Сполуки індолізину, спосіб їх отримання та фармацевтичні композиції, які їх містять

Реферат: Сполуки формули (І): R 3 N R 4 O X Het Y O R 5 Ra N Rd R 1 N Rb Rc R 2 (І) де Ra, Rb, Rc Rd, R1, R2, R3, R4, R5, X, Y і Het мають значення, визначені в описі. Ліки. UA 112215 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Даний винахід стосується нових сполук індолізину, способу їх отримання і фармацевтичних сполук, які їх містять. Сполуки за даним винаходом є новими і мають дуже цінні фармакологічні характеристики в галузі апоптозу та онкології. Апоптоз, або запрограмована клітинна смерть, є фізіологічним процесом, який має вирішальне значення для ембріонального розвитку і підтримки тканинного гомеостазу. Апоптичний тип клітинної смерті включає морфологічні зміни, такі як конденсація ядра, фрагментація ДНК, а також біохімічні явища, такі як активація каспаз, які викликають пошкодження ключових структурних компонентів клітини, що призводить до її розпаду і смерті. Регулювання процесу апоптозу є складним і включає в себе активацію або пригнічення декількох внутрішньоклітинних сигнальних шляхів (Cory S. et al., Nature Review Cancer, 2002, 2, 647-656). Дерегулювання апоптозу бере участь в певних патологіях. Посилення апоптозу пов'язане з нейродегенеративними захворюваннями, такими як хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера та ішемія. І навпаки, нестачі в здійсненні апоптозу відіграють значну роль у розвитку ракових захворювань та їх хімічної стійкості, в аутоімунних захворюваннях, запальних захворюваннях і вірусних інфекціях. Відповідно, відсутність апоптозу є однією з фенотипічних характерних ознак раку (Hanahan D. і співавт., Cell 2000, 100, 57-70). Антиапоптозні білки родини BCl-2 пов'язані з численними патологіями. Участь білків родини BCl-2 описана в численних типах раку, таких як рак товстої кишки, рак молочної залози, рак легенів, дрібноклітинний рак легенів, недрібноклітинний рак легенів, рак сечового міхура, рак яєчників, рак передміхурової залози, хронічний лімфолейкоз, фолікулярна лімфома, мієлома, рак простати, тощо. Надекспресія антиапоптозних білків родини BCl-2 бере участь у онкогенезі, у стійкості до хіміотерапії і в клінічних прогнозах пацієнтів, які страждають на рак. Отже, існує терапевтична потреба у сполуках, які інгібують антиапоптозну активність білків родини BCl-2. Окрім новизни, сполуки даного винаходу володіють про-апоптотичними властивостями, що робить можливим їх використання в патологіях викликаних дефектами в апоптозі, такиими як, наприклад, в лікуванні раку та імунних і аутоімунних захворювань. Даний винахід більш особливо стосується сполук формули (I): де: • X і Y являють собою атом вуглецю або атом азоту, при цьому мається на увазі, що вони не можуть одночасно являти собою два атоми вуглецю або два атоми азоту, • Het частина з групи являє собою необов'язково заміщене, ароматичне або неароматичне кільце, що складається з 5, 6 або 7 членів, яке може містити, на додаток до атома азоту, представленого X або Y, від одного до 3 гетероатомів, незалежно вибраних з кисню, сірки та азоту, при цьому мається на увазі, що вказаний азот може бути заміщений групою, що являє собою атом водню, лінійну або розгалужену (С1-С6) алкільну групу або групуC(O)-O-Alk де Alk являє собою лінійну або розгалужену (С1-С6) алкільну групу, • R1 і R2 незалежно один від одного являють собою атом водню або лінійну або розгалужену (С1-С6) алкільну групу, або R1 і R2 утворюють разом з атомом азоту, до якого вони 1 UA 112215 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 приєднуються, гетероциклоалкіл, що складається з 4-7 членів, який може містити, на додаток до атома азоту, другий гетероатом, вибраний з кисню, сірки, SO 2 і NR, де R являє собою атом водню, лінійну або розгалужену (С 1-С6) алкільну групу, (C1-C6) алкілсульфонільну групу, лінійну або розгалужену (С1-С6) полігалоалкільну групу або групу-C(O)-O-Alk, де Alk являє собою лінійну або розгалужену (C1-C6) алкільну групу, • R3 являє собою лінійну або розгалужену (С1-С6) алкільну групу, (С2-С6) алкенільну групу, (С2-С6) алкінільну групу, циклоалкільну групу, (C 4-C10) циклоалкіл-(С1-С6) алкільну групу, причому алкільна група може бути лінійною або розгалуженою, арильною або гетероарильною групою, • R4 являє собою арил, гетероарил, циклоалкіл, лінійну або розгалужену (С 1-С6) алкільну групу, • R5 являє собою атом водню або атом галогену, • Ra, Rb, Rc і Rd незалежно один від одного являють собою атом водню, атом галогену, лінійну або розгалужену (С1-С6) алкільну групу, лінійну або розгалужену (С 1-С6) алкоксильну групу, гідроксильну групу, лінійну або розгалужену (С 1-С6) полігалоалкільну групу або трифторметоксильну групу, або замісники однієї з пар (R a, Rb), (Rb, Rc) або (Rc, Rd) утворюють разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, кільце з 5-7 членів, які можуть містити від одного до 3 гетероатомів, вибраних з кисню, сірки та азоту, при цьому мається на увазі, що вказаний азот може бути заміщений групою, що являє собою атом водню, лінійну або розгалужену (C1-C6) алкільну групу або групу-C(O)-O-Alk, де Alk є лінійною або розгалуженою (С1-С6) алкільною групою, також мається на увазі, що один або більше атомів вуглецю визначеного вище кільця може бути дейтеровано, мається на увазі, що: -"арил" означає фенільну, нафтильну, біфенільну або інденільну групу, -"гетероарил" означає будь-яку моно- або біциклічну групу, що складається з 5 до 10 членів, яка має щонайменше одну ароматичну групу і містить від 1 до 3 гетероатомів, вибраних з кисню, сірки та азоту, -"циклоалкіл" означає будь-які моно- або біциклічні неароматичні карбоциклічні групи, що містять від 4 до 10 членів, причому визначені таким чином алкільна, арильна, гетероарильна, циклоалкільна і гетероциклоалкільна групи можуть бути заміщені від 1 до 3 групами, вибраними з необов'язково заміщеного лінійного або розгалуженого (C1-C6) алкілу, (С3-С6) спіро, лінійного або розгалуженого (C1-C6) алкокси, (C1-C6) алкіл-S-, гідрокси, оксо (або N-оксиду, де це доречно), нітро, ціано, -COOR', NR'R'', лінійного або розгалуженого (C1-C6) полігалоалкілу, трифторметокси, (С1-С6) алкілсульфонілу або галогену, маючи на увазі, що R" і R"незалежно один від одного являють собою атом водню чи лінійну або розгалужену (С 1-С6) алкільну групу, причому Het частина з групи , визначеної вище, може бути заміщений групою, вибраною з лінійного або розгалуженого (C1-C6) алкілу, гідроксилу, NR1'R1" і галогену, маючи на увазі, що R1' і R1" мають ті ж самі визначення, як і групи R" і R", зазначені вище, їх енантіомерів і діастереоізомерів, та їх солей приєднання з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. Серед фармацевтично прийнятних кислот можна зазначити, не маючи на увазі жодного обмеження, соляну кислоту, бромистоводневу кислоту, сірчану кислоту, фосфорну кислоту, оцтову кислоту, трифтороцтову кислоту, молочну кислоту, піровиноградну кислоту, малонову кислоту, бурштинову кислоту, глутарову кислоту, фумарову кислоту, винну кислоту, малеїнову кислоту, лимонну кислоту, аскорбінову кислоту, щавлеву кислоту, метансульфонову кислоту, камфорну кислоту тощо. Серед фармацевтично прийнятних основ можна зазначити, не маючи на увазі жодного обмеження, гідроксид натрію, гідроксид калію, триетиламін, трет-бутиламін тощо. Група: переважно являє собою одну з наступних груп: необов'язково заміщений гідрокси5,6,7,8тетрагідроіндолізин, індолізин, 1,2,3,4-тетрагідропіроло[1,2-а]піразин, трет-бутил 3,4дигідропіроло[1,2-а]піразин-2(1H)-карбоксилат, 3,4-дигідро-1Н-піроло[2,1-с][1,4]оксазин, необов'язково заміщений гідрокси 2,3-дигідро-1Н-піролізин, 6,7,8,9-тетрагідро-5Н-піроло[1,2 2 UA 112215 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 а]азепін або піроло[1,2-а]піразин. В переважних сполуках винаходу кожний R 1 і R2 являє собою алкільну групу, необов'язково заміщену метокси, або R1 і R2 утворюють з атомом азоту, до якого вони приєднуються, гетероциклоалкіл, вибраний з наступних груп: необов'язково заміщений одним або більше лінійним або розгалуженим (C1-C6) алкілом(ами) морфолін, оксидоморфолін, тіоморфолін 1,1діоксид, 1,4-оксазепан, 3-метоксипіролідин, 3,3-дифторопіролідин, 3-метоксіазетидін, 3фтороазетидін, оксопіперазин або піперазин, останні дві групи заміщені лінійною або розгалуженою (С1-С6) алкільною групою, лінійна або розгалужена (С1-С6)-полігалоалкільна група або метилсульфонільна група. Ra і Rd переважно кожний являє собою атом водню і (Rb, Rc) утворюють разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднуються, 1,3-діоксоланову групу, в якій один з атомів вуглецю необов'язково дейтеровано, 1,4-діоксанову групу, 1,4-діоксипанову групу, або Ra, Rcі Rd кожний являє собою атом водню і Rb являє собою галоген, метил, метокси, етокси, трифторметил або трифторметокси. Переважна група R4 являє собою 4-гідроксифеніл, 3-фторо-4-гідроксифеніл або 5гідроксипіримідин. В переважних сполуках R3 являє собою групу, вибрану з фенілу, індолу, індоліну, 1,2,3,4тетрагідрохіноліну, 3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазину, індану, 1Н-індазолу, 1Н-піроло[2,3b]піридину, піримідину, циклобутилметилу, циклопропілметилу, 1Н-піразолу, піридину, піридазіну, і ці групи необов'язково мають один або більше замісників, вибраних з галогену, лінійного або розгалуженого (C1-C6) алкилу, ціано та лінійного або розгалуженого (C1-C6)алкокси. Переважні сполуки даного винаходу перераховані нижче: -N-(4-гідроксифеніл)-3-{6-[((3S)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1H)ізохінолініл)карбоніл]-1,3-бензодіоксол-5-іл}-N-феніл-5,6,7,8-тетрагідро-1-індолізину карбоксамід, -3-{5-хлоро-2-[((3S)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1H)-ізохінолініл)-карбоніл]феніл}-N(4-гідроксифеніл)-N-(1-метил-1H-індол-5-іл)-5,6,7,8-тетрагідро-1-індолізину карбоксамід, -N-(4-гідроксифеніл)-N-(1-метил-1H-індазол-5-іл)-3-{2,2-дідейтеріо-6-[((3S)-3-(4морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1H)-ізохінолініл)карбоніл]-1,3-бензодіоксол-5-іл}-5,6,7,8тетрагідро-1-індолізину карбоксамід, -N-(4-гідроксифеніл)-N-(1-метил-1H-індазол-5-іл)-3-(6-{[(3S)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4дигідроізохінолін-2(1H)-іл]карбоніл}-1,3-бензодіоксол-5-іл)-5,6,7,8-тетрагідроіндолізину-1карбоксамід, -N-(4-гідроксифеніл)-3-{7-[((3S)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1H)ізохінолініл)карбоніл]-2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6-іл}-N-феніл-5,6,7,8-тетрагідро-1-індолізину карбоксамід, -N-(4-гідроксифеніл)-N-(1-метил-1H-індол-5-іл)-3-{6-[((3S)-3-[(4-метил-1-піперазиніл)метил]3,4-дигідро-2(1H)-ізохінолініл)карбоніл]-1,3-бензодіоксол-5-іл}-1-індолізину карбоксамід, -N-[4-(гідрокси)феніл]-N-(1-метил-1H-індол-5-іл)-3-{6-[((3S)-3-(4-морфолініл-метил)-3,4дигідро-2(1H)-ізохінолініл)карбоніл]-1,3-бензодіоксол-5-іл}-5,6,7,8-тетрагідро-1-індолізину карбоксамід, -N-(4-гідроксифеніл)-3-{6-[((3S)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1H)ізохінолініл)карбоніл]-1,3-бензодіоксол-5-іл}-N-феніл-1-індолізину карбоксамід, -3-{5-хлоро-2-[((3S)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1H)-ізохінолініл)карбоніл]феніл}-N(4-гідроксифеніл)-N-(1-метил-1H-індол-5-іл)-1-індолізину карбоксамід, -6-{5-хлоро-2-[((3S)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1H)-ізохінолініл)-карбоніл]феніл}-N(3-фторо-4-метилфеніл)-N-(4-гідроксифеніл)-3,4-дигідро-1H-піроло[2,1-c][1,4]оксазин-8карбоксамід, -3-(5-хлоро-2-{[(3S)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4-дигідроізохінолін-2(1H)-іл]карбоніл}феніл)-N(4-гідроксифеніл)-N-(1-метил-1H-піразол-4-іл)-5,6,7,8-тетрагідроіндолізин-1-карбоксамід, -N-(3-фторо-4-метилфеніл)-N-(4-гідроксифеніл)-3-{6-[((3S)-3-(4-морфолінілметил)-3,4дигідро-2(1H)-ізохінолініл)карбоніл]-1,3-бензодіоксол-5-іл}-5,6,7,8-тетрагідро-1-індолізину карбоксамід, -N-[4-(гідроксил)феніл]-N-(1-метил-2,3-дигідро-1H-індол-5-іл)-3-{6-[((3S)-3-(4морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1H)-ізохінолініл)карбоніл]-1,3-бензодіоксол-5-іл}-5,6,7,8тетрагідро-1-індолізину карбоксамід, -3-{5-хлоро-2-[((3S)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1H)-ізохінолініл)карбоніл]феніл}-N(4-гідроксифеніл)-N-(1-метил-2,3-дигідро-1H-індол-5-іл)-5,6,7,8-тетрагідро-1-індолізину карбоксамід, 3 UA 112215 C2 5 10 -N-(4-гідроксифеніл)-N-(1-метил-1H-індол-5-іл)-3-{6-[((3S)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро2(1H)-ізохінолініл)карбоніл]-1,3-бензодіоксол-5-іл}-1-індолізину карбоксамід, -3-{5-хлоро-2-[((3S)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1H)-ізохінолініл)-карбоніл]феніл}-N(4-гідроксифеніл)-N-(1-метил-2,3-дигідро-1H-індол-5-іл)-1-індолізину карбоксамід, -6-{5-хлоро-2-[((3S)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1H)-ізохінолініл)-карбоніл]феніл}-N(4-гідроксифеніл)-N-феніл-3,4-дигідро-1H-піроло[2,1 с]-[1,4] оксазіну-8-карбоксамід, -N-(3-фторофеніл)-N-(4-гідроксифеніл)-3-(6-{[(3S)-3-(морфолін-4-ілметил)-3,4дигідроізохінолін-2(1H)-іл]карбоніл}-1,3-бензодіоксол-5-іл)-5,6,7,8-тетрагідроіндолізин-1карбоксамід, їх енантіомери, діастереоізомери, та солі приєднання з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. Винахід стосується також способу одержання сполук формули (I), причому цей спосіб характеризується тим, що як вихідний матеріал використовують сполуку формули (II): O Br Ra (II) Rb Rd Rc 15 де Ra, Rb, Rc та Rd мають значення, визначені для формули (I), де сполуку формули (II) піддають реакції Хека, у водному або органічному середовищі в присутності паладієвого каталізатора, основи, фосфіну і сполуки формули (III): O O X (III) Het Y 20 де групи X, Y і Het мають значення, визначені для формули (I), для отримання сполуки формули (IV): O O X Het Y O (IV) Ra Rd Rb Rc де Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y і Het мають значення, визначені для формули (I), альдегідну групу вказаної сполуки формули (IV) окиснюють до карбонової кислоти для утворення сполуки формули (V): 4 UA 112215 C2 O O X Het Y O (V) Ra HO Rd Rb Rc де Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y і Het мають значення, вказані для формули (I), вказану сполуку формули (V) потім з'єднують пептидним зв'язком зі сполукою формули (VI): NH (VI) R5 N R1 5 R2 де R1, R2 і R5 мають значення, визначені для формули (I), для отримання сполуки формули (VII): O O X Het Y O Ra N (VII) R5 Rd Rb Rc N R1 10 15 20 R2 де Ra, Rb, Rc, Rd, R1, R2, R5, X, Y і Het мають значення, визначені для формули (I), ефірну групу вказаної сполуки формули (VII) гідролізують з отриманням карбонової кислоти або відповідного карбоксилату, які можуть бути перетворені в похідне кислоти, таке як хлористий ацил або відповідний ангідрид до поєднання з аміном NHR 3R4 де R3 і R4 мають ті ж значення, як і для формули (I), для отримання сполуки формули (I), вказана сполука формули (I) може бути відповідно очищена звичайним методом розділення, при бажанні перетворена в солі приєднання з фармацевтично прийнятною кислотою або основою і необов'язково розділена на її ізомери відповідно до звичайної методики розділення, мається на увазі, що в будь-який момент, визнаний доречним в ході описаного вище процесу, деякі групи (гідрокси, аміно …) вихідних реагентів або проміжних продуктів синтезу можуть бути захищені, а потім звільнені від захисту, як того вимагає синтез, Більш конкретно, коли одна з груп R3 або R4 аміну NHR3R4 заміщена гідроксильною групою, остання може бути заздалегідь піддана реакції захисту до поєднання з карбоновою кислотою, утвореною із сполуки формули (VII), або з відповідним похідним кислоти, отримана захищена 5 UA 112215 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 сполука формули (I) надалі вступає в реакцію зняття захисту і потім її необов'язково перетворюють на одну з її солей приєднання з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. Сполуки формул (II), (III), (VI) і амін NHR3R4 або є у продажу або можуть бути отримані фахівцем у цій галузі, з використанням звичайних хімічних реакцій, описаних в літературі. Фармакологічне дослідження сполук винаходу показало, що вони мають проапоптотичні властивості. Існує великий терапевтичний інтерес до здатності відновляти активацію процесу апоптозу в ракових клітинах при лікуванні раку, імунних і аутоімунних захворювань. Більш конкретно, сполуки за винаходом будуть корисні в лікуванні хіміо- та радіостійких ракових захворювань, а також в злоякісних гемопатіях і дрібноклітинному раку легенів. Серед передбачених лікувань раку можуть бути зазначені, не маючи на увазі жодного обмеження, рак сечового міхура, рак мозку, рак грудей і рак матки, хронічні лімфоїдні лейкози, рак товстої кишки, стравоходу і печінки, лімфобластний лейкоз, фолікулярні лімфоми, меланоми, злоякісні гемопатії, мієломи, рак яєчників, недрібноклітинний рак легенів, рак передміхурової залози та дрібноклітинний рак легенів. Даний винахід також стосується фармацевтичних композицій, які містять щонайменше одну сполуку формули (I) разом з одним або більше фармацевтично прийнятними наповнювачами. Серед фармацевтичних композицій за винаходом можуть бути особливо зазначені ті, які придатні для перорального, парентерального, назального, черезшкірного або перкутанного, ректального, під'язикового, очного або респіраторного введення, особливо таблетки або драже, під'язикові таблетки, порошки, пакети, капсули, цукерки, льодяники, супозиторії, креми, мазі, шкірні гелі та питні або ін'єкційні ампули. Дозування варіюється в залежності від статі, віку і ваги пацієнта, шляху введення, природи терапевтичного показання або від будь-яких супутніх видів лікування, і коливається від 0,01 мг до 1 г на 24 години за один або декілька прийомів. Крім того, даний винахід також стосується поєднання сполуки формули (I) з протираковими засобами, вибраними серед генотоксичних засобів, мітотичних отрут, антиметаболітів, інгібіторів протеасом, кіназних інгібіторів і антитіл, а також фармацевтичних композицій, що містять цей тип поєднання та їх використання у виробництві лікарських засобів для застосування в лікуванні раку. Сполуки винаходу можуть бути також використані у поєднанні з променевою терапією при лікуванні раку. Наступні Одержання і Приклади ілюструють винахід, але не обмежують його будь-яким чином. Одержання 1: 6-[1-(метоксикарбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро-3-індолізиніл]-1,3-бензодіоксол-5карбонова кислота Стадія А: 1-форміл-2-піперидинкарбонова кислота До розчину 40 г рацемічної суміші 2-піперидинкарбонової кислоти (0,310 ммоль) в 300 мл мурашиної кислоти при 0C додають по краплях 200 мл (2,15 ммоль) оцтового ангідриду. Все це потім перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш потім охолоджують до 0C, гідролізують додаванням 250 мл води і перемішують протягом півгодини при 0C перед концентруванням насухо. Отримане таким чином масло розчиняють в 200 мл метанолу, потім концентрують насухо. Зазначений у заголовку продукт отримують у вигляді масла з виходом 98 %. Його безпосередньо, без подальшого очищення, використовують на наступній Стадії. 1 H-ЯМР: δ (400 МГц, ДМСО-д6; 300°K): 13,0 (м, 1H OH); 8,0-8,05 (2с, 1H); альдегід 4,9-4,5 (2д, 1H α з N і COOH); 4,1-2,6 (м, 2Н, до α з N); 2,2-1,2 (м, 6Н піперидин). -1 -1 ІЧ: ν: -ОН: 2000-3000 см кислоти; ν:>C=O 1703 см широка смуга. Стадія B: метил 5,6,7,8-тетрагідро-1-індолізинкарбоксилат До розчину 10 г карбонової кислоти, отриманої на Стадії А (63,6 ммоль) в 65 мл дихлоретану додають послідовно 13,4 г тозилхлориду (70,4 ммоль), 11,5 мл метил-2хлоракрилату (113,5 ммоль), а потім по краплях 17,8 мл N, N,N-триетиламіну (127,2 ммоль). Потім реакційну суміш нагрівають зі зворотним холодильником протягом 1,5 годин. Її потім приводять до кімнатної температури, потім, додають 5 мл метил-2-хлоракрилату (48,9 ммоль) і, по краплях, 9 мл N, N,N-триетиламіну (64 ммоль). Все це нагрівають із зворотним холодильником протягом ночі. Реакційну суміш далі розбавляють метиленхлоридом, промивають послідовно 1N розчином HCl, насиченим розчином NaHCO3, потім насиченим розчином NaCl до отримання нейтрального рН. Органічну фазу потім сушать над MgSO4, фільтрують, концентрують насухо та очищують хроматографією на силікагелі (градієнт гептану/етилацетату). Зазначений у заголовку продукт 6 UA 112215 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 отримують у вигляді масла. 1 H-ЯМР: δ (400 МГц, CDCl3; 300°K): 6,55-6,40 (д, 2H, тетрагідроіндолізин); 3,91 (т, 3H метиловий ефір); 3,78 (с, 3H тетрагідроіндолізин); 3,08 (т, 2H, тетрагідроіндолізин); 1,95-1,85 (м, 4Н, тетрагідроіндолізин). -1 ІЧ:ν: >C=O 1692 см ефір. Стадія С: метил 3-(6-форміл-1,3-бензодіоксол-5-іл)-5,6,7,8-тетрагідро-1-індолізинкарбоксилат До розчину 6,4 г складного ефіру, отриманого на Стадії В (35,7 ммоль), в 12 мл N, Nдиметилацетаміду послідовно додають 12,3 г 6-бромо-1,3-бензодіоксол-5-карбальдегіду (53,6 ммоль) і 7 г ацетату калію (71,4 ммоль), все це потім перемішують в атмосфері аргону протягом 20 хвилин. Потім додають 1,3 г паладієвого каталізатора PdCl2 (PPh3)2 (1,8 ммоль). Реакційну суміш нагрівають при 130C протягом однієї години перед тим, як до неїдодають139 мкл Н2О. Нагрівання підтримують при цій же температурі протягом ночі. Суміші дають прийти до кімнатної температури, потім розбавляють етилацетатом. Додають тваринне вугілля (2 г на г продукту) і все це перемішують при кімнатній температурі протягом однієї години, потім фільтрують. Органічну фазу потім промивають водою, сушать над сульфатом магнію та концентрують насухо. Отриманий таким чином неочищений продукт очищають на силікагелі (градієнт:гептан/етилацетат). Зазначений у заголовку продукт отримують у вигляді масла. 1 H-ЯМР: δ: (400 МГц, ДМСО-д6; 353°K): 9,65 (с, 1Н, Н альдегід); 7,3-7,15 (2с, 2H, H ароматичний); 6,45 (с, 1H тетрагідроіндолізин; 6,20 (с, 2H метилендіокси); 3,70 (с, 3H метиловий ефір); 3,5-4,0 (м, 2Н тетрагідроіндолізин); 3,05 (м, 2Н тетрагідроіндолізин); 1,85 (м, 4Н тетрагідроіндолізин). -1 -1 ІЧ:ν: >C=O 1695 см ефір; ν: >C=O 1674 см . Стадія D: 6-[1-(метоксикарбоніл)-5,6,7,8-тетрагідро-3-індолізиніл]-1,3-бензодіоксол-5карбонова кислота Отримують розчин, що містить 3,37 г сполуки, отриманої на Стадії С (10,3 ммоль) в 9,3 мл ацетону і 8,8 мл (80,24 ммоль) 2-метил-2-бутену, який поміщають при 0C. Додають по краплях 9,3 мл водного розчину, що містить суміш 3,3 г NaClO2 (36,05 ммоль) і 3,6 г Na2PO4 (25,75 ммоль). Все це далі перемішують при кімнатній температурі протягом 7 годин. Реакційну суміш потім концентрують для видалення ацетону. Отриману тоді тверду речовину відфільтровують, промивають водою і сушать у вакуумі при 40C протягом ночі. Зазначений у заголовку продукт отримують у вигляді твердої речовини, яку далі використовують без додаткового очищення. 1 H-ЯМР: δ (400 МГц, ДМСО-д6; 300°K): 12,10 (м, 1H, H карбонова кислота); 7,40-6,88 (2с, 2H, H ароматичний); 6,20 (с, 1Н, Н тетрагідролізин); 6,18 (с, 2H, H метилендіокси); 3,70 (с, 3Н, метиловий ефір); 3,55 (т, 2Н тетрагідролізин); 3,00 (т, 2Н тетрагідролізин); 1,80 (м, 4H, H тетрагідролізин). -1 -1 -1 ІЧ:ν:-ОН: 3000-2000 см кислота; ν: >C=O 1686-1676 см ефір + кислота; ν:>С=СC=O: 1694; 1650 см Стадія В: бензил (3S)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2 (1Н)-ізохінолінкарбоксилат До розчину 5,3 г продукту, отриманого на Стадії А (13,9 ммоль), в 278 мл тетрагідрофурану, додають 14 мл BH3Me2S (27,8 ммоль) при кімнатній температурі. Все це нагрівають протягом 4 годин при 80 °C. Дають прийти до кімнтаної температури і потім додають 7 мл (14 ммоль) BH3Me2S. Реакційну суміш знову нагрівають при 80 °C протягом 2 годин. Далівипарюютьтетрагідрофуран і потім повільно додають метанол, а потім 5,6 мл 5N соляної кислоти (27,8 ммоль). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі а потім при 80 °C протягом однієї години. Далідо реакційної суміші додають насичений розчин NaHCO 3 при 0°Cдо досягненнярН 8, а потім здійснюють екстрагування етилацетатом. Органічну фазу далі сушать над сульфатом магнію а потім фільтрують і випарюютьнасухо. Зазначений у заголовку продукт отримуютьу вигляді масла. 1 H-ЯМР:δ (400 МГц, ДМСО-д6; 353°K): 7,43-7,30 (нерозділений пік, 5H бензил); 7,19 (м, 4Н ароматичні); 5,16 (м, 2H, 2H, бензил); 4,79-4,29 (д, 2H дигідроізохінолін); 4,58 (м, 1Н дигідроізохінолін); 3,50 (м, 4Н морфолін); 3,02-2,80 (дд, 2H дигідроізохінолін); 2,42-2,28 (нерозділений пік, 5Н, 4H морфолін, 1H морфолін); 2,15 (дд, 1H морфолін) -1 -1 -1 -1 ІЧ:ν:>СН: 2810 см ; ν: >C=O: 1694 см ; ν:>С-О-СCH-Ar: 751; 697 см Стадія C: (3S)-3-(4-морфолінілметил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін 13 UA 112215 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 До розчину 4,9 г сполуки Стадії B (13,4 ммоль) в 67 мл етанолу додають 0,980 г дигідроксидупаладію (20 мас. %) при кімнатній температурі. Реакційну суміш поміщають під 1,2 бар водню при кімнатній температурі протягом 4 годин. Згодом суміш пропускають через фільтр Whatman, а потім паладій промивають кілька разів етанолом. Фільтрат випарюютьнасухо. Зазначений у заголовку продукт отримуютьу вигляді масла. 1 H-ЯМР:δ (400 МГц, ДМСО-д6; 300°K): 7,12-7,0 (нерозділений пік, 4H ароматичний); 3,92 (с, 2H тетрагідроізохінолін); 3,60 (т, 4H морфолін); 2,98 (м, 1Н тетрагідроізохінолін); 2,68 (дд, 1H тетрагідроізохінолін); 2,5-2,3 (нерозділений пік, 8H, 1H тетрагідроізохінолін, 6H морфолін, 1H NH) -1 -1 -1 ІЧ:ν:>NH: 3322 см ; ν:>С-О-СCH-Ar: 742 см Одержання 2': (3R)-3-(4-морфолінілметил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Одержання 1', із заміною (3S)-2[(бензилокси)карбоніл]-1,2,3,4-тетрагідро-3-ізохінолінкарбоновой кислоти, яку використовують на Стадії А, (3R)-2-[(бензилокси)карбоніл]-1,2,3,4-тетрагідро-3-ізохінолінкарбоновою кислотою. Одержання 3': (3S)-3-[(4-метил-1-піперазиніл) метил]-1,2,3,4-тетрагідро-ізохінолін Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Одержання 1', із заміною морфоліну, який використовують на Стадії А, 1-метил-піперазином. Одержання 4': (3S)-3-(1,4-оксазепан-4-ілметил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Одержання 1', із заміною морфоліну, який використовують на Стадії А, 1,4-оксазепаном. Одержання 5': (3S)-3-{[(3R)-3-метилморфолініл]метил}-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Одержання 1', із заміною морфоліну, який використовують на Стадії А, (3R)-3-метилморфоліном. Одержання 6': (3S)-3-{[(3S)-3-метилморфолініл]метил}-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Одержання 1', із заміною морфоліну, який використовують на Стадії А, (3S)-3-метилморфоліном. Одержання 7': (3S)-3-{[(3S, 5S)-3,5-диметилморфолін]метил}-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Одержання 1', із заміною морфоліну, який використовують на Стадії А, (3S, 5S)-3,5-диметилморфоліном. Одержання 8': N, N-диметил[(3S)-1,2,3,4-тетрагідро-3-ізохінолін]метанамін Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Одержання 1', із заміною морфоліну, який використовують на Стадії А, N, N-диметиламіном. Одержання 9': (3S)-3-{[4-(2-метоксіетил)піперазин-1-іл]метил}-1,2,3,4-тетра-гідро-ізохінолін Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Одержання 1', із заміною морфоліну, який використовують на Стадії А, 1-(2-метоксіетил)піперазином. Одержання 10': 1-метил-4-[(3S)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-3-ілметил]-піперазин-2-он Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Одержання 1', із заміною морфоліну, який використовують на Стадії А, на 1-метилпіперазин-2-он. Одержання 11': 2-метокси-N-метил-N-[(3S)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-3-іл-метил]-етанамін Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Одержання 1', із заміною морфоліну, який використовують на Стадії А, 2-метокси-N-метилетанаміном. Одержання 12': N-етил-2-метокси-N-[(3S)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-3-іл-метил]етанамін Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Одержання 1', із заміною морфоліну, який використовують на Стадії А, N-етил-2-метоксіетанаміном. Одержання 13': (3S)-3-{[4-(метилсульфоніл)піперазин-1-іл]метил}-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Одержання 1', із заміною морфоліну, який використовують на Стадії А, 1-(метилсульфоніл) піперазином. Одержання 14': (3S)-3-{[4-(2,2,2-трифторетил)піперазин-1-іл]метил}-1,2,3,4тетрагідроізохінолін Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Одержання 1', із заміною морфоліну, який використовують на Стадії А, 1-(2,2,2-трифторетил) піперазином. Одержання 15': (3S)-3-[(1,1-діоксидотіоморфолін-4-іл)метил]-1,2,3,4-тетрагідро-ізохінолін Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Одержання 1', із заміною морфоліну, який використовують на Стадії А, тіоморфолін 1,1-діоксидом. Одержання 16': (3S)-3-[(3-метоксипіролідин-1-іл)метил]-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін Одержують використовуючи порядок дій такий, як в способі Одержання 1', із заміною морфоліну, який використовують на Стадії А, на 3-метоксипіролідин. Одержання 17': (3S)-3-[(3,3-дифторипіролідин-1-іл)метил]-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Одержання 1', із заміною 14 UA 112215 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 морфоліну, який використовують на Стадії А, 3,3-дифторопіролідином. Одержання 18': (3S)-3-[(3-метоксіазитидін-1-іл)метил]-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Одержання 1', із заміною морфоліну, який використовують на Стадії А, на 3-метоксіазетидін. Одержання 19': (3S)-3-[(3-фтороазитидін-1-іл) метил]-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Одержання 1', із заміною морфоліну, який використовують на Стадії А, на 3-фтороазитидін. Одержання 1’’: 4-{[трет-бутил(диметил)силіл]окси}-N-феніланілін До розчину 12 г 4-анілінофенолу (64,7 ммоль) в 200 мл ацетонітрилу додають при кімнатній температурі 6,7 г імідазолу (97,05 ммоль) і 11,7 г трет-бутил-(хлор) диметилсілану (77,64 ммоль). Все це перемішують при 70 °C протягом 4 годин. Потім реакційну суміш виливають на воду і екстрагують ефіром. Органічну фазу потім сушать над сульфатом магнію, фільтрують і випарюють насухо. Неочищений продукт, отриманий таким чином, потім очищують за допомогою хроматографії на силікагелі (градієнт:петролейний ефір/дихлорметан). Зазначений у заголовку продукт отримують у вигляді порошку. 1 H-ЯМР: δ (400 МГц, ДМСО-д6; 300°K): 7,84 (с, 1H NH); 7,17 (т, 2Н анілін); 6,98 (д, 2H фенокси); 6,94 (д, 2H анілін); 6,76 (д, 2H феноксил); 6,72 (т, 1H анілін); 0,95 (с, 9Н трет-бутил); 0,15 (с, 6H диметил) -1 -1 ІЧ:ν:>NH: 3403 см ;>Ar: 1597 см Аміни NHR3R4 де R3 і R4 незалежно один від одного являють собою арильну або гетероарільну групу, отримують відповідно до відомих способів, описаних в літературі (Surry D.S.etal., Chemical Science, 2011, 2, 27-50, Charles M.D.etal., Organic Letters, 2005, 7, 3965-3968). Реакція захисту гідроксильної групи 4-анілінофенолу, описана в Одержанні 1", може бути застосована до різних вторинних амінів NHR 3R4 (як визначено вище), що мають одну або більше гідроксильних груп, коли вони є у продажу. Як варіант, вторинні аміни, що містять принаймні один гідроксильний замісник, можуть бути синтезовані безпосередньо в захищеній формі, тобто починаючи з реагентів, чиї гідроксильні групи були попередньо захищені. Серед захисних груп, трет-бутилсилілокси і бензилокси є особливо переважними. Серед амінів NHR3R4, що мають гідрокси замісник, які використовують для синтезу сполук за винаходом, можуть бути зазначені: 4-(4-толуїдино)фенол, 4-(4-хлораніліно)фенол, 4-(3-фторо-4метиланіліно)фенол, 4-[4-(трифторметокси)аніліно]-фенол, 4-[4-гідроксіаніліно]фенол, {4-[(1метил-1H-індол-6-іл)аміно]феніл}метанол, 4-(2,3-дигідро-1H-індол-6-іламіно)-фенол, 4-[(1метил-2,3-дигідро-1H-індол-6-іл)аміно]фенол, 4-[(1-метил-1H-індол-6-іл)аміно]фенол, 4-[(1метил-1H-індол-6-іл)аміно]циклогексанол, 4-[(1-метил-1,2,3,4-тетрагідро-6-хінолін)аміно]фенол, 4-[(4-метил-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-7-іл)аміно]фенол, 4-[4-(діетиламіно)аніліно]фенол, 4-(2,3-дигідро-1Н-інден-5-іламіно)-фенол, 4-[(1-метил-1Н-індазол-5-іл)аміно]фенол, 4-[(1'-метил1',2'-дигідроспіро[циклопропан-1,3'-індол]-5'-іл)аміно]фенол, 4-[(1,3,3-триметил-2,3-дигідро-1Hіндол-5-іл)аміно]фенол, 4-[4-метокси-3-(трифторметил)-аніліно]фенол, 4-[4-(метилсульфаніл)-3(трифторметил)аніліно]фенол, 2-фторо-4-[(1-метил-1Н-індол-5-іл)аміно]фенол, 4-[(1-етил-1Ніндол-5-іл)аміно]-фенол, 4-[(1-етил-2,3-дигідро-1H-індол-5-іл)аміно]фенол, 4-[(1-ізопропіл-2,3дигідро-1Н-індол-5-іл)аміно]фенол, 4-(бутиламіно)фенол, 3-[(1-метил-1Н-індол-5-іл)аміно]-1пропанол, 4-[(1-метил-1Н-індол-5-іл)аміно]-1-бутанол, 4-[(3-фторо-4-метилфеніл)-аміно]-фенол, 4-[(3-хлоро-4-метилфеніл)аміно]фенол, 4-[(4-фторфеніл)аміно]-фенол, 4-[(1-метил-1Н-пірол[2,3b]піридин-5-іл)аміно]фенол, 4-[(4-фторфеніл)-аміно]-фенол, 4-[(2-фторфеніл)аміно]фенол, 4-[(3фторфеніл)аміно]фенол, 4-[(2,4-дифторфеніл)аміно]фенол, 4-[(3,4-дифторфеніл)аміно]фенол, 3-[(4-гідрокси-феніл)аміно]бензонітрил, 4-[(3-метоксифеніл)аміно]фенол, 4-[(3,5-дифторфеніл)аміно]-фенол, 4-[(3-метилфеніл)аміно]фенол, 4-[(4-гідроксифеніл)аміно]бензо-нітрил, 4-[(3хлорфеніл)аміно]фенол, 4-(піримідин-2-іламіно)-фенол, 4-[(циклобутил-метил)аміно]фенол, 2[(4-гідроксифеніл)аміно]бензонітрил, 4-{[(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-метил]аміно}фенол, 4[(циклопропілметил)аміно]фенол, 4-{[(1-метил-1Н-піразол-3-іл)метил]аміно}фенол, 4-(бут-2-ин1-іламіно)-фенол, 4-(піразин-2-іл-аміно)-фенол, 4-(піридин-2-іламіно)фенол, 4-(піридазін-3іламіно)-фенол, 4-(піримідин-5-іл-аміно)-фенол, 4-(піридин-3-іламіно)-фенол, 4-[(3,5-дифтор-4метокси-феніл)-аміно]-фенол, 4-(піридин-4-іламіно)-фенол, 4-[(3-фторо-4метоксифеніл)аміно]фенол, 2-(феніламіно)піримідин-5-ол, 5-[(4-гідроксифеніл)аміно]-2метоксибензонітрил, 4-{[3-(трифторметил)феніл]аміно}фенол. Гідроксильна(і) група(и) вторинних амінів, перерахованих вище, заздалегідь захищена(і) прийнятною захисною групою до поєднання з кислотною похідною сполуки формули (VII), як визначено в попередньому загальному способі. Приклад 1: N-(4-гідроксифеніл)-3-{6-[((3S)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1H)ізохінолін)карбоніл]-1,3-бензодіоксол-5-іл}-N-феніл-5,6,7,8-тетрагідро-1-індолізину карбоксаміду 15 UA 112215 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гідрохлорид Стадія А: метил 3-{6-[((3S)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1H)-ізохінолініл)-карбоніл]1,3-бензодіоксол-5-іл}-5,6,7,8-тетрагідро-1-індолізинкарбоксилат До розчину 2 г сполуки Одержання 1 в 20 мл дихлорметану додають при кімнатній температурі 5,5 мл N, N,N-триетиламіну (6,96 ммоль), 2,12 г сполуки Одержання 1' (6,96 ммоль), а потім 0,94 г гідроксибензотриазолу (ГОБТ) і 1,34 г 1-етил-3-(3'диметиламінопропіл)карбодиїміду (ЕДК) (6,96 ммоль). Реакційну суміш далі перемішують при кімнатній температурі протягом ночі, виливають на розчин хлориду амонію та екстрагують етилацетатом. Органічну фазу далі сушать над сульфатом магнію, фільтрують і випарюють насухо. Неочищений продукт, отриманий таким чином, потім очищують за допомогою хроматографії на силікагелі (градієнт:гептан/етилацетат). Зазначений у заголовку продукт отримують у вигляді масла. 1 H-ЯМР: δ (500 МГц, ДМСО-д6; 300°K): 7,2-6,9 (м, 4Н, Н ароматичні); 7,04-7,03-7,00 (м, 1Н, Н ароматичні); 6,85 (м, 1Н, Н ароматичні); 6,35-6,26-6,06 (м, 1Н, Н тетрагідроіндолізин); 6,15-6,12 (м, 2H, H метилендіокси); 5,06-4,84 (м, 1Н, Н дигідроізохіноліна); 4,86-4,17 (м, 2H, H дигідроізохіноліна); 3,65-3,6-3,55 (м, 3H, H метиловий ефір); 3,43-4,26 (м, 2H, H тетрагідроіндолізин); 3,58-3,5 (м, 4Н, Н морфолін); 2,37-3,05 (м, 4Н, 2Н дигідроізохіноліна, 2H тетрагідроіндолізин); 1,68-2,56 (м, 4H, H морфолін); 1,4-2,0 (м, 4H, H тетрагідроіндолізин) -1 -1 -1 ІЧ:ν: >C=O 1695 см ефір; ν: >C=O 1625 см амід; ν:>С-О-СCH-Ar -1 772-744 см Стадія B: літій-3-[6-[(3S)-3-(морфолінометил)-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-карбоніл]-1,3бензодіоксол-5-іл]-5,6,7,8-тетрагідро-1-індозінкарбоксилат До розчину 4,6 г сполуки Стадії A (8,26 ммоль) в 24 мл діоксану додають розчин гідроксиду літію (675 мг, 16,1 ммоль). Все це поміщають в мікрохвильову піч 140 Вт при 100C протягом 2,5 годин. Реакційну суміш потім фільтрують і сушать. Твердий продукт отриманий таким чином сушать при 40C в жаровій шафі в присутності P2O5. 1 H-ЯМР: δ (400 МГц, ДМСО-д6; 353°K): 6,7-7,15 (нерозділений пік, 6H, H ароматичні); 6,21 (с, 1Н, Н ароматичні); 6,03 (с, 2H, H метилендіокси); 4,0-5,0 (нерозділений пік, 3Н дигідроізохінолін); 3,4-3,6 (нерозділений пік, 3Н тетрагідроіндолізин, 3Н морфолін); 2,5-3,1 (нерозділений пік, 4H, 2H тетрагідроіндолізин, 2H морфолін); 1,5-2,4 (нерозділений пік, 10Н морфолін) -1 -1 ІЧ:ν: >C=O 1567 широкий см ацетат; ν: 1236 см Стадія C: N-(4-{[трет-бутил(диметил)силіл]окси}феніл)-3-{6-[((3S)-3-(4-морфолініл-метил)3,4-дигідро-2(1H)-ізохінолініл)карбоніл]-1,3-бензодіоксил-5-іл}-N-феніл-5,6,7,8-тетрагідро-1індолізину карбоксамід До розчину 2,6 г сполуки Стадії B (4,73 ммоль) в 47 мл дихлорметану додають по краплях 1,2 мл оксалілхлориду при 0 °C. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 11 годин, а потім кілька разів спів випарюють з дихлорметаном. Отриманий таким чином продукт розводять в 37 мл дихлорметану і потім додають до розчину 2,1 г сполуки отриманої в Одержанні 1" (7,1 ммоль) в 10 мл дихлорметану в присутності 0,6 мл піридину (7,1 ммоль). Все це перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш концентрують і очищують хроматографією на силікагелі (градієнт: дихлорметан/метанол). Зазначений у заголовку продукт отримують у вигляді піни. 1 H-ЯМР: δ (500 МГц, ДМСО-д6; 300°K): 6,9-7,3 (9Н ароматичні); 6,88 (2H ароматичні); 6,726,87 (2H ароматичні); 6,64 (2H ароматичні); 6,13 (2H метилендіокси); 5,05-4,74 (1H дигідроізохінолін); 4,25-4,13 (2H дигідроізохінолін); 3,44-3,7 (4H морфолін); 3,62-3,52 (2H тетрагідроіндолізин); 3,0-2,6 (4H, 2H тетрагідроіндолізин, 2H дигідроізохінолін); 2,54-1,94 (6H морфолін); 1,91-1,53 (4H тетрагідроіндолізин); 0,92 (9Н трет-бутил); 0,17 (6H диметил) -1 -1 -1 -1 ІЧ:ν: >C=O: 1632 см ; ν:>С-О-СCH-Ar: 806 -1 см Стадія D: N-(4-гідроксифеніл)-3-{6-[((3S)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1H)ізохінолін)карбоніл]-1,3-бензодіоксол-5-іл}-N-феніл-5,6,7,8-тетрагідро-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид До розчину 1,9 г сполуки, отриманої на Стадії С (2,3 ммоль), в 4 мл метанолу додають 0,646 г (11,5 ммоль) гідроксиду калію, розчиненого у 8 мл метанолу. Все це перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Реакційну суміш розбавляють дихлорметаном і промивають послідовно 1N розчином HCl, насиченим розчином NaHCO3 і потім насиченим розчином NaCl, до досягнення нейтрального рН. Органічну фазу згодом сушать над сульфатом магнію, фільтрують і випарюють. Неочищений продукт, отриманий таким чином, очищують на силікагелі (градієнт: дихлор-метан/метанол). Тверду речовину потім розчиняють в дихлорметані і додають 2 мл 1N ефірного розчину хлористого водню. Все перемішують протягом однієї 16 UA 112215 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 години і потім упарюють насухо. Гідрохлорид, отриманий таким чином, розчиняють в суміші води/ацетонітрилу до повного розчинення і потім ліофілізують. Елементний мікроаналіз: %С %Н %N %Cl Розраховано 69,11 5,8 7,5 4,74 Знайдено 68,95 5,46 7,51 4,48 20 Питоме обертання: (α) D = + 50,8° (с = 9 мг/мл, MeOH) Приклад 2: N-(4-гідроксифеніл)-N-(4-метилфеніл)-3-{6-[((3S)-3-(4-морфолінілметил)-3,4дигідро-2(1H)-ізохінолініл)карбоніл]-1,3-бензодіоксол-5-іл}-5,6,7,8-тетрагідро-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною сполуки з Одержання 1’’, яку використовують на Стадії C, на 4-{[трет-бутил (диметил) силіл]окси}-N-(4метилфеніл)анілін. Елементний мікроаналіз: % С %Н %N %Cl % Cl Розраховано 69,42 5,96 7,36 4,66 4,66 Знайдено 69,19 5,76 7,19 4,62 4,48 Приклад 3: N-(4-хлорофеніл)-N-(4-гідроксифеніл)-3-{6-[((3S)-3-(4-морфолініл-метил)-3,4дигідро-2(1H)-ізохінолініл)карбоніл]-1,3-бензодіоксол-5-іл}-5,6,7,8-тетрагідро-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною сполуки з Прикладу 1’’, яку використовують на Стадії C, на 4-{[трет-бутил (диметил) силіл]окси}-N-(4хлорфеніл)-анілін. Елементний мікроаналіз: %С %Н %N %Cl %Cl Розраховано 66,07 5,42 7,17 9,07 4,54 Знайдено 65,74 5,14 7,08 9,02 4,48 20 Питоме обертання: (α) D = + 80,9° (с = 2,5 мг/мл, MeOH) Приклад 4: N-(3-фторо-4-метилфеніл)-N-(4-гідроксифеніл)-3-{6-[((3S)-3-(4-морфолінілметил)3,4-дигідро-2(1H)-ізохінолініл)карбоніл]-1,3-бензодіоксол-5-іл}-5,6,7,8-тетрагідро-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною сполуки з Прикладу 1’’, яку використовують на Стадії C, на 4-{[трет-бутил (диметил)силіл]окси}-N-(3фторо-4-метилфеніл)анілін. Масспектрометрія високої роздільної здатності (ESI+): Емпірична формула: C44H43FN4O6 + [М+Н] обчислено: 743,3245 + [М+Н] виміряно: 743,3250 20 Питоме обертання: (α) D = + 40,7° (с = 2,5 мг/мл, MeOH) Приклад 5: N-(4-гідроксифеніл)-3-{6-[((3S)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1H)ізохінолініл)карбоніл]-1,3-бензодіоксол-5-іл}-N-[4-(трифторометоксил)феніл]-5,6,7,8-тетрагідро1-індолізину карбоксаміду гдрохлорид Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною сполуки з Прикладу 1’’, яку використовують на Стадії C, на 4-{[трет-бутил (диметил)силіл]окси}-N-(4трифторметоксифеніл)анілін. Елементний мікроаналіз: %С %Н %N %Cl Розраховано 63,57 5,09 6,74 4,26 Знайдено 63,38 4,95 6,88 4,23 Приклад 6: N, N-біс(4-гідроксифеніл)-3-{6-[((3S)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1H)ізохінолініл)карбоніл]-1,3-бензодіоксол-5-іл}-5,6,7,8-тетрагідро-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною сполуки з Прикладу 1’’, яку використовують на Стадії С, на 4-{[трет-бутил (диметил)силіл]окси}-N-(4-{[третбутил(диметил)-силіл]окси}феніл)анілін. Елементний мікроаналіз: %С %Н %N %Cl Розраховано 67,66 5,68 7,34 4,64 Знайдено 67,11 5,49 7,31 4,74 20 Питоме обертання: (α) D = + 50,8° (с = 6 мг/мл, MeOH) 17 UA 112215 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Приклад 7: N-[4-(гідроксиметил)феніл]-N-(1-метил-1H-індол-5-іл)-3-{6-[((3S)-3-(4морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1H)-ізохінолініл)карбоніл]-1,3-бензодіоксол-5-іл}-5,6,7,8тетрагідро-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною сполуки з Одержання 1’’, яку використовують на Стадії С, на N-[4-({[трет-бутил (диметил)силіл]окси}метил)феніл]-1-метил-1Н-індол-5-амін. Елементний мікроаналіз: %С %Н %N %Cl Розраховано 69,32 5,94 8,6 4,35 Знайдено 69,63 5,75 8,59 4,13 Приклад 8: N-(2,3-дигідро-1H-індол-5-іл)-N-[4-(гідроксил)феніл]-3-{6-[((3S)-3-(4морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1H)-ізохінолініл)карбоніл]-1,3-бензодіоксол-5-іл}-5,6,7,8тетрагідро-1-індолізинубіс карбоксамід (гідрохлорид) Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною сполуки з Одержання 1’’, яку використовують на Стадії С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силіл]окси}феніл)5-індолінамін. Елементний мікроаналіз: %С %Н %N %Cl Розраховано 65,53 5,74 8,49 8,60 Знайдено 65,47 5,69 8,43 7,82 20 Питоме обертання: (α) D = + 40,9° (с = 3,5 мг/мл, MeOH) Приклад 9: N-[4-(гідроксил)феніл]-N-(1-метил-2,3-дигідро-1H-індол-5-іл)-3-{6-[((3S)-3-(4морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1H)-ізохінолініл)карбоніл]-1,3-бензодіоксол-5-іл}-5,6,7,8тетрагідро-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною сполуки Одержання 1’’, яку використовують на Стадії С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силіл]окси}феніл)1-метил-5-індолінамін. Масспектрометрія високої роздільної здатності (ESI+): Емпірична формула: C46H47N5O6 + [М+Н] обчислено: 766,3605 + [М+Н] виміряно: 766,3601 Приклад 10: N-[4-(гідроксил)феніл]-N-(1-метил-1H-індол-5-іл)-3-{6-[((3S)-3-(4морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1H)-ізохінолініл)карбоніл]-1,3-бензодіоксол-5-іл}-5,6,7,8тетрагідро-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною сполуки з Прикладу 1’’, яку використовують на Стадії С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силіл]окси}феніл)-1метил-1Н-індол-5-амін. Елементний мікроаналіз: (теорія 1.1 HCl) %С %Н %N %Cl Розраховано 68,72 5,78 8,71 4,85 Знайдено 68,39 5,55 8,66 4,33 20 Питоме обертання: (α) D = + 37,6° (с = 7 мг/мл, MeOH) Приклад 11: N-(4-гідроксифеніл)-3-{6-[((3R)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1H)ізохінолініл)карбоніл]-1,3-бензодіоксол-5-іл}-N-феніл-5,6,7,8-тетрагідро-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною сполуки Прикладу 1', яку використовують на Стадії А, сполукою Прикладу 2'. Елементний мікроаналіз: %С %Н %N %Cl Розраховано 69,11 5,80 7,50 4,74 Знайдено 68,89 5,23 7,41 4,62 20 Питоме обертання: (α) D =-45,1° (с = 9 мг/мл, MeOH) Приклад 12: N-(4-гідроксилциклогексил)-N-(1-метил-1H-індол-5-іл)-3-{6-[((3S)-3-(4морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1H)-ізохінолініл)карбоніл]-1,3-бензодіоксол-5-іл}-5,6,7,8тетрагідро-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною сполуки Одержання 1’’, яку використовують на Стадії С, на N-(4-{[трет-бутил(диметил)силіл]окси} циклогексил)-1-метил-1Н-індол-5-амін. Масспектрометрія високої роздільної здатності (ESI+): Емпірична формула: C46H51N5O6 18 UA 112215 C2 + 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [М+Н] обчислено: 770,3918 + [М+Н] виміряно:770,3928 Приклад 13: N-(4-Гідроксифеніл)-N-(1-метил-1H-індол-5-іл)-3-{6-[((3S)-3-[(4-метил-1піперазиніл)метил]-3,4-дигідро-2(1H)-ізохінолініл)карбоніл]-1,3-бензодіоксол-5-іл}-5,6,7,8тетрагідро-1-індолізину карбоксаміду біс(гідрохлорид) Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1', яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 3', і з іншого боку сполуки з Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на N-(4-{[трет-бутил (диметил)силіл] окси}феніл)-1-метил-1Н-індол-5-амін. Елементний мікроаналіз: %С %Н %N %Cl %Cl Розраховано 66,43 5,93 9,89 8,34 8,34 Знайдено 66,36 5,79 9,83 8,11 7,67 20 Питоме обертання: (α) D = + 60,1° (с = 6 мг/мл, MeOH) Приклад 14: N-(4-гідроксифеніл)-N-(1-метил-1H-індол-5-іл)-3-{6-[((3S)-3-(1,4-оксазепан-4ілметил)-3,4-дигідро-2(1H)-ізохінолініл)карбоніл]-1,3-бензодіоксол-5-іл}-5,6,7,8-тетрагідро-1індолізину карбоксаміду гідрохлорид Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1', яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 4', і, з іншого боку, заміняють сполуку з Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на N-(4-{[третбутил(диметил)силіл]окси}феніл)-1-метил-1Н-індол-5-амін. Елементний мікроаналіз: %С %Н %N %C l%Cl Розраховано 69,32 5,94 8,60 4,35 4,35 Знайдено 69,24 5,56 8,52 4,47 4,44 Приклад 15: N-(4-гідроксифеніл)-N-(1-метил-1H-індол-5-іл)-3-{6-[((3S)-3-{[(3R)-3метилморфолініл]метил}-3,4-дигідро-2(1H)-ізохінолініл)карбоніл]-1,3-бензодіоксол-5-іл}-5,6,7,8тетрагідро-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1', яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 5', і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на N-(4-{[третбутил(диметил)силіл]окси}феніл)-1-метил-1Н-індол-5-амін. Елементний мікроаналіз: %С %Н %N %Cl Розраховано 69,32 5,94 8,60 4,35 Знайдено 69,10 5,68 8,52 4,29 Приклад 16: N-(4-гідроксифеніл)-N-(1-метил-1H-індол-5-іл)-3-{6-[((3S)-3-{[(3S)-3метилморфолініл]метил}-3,4-дигідро-2(1H)-ізохінолініл)карбоніл]-1,3-бензодіоксол-5-іл}-5,6,7,8тетрагідро-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1', яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 6', і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на N-(4-{[третбутил(диметил)силіл]окси}феніл)-1-метил-1Н-індол-5-амін. Елементний мікроаналіз: %С %Н %N %Cl Розраховано 69,32 5,94 8,60 4,35 Знайдено 68,97 5,55 8,44 3,73 Приклад 17: 3-{6-[((3S)-3-{[(3S, 5S)-3,5-Диметилморфолініл]метил}-3,4-дигідро-2(1H)ізохінолініл)карбоніл]-1,3-бензодіоксол-5-іл}-N-(4-гідроксифеніл)-N-(1-метил-1H-індол-5-іл)5,6,7,8-тетрагідро-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1', яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 7', і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на N-(4-{[третбутил(диметил)силіл]окси}феніл)-1-метил-1Н-індол-5-амін. Елементний мікроаналіз: %С %Н %N %Cl Розраховано 69,59 6,08 8,45 4,28 Знайдено 69,29 5,52 8,46 4,09 Приклад 18: 3-{5-Бромо-2-[((3S)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1H)ізохінолініл)карбоніл]феніл}-N-(4-гідроксифеніл)-N-(1-метил-1H-індол-5-іл)-5,6,7,8-тетрагідро-1 19 UA 112215 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 індолізину карбоксаміду гідрохлорид Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 2, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на N-(4-{[третбутил(диметил)силіл]окси}феніл)-1-метил-1Н-індол-5-амін. Масспектрометрія високої роздільної здатності (ESI+): 79 Емпірична формула: C45H44 BrN5O4 + [М+Н] обчислено: 798,2655 + [М+Н] виміряно: 798,2626 Приклад 19: 3-{5-Бромо-2-[((3S)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1H)ізохінолініл)карбоніл]феніл}-N-(4-гідроксифеніл)-N-(1-метил-2,3-дигідро-1H-індол-5-іл)-5,6,7,8тетрагідро-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 2, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С на N-(4-{[третбутил(диметил)силіл]окси}феніл)-1-метил-5-індолінамін. Масспектрометрія високої роздільної здатності (ESI+): 79 Емпірична формула: C45H46 BrN5O4 + [М+Н] обчислено: 800,2811 + [М+Н] виміряно: 800,2791 Приклад 20: 3-{5-Хлоро-2-[((3S)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1H)ізохінолініл)карбоніл]феніл}-N-(4-гідроксифеніл)-N-феніл-5,6,7,8-тетрагідро-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 3. Елементний мікроаналіз: %С %Н %N %Cl Розраховано 68,38 5,74 7,59 4,81 Знайдено 67,89 5,71 7,72 4,68 20 Питоме обертання: (α) D = + 53,7° (с = 6 мг/мл, MeOH) Приклад 21: 3-{5-Хлоро-2-[((3S)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1H)ізохінолініл)карбоніл]феніл}-N-(2,3-дигідро-1H-індол-5-іл)-N-(4-гідроксифеніл)-5,6,7,8-тетрагідро1-індолізину карбоксаміду біс (гідрохлорид) Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 3, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на N-(4-{[третбутил(диметил)силіл]окси}феніл)-5-індолінамін. Масспектрометрія високої роздільної здатності (ESI+): 35 Емпірична формула: C44H44 ClN5O4 + [М+Н] обчислено: 742,3160 + [М+Н] виміряно: 742,3120 Приклад 22: 3-{5-Хлоро-2-[((3S)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1H)ізохінолініл)карбоніл]феніл}-N-(4-гідроксифеніл)-N-(1-метил-1H-індол-5-іл)-5,6,7,8-тетрагідро-1індолізину карбоксаміду гідрохлорид Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 3, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на N-(4-{[третбутил(диметил)силіл]окси}феніл)-1-метил-1Н-індол-5-амін. Елементний мікроаналіз: %С %Н %N %Cl Розраховано 68,04 5,72 8,82 4,91 Знайдено 67,84 5,46 8,64 5,21 20 Питоме обертання: (α) D = + 55,9° (с = 7 мг/мл, MeOH) Приклад 23: 3-{5-Хлоро-2-[((3S)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1H)ізохінолініл)карбоніл]феніл}-N-(4-гідроксифеніл)-N-(1-метил-2,3-дигідро-1H-індол-5-іл)-5,6,7,8тетрагідро-1-індолізину карбоксамід біс (гідрохлорид) Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 3, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на N-(4-{[третбутил(диметил)силіл]окси}феніл)-1-метил-5-індолінамін. 20 UA 112215 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Елементний мікроаналіз: %С %Н %N %Cl %Cl Розраховано 65,18 5,83 8,45 12,83 8,55 Знайдено 65,75 5,45 8,39 11,71 7,54 20 Питоме обертання: (α) D = + 56,6° (с = 6 мг/мл, MeOH) Приклад 24: 3-{5-Фторо-2-[((3S)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1H)ізохінолініл)карбоніл]феніл}-N-(4-гідроксифеніл)-N-(1-метил-1H-індол-5-іл)-5,6,7,8-тетрагідро-1індолізину карбоксаміду гідрохлорид Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 4, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на N-(4-{[третбутил(диметил)силіл]окси}феніл)-1-метил-1Н-індол-5-амін. Елементний мікроаналіз: %С %Н %N %Cl Розраховано 69,80 5,86 9,04 4,58 Знайдено 69,57 5,62 8,76 4,47 20 Питоме обертання: (α) D = + 55,0° (с = 5 мг/мл, MeOH) Приклад 25: 3-{5-Фторо-2-[((3S)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1H)ізохінолініл)карбоніл]феніл}-N-(4-гідроксифеніл)-N-феніл-5,6,7,8-тетрагідро-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 4. Елементний мікроаналіз: %С %Н %N %Cl Розраховано 69,94 5,87 7,77 4,92 Знайдено 69,70 5,32 7,72 4,80 Приклад 26: 3-{5-Хлоро-2-[((3S)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1H)ізохінолініл)карбоніл]феніл}-N-(4-гідроксифеніл)-N-(1-метил-1,2,3,4-тетрагідро-6-хінолініл)5,6,7,8-тетрагідро-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 3, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на N-(4-{[третбутил(диметил)силіл]окси}феніл)-1-метил-1,2,3,4-тетрагідро-6-хінолінамін. Елементний мікроаналіз: (теорія протягом 1,5 HCl) %С %Н %N %Cl Розраховано 66,97 6,05 8,49 6,45 Знайдено 66,80 5,55 8,32 6,23 Приклад 27: 3-{5-Хлоро-2-[((3S)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1H)ізохінолініл)карбоніл]феніл}-N-(4-гідроксифеніл)-N-(4-метил-3,4-дигідро-2H-1,4-бензоксазин-7іл)-5,6,7,8-тетрагідро-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 3, і з іншого боку сполуки з Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на N-(4-{[третбутил(диметил)силіл]окси}феніл)-4-метил-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-7-амін. Елементний мікроаналіз: (теорія 1.1 HCl) %С %Н %N %Cl Розраховано 66,53 5,84 8,62 4,80 Знайдено 66,59 5,39 8,47 4,80 Приклад 28: 3-{5-Хлоро-2-[((3S)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1H)ізохінолініл)карбоніл]феніл}-N-[4-(диетиламін)феніл]-N-(4-гідроксифеніл)-5,6,7,8-тетрагідро-1індолізину карбоксаміду гідрохлорид Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 3, з іншого боку сполуки Одержання 1’’, яку використовують на Стадії С, на-N1 (4-{[третбутил(диметил)силіл]окси}феніл)-N4, N4-діетил-1,4-бензолдіамін. Елементний мікроаналіз: (теорія 1,6 HCl) %С %Н %N %Cl Розраховано 66,51 6,26 8,43 6,83 Знайдено 66,71 5,58 8,39 7,08 Приклад 29: 3-{5-Хлоро-2-[((3S)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1H) 21 UA 112215 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ізохінолініл)карбоніл]феніл}-N-(2,3-дигідро-1H-інден-5-іл)-N-(4-гідроксифеніл)-5,6,7,8-тетрагідро1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 3, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на N-(4-{[третбутил(диметил)силіл]окси}феніл)-5-інденамін. Елементний мікроаналіз: %С %Н %N %Cl Розраховано 69,49 5,96 7,20 4,56 Знайдено 69,47 5,43 7,21 4,21 Приклад 30: 3-{5-Хлоро-2-[((3S)-3-[(4-метил-1-піперазиніл)метил]-3,4-дигідро-2(1H)ізохінолініл)карбоніл]феніл}-N-(4-гідроксифеніл)-N-(1-метил-1H-індол-5-іл)-5,6,7,8-тетрагідро-1індолізину карбоксамід біс (гідрохлорид) Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержань 1 і 1", використані на Стадії А, відповідними сполуками Одержань 3 і 3', а з іншого боку сполуки Одержання 1" яку використовують на Стадії С на N-(4-{[третбутил(диметил)силіл]окси}феніл)-1-метил-1Н-індол-5-амін. Масспектрометрія високої роздільної здатності (ESI+): 35 Емпірична формула: C46H47 ClN6O3 + [М+Н] обчислено: 767,3476 + [М+Н] виміряно: 767,3476 Приклад 31: N-(4-Гідроксифеніл)-3-{8-[((3S)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1H)ізохінолініл)карбоніл]-3,4-дигідро-2H-1,5-бензодіоксипін-7-іл}-N-феніл-5,6,7,8-тетрагідро-1індолізину карбоксаміду гідрохлорид Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання5. Масспектрометрія високої роздільної здатності (ESI+): Емпірична формула: C45H46N4O6 + [М+Н] обчислено: 739,3496 + [М+Н] виміряно: 739,3479 Приклад 32: N-(4-Гідроксифеніл)-N-(1-метил-1H-індол-5-іл)-3-{8-[((3S)-3-(4морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1H)-ізохінолініл)карбоніл]-3,4-дигідро-2H-1,5-бензодіоксипін-7іл}-5,6,7,8-тетрагідро-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 5, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на N-(4-{[третбутил(диметил)силіл]окси}феніл)-1-метил-1Н-індол-5-амін. Елементний мікроаналіз: %С %Н %N %Cl Розраховано 69,59 6,08 8,45 4,78 Знайдено 69,23 5,46 8,41 4,16 Приклад 33: N-(4-Гідроксифеніл)-3-{5-метоксил-2-[((3S)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро2(1H)-ізохінолініл)карбоніл]феніл}-N-(1-метил-1H-індол-5-іл)-5,6,7,8-тетрагідро-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 6, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на N-(4-{[третбутил(диметил)силіл]окси}феніл)-1-метил-1Н-індол-5-амін. Елементний мікроаналіз: %С %Н %N %Cl Розраховано 70,26 6,15 8,91 4,51 Знайдено 69,78 5,36 8,90 4,29 20 Питоме обертання: (α) D = + 42,1° (с = 6 мг/мл, MeOH) Приклад 34: N-(4-Гідроксифеніл)-3-{7-[((3S)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1H)ізохінолініл)карбоніл]-2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6-іл}-N-феніл-5,6,7,8-тетрагідро-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною сполуки з Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 7. Елементний мікроаналіз: %С %Н %N %Cl 22 UA 112215 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Розраховано 69,42 5,96 7,36 4,66 Знайдено 69,39 5,56 7,30 4,49 20 Питоме обертання: (α) D = + 34,5° (с = 6 мг/мл, MeOH) Приклад 35: N-(4-Гідроксифеніл)-N-(1-метил-1H-індол-5-іл)-3-{7-[((3S)-3-(4морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1H)-ізохінолініл)карбоніл]-2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6-іл}5,6,7,8-тетрагідро-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 7, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, наN-(4-{[третбутил(диметил)силіл]окси}феніл)-1-метил-1Н-індол-5-амін, маючи на увазі, що отриманий таким чином продукт не піддавали стадії утворення солі в присутності ефірного розчину хлористого водню. Елементний мікроаналіз: %С %Н %N Розраховано 72,57 6,09 9,00 Знайдено 73,11 5,70 8,95 20 Питоме обертання: (α) D = + 88,2° (с = 7 мг/мл, MeOH) Приклад 36: 3-{5-Етокси-2-[((3S)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1H)ізохінолініл)карбоніл]феніл}-N-(4-гідроксифеніл)-N-(1-метил-1H-індол-5-іл)-5,6,7,8-тетрагідро-1індолізину карбоксаміду гідрохлорид Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 8, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на N-(4-{[третбутил(диметил)силіл]окси}феніл)-1-метил-1Н-індол-5-амін. Елементний мікроаналіз: %С %Н %N %C Розраховано 70,53 6,30 8,75 4,43 Знайдено 70,77 5,59 8,66 4,22 Приклад 37: N-(4-Гідроксифеніл)-N-(1-метил-1H-індол-5-іл)-3-{2,2-дідейтеріо-6-[((3S)-3-(4морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1H)-ізохінолініл)карбоніл]-1,3-бензодіоксол-5-іл}-5,6,7,8тетрагідро-1-індолізину карбоксамід Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 9, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на N-(4-{[третбутил(диметил)силіл]окси}феніл)-1-метил-1Н-індол-5-амін. Масспектрометрія високої роздільної здатності (ESI+): Емпірична формула: C46H43N5O6D2 + [М+Н] обчислено: 766,3573 + [М+Н] виміряно: 766,3533 20 Питоме обертання: (α) D = + 35,5° (с = 3,5 мг/мл, MeOH) Приклад 38: N-(4-Гідроксифеніл)-3-{2,2-дідейтеріо-6-[((3S)-3-(4-морфолініл¬метил)-3,4дигідро-2(1H)-ізохінолініл)карбоніл]-1,3-бензодіоксол-5-іл}-N-феніл-5,6,7,8-тетрагідро-1індолізину карбоксаміду гідрохлорид Стадія А: N-(4-Гідроксифеніл)-3-{2,2-дідейтеріо-6-[((3S)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро2(1H)-ізохінолініл)карбоніл]-1,3-бензодіоксол-5-іл}-N-феніл-5,6,7,8-тетрагідро-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 9, маючи на увазі, що стадію утворення солі в присутності ефірного розчину хлористого водню здійснюють тільки на СтадіїВ. Стадія В: N-(4-Гідроксифеніл)-3-{2,2-дідейтеріо-6-[((3S)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро2(1H)-ізохінолініл)карбоніл]-1,3-бензодіоксол-5-іл}-N-феніл-5,6,7,8-тетрагідро-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид Продукт, отриманий на Стадії А, розчиняють в дихлорметані, і додають2 мл 1N ефірного розчину хлористого водню. Все перемішують протягом однієї години і потім упарюють насухо. Гідрохлорид, отриманий таким чином, розчиняють в суміші вода/ацетонітрил до повного розчинення і потім ліофілізують. Елементний мікроаналіз: %С %Н %N %Cl %Cl Розраховано 68,93 5,80 7,48 4,73 4,73 23 UA 112215 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Знайдено 68,45 5,49 7,57 4,63 4,54 Приклад 39: N-(4-Гідроксифеніл)-N-(1-метил-1H-індазол-5-іл)-3-{7-[((3S)-3-(4морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1H)-ізохінолініл)карбоніл]-2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6-іл}5,6,7,8-тетрагідро-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 7, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на N-(4-{[третбутил(диметил)силіл]окси}феніл)-1-метил-1Н-індазол-5-амін. Елементний мікроаналіз: %С %Н %N %Cl Розраховано 67,76 5,81 10,31 4,35 Знайдено 67,82 5,25 9,87 4,18 20 Питоме обертання: (α) D = + 42,6° (с = 5 мг/мл, MeOH) Приклад 40: N-(4-Гідроксифеніл)-N-(1-метил-1,2,3,4-тетрагідро-6-хінолініл)-3-{7-[((3S)-3-(4морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1H)-ізохінолініл)карбоніл]-2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6-іл}5,6,7,8-тетрагідро-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукоюОдержання 7, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на N-(4-{[третбутил(диметил)силіл]окси}феніл)-1-метил-1,2,3,4-тетрагідро-6-хінолінамін. Елементний мікроаналіз: %С %Н %N %Cl %Cl Розраховано 66,51 6,16 8,08 8,18 8,18 Знайдено 66,85 5,88 8,04 6,47 6,25 Приклад 41: N-(4-Гідроксифеніл)-N-(4-метил-3,4-дигідро-2H-1,4-бензоксазин-7-іл)-3-{7-[((3S)3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1H)-ізохінолініл)карбоніл]-2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6іл}-5,6,7,8-тетрагідро-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 7, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на N-(4-{[третбутил(диметил)силіл]окси}феніл)-4-метил-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-7-амін. Масспектрометрія високої роздільної здатності (ESI+): Емпірична формула: C47H49N5O7 + [М+Н] обчислено: 796,3710 + [М+Н] виміряно: 796,3687 Приклад 42: 3-{5-Хлоро-2-[((3S)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1H)ізохінолініл)карбоніл]феніл}-N-(4-гідроксифеніл)-N-(1-метил-1H-індазол-5-іл)-5,6,7,8-тетрагідро1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 3, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на N-(4-{[третбутил(диметил)силіл]окси}феніл)-1-метил-1Н-індазол-5-амін. Елементний мікроаналіз: %С %Н %N %Cl %Cl Розраховано 66,75 5,60 10,61 8,96 4,48 Знайдено 66,63 5,06 10,42 8,83 4,46 Приклад 43: 1-{5-Хлоро-2-[((3S)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1H)ізохінолініл)карбоніл]феніл}-N-(4-гідроксифеніл)-N-(1-метил-2,3-дигідро-1H-індол-5-іл)-5,6,7,8тетрагідро-3-індолізину карбоксаміду гідрохлорид Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 24, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на N-(4-{[третбутил(диметил)силіл]окси}феніл)-1-метил-1Н-індол-5-амін. Елементний мікроаналіз: %С %Н %N %C Розраховано 68,35 5,74 8,86 8,97 Знайдено 68,29 5,21 8,76 9,04 Приклад 44: 3-{5-Фторо-2-[((3S)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1H)ізохінолініл)карбоніл]феніл}-N-(4-гідроксифеніл)-N-(1-метил-1H-індазол-5-іл)-5,6,7,8-тетрагідро1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид 24 UA 112215 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 4, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на N-(4-{[третбутил(диметил)силіл]окси}феніл)-1-метил-1Н-індазол-5-амін. Елементний мікроаналіз: %С %Н %N %Cl Розраховано 68,16 5,72 10,84 4,57 Знайдено 67,93 5,01 10,89 4,24 Приклад 45: 3-{5-Хлоро-2-[((3S)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1H)ізохінолініл)карбоніл]феніл}-N-(4-гідроксифеніл)-N-(1'-метил-1',2'-дигідроспіро [циклопропан-1, 3'-індол]-5'-іл)-5,6,7,8-тетрагідро-1-карбоксаміду індолізин Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 3, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на N-(4-{[третбутил(диметил)силіл]окси}феніл)-(1'-метил-1',2'-дигідроспіро[циклопропан-1,3'-індол]-5'-іл-амін. Елементний мікроаналіз: %С %Н %N Розраховано 72,15 6,18 8,95 Знайдено 71,86 5,76 8,85 Приклад 46: 3-{5-Хлоро-2-[((3S)-3-(1,4-оксизепан-4-ілметил)-3,4-дигідро-2(1H)ізохінолініл)карбоніл]феніл}-N-(4-гідроксифеніл)-N-(1-метил-1H-індол-5-іл)-5,6,7,8-тетрагідро-1індолізину карбоксаміду гідрохлорид Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержань 1 і 1", використані на Стадії А, відповідними сполуками Одержань 3 і 4', а з іншого боку сполуки Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на N-(4-{[третбутил(диметил)силіл]окси}феніл)-1-метил-1Н-індол-5-амін. Елементний мікроаналіз: %С %Н %N Розраховано 68,65 5,89 8,70 Знайдено 68,33 5,45 8,54 20 Питоме обертання: (α) D = + 13,6° (с = 4 мг/мл, MeOH) Приклад 47: N-(4-Гідроксифеніл)-N-(1-метил-1H-індол-5-іл)-3-[2-[((3S)-3-(4морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1H)-ізохінолініл)карбоніл]-5-(трифторометил)-феніл]-5,6,7,8тетрагідро-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 10, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на N-(4-{[третбутил(диметил)силіл]окси}феніл)-1-метил-1Н-індол-5-амін. Елементний мікроаналіз: %С %Н %N %Cl Розраховано 67,02 5,50 8,50 4,30 Знайдено 67,01 5,11 8,47 4,21 Приклад 48: N-(4-Гідроксифеніл)-N-(1-метил-1H-індол-5-іл)-3-[2-[((3S)-3-(4морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1H)-ізохінолініл)карбоніл]-5-(трифторометоксил)-феніл]-5,6,7,8тетрагідро-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 11, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на N-(4-{[третбутил(диметил)силіл]окси}феніл)-1-метил-1Н-індол-5-амін. Елементний мікроаналіз: %С %Н %N %Cl %Cl Розраховано 65,75 5,40 8,33 4,22 4,22 Знайдено 65,78 5,00 8,35 4,33 4,50 Приклад 49: 3-{5-Хлоро-2-[((3S)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1H)ізохінолініл)карбоніл]феніл}-N-(4-гідроксифеніл)-N-(1,3,3-триметил-2,3-дигідро-1H-індол-5-іл)5,6,7,8-тетрагідро-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 3, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на N-(4-{[третбутил(диметил)силіл]окси}феніл)-1,3,3-триметил-5-індолінамін, маючи на увазі, що отриманий 25 UA 112215 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 таким чином продукт не піддавали стадіїутворення солі в присутності ефірного розчину хлористого водню. Елементний мікроаналіз: %С %Н %N Розраховано 71,97 6,42 8,93 Знайдено 71,87 6,22 8,94 Приклад 50: N-(4-Гідроксифеніл)-N-(1-метил-1H-індазол-5-іл)-3-{2,2-дідейтеріо-6-[((3S)-3-(4морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1H)-ізохінолініл)карбоніл]-1,3-бензодіоксол-5-іл}-5,6,7,8тетрагідро-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 9, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на N-(4-{[третбутил(диметил)силіл]окси}феніл)-1-метил-1Н-індазол-5-амін. Елементний мікроаналіз: %С %Н %N %Cl Розраховано 67,28 5,66 10,46 4,41 Знайдено 66,77 5,07 10,25 3,92 Приклад 51: N-(3-Фторо-4-метилфеніл)-N-(4-гідроксифеніл)-3-{2,2-дідейтеріо-6-[((3S)-3-(4морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1H)-ізохінолініл)карбоніл]-1,3-бензодіоксол-5-іл}-5,6,7,8тетрагідро-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 9, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на N-(4-{[третбутил(диметил)силіл]окси}феніл)-3-фторо-4-метиланілін. Елементний мікроаналіз: %С %Н %N %Cl Розраховано 67,64 5,69 7,17 4,54 Знайдено 67,08 5,18 7,04 4,28 Приклад 52: 3-{5-Хлоро-2-[((3S)-3-[(диметиламіно)метил]-3,4-дигідро-2(1H)ізохінолініл)карбоніл]феніл}-N-(4-гідроксифеніл)-N-(1-метил-1H-індол-5-іл)-5,6,7,8-тетрагідро-1індолізину карбоксаміду гідрохлорид Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержань 1 і 1', використані на Стадії А, відповідними сполуками Одержань 3 і 8', і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на N-(4{[трет-бутил(диметил)силіл]окси}феніл)-1-метил-1Н-індол-5-амін. Масспектрометрія високої роздільної здатності (ESI+): 35 Емпірична формула: C43H42 ClN5O3 + [М+Н] обчислено: 712,3054 + [М+Н] виміряно: 712,3060 20 Питоме обертання: (α) D = + 35,8° (с = 6 мг/мл, MeOH) Приклад 53: 3-{5-Хлоро-2-[((3S)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1H)ізохінолініл)карбоніл]феніл}-N-(4-гідроксифеніл)-N-[4-метоксил-3-(трифторо-метил)-феніл]5,6,7,8-тетрагідро-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 3, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на N-(4-{[третбутил(диметил)силіл]окси}феніл)-4-метокси-3-(трифторметил) анілін. Елементний мікроаналіз: %С %Н %N %Cl Розраховано 63,23 5,19 6,70 4,24 Знайдено 63,08 4,68 6,79 3,92 Приклад 54: 3-{5-Хлоро-2-[((3S)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1H)ізохінолініл)карбоніл]феніл}-N-(4-гідроксифеніл)-N-[4-(метилсульфаніл)-3(трифторометил)феніл]-5,6,7,8-тетрагідро-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 3, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на N-(4-{[третбутил(диметил)силіл]окси}феніл)-4-(метилсульфаніл)-3-(трифторметил) анілін. Елементний мікроаналіз: %С %Н %N %S %Cl 26 UA 112215 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Розраховано 62,04 5,09 6,58 3,76 4,16 Знайдено 62,10 4,90 6,61 3,37 3,99 Приклад 55: 3-{5-Хлоро-2-[((3S)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1H)ізохінолініл)карбоніл]феніл}-N-(3-фторо-4-гідроксифеніл)-N-(1-метил-1H-індол-5-іл)-5,6,7,8тетрагідро-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 3, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на N-(4-{[трет-бутил (диметил) силіл] окси}-3-фторфеніл)-1-метил-1Н-індол-5-амін. Елементний мікроаналіз: %С %Н %N %Cl Розраховано 66,83 5,48 8,66 4,38 Знайдено 66,84 4,92 8,68 3,63 Приклад 56: N-(4-Гідроксифеніл)-N-(1-метил-1H-індол-5-іл)-3-{2-[((3S)-3-(4морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1H)-ізохінолініл)карбоніл]феніл}-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 12, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на N-(4-{[третбутил(диметил)силіл]окси}феніл)-1-метил-1Н-індол-5-амін. Елементний мікроаналіз: %С %Н %N %Cl Розраховано 71,84 5,63 9,31 4,71 Знайдено 71,74 5,25 9,24 4,38 Приклад 57: N-(4-Гідроксифеніл)-N-(1-метил-1H-індол-5-іл)-3-{6-[((3S)-3-[(4-метил-1піперазиніл)метил]-3,4-дигідро-2(1H)-ізохінолініл)карбоніл]-1,3-бензодіоксол-5-іл}-1-індолізину карбоксамід біс (гідрохлорид) Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержань 1 і 1", використані на Стадії А, відповідними сполуками Одержань 13 і 3', і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на N-(4{[трет-бутил(диметил)силіл]окси}феніл)-1-метил-1Н-індол-5-амін. Елементний мікроаналіз: %С %Н %N %Cl Розраховано 66,74 5,48 9,94 8,38 Знайдено 66,69 5,25 9,80 8,03 20 Питоме обертання: (α) D = + 113,2° (с = 6 мг/мл, MeOH) Приклад 58: N-(4-Гідроксифеніл)-3-{6-[((3S)-3-(4-морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1H)ізохінолініл)карбоніл]-1,3-бензодіоксол-5-іл}-N-феніл-1-індолізину карбоксаміду гідрохлориду Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 13. Елементний мікроаналіз: %С %Н %N %Cl Розраховано 69,49 5,29 7,54 4,77 Знайдено 69,41 5,00 7,61 4,45 20 Питоме обертання: (α) D = + 111,4° (с = 6 мг/мл, MeOH) Приклад 59: N-(4-Гідроксифеніл)-N-(1-метил-1H-індол-5-іл)-3-{6-[((3S)-3-(4морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1H)-ізохінолініл)карбоніл]-1,3-бензодіоксол-5-іл}-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 13, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на N-(4-{[третбутил(диметил)силіл]окси}феніл)-1-метил-1Н-індол-5-амін. Елементний мікроаналіз: %С %Н %N %Cl Розраховано 69,38 5,32 8,79 4,45 Знайдено 68,95 5,12 8,57 3,92 20 Питоме обертання: (α) D = + 116,8° (с = 5 мг/мл, MeOH) Приклад 60: N-(1-Етил-1H-індол-5-іл)-N-(4-гідроксифеніл)-3-{6-[((3S)-3-(4-морфолінілметил)3,4-дигідро-2(1H)-ізохінолініл)карбоніл]-1,3-бензодіоксол-5-іл}-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид 27 UA 112215 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 13, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на N-(4-{[третбутил(диметил)силіл]окси}феніл)-1-етил-1Н-індол-5-амін. Елементний мікроаналіз: %С %Н %N %Cl Розраховано 69,66 5,47 8,64 4,38 Знайдено 69,81 5,13 8,64 4,30 Приклад 61: N-(4-Гідроксифеніл)-N-(1-метил-2,3-дигідро-1H-індол-5-іл)-3-{6-[((3S)-3-(4морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1H)-ізохінолініл)карбоніл]-1,3-бензодіоксол-5-іл}-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 13, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на N-(4-{[третбутил(диметил)силіл]окси}феніл)-1-метил-5-індолінамін. Масспектрометрія високої роздільної здатності (ESI+): Емпірична формула: C46H43N5O6 + [М+Н] обчислено: 762,3292 + [М+Н] виміряно: 762,3284 Приклад 62: N-(4-Гідроксифеніл)-N-(1-ізопропіл-1H-індол-5-іл)-3-{6-[((3S)-3-(4морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1H)-ізохінолініл)карбоніл]-1,3-бензодіоксол-5-іл}-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 13, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на N-(4-{[третбутил(диметил)силіл]окси}феніл)-1-ізопропіл-1Н-індол-5-амін. Елементний мікроаналіз: (теорія 1.3 HCl) %С %Н %N %Cl Розраховано 69,94 5,62 8,50 4,30 Знайдено 69,66 5,50 8,42 4,28 Приклад 63: N-(1-Етил-2,3-дигідро-1H-індол-5-іл)-N-(4-гідроксифеніл)-3-{6-[((3S)-3-(4морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1H)-ізохінолініл)карбоніл]-1,3-бензодіоксол-5-іл}-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 13, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на N-(4-{[третбутил(диметил)силіл]окси}феніл)-1-етил-5-індолінамін. Елементний мікроаналіз: (теорія 1.3 HCl) %С %Н %N %Cl Розраховано 68,57 5,67 8,51 5,60 Знайдено 68,11 5,23 8,36 5,65 Приклад 64: N-(4-Гідроксифеніл)-N-(1-ізопропіл-2,3-дигідро-1H-індол-5-іл)-3-{6-[((3S)-3-(4морфолінілметил)-3,4-дигідро-2(1H)-ізохінолініл)карбоніл]-1,3-бензо-діоксол-5-іл}-1-індолізину карбоксаміду гідрохлорид Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержання 1, яку використовують на Стадії А, сполукою Одержання 13, і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С, на N-(4-{[третбутил(диметил)силіл]окси}феніл)-1-ізопропіл-5-індолінамін. Елементний мікроаналіз: (теорія 1,3 HCl) %С %Н %N %Cl Розраховано 68,85 5,81 8,36 5,50 Знайдено 68,58 5,68 8,49 5,10 Приклад 65: 3-{5-Хлоро-2-[((3S)-3-[(4-метил-1-піперазиніл)метил]-3,4-дигідро-2(1H)ізохінолініл)карбоніл]феніл}-N-(4-гідроксифеніл)-N-(1-метил-1H-індол-5-іл)-1-індолізину карбоксамід біс (гідрохлорид) Одержують використовуючи порядок дій такий, як у способі Прикладу 1, із заміною, з одного боку, сполуки Одержань 1 і 1', використані на Стадії А, відповідними сполуками Одержань 14 і 3', і, з іншого боку, заміняють сполуку Одержання 1", яку використовують на Стадії С на N-(4{[трет-бутил(диметил)силіл]окси}феніл)-1-метил-1Н-індол-5-амін. Елементний мікроаналіз: (теорія 1,9 HCl) 28