Заміщені оксазолом індазоли як інгібітори pi3-кінази

Реферат: Винахід стосується деяких сполук, зокрема сполук формули (І), і їх солей. Сполуки винаходу є інгібіторами активності кінази, зокрема активності РІ3-кінази. UA 101098 C2 (12) UA 101098 C2 UA 101098 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Винахід стосується деяких нових сполук, які є інгібіторами активності кінази, способів їх приготуванні, фармацевтичних композицій, що містять ці сполуки, і використання цих сполук або композицій у лікуванні різних розладів. Зокрема, сполуки винаходу є інгібіторами активності або функції родин кінази фосфоїноситиду 3'ОН (далі PI3-кінази), наприклад, PI3K5, PI3Ka, PI3K3 і/або PI3Ky. Сполуки, які є інгібіторами активності або функції PI3-кіназ, можуть бути корисні у лікуванні таких розладів, як респіраторні хвороби, включаючи астму, хронічна обструктивна пульмонарна хвороба (COPD) і ідіопатичний пульмонарний фіброз (IPF); вірусні інфекції, включаючи вірусні респіраторні інфекції і вірусні пароксизми респіраторних хвороб, наприклад, астму і COPD; невірусні респіраторні інфекції, включаючи аспергільйоз і лейшманіоз; алергічні хвороби, включаючи алергічний риніт і атопічний дерматит; аутоімунні хвороби, включаючи ревматоїдний артрит і множинний склероз; запальні розлади, включаючи запальну кишкову хворобу; серцевосудинні хвороби, включаючи тромбоз і атеросклероз; гематологічні злоякісності; нейродегенеративні хвороби; панкреатит; множинні недостатності; ниркові хвороби; агрегацію тромбоцитів; рак; рухомість сперми; відторгнення трансплантату; відторгнення імплантату; травми легенів; і біль, включаючи біль, пов'язану з ревматоїдним артритом або остеоартритом, біль у спині, загальний запальний біль, постгепатичну невралгію, діабетичну невропатію, запальний невропатичний біль (травма), тригемінальну невралгію і центральний біль. Клітинні мембрани є великим джерелом других посередників, які можуть включатись у різні шляхи трансдукції сигналів. Для функції і регуляції ефекторних ферментів у сигнальних шляхах фосфоліпідів, PI3-кінази класу І (наприклад, PI3Kдельта) генерують других посередників з мембранних фосфоліпідних депо. PI3K класу І перетворюють мембранний фосфоліпід PI(4,5)P 2 у PI(3,4,5)P3, який є другим посередником. PI і PI(4)P є також субстратами PI3K і можуть бути фосфориловані і перетворені у PI3P і PI(3,4)P2, відповідно. Крім того, ці фосфоїноситиди можуть бути перетворені в інші фосфоїноситиди 5'- і 3'-фосфатазами. Отже, ферментативна активність PI3K викликає безпосередньо або непрямо створення двох 3'-фосфоїноситидних субтипів, які є другими посередниками у внутрішньоклітинних шляхах трансдукції сигналу (Trends Biochem. Sci. 22(7) p. 267-72 (1997) by Vanhaesebroeck et N.; Chem. Rev. 101(8) p. 236580 (2001) by Leslie et N.; Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17 p. 615-75 (2001) by Katso et al.; Cell. Mol. Life Sci. 59(5) p. 761-79 (2002) by Toker). На сьогоднішній день ідентифіковано 8 PI3K ссавців, розділені на три головні класи (I, II, і III) на основі гомології і структури послідовності, партнерів у зв'язуванні, режиму активації і преференцій субстрату. In vitro PI3K класу I можуть фосфорилювати фосфатидилінозитол (PI), фосфатидилінозитол-4-фосфат (PI4P) і фосфатидилінозитол-4,5-бісфосфат (PI(4,5)P2) для продукування фосфатидилінозитол-3фосфату (PI3P), фосфатидилінозитол-3,4-бісфосфату (PI(3,4)P2 і фосфатидилінозитол-3,4,5трисфосфату (PI(3,4,5)P3, відповідно. PI3K класу II можуть фосфорилювати PI і PI4P. PI3K класу III можуть лише фосфорилювати PI (Vanhaesebroeck 10 et al. (1997), вище; Vanhaesebroeck et al. Exp. Cell Res. 253(1) p. 239-54 (1999); Leslie et al. (2001), вище). PI3K класу I є гетеродимером, що складається з каталітичної субодиниці p110 і регуляторної субодиниці, і ця родина ділиться на ферменти класу la і класу lb, базуючись на регуляторних партнерах і механізмі регуляції. Ферменти класу І складаються з трьох окремих каталітичних субодиниць (p110a, p1103 і p1105), які димеризуються п'ятьма окремими регуляторними субодиницями (p85a, p55a, p50a, p853, і p55y), причому усі каталітичні субодиниці можуть взаємодіяти з усіма регуляторними субодиницями, утворюючи різні гетеродимери. PI3K класу la взагалі активуються у відповідь на стимуляцію фактора росту кінази рецептора тирозину через взаємодію домену регуляторної субодиниці SH2 з специфічними фосфо-тирозинними залишками активованих рецепторних або адапторних протеїнів, наприклад, IRS-1. Малі GTPази (наприклад, ras) також беруть участь в активації PI3K разом з кіназ тирозинного рецептора. Обидві p110a і p1103 експресовані в усіх типах клітин, а експресія p1105 обмежується популяціями лейкоцитів і деяк епітеліальними клітинами. На відміну від цього єдиний клас lb ферментів складається з каталітичної субодиниці p110y, яка взаємодіє з регуляторною субодиницею p101. Крім того, клас lb ферментів активується у системах G-протеїну, з'єднаного з рецептором (GPCR), і його експресія, як вважають, обмежується лейкоцитами. Схема A: Перетворення PI(4,5)P2 у PI(3,4,5)P3 1 UA 101098 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 На Схемі A фосфоїноситидні 3-кінази (PI3K) фосфорилюють гідроксил третього карбону інозитольного кільця. Фосфориляція фосфоїноситидів для утворення Ptdlns(3,4,5)P 3, Ptdlns(3,4)P2 і Ptdlns(3)P продукує другі посередники для різних шляхів трансдукції сигналів, включаючи суттєві для проліферації, диференціації і росту клітин, розміру клітин, виживання клітин, апоптозу, адгезії, рухливості клітин, їх міграції, хемотаксису, інвазії, цитоскелетної перебудови, зміни форми клітин, трафіку везикул і шляхів метаболізму (Katso et al. (2001), вище; Mol. Med. Today 6(9) p. 347-57 (2000) by Stein et al.). Активність PI3-кінази, відповідальна за утворення цих фосфорильованих сигнальних продуктів, як спочатку вважали, пов'язана з вірусними онкопротеїнами і кіназою тирозинного рецептора фактора росту, що фосфорилює фосфатидилінозитол (PI) і його фосфорильовані похідні на 3'-гідроксилі інозитольного кільця (Panayotou et al. Trends Cell Biol. 2 p. 358-60 (1992)). Однак, більш сучасні біохімічні дослідження показали, що PI3-кінази класу I (наприклад, ізоформа PI3K5 класу IA) є дуально специфічними ферментами кінази, тобто вони виявляють активність як ліпідної кінази (фосфориліцію фосфоїноситидів), так і протеїнної кінази, тобто є здатними фосфорилювати інші протеїни як субстрати, включаючи аутофосфориляцію як внутрішньомолекулярний регуляторний механізм (EMBO J. 18(5) p. 1292-302 (1999) by Vanhaesebroeck et al.). Клітинні процеси, в яких PI3K грає важливу роль, включають пригнічення апоптозу, реорганізацію актинового скелету, ріст серцевих міоцитів, стимуляцію синтази глікогену інсуліном, TNFα опосередковуєі активацію нейтрофілу і утворення супероксиду і міграцію і адгезію лейкоцитів до ендотеліальних клітин. Вважають, що активація PI3-кінази пов'язана з багатьма клітинними реакціями, включаючи ріст клітин, їх диференціацію і апоптоз (Parker, Current Biology 5(6) p. 577-79 (1995); і Yao et al. Science 267(5206) p. 2003-06 (1995)). PI3-кіназа, здається, бере участь у багатьох аспектах активації лейкоцитів. Було показано, що пов'язана з p85 PI3-кіназа фізично асоціюється з цитоплазмічним доменом CD28, яка є важливою співстимуляційною молекулою при активацїі Tклітин у реакції на антиген (Pages et al. Nature 369 p. 327-29 (1994); і Rudd, Immunity 4 p. 527-34 (1996)). Активація T-клітин через CD28 знижує поріг для активації антигеном і збільшує силу і тривалість проліферативної реакції. Ці явища пов'язані з зростанням транскрипції багатьох генів, включаючи інтерлейкін-2 (IL2), важливий фактор росту T-клітин (Fraseref al. Science 251(4991) p. 313-16 (1991)). PI3Ky був ідентифікований як медіатор G бета-гамма-залежної регуляції активності JNK, де G бета-гама є субодиницями гетеротримерних G протеїнів (Lopez-llasaca et al. J. Biol. Chem. 273(5) p. 2505-8 (1998)). Було показано (Laffargue et al. Immunity 16(3) p. 441-51 (2002)), що PI3Ky переносить запальні сигнали через різні з'єднані з G(i) рецептори і є центральним у функції мастових клітин, стимулів для лейкоцитів, і у імунології, включаючи цитокіни, хемокіни, аденозини, антитіла, інтегрини, агрегаційні фактори, фактори росту, віруси або гормони (J. Cell Sci. 114 (Pt 16) p. 2903-10 (2001) by Lawlor et al.; Laffargue et al. (2002), вище; і Curr. Opinion Cell Biol. 14(2) p. 203-13 (2002) by Stephens et al.). 2 UA 101098 C2 5 10 15 Специфічні інгібітори індивідуальних членів родини ферментів є цінними інструментами для виявлення функцій кожного ферменту. Дві сполуки, LY294002 і вортманін (див. далі) широко використовувались як інгібітори PI3-кінази. Ці сполуки є неспецифічними інгібіторами PI3K, оскільки вони не розрізняють чотири члени PI3-кіназ класу I. Наприклад, значення ІК50 вортманіну проти кожної з PI3-кіназ класу I лежать у межах 1-10 нМ. Ззначення ІК50 для LY294002 проти кожної з цих PI3-кіназ становить приблизно 15-20 нМ (Fruman et al. Ann. Rev. Biochem. 67 p. 481-507 (1998)), а також 5-10 мМ проти кінази протеїну CK2 і виявляє деяку інгібіторну активність проти фосфоліпази. Вортманін є грибковим метаболітом, який незворотно пригнічує активність PI3K, зв'язуючись ковалентно з каталітичним доменом цього ферменту. Пригнічення активності PI3K вортманіном виключає подальшу клітинну реакцію на екстраклітинний фактор. Наприклад, нейтрофіли реагують на хемокін fMet-Leu-Phe (f МЛP), стимулюючи PI3K і синтезуючи Ptdlns (3,4,5)P3. Цей синтез корелює з активацією респіраторним спалахом, пов'язаним з нейтрофільним руйнуванням проникаючих мікроорганізмів. Обробка нейтрофілів вортманіном відвертає індуковану МЛP респіраторну спалахову реакцію (Thelen et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91 p. 4960-64 (1994)). Ці експерименти з вортманіном, а також інші експериментальні дані показують, що активність PI3K у клітині гемопоетичних ліній, зокрема, нейтрофілів, моноцитів і інших типів лейкоцитів, пов'язана з багатьма не пов'язаними з пам'яттю імунними реакціями, асоційованими з гострим і хронічним запаленням. 20 25 30 35 40 45 50 Дослідження вортманіну показали, що функція PI3-кінази є також потрібною для деяких аспектів сигналів лейкоцитів через з'єднані G-протеїном рецептори (Thelen et al. (1994), вище). Крім того, було показано, що вортманін і LY294002 блокують міграцію нейтрофілів і вивільнення супероксиду. Тепер добре зрозуміло, що дерегуляція онкогенів і супресора пухлини впливає на формування злоякісних пухлин, наприклад, підвищенням росту клітин і їх проліферації і підвищенням виживання клітин. Відомо також, що сигнальні шляхи, опосередковані родиною PI3K, грають центральну роль у багатьох клітинних процесах, включаючи проліферацію і виживання, і дерегуляція цих шляхів є каузальним фактором багатьох типів раку людини і інших хвороб (Katso et al. Annual Rev. Cell Dev. Biol. (2001) 17 p. 615-675 і Foster et al. J. Cell Science (2003) 116(15) p. 3037-3040). Ефекторні протеїни PI3K ініціюють сигнальні шляхи і мережі, переміщуючи у плазмову мембрану через збережений домен гомологіїі плекстрину (PH), який специфічно взаємодіє з Ptdlns(3,4,5)P3 (Vanhaesebroeck et al. Annu. Rev. Biochem. (2001) 70 p. 535-602). Сигналізація ефектору протеїнів через Ptdlns(3,4,5)P3 і домени PH включають серин/треонінові (Ser/Tгод.) кінази, тирозини кінази, Rac або Arf GEFs (фактори обміну гупнінового нуклеотиду) і Arf GAPs (протеїни, активуючі GTPазу). У B- і T-клітинах PI3Ks грає важливу роль внаслідок активації родини Тес тирозину протеїнової кінази, яка включає тирозинову кіназу Брутона (BTK) у B-клітин і індуковану інтерлейкіном-2 T-клітинну кіназу (ITK) у T-клітині. Після активації PI3K BTK або ITK переміщуються у плазмову мембрану, де вони фосфорилюються кіназами Src. Одним з головних об'єктів активованої ITK є фосфоліпаза C-гама (PLCyl), яка гідролізує Ptdlns(4,5)P2 до lns(3,4,5)P3 і ініціює внутрішньоклітинне підвищення рівня кальцію і діацилгліцеролу (DAG), який може активувати Протеїнні Kinasи C в активованій T-клітині. На відміну від класу IA p110a і p1103, p1105 експресовано лише у тканині. Їх високий рівень у лімфоцитахі і лімфоїдних тканинах вказує на їх роль в опосередкованій PI3K сигналізації в імунній системі. p1105 кінази, що вбивають мишей, є також життєстійкими, і їх фенотип обмежується дефектами в імунній сигналізації (Okkenhaug et al Science (2002) 297 p. 1031-4). Ці трансгенні миші дозволяють отримати інформацію про функцію PI3K5 у сигналізації B-клітини і T-клітини. Зокрема, p1105 є потрібною для утворення Ptdlns(3,4,5)P3 нижче CD28 за потоком і/або T-клітини. Рецептор (TCR) є сигнальним. Головною дією сигналів PI3K нижче TCR за потоком є активація Akt, яка фосфорилює антиапоптичні фактори, а також різні транскрипційні 3 UA 101098 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 фактори продукування цитокіну. Тому T-клітина з неактивною p1105 має дефективні проліферацію і секрецію цитокінів Th1 і Th2. Активація T-клітин через CD28 знижує поріг для активації TCR антигеном і збільшує силу і тривалість проліферативної реакції. Ці явища опосередковуються залежним від PI3K5 збільшенням у транскрипції багатьох генів, включаючи IL2, важливий фактор росту Т-клітин. Отже, інгібітори PI3K можуть мати терапевтичну цінність завдяки їх ролі у модулюванні опосередкованих T-клітинами запальних реакцій, пов'язаних з респіраторними хворобами, наприклад, астмою, COPD і цистозним фіброзом. Крім того, є свідоцтва, що пов'язані з Tклітинами терапії можуть забезпечити помірні кортикостероїдні властивості (Alexander et al. Lancet (1992) 339 p. 324-8) і тому можуть забезпечити корисну терапію індивідуально або у комбінації з інгаляційними або пероральними глюкокортикостероїдами при респіраторних хворобах. Інгібітор PI3K може також бути використаний разом з іншими відомими терапіями, наприклад, з бета-агоністами тривалої дії (LABA) при астмі. У судинній системі PI3K5 експресується ендотеліальними клітинам і бере участь у трафіку нейтрофілів модуляцією проадгезивного стану цих клітин у реакції на TNFальфа (Puri et al. Blood (2004) 103(9) p. 3448-56.). Роль PI3K5 у індукованій TNFальфа сигналізації ендотеліальних клітин підтверджується фармакологічним пригніченням фосфориляції Akt і активністю PDK1. Крім того PI3K5 впливає на васкулярну проникність і набряк тканини дихальних шляхів через шлях VEGF (Lee et al. J. Allergy Clin. Immunol. (2006) 118(2) p. 403-9). Ці спостереження демонструють додаткову корисність пригнічення PI3K5 при астмі через комбіноване зниження екстравазації лейкоцитів і васкулярної проникності при астмі. Крім того, активність PI3K5 є потрібною для функції мастових клітин in vitro і in vivo (AN et al. Nature (2004) 431 p. 1007-11; і et al. J. Immunol. (2008) 180(4) p. 2538-44), що додатково підтверджує терапевтичну користь пригнічення PI3K при алергічних показаннях, наприклад, при астмі, алергічному риніті і атопічному дерматиті. Роль PI3K5 у проліферації B-клітин, секреції антитіл, сигналізації антигену B-клітин і рецептора IL-4 B-клітин, що репрезентує антигенну функцію також добре встановлена (Okkenhaug et al. (2002), вище; Al-Alwan et al. J. Immunol. (2007) 178(4) p. 2328-35; і Bilancio et 25 al. Blood (2006) 107(2) p. 642-50) і вказує на її важливу роль в аутоімунних хворобах, наприклад, ревматоїдному артриті або системній вовчанці. Отже, інгібітори PI3K можуть бути корисними і в таких випадках. Фармакологічне пригнічення PI3K5 пригнічує залежний від f МЛP хемотаксис нейтрофілів на покритій ICAM агарозній матричній залежній від інтегрину системі (Sadhu et al., J. Immunol. (2003) 170(5) p. 2647-54.). Пригнічення PI3K5 регулює активацію, адгезію і міграцію нейтрофілів, не впливаючи на опосередкований нейтрофілами фагоцитоз і бактерицидну активність проти Staphylococcus aureus (Sadhu et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. (2003) 308(4) p. 764-9). Дані вказують, що пригнічення PI3K5 не повинне глобально пригнічувати нейтрофільні функції, потрібні для природного імунного захисту. Роль PI3K5 у нейтрофілах надає можливість лікувати запальні хвороби, пов'язані з ремодулюванням тканини, наприклад, COPD або ревматоїдний артрит. Крім того, існують дані, що ферменти PI3K класу la сприяють розвитку пухлини у багатьох типах раку людини, безпосередньо або непрямо (Vivanco, Sawyers, Nature Reviews Cancer (2002) 2(7) p. 489-501). Наприклад, пригнічення PI3K5 може мати терапевтичну цінність для лікування злоякісних гематологічних розладів, наприклад, гострої мієлоїдної лейкемії (Billottet et al. Oncogene (2006) 25(50) p. 6648-59). Крім того, активізація мутацій у p110a (ген PIK3CA) пов'язана з різними іншими пухлинами, наприклад, товстої кишки, грудей і легенів (Samuels etal. Science (2004) 304(5670) p. 554). Було також показано, що PI3K бере участь у встановленні центральної сенсибілізації у болісних запальних станах (Pezet et al. J. of Neuroscience (2008) 28 (16) p. 4261-4270). Численні ретровіруси і базовані на ДНК віруси активують шлях PI3K для відвертання смерті клітин реципієнта під час вірусної інфекції і зрештою використовують механізм синтезу клітин реципієнта для реплікації (Virology 344(1) p. 131-8 (2006) by Vogt et al.; і Nat. Rev. Microbiol. 6(4) p. 265-75 (2008) by Buchkovich et al.). Отже, інгібітори PI3K можуть мати антивірусні властивості на додаток до онколітичних і антизапальних показань. Ці антивірусні аспекти створюють цікаві можливості у індукованих вірусом запальних пароксизмах. Наприклад, людський риновірус (HRV) звичайної застуди викликає більше 50% інфекцій респіраторного тракту, але ускладнення цих інфекцій можуть бути важкими у деяких популяціях. Це, зокрема, стосується респіраторних хвороб, наприклад, астми або хронічної обструктивної пульмонарної хвороби (COPD). Риновірусна інфекція епітеліальних клітин викликає секрецію залежних від PI3K цитокінів і хемокінів (J. Biol. Chem. (2005) 280(44) p. 36952 by Newcomb etal.). Ця запальна реакція корелює з погіршенням респіраторних симптомів під час інфекції. Отже, інгібітори PI3K можуть 4 UA 101098 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 пом'якшити дуже сильні імунні реакції на звичайно нешкідливий вірус. Більшість штамів HRV інфікують бронхіальні епітеліальні клітини, спочатку з'єднуючись з рецептором ICAM-1. Комплекс HRV-ICAM-1 після цього інтерналізується ендоцитозом і, як було показано, ця подія потребує активної PI3K (J. Immunol. (2008) 180(2) p. 870-880 by Lau et al.). Отже, інгібітори PI3K можуть також блокувати вірусні інфекції пригніченням потрапляння вірусу у клітини реципієнта. Інгібітори PI3K можуть бути використані для зменшення інших типів респіраторних інфекцій, включаючи, грибкові інфекції, аспергільйоз (Mucosal Immunol. (2010) 3(2) p. 193-205 by Bonifazi etal.). Крім того, миші з дефіцитом PI3K5 є більш стійкими до інфекцій протозойним паразитом Leishmania major (J. Immunol. (2009) 183(3) p. 1921-1933 by Liu et aІ.). Разом з дією на вірусні інфекції ці дані вказують, що інгібітори PI3K можуть бути корисними у лікуванні різноманітних інфекцій. Було також показано, що пригнічення PI3K сприяє регуляторній диференціації Т-клітин (Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2008) 105(22) p. 7797-7802 by Sauer et al.), що вказує на терапевтичну корисність пригнічення PI3K при аутоімунних або алергічних показаннях завдяки індукуванню імунотолерантності до власного антигену або алергену. Нещодавно ізоформа PI3K5 була пов'язана з індукованою димом глюкокортикоїдною нечутливістю (Am. J. Respir. Crit. Care Med. (2009) 179(7) p. 542-548 by Marwick et al.). Це спостереження вказує, що пацієнти з COPD, які в інших умовах погано реагують на кортикостероїди, можуть отримати допомогу від комбінації інгібітору PI3K з кортикостероїдом. PI3K беру участь в інших респіраторних станах, наприклад, ідіопатичному пульмонарному фіброзі (IPF). IPF є фіброзною хворобою з прогресивним послабленням легеневої функції і підвищеною смертністю внаслідок респіраторної недостатності. У IPF циркулюючі фіброцити спрямовуються у легені хемокінним рецептором CXCR4. PI3K є потрібною для сигналізації і експресії CXCR4 (Int. J. Biochem. and Cell Biol. (2009) 41 p,1708-1718 by Mehrad.ad et al.). Отже, знижуючи експресію CXCR4 і блокуючи його ефекторну функцію, інгібітор PI3K пригнічує приваблення фіброцитів у легені і тому уповільнює фіброзний процес IPF, хвороби, що потребує значної уваги. Були зроблені спроби приготувати сполуки, що пригнічують активність PI3-кінази, і ряд таких сполук були описані. Однак, велика кількість патологічних реакцій, опосередкованих PI3кіназою, зумовлюють потребу у інгібіторах PI3-кінази, які можуть бути використані у лікуванні різних станів. Винахід пропонує нові сполуки, які є інгібіторами активності кінази, зокрема, PI3-кінази. Сполуки, які є інгібіторами PI3-кінази, можуть бути корисними у лікуванні розладів, пов'язаних з ненормальною активністю кінази, зокрема, PI3-кінази, наприклад, у лікуванні і профілактиці розладів, опосередкованих механізмами PI3-кінази. Такі розлади включають респіраторні хвороби, у тому числі астму, хронічну обструктивну пульмонарну хворобу (COPD) і ідіопатичний пульмонарний фіброз (IPF); вірусні інфекції, включаючи вірусні інфекції респіраторного тракту і вірусний пароксизм респіраторних хвороб, наприклад, астму і COPD; невірусні респіраторні інфекції, включаючи аспергільйоз і лейшманіоз; алергічні хвороби, включаючи алергічний риніт і атопічний дерматит; аутоімунні хвороби, включаючи ревматоїдний артрит і множинний склероз; запальні розлади, включаючи запальну кишкову хворобу; серцево-судинні хвороби, включаючи тромбоз і атеросклероз; гематологічні злоякісності; нейродегенеративні хвороби; панкреатит; множинні розлади; ниркові хвороби; агрегацію тромбоцитів; рак; рухомість сперми; відторгнення трансплантату; відторгнення імплантату; травму легенів; і біль, включаючи біль, пов'язаний з ревматоїдним артритом або остеоартритом, біль у спині, загальний запальний біль, постгепатичну невралгію, діабетичні невропатії, запальний невропатичний біль (травму), тригемінальну невралгію і центральний біль. В одному з втілень, сполуки винаходу можуть виявляти селективність до PI3-кінази серед інших кіназ. В іншому втіленні сполуки винаходу можуть бути потужними інгібіторами PI3K5. У ще одному втіленні сполуки винаходу можуть виявляти селективність до PI3К5-кінази серед інших PI3-кіназ. Об'єктом винаходу є деякі нові сполуки, зокрема, сполуки формули (I) 5 UA 101098 C2 1 5 10 2 3 4 де R , R , R і R визначено нижче, і їх солі. Ці сполуки є інгібіторами активності кінази, зокрема, PI3-кінази. Сполуки, які є інгібіторами PI3-кінази, можуть бути корисними у лікуванні розладів, пов'язаних з ненормальною активністю PI3-кінази, наприклад, астми і хронічної обструктивної пульмонарної хвороби (COPD). Винахід також включає фармацевтичні композиції, які містять сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль. Об'єктом винаходу є також способи пригнічення активності PI3-кінази і лікування розладів, пов'язаних з цим, використовуючи сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль, або фармацевтичну композицію, що містить сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль. Винахід, крім того, включає способи приготування сполуки винаходу. В одному з втілень об'єктом винаходу є сполуки формули (I) 15 20 25 30 де: 1 R - 9- або 10-членний біциклічний гетероарил, який містить 1 - 3 гетероатоми, незалежно вибрані з оксигену і нітрогену і, як варіант, заміщені C 1-6алкілом, C3-6циклоалкілом, галогеном, 5 CN або -NHSО2R , або піридиніл, як варіант, заміщений одним або двома замісниками, 6 7 незалежно вибраними з C1-6алкілу, -OR , галогену і -NHSО2R ; 2 3 R і R разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 6- або 7-членний гетероцикліл, який, як варіант, містить атом оксигену або додатково атом нітрогену і, як варіант, заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з C1-6алкілу; R - гідроген або метил; 6 R - гідроген або C1-4алкіл; і 5 7 кожна з R і R є незалежно C1-6алкіл або феніл, як варіант, заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з галогену; і їх солі (далі - "сполуки винаходу"). 1 В одному з втілень, R - 9-членний біциклічний гетероарил, який містить один або два атоми нітрогену, або піридиніл, як варіант, заміщений одним або двома замісниками, незалежно 6 7 1 вибраними з -OR і -NHSO2R . В іншому втіленні R - 9- або 10-членний біциклічний гетероарил, 6 UA 101098 C2 5 10 15 20 25 30 який містить 1 - 3 гетероатоми, незалежно вибрані з оксигену і нітрогену, і, як варіант, 5 1 заміщений C1-6алкілом, C3,6циклоалкілом, галогеном, -CN або -NHSO2R . В іншому втіленні R 9- або 10-членний біциклічний гетероарил, який містить один або два атоми нітрогену, і, як 1 варіант, заміщений C1-6алкілом або галогеном. В іншому втіленні R - 9-членний біциклічний 1 гетероарил, який містить один або два атоми нітрогену. В іншому втіленні R - індоліл, 1 наприклад 1H-індол-4-іл. В іншому втіленні R - піридиніл, як варіант, заміщений одним або 6 7 двома замісниками, незалежно вибраними з C1-6алкілу, -OR , галогену і -NHSO2R . В іншому 1 втіленні R - піридиніл, як варіант, заміщений одним або двома замісниками, незалежно 6 7 1 6 7 вибраними з -OR і -NHSO2R . У ще одному втіленні R - піридиніл заміщений -OR і -NHSO2R . 2 3 В одному з втілень R і R разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 6членний гетероцикліл, який, як варіант, містить атом оксигену або додатковий атом нітрогену, і, як варіант, заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з C 1-6алкілу. В 2 3 іншому втіленні R і R разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 6-членний гетероцикліл, який, як варіант, містить атом оксигену або до додатковий атом нітрогену і заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з C 1-4алкілу, наприклад, 2 3 метилом. В іншому втіленні R і R разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 6-членний гетероцикліл, який містить атом оксигену і, як варіант, заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з C1-4алкілу, наприклад, метилом. В іншому 2 3 втіленні R і R разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 6-членний гетероцикліл, який містить атом оксигену і заміщений одним або двома замісниками, незалежно 2 3 вибраними з C1-6алкілу. В іншому втіленні R і R разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 6-членний гетероцикліл, який містить додатковий атом нітрогену і, як 2 3 варіант, заміщений C1-4алкілом, наприклад, ізопропілом. У ще одному втіленні R і R разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 6-членний гетероцикліл, який містить додатковий атом нітрогену і заміщений C1-4алкілом, наприклад ізопропілом. 4 В одному з втілень R - гідроген. 5 В одному з втілень R - C1-4алкіл, наприклад, метил. 6 В одному з втілень R - C1-4алкіл, наприклад, метил. 7 7 В одному з втілень R - C1-6алкіл. В іншому втіленні R - C1-4алкіл, наприклад, метил. У ще 7 одному втіленні R - феніл, як варіант, заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з галогену, наприклад, флуором. Винахід включає усі комбінації замісників, описаних вище. В одному з втілень об'єктом винаходу є сполуки формули (IA) 35 40 45 де: 1 R - піридиніл, як варіант, заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними 6 7 з -OR і -NHSO2R ; 2 3 R і R разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 6-членний гетероцикліл, який містить атом оксигену і, як варіант, заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з C1-4алкілу; 4 R - гідроген; 6 R - C1-4алкіл; і 7 R - C1-4алкіл; і їх солі. У ще одному втіленні об'єктом винаходу є сполуки формули (IB) 7 UA 101098 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 де: 1 R - індоліл; 2 3 R і R разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 6-членний гетероцикліл, який містить додатково атом нітрогену і, як варіант, заміщений C 1-4алкілом; і 4 R - гідроген; і їх солі. Сполуки винаходу включають сполуки Прикладів 1 - 9 і їх солі. В одному з втілень сполуками винаходу є: N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-диметил-4-морфолініл]метил}-1,3-оксазол-2-іл)-1H-індазол-6-іл]-2(метилокси)-3-піридиніл]метансульфонамід; N-[5-[4-(5-{[4-(1-метилетил)-1-піперазиніл]метил}-1,3-оксазол-2-іл)-1H-індазол-6-іл]-2-5 (метилокси)-3-піридиніл]метансульфонамід; N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2!6-диметил-4-морфолініл]метил}-1,3-оксазол-2-іл)-1H-індазол-6-іл]-2(метилокси)-3-піридиніл]-2,4-дифлуорбензолсульфонамід; 2,4-дифлуор-N-[5-[4-(5-{[4-(1-метилетил)-1-піперазиніл]метил}-1,3-оксазол-2-іл)-1H-індазол6-іл]-2-(метилокси)-3-піридиніл]бензолсульфонамід; 4-(5-{[(2R,6S)-2,6-диметил-4-морфолініл]метил}-1,3-оксазол-2-іл)-6-(1H-індол-4-іл)-1Hіндазол; 6-(1H-індол-4-іл)-4-(5-{[4-(1-метилетил)-1-піперазиніл]метил}-1,3-оксазол-2-іл)-1H-індазол; 6-(1H-індол-4-іл)-4-[5-(4-морфолінілметил)-1,3-оксазол-2-іл]-1H-індазол; N-[5-[4-(5-{[(2R,6R)-2,6-диметил-4-морфолініл]метил}-1,3-оксазол-2-іл)-1H-індазол-6-іл]-2(метилокси)-3-піридиніл]метансульфонамід; 6-(1H-індол-4-іл)-4-[5-(1-піперазинілметил)-1,3-оксазол-2-іл]-1H-індазол; або їх солі. В іншому втіленні сполуками винаходу є: N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-диметил-4-морфолініл]метил}-1,3-оксазол-2-іл)-1H-індазол-6-іл]-2(метилокси)-3-піридиніл]метансульфонамід; N-[5-[4-(5-{[4-(1-метилетил)-1-піперазиніл]метил}-1,3-оксазол-2-іл)-1H-індазол-6-іл]-2(метилокси)-3-піридиніл]метансульфонамід; N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-диметил-4-морфолініл]метил}-1,3-оксазол-2-іл)-1H-індазол-6-іл]-2(метилокси)-3-піридиніл]-2,4-дифлуорбензолсульфонамід; 2,4-дифлуор-N-[5-[4-(5-{[4-(1-метилетил)-1-піперазиніл]метил}-1,3-оксазол-2-іл)-1H-індазол6-іл]-2-(метилокси)-3-піридиніл]бензолсульфонамід; 4-(5-{[(2R,6S)-2,6-диметил-4-морфолініл]метил}-1,3-оксазол-2-іл)-6-(1H-індол-4-іл)-1H-30 індазол; 6-(1H-індол-4-іл)-4-(5-{[4-(1-метилетил)-1-піперазиніл]метил}-1,3-оксазол-2-іл)-1H-індазол; 6-(1H-індол-4-іл)-4-[5-(4-морфолінілметил)-1,3-оксазол-2-іл]-1H-індазол; або їх солі. В іншому втіленні, сполук винаходу є: N-[5-[4-(5-{[2,6-диметил-4-морфолініл]метил}-1,3-оксазол-2-іл)-1H-індазол-6-іл]-2(метилокси)-3-піридиніл]метансульфонамід; або його сіль. В іншому втіленні сполукою винаходу є N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-диметил-4-морфолініл]метил}-1,3-оксазол-2-іл)-1H-індазол-6-іл]-2(метилокси)-3-піридиніл]метансульфонамід; або його сіль. В іншому втіленні сполукою винаходу є N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-диметил-4-морфолініл]метил}-1,3-оксазол-2-іл)-1H-індазол-6-іл]-2(метилокси)-3-піридиніл]метансульфонамід (R)-манделат. В іншому втіленні сполукою винаходу є 8 UA 101098 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-диметил-4-морфолініл]метил}-1,3-оксазол-2-іл)-1H-індазол-6-іл]-2(метилокси)-3-піридиніл]метансульфонамід. В іншому втіленні сполукою винаходу є 6-(1H-індол-4-іл)-4-(5-{[4-(1-метилетил)-1-піперазиніл]метил}-1,3-оксазол-2-іл)-1H-20 індазол; або його сіль. В іншому втіленні сполукою винаходу є 6-(1H-індол-4-іл)-4-(5-{[4-(1-метилетил)-1-піперазиніл]метил}-1,3-оксазол-2-іл)-1H-25 індазол гідрохлорид. у ще одному втіленні сполукою винаходу є 6-(1H-індол-4-іл)-4-(5-{[4-(1-метилетил)-1-піперазиніл]метил}-1,3-оксазол-2-іл)-1H-індазол. Терміни і визначення "Алкіл" означає насичений гідрокарбоновий ланцюг з зазначеною кількістю атомів. Наприклад, C1-6алкіл означає алкільну групу з 1 - 6 атомними членами, наприклад, 1 - 4 членами. Алкільні групи можуть бути лінійними або розгалуженими. Типові розгалужені алкільні групи мають одне, два або три відгалуження. Алкіл включає метил, етил, пропіл (n-пропіл і ізопропіл), бутил (n-бутил, ізобутил і t-бутил), пентил (n-пентил, ізопентил, і неопентил) і гексил. "Циклоалкіл" означає насичене гідрокарбонове кільце з зазначеною кількістю атомних членів. Циклоалкільні групи є моноциклічними кільцевими системами. Наприклад, C 36циклоалкілом є циклоалкільна група з 3 - 6 атомними членами. В одному з втілень циклоалкільні групи мають 3 або 4 атомні члени. У ще одному втіленні циклоалкільні групи мають 5 або 6 атомних членів. Циклоалкіл включає циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил. "Енантіомерно збагачений" означає продукт з ненульовим енантіомерним надлишком. Наприклад, енантіомерно збагачений означає продукт з енантіомерним надлишком, що перевищує 50% eн, 75% ен і вище 90% eн. "Енантіомерним надлишком" або "eн" є надлишок одного енантіомеру відносно інших у %. Якщо обидва енантіомери присутні в однакових кількостях у рацемічній суміші, енантіомерний надлишок є 0% ен. Однак, якщо один енантіомер становить 95% продукту, енантіомерний надлишок дорівнює 90% (кількість збагаченого енантіомеру, 95%, мінус кількість іншого енантіомеру, 5%). "Енантіомерно чистий" означає продукт з енантіомерним надлишком 99% або більше. "Напівжиття" означає час перетворення половини речовини в іншу хімічно відмінну речовину in vitro або in vivo. "Галоген" означає галогенний радикал флуор, хлор, бром або йод. "Гетероарил", якщо не зазначено інше, є ароматична група, яка містить 1 - 3 гетероатоми як атомні члени. Гетероарильні групи з більш, ніж одним гетероатомом може містити різні гетероатоми. Гетероарильні групи можуть бути, як варіант, заміщені як описано тут. Тут гетероарильні групи є злитими біциклічними кільцевими системами. Біциклічні гетероарильні кільця мають 9 або 10 атомних членів. Біциклічний гетероарил включає індоліл, ізоіндоліл, індолізиніл, бензофураніл, ізобензофураніл, індазоліл, бензімідазоліл, піролопіридиніл, піразолопіридиніл, піролопіримідиніл, хіноліл, ізохінолініл, хінооксалініл, хіназолініл, цинолініл, бензопіраніл, бензоксазоліл, фуропіридиніл і нафтиридиніл. "Гетероатом" означає атом нітрогену, сульфуру або оксигену. "Гетероцикліл", якщо не зазначено інше, означає насичене або ненасичене кільце з 1 або 2 гетероатомами як атомними членами у кільці. Однак, гетероциклільні кільця не є ароматичними. У деяких втіленнях гетероцикліл є насиченим. В інших втіленнях гетероцикліл є ненасиченим, але не ароматичним. Гетероциклільні групи з більш, ніж одним гетероатомом можуть містити різні гетероатоми. Гетероциклільні групи можуть бути, як варіант, заміщені одним або більше замісниками, визначеними тут. Гетероциклільні групи тут є моноциклічними кільцевими системами з 6 або 7 атомними членами. Моноциклічний гетероцикліл включає піперидиніл, піперазиніл, морфолініл і гексагідро-1,4-оксазепініл. "Атомні члени" означає атом або атоми, які утворюють ланцюг або кільце. Якщо присутні більш, ніж один атомний член у ланцюгу або кільці, кожний атомний член ковалентно з'єднано з суміжним атомним членом ланцюга або кільця. Атоми, що утворюють заміщуючу групу на ланцюгу або кільці, не є атомними членами у ланцюгу або кільці. "Як варіант, заміщена" означає, що група, наприклад, гетероарил, може бути незаміщена або заміщена одним або більше замісниками, визначеними в описі. "Заміщена" (група) означає, що атом гідрогену, приєднаний до атомного члену у групі заміщено. Термін "заміщений" включає неявну умову, що таке заміщення відповідає дозволеній 9 UA 101098 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 валентності заміщеного атому і замісника і що заміщення дає стабільну сполуку (тобто таку, що не зазнає спонтанного перетворення, наприклад, перекомпонування, циклізації або зникнення). У деяких втіленнях один атом може бути заміщений більш, ніж одним замісником, якщо таке заміщення відповідає дозволеній валентності. Замісники визначено для кожного заміщення або, як варіант, для заміщеної групи. "Фармацевтично прийнятні" означає сполуки, солі, матеріали, композиції і дозовані форми, придатні з точки зору медичного застосування, придатні для використання у контакті з тканинами людини і тварин без надмірної токсичності, подразнення або інших проблем або ускладнень згідно з розумним відношенням користь/ризик. Символи і позначення в описах процесів, схем і прикладів відповідають тим, що використовуються у сучасній науковій літературі, наприклад, у Journal of American Chemical Society або Journal of Diological Chemistry. Стандартні одно- або трилітерні абревіатури взагалі використано для визначення амінокислотних залишків у L-конфігурації, якщо не зазначено інше. Якщо не зазначено інше, усі вихідні матеріали отримано від комерційних постачальників і використано без додаткового очищення. Абревіатури ДХМ ДХМ ДМФ ДМФ DMPU 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагідро-2-(1H)-піримідинон ДМСО диметилсульфоксид EtOAc етил ацетат РХВЕ високої ефективності РХМС рідинна хроматографія - мас-спектроскопія МАПХ масова автоматизована препаративна РХВЕ Me метил MeCN ацетонітрил MeOH Метанол Rt час утримання SCX сильний катіонний обмін ТФЕ твердофазна екстракція ТФК трифлуороцтова кислота ТГФ тетрагідрофуран УЕРХ ультраефективна рідинна хроматографія УФ ультрафіолет В усіх випадках розсіл є насиченим водним розчином NaCI. "Сполуки винаходу" включають усі сольвати (включаючи гідрати), комплекси, поліморфи, проліки, радіомічені похідні, стереоізомери і оптичні ізомери сполуки формули (I) і її солей. Сполуки винаходу можуть існувати у твердій або рідкій формі. У твердому стані сполуки винаходу можуть існувати у кристалічній або некристалічній формі, або як їх суміш. Сполуки винаходу у кристалічній формі можуть утворювати фармацевтично прийнятні сольвати, де молекули розчинника потрапляють у кристалічну решітку під час кристалізації. Сольвати можуть бути пов'язані з неводними розчинниками, наприклад, етанолом, ізопропанолом, ДМСО, оцтовою кислотою, етаноламіном і EtOAc, або вони можуть бути водними, з водою як розчинником, вбудованими у кристалічну решітку. Сольвати, в яких розчинником є вода, вбудована у кристалічну решітку звичайно називають "гідратами". Гідрати включають стехіомерні гідрати, а також композиції, що містять різні кількості води. Винахід включає усі такі сольвати. Деякі сполуки винаходу у кристалічній формі, включаючи різні їх сольвати, можуть виявляти поліморфізм ( тобто здатність мати різні кристалічні структури). Ці різні кристалічні форми звичайно називають "поліморфами". Винахід включає усі такі поліморфи. Поліморфи мають однаковий хімічний склад, але відрізняються пакуванням, геометричною компоновкою і іншими дескриптивними властивостями кристалічного твердого стану. Отже, поліморфи можуть мати різні фізичні властивості, наприклад, форму, щільність, твердість, пластичність, стабільність і розчинність. Поліморфи звичайно мають різні точки плавлення, ІЧ спектр і рентгенівську порошкову дифракційну картину, які можуть бути використані для ідентифікації. Різні поліморфи можуть бути отримані, наприклад, зміною або корекцією реакційних умов або реагентів при приготуванні сполук. Наприклад, зміни температури, тиску або розчиннику можуть дати поліморфи. Крім того, один поліморф може спонтанно перетворюватись в інший поліморф у деяких умовах. 10 UA 101098 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В одному з аспектів винахід включає N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-диметил-4-морфолініл]метил}1,3-оксазол-2-іл)-1H-індазол-6-іл]-2-(метилокси)-3-піридиніл]-метан-сульфонамід або його сіль у кристалічній формі. В одному з втілень винахід включає N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-диметил-4-морфолініл]метил}1,3-оксазол-2-іл)-1H-індазол-6-іл]-2-(метилокси)-3-піридиніл]-метан-сульфонамід у кристалічній формі. В іншому втіленні винахід включає кристалічний N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-10 2,6-диметил-4морфолініл]метил}-1,3-оксазол-2-іл)-1H-індазол-6-іл]-2-(метилокси)-3-піридиніл]метансульфонамід, який відрізняється тим, що має XRPD (рентгенівську порошкову дифракційну картину), яка має піки (°2θ) при приблизно 4,5, приблизно 11,7 і/або приблизно 12,9. В іншому втіленні винахід включає кристалічний N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-диметил-4морфолініл]метил}-1,3-оксазол-2-іл)-1H-індазол-6-іл]-2-(метилокси)-3-піридиніл]-метансульфонамід, який відрізняється тим, що має картину XRPD з піками, наведеними у Таблиці 2. В іншому втіленні винахід включає кристалічний N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-20 2,6-диметил-4морфолініл]метил}-1,3-оксазол-2-іл)-1H-індазол-6-іл]-2-(метилокси)-3-піридиніл]метансульфонамід, який відрізняється тим, що має картину XRPD, наведену на фіг. 2. У ще одному аспекті винахід включає 6-(1H-індол-4-іл)-4-(5-{[4-(1-25 метилетил)-1піперазиніл]метил}-1,3-оксазол-2-іл)-1H-індазол або його сіль у кристалічній формі. В одному з втілень, винахід включає 6-(1H-індол-4-іл)-4-(5-{[4-(1-метилетил)-1піперазиніл]метил}-1,3-оксазол-2-іл)-1H-індазол гідрохлорид у кристалічній формі. В іншому втіленні винахід включає кристалічний 6-(1H-індол-4-іл)-4-(5{[4-(1-метилетил)-1-піперазиніл]метил}-1,3-оксазол-2-іл)-1H-індазол гідрохлорид, який відрізняється тим, що має картину XRPD з піками (°2θ) при приблизно 5,2, приблизно 10,3 і/або приблизно 12,8. В іншому втіленні винахід включає кристалічний 6-(1H-індол-4-іл)-4-(5{[4-(1-метилетил)-1-піперазиніл]метил}-1,3-оксазол-2-іл)-1H-індазол гідрохлорид, який відрізняється тим, що має картину XRPD з піками, наведеними у Таблиці 1. У ще одному втіленні винахід включає кристалічний 6-(1H-індол-4-іл)-4-(5{[4-(1-метилетил)-1-піперазиніл]метил}-1,3-оксазол-2-іл)-1H-індазол гідрохлорид, який відрізняється тим, що має картину XRPD згідно з фіг. 1. Коли зазначено, що пік у картині XRPD має певне значення, це звичайно означає, що пік лежить у межах ± 0,2 від цього значення. Винахід також включає ізотопічно мічені сполуки, які є ідентичними сполукам формули (I) і їх солям, в яких один або більше атомів заміщено атомами з атомною масою або масовим номером, відмінними від атомної маси або масового номеру, які звичайно зустрічаються у природі. Приклади ізотопів, які можуть бути введені у сполуки винаходу, включають ізотопи 2 3 11 14 18 гідрогену, карбону, нітрогену, оксигену і флуору, наприклад, H, H, C, C і F. Сполуки формули (I) можуть мати один або більше асиметричних центрів (які називають хіральними центрами) і тому можуть існувати як індивідуальні енантіомери, діастереомери або інші стереоізомерні форми, або як їх суміші. Хіральні центри, наприклад, хіральні атом карбону, можу також бути присутні у заміснику, наприклад, алкільній групі. Коли стереохімія хірального центру присутня у формулі (I) або у будь-якій хімічній структурі, ця структура не включає будь-який стереоізомер і усі їх суміші. Отже, сполуки формули (I), які містять один або більше хіральних центрів, можуть бути використані як рацемічні суміші, енантіомерно збагачені суміші або як енантіомерно чисті індивідуальні стереоізомери. Індивідуальні стереоізомери сполуки формули (I), яка містить один або більше асиметричних центрів, можуть бути розрізнені відомими способами. Наприклад, таке розрізнення може бути проведене (1) формуванням діастереоізомерних солей, комплексів або інших похідних; (2) селективною реакцією з стереоізомерним реагентом, наприклад, ферментативним окисленням або відновленням; або (3) газорідинною або рідинною хроматографією у хіральному довкіллі, наприклад, на хіральній підложці, наприклад, кремнеземі з зв'язаним хіральним лігандом або у присутності хірального розчинника. Слід зазначити, що, коли бажаний стереоізомер перетворюють в іншу хімічну сполуку одною з сепараційних процедур, описаних вище, необхідно виконувати додаткову операцію вивільнення бажаної форми. В іншому варіанті конкретні стереоізомери можуть бути синтезовані асиметричним синтезом з використанням оптично активних реагентів, субстратів, каталізаторів або розчинників, або перетворенням одного енантіомеру в інший асиметричним перетворенням. Сполуки формули (I) можуть також містити центри геометричної асиметрії. Якщо стереохімія центру геометричної асиметрії у формулі (I) або у будь-якій хімічній структурі, згаданій тут, не визначена, ця структура включає транс-геометричний ізомер, цис-геометричний ізомер і усі їх 11 UA 101098 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 суміші. Подібним чином усі таутомерні форми включено у формулу (I), якщо такі таутомери існують у рівновазі або переважно в одній формі. Слід відзначити, що у цьому описі сполуки формули (I) і їх солі розглядаються як вільні кислоти або вільні основи або як їх солі, наприклад, як їх фармацевтично прийнятні солі. В одному з втілень об'єктом винаходу є сполука формули (I) як вільна кислота або вільна основа. В іншому втіленні об'єктом винаходу є сполуки формули (I) і їх солі. У ще одному втіленні винахід включає сполуки формули (I) і їх фармацевтично прийнятні солі. Фармацевтично прийнятні солі сполуки формули (I) можуть бути приготовлені відомими способами. У деяких втіленнях винаходу фармацевтично прийнятні солі сполуки формули (I) можуть бути більш бажаними, ніж відповідна вільна основа або вільна кислота, оскільки такі солі можуть забезпечити більшу стабільність або розчинність молекули, полегшуючи створення дозованих форм. Відповідно, об'єктом винаходу є також сполуки формули (I) і їх фармацевтично прийнятні солі. Тут термін "фармацевтично прийнятні солі" означає солі, що мають бажану біологічну активність первісної сполуки і виявляють мінімальну небажану токсичну дію. Ці фармацевтично прийнятні солі можуть бути приготовлені in situ під час кінцевої ізоляції і очищення сполуки, або окремо, введенням очищеної сполуки у формі вільної кислоти або вільної основи, або нефармацевтично прийнятної солі у реакцію з придатною основою або кислотою, відповідно. Солі і сольвати які мають нефармацевтично прийнятні контріони або відповідні розчинники входять в об'єм винаходу, наприклад, для використання як інтермедіати у приготуванні інших сполук формули (I) і їх фармацевтично прийнятних солей. Отже, одне з втілень винаходу включає сполуки формули (I) і їх солі. У деяких втіленнях сполуки формули (I) можуть містити кислотну функціональну групу. Придатні фармацевтично прийнятні солі включають солі таких кислотних функціональних груп. Типові солі включають фармацевтично прийнятні солі металу, наприклад, солі натрію, калію, літію, кальцію, магнію, алюмінію і цинку; карбонати і бікарбонати фармацевтично прийнятних катіонів металу, наприклад, натрію, калію, літію, кальцію, магнію, алюмінію і цинку; фармацевтично прийнятні органічні первинні, вторинні і третинні аміни, включаючи аліфатичні аміни, ароматичні аміни, аліфатичні діаміни і гідроксиалкіламіни, наприклад, метиламін, етиламін, 2-гідроксиетиламін, діетиламін, TEA, етилендіамін, етаноламін, діетаноламін і циклогексиламін. У деяких втіленнях сполуки формули (I) можуть містити основні функціональні групи і, отже, можуть утворювати фармацевтично прийнятні кислотоадитивні солі при обробці придатною кислотою. Придатні кислоти включають фармацевтично прийнятні неорганічні кислоти і фармацевтично прийнятні органічні кислоти. Типові фармацевтично прийнятні кислотоадитивні солі включають гідрохлорид, гідробромiд, нітрат, метилнітрат, сульфат, бісульфат, сульфамат, фосфат, ацетат, гідроксиацетат, фенілацетат, пропіонат, бутират, ізобутират, валерат, малеат, гідроксималеат, акрилат, фумарат, малат, тартрат, цитрат, саліцилат, p-амінoсаліцилат, гліколат, лактат, гептаноат, фталат, оксалат, сукцинат, бензоат, o-ацетоксибензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динітробензоат, гідроксибензоат, метоксибензоат, нафтоат, гідроксинафтоат, манделат, танат, формат, стеарат, аскорбат, пальмітат, олеат, піруват, памоат, малонат, лауrат, глютарат, глютамат, естолат, метансульфонат (мезилат), етансульфонат (езилат), 2-гідроксиетансульфонат, бензолсульфонат (безилат), pамінoбензолсульфонат, p-толуолсульфонат (тозилат) і нафталін-2-сульфонат. В одному з втілень фармацевтично прийнятною адитивною сіллю є гідрохлорид. У ще одному втіленні фармацевтично прийнятною адитивною сіллю є манделат, наприклад, (R)-манделат. В одному з втілень винахід включає N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-диметил-4-морфолініл]-метил}1,3-оксазол-2-іл)-1H-індазол-6-іл]-2-(метилокси)-3-піридиніл]-метан-сульфонамід або його фармацевтично прийнятну сіль. В іншому втіленні винах включає 6-(1H-індол-4-іл)-4-(5-{[4-(1-метилетил)-1піперазиніл]метил}-1,3-оксазол-2-іл)-1H-індазол або його фармацевтично прийнятну сіль. Приготування сполук Сполуки згідно з винаходом можуть бути приготовлені різними способами, включаючи, стандартну хімію. Будь-які раніше визначені змінні зберігають визначене раніше значення, якщо не зазначено інше. Далі наведено ілюстративні загальні способи синтезу і, крім того, конкретні сполуки винаходу приготовляють, як описано у розділі Приклади. Спосіб A 1 2 3 4 Сполуки формули (I), де R , R , R і R визначено вище, або їх солі можуть бути приготовлені з сполук формули (II) 60 12 UA 101098 C2 2 5 10 15 20 3 4a де R і R визначено вище і R - метил або придатна захисна група, наприклад, бензолсульфоніл, обробкою придатною борною кислотою або боронатним естером, наприклад, 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1H-індолом (комерційним), у присутності придатного паладієвого каталізатора, наприклад, хлор[2'-(диметиламінo)-2-біфеніліл]паладій(1R,4S)-біцикло[2,2,1]гепт-2-іл[(1S,4R)-біцикло[2,2,1]гепт-2-іл]фосфану, у придатному розчиннику, наприклад, суміші 1,4-діоксану і води у належному відношенні, наприклад, приблизно 4:1, у присутності придатної основи, наприклад, бікарбонату натрію, при придатній температурі, наприклад, від приблизно 80°C до приблизно 150°C, наприклад, при приблизно 120°C. 1 Група R , введена борною кислотою або боронатним естером, може бути захищена придатною захисною групою, наприклад, трет-бутилдиметилсилільною групою, причому може виявитись потрібною додаткова операція зняття захисту, наприклад, обробкою придатним флуоридом, наприклад, флуоридом тетра-n-бутиламонію, у придатному розчиннику, наприклад, ТГФ, при придатній температурі, наприклад, кімнатній температурі, наприклад, приблизно 20°C. 4a За потреби у сполуках формули (II), де R - придатна захисна група, захисна група, наприклад, бензолсульфоніл, може бути потім видалена обробкою придатною водною неорганічною основою, наприклад, водним гідроксидом натрію, у придатному розчиннику, наприклад, ізопропанолі, при придатній температурі, наприклад, кімнатній, , наприклад, при приблизно 20°C. 2 3 4a Сполуки формули (II), де R , R і R визначено вище, можуть бути приготовлені з сполук формули (III) 25 4a 30 1 де R визначено вище і X - придатна відщепна група, наприклад, Br, обробкою аміном 2 3 2 3 формули HNR R , де R і R визначено вище, у придатному розчиннику, наприклад, ДХМ, при придатній температурі, наприклад, кімнатній температурі, наприклад, приблизно 20°C. 4a 1 Сполуки формули (III), де R визначено вище і X - Br, можуть бути приготовлені з сполук формули (IV) 13 UA 101098 C2 4a 5 10 15 20 25 30 35 де R визначено вище, обробкою придатним бромувальним агентом, наприклад, карбон тетрабромiдом і придатним фосфіном, наприклад, трифенілфосфіном, у придатному розчиннику, наприклад, ДХМ, при придатній температурі, наприклад, від приблизно 0°C до приблизно 50°C, наприклад, приблизно 0°C, з нагріванням до приблизно 20°C після додання. 4a 1 В іншому варіанті сполуки формули (III), де R визначено вище, і X - Br, можуть бути 4a приготовлені з сполук формули (IV), де R визначено вище, обробкою бромінувальним агентом, наприклад, трифенілфосфін дибромідом, у придатному розчиннику, наприклад, ДХМ, при придатній температурі, наприклад, від приблизно 0°C до приблизно 50°C, наприклад, приблизно 0°C. 4a Сполуки формули (IV), де R визначено вище, можуть бути приготовлені з сполук формули (V) (V), де R визначено вище, обробкою придатним відновлювальним агентом, наприклад, гідридом діізобутилалюмінію, у придатному розчиннику, наприклад, ТГФ, при придатній температурі, наприклад, від приблизно -50°C до приблизно 0°C, наприклад, приблизно 0°C. 4a Сполуки формули (V), де R визначено вище, можуть бути приготовлені з сполук формули (VI) (VI), 4a де R визначено вище, обробкою придатним галогенідом, наприклад, етил 2-хлор-1,3оксазол-5-карбоксилатом (комерційним), у присутності придатного паладієвого каталізатора, наприклад, тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0), у придатному розчиннику, наприклад, N,NДМФ, у присутності придатного йодиду, наприклад, йодиду натрію, під мікрохвильовим опромінюванням при придатній температурі, наприклад, від приблизно 80°C до приблизно 150°C, наприклад, приблизно 100°C. 4a В іншому варіанті сполуки формули (V), де R визначено вище, можуть бути приготовлені з сполук формули (VII) (див. нижче) обробкою придатним стананом, наприклад, гексаметилдитином, у присутності придатного паладієвого каталізатора, наприклад, тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0) і придатної основи, наприклад, тріетиламіну, у придатному розчиннику, наприклад, толуолі, при придатній температурі, наприклад, від приблизно 100°C до приблизно 200°C, наприклад, приблизно 120°C, і подальшою обробкою придатним галогенідом, наприклад, метил 2-хлор-1,3-оксазол-5-карбоксилатом (комерційним), у 14 UA 101098 C2 5 10 присутності придатного йодиду, наприклад, йодиду міді (І), і придатного паладієвого каталізатора, наприклад, тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0), у придатному розчиннику, наприклад, 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагідро-2(1H)-піримідинону, при придатній температурі, наприклад, від приблизно 50°C до приблизно 150°C, наприклад, приблизно 85°C. 4a Сполуки формули (VI), де R визначено вище, можуть бути приготовлені з сполук формули (VII) (VII), 4a де R визначено вище, обробкою придатним стананом, наприклад, гексаметилдитином, у присутності придатного паладієвого каталізатора, наприклад, тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0), у придатному розчиннику, наприклад, ксилолі, у присутності придатної основи, наприклад, тріетиламіну, при придатній температурі, наприклад, від приблизно 100°C до приблизно 200°C, наприклад, приблизно 150°C. 4a Сполуки формули (VII), де R - метил, можуть бути приготовлені з сполук формули (VIII) 15 20 25 30 35 (VII), метилуванням з використанням придатної основи, наприклад, гідриду натрію, у придатному розчиннику, наприклад, ТГФ, при придатній температурі, наприклад, приблизно 0°C, і потім доданням алкілувального агента, наприклад, йодметану, з перемішуванням при придатній температурі, наприклад, кімнатній температурі, наприклад, приблизно 20°C. Сполука формули (VIII) є комерційною. 4a Сполуки формули (VII), де R - придатна захисна група, наприклад, бензолсульфоніл, можуть бути приготовлені з сполуки формули (VIII), як описано вище, обробкою придатною основою, наприклад, гідридом натрію, у придатному розчиннику, наприклад, N,N-ДМФ, при придатній температурі, наприклад, від приблизно 0°C до приблизно 20°C, наприклад, приблизно 0°C, і потім обробкою придатним сульфонувальним агентом, наприклад, бензолсульфоніл хлоридом, при придатній температурі, наприклад, від приблизно 0°C до приблизно 50°C, наприклад, приблизно, 0°C з нагріванням до приблизно 20°C після додання. 4a В іншому варіанті сполуки формули (VII), де R - придатна захисна група, наприклад, бензолсульфоніл, можуть бути приготовлені з сполуки формули (VIII), визначеної вище, обробкою придатною основою, наприклад, гідроксидом натрію і придатним каталізатором фазого переходу, наприклад, тетра-n-бутиламоній бісульфатом, у придатному розчиннику, наприклад, ТГФ, при придатній температурі, наприклад, від приблизно 0°C до приблизно 20°C, наприклад, приблизно 20°C, і потім обробкою придатним сульфонілувальним агентом, наприклад, бензолсульфоніл хлоридом, при придатній температурі, наприклад, від приблизно 0°C до приблизно 50°C, наприклад, приблизно 25°C. Спосіб B 1 2 3 4 Сполуки формули (I), де R , R і R визначено вище і R - гідроген, або їх солі можуть бути приготовлені з сполук формули (IX) 40 (IX), 15 UA 101098 C2 1 5 10 15 20 25 2 3 4b де R , R , R визначено вище і R - придатна захисна група, наприклад, бензолсульфоніл, обробкою придатною водною неорганічною основою, наприклад, водним гідроксидом натрію, у придатному розчиннику, наприклад, 1,4-діоксані, при придатній температурі, наприклад, кімнатній температурі, наприклад, приблизно 20°C. 1 2 3 4b Сполуки формули (IX), де R , R , R і R визначено вище, можуть бути приготовлені з сполук формули (X) (Х), 1 4b 2 де R і R визначено вище і X - придатна відщепна група, наприклад, Br, обробкою аміном 2 3 2 3 формули HNR R , де R і R визначено вище, у придатному розчиннику, наприклад, ДХМ, при придатній температурі, наприклад, кімнатній температурі, наприклад, приблизно 20°C. 1 4b 2 Сполуки формули (X), де R і R визначено вище і X - Br, можуть бути приготовлені з сполук формули (XI) (XI), 1 4b де R і R визначено вище, обробкою придатним бромувальним агентом, наприклад, карбон тетрабромідом і придатним фосфіном, наприклад, трифенілфосфіном, у придатному розчиннику, наприклад, ДХМ, при придатній температурі, наприклад, від приблизно 0°C до приблизно 50°C, наприклад, приблизно 0°C, з нагріванням до кімнатної температури після додання. 1 4b Сполуки формули (XI), де R і R визначено вище, можуть бути приготовлені з сполук формули (XII) (XII), 1 4b де R і R визначено вище, обробкою придатним відновлювальним агентом, наприклад, гідридом діізобутилалюмінію, у придатному розчиннику, наприклад, ДХМ, при придатній температурі, наприклад, від приблизно -50°C до приблизно 0°C, наприклад, приблизно -20°C. 1 4b Сполуки формули (XII), де R і R визначено вище, можуть бути приготовлені з сполук формули (XIII) 16 UA 101098 C2 5 10 15 20 (XIII), 4b де R визначено вище, обробкою придатною борною кислотою або боронатним естером, наприклад, {1-[(1,1-диметилетил)(диметил)силіл]-1H-індол-4-іл}борною кислотою (комерційною), у присутності придатного паладієвого каталізатора, наприклад, хлор[2'-(диметиламінo)-2біфеніліл]паладій-(1R,4S)-біцикло[2,2,1]гепт-2-іл[(1S,4R)-біцикло[2,2,1]гепт-2-іл]фосфану, у придатному розчиннику, наприклад, суміші 1,4-діоксану і води у належному відношенні, наприклад, приблизно 10:1, у присутності придатної основи, наприклад, триосновного фосфату калію, при придатній температурі, наприклад, від приблизно 80°C до приблизно 150°C, наприклад, приблизно 100°C. В іншому варіанті застосовують мікрохвильове опромінювання при придатній температурі, наприклад, від приблизно 80°C до приблизно 150°C, наприклад, приблизно 120°C. (XІV), 7 8 6 Боронатні естери формули (XIV), де R визначено вище, R - C1-6алкіл, -OR або галоген, де 6 R визначено вище, і n = 0 або 1, можуть бути приготовлені з сполук формули (XV) (XV), 8 де R визначено вище і n = 0 або 1, обробкою придатним сульфоніл хлоридом формули 7 R SО2CI, наприклад, метансульфоніл хлоридом, у придатному розчиннику, наприклад, піридині, при придатній температурі, наприклад, кімнатній температурі, наприклад, приблизно 20°C. 8 Сполуки формули (XV) де R визначено вище і n = 0 або 1, можуть бути приготовлені з сполук формули (XVI) 25 30 (XVI), де R визначено вище (для якої є багато комерційних аналогів), обробкою придатним бороланом наприклад, 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-бі-1,3,2-діоксабороланом, у присутності придатного паладієвого каталізатора, наприклад, адукту дихлор[1,1'біс(дифенілфосфінo)фероцен]паладію (II) ДХМ, у присутності придатної основи, наприклад, 17 UA 101098 C2 ацетату калію, у придатному розчиннику, наприклад, 1,4-діоксані, при придатній температурі, наприклад, від приблизно 50°C до приблизно 120°C, наприклад, приблизно 80°C. В одному з втілень винахід включає спосіб приготування сполуки винаходу, який включає: a) введення сполуки формули (II) 5 10 15 20 25 30 35 40 (ІІ), 2 3 4a де R і R визначено вище і R - метил або придатна захисна група, у реакцію з придатною борною кислотою або боронатним естером, і потім, за необхідності, зняття захисту; або 1 2 3 4 b) для сполуки формули (I), де R , R і R визначено вище і R - гідроген, введення сполуки формули (IX) (IX), 1 2 3 4b де R , R , R і R визначено вище, у реакцію з придатною водною неорганічною основою. Способи застосування Сполуки винаходу є інгібіторами активності кінази, зокрема, PI3-кінази. Сполуки, які є інгібіторами PI3-кінази, можуть бути корисними у лікуванні розладів, в яких патологія (щонайменше частково) викликана ненормальною активністю PI3-кінази, наприклад, астми і хронічної обструктивної пульмонарної хвороби (COPD). "Ненормальною активністю PI3-кінази" є будь-яка активність PI3-кінази, що відхиляється від нормальної її активності у пацієнта. Ненормальна активність PI3-кінази може мати форму, наприклад, абнормального підвищення активності або аберації у часі і/або у контролі активності PI3-кінази. Така ненормальна активність може призвести, наприклад, до надекспресі або мутації протеїнової кінази і викликати ненормальну або неконтрольовану активацію. В іншому аспекті об'єктом винаходу є способи лікування таких розладів. Такі розлади включають респіраторні хвороби, включаючи астму, хронічну обструктивну пульмонарну хворобу (COPD) і ідіопатичний пульмонарний фіброз (IPF); вірусні інфекції, включаючи вірусні інфекції респіраторного тракту і вірусний пароксизм респіраторних хвороб, наприклад, астму і COPD; невірусні респіраторні інфекції, включаючи аспергільйоз і лейшманіоз; алергічні хвороби, включаючи алергічний риніт і атопічний дерматит; аутоімунні хвороби, включаючи ревматоїдний артрит і множинний склероз; запальні розлади, включаючи запальну кишкову хворобу; серцево-судинні хвороби, включаючи тромбоз і атеросклероз; гематологічні злоякісності; нейродегенеративні хвороби; панкреатит; множинні недостатності; ниркові хвороби; агрегацію тромбоцитів; рак; рухомість сперми; відторгнення трансплантату; відторгнення імплантату; травми легенів; і біль, включаючи біль, пов'язаний з ревматоїдним артритом або остеоартритом, біль у спині, загальний запальний біль, постгепатичну невралгію, діабетичні нейропатії, запальний невропатичний біль (травми), тригемінальну невралгію і центральний біль. В одному з втілень такі розлади включають респіраторні хвороби, включаючи астму і хронічну обструктивну пульмонарну хворобу (COPD); алергічні хвороби, включаючи алергічний риніт і атопічний дерматит; аутоімунні хвороби, включаючи ревматоїдний артрит і множинний склероз; запальні розлади, включаючи запальну кишкову хворобу; серцево-судинні хвороби, включаючи тромбоз і атеросклероз; гематологічні злоякісності; нейродегенеративні 18 UA 101098 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 хвороби; панкреатит; множинні недостатності; ниркові хвороби; агрегацію тромбоцитів; рак; рухомість сперми; відторгнення трансплантату; відторгнення імплантату; травми легенів; і біль включаючи біль, пов'язаний з ревматоїдним артритом або остеоартритом, біль у спині, загальний запальний біль, постгепатичну невралгію, діабетичні невропатії, запальний невропатичний біль (травми), тригемінальну невралгію і центральний біль. Способи лікування згідно з винаходом включають введення безпечної і ефективної кількості сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі пацієнту, що потребує цього. Індивідуальні втілення винаходу включають способи лікування будь-якого з перелічених вище розладів введенням безпечної і ефективної кількості сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі пацієнту, що потребує цього. Тут термін "лікувати" стосовно розладу означає: (1) полегшувати або відвертати розлад або один або більше біологічних проявів розладу, (2) впливати на (a) одне або більше місць у біологічному каскаді, який веде до або є відповідальним за розлад або (b) один або більше біологічних проявів розладe, (3) полегшувати один або більше симптомів або явищ, пов'язаних з розладом, або (4) уповільнювати розвиток розладу або одного або більше біологічних проявів розладу. Отже, "лікування" розладe включає відвертання розладу. Зрозуміло, що "відвертання" не є абсолютним терміном. У медицині "відвертання" розуміють як профілактичне введення ліків для суттєвого зменшення можливості або важкості розладу або біологічного прояву його, або для затримання розвитку такого розладу або його біологічного прояву. Тут "безпечна і ефективна кількість" сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі або іншого фармацевтично активного агенту означає кількість сполуки, достатня для лікування стану пацієнта, достатньо низька для уникнення побічних явищ (з розумним відношенням користь/ризик) згідно з нормальними медичними міркуваннями. Безпечна і ефективна кількість сполуки може бути різною для різних сполук (наприклад, залежно від їх потужності, ефективності і тривалості напівжиття); для різних способів введення; розладу, що підлягає лікуванню; важкості розладу; віку, розміру, маси і фізичного стану пацієнта; медичної історії пацієнта; тривалості лікування; природи терапії; бажаного терапевтичного результату; і інших факторів, але може бути визначена лікарем. Тут "пацієнт" означає людину (включаючи дорослих і дітей) або іншу тварину. В одному з втілень "пацієнт" означає людину. Сполуки формули (I) або їх фармацевтично прийнятні солі можна вводити будь-яким придатним шляхом, включаючи як системне, так і топічне введення. Системне введення включає пероральне введення, парентеральне введення, трансдермальне введення і ректальне введення. Парентеральне введення означає введення, відмінне від ентерального або трансдермального, і звичайно виконується ін'єкцією або інфузією. Парентеральне введення включає внутрішньовенну, внутрішньом'язову і підшкірну ін'єкцію або інфузію. Топічне введення включає введення у шкіру, внутрішньоочне, вушне, вагінальне, інгаляційне і інтраназальне введення. Інгаляція означає введення у легені через рот або через носові проходи. В одному з втілень сполуки формули (I) або їх фармацевтично прийнятні солі можна вводити перорально. В іншому втіленні сполуки формули (I) або їх фармацевтично прийнятні солі можна вводити інгаляцією. У ще одному втіленні сполуки формули (I) або їх фармацевтично прийнятні солі можна вводити інтраназально. Сполуки формули (I) або їх фармацевтично прийнятні солі можна вводити одноразово або згідно з режимом введення, коли дози вводять з різними інтервалами часу протягом певного часу. Наприклад, дози можна вводити один, два, три або чотири рази на день. В одному з втілень дозу вводять один раз на день. У ще одному втіленні дозу вводять двічі на день. Дози можна вводити до отримання бажаного терапевтичного результату або постійно для підтримання бажаного терапевтичного результату. Придатні режими введення для сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі залежать від фармакокінетичних властивостей цієї сполуки, наприклад, абсорбції, розподілення і півжиття, які визначаються лікарем. Крім того, режим введення включає тривалість такого режиму для сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі залежно від розладу, важкості розладу, віку і фізичного стану пацієнта, медичної історії пацієнта, природи терапії, бажаного терапевтичного результату і інших факторів, що визначаються знаннями і досвідом лікаря. Слід зазначити, що лікар повинен брати до уваги можливість корекції режиму залежно від індивідуальної реакції пацієнта на цей режим або подовження його тривалості. Типова денна доза може залежати від конкретного способу введення. Типова денна доза для перорального введення становить від 0,001 до 50 мг, наприклад, від 1 до 10 мг на кг повної 19 UA 101098 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 маси тіла. Наприклад, денна доза для перорального введення може становити від 0,5 до 2 г на пацієнта, наприклад, від 0,5 до 1 г. Крім того, сполуки формули (I) можна вводити як проліки. Тут "проліками" сполуки формули (I) є її функціональна похідна, яка після введення пацієнту зрештою утворює сполуку формули (I) in vivo. Введення сполуки формули (I) як проліків може дозволити лікарю один або більше таких заходів: (a) модифікувати настання активності сполуки in vivo; (b) модифікувати дію сполуки in vivo; (c) модифікувати транспортування або розподілення сполук in vivo; (d) модифікувати розчинність сполуки in vivo; і (e) усунути побічну дію або інші ускладнення, пов'язані з цією сполукою. Типові функціональні похідні, що використовуються для приготування проліків, включають модифікації сполуки, здатні до хімічного або ферментативного розщеплення in vivo. Такі модифікації, які включають приготування фосфатів, амідів, естерів, тіоестерів, карбонатів і карбаматів, є добре відомими. В одному з аспектів винахід включає спосіб лікування розладу, опосередкованого ненормальною активністю PI3-кінази, який включає введення безпечної і ефективної кількості сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі пацієнту, що потребує цього. В одному з втілень винахід включає спосіб лікування розладу, опосередкованого ненормальною активністю PI3-кінази, який включає введення безпечної і ефективної кількості N-[5-[4-(5{[(2R,6S)-2,6-диметил-4-морфолініл]метил}-1,3-оксазол-2-іл)-1H-індазол-6-іл]-2-(метилокси)-3піридиніл]метансульфонаміду або його фармацевтично прийнятної солі пацієнту, що потребує цього. В іншому втіленні винахід включає спосіб лікування розладу, опосередкованого ненормальною активністю PI3-кінази, який включає введення безпечної і ефективної кількості N[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-диметил-4-морфолініл]метил}-1,3-оксазол-2-іл)-1H-індазол-6-іл]-2(метилокси)-3-піридиніл]-метансульфонамід (R)-манделату пацієнту, що потребує цього. В іншому втіленні винахід стосується способу лікування розладу, опосередкованого ненормальною активністю PI3-кінази, який включає введення безпечної і ефективної кількості 6(1H-індол-4-іл)-4-(5-{[4-(1-метилетил)-1-піперазиніл]метил}-1,3-оксазол-2-іл)-1H-індазолу або його фармацевтично прийнятної солі пацієнту, що потребує цього. У ще одному втіленні винахід стосується способу лікування розладу, опосередкованого ненормальною активністю PI3-кінази, який включає введення безпечної і ефективної кількості 6-(1H-індол-4-іл)-4-(5-{[4-(1-метилетил)1-піперазиніл]метил}-1,3-оксазол-2-іл)-1H-індазол гідрохлориду пацієнту, що потребує цього. В одному з втілень розлад, опосередкований ненормальною активністю PI3-кінази, належить до групи, яку складають респіраторні хвороби (включаючи астму, хронічну обструктивну пульмонарну хворобу (COPD) і ідіопатичний пульмонарний фіброз (IPF)); вірусні інфекції, включаючи вірусні респіраторні інфекції і вірусні пароксизми респіраторних хвороб, наприклад, астму і COPD; невірусні респіраторні інфекції, включаючи аспергільйоз і лейшманіоз; алергічні хвороби, включаючи алергічний риніт і атопічний дерматит; аутоімунні хвороби, включаючи ревматоїдний артрит і множинний склероз; запальні розлади, включаючи, запальну кишкову хворобу; серцево-судинні хвороби, включаючи тромбоз і атеросклероз; гематологічні злоякісності; нейродегенеративні хвороби; панкреатит; множинні недостатності; ниркові хвороби; агрегацію тромбоцитів; рак; рухомість сперми; відторгнення трансплантату; відторгнення імплантату; травми легенів; і біль, включаючи біль, пов'язану з ревматоїдним артритом або остеоартритом, біль у спині, загальний запальний біль, постгепатичну невралгію, діабетичну невропатію, запальний невропатичний біль (травма), тригемінальну невралгію і центральний біль. В одному з втілень розладом, опосередкованим ненормальною активністю PI3-кінази, є респіраторна хвороба. В іншому втіленні розладом, опосередкованим ненормальною активністю PI3-кінази, є астма. В іншому втіленні розладом, опосередкованим ненормальною активністю PI3-кінази, є хронічна обструктивна пульмонарна хвороба (COPD). У ще одному втіленні розладом, опосередкованим ненормальною активністю PI3-кінази, є ідіопатичний пульмонарний фіброз (IPF). В одному з втілень розладом, опосередкованим ненормальною активністю PI3-кінази є біль. В одному з втілень винахід стосується способу лікування респіраторної хвороби, який включає введення безпечної і ефективної кількості N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-диметил-4морфолініл]метил}-1,3-оксазол-2-іл)-1H-індазол-6-іл]-2-(метилокси)-3-піридиніл]метансульфонаміду або його фармацевтично прийнятної солі пацієнту, що цього потребує. В іншому втіленні винахід стосується способу лікування астми, який включає введення безпечної і ефективної кількості N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-диметил-4-морфолініл]-метил}-1,3оксазол-2-іл)-1H-індазол-6-іл]-2-(метилокси)-3-піридиніл]-метансульфонаміду або його фармацевтично прийнятної солі пацієнту, що цього потребує. 20 UA 101098 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В іншому втіленні винахід стосується способу лікування респіраторної хвороби, який включає введення безпечної і ефективної кількості N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-диметил-4морфолініл]метил}-1,3-оксазол-2-іл)-1H-індазол-6-іл]-2-(метилокси)-3-піридиніл]метансульфонамід (R)-манделату пацієнту, що цього потребує. В іншому втіленні винахід стосується способу лікування астми, який включає введення безпечної і ефективної кількості N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-диметил-4-морфолініл]-метил}-1,3оксазол-2-іл)-1H-індазол-6-іл]-2-(метилокси)-3-піридиніл]-метансульфонамід (R)-манделату пацієнту, що цього потребує. В іншому втіленні винахід стосується способу лікування респіраторної хвороби, який включає введення безпечної і ефективної кількості 6-(1H-індол-4-іл)-4-(5{[4-(1-метилетил)-1-піперазиніл]метил}-1,3-оксазол-2-іл)-1H-індазолу або його фармацевтично прийнятної солі пацієнту, що цього потребує. В іншому втіленні винахід стосується способу лікування астми, який включає введення безпечної і ефективної кількості 6-(1H-індол-4-іл)-4-(5-{[4-(1-метилетил)-1-піперазиніл]метил}1,3-оксазол-2-іл)-1H-індазолу або його фармацевтично прийнятної солі пацієнту, що цього потребує. В іншому втіленні винахід стосується способу лікування респіраторної хвороби, який включає введення безпечної і ефективної кількості 6-(1H-індол-4-іл)-4-(5-{[4-(1-метилетил)-1піперазиніл]метил}-1,3-оксазол-2-іл)-1H-індазол гідрохлориду пацієнту, що цього потребує. У ще одному втіленні винахід стосується способу лікування респіраторної хвороби, який включає введення безпечної і ефективної кількості 6-(1H-індол-4-іл)-4-(5-{[4-(1-метилетил)-1піперазиніл]метил}-1,3-оксазол-2-іл)-1H-індазол гідрохлориду пацієнту, що цього потребує. В одному з аспектів винахід включає сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль для використання у медичній терапії. В одному втілень винахід включає N-[5-[4(5-{[(2R,6S)-2,6-диметил-4-морфолініл]метил}-1,3-оксазол-2-іл)-1H-індазол-6-іл]-2-(метилокси)-3піридиніл]метансульфонамід або його фармацевтично прийнятну сіль для використання у медичній терапії. В іншому втіленні винахід включає N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-диметил-4морфолініл]метил}-1,3-оксазол-2-іл)-1H-індазол-6-іл]-2-(метилокси)-3піридиніл]метансульфонамід (R)-манделат для використання у медичній терапії. В іншому втіленні винахід включає 6-(1H-індол-4-іл)-4-(5-{[4-(1-метилетил)-1-піперазиніл]метил}-1,3оксазол-2-іл)-1H-індазол або його фармацевтично прийнятну сіль для використання у медичній терапії. У ще одному втіленні винахід включає 6-(1H-індол-4-іл)-4-(5-{[4-(1-метилетил)-1піперазиніл]метил}-1,3-оксазол-2-іл)-1H-індазол гідрохлорид для використання у медичній терапії. В іншому аспекті винахід включає сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль для використання у лікуванні розладу, опосередкованого ненормальною активністю PI3-кінази. В одному з втілень винахід включає N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-диметил-4-морфолініл]метил}-1,3оксазол-2-іл)-1H-індазол-6-іл]-2-(метилокси)-3-піридиніл]метансульфонамід або його фармацевтично прийнятну сіль для використання у лікуванні розладу, опосередкованого ненормальною активністю PI3-кінази. В іншому втіленні винахід включає N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6диметил-4-морфолініл]метил}-1,3-оксазол-2-іл)-1H-індазол-6-іл]-2-(метилокси)-3-піридиніл]метансульфонамід (R)-манделат для використання у лікуванні розладу, опосередкованого ненормальною активністю PI3-кінази. В іншому втіленні винахід включає 6-(1H-індол-4-іл)-4-(5{[4-(1-метилетил)-1-піперазиніл]метил}-1,3-оксазол-2-іл)-1H-індазол або його фармацевтично прийнятну сіль для використання у лікуванні розладу, опосередкованого ненормальною активністю PI3-кінази. У ще одному втіленні винахід включає 6-(1H-індол-4-іл)-4-(5-{[4-(1метилетил)-1-піперазиніл]метил}-1,3-оксазол-2-іл)-1H-індазол гідрохлорид для використання у лікуванні розладу, опосередкованого ненормальною активністю PI3-кінази. У ще одному аспекті винахід включає використання сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі у виготовленні медикаменту для використання у лікуванні розладу, опосередкованого ненормальною активністю PI3 кінази. В одному з втілень винахід включає використання N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-диметил-4-морфолініл]метил}-1,3-оксазол-2-іл)1H-індазол-6-іл]-2-(метилокси)-3-піридиніл]-метансульфонаміду або його фармацевтично прийнятної солі у виготовленні медикаменту для використання у лікуванні розладу, опосередкованого ненормальною активністю PI3 кінази. В іншому втіленні винахід включає використання N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-диметил-4-морфолініл]-метил}-1,3-оксазол-2-іл)-1Hіндазол-6-іл]-2-(метилокси)-3-піридиніл]метансульфонамід (R)-манделату у виготовленні медикаменту для використання у лікуванні розладу, опосередкованого ненормальною активністю PI3 кінази. В іншому втіленні винахід включає використання 6-(1H-індол-4-іл)-4-(5-{[4(1-метилетил)-1-піперазиніл]метил}-1,3-оксазол-2-іл)-1H-індазолу або його фармацевтично 21 UA 101098 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 прийнятної солі у виготовленні медикаменту для використання у лікуванні розладу, опосередкованого ненормальною активністю PI3 кінази. У ще одному втіленні винахід включає використання 6-(1H-індол-4-іл)-4-(5-{[4-(1-метилетил)-1-піперазиніл]метил}-1,3-оксазол-2-іл)-1Hіндазол гідрохлориду у виготовленні медикаменту для використання у лікуванні розладу, опосередкованого ненормальною активністю PI3 кінази Композиції Сполуки формули (I) і їх фармацевтично прийнятні солі звичайно, але не обов'язково вносять у фармацевтичні композиції перед введенням пацієнту. Отже, в одному з аспектів об'єктом винаходу є фармацевтичні композиції, які містять сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль і один або більше фармацевтично прийнятних ексципієнтів. В одному з втілень винахід включає фармацевтичну композицію, яка містить N-[5-[4-(5{[(2R,6S)-2,6-диметил-4-морфолініл]метил}-1,3-оксазол-2-іл)-1H-індазол-6-іл]-2-(метилокси)-3піридиніл]метансульфонамід або його фармацевтично прийнятну сіль і один або більше фармацевтично прийнятних ексципієнтів. В іншому втіленні винахід включає фармацевтичну композицію, яка містить N-[5-[4-(5{[(2R,6S)-2,6-диметил-4-морфолініл]метил}-1,3-оксазол-2-іл)-1H-індазол-6-іл]-2-(метилокси)-3піридиніл]метансульфонамід (R) манделат і одинн або більше фармацевтично прийнятних ексципієнтів. В іншому втіленні винахід включає фармацевтичну композицію, яка містить 6-(1H-індол-4іл)-4-(5-{[4-(1-метилетил)-1-піперазиніл]метил}-1,3-оксазол-2-іл)-1H-індазол або його фармацевтично прийнятну сіль і один або більше фармацевтично прийнятних ексципієнтів. У ще одному втіленні винахід включає фармацевтичну композицію, яка містить 6-(1H-індол4-іл)-4-(5-{[4-(1-метилетил)-1-піперазиніл]метил}-1,3-оксазол-2-іл)-1H-індазол гідрохлорид і один або більше фармацевтично прийнятних ексципієнтів. В іншому аспекті об'єктом винаходу є фармацевтична композиція, яка містить від 0,05 до 1000 мг сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі і від 0,1 до 2 г одного або більше фармацевтично прийнятних ексципієнтів. У ще одному аспекті об'єктом винаходу є фармацевтична композиція для лікування або профілактики розладу, опосередкованого ненормальною активністю PI3-кінази, яка містить сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну. В одному з втілень винахід включає фармацевтичну композицію для лікування або профілактики розладу, опосередкованого ненормальною активністю PI3-кінази, яка містить N-[5[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-диметил-4-морфолініл]метил}-1,3-оксазол-2-іл)-1H-індазол-6-іл]-2(метилокси)-3-піридиніл]метансульфонамід або його фармацевтично прийнятну сіль. В одному з втілень винахід включає фармацевтичну композицію для лікування або профілактики розладу, опосередкованого ненормальною активністю PI3-кінази, яка містить N-[5[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-диметил-4-морфолініл]метил}-1,3-оксазол-2-іл)-1H-індазол-6-іл]-2(метилокси)-3-піридиніл]метансульфонамід (R) манделат. В одному з втілень винахід включає фармацевтичну композицію для лікування або профілактики розладу, опосередкованого ненормальною активністю PI3-кінази, яка містить 6(1H-індол-4-іл)-4-(5-{[4-(1-метилетил)-1-піперазиніл]метил}-1,3-оксазол-2-іл)-1H-індазол або його фармацевтично прийнятну сіль. У ще одному втіленні винахід включає фармацевтичну композицію для лікування або профілактики розладу, опосередкованого ненормальною активністю PI3-кінази, яка містить 6(1H-індол-4-іл)-4-(5-{[4-(1-метилетил)-1-піперазиніл]метил}-1,3-оксазол-2-іл)-1H-індазол гідрохлорид. Фармацевтична композиція винаходу може бути приготовлена і пакована в об'ємній формі, з якої може бути отримана безпечна і ефективна кількість сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі і потім введена пацієнту, наприклад, як порошок або сироп. В іншому варіанті фармацевтичні композиції винаходу можуть бути приготовлені і паковані в одиничних дозованих формах, де кожний фізична одиниця містить сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль. Приготовлені в одиничних дозованих формах фармацевтичні композиції винаходу звичайно можуть містити, наприклад, від 0,5 мг до 1 г або від 1 мг до 700 мг, або від 5 мг до 100 мг сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі. Фармацевтичні композиції винаходу звичайно містять одну сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль. Тут термін "фармацевтично прийнятний ексципієнт" означає фармацевтично прийнятний матеріал, композицію або носія, які надають форму або консистенцію фармацевтичній композиції. Кожний ексципієнт має бути сумісний з іншими інгредієнтами фармацевтичної 22 UA 101098 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 композиції і має бути домішаний таким чином, щоб взаємодії, які можуть суттєво знизити ефективність сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі при введенні пацієнту, і взаємодії, які можуть зробити фармацевтичні композиції фармацевтично неприйнятними, були виключені. Крім того, кожний ексципієнт має бути фармацевтично прийнятний і мати достатньо високу чистоту. Сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний ексципієнт або ексципієнти звичайно виготовляють як дозовані форми, адаптовані для введення пацієнту бажаним способом введення. Наприклад, дозовані форми включають ті, що адаптовані для (1) перорального введення, наприклад, таблеток, капсул, капсульних таблеток, пігулок, пастилок, порошків, сиропів, еліксирів, суспензій, розчинів, емульсій, саше і крохмальних капсул; (2) парентерального введення, наприклад, стерильних розчинів, суспензій, і порошків для відновлення; (3) трансдермального введення, наприклад, трансдермальних накладок; (4) ректального введення, наприклад, супозиторіїв; (5) інгаляції, наприклад, аерозолів, розчинів і сухих порошків; і (6) топічного введення, наприклад, кремів, мазей, лосьйонів, розчинів, паст, спреїв, пін і гелів. Придатні фармацевтично прийнятні ексципієнти можуть бути різними залежно від дозованої форми. Крім того, придатні фармацевтично прийнятні ексципієнти можуть бути вибрані для конкретної функції у композиції. Наприклад, деякі фармацевтично прийнятні ексципієнти можуть бути вибрані за їх здатність сприяти виготовленню однорідних дозованих форм. Деякі фармацевтично прийнятні ексципієнти можуть бути вибрані за їх здатність стабілізувати дозовані форми. Деякі фармацевтично прийнятні ексципієнти можуть бути обрані за їх здатність після введення пацієнту забезпечувати перенесення або транспортування сполуки або сполук формули (I) або їх фармацевтично прийнятних солей від одного органу або частини тіла до іншого органу або частини тіла. Деякі фармацевтично прийнятні ексципієнти можуть бути обрані за їх здатність поліпшувати сумісність з пацієнтом. Придатні фармацевтично прийнятні ексципієнти включають такі типи: розріджувачі, наповнювачі, зв'язуючі, дезінтегратори, змащувачі, підвищувачі ковзності, гранулюючі агенти, покриття, зволожувачі, розчинники, співрозчинники, суспендуючі агенти, емульгатори, підсолоджувачі, смакові агенти, агенти маскування смаку, охолоджуючі агенти, антиспікальні агенти, гемектанти, хелатори, пластифікатори, підвищувачі в'язкості, антиоксиданти, консерванти, стабілізатори, ПАР і буфери. Зрозуміло, що деякі фармацевтично прийнятні ексципієнти можуть виконувати більш, ніж одну функцію і можуть виконувати альтернативні функції залежно від його кількості у рецептурі і наявності інших ексципієнтів. Фахівець може вибирати придатні фармацевтично прийнятні ексципієнти у належній кількості для використання у винаході. Крім того, є джерела, доступні для фахівця, в яких описано фармацевтично прийнятні ексципієнти і які можуть бути використані для вибору придатних фармацевтично прийнятних ексципієнтів. Приклади включають Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited) і Handbook of Pharmaceutical Excipients (American Pharmaceutical Association і Pharmaceutical Press). Фармацевтичні композиції винаходу приготовляють відомими способами. Деякі з цих способів описано у Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company). В іншому аспекті об'єктом винаходу є спосіб приготування фармацевтичної композиції, що містить сполук формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль і один або більше фармацевтично прийнятних ексципієнтів, який включає змішування інгредієнтів. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль, може бути приготовлена, наприклад, змішуванням при зовнішній температурі і атмосферному тиску. В одному з втілень сполуки формули (I) або їх фармацевтично прийнятні солі приготовляють для перорального введення. В іншому втіленні сполуки формули (I) або їх фармацевтично прийнятні солі приготовляють для інгаляції. У ще одному втіленні сполуки формули (I) або їх фармацевтично прийнятні солі приготовляють для інтраназального введення. В одному з аспектів об'єктом винаходу є тверда пероральна дозована форма, наприклад, таблетка або капсулу, яка містить безпечну і ефективну кількість сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі і розріджувач або наповнювач. Придатні розріджувачі і наповнювачі включають лактозу, сахарозу, декстрозу, манітол, сорбітол, крохмаль (наприклад, кукурудзяний або картопляний і желатилізований), целюлозу ї її похідні (наприклад, мікрокристалічну целюлозу), сульфат кальцію і диосновний фосфат кальцію. Пероральна тверда дозована форма може додатково включати зв'язуючий агент. Придатні зв'язувачі включають крохмаль (наприклад, кукурудзяний, картопляний і желатинізований), желатин, 23 UA 101098 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 гуміарабік, альгінат натрію, альгінову кислоту, грагакант, гуарову гуму, повідон і целюлозу і її похідні (наприклад, мікрокристалічну целюлозу). Пероральна тверда дозована форма може додатково включати дезінтегратор. Придатні дезінтегратори включають кросповідон, крохмальний гліколат натрію, кроскармелозу, альгінову кислоту і натрієву карбоксиметил целюлозу. Пероральна тверда дозована форма може додатково включати змащувач. Придатні змащувачі включають стеаринову кислоту, стеарат магнію, стеарат кальцію і тальк. За потреби дозовані одиничні рецептури для перорального введення можуть бути мікроінкапсульовані. Композиція може також бути приготовлена для подовженого або затриманого вивільнення, наприклад, застосуванням покриття або заглиблення певного матеріалу у полімери, віск тощо. Сполуки формули (I) або їх фармацевтично прийнятні солі можуть також бути поєднані з розчинними полімерами як носіями. Такі полімери можуть включати полівінілпіролідон, пірановий співполімер, полігідроксипропілметакриламідфенол, полігідроксиетиласпартамідфенол або поліетиленоксиденполілізин, заміщений пальмітоловим залишком. Крім того, сполуки формули (I) або їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути об'єднані з класом полімерів, здатних до біорозкладання і корисних для забезпечення контрольованого вивільнення медикаменту, наприклад, з поліакриловою кислотою, полепсилон капродактоном, полігідроксибутировою кислотою, поліортоестерами, поліацеталями, полідигідропіранами, поліціаноакрилатами і поперечно зв'язаними або амфіпатичними блочними співполімерами гідрогелів. В іншому аспекті об'єктом винаходу є рідка пероральна дозована форма. Пероральні рідкі форми, наприклад, розчини, сиропи і еліксири можуть бути приготовлені у дозованих одиничних формах, які містять заздалегідь визначену кількість сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі. Сиропи можуть бути приготовлені розчиненням сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі у належним чином підсолодженому водному розчині, а еліксири приготовляють з використанням нетоксичного спиртового носія. Суспензії можуть бути приготовлені диспергуванням сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі у нетоксичному носії. Можуть бути додані солюбілізатори і емульгатори, наприклад, етоксиловані ізостеарилові спирти і поліоксиетилен сорбітольні етери, консерванти, смакові добавки, наприклад, м'ятне масло або природні підсолоджувачі, або сахарин, або інші штучні підсолоджувачі тощо. В іншому аспекті об'єктом винаходу є дозована форма адаптована для введення пацієнту інгаляцією, наприклад, як суху порошкову, аерозольну, суспензійну або розчинну композицію. В одному з втілень об'єктом винаходу є дозована форма, адаптована для введення пацієнту інгаляцією як сухий порошок. У ще одному втіленні винахід включає дозовану форму, адаптовану для введення пацієнту інгаляцією через розпилювач. Сухі порошкові композиції для введення у легені інгаляцією звичайно містять сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль у вигляді тонко меленого порошку разом з одним або більше фармацевтично прийнятними ексципієнтами у вигляді тонкого порошку. Фармацевтично прийнятні ексципієнти, зокрема, придатні для використання у сухих порошках є відомими і включають лактозу, крохмаль, манітол і моно-, ди- і полісахариди. Тонко мелений порошок може бути приготовлений, наприклад, мікронізацією і меленням. Взагалі, мікронізовані сполуки можуть бути характеризовані значенням D50 від приблизно 1 до приблизно 10 мкм (наприклад, з вимірюванням лазерною дифракцією). Сухий порошок може бути введений пацієнту інгалятором з резервуаром сухого порошку (RDPI), який може містити багато (неміряних доз) медикаменту у формі сухого порошку. RDPI звичайно включають засоби дозування кожного медикаменту з резервуару для введення. Наприклад, дозувальний засіб може включати мірну чашку, яка може переміщуватись з першого положення, в якому вони може бути наповнена медикаментом з резервуару, у друге положення, в якому дозований медикамент є доступним пацієнту для інгаляції. В іншому варіанті сухий порошок може знаходитись в капсулах (наприклад, желатинових або пластикових), картриджах або блістерних пакетах для використання у багатодозовому порошковому інгаляторі (MDPI). MDPI є інгаляторами, де медикамент міститься у багатодозовому пакеті, що містить (або несе) множинні визначені дози (або їх частини) медикаменту. Коли сухий порошок міститься у блістерному пакеті, він міститься у множинних блістерах для медикаменту у сухій порошковій формя. Блістери звичайно розташовують у регулярній компоновці для легкого вивільнення медикаменту з них. Наприклад, блістери можуть бути розташовані по кругу у дисковому блістерному пакеті, або блістери можуть мати подовжену форму, яка, наприклад, містить стрічку або тасьму. Кожна капсула, картридж або 24 UA 101098 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 блістер можуть, наприклад, містити 20 нг-10 мг сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі. Аерозолі можуть бути приготовлені суспендуванням або розчиненням сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі у рідкому пропеленті. Придатні пропеленти включають галогенкарбони, гідрокарбони і інші зріджені гази. Типові пропеленти включають: трихлорфлуорметан (пропелент 11), дихлорфлуорметан (пропелент 12), дихлортетрафлуоретан (пропелент 114), тетрафлуоретан (HFA-134a), 1,1-дифлуоретан (HFA152a), дифлуорметан (HFA-32), пентафлуоретан (HFA-12), гептафлуорпропан (HFA-227a), перфлуорпропан, перфлуорбутан, перфлуорпентан, бутан, ізобутан і пентан. Аерозолі, які містять сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль можна вводити пацієнту дозувальним інгалятором (MDI). Такі пристрої є відомими фахівцям. Аерозоль може включати фармацевтично прийнятні ексципієнти, які звичайно використовуються з MDI, наприклад, ПАР, змащувачі, співрозчинники і інші ексципієнти для поліпшення фізичної стабільності рецептури, для поліпшення роботи клапану, для поліпшення розчинності або смаку. Ще одним аспектом винаходу є фармацевтична аерозольна рецептура, яка містить сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль і флуоркарбон або гідрогеновмісний хлорфлуоркарбон як пропелент, як варіант, у комбінації з ПАР і/або співрозчинником. Згідно з іншим аспектом, винахід включає фармацевтичну аерозольну рецептуру, де пропелент вибрано з 1,1,1,2-тетрафлуоретану, 1,1,1,2,3,3,3-гептафлуор-n-пропану і їх сумішей. Рецептури згідно з винаходом можуть бути буферовані доданням придатних буферних агентів. Капсули і картриджі для використання в інгаляторі або інсуфляторі, наприклад, желатинові, можуть містити порошкову суміш для інгаляції сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі і придатної порошкової основи, наприклад, лактози або крохмалю. Кожна капсула або картридж може взагалі містити від 20 нг до 10 мг сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі. В іншому варіанті сполука формули (I) або її фармацевтично прийнятна сіль можуть використовуватись без ексципієнтів, наприклад, лактози. Вміст активної сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі у локальній композиції згідно з винаходом залежить від типу рецептури, що має бути приготовлена, але взагалі лежить у межах від 0,001 до 10% за масою. Взагалі для більшості типів препаратів, вміст становить від 0,005 до 1%, наприклад, від 0,01 до 0,5%. Однак, у порошку для інгаляції або інсуфляції вміст сполуки звичайно становить від 0,1 до 5%. Аерозольні рецептури бажано готувати таким чином, щоб кожна відмірена доз або "пуфф" аерозолю містив від 20 мкг до 10 мг, бажано, від 20 нг до 2000 нг, більш бажано, від приблизно 20 нг 500 нг сполуки формули (I). Введення можна проводити один раз на день або декілька разів на день, наприклад 2, 3, 4 або 8 разів, вводячи, наприклад, 1, 2 або 3 дози кожного разу. Повна денна доза з аерозолем має становити від 100 мкг до 10 мг, бажано, від 200 мкг до 2 мг. Повна денна доза і відмірена доза, що забезпечується капсулами і картриджами в інгаляторі або інсуфляторі взагалі удвічі перевершує передбачену аерозольними рецептурами. У випадку суспензійних аерозольних рецептур, розмір часток (наприклад, мікронізованого) медикаменту має бути таким, щоб, наприклад, дозволяв інгаляцію суттєво усього медикаменту у легені після введення аерозольної рецептури і має бути менше 100 мкм, бажано, менше 20 мкм, зокрема, у межах від 1 до 10 мкм, наприклад, від 1 до 5 мкм, найкраще від 2 до 3 мкм. Рецептури згідно з винаходом можуть бути приготовлені диспергуванням або розчиненням медикаменту і сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі в вибраному пропеленті у належній кількості, наприклад, ультразвуком або у високозрізному міксері. Цей процес бажано проводити при контрольованій вологості. Хімічна і фізична стабільність і фармацевтична прийнятність аерозольних рецептур згідно з винаходом можуть бути визначені добре відомими способами . Наприклад, хімічна стабільність компонентів може бути визначена аналізом РХВЕ, наприклад, після тривалого зберігання продукту. Дані фізичної стабільності можуть бути отримані з використанням інших відомих аналітичних способів, наприклад, тесту на виток, випробуванням постачального клапану (визначення середньої маси при одноразовій інгаляції), аналізом репродуктивності дози (активного інгредієнту на одну інгаляцію) і аналіз розподілення аерозольних часток. Стабільність суспензійної аерозольної рецептури згідно з винаходом може бути виміряна звичайними способами, наприклад, вимірюванням розподілення розмірів при флокуляції з використанням інструменту для вимірювання розсіювання світла або вимірюванням розподілення розмірів часток каскадним ударом або аналізом "подвійним імпінджером". Тут термін аналіз "подвійним імпінджером" означає "визначення відкладення емітованої дози при 25 UA 101098 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 інгаляції під тиском з використанням апарату A" згідно з British Pharmacopaeia 1988, p. Р. A204207, Appendix XVII C. Ця процедура дозволяє обчислювати "респірабельну фракцію" аерозольної рецептури. Одним з способів цього обчислення є використання "тонкої фракції часток", тобто кількості активного інгредієнту, зібраного у нижній імпінджерній камері на зп оду ініціалізацію (%) відносно повної кількості активного інгредієнту, що подається при одній ініціалізації з використанням способу подвійного імпінджеру, описаного вище. Термін " інгалятор з відмірюванням дози" або MDI огначає пристрій, що включає резервуар з кришкою і і клапан, що дозує рецептуру, у кришці. Система MDI включає придатний канальний пристрій, який має, наприклад, привід клапану і циліндричний або конічний канал, через який медикамент може бути поданий з наповненого резервуару у ніс або рот пацієнта через дозувальний клапан, наприклад, клапан мундштука. Резервуар MDI взагалі включає контейнер, який здатен витримувати тиск парів пропелента і має вигляд пластмасової або покритої пластмасою скляної пляшки або, бажано, металевої банки, наприклад, з алюмінію. або сплаву, яка може, як варіант, бути анодованою, лакованою і/або покритою пластиком (наприклад, вбудованою, як описано у WO96/32099, де частина або усі внутрішні поверхні покрито одним або більше флуоркарбоновими полімерами, як варіант, у комбінації з одним або більше нефлуоркарбоновими полімерами), причому цей контейнер закрито дозувальним клапаном. Кришка може бути скріплена з резервуаром ультразвуковим зварюванням, різьбою або обтисненням. Описані тут MDI можуть бути виготовлені відомими способами (див. наприклад, Byron, вище, і WO96/32099). Бажано встановлювати кришковий вузол, де дозувальний клапан розташовано I у кришці, закріплені обтисненням. В одному з втілень винаходу металева внутрішня поверхня може бути покрита флуорполімером, бажано, змішаним з нефлуор-полімером. В іншому втіленні винаходу металева внутрішня поверхня може бути покрита полімером, змішаним з політетрафлуоретиленом (PTFE) і поліетерсульфоном (PES). У ще одному втіленні винаходу уся металева внутрішня поверхня може бути покрита полімерною сумішшю політетрафлуоретилену (PTFE) і поліетерсульфону (PES). Дозувальні клапани призначено подавати відміряну кількість рецептури і вони мають вбудований сальник для відвернення витоку пропеленту через клапан. Сальник може включати будь-який придатний еластомерний матеріал, наприклад, поліетилен низької щільності, хлорбутил, бромбутил, EPDM, чорні і білі бутадієн-акронітрильну гуму, бутилову гуму і неопрен. Придатні клапани є комерційними і добре відомі у галузі, наприклад, від Valois, France (наприклад, DF10, DF30, DF60), Bespak pic, UK (наприклад, BK300, BK357) і 3M-TM, Neotechnic Ltd, UK (наприклад, Spraymiser ). У різних втіленнях MDI можуть також бути використані разом з іншими структурами, наприклад (без обмеження) з зовнішніми пакетами для зберігання MDI, включаючи описані у патентах США. 6 119 853; 6 179 118; 6 315 112; 6 352 152; 6 390 291 і 6 679 374, а також з вузлами відліку доз, наприклад (без обмеження), описаними у патентах США. 6 360 739 і 6 431 168. Для приготування великих партій комерційної продукції у каністрах можуть бути використані відомі фахівцям способи і пристрої для масового виготовлення фармацевтичного аерозолю. Наприклад, згідно з одним з таких способів приготування суспензійних аерозольних рецептур використовують дозувальний клапан, упресований в алюмінієвий резервуар у формі порожньої каністри, в яку під тиском додають медикамент і зріджений пропелент разом з потрібними ексципієнтами. Суспензію медикаменту змішують перед рециркуляцією у змішувальну машину і аліквоту цієї суспензії потім вводять через дозувальний клапан у каністру. В одному прикладі способу масового приготування розчину аерозольної рецептури дозувальний клапан упресовують в алюмінієвий резервуар у формі каністри. Зріджений пропелент разом з ексципієнтами і розчиненим медикаментом під тиском водять через завантажувальний резервуар у виробничий резервуар. В іншому способі аліквоту зрідженої рецептури додають у відкриту каністру в умовах достатнього холоду, щоб не допустити випаровування рецептури, після чого упресовують у каністру дозувальний клапан. Звичайно у партіях, приготовлених для фармацевтичного використання, кожну заповнену каністру зважують, кодують згідно з об'ємом і пакують для зберігання перед кінцевим тестуванням. Суспензії і розчини, що містять сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль, можна також вводити пацієнту з через розпилювач. Розчинником або суспензуючим агентом для розпилювання може бути будь-яка фармацевтично прийнятна рідина, наприклад, вода, водний розсіл, спирти або гліколі, наприклад, етанол, ізопропіловий спирт, гліцерол, пропілен гліколь, поліетилен гліколь тощо або їх суміші. Для сольових розчинів використовують солі з 26 UA 101098 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 низькою або відсутньою фармакологічною активністю після введення. Для цього можуть бути використані органічні солі, наприклад, лужних металів, або галогенні солі, наприклад, хлорид натрію, хлорид калію, або органічні солі, наприклад, калієві, натрієві і амонієві, або солі органічних кислот, наприклад, аскорбінової кислоти, лимонної кислот, оцтової кислоти, виннокам'яної кислоти тощо. До суспензії або розчину можуть бути додані інші фармацевтично прийнятні ексципієнти. Сполука формули (I) або її фармацевтично прийнятна сіль може бути стабілізовані доданням неорганічної кислоти, наприклад, гідрохлорної кислоти, нітрокислоти, сульфурової кислоти і/або фосфорної кислоти; органічної кислоти, наприклад, аскорбінової кислоти, лимонної кислоти, оцтової кислоти і винно-кам'яної кислоти тощо, комплексоутворюючого агенту, наприклад, EDTA або лимонної кислот і їх солей; або антиоксиданту, наприклад, вітаміну E або аскорбінової кислоти. Вони можуть бути використані окремо або разом для стабілізації сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі. Можуть бути додані консерванти, наприклад, бензалконій хлорид або бензойна кислота і їх солі. ПАР також можуть бути додані, зокрема, для поліпшення фізичної стабільності суспензій, які включають лецитин, діоктилсульфосукцинат динатрію, олеїнову кислоту і сорбітанові естери. У ще одному аспекті об'єктом винаходу є дозована форма для інтраназального введення. Рецептури для введення у ніс можуть включати аерозольні рецептури (під тиском) і водні рецептури для введення у ніс під тиском. Рецептури без застосування тиску, адаптовані для введення топічно у носову порожнину, є особливо важливими. Придатні рецептури для цього містять воду як розріджувач або носія. Водні рецептури для введення у легені або ніс можуть містити звичайні ексципієнти, наприклад, буферні агенти, агенти модифікації тонусу тощо. Водні рецептури можна також вводити у ніс розпилюванням. Сполуки формули (I) або їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути приготовлені як рідкі рецептури для введення з рідинного диспергатора, наприклад, з форсункою або з диспергуючим отвором, через які відмірена доза рідкої рецептури диспергується після прикладання користувачем сили до насосного механізму диспергатора. Такі рідинні диспергатори взагалі мають резервуар з багатьма відміреними дозами рідкої рецептур, які диспергують активаціями насосу. Диспергувальні форсунка або отвір можуть бути конфігуровані для введення у ніздрі користувача для уприскування рідкої рецептури у носову порожнину. Рідинний диспергатор такого типу описано у WO05/044354, включеному посиланням. Диспергатор має корпус, який містить пристрій подачі рідини з компресійним насосом, встановленим на контейнері з рідкою рецептурою. Корпус має щонайменше один бічний важіль для пальця, який може просуватись усередину корпусу, натискаючи через кулачок на насос для стискання і подачі відміреної дози рецептури з вихідної частини насосу через носову форсунку корпусу. В одному з втілень рідинний диспергатор є пристроєм загального типу, ілюстрованим на фіг. 30-40 WO05/044354. Фармацевтичні композиції для інтраназального введення з твердим носієм включають крупний порошок з частками розміром, наприклад, від 20 до 500 мкм, які вводять швидкою інгаляцією через носовий прохід з контейнера, розташованого упритул до носу. Придатні композиції з рідким носієм для введення як носовий спрей або як носові краплі включають водні або масляні розчини сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі. Фармацевтичні композиції для трансдермального введення можуть мати форму дискретних накладок, які залишають у тривалому тісному контакті з епідермою пацієнта. Наприклад, активний інгредієнт може бути введений з накладки іонофорезом, як це описано у Pharmaceutical Research, 3(6), 318(1986). Фармацевтичні композиції для топічного введення можуть бути приготовлені як мазі, креми, суспензії, лосьйони, порошки, розчини, пасти, гелі, спреї, аерозолі або масла. Мазі, креми і гелі можуть, наприклад, бути приготовлені на водній або масляній основі з доданням придатного загущувача і/або желювального агента, і/або розчинників. Такі основи можуть, наприклад, включати воду і/або масло, наприклад, рідкий парафін або рослинну олію, наприклад, арахісову або касторову, або розчинник, наприклад, поліетилен гліколь. Загущувачі і желювальні агенти, сумісні з природою основи, включають м'який парафін, стеарат алюмінію, цетоситеариловий спирт, поліетилен гліколі, ланолін, бджолиний віск, карбоксиполіметилен і похідні целюлози, і/або гліцерил моностеарат і/або неіонні емультатори. Лосьйони можуть бути приготовлені на водній або масляній основі і містити також один або більше емульгаторів, стабілізаторів, диспергаторів, суспендуючих агентів або загущувачів. Порошки для зовнішнього застосування можуть бути приготовлені на будь-якій придатній порошковій основі, наприклад, тальку, лактозі або крохмалі. Краплі можуть бути приготовлені на 27 UA 101098 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 водній або неводній основі і містити один або більше диспергаторів, солюбілізаторів, суспендуючих агентів або консервантів. Топічні препарати можна вводити один або більше разів на день у хаорі місця; на області шкіри зручно накладати оклюзивні пов'зки. Безперервне або подовжене введення можна забезпечити системою адгезивних ємкостей. Для лікування очних або інших зовнішніх тканин, наприклад, рота і шкіри, композиції можна накладати як топічну мазь або крем. Мазеві сполуки формули (I) або їх фармацевтично прийнятні солі приготовляють на основі парафінової аборозчинній у воді мазі. В іншому варіанті сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль можна приготовляти як крем на основі масло-водної або водно-масляної емульсії. Фармацевтичні композиціє для парентерального введення включають водні і неводні стерильні ін'єкційні розчини, які можуть містити антиоксиданти, буфери, бактеріостатні агенти і розчини, які роблять рецептуру ізотонічною з кров'ю реципієнта; і водні і неводні стерильні суспензії, які можуть включати суспендуючі агенти і загущувачі. Композиції можуть бути приготовлені як одиничні дози або багатодозові контейнери, наприклад, в герметичних ампулах і флаконах і можуть зберігатись у висушеному заморожуванням (ліофілізованому) стані, який потребує лише додання стерильного рідкого носія, наприклад, води, для ін'єкції безпосередньо перед використанням. Інші ін'єкційні розчини і суспензії можуть бути приготовлені з стерильних порошків, гранул і таблеток. Сполуки і фармацевтичні рецептури згідно з винаходом можуть бути використані у комбінації або з включенням одного або більше інших терапевтичних агентів, наприклад, вибраних з антизапальних агентів, антихолінергічних агентів (зокрема, антагоністів и рецептора M1/M2/M3), агоністів β2-адренорецептора, антиінфекційних агентів, наприклад, антибіотичних або антивірусних, або антигістамінів. Як додатковий аспект винахід включає комбінацію, яка включає сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль разом з одним або більше іншими терапевтично активними агентами, наприклад, вибраними з антизапальних агентів, наприклад, кортикостероїдів або NSAID, антихолінергічних агентів, агоністів β2адренорецептора, антиінфекційних агентів, наприклад, антибіотичних або антивірусних, або антигістамінів. Одним з втілень винаходу є комбінація, яка включає сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль і агоніст β2-адренорецептора і/або антихолінергічний агент, і/або інгібітор PDE-4, і/або антигістамін. В одному з втілень винахід включає спосіб лікування розладу, опосередкованого ненормальною активністю PI3-кінази, який включає введення безпечної і ефективної кількості комбінації, яка містить сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль разом з одним або більше терапевтично активними агентами. Деякі сполуки винаходу можуть виявляти селективність до PI3K5 порівняно з іншими PI3кіназами. Отже, винахід включає, як додатковий аспект, комбінацію, яка містить сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль, селективну до PI3K5, разом з сполукою або її фармацевтично прийнятною сіллю, селективною до іншої PI3-кінази, наприклад PI3Ky. Одне з втілень винаходу включає комбінації, що містять один або два інші терапевтичні агенти. За потреби інші терапевтичні інгредієнти також можуть бути використані у формі солей, наприклад, лужного металу, або амінних солей, або кислото-адитивних солей, або проліків, або естерів, наприклад, нижчих алкільних естерів, або сольватів, наприклад, гідратів, для оптимізації активності і/або стабільності, і/або фізичних характеристик, наприклад, розчинності терапевтичного інгредієнту. За потреби терапевтичні інгредієнти можуть бути використані в оптично чистій формі. В одному з втілень винахід включає комбінацію сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі з агоністом β2-адренорецептора. Приклади агоністів β2-адренорецептора включають сальметерол (який може бути рацематом або одиночним енантіомером, наприклад, R-енантіомером), сальбутамол (який може бути рацематом або одиночним енантіомером, наприклад, R-енантіомером), формoтерол (який може бути рацематом або одиночним енантіомером, наприклад, R,R-діастереомером), сальмефамол, фенотерол кармотерол, етантерол, намінтерол, кленбутерол, пірбутерол, флербутерол, репротерол, бамбутерол, індакатерол, тербуталін і їх солі, наприклад ксинафоат (1-гідрокси-2-нафталінкарбоксилат)ну сіль сальметеролу, сульфатну сіль або вільну основу сальбутамолу або фумаратну сіль формoтеролу. В одному з втілень бажаними є агоністи β 2адренорецептора тривалої дії, наприклад, сполуки, які забезпечують ефективну бронходилатацію протягом приблизно 12 год. або довше. 28