{5-[5-(3-етоксипіролідин-1-карбоніл)піридин-2-іламіно]-1метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл}-2-гідроксиметилфеніл)-3,4-дигідро-2Hізохінолін-1-он 6-Диметиламіно-2-(2-гідроксиметил-3-{5-[5-(3метансульфонілпропокси)піридин-2-іламіно]-1-метил-6-оксо-1,6дигідропіридин-3-іл}феніл)-3,4-дигідро-2H-ізохінолін-1-он 6-Диметиламіно-2-(3-{5-[5-(2-гідроксіетокси)піридин-2-іламіно]-1-метил-6оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл}-2-гідроксиметилфеніл)-3,4-дигідро-2Hізохінолін-1-он 2-(3-{5-[5-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)піридин-2-іламіно]-1-метил-6-оксо-1,6дигідропіридин-3-іл}-2-гідроксиметилфеніл)-6-диметиламіно-3,4-дигідро-2Hізохінолін-1-он 1-(6-{5-[3-(6-Циклопропіл-1-оксо-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)-2гідроксиметилфеніл]-1-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іламіно}піридин-3карбоніл)піперидин-3-карбонітрил 2-(2-Ацетальдегідоксим-3-{1-метил-5-[5-(морфолін-4-карбоніл)піридин-2іламіно]-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл}феніл)-6-диметиламіно-3,4-дигідро2H-ізохінолін-1-он 2-[6-(1-Хлорциклопропіл)-1-оксо-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл]-6-{1-метил-5[5-(морфолін-4-карбоніл)піридин-2-іламіно]-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3іл}бензальдегід 6-(1-Хлорциклопропіл)-2-(2-гідроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(морфолін-4карбоніл)піридин-2-іламіно]-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл}феніл)-3,4-дигідро2H-ізохінолін-1-он 6-Диметиламіно-2-{2-гідроксиметил-3-[5-(4-гідрокси-4-метил-3,4,5,6тетрагідро-2H-[1,3']біпіридиніл-6'-іламіно)-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин3-іл]феніл}-3,4-дигідро-2H-ізохінолін-1-он 2-[2-(2-Гідроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(морфолін-4-карбоніл)піридин-2іламіно]-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл}феніл)-1-оксо-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-6-іл]-2-метилпропіонітрил 6-(1-Хлорциклопропіл)-2-{2-гідроксиметил-3-[1-метил-5-(5-морфолін-4ілпіридин-2-іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл]феніл}-3,4-дигідро-2Hізохінолін-1-он 6-Диметиламіно-2-(2-гідроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(2-окса-6азаспіро[3.3]гепт-6-ил)піридин-2-іламіно]-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3іл}феніл)-3,4-дигідро-2H-ізохінолін-1-он 1-(2-{2-Гідроксиметил-3-[1-метил-5-(5-морфолін-4-ілпіридин-2-іламіно)-6-оксо1,6-дигідропіридин-3-іл]феніл}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6іл)циклопропанкарбонітрил 2-(2-{2-Гідроксиметил-3-[1-метил-5-(5-морфолін-4-ілпіридин-2-іламіно)-6-оксо1,6-дигідропіридин-3-іл]феніл}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6-іл)-2метилпропіонітрил 6-Диметиламіно-2-{2-гідроксиметил-3-[1-метил-6-оксо-5-(5-піперазин-1ілпіридин-2-іламіно)-1,6-дигідропіридин-3-іл]феніл}-3,4-дигідро-2H-ізохінолін1-он 6-Диметиламіно-2-{2-гідроксиметил-3-[5-(5-гідроксиметилпіридин-2-іламіно)1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл]феніл}-3,4-дигідро-2H-ізохінолін-1-он 6-Диметиламіно-2-{2-гідроксиметил-3-[1-метил-5-(6-морфолін-4-ілпіримідин4-іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл]феніл}-3,4-дигідро-2H-ізохінолін-1-он 6-Диметиламіно-2-{2-гідроксиметил-3-[1-метил-5-(5-метилізоксазол-3іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл]феніл}-3,4-дигідро-2H-ізохінолін-1-он 6-Диметиламіно-2-{2-гідроксиметил-3-[5-(ізоксазол-3-іламіно)-1-метил-6-оксо1,6-дигідропіридин-3-іл]феніл}-3,4-дигідро-2H-ізохінолін-1-он 20 (M+H) + UA 101645 C2 Таблиця I I-101 I-102 I-103 I-104 I-105 I-106 I-107 I-108 I-109 I-110 I-111 I-112 I-113 I-114 I-115 I-116 I-117 I-118 I-119 Номенклатура 6-(1-Хлорциклопропіл)-2-[3-(5-{5-[4-(2-гідроксіетил)піперазин-1-іл]піридин-2іламіно}-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-гідроксиметилфеніл]-3,4дигідро-2H-ізохінолін-1-он 1-[2-(2-Гідроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(морфолін-4-карбоніл)піридин-2іламіно]-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл}феніл)-1-оксо-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-6-іл]циклопропанкарбонітрил 2-(6-{5-[3-(6-Диметиламіно-1-оксо-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)-2гідроксиметилфеніл]-1-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іламіно}піридин-3ілокси)-N,N-диметилацетамід 6-(1-Гідрокси-1-метилетил)-2-{2-гідроксиметил-3-[1-метил-5-(5-морфолін-4ілпіридин-2-іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл]феніл}-3,4-дигідро-2Hізохінолін-1-он 6-Диметиламіно-2-(2-гідроксиметил-3-{5-[5-(2гідроксипропоксиметил)піридин-2-іламіно]-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин3-іл}феніл)-3,4-дигідро-2H-ізохінолін-1-он Бензиловий ефір (2-{5-[3-(6-диметиламіно-1-оксо-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2іл)-2-гідроксиметилфеніл]-1-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3іламіно}піридин-4-іл)карбамінової кислоти 2-{3-[5-(4-Амінопіридин-2-іламіно)-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл]-2гідроксиметилфеніл}-6-диметиламіно-3,4-дигідро-2H-ізохінолін-1-он N-(2-{5-[3-(6-Диметиламіно-1-оксо-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)-2гідроксиметилфеніл]-1-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іламіно}піридин-4іл)ацетамід 6-Диметиламіно-2-(2-гідроксиметил-3-{1-метил-5-[6-(4-метилпіперазин-1іл)піримідин-4-іламіно]-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл}феніл)-3,4-дигідро-2Hізохінолін-1-он 6-[(2-Гідроксіетил)метиламіно]-2-{2-гідроксиметил-3-[1-метил-5-(5-морфолін4-ілпіридин-2-іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл]феніл}-3,4-дигідро-2Hізохінолін-1-он 2-(3-{1-Дифторметил-5-[5-(морфолін-4-карбоніл)піридин-2-іламіно]-6-оксо-1,6дигідропіридин-3-іл}-2-гідроксиметилфеніл)-6-диметиламіно-3,4-дигідро-2Hізохінолін-1-он 6-Диметиламіно-2-(2-гідроксиметил-3-{5-[5-(2-метоксіетокси)піридин-2іламіно]-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл}феніл)-3,4-дигідро-2Hізохінолін-1-он 2-(3-{5-[5-(3,3-Дифторазетидин-1-ілметил)піридин-2-іламіно]-1-метил-6-оксо1,6-дигідропіридин-3-іл}-2-гідроксиметилфеніл)-6-диметиламіно-3,4-дигідро2H-ізохінолін-1-он 6 6-Диметиламіно-2-(3-{5-[5-(1,1-діоксо-1λ -тіоморфолін-4-ілметил)піридин-2іламіно]-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл}-2-гідроксиметилфеніл)-3,4дигідро-2H-ізохінолін-1-он 1-(5-{3-[6-(1-Хлорциклопропіл)-1-оксо-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл]-2гідроксиметилфеніл}-1-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)-3-етилсечовина 6-Диметиламіно-2-{2-гідроксиметил-3-[1-метил-6-оксо-5-(5трифторметилізоксазол-3-іламіно)-1,6-дигідропіридин-3-іл]феніл}-3,4-дигідро2H-ізохінолін-1-он 1-{5-[3-(6-трет-Бутил-1-оксо-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)-2гідроксиметилфеніл]-1-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл}-3метилсечовина 6-Диметиламіно-2-(2-гідроксиметил-3-{5-[5-(3-гідрокси-3-метилазетидин-1іл)піридин-2-іламіно]-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл}феніл)-3,4дигідро-2H-ізохінолін-1-он 6-(1-Хлорциклопропіл)-2-{2-гідроксиметил-3-[5-(4-гідрокси-4-метил-3,4,5,6тетрагідро-2H-[1,3']біпіридиніл-6'-іламіно)-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин3-іл]феніл}-3,4-дигідро-2H-ізохінолін-1-он 21 (M+H) + UA 101645 C2 Таблиця I I-120 I-121 I-122 I-123 I-124 I-125 I-126 I-127 I-128 I-129 I-130 I-131 I-132 I-133 I-134 I-135 I-136 I-137 I-138 I-139 Номенклатура 2-(3-{5-[5-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)піридин-2-іламіно]-1-метил-6-оксо-1,6дигідропіридин-3-іл}-2-гідроксиметилфеніл)-6-(1-хлорциклопропіл)-3,4дигідро-2H-ізохінолін-1-он 6-(1-Хлорциклопропіл)-2-{2-гідроксиметил-3-[1-метил-6-оксо-5-(5-піперазин-1ілпіридин-2-іламіно)-1,6-дигідропіридин-3-іл]феніл}-3,4-дигідро-2H-ізохінолін1-он 1-{5-[3-(6-трет-Бутил-1-оксо-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)-2гідроксиметилфеніл]-1-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл}-3-етилсечовина 6-[Біс-(2-гідроксіетил)аміно]-2-{2-гідроксиметил-3-[1-метил-5-(5-морфолін-4ілпіридин-2-іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл]феніл}-3,4-дигідро-2Hізохінолін-1-он 2-(6-Диметиламіно-1-оксо-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)-6-{1-метил-5-[5(морфолін-4-карбоніл)піридин-2-іламіно]-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3іл}бензойна кислота 6-Диметиламіно-2-{5-фтор-2-гідроксиметил-3-[1-метил-5-(5-морфолін-4ілпіридин-2-іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл]феніл}-3,4-дигідро-2Hізохінолін-1-он Метиловий ефір 1-(6-{5-[3-(6-диметиламіно-1-оксо-3,4-дигідро-1H-ізохінолін2-іл)-2-гідроксиметилфеніл]-1-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3іламіно}піридин-3-іл)піролідин-3-карбонової кислоти 1-(6-{5-[3-(6-Диметиламіно-1-оксо-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)-2гідроксиметилфеніл]-1-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іламіно}піридин-3іл)піролідин-3-карбонова кислота 6-Диметиламіно-2-(2-гідроксиметил-3-{5-[6-(2-метокси-1метилетиламіно)піридин-2-іламіно]-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3іл}феніл)-3,4-дигідро-2H-ізохінолін-1-он 6-Диметиламіно-2-{2-гідроксиметил-3-[5-(1H-імідазол-2-іламіно)-1-метил-6оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл]феніл}-3,4-дигідро-2H-ізохінолін-1-он Бутиловий ефір-гуанідин N-{5-[3-(6-диметиламіно-1-оксо-3,4-дигідро-1Hізохінолін-2-іл)-2-гідроксиметилфеніл]-1-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3іл}-N'-карбонової кислоти N-{5-[3-(6-Диметиламіно-1-оксо-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)-2гідроксиметилфеніл]-1-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл}гуанідин 2-(2-Амінометил-3-{1-метил-5-[5-(морфолін-4-карбоніл)піридин-2-іламіно]-6оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл}феніл)-6-диметиламіно-3,4-дигідро-2H-ізохінолін1-он 6-Диметиламіно-2-(2-диметиламінометил-3-{1-метил-5-[5-(морфолін-4карбоніл)піридин-2-іламіно]-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл}феніл)-3,4-дигідро2H-ізохінолін-1-он 1-(5-{2-Гідроксиметил-3-[6-(1-гідрокси-1-метилетил)-1-оксо-3,4-дигідро-1Hізохінолін-2-іл]феніл}-1-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)-3метилсечовина 1-(5-{3-[6-(2-Ціано-1,1-диметилетил)-1-оксо-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл]-2гідроксиметилфеніл}-1-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)-3метилсечовина 2-[2-Гідроксиметил-3-(5-{5-[4-(2-метоксіетил)піперазин-1-іл]піридин-2-іламіно}1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)феніл]-6-(1-метилциклопропіл)-3,4дигідро-2H-ізохінолін-1-он 6-Диметиламіно-2-(2-гідроксиметил-3-{5-[6-((R)-3-гідроксипіролідин-1іл)піридин-2-іламіно]-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл}феніл)-3,4дигідро-2H-ізохінолін-1-он 6-Диметиламіно-2-{3-[5-(5-етилізоксазол-3-іламіно)-1-метил-6-оксо-1,6дигідропіридин-3-іл]-2-гідроксиметилфеніл}-3,4-дигідро-2H-ізохінолін-1-он 6-Циклопропіл-2-{2-гідроксиметил-3-[1-метил-5-(5-морфолін-4-ілпіридин-2іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл]феніл}-3,4-дигідро-2H-ізохінолін-1-он 22 (M+H) + UA 101645 C2 Таблиця I I-140 I-141 I-142 I-143 I-144 I-145 I-146 I-147 I-148 I-149 I-150 I-151 I-152 I-153 I-154 I-155 III-4 III-5 III-6 III-7 III-8 Номенклатура 6-Азетидин-1-іл-2-(2-гідроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(морфолін-4карбоніл)піридин-2-іламіно]-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл}феніл)-3,4-дигідро2H-ізохінолін-1-он 1-{5-[3-(6-Диметиламіно-1-оксо-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)-4-фтор-2гідроксиметилфеніл]-1-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл}-3метилсечовина 6-трет-Бутил-2-{2-гідроксиметил-3-[1-метил-6-оксо-5-(5-піперазин-1-ілпіридин2-іламіно)-1,6-дигідропіридин-3-іл]феніл}-3,4-дигідро-2H-ізохінолін-1-он 2-Ціано-N-{5-[3-(6-диметиламіно-1-оксо-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)-2гідроксиметилфеніл]-1-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл}ацетамід 6-[2-(2-Гідроксіетокси)-1,1-диметилетил]-2-{2-гідроксиметил-3-[1-метил-5-(5морфолін-4-ілпіридин-2-іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл]феніл}-3,4дигідро-2H-ізохінолін-1-он 6-(1-Хлорциклопропіл)-2-(2-гідроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(4-метилпіперазин1-іл)піридин-2-іламіно]-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл}феніл)-3,4-дигідро-2Hізохінолін-1-он 6-(1-Гідрокси-1-метилетил)-2-(2-гідроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(4метилпіперазин-1-іл)піридин-2-іламіно]-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл}феніл)3,4-дигідро-2H-ізохінолін-1-он 6-(2-Гідрокси-1,1-диметилетил)-2-(2-гідроксиметил-3-{1-метил-5-[5(морфолін-4-карбоніл)піридин-2-іламіно]-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3іл}феніл)-3,4-дигідро-2H-ізохінолін-1-он 2-[2-(2-Гідроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-2іламіно]-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл}феніл)-1-оксо-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-6-іл]-2-метилпропіонітрил N-{5-[3-(6-Диметиламіно-1-оксо-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)-2гідроксиметилфеніл]-1-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл}-3-оксобутирамід 6-Диметиламіно-2-[2-гідроксиметил-3-(5-{5-[(2метоксіетиламіно)метил]піридин-2-іламіно}-1-метил-6-оксо-1,6дигідропіридин-3-іл)феніл]-3,4-дигідро-2H-ізохінолін-1-он 6-Диметиламіно-2-{3-[5-(5-етил-4-оксо-4,5-дигідро-1H-імідазол-2-іламіно)-1метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл]-2-гідроксиметилфеніл}-3,4-дигідро-2Hізохінолін-1-он 1-{5-[3-(6-трет-Бутил-1-оксо-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)-2гідроксиметилфеніл]-1-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл}-3-(3диметиламінопропіл)сечовина 6-Диметиламіно-2-{3-[5-(5-етил-1H-імідазол-2-іламіно)-1-метил-6-оксо-1,6дигідропіридин-3-іл]-2-гідроксиметилфеніл}-3,4-дигідро-2H-ізохінолін-1-он 6-Циклопропіл-2-(2-гідроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(морфолін-4карбоніл)піридин-2-іламіно]-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-іл}феніл)-3,4дигідро-2H-ізохінолін-1-он 6-Циклопропіл-2-{2-гідроксиметил-3-[1-метил-5-(1-метил-1H-піразол-3іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-іл]феніл}-3,4-дигідро-2H-ізохінолін-1он 6-Диметиламіно-2-{2-гідроксиметил-3-[1-метил-5-(1-метил-1H-піразол-3іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл]феніл}-2H-ізохінолін-1-он 1-{5-[3-(6-Диметиламіно-1-оксо-1H-ізохінолін-2-іл)-2-гідроксиметилфеніл]-1метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл}-3-етилсечовина 2-(2-Гідроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(морфолін-4-карбоніл)піридин-2-іламіно]6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл}феніл)-6-(1-метилциклопропіл)-2H-ізохінолін-1он 2-{2-Гідроксиметил-3-[1-метил-5-(5-морфолін-4-ілметилпіридин-2-іламіно)-6оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл]феніл}-6-(1-метилциклопропіл)-2H-ізохінолін-1-он 2-(2-Гідроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(4-метилпіперазин-1-карбоніл)піридин-2іламіно]-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл}феніл)-6-(1-метилциклопропіл)-2Hізохінолін-1-он 23 (M+H) + UA 101645 C2 Таблиця I III-9 III-10 III-11 III-12 III-13 III-14 III-15 III-16 III-17 III-18 III-19 III-20 III-21 III-22 III-23 III-24 III-25 III-26 III-27 III-28 III-29 Номенклатура 6-Циклопропіл-2-{2-гідроксиметил-3-[1-метил-5-(5-морфолін-4ілметилпіридин-2-іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл]феніл}-2Hізохінолін-1-он 6-Циклопропіл-2-(2-гідроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(4-метилпіперазин-1карбоніл)піридин-2-іламіно]-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл}феніл)-2Hізохінолін-1-он 6-Циклопропіл-2-(2-гідроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(морфолін-4карбоніл)піридин-2-іламіно]-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл}феніл)-2Hізохінолін-1-он 6-Циклопропіл-2-{2-гідроксиметил-3-[1-метил-5-(5-морфолін-4-ілпіридин-2іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл]феніл}-2H-ізохінолін-1-он 6-Циклопропіл-2-(2-гідроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(морфолін-4карбоніл)піридин-2-іламіно]-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл}феніл)-3-метил2H-ізохінолін-1-он 2-{2-Гідроксиметил-3-[1-метил-5-(5-морфолін-4-ілпіридин-2-іламіно)-6-оксо1,6-дигідропіридин-3-іл]феніл}-6-(1-метилциклопропіл)-2H-ізохінолін-1-он 6-Диметиламіно-2-{2-гідроксиметил-3-[1-метил-5-(5-морфолін-4-ілпіридин-2іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл]феніл}-2H-ізохінолін-1-он 6-трет-Бутил-2-(2-гідроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(морфолін-4карбоніл)піридин-2-іламіно]-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл}феніл)-2Hізохінолін-1-он 6-Циклопропіл-3-гідроксиметил-2-(2-гідроксиметил-3-{1-метил-5-[5(морфолін-4-карбоніл)піридин-2-іламіно]-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3іл}феніл)-2H-ізохінолін-1-он 6-Циклопропіл-3-гідроксиметил-2-{2-гідроксиметил-3-[1-метил-5-(5-морфолін4-ілпіридин-2-іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл]феніл}-2H-ізохінолін-1он 6-Циклопропіл-3-диметиламінометил-2-{2-гідроксиметил-3-[1-метил-5-(5морфолін-4-ілпіридин-2-іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл]феніл}-2Hізохінолін-1-он 3-трет-Бутоксиметил-6-циклопропіл-2-{3-[5-(6-фторпіридин-2-іламіно)-1метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл]-2-гідроксиметилфеніл}-2H-ізохінолін-1он 6-Диметиламіно-2-{2-гідроксиметил-3-[1-метил-5-(6-метиламінопіридин-2іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл]феніл}-2H-ізохінолін-1-он 6-Диметиламіно-2-(2-гідроксиметил-3-{1-метил-5-[6-(4-метилпіперазин-1іл)піридин-2-іламіно]-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл}феніл)-2H-ізохінолін-1-он 2-{3-[5-(6-Амінопіридин-2-іламіно)-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл]-2гідроксиметилфеніл}-6-диметиламіно-2H-ізохінолін-1-он 2-(6-{5-[3-(6-Диметиламіно-1-оксо-1H-ізохінолін-2-іл)-2-гідроксиметилфеніл]-1метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іламіно}піридин-3-ілокси)-N-метилацетамід 2-{3-[5-(5,6-Диметоксипіридин-2-іламіно)-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3іл]-2-гідроксиметилфеніл}-6-диметиламіно-2H-ізохінолін-1-он 6-Диметиламіно-2-(2-гідроксиметил-3-{5-[5-метокси-6-(2метоксіетокси)піридин-2-іламіно]-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3іл}феніл)-2H-ізохінолін-1-он 6-Диметиламіно-2-(2-гідроксиметил-3-{5-[6-метокси-5-(2метоксіетокси)піридин-2-іламіно]-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3іл}феніл)-2H-ізохінолін-1-он 2-(3-{5-[5,6-Біс-(2-метоксіетокси)піридин-2-іламіно]-1-метил-6-оксо-1,6дигідропіридин-3-іл}-2-гідроксиметилфеніл)-6-диметиламіно-2H-ізохінолін-1он 6-Диметиламіно-2-{2-гідроксиметил-3-[1-метил-5-(2-морфолін-4-ілпіримідин4-іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл]феніл}-2H-ізохінолін-1-он 24 (M+H) + UA 101645 C2 Таблиця I III-30 III-31 III-32 III-33 III-34 III-35 III-36 5 10 15 20 25 30 35 Номенклатура 6-Диметиламіно-2-(2-гідроксиметил-3-{1-метил-5-[2-(4-метилпіперазин-1іл)піримідин-4-іламіно]-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл}феніл)-2H-ізохінолін-1он 2-[4-(6-{5-[3-(6-Диметиламіно-1-оксо-1H-ізохінолін-2-іл)-2гідроксиметилфеніл]-1-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іламіно}піридин-3іл)піперазин-1-іл]ізобутирамід 2-(3-{5-[6-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)піридин-2-іламіно]-1-метил-6-оксо-1,6дигідропіридин-3-іл}-2-гідроксиметилфеніл)-6-диметиламіно-2H-ізохінолін-1он 6-Диметиламіно-2-{3-[5-(5-етил-1H-піразол-3-іламіно)-1-метил-6-оксо-1,6дигідропіридин-3-іл]-2-гідроксиметилфеніл}-2H-ізохінолін-1-он 6-Диметиламіно-2-(3-{5-[5-(2-гідроксіетокси)-6-(2-метоксіетокси)піридин-2іламіно]-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл}-2-гідроксиметилфеніл)-2Hізохінолін-1-он 6-Циклопропіл-2-(2-гідроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(морфолін-4карбоніл)піридин-2-іламіно]-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-іл}феніл)-2Hізохінолін-1-он 2-(2-Гідроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(морфолін-4-карбоніл)піридин-2-іламіно]6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-іл}феніл)-6-(1-метилциклопропіл)-2H-ізохінолін1-он (M+H) + Описані тут похідні піридинону та піридазинону є інгібіторами кінази, зокрема інгібіторами Btk. Ці інгібітори можуть бути корисні для лікування одного або декількох захворювань, пов’язаних з інгібуванням кінази, включаючи захворювання, пов'язані з інгібуванням Btk і/або інгібуванням B-клітинної проліферації, у ссавців. Не ґрунтуючись на якійсь теорії, передбачається, що взаємодія сполук за винаходом з Btk приводить до інгібування активності Btk, й таким чином, до фармацевтичної корисності цих сполук. Відповідно, даний винахід включає спосіб лікування ссавця, наприклад, людини, що має захворювання, чутливе до інгібування активності Btk, і/або інгібування B-клітинної проліферації, який включає введення ссавцю, що має таке захворювання, ефективної кількості принаймні однієї наведеної тут хімічної сполуки. Ефективна концентрація може підбиратися експериментально, наприклад, оцінкою концентрації в крові сполуки, або теоретично, розрахунком біодоступності. Інші кінази, на які можна впливати на додаток до Btk, включають, але не обмежуються ними, інші тирозинкінази та серин/треонінкінази. Кінази відіграють помітні ролі в передачі сигналів, контролюючих фундаментальні клітинні процеси, такі як проліферація, диференціація та смерть (апоптоз). Порушена кіназна активність зустрічається в широкому ряді захворювань, включаючи багато видів раку, аутоімунні і/або запальні захворювання та гострі запальні реакції. Багатоаспектна роль кіназ в ключових клітинних шляхах передачі сигналу забезпечує гарну можливість для ідентифікації нових лікарських препаратів, що зв’язують кінази та шляхи передачі сигналу. Варіант втілення включає спосіб лікування пацієнта, що має аутоімунне і/або запальне захворювання або гостру запальну реакцію, чутливу до інгібування активності Btk і/або Bклітинної проліферації. Аутоімунні і/або запальні захворювання, на які можна впливати сполуками та композиціями за винаходом, включають, але не обмежуються ними: псоріаз, алергію, хворобу Крона, синдром подразненого кишечнику, хворобу Шегрена, відторгнення тканинного трансплантата та гіпергостре відторгнення трансплантованих органів, астму, системний червоний вовчак (й зв'язаний гломерулонефрит), дерматоміозит, розсіяний склероз, склеродерму, васкуліт (ANCAзв'язаний й інші васкулітиди), аутоімунні гемолітичні та тромбоцитопенічні стани, синдром Гудпасчера (й зв'язаний гломерулонефрит та легеневий крововилив), атеросклероз, ревматоїдний артрит, хронічну ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру (ITP), хворобу Аддисона, хворобу Паркінсона, хворобу Альцгеймера, діабет, септичний шок та астенічний бульбарний параліч. Включені способи лікування, у яких принаймні одну описану тут хімічну сполуку вводять в комбінації з протизапальним агентом. Протизапальні агенти включають, але не обмежуються ними, NSAID, неспецифічні та специфічні інгібітори ферменту COX-2 циклооксигенази, сполуки золота, кортикостероїди, метотрексат, антагоністи рецептора фактора некрозу пухлини (TNF), 25 UA 101645 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 імунодепресанти та метотрексат. Приклади NSAID включають, але не обмежуються ними, ібупрофен, флурбіпрофен, напроксен та напроксен натрію, диклофенак, комбінації диклофенаку натрію та мізопростолу, суліндак, оксапрозин, дифлунізал, піроксикам, індометацин, етодолак, фенопрофен кальцію, кетопрофен, натрію набуметон, сульфазалазин, тольметин натрію та гідроксихлорохін. Приклади NSAID також включають специфічні інгібітори COX-2, такі як целекоксиб, вальдекоксиб, луміракоксиб і/або еторикоксиб. В деяких варіантах здійснення протизапальний агент являє собою саліцилат. Саліцилати включають, але не обмежуються ними, ацетилсаліцилову кислоту або аспірин, натрію саліцилат та холін та саліцилати магнію. Протизапальним агентом також може бути кортикостероїд. Наприклад, кортикостероїдом може бути кортизон, дексаметазон, метилпреднізолон, преднізолон, фосфат преднізолону натрію або преднізон. В додаткових варіантах здійснення протизапальний агент являє собою сполуку золота, таку як натрійтіомалат золота або ауранофін. Даний винахід також включає варіанти здійснення, в яких протизапальний агент являє собою метаболічний інгібітор, такий як інгібітор дигідрофолатредуктази, такий як метотрексат, або інгібітор дигідрооротатдегідрогенази, такий як лефлуномід. Інші варіанти здійснення за винаходом включають комбінації, у яких принаймні одною протизапальною сполукою є анти-C5 моноклональне антитіло (таке як екулізумаб або пекселізумаб), антагоніст TNF, такий як ентанерцепт, або інфліксимаб, який є анти-TNF-альфа моноклональним антитілом. Інші варіанти здійснення винаходу відносяться до комбінацій, в яких принаймні один активний агент являє собою сполуку-імунодепресант, таку як сполука-імунодепресант, вибрана із метотрексату, лефлуноміду, циклоспорину, такролімусу, азатіоприну та мікофеноляту мофетилу. B-клітини та B-клітинні попередники, що експресують BTK, приймають участь в патології Bклітинних злоякісних утворень, включаючи, але не обмежуючись ними, B-клітинну лімфому, лімфому (включаючи лімфому Ходжкіна та неходжкінські лімфоми), лімфому ворсистих клітин, множинну мієлому, хронічну та гостру мієлогенну лейкемію та хронічну та гостру лімфоцитарну лейкемію. Було показано, що BTK є інгібитором загибелі Fas/APO-1 (CD-95), включаючи сигнальний комплекс (DISC) в B-родових лімфоїдних клітинах. Виживаність клітин лейкемії/лімфоми може зберігатися в балансі між протилежними проапоптозними діями каспаз, активованих DISC, та наступним антиапоптозним регулюючим механізмом, що включає BTK і/або його субстрати (стаття Vassilev й ін., J. Biol. Chem., 1998, 274, сс. 1646-1656). Також виявлено, що інгібітори BTK корисні як хемочутливі агенти, й таким чином, корисні в комбінації з іншими хемотерапевтичними лікарськими препаратами, зокрема, лікарськими препаратами, які викликають апоптоз. Приклади інших хемотерапевтичних лікарських препаратів, які можуть використовуватися в комбінації з хемочутливими інгібіторами BTK, включають інгібітори топоізомерази I (камптотецин або топотекан), інгібітори топоізомерази II (наприклад, дауноміцин та етопозид), алкілувальні агенти (наприклад, циклофосфамід, мельфалан та BCNU), тубулінонаправлені агенти (наприклад, таксол та вінбоастин) та біологічні агенти (наприклад, антитіла, такі як анти-CD20 антитіла, IDEC 8, імунотоксини й цитокіни). Активність Btk також пов'язана з деякими лейкеміями, що експресують злитий ген bcr-abl, в результаті транслокації частин хромосоми 9 й 22. Це порушення звичайно спостерігається при хронічній мієлогенній лейкемії. Btk в основному фосфорилюється кіназою bcr-abl, яка ініціює спадні сигнали виживаності, які порушують апоптоз в клітинах bcr-abl. (стаття Feldhahn й ін., J. Exp. Med., 2005, 201(11), сс. 1837-1852). Сполуки даного винаходу можуть бути введені в широкий ряд дозованих форм та носіїв для перорального введення. Пероральне введення може здійснюватися в формі таблеток, таблеток з оболонкою, драже, твердих та м'яких желатинових капсул, розчинів, емульсій, сиропів або суспензій. Сполуки даного винаходу ефективні при введенні іншими способами введення, включаючи безперервне (внутрішньовенне краплинне) місцеве парентеральне, внутрішньом'язове, внутрішньовенне, підшкірне, трансдермальне (яке може включати агент для поліпшення проникнення), букальне, назальне, інгаляційне та супозиторне введення, крім інших способів введення. Кращим способом введення звичайно є пероральне, використовуючи звичайний режим добового дозування, який може підбиратися відповідно до ступеня захворювання та відгуку пацієнта на активний інгредієнт. 26 UA 101645 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Сполука або сполуки даного винаходу, а також їх фармацевтично прийнятні солі, разом з одним або декількома звичайними ексципієнтами, носіями або розріджувачами, можуть бути введені в форму фармацевтичних композицій та одиничних дозувань. Фармацевтичні композиції та форми для одиничного введення можуть включати звичайні інгредієнти в звичайних пропорціях, з або без додаткових активних сполук або речовин, й одиничні дозовані форми можуть містити будь-яку придатну ефективну кількість активного інгредієнта, порівнянну з призначеним використовуваним добовим діапазоном дозування. Фармацевтичні композиції можуть використовуватися у вигляді твердих речовин, таких як таблетки або наповнені капсули, напівтвердих речовин, порошків, складів тривалого вивільнення або рідин, таких як розчини, суспензії, емульсії, еліксири або наповнені капсули для перорального застосування; або в формі супозиторієв для ректального або вагінального введення; або в формі стерильних ін'єкційних розчинів для парентерального застосування. Звичайний склад може містити від біля 5% до біля 95% активної сполуки або сполук (мас.). Термін "склад" або "дозована форма" включає тверді та рідкі склади активної сполуки, й спеціалісту в даній галузі техніки ясно, що активний інгредієнт може існувати в різних складах залежно від цільового органу або тканини та від потрібної дози та фармакокінетичних параметрів. Термін ―ексципієнт‖, як тут використовується, означає сполуку, яка використовується для одержання фармацевтичної композиції, звичайно безпечну, нетоксичну та ні біологічно, ні іншим чином небажану, та включає ексципієнти, які прийнятні для ветеринарного застосування, а також для фармацевтичного застосування для людини. Сполуки даного винаходу можуть вводиться окремо, але звичайно вводяться в суміші з одним або декількома придатними фармацевтичними ексципієнтами, розріджувачами або носіями, вибраними залежно від вибраного способу введення та стандартної фармацевтичної практики. ―Фармацевтично прийнятний‖ означає, що він корисний для одержання фармацевтичної композиції, яка є звичайно безпечною, нетоксичною та біологічно та інакше придатною, та включає ті речовини, що є прийнятними для ветеринарного застосування, а також для фармацевтичного застосування для людини. Форма "фармацевтично прийнятної солі" активного інгредієнта також може спочатку надавати потрібні фармакокінетичні властивості активному інгредієнту, які відсутні для несолевої форми, й часто може позитивно впливати на фармакодинаміку активного інгредієнта у відношенні його терапевтичної активності в організмі. Фразу ―фармацевтично прийнятна сіль‖ сполуки означає сіль, яка є фармацевтично прийнятною, й яка має потрібну фармакологічну активність вихідної сполуки. Такі солі включають: (1) кислотні адитивні солі, утворені з неорганічними кислотами, такими як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота та їм подібні; або утворені з органічними кислотами, такими як оцтова кислота, пропіонова кислота, гексанова кислота, циклопентанпропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, молочна кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, яблучна кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, вина кислота, лимона кислота, бензойна кислота, 3-(4-гідроксибензоїл)бензойна кислота, корична кислота, мигдальна кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, 1,2-етандисульфонова кислота, 2-гідроксіетансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, 4-хлорбензолсульфонова кислота, 2-нафталенсульфонова кислота, 4толуолсульфонова кислота, камфорсульфонова кислота, 4-метилбіцикло[2.2.2]-окт-2-ен-1карбонова кислота, глюкогептонова кислота, 3-фенілпропіонова кислота, триметилоцтова кислота, трет-бутилоцтова кислота, лаурилсірчана кислота, глюконова кислота, глутамінова кислота, гідроксинафтойна кислота, саліцилова кислота, стеаринова кислота, муконова кислота та їм подібні; або (2) солі, утворені при наявності кислотного протона в вихідній сполуці, заміщенням на іон металу, наприклад, іон лужного металу, іон лужноземельного металу або іон алюмінію; або координаційні сполуки з органічною основою, такою як етаноламін, диетаноламін, триетаноламін, трометамін, N-метилглюкамін та їм подібні. Тверді форми складів включають порошки, таблетки, пілюлі, капсули, саше, супозиторії та диспергувальні гранули. Твердим носієм може бути одна або декілька речовин, які також можуть виступати як розріджувачі, ароматизатори, солюбілізатори, лубриканти, суспендуючі агенти, сполучні, консерванти, агенти-розпушувачі для таблеток або інкапсулюючого матеріалу. В порошках носієм звичайно є тонко подрібнена тверда речовина, яка являє собою суміш з тонко подрібненим активним компонентом. В таблетках активний компонент звичайно являє собою суміш з носієм, що має необхідну сполучну здатність, в придатній пропорції, та має потрібний форму та розмір. Придатні носії включають, але не обмежуються ними, карбонат магнію, стеарат магнію, тальк, цукор, лактозу, пектин, декстрин, крохмаль, желатин, трагакант, метилцелюлозу, натрійкарбоксиметилцелюлозу, низькоплавкий віск, масло какао та їм подібні. 27 UA 101645 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Тверді форми складів можуть містити, крім активного компонента, барвники, ароматизатори, стабілізатори, буфери, штучні та природні підсолоджувачі, диспергувальні добавки, загусники, солюбілізувальні агенти та їм подібні. Рідкі склади, також придатні для перорального введення, включають рідкий склад, що включає емульсії, сиропи, еліксири, водні розчини, водні суспензії. Вони включають тверді форми складів, які повинні бути перетворені на рідкі форми складів безпосередньо перед застосуванням. Емульсії можуть бути одержані у формі розчинів, наприклад, у розчинах в водному пропіленгліколі, або можуть містити емульгувальні агенти, такі як лецитин, моноолеат сорбіту або акацію. Водні розчини можуть бути одержані розчиненням активного компонента в воді та додаванням придатних барвників, ароматизаторів, стабілізаторів та загусників. Водні суспензії можуть бути одержані диспергуванням тонко подрібненого активного компонента в воді з в’язким матеріалом, таким як природні або синтетичні смоли, камедь, метилцелюлоза, натрійкарбоксиметилцелюлоза та іншими добре відомими суспендуючими агентами. Сполуки даного винаходу можуть бути складені в форму для парентерального введення (наприклад, ін'єкцією, наприклад, болюсною ін'єкцією або безперервною інфузією), та можуть бути присутніми в одиничній дозованій формі в ампулах, попередньо наповнених шприцах, інфузіях малого об'єму або в ємностях з декількома дозами з додаванням консерванту. Композиції можуть мати такі форми, як суспензії, розчини або емульсії в масляних або водних носіях, наприклад, розчини в водному поліетиленгліколі. Приклади масляних або неводних носіїв, розріджувачів, розчинників або добавок включають пропіленгліколь, поліетиленгліколь, рослинні олії (наприклад, маслинова олія) та ін'єкційні органічні складні ефіри (наприклад, етилолеат), та можуть містити складові агенти, такі як консервувальні, зволожуючі, емульгувальні або суспендуючі, стабілізуючі і/або диспергувальні агенти. Альтернативно, активний інгредієнт може знаходитися у формі порошку, одержаного асептичним виділенням стерильної твердої речовини або ліофілізацією із розчину для складання перед застосуванням з придатним носієм, наприклад, стерильною, апірогенною водою. Сполуки даного винаходу можуть бути складені в форму для місцевого нанесення на епідерміс у вигляді мазей, кремів або лосьйонів, або у вигляді трансдермального пластиру. Мазі та креми, наприклад, можуть бути одержані з водною або масляною основою з додаванням придатних загусників і/або желувальних агентів. Лосьйони можуть бути одержані з водною або масляною основою, й звичайно також містять один або декілька емульгувальних агентів, стабілізуючих агентів, диспергувальних агентів, суспендуючих агентів, загусників або забарвлюючих агентів. Склади, придатні для місцевого введення в ротову порожнину, включають коржі, що включають активні агенти в ароматичній основі, звичайно сахарозі й акації або трагаканте; пастилки, що включають активний інгредієнт в інертній основі, такій як желатин та гліцерин або сахароза та акація; та полоскання для роту, що включають активний інгредієнт в придатному рідкому носії. Сполуки даного винаходу можуть бути складені для введення у вигляді супозиторіїв. Спочатку плавиться низькоплавкий віск, такий як суміш гліцеридів жирних кислот або масло какао, й активний компонент диспергується гомогенно, наприклад, перемішуванням. Розплавлену гомогенну суміш потім виливають в звичайні розмірні форми, залишають охолоджуватися та твердіти. Сполуки даного винаходу можуть бути складені для вагінального введення. Придатні песарії, тампони, креми, гелі, пасти, піни або спреї, які містять на додаток до активного інгредієнта такі носії, які відомі із попереднього рівня техніки. Сполуки даного винаходу можуть бути складені для назального введення. Розчини або суспензії використовують безпосередньо в назальну порожнину звичайними засобами, наприклад, за допомогою крапель, піпетки або спрею. Склади можуть бути одержані в формі одиничної дози або в формі декількох доз. В останньому випадку капель або піпетки це може здійснюватися введенням пацієнтом, якщо прийнятно, попередньо відміреного об'єму розчину або суспензії. У випадку спрею це може здійснюватися, наприклад, за допомогою мірної розпилювальної помпи для спрею. Сполуки даного винаходу можуть бути складені для аерозольного введення, особливо для респіраторного тракту, включаючи інтраназальне введення. Сполука звичайно має малий розмір частинок, наприклад, порядку п'яти (5) мікрон або менше. Такий розмір частинок може бути одержаний способами, відомими із попереднього рівня техніки, наприклад, мікронізацією. Активний інгредієнт вводять в ємність під тиском з придатним газом-витисником, таким як хлорфторвуглець (CFC), наприклад, дихлордифторметан, трихлорфторметан або дихлортетрафторетан, або діоксид вуглецю або інший придатний газ. Аерозоль звичайно також може містити поверхнево-активну речовину, таку як лецитин. Доза лікарського препарату може 28