Кристалічна металева сіль глюкозамінсульфату та спосіб одержання (варіанти)

1. Кристалічна металева сіль глюкозамінсульфату з низьким вмістом металів, яка представлена наступною формулою І: 2 (19) 1 3 74600 4 прийнятної температури і її витримування при данавколишнього середовища визначений період ній температурі визначений період часу. часу. 15. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що 18. Спосіб згідно п. 17, який відрізняється тим, вказану реакційну масу охолоджують до 0-20 °С. що перетирання здійснюють за період часу у ме16. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що жах від 0,2 до 2,0 годин. 19. Фармацевтичний склад, який відрізняється вказану реакційну масу, витримують при вказаній температурі протягом 1-24 годин. тим, що містить ефективну кількість сполуки фор17. Спосіб одержання сполук формули І, який відмули І за п. 1. різняється тим, що включає перетирання за до20. Сполука формули І за п. 1 для лікування гостпомогою відповідного пристрою суміші глюкозамінрих та хронічних форм ревматоїдних та артритних гідрохлориду та гідросульфату металу формули захворювань та усіх паталогічних станів, що похоМНSО4, де М представлений натрієм або калієм у дять від метаболічних порушень остеоартикулярстехіометричному співвідношенні при температурі них тканин. Даний винахід відноситься до нових кристалічних металевих солей глюкозаміну і застосовується при лікуванні гострих та хронічних форм ревматичних та артритних захворювань, а також інших патологічних станів, що викликають метаболічні порушення у остеоартикулярних тканинах. Точніше, даний винахід належить до нових металевих солей глюкозамін сульфату, з низьким вмістом металу, при чому металом може бути як натрій, так і калій. Даний винахід також стосується способу, основаного на розчиненні та способу без використання розчинника, одержання нових металевих солей глюкозамін сульфату, з низьким вмістом металу та до фармацевтичних композицій, що включають нові металічні солі глюкозамін сульфату з низьким вмістом металу. Як гострі, так і хронічні форми ревматичних та артритних захворювань асоціюються з болями у суглобах та запаленням, що спричиняє сильний стрес у пацієнтів, які страждають на подібні захворювання. Остеоартрит, дегенеративно пов'язане захворювання, що є найзагальнішою формою артриту. Це захворювання найбільш розповсюджено серед осіб похилого віку. Стандартне лікування остеоартриту частіше за все включає використання аспірину, кортикостероїдів, не стероїдних противозапальних лікарських засобів (NSAID's), наприклад, ібупрофену, напроксену, а також використання СОХ-2 інгібіторів, наприклад, рофекосібу, целекоксібу. До недоліків вищевказаних лікарських препаратів відноситься зумовлені ними одна, або кілька дій побічного характеру, які у деяких випадках можуть бути досить тривалими у часі. Ідеальне лікування остеоартриту вимагає ефективного контролю над болем, а також уповільнення або обернення дегенерації суглобів і також як побічний ефект спричиняє лихоманку. На початку 1970-х років було встановлено, що речовина, яка зустрічається у природі, та називається глюкозаміном може зменшити розвиток остеоартриту, а також полегшити біль, пов'язаний з цим захворюванням [(Kurtz J.F. et al., Z. Allgemainment 46(21): 10901095 (1970); Vinel P. et al., therapeutique, 47(10): 839-843 (1971)]. Глюкозамін (моно аміносахарид) сприяє укріпленню структури суглобів, таким чином покращуючи їх мобільність. На даний час існують чотири основні джерела глюкозаміну, що називаються глюкозамін гідрохлорид, глюкозамін гідройодид, глюкозамін сульфат та N-ацетил глюкозамін. З них, глюкозамін сульфат є найбажанішою формою глюкозаміну і широко використовується для лікування осеоартриту та інших гострих та хронічних форм ревматичних та артритних захворювань. Користь від використання глюкозамін сульфату при лікуванні остеоартриту та інших артритних захворювань, як і безпека та ефективність цього лікарського препарату доведені [Dormant A. et al., clin. ther. 3(4): 260-272 (1980); Vaz. A.L.: curr. med. res. opin., 8(3): 142-149 (1982); Tapadinhas Μ.J.: pharmaceutica 3: 157-168 (1982); Reichelt A. et al., arzneimforschung 44: 75-80 (1994)]. В той же час, не дивлячись на свою високу ефективність, глюкозамін сульфат у вільній формі є нестабільним, що пояснюється його високою гігроскопічною здатністю та швидким окисленням аміногрупи. Відповідно до цього, оральні форми як, наприклад, капсули, таблетки, що містять цій лікарський препарат, також містять антиоксиданти, що, однак, не вирішує проблему гігроскопічності. Для подолання цієї проблеми, глюкозамін сульфат зазвичай комбінують із солями металів, переважно з натрієвими та калієвими. Змішані солі глюкозамін гідрохлориду з сульфатами лужних та лужноземельних металів як наприклад натрієві та калієві добре відомі у літературі. Зазвичай металічні солі глюкозамін сульфату виготовляються, з використанням як глюкозамін гідрохлориду, так і вільної бази глюкозаміну. Одержання глюкозамін сульфату описано у патенті Великобританії №1056331, патенті США №3683076 та патенті Швейцарії №52586. Одержання змішаної солі глюкозамін сульфату та хлориду натрію описано у патенті США №4642340, де попередньо виготовлений глюкозамін сульфат обробляється розчином хлориду натрію, поступово при додаванні рідкого преціпітату змішаної солі. Цей спосіб включає пряме використання глюкозамін сульфату, котрий повинен зберігатися із суворим дотриманням ряду умов в середовищі відносна вологість котрого не перевищує 30%, а температура не перевищує 15°С, що вимагає високої уважності під час технологічних операцій. У Європейському патенті ЕР 214642 описується спосіб одержання змішаної солі глюкозамін су 5 74600 6 льфату та хлориду калію, на основі вільної глюколікуванням хворих на артрит, але й також є безпезамінової бази, де водний розчин вільної глюкозачним для пацієнтів, що мають історію хвороби, що мінової бази обробляється концентрованою сірчавимагає обмеженого прийому натрію, або калію. ною кислотою, а до одержаного розчину додають Дана мета досягається шляхом створення нохлорид калію. Металева сіль відокремлюється від вих металічних солей глюкозамін сульфату, що розчина шляхом додавання рідкого преципітату. містять низький вміст металів і можуть бути викоЦей процес є досить тривалим, тому що, насамперистані для лікування гострих та хронічних форм ред, включає відокремлення вільної глюкозаміноревматичних та артритних захворювань, а також вої бази від гідрохлориду глюкозаміну, що відбуінших паталогічних станів, що походять від метавається на більш пізніх реакційних етапах. Окрім болічних порушень остеоартритних тканин. Крім того цей спосіб має низький вихід продукту. того створення нових кристалічних металічних Патент США №5847107 описує спосіб одерсолей глюкозамін сульфату, де металом може жання кристалічних форм змішаних солей глюкобути натрій або калій, як ефективного та безпечнозамін сульфату, де глюкозамін гідрохлорид обробго лікарського засобу для лікування артритних ляється сульфатом металу, наприклад, водним пацієнтів, чутливих до натрію та калію. розчином сульфату натрію при цьому стабільна Також метою винаходу є створення ефективкристалічна форма глюкозамін сульфату преципіного способу одержання кристалічних металічних тується з розчину шляхом додавання рідкого пресолей глюкозамін сульфату, а також фармацевтиципітанту. чного складу. Патенти США №№ 5843923 та 5902801 опиДана мета досягається шляхом створення оссують подібний спосіб одержання глюкозамін сунованого на розчиненні та вільного від розчинника льфатних металевих солей, однак, у цих випадках способів для одержання кристалічних металевих виключається додавання рідкої преципітуючої ресолей глюкозамін сульфату з низьким вмістом мечовини, натомість включається висушування шляталів, а також створення фармацевтичного складу, хом заморожування розчину, одержаного від взащо містить нові кристалічні солі глюкозамін сульємодії глюкозамін гідрохлориду та сульфату фату з низьким вмістом металів. металу. Відповідно до даного винаходу пропонуються Хоча змішані металеві солі глюкозамін сульнові кристалічні солі глюкозамін сульфату з низьфату, описані у патентах США №№ 5847101 та ким вмістом металів, які представлені формулою І: 5902801, підходять для лікування ревматоїдних та артритних захворювань, вони містять пропорційно високу кількість металів, наприклад, калію та натрію. Відомо, що ревматоїдні та артритні захворювання особливо превалюють серед осіб похилого віку, які підпадають під високий ризик інших захвоІ рювань таких як гіпертензія та кардіоваскулярні захворювання. Гіперкалемія (високий рівень кальцію) є також істотним електролітним порушенням, яке масово розвивається у осіб похилого віку. В таких випадках пацієнтам радять приймати понижені кількості натрію та калію у залежності від ісде Μ представлений Na або К (звідси і надалі торії хвороби. Окрім того, особи, що страждають сполука І). від ренальної (ниркової) дисфункції повинні прийВ сполуці І, де Μ - Na, кількість вмісту натрію мати натрій у малих кількостях. Тому застосування тільки 4,22 % порівняно із 8% натрію у змішаній змішаних солей глюкозамін сульфату, із пропорглюкозамін сульфатній натрієвій солі - продукту, ційно високим вмістом натрію та калію є небажаописаного у рівні техніки (патенти США 5847101 та ним для пацієнтів з ревматоїдними або артритни5902801). Вміст калію у сполуці І, де Μ - К, є тільки ми захворюваннями, які також страждають на 7,16% порівняно із 12,9% від вмісту калію у продугіпертензію, кардіоваскулярні захворювання, ниркті, описаного у патентах США 5847107 та кову дисфункцію, гіперкаліймію та інші захворю5902801. вання, що вимагають обмеженого прийому натрію Таким чином, сполуки формули І мають значні та калію. Не дивлячись на доведену безпечність переваги за користю у порівнянні з наведеними в та ефективність глюкозамін сульфату у порівнянні рівні техніки, зокрема при лікуванні артритних паз іншими конвенціональними ліками для лікування цієнтів, які є чутливими до натрію та калію. артритних захворювань, є наочною необхідність Також пропонується оснований на розчиненні створення специфічної форми глюкозамін сульфаспосіб одержання сполук формули І, котрий вклюту, який можна буде використовувати для безпеччає наступні етапи: ного лікуванні осіб, що мають таку історію хвороі. взаємодії глюкозамін хлориду та гідросульби, яка вимагає обмежувати прийом натрію та фату металу, обраного з натрієвого гідросульфату калію. та калієвого гідросульфату у стехіохімічному відМетою даного винаходу було створення нових ношенні в розчині; металевих солей глюкозамін сульфату з низьким іі. преципітація одержаної металевої солі глювмістом металу, при чому металом може бути накозамін сульфату у присутності органічного розтрій або калій. Використання кристалічної натрієчинника, що змішується з водою; вої або калієвої солі глюкозамін сульфату, виготоііі. Фільтрування реакційної маси для одервленої за даним винаходом, не тільки є дієвим жання сполуки формули І. 7 74600 8 У вищенаведеному способі розчинником, що Під поняттям стехіохімічне співвідношення у використовують у реакційному етапі (і) може бути способі без участі розчинника розуміють співвідвода. Крім того, етапи преципітатації одержаної ношення 2:1 глюкозамін гідрохлориду до гідрометалевої солі глюкозамін сульфату може включасульфату металу. ти як додавання одержаного розчину на етапі (і) до Під терміном температура навколишнього сеорганічного розчинника, що змішується з водою, редовища у способі без участі розчинника розумітак і додавання органічного розчинника, що змішують постійну температуру у інтервалі 17-35°С, пеється з водою, до одержаного на етапі (і) розчину, реважно 20-25°С. після чого здійснюють розмішування одержаної у Перетирання суміші здійснюється за допомовизначений період часу реакційної суміші, та фільгою відповідного знаряддя, наприклад, кулькового трують цю добре розмішану реакційну масу для млину, мультимлину, більного млину тощо, за доодержання бажаної сполуки формули І. помогою ступи та товкача. Використання останніх Також пропонується на стадії що передує фіє бажаним для перетирання. льтруванню реакційної маси одержаної на етапі Перетирання здійснюється протягом 0,2-2 го(ііі) її охолодження до прийнятної температури і дин, бажано 0,5-1 годин. витримування при даній температурі визначений Сполуки формули І даного винаходу є стабіперіод часу із подальшим фільтруванням для одельними при температурі та вологості навколишржання бажаної сполуки формули І. нього середовища. Вихід продукту становить від Під терміном стехіохімічне відношення для 75 до 85% коли використовують розчинний спосіб даного способу розуміють співвідношення глюкота 97-99,5% коли використовують спосіб без участі замін гідрохлориду до гідросульфату металу, як розчинника. 2:1. Сполуки формули І даного винаходу підходить Органічний розчинник, що змішується з водою, для використання при лікуванні як гострих, так і може бути обраний з етанолу, пропанолу, ізопрохронічних форм ревматоїдних та артритних захвопанолу, ацетонітрилу, тетрагідрофурану, діоксану, рювань, а саме остеоартриту та взагалі усіх патадиметилформаміду та ін. Найоптимальнішим розлогічних станів, що зумовлені метаболічними почином є ізопропанол. рушеннями остеоатрекулярних тканин. Органічний розчинник, що змішується з водою Сполуки за даним винаходом, можуть бути вивзятий у співвідношенні від чотирьох до десяти користані у вигляді оральних форм таких, як табоб'ємних часток по відношенню до розчину на еталетки, капсули або як інжекційні форми. Інші форпі (і). Найоптимальнішим є коли розчин з етапу (і) ми, що містять запропоновані сполуки також додають у шестикратний об'єм органічного розохоплені даним винаходом. чинника, що змішується з водою. Так, пропонується фармацевтичний склад, що Час необхідний на додавання може варіювавключає сполуку І даного винаходу. Фармацевтичтися від п'яти хвилин до чотирьох годин, бажано ний склад може бути виготовлено за стандартниодин час. ми технологіями шляхом змішування сполуки І з Додавання одержаного на етапі (і) розчину до одним або більшою кількістю фармакологічно приорганічного розчинника, що змішується з водою, йнятними ексціпієнтів та/або з допоміжними речоабо додавання органічного розчинника, що змішувинами такими, як фільтри, емульгатори, лубрикається з водою до одержаного на етапі (і) розчину, нти, маскуючи смак барвники або буферні відбувається за постійної температури, що межує речовини, а також речовини, що перетворюють від 17 до 35°С, переважно від 20 до 25°С. суміш у підходящі фармацевтичні форми такі, як Одержану у результаті суміш, що містить претаблетки, покриті таблетки, капсули або суспензія ципітат розмішують протягом від 2 до 6 годин, бачи розчин, що підходить для парентерального зажано 4 години, при постійній температурі, від 17 до стосування. 35°С, бажано 20-25°С. Після чого цю добре розміСфера та об'єкти даного винаходу можуть бушану реакційну масу фільтрують під вакуумом. ти ілюстровані шляхом наступних прикладів, які не Продукт промивається для одержання білої сульповинні вважатися за такі, що будь-яким чином фатної солі глюкозаміну, яку надалі висушують під обмежують винахід. вакуумом при температурі 25°С. Приклад 1. Одержання натрієвої солі глюкозаТакож, ця добре розмішана маса може бути мін сульфату (з низьким вмістом натрію). охолоджена до 0-20°С, бажано 0-10°С, оптимальГлюкозамін гідрохлорид (6,45г, 0,03моль) та но 0-5°С, після чого її витримують при даній темгідросульфат натрію (1,8г, 0,015моль) насипають у пературі біля 1-24 годин, бажано 1-20 годин, оптиколбу та розчиняють у воді (25мл). Одержаний мально 1-16 годин. Після цього реакційну масу розчин по краплям додають до активно збовтаного фільтрують під вакуумом. Продукт промивають ізопропанолу (150мл) при постійній температурі за для одержання сульфатної солі глюкозаміну у виперіод 1 час. Після чого вміст колби 4 години розгляді білої солі, яку висушують під вакуумом при мішують та витримують при температурі 0-5°С 16 25°С. годин. Преципітат фільтрують під вакуумом Відповідно до іншого об'єкту винаходу пропо(150мм ртутного стовпчика). Продукт двократно нується спосіб без використання розчинника для промивають ізопропанолом (кожного разу по одержання сполуки формули І, який включає пе25мл). Глюкозамін сульфатна сіль на виході має ретирання суміші глюкозамін гідрохлориду та гідбілий колір, та підлягає сушці при 25°С під вакууросульфату металу у стехіохімічному співвідномом (2мм ртутного стовпчика). шенні при температурі навколишнього Вихід: 6,6г середовища за визначений період часу. Точка плавлення: >300°С 9 74600 10 (150мм ртутного стовпчика). Продукт двократно [ +59° (р 2, вода) промивають ізопропанолом (кожного разу 25мл). вміст натрію: 4,22% Глюкозамін сульфатна сіль на виході має білий Приклад 2. Одержання калієвої солі глюкозаколір, та підлягає сушці при 25°С під вакуумом мін сульфату (з низьким вмістом калію) (2мм ртутного стовпчика). Глюкозамін гідрохлорид (6,45г, 0,03моль) та Вихід: 6,86г гідросульфат калію (2,040г, 0,015моль) насипають Точка плавлення: >300°С у колбу та розчиняють у воді (25мл). Одержаний розчин по краплям додають до активно збовтаного [ ]D25°: +60,4° (р 2, вода) ізопропанолу (150мл) при постійній температурі за Приклад 6. Одержання натрієвої солі глюкозаперіод 1 час. Після чого вміст колби розмішують 4 мін сульфату (з низьким вмістом натрію). години та витримують при температурі 0-5°С 16 Глюкозамін гідрохлорид (6,45г, 0,03моль) та годин. Преципітат фільтрують під вакуумом гідросульфат натрію (1,8г, 0,015моль) насипають у (150мм ртутного стовпчика). Продукт двократно колбу та розчиняють у воді (25мл). Одержаний промивають ізопропанолом (кожного разу по розчин по краплям додають до активно збовтаного 25мл). Глюкозамін сульфатна сіль на виході має ізопропанолу (150мл) при постійній температурі за білий колір, та підлягає сушці при 25°С під вакууперіод 1 час. Після чого вміст колби розмішують 4 мом (2мм ртутного стовпчика). години та витримують при температурі 0-5°С 4 Вихід: 6,94г години. Преципітат фільтрують під вакуумом Точка плавлення: >300°С (150мм ртутного стовпчика). Продукт двократно промивають ізопропанолом (кожного разу по [ ]D25°: +58,5° (р 2, вода) 25мл). Глюкозамін сульфатна сіль на виході має вміст калію: 7,16% білий колір, та підлягає сушці при 25°С під вакууПриклад 3. Одержання натрієвої солі глюкозамом (2мм ртутного стовпчика). мін сульфату (з низьким вмістом натрію) Вихід: 6,9г Глюкозамін гідрохлорид (6,45г, 0,03моль) та Точка плавлення: >300°С гідросульфат натрію (1,8г, 0,015моль) насипають у колбу та розчиняють у воді (25мл). Одержаний [ ]D25°: +59,5° (р 2, вода) розчин активно розбовтують і до нього по краплям Приклад 7. Одержання натрієвої солі глюкозадодають ізопропанол (150мл) при постійній темпемін сульфату (з низьким вмістом натрію) ратурі (25°С) за період 1 час. Після чого вміст колГлюкозамін гідрохлорид (6,45г, 0,03моль) та би розмішують 4 години та витримують при темпегідросульфат натрію (1,8г, 0,015моль) насипають у ратурі 0-5°С 16 годин. Преципітат фільтрують під колбу та розчиняють у воді (25мл). Одержаний вакуумом (150мм ртутного стовпчика). Продукт розчин по краплям додають до активно збовтаного двократно промивають ізопропанолом (кожного ізопропанолу (150мл) при постійній температурі за разу по 25мл). Глюкозамін сульфатна сіль на виперіод 1 час. Після чого вміст колби розмішують 4 ході має білий колір, та підлягає сушці при 25°С години та витримують при температурі 0-5°С 16 під вакуумом (2мм ртутного стовпчика). годин. Преципітат фільтрують під вакуумом Вихід: 6,346г (150мм ртутного стовпчика). Продукт двократно Точка плавлення: >300°С промивають ізопропанолом (кожного разу по 25мл). Глюкозамін сульфатна сіль на виході має [ ]D25°: +60° (р 2, вода) білий колір, та підлягає сушці при 25°С під вакууПриклад 4. Одержання натрієвої солі глюкозамом (2мм ртутного стовпчика). мін сульфату (з низьким вмістом натрію) Вихід: 6,68г Глюкозамін гідрохлорид (6,45г, 0,03моль) та Точка плавлення: >300°С гідросульфат натрію (1,8г, 0,015моль) насипають у колбу та розчиняють у воді (25мл). Одержаний [ ]D25°: +60,6° (р 2, вода) розчин по краплям додають до активно збовтаного Приклад 8. ізопропанолу (150мл) при постійній температурі за Глюкозамін гідрохлорид (12,9г, 0,06моль) доперіод 1 час. Після чого вміст колби розмішують 4 дають до гідросульфату натрію (3,6г, 0,03моль) години. Преципітат фільтрують під вакуумом суміш перетирають з використанням ступи та бі(150мм ртутного стовпчика). Продукт двократно льного млина для одержання глюкозамін сульфапромивають ізопропанолом (кожного разу по тної солі. 25мл). Глюкозамін сульфатна сіль на виході має Вихід: 16,6г білий колір, та підлягає сушці при 25°С під вакууТочка плавлення: >300°С мом (2мм ртутного стовпчика). [[ ]D25°: +51° (р 2, вода) Вихід: 6,35г Дослідження вмісту металу у змішаній метаТочка плавлення: >300°С левій солі глюкозамін сульфату: [ ]D25°: +60,6° (р 2, вода) Вміст натрію у змішаній натрієвій солі глюкоПриклад 5. Одержання натрієвої солі глюкозазамін сульфату та вміст калію вміст у змішаній мін сульфату (з низьким вмістом натрію) калієвій солі глюкозамін сульфату, відповідно, доГлюкозамін гідрохлорид (6,45г, 0,03моль) та сліджують за допомогою індукційного способу плагідросульфат натрію (1,8г, 0,015моль) насипають у зменого куплювання. Вміст натрію вимірюється колбу та розчиняють у воді (25мл). Одержаний при 589,592нм, а вміст калію при 766,491нм. розчин по краплям додають до активно збовтаного Інструмент: спектрометр для індукційного плаізопропанолу (150мл) при постійній температурі на зменого куплювання. Модель: SPECTROFLAME період 1 час. Після чого вміст колби розмішують 4 MODULA TYPE FSM A 81A. години та витримують при температурі 0-5°С 2 години. Преципітат фільтрують під вакуумом ]D25°: 11 Комп’ютерна верстка О. Гапоненко 74600 Підписне 12 Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601