Інгібітори цистеїнпротеази, спосіб їх одержання (варіанти) та фармацевтична композиція

Даний винахід стосується нових інгібіторів протеази, особливо інгібіторів цистеїн- та серинпротеаз, зокрема, сполук, які інгібують цистеїнпротеази, ще більш конкретно - сполук, які інгібують цистеїнпротеази надсімейства папаїну, ще більш конкретно - сполук, які інгібують цистеїнпротеази сімейства катепсину, ще більш конкретно - сполук, які інгібують катепсин К. Такі сполуки особливо корисні для лікування хвороб, до яких причетні цистеїнпротеази, особливо хвороб, пов'язаних з надмірним розрідженням кісток чи хряща, наприклад, остеопорозу, періодонтиту та артриту. Катепсин К є членом сімейства ферментів, яке є частиною надсімейства папаїну цистеїнпротеаз. Катепсини В, Н, L, N та S було описано у літературі. Нещодавно поліпептид катепсину К та кДНК, яка кодує такий поліпептид, були описані у патенті США №5501969 (у якому він був названий катепсином О). Катепсин був нещодавно синтезований, очищений та охарактеризований. [Bossard, M.J. та ін., (1996) J.Biol. Chem., 271, 12517-524; Drake, F.H. та ін., (1996) J.Biol. Chem., 271, 12511-12516; Bromme, D. Та ін., (1996) J.Biol. Chem., 271, 2126-2132]. Катепсин К був описаний у літературі під різними назвами як катепсин О, катепсин X чи катепсин O2. Вважається, що назва катепсин К є більш доречною (ім'я, надане Номенклатурним комітетом Міжнародної спілки з біохімії та молекулярної біології). Катепсини з надсімейства папаїну цистеїнпротеаз беруть участь у нормальному фізіологічному процесі розкладу протеїнів у тварин, включаючи людину, наприклад, у розкладі з'єднувальної тканини. Однак підвищені рівні цих ферментів в організмі можуть призвести до виникнення патологічних станів, які спричинюють хворобу. Так, катепсини причетні до різних хворобливих станів, що включають інфекції, викликані pneumocysiis саrinii, trypsanoma cruzi, trypsanoma brucei brucei та Crithidia fusiculata; а також шистосоматозної малярії, метастазів пухлин, метахроматичної лейкодистрофії, м'язової дистрофії, аміотрофії і т.ін., але не обмежуються ними. Дивись міжнародну публікацію №WO 94/04172, опубліковану 3 березня 1994р., та посилання у ній. Дивись також Європейську патентну заявку ЕР 0603873 А1 та посилання у ній. Дві бактеріальні цистеїнпротеази, одержані з Р.gingivalis, названі гінгіпаїнами (gingipains), було знайдено причетними до патогенезу гінгівіту [Potempa, J. та ін., (1994) Perspectives in Drug Discovery and Design, 2, 445458]. Вважається, що катепсин К відіграє етіологічну роль у хворобах, пов'язаних з надмірним розрідженням кісток чи хряща. Кість складається з протеїнової матриці, яка вміщує веретеноподібні та пластинчаті кристали оксіапатиту. Головним структурним протеїном кості є колаген типу І, який складає біля 90% структурного протеїну. Решта 10% матриці складається з ряду неколагенових протеїнів, включаючи остеокальцин, протеоглікани, остеопонтин, остеонектин, тромбоспондин, фібронектин та сіалопротеїн кості. Протягом життя відбуваються зміни скелетних кісток в окремих ділянках. Ці ділянки, або локуси реконструкції, проходять цикл, який складається з фази резорбції кості з наступною фазою відновлення кості. Резорбція кості здійснюється остеокластами, які є багатоядерними клітинами гемопоетичного походження. Остеокласти прилипають до поверхні кості і утворюють щільно закриту зону з наступним утворенням великої кількості складок мембрани на їх апікальній (тобто резорбуючій) поверхні. Це призводить до створення замкненого екстрацелюлярного компартменту на поверхні кості, який підкислюються протонними насосами у складчастій мембрані, і до якого остеокласт секретує протеолітичні ферменти. Низьке значення рН у компартменті призводить до розчинення кристалів оксіапатиту на поверхні кості, а протеолітичні ферменти гідролізують протеїнову матрицю. Таким чином утворюється резорбційна лакуна, або ямка. Наприкінці цієї фази циклу остеобласти закладають нову протеїнову матрицю, яка потім мінералізується. При деяких хворобливих станах, таких як остеопороз та хвороба Педжета, нормальний баланс між резорбцією та утворенням кості порушений, і при кожному циклі відбувається підсумкове розрідження кістки. Зрештою це спричинює послаблення кістки і може призвести до підвищеної небезпеки перелому при мінімальних травмах. Селективна експресія надмірної кількості катепсину К у остеокластах дуже сильно свідчить на користь припущення про те, що цей фермент відіграє суттєву роль у резорбції кості. Таким чином, селективне інгібування катепсину К може стати ефективним лікуванням хвороб, пов'язаних з надмірним розрідженням кісток, включаючи остеопороз, хвороби ясен, такі як гінгівіт та періодонтит, хвороба Педжета, гіперкальціємія злоякісного походження та хвороба обміну речовин у кістках, але не обмежуються ними. Було продемонстровано також, що хондрокласти ураженої остеоартритом синовіальної оболонки мають підвищені рівні катепсину К. Таким чином, селективне інгібування катепсину К може також бути корисним у лікуванні хвороб, пов'язаних з надлишковою деградацією хряща чи матриці, включаючи остеоартрит та ревматоїдний артрит, але не обмежуються ними. Клітини пухлинних метастаз також звичайно експресують високі рівні протеолітичних ферментів, які руйнують оточуючу матрицю. Таким чином, селективне інгібування катепсину К може бути також корисним у лікуванні певних хвороб, пов'язаних з новоутвореннями. Було знайдено, що новий клас сполук є інгібіторами протеази, більш конкретно - інгібіторами катепсину К, і що ці сполуки є корисними у лікуванні хвороб, при яких показано інгібування резорбції кості, таких як остеопороз та періодонтит. Метою даного винаходу є створення інгібіторів протеази, особливо інгібіторів цистеїн- та серинпротеаз, більш конкретно сполук, які інгібують цистеїнпротеази, ще більш конкретно сполук, які інгібують цистеїнпротеази надсімейства папаїну, ще більш конкретно сполук, які інгібують цистеїнпротеази сімейства катепсину, ще більш конкретно сполук, які інгібують катепсин К, і які є придатними для лікування хвороб, перебіг яких може бути терапевтично змінений шляхом зміни активності таких протеаз. Відповідно до цього, за першим аспектом даний винахід пропонує сполуку формули (І). За іншим аспектом даний винахід пропонує фармацевтичну композицію, яка включає сполуку за формулою (І) та фармацевтично прийнятний носій. За ще іншим аспектом даний винахід пропонує спосіб лікування хвороб, у яких хвороблива патологія може бути терапевтично змінена шляхом інгібування протеаз, особливо цистеїн- та серинпротеаз, більш конкретно цистеїнпротеаз, ще більш конкретно цистеїнпротеаз над сімейства папашу, ще більш конкретно цистеїнпротеаз сімейства катепсину, найбільш конкретно катепсину К. За окремим аспектом, сполуки за даним винаходом є особливо корисними у лікуванні хвороб, які характеризуються розрідженням кісток, таких як остеопороз та хвороби ясен, такі як гінгівіт та періодонтит, або надмірною деградацією хряща чи матриці, таких як остеоартрит та ревматоїдний артрит. Даний винахід пропонує сполуки формули (І): у якій: А позначає С(О) чи СН(ОН); R1 позначає чи R2 позначає Н, C1-6-алкіл, С3-6-циклоалкіл-С0-6-алкіл, Аr-С0-6-алкіл, Het-C0-6-алкіл, R5C(O)-, R5C(S)-, R5SO2-, R5OC(O)-, RSR'NC(O)-, R5R'NC(S)-, адамантил-С(О)-, чи R" позначає Н, С1-6-алкіл, Аr-С0-6-алкіл чи Het-C0-6-алкіл; R'" позначає Н, C1-6-алкіл, С3-6-циклоалкіл-C0-6-алкіл, Аr-C0-6-алкіл чи Het-C0-6-алкіл; кожен з R3 незалежно позначає Н, С2-6-алкеніл, C2-6-алкініл, Het, Аr чи C1-6-алкіл, необов'язково заміщений OR', SR', NR'2, R'NC(O)OR5, CO2R', CO2NR'2, N(C=NH)NH2, Нet чи Аr; R4 позначає Η, C1-6-алкіл, С3-6-циклоалкіл-C0-6-алкіл, Аr-C0-6-алкіл, Het-C0-6-алкіл, R5C(O)-, R5C(S)-, R5SO2-, R5OC(O)-, R5R'NC(O)-, R5R'NC(S)-, R'HNCH(R')C(O)- чи R5OC(O)NR'CH(R')C(O)-; кожен з R5 незалежно позначає С 3-6-циклоалкіл-C0-6-алкіл, Ar-C0-6-алкіл, Het-C0-6-алкіл, Аr-C0-6-алкоксигрупу, Het-C0-6-алкоксигрупу чи C1-6-алкіл, необов'язково заміщений OR', SR', NR'2, R'NC(O)OR5, CO2R', CO2NR'2, N(C=NH)NH2, Het чи Аr; R6 позначає Η, C1-6-алкіл, Аr-C0-6-алкіл чи Het-C0-6-алкіл, a R7 позначає Н, С1-6-алкіл, C3-6-циклоалкіл-C0-6алкіл, Аr-C0-6-алкіл, Het-C0-6-алкіл, R5C(O)-, R5C(S)-, R5SO2-, R5OC(O)-, R5R'NC(O)-, R5R'NC(S)-, R'HNCH(R')C(O)-чи R5OC(O)NR'CH(R')C(O)-; або R6 тa R7 з'єднані з утворенням піролідинового, піперидинового чи морфолінового кільця; кожен з R' незалежно позначає Н, C1-6-алкіл, Аr-C0-6-алкіл чи Het-C0-6-алкіл; R* позначає Н, С1-6-алкіл, С3-6-циклоалкіл-C0-6-алкіл, Аr-C0-6-алкіл чи Het-C0-6-алкіл; Υ позначає одинарний зв'язок чи О; кожен з Ζ незалежно позначає CO чи СН2; і n дорівнює 0,1 чи 2, або їх фармацевтично прийнятну сіль. Даний винахід включає усі гідрати, сольвати, комплекси та проліки сполук за даним винаходом. Проліки є будь-якими ковалентно зв'язаними сполуками, які за умов in vivo виділяють активну вихідну лікарську речовину формули (І). Якщо сполука за даним винаходом має хіральний центр або іншу форму ізомерного центру, даний винахід повинен охоплювати усі форми такого ізомеру чи ізомерів, включаючи енантіомери та діастереомери. Сполуки за винаходом, які містять хіральний центр, можуть бути використані у вигляді рацемічної суміші чи енантіомерно-збагаченої суміші, або рацемічна суміш може бути розділена за допомогою добре відомих методик і індивідуальний енантіомер може бути використаний окремо. У випадку, коли сполуки мають ненасичені вуглець-вуглецеві зв'язки, даний винахід охоплює як цис (Z), так і транс (Е) ізомери. У випадку, коли сполуки можуть існувати у таутомерних формах, таких як кето-енольні таутомери, кожна таутомерна форма вважається включеною до даного винаходу, незалежно від того, існує вона як рівноважна суміш чи переважно у одній формі. Значення будь-якого замісника, який займає будь-яке положення у формулі (І) чи будь-якому з її фрагментів, не залежить від його значення або значення будь-якого іншого замісника, який займає будь-яке інше положення, якщо не вказано інакше. У формулі (І): Бажано, А позначає С(О). Придатним значенням R1 є . Зокрема, у зазначеній групі R1, R' позначає Η чи СН3, R3 позначає ізобутил, a R4 позначає R5C(O)-, R5SO2-, R5OC(O)-, R5 бажано позначає Аr-C0-6-алкіл чи Het-C0-6-алкіл. Зокрема, у зазначеній групі R1, R5 позначає феніл чи бензил, які є незаміщеними чи заміщеними одним чи двома замісниками, обраними із групи, яка складається з СІ, Br, F, CF3, С1-4-алкілу, ОН, C1-4-алкоксигрупи, CN, CONH2, NH2 чи NO2, або заміщеними метилендіоксигрупою, або За іншим варіантом, R1 позначає Придатним значенням R2 є . Для вказаної групи R2 придатними значеннями R6 є Η чи СН3, R3 7 5 5 ізобутил, a R - R OC(O)-, причому R у зазначеній групі R7 позначає Аr-C0-6-алкіл чи Het-C0-6-алкіл. Зокрема, у зазначеній групі R1, R5 позначає феніл чи бензил, які є незаміщеними чи заміщеними одним чи двома замісниками, обраними із групи, яка складається з СІ, Br, F, CF3, С1-4-алкілу, ОН, С1-4-алкоксигрупи, CN, CONH2, NH2 чи NO2, або заміщеними метилендіоксигрупою; або 2-, 3- чи 4-піридил-СН2 -групою. За іншим варіантом, R2 позначає у якому X позначає CO, SO2 чи СН2-СО, a Y позначає одинарний зв'язок чи О. За іншим варіантом, R2 позначає C3-6-циклоалкіл-C0-6-алкіл, Аr-C0-6-алкіл, Het-C0-6-алкіл, R5C(O)-, R5C(S)-, R5SO2-, R5OC(O)-, R5R'NC(O)-, R5R'NC(S)-, R'HNCH(R')C(O)-, R 5OC(O)NR'CH(R')C(O)- чи адамантил-С(О)-. Окремі представники сполук за даним винаходом названі у Прикладах 1-198, детально описаних далі. Для опису сполук за даним винаходом використовуються скорочення та символи, які звичайно використовуються у хімії пептидів та хімії взагалі. Загалом, cкорочені назви амінокислот відповідають вимогам Спільної комісії з біохімічної номенклатури IUPAC-IUB, які описано у Eur. J.Biochem., 158, 9 (1984). Термін "амінокислота" у даному опису стосується D- та L-ізомерів аланіну, аргініну, аспарагіну, аспарагінової кислоти, цистеїну, глутаміну, глутамінової кислоти, гліцину, гістидину, ізолейцину, лейцину, лізину, метіоніну, фенілаланіну, проліну, серину, треоніну, триптофану, тирозину та валіну. Термін "C1-6-алкіл", який використовується у даному опису, повинен включати заміщений та незаміщений метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил та трет-бутил, пентил, н-пентил, ізопентил, неопентил та гексил та їх прості аліфатичні ізомери. Будь-яка С1-6-алкільна група може бути необов'язково заміщеною незалежно одним чи двома галогенами, SR', OR', N(R')2, C(O)N(R')2, карбамільними групами чи C1-4-алкільними групами, де R' позначає Η чи С1-6-алкіл. C0-алкіл позначає відсутність алкільної групи у даному фрагменті. Так, Аr-С0-алкіл є еквівалентним Аr. Термін "С3-6-циклоалкіл", який використовується у даному опису, повинен включати заміщений та незаміщений циклопропан, циклобутан, циклопентан та циклогексан. Термін "C2-6-алкеніл", який використовується у даному опису, позначає алкільну групу, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю, у якій одинарний зв'язок вуглець-вуглець заміщений на подвійний зв'язок вуглець-вуглець. С2-6-алкеніл включає етилен, 1-пропен, 2-пропен, 1-бутен, 2-бутен, ізобутен та кілька ізомерних пентенів та гексенів. Включено як цис-, так і транс-ізомери. Термін "С2-6-алкініл", який використовується у даному опису, позначає алкільну групу, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю, у якій одинарний зв'язок вуглець-вуглець заміщений на потрійний зв'язок вуглець-вуглець. С26-алкініл включає ацетилен, 1-пропін, 2-пропін, 1-бутин, 2-бутин, 3-бутин та прості ізомери пентину та гексину. Включено як цис-, так і транс-ізомери. Терміни "галоген" чи "галоїд" позначають F, СІ, Вr та І. Терміни "Аr" чи "арил" позначають незаміщений феніл чи нафтил; або феніл чи нафтил, заміщені одним чи кількома із Ph-C0-6-алкілу, Het-C0-6-алкілу, C1-6-аякоксигрупи, Рh-C0-6-алкоксигрупи, Het-C0-6-алкоксигрупи, ОН, (CH2)1-6NR'R', O(CH2)1-6NR'R'; де кожен R' незалежно позначає Н, С1-6-алкіл, Ar-C0-6-алкіл чи Het-C0-6-алкіл; або феніл чи нафтил, заміщені від однієї до трьох груп, обраних з C1-4-алкілу, OR', N(R')2, SR', CF3, NO2, CN, CO2R', CON(R'), F, СІ, Вr та І, або заміщені метилендіоксигрупою. Терміни "Het" чи "гетероциклічний", які використовуються у даному опису, позначають стабільне 5-7членне моноциклічне чи стабільне 7-10-членне біциклічне гетероциклічне кільце, яке є насиченим чи ненасиченим, і яке складається з атомів вуглецю та від одного до чотирьох гетероатомів, обраних з групи, що складається з Ν, Ο та S, і у якому гетероатоми азоту та сірки можуть необов'язково бути оксидованими, а гетероатом азоту може необов'язково бути кватернізованим, і включають будь-яку біциклічну групу, у якій будь-яке з визначених вище гетероциклічних кілець є сконденсованим з бензольним кільцем. Гетероциклічне кільце може бути приєднаним до будь-якого гетероатому чи атому водню, що призводить до утворення стабільної структури, і може бути необов'язково заміщеним однією чи двома групами, обраними із C1-4-алкілу, OR', N(R')2, SR', CF3, NO2, CN, CO2R', CON(R'), F, СІ, Вr та І, де R' має значення, які було визначено вище. Приклади таких гетероциклів включають піперидиніл, піперазиніл, 2-оксопіперазиніл, 2-оксопіперидиніл, 2оксопіролідиніл, 2-оксоазепініл, азепініл, піроліл, 4-піперидоніл, піролідиніл, піразоліл, піразолідиніл, імідазоліл, піридил, піразиніл, оксазолідиніл, оксазолініл, оксазоліл, ізоксазоліл, морфолініл, тіазолідиніл, тіазолініл, тіазоліл, хінуклідиніл, індоліл, хінолініл, ізохінолініл, бензімідазоліл, бензопіраніл, бензоксазоліл, фурил, піраніл, тетрагідрофурил, тетрагідропіраніл, тієніл, бензоксазоліл, тіаморфолінілсульфоксид, тіаморфолінілсульфон, оксадіазоліл, бензотіазоліл, бензоізотіазоліл, бензізоксазоліл, піримідиніл, цинолініл, хіназолініл, хіноксалініл, 1,5-нафтиридиніл, 1,6-нафтиридиніл, 1,7-нафтиридиніл, 1,8-нафтиридиніл, тетразоліл, 1,2,3-триазоліл та 1,2,4-триазоліл. Терміни "HetAr" чи "гетероарил" позначають будь-який гетероциклічний фрагмент, який підпадає під вищенаведене визначення Het і має ароматичний характер, наприклад, піридиніл, хінолініл, ізохінолініл, піроліл, піразоліл, імідазоліл, піридил, піразиніл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, індоліл, хінолініл, ізохінолініл, бензімідазоліл, бензоксазоліл, фурил, тієніл, бензоксазоліл, оксадіазоліл, бензотіазоліл, бензоізотіазоліл, бензізоксазоліл, піримідиніл, циноліл, хіназолініл, хіноксалініл, 1,5-нафтиридиніл, 1,6нафтиридиніл, 1,7-нафтиридиніл, 1,8-нафтиридиніл, тетразоліл, 1,2,3-триазоліл та 1,2,4-триазоліл. Окремі групи радикалів мають скорочені позначення. t-Bu позначає трет-бутильний радикал, Вос чи ВОС позначають трет-бутилоксикарбонільний радикал, Fmoc позначає флуоренілметоксикарбонільний радикал, Ph позначає фенільний радикал, Cbz чи CBZ позначають бензилоксикарбонільний радикал. Певні реагенти мають в даному опису скорочені назви. ДЦК (DCC) позначає дициклогексилкарбодіімід, ДМАП (DMAP) позначає 2,6-диметиламінопіридин, ЕДК (EDC) чи ЕДКІ (EDCI) позначають N-етил-N'(диметиламінопропіл)-карбодіімід, ОБТ (НОВТ чи HOBt) позначає 1-оксибензотриазол, ДМФ (DMF) позначає диметилформамід, БОП (ВОР) позначає бензотриазол-1-ілокси-трис(диметиламіно)фосфонійгексафторфосфат, ДМАП (DMAP) позначає диметиламінопіридин, ДІЕА (DIEA) позначає діізопропілетиламін, реагент Лоусона (Lawesson's reagent) позначає 2,4-біс-(4-метоксифеніл)-1,3-дитіа-2,4дифосфетан-2,4-дисульфід, НММ (NMM) позначає N-метилморфолін, ТФО (TFA) позначає трифтороцтову кислоту, ТФОА (TFAA) позначає трифтороцтовий ангідрид, КГМДС (KHMDS) позначає гексаметилдисилазид калію і ТГФ (THF) позначає тетрагідрофуран. Реагент Джонса (Jones reagent) є розчином триоксиду хрому, води та сірчаної кислоти, добре відомим фахівцям. Сполуки формули (І) звичайно одержують за методикою, яка включає: (А) для сполук, у яких А позначає СН(ОН): (і) проведення реакції сполуки формули (III): або її солі, у якій R1, R', R" та n мають значення, які було визначено для формули (І), за умов захисту будь-яких реакційноздатних функціональних груп, з: (a) R5C(O)CI, де R5 має значення, які було визначено у формулі (І); або (b) R5C(O)OH, де R5 має значення, які було визначено у формулі (І), у присутності ЕДК та ОБТ; або (c) R5C(O)H, де R5 має значення, які було визначено у формулі (І), з наступним відновленням; або (d) R5OC(O)CI, де R5 має значення, які було визначено у формулі (І), у присутності основи; або (e) R5SO2CI, де R5 має значення, які було визначено у формулі (І), у присутності основи; або , де R3, R6 та R7 мають значення, які було визначено для формули (І); або (g) адамантил-С(О)СІ; (іі) проведення реакції сполуки формули (IV): у якій R2, R'" та n мають значення, які було визначено для формули (І), за умов захисту будь-яких реакційноздатних функціональних груп, з: (a) та ОБТ; або (b) (c) ОБТ; або , у якій R3, R4 та R' мають значення, які було визначено у формулі (І), у присутності ЕДК , у якій R* має значення, які було визначено у формулі (І), у присутності ЕДК та ОБТ; або , у якій Υ має значення, які було визначено у формулі (1), у присутності ЕДК та (d) ; (ііі) проведення реакції сполуки формули (V): у якій R'" та n мають значення, які було визначено для формули (І), за умов захисту будь-якихреакційноздатних функціональних груп, a Ra позначає С1-6-алкіл, С3-6-циклоалкіл-C0-6-алкіл, Аr-C0-6-алкіл чи Het-C0-6-алкіл, з: (a) та ОБТ; або (b) (c) ОБТ; або , у якій R3, R4 та R' мають значення, які було визначено у формулі (І), у присутності ЕДК , у якій R* має значення, які було визначено у формулі (І), у присутності ЕДК та ОБТ; або , у якій Υ має значення, які було визначено у формулі (І), у присутності ЕДК та (d) (В) для сполук, у яких А позначає С(О): (і) проведення реакції сполуки формули (VI): у якій R1, R2, R", R"' та n мають значення, які було визначено для формули (І), за умов захисту будь-яких реакційноздатних функціональних груп, з окисником; з наступним вилученням будь-яких захисних груп і, необов'язково, утворенням фармацевтично прийнятної солі. Сполуки формули (І) одержують способами, аналогічними до описаних на Схемах 1-5. Схема 1 а) ди-трет-бутилдикарбонат, CH2CI 2; b) м-хлорпероксибензойна кислота, СН2Сl2; с) NaN3, NH4CI, CH3OH:H2O (8:1); d) 10% Pd/C, CH3OH, Н2; e) RCO2H, EDC, HOBt, CH2CI 2; f) НСІ/ЕtOАс або TFA, CH2CI 2; g) RCO2H, EDC, HOBt, CH2CI 2 або RCOCI, TEA, CH2CI 2, TEA; h) СrO3, НОАс або DMSO, (COCI)2, CH2CI 2, TEA, від -78°С до кімнатної температури, або ДМСО, піридиновий комплекс триоксиду сірки, TEA. Сполуки загальної формули (І), у якій η дорівнює 0 чи 1, R1 та R2 позначають аміди, і R" позначає водень, одержують, як описано у Схемі 1. Обробка комерційно наявного 3-піроліну (1-Схема-1; n=0) або 1,2,3,6тетрагідропіридину (1-Схема-1; n=1) за умов, що, як відомо фахівцям, забезпечують захист азоту, така як дитрет-бутилдикарбонатом, дає 2-Схема-1 (n=0,1). Сполуку 2-Схема-1 епоксидують за стандартних умов, таких як мета-хлорпероксибензойною кислотою, одержуючи епоксид 3-Схема-1 (n=0,1). Епоксид 3-Схема-1 може бути розкритий азидом натрію у протонному розчиннику, такому як метанол та вода, при підвищеній температурі, з одержанням азидоспирту 4-Схема-1. Азид 4-Схема-1 може бути відновлений до аміну 5-Схема1 способами, які є звичайними для фахівців, такими як використання водню з паладієм на вугіллі як каталізаторі, у протонному розчиннику, такому як метанол чи етанол. Амін 5-Схема-1 ацилюють за стандартних умов за допомогою ЕДК, ОБТ та карбонової кислоти у апротонному розчиннику, такому як дихлорметан чи ДМФ, одержуючи 6-Схема-1. Амін 5-Схема-1 може також бути ацилованим хлорангідридом кислоти у присутності органічної основи, такої як триетиламін чи N-метилморфолін, у апротонному розчиннику, такому як дихлорметан, з одержанням похідної аміду 6-Схема-1. Амін 5-Схема-1 може бути також сульфонілованим з одержанням сульфонаміду способами, відомими фахівцям, такими як обробка сульфонілхлоридом у присутності органічної основи, такої як N-метилморфолін, в апротонному розчиннику, такому як дихлорметан. Вилучення захисної групи 6; Схема-1 може бути здійснено шляхом обробки сильною кислотою, такою як безводною хлористоводневою кислотою чи трифтороцтовою кислотою, у безводному апротонному розчиннику, такому як етилацетат чи дихлорметан, з одержанням 7-Схема-1. Амін чи сіль аміну 7-Схема-1 може бути ацилований за стандартних умов, таких як за допомогою ЕДК, ОБТ та карбонової кислоти або хлорангідриду кислоти, з одержанням похідних аміду 8-Схема-1 (n=0,1). Амін 7: Схема-1 може бути також алкілованим шляхом проведення обробки альдегідом у апротонному розчиннику, такому як дихлорметан, з наступним відновленням ціаноборгідридом натрію чи триацетоборгідридом натрію. За іншим варіантом, амін 7-Схема-1 може бути також перетворений на карбамат шляхом проведення обробки хлорформіатом у присутності основи, такої як триетиламін чи піридин. Амін 7-Схема-1 може бути також перетворений на сульфонамід шляхом проведення обробки сульфонілхлоридом у присутності основи. Похідні спирту 8-Схема-1 можуть бути оксидовані до кетону 9-Схема-1 за стандартних умов, таких як за допомогою триоксиду хрому у оцтовій кислоті, у розчиннику, такому як ацетон. Ці спирти можуть бути також оксидовані метилсульфоксидом та оксалілхлоридом у апротонному розчиннику, такому як дихлорметан, при -78°С, з наступною обробкою органічною основою, такою як триетиламін, та нагріванням до кімнатної температури. За іншим варіантом, спирти можуть бути оксидовані піридиновим комплексом триоксиду сірки у метилсульфоксиді з органічною основою, такою як триетиламін. Схема 2 а) м-хлорпероксибензойна кислота, СН2Сl2; b) NaN3 , NH4CI, CH3OH:H2O (8:1); с) 1,3-пропандитіол, TEA, СН3ОН; d) RCO2H, EDC, HOBt, CH2CI 2; e) піридиновий комплекс триоксиду сірки, DMSO, TEA. Сполуки формули (І), у якій η дорівнює 1, R1 та R2 позначають аміди, і R" позначає водень, можуть бути також одержані, як описано у Схемі 2. Реакція зв'язування 1,2,3,6-тетрагідропіридину з карбоновою кислотою у присутності ЕДК та ОБТ або з хлорангідридом кислоти дає амід 1-Схема-2. Епоксидування 1-Схема-2 мхлорпероксибензойною кислотою дає епоксид 2-Схема-2, який розкривають азидом натрію у присутності хлориду амонію, одержуючи азидоспирт 3-Схема-2. Азид потім відновлюють за стандартних умов, які є відомими фахівцям у цій галузі, таких як за допомогою 1,3-пропандитіолу з триетиламіном у протонному розчиннику, такому як метанол, з одержанням аміноспирту 4-Схема-2. Реакція зв'язування аміну 4-Схема-2 з карбоновою кислотою у присутності ЕДК та ОБТ дає сполуку 5-Схема-2, яку оксидують способами, відомими фахівцям, такими як за допомогою ДМСО, оксалілхлориду та триетиламіну при низькій температурі, з одержанням кетону 6: Схема-2. Схема 3 a) BnOC(O)CI, піридин чи TEA, CH2CI 2; b) HCI, EtOAc; с) RCHO, TEA, CH2CI 2, триацетоксиборгідрид натрію; d) H2, форміат амонію, паладієва чернь; е) RCO2H, EDC, HOBT, DMF; f) піридиновий комплекс триоксиду сірки, DMSO, TEA. Сполуки формули (І), у якій n дорівнює 1, R1 позначає амід, R" позначає водень, і R2 позначає алкіл, можуть бути синтезовані, як описано на Схемі 3. Ацилювання аміноспирту 1-Схема-3 хлорформіатом, таким як бензилхлорформіат, у присутності піридину чи триетиламіну у апротонному розчиннику, такому як дихлорметан, дає 2-Схема-3. Вилучення захисної групи атому азоту від вторинного атому азоту методами, які є відомими фахівцям, дає амін 3-Схема-3. Цей амін може бути алкілованим шляхом обробки альдегідом з наступною обробкою відновлювальним агентом, таким як ціаноборгідрид натрію чи триацетоксиборгідрид натрію, з одержанням 4-Схема-3. Вилучення бензилоксикарбонільної захисної групи методами, які є відомими фахівцям, дає амін 5-Схема-3. Цей амін може бути підданий реакції зв'язування з кислотою у присутності ЕДК та ОБТ, з одержанням аміду 5-Схема-4. Оксидація 5-Схема-4 методами, які є відомими фахівцям, такими як за допомогою піридинового комплексу триоксиду сірки, дає кетон 7-Схема-3. Схема 4 a) BnOC(O)CI, піридин чи TEA, CH2CI 2; b) м-хлорпероксибензойна кислота, СН2СІ 2; с) NaN3, NH4CI, СН3ОН:Н2О (8:1); d) 1,3-пропандитіол, TEA, СН3ОН; e) RCO2H, EDC, HOBt, CH2CI 2; f) HCI/EtOAc; g) RCHO, CH2CI 2, триацетоборгідрид натрію; h) HCI, ЕtOАс, метанол; і) RCO2H, EDC, HOBT, CH2CI 2; j) DMSO, піридиновий комплекс триоксиду сірки, TEA. Сполуки формули (І), у якій η дорівнює 0 чи 1, R1 позначає амід, R" позначає водень, і R2 позначає алкіл, можуть бути одержані, як описано на Схемі 4. Захист амінів 1-Схема-4 бензилхлорформіатом у присутності органічної основи, такої як піридин чи триетиламін, дає 2-Схема-4. 2-Схема-4 епоксидують за стандартних умов, таких як за допомогою мета-хлорпероксибензойної кислоти, одержуючи епоксид 3-Схема-4 (n=0,1). Епоксид 3-Схема-4 розкривають азидом натрію у протонному розчиннику, такому як метанол та вода, при підвищеній температурі, одержуючи азидоспирт 4-Схема-4. Азид 4-Схема-4 може бути відновлений до аміну 5-Схема-4 способами, які є загальновідомими фахівцям, такими як за допомогою 1,3-пропандитіолу та триетиламіну у протонному розчиннику, такому як метанол. Амін 5-Схема-4 ацилюють за стандартних умов з використанням ЕДК, ОБТ та карбонової кислоти у апротонному розчиннику, такому як дихлорметан чи ДМФ, одержуючи 6-Схема-4. Амін 5-Схема-4 може бути також ацилований хлорангідридом кислоти у присутності органічної основи, такої як триетиламін чи N-метилморфолін, у апротонному розчиннику, такому як дихлорметан, з одержанням похідної аміду 6-Схема-4. Вилучення захисної групи 6-Схема-4 здійснюється способами, відомими фахівцям, такими як обробка 10% паладію на вугіллі під воднем, з одержанням сполук 7Схема-4. Амін 7-Схема-4 може бути алкілований шляхом обробки альдегідом у апротонному розчиннику, такому як дихлорметан, з наступним відновленням ціаноборгідридом натрію чи триацетоксиборгідридом натрію. За іншим варіантом, амін 7-Схема-4 може бути ацилований за стандартних умов, таких як з використанням ЕДК, ОБТ та карбонової кислоти, або з використанням хлорангідриду кислоти, як було описано раніше, з одержанням похідних аміду 8-Схема-4 (n=0,1). Tpeт-бутилоксикарбонільна захисна група 8-Схема-4 може бути вилучена способами, які є відомими фахівцям, такими як шляхом обробки хлористим воднем чи трифтороцтовою кислотою у апротонному розчиннику, такому як дихлорметан та етилацетат. Сіль аміну може бути піддана реакції зв'язування з кислотою чи хлорангідридом кислоти з одержанням амідів, таких як 10Схема-4. За іншим варіантом, сіль аміну 9-Схема-4 може бути перетворена на карбамат шляхом обробки хлорформіатом у присутності основи, такої як триетиламін. Сполука 9-Схема-4 може бути також перетворена на сульфонамід шляхом обробки сульфонілхлоридом у присутності основи, такої як триетиламін чи Nметилморфолін, у апротонному розчиннику, такому як дихлорметан. Сполука 9-Схема-4 може бути також перетворена на сечовину з використанням методів, які є відомими фахівцям, таких як шляхом обробки ізоціанатом у присутності основи, такої як триетиламін, у апротонному розчиннику, такому як дихлорметан. Спирт 10-Схема-4 може бути оксидований методами, які є загальновідомими фахівцям, такими як за допомогою піридинового комплексу триоксиду сірки з триетиламіном у ДМСО чи метилсульфоксидом та оксалілхлоридом при низьких температурах у апротонному розчиннику, такому як дихлорметан, з наступною обробкою органічною основою, такою як триетиламін, та нагріванням. Схема 5 а) метиламін; b) RCO2H, EDC, HOBT, CH2CI 2; c) HCI, EtOAc; d) RCHO, TEA, CH2CI 2, триацетоборгідрид натрію; e) піридиновий комплекс триоксиду сірки, DMSO, TEA. Сполуки формули (І), у якій n дорівнює 0, R1 позначає амід, R" позначає метил, і R2 позначає алкіл, можуть бути одержані, як зображено на Схемі 5. Епоксид 1-Схема-5 може бути розкритий метиламіном з одержанням 2-Схема-5. Ацилювання 2-Схема-5 методами, які є відомими фахівцям, такими як шляхом проведення реакції зв'язування з карбоновою кислотою з ЕДК та ОБТ, дає амід 3-Схема-5. Вилучення захисної групи, яке може бути здійснено шляхом обробки 3-Схема-5 сильною кислотою, такою як трифтороцтова кислота чи хлористий водень, у апротонному розчиннику, такому як дихлорметан чи етилацетат, дає сіль аміну 4-Схема-5. Ця сіль може бути алкілована шляхом обробки її альдегідом з наступним відновленням відновлювальним агентом, таким як ціаноборгідрид натрію чи триацетоборгідрид натрію, з одержанням 5-Схема-5. Спирт 5-Схема-5 може бути оксидований методами, які є загальновідомими фахівцям, такими як з використанням піридинового комплексу триоксиду сірки. Вихідні матеріали, що використовуються у даному опису, є комерційно наявними амінокислотами або можуть бути одержані звичайними методами, добре відомими рядовим фахівцям у цій галузі, які можуть бути знайдені у стандартних довідниках, таких як COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS, т.Ι-VI (публікується Wiley-lnterscience). Методи проведення реакцій зв'язування з утворенням амідних зв'язків є загалом добре відомими фахівцям. Загальні методи синтезу пептидів описані Bodansky та ін., THE PRACTICE OF PEPTIDE SYNTHESIS, Springer-Verlag, Berlin, 1984; E.Gross and J.Meienhofer, THE PEPTIDES, Vol.1, 1-284 (1979); та J.M.Stewart and J.D.Young, SOLID PHASE PEPTIDE SYNTHESIS, 2 nd Ed., Pierce Chemical Co., Rockford, III., 1984, де дано загальний опис методики. Методи синтезу для одержання сполук за даним винаходом часто використовують захисні групи для маскування реакційноздатних функціональних груп або попередження небажаних побічних реакцій. Загальний опис таких захисних груп наведений у Green, T.W., PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, John Wiley & Sons, New York (1981). Термін "амінозахисні групи" загалом стосується Вос, ацетильних, бензоїльних, Fmoc і Cbz-груп та їх похідних, які є відомими фахівцям. Способи встановлення та зняття захисту, а також заміщення амінозахисної групи іншим фрагментом є добре відомими. Солі приєднання кислоти сполук формули (І) одержують у звичайний спосіб з вихідної сполуки із застосуванням надлишку кислоти, такої як хлористоводнева, бромистоводнева, фтористоводнева, сірчана, фосфорна, оцтова, трифтороцтова, малеїнова, бурштинова чи метансульфокислота. Окремі сполуки утворюють внутрішні солі чи цвітеріони, які можуть бути прийнятними. Катіонні солі одержують шляхом обробки вихідної сполуки надлишком лужного реагенту, такого як гідроксид, карбонат чи алкоксид, який містить відповідний катіон; або відповідним органічним аміном. Конкретними прикладами катіонів, які входять до фармацевтично прийнятних солей, є такі катіони, як Li+, Na+, K+, Са++, Mg++ та NH4+. Прикладами аніонів, які входять до фармацевтично прийнятних солей, є галіди, сульфат, фосфат, алканоати (такі як ацетат та трифторацетат), бензоати та сульфонати. Даний винахід пропонує також фармацевтичну композицію, яка включає сполуку формули (І) та фармацевтично прийнятний носій, розріджувач чи наповнювач. Відповідно до цього, сполуки формули (І) можуть бути використані у виробництві медикаментів. Фармацевтичні композиції сполук формули (І), одержаних, як було описано раніше, можуть бути виготовлені у формі розчинів чи ліофілізованих порошків для парентерального введення. Порошки можуть бути відновлені шляхом додання придатного розріджувача чи іншого фармацевтично прийнятного носія перед використанням. Рідка композиція може бути буферизованим ізотонічним водним розчином. Прикладами придатних розріджувачів є нормальний ізотонічний сольовий розчин, стандартний 5%-ний розчин декстрози у воді або буферизований розчин ацетату натрію чи амонію. Такі композиції є особливо придатними для парентерального введення, але можуть бути також використані для перорального введення або в інгаляторі чи розпилювачі з відміреною дозою для вдихання. Може бути бажаним додання наповнювачів, таких як полівінілпіролідон, желатин, гідроксицелюлоза, аравійська камедь, поліетиленгліколь, манітол, хлорид натрію чи цитрат натрію. За іншим варіантом, ці сполуки можуть бути капсульованими, таблетованими, або приготовленими у вигляді емульсії чи сиропу для перорального введення. Можуть бути додані тверді чи рідкі носії для посилення дії чи стабілізації композиції, або для полегшення приготування композиції. Тверді носії включають крохмаль, лактозу, дигідрат сульфату кальцію, каолін, стеарат магнію чи стеаринову кислоту, тальк, пектин, аравійську камедь, агар чи желатин. Рідкі носії включають сироп, арахісову олію, оливкову олію, сольовий розчин та воду. Носій може також включати матеріал, який сприяє уповільненому виділенню активної речовини, такий як гліцерилмоностеарат чи гліцерилдистеарат, сам чи у суміші з воском. Кількість твердого носія може змінюватись, але бажано буде знаходитись у межах від біля 20мг до біля 1г на дозовану одиницю. Фармацевтичні композиції готують з використанням звичайних у фармації методів, які включають помел, змішування, гранулювання та пресування, якщо це потрібно, для виготовлення композицій у формі таблеток; або помел, змішування та заповнення для виготовлення композицій у формі твердих желатинових капсул. При використанні рідкого носія композиція буде мати форму сиропу, еліксиру, емульсії або водної чи неводної суспензії. Така рідка композиція може бути введена безпосередньо перорально або використана для наповнення м'яких желатинових капсул. Для ректального введення сполуки за даним винаходом можуть бути використані у сполученні з наповнювачами, такими як какаова олія, гліцерин, желатин чи поліетиленгліколі, та сформовані як супозиторії. Сполуки формули (І) є придатними для використання як інгібітори протеази, особливо як інгібітори цистеїн- та серинпротеаз, більш конкретно як інгібітори цистеїнпротеаз, ще більш конкретно як інгібітори цистеїнпротеаз надсімейства папаїну, ще більш конкретно як інгібітори цистеїнпротеаз сімейства катепсину, найбільш конкретно як інгібітори катепсину К. Даний винахід пропонує також придатні для застосування композиції та лікарські засоби на основі зазначених сполук, включаючи фармацевтичні композиції та лікарські засоби на основі зазначених сполук. Сполуки за даним винаходом є придатними для використання у лікуванні хвороб, у перебігу яких відіграють роль цистеїнпротеази, включаючи інфекції, викликані pneumocystis carinii, trypsanoma cruzi, trypsanoma brucei та Crithidia fusiculata; а також шистосоматоз, малярію, метастази пухлин, метахроматичну лейкодистрофію, м'язову дистрофію, аміотрофію; і особливо хвороб, у перебігу яких відіграє роль катепсин К, а саме хвороб, пов'язаних з надмірним розрідженням кісток чи хряща, включаючи остеопороз, хвороби ясен, включаючи гінгівіт та періодонтит, артрит, більш конкретно, остеоартрит та ревматоїдний артрит, хворобу Педжета, гіперкальціємію злоякісного походження та хворобу обміну речовин у кістках. Клітини пухлинних метастаз також типово експресують високі рівні протеолітичних ферментів, які руйнують оточуючу матрицю, а тому певні пухлини та метастазуючі неоплазії можуть ефективно лікуватись сполуками за даним винаходом. Даний винахід пропонує також способи лікування хвороб, спричинених патологічними рівнями протеаз, особливо цистеїн- та серинпротеаз, більш конкретно цистеїнпротеаз, ще більш конкретно цистеїнпротеаз надсімейства папаїну, ще більш конкретно цистеїнпротеаз сімейства катепсину, які включають введення тварині, особливо ссавцю, більш конкретно, людині, яка потребує такого лікування, сполуки за даним винаходом. Даний винахід особливо пропонує способи лікування хвороб, спричинених патологічними рівнями катепсину К, які включають введення тварині, особливо ссавцю, більш конкретно, людині, яка потребує такого лікування, інгібітору катепсину К, включаючи сполуку за даним винаходом. Даний винахід особливо пропонує способи лікування хвороб, у перебігу яких відіграють роль цистеїнпротеази, включаючи інфекції, викликані pneumocystis carinii, trypsanoma cruzi, trypsanoma brucei та Crithidia fusiculata; а також шистосоматоз, малярію, метастази пухлин, метахроматичну лейкодистрофію, м'язову дистрофію, аміотрофію; і особливо хвороб, у перебігу яких відіграє роль катепсин К, а саме хвороб, пов'язаних з надмірним розрідженням кісток чи хряща, включаючи остеопороз, хвороби ясен, включаючи гінгівіт та періодонтит, артрит, більш конкретно, остеоартрит та ревматоїдний артрит, хворобу Педжета, гіперкальціємію злоякісного походження та хворобу обміну речовин у кістках. Даний винахід також пропонує спосіб лікування остеопорозу чи інгібування розрідження кісток, який включає внутрішнє введення пацієнту ефективної кількості сполуки формули (І), самої або у сполученні з іншими інгібіторами резорбції кості, такими як біфосфонати (наприклад, алендронат), курсом лікування компенсацією гормонів, анті-естрогенами, кальцитоніном. Крім того, курс лікування сполукою за даним винаходом та анаболічним агентом, таким як морфогенний протеїн кісток, іпрофлавон, може бути використаний для профілактики розрідження кісток чи для нарощування маси кісток. У невідкладній терапії перевага надається парентеральному введенню сполуки формули (І). Найбільш ефективним є внутрішньовенна інфузія сполуки у 5%-ній декстрозі у воді чи нормальному фізіологічному розчині, або у аналогічній композиції з придатними наповнювачами, хоч корисною може бути і внутрішньом'язова болюсна ін'єкція. Типова парентеральна доза складатиме від біля 0,01 до біля 100мг/кг; бажано від 0,1 до 20мг/кг, при введенні способом, який забезпечує підтримку у плазмі концентрації лікарського засобу, яка є ефективною для інгібування катепсину К. Сполуки вводяться від одного до чотирьох разів на добу у такій кількості, щоб загальна денна доза становила від біля 0,4 до біля 400мг/кг/день. Точна кількість сполуки за винаходом, яка є терапевтично ефективною, та найкращий шлях введення такої сполуки легко визначаються рядовим фахівцем у цій галузі шляхом порівняння рівня агента у крові з концентрацією, потрібною для одержання терапевтичного ефекту. Сполуки за даним винаходом можуть також бути введені пацієнту перорально таким чином, щоб концентрація активної речовини була достатньою для інгібування резорбції кості або для досягнення будьякого іншого терапевтичного показання, як описано у даному опису. Типово, фармацевтична композиція, яка містить сполуку, вводиться перорально при дозі від біля 0,1 до біля 50мг/кг з урахуванням стану пацієнта. Бажано пероральна доза становитиме від біля 0,5 до біля 20мг/кг. При введенні сполук за даним винаходом у відповідності до даного винаходу не очікується ніяких неприйнятних токсикологічних ефектів. Сполуки за даним винаходом можуть бути піддані випробуванням одним чи кількома методами біологічних аналізів для визначення концентрації сполуки, потрібної для одержання певного фармакологічного ефекту. Визначення протеолітичної каталітичної активності катепсину К Усі аналізи на катепсин К проводились з використанням рекомбінантного ферменту людини. Стандартні умови аналізу для визначення кінетичних констант включали використання флюорогенного субстрату пептиду, типово Cbz-Phe-Arg-АМС, і визначались у 100мМ ацетаті Na при рН 5,5, який містив 20мМ цистеїну та 5мМ ЕДТА. Готували маточні розчини субстрату з концентрацією 10 чи 20мМ у ДМСО при кінцевій концентрації субстрату у пробі 20мМ. Усі проби містили 10% ДМСО. Незалежні експерименти показали, що такий рівень ДМСО не впливає на активність ферменту чи кінетичні константи. Всі аналізи проводились при помірній температурі. Флуоресценція продукту (збудження при 360нм; емісія при 460нм) контролювалась за допомогою пристрою для вимірів оптичної густини планшетів Perceptive Biosystems Cytofluor II. Криві утворення продукту досягали постійного значення протягом 20-30 хвилин після утворення продукту АМС. Дослідження інгібування Потенційні інгібітори оцінювали методом кривих утворення продукту. Аналізи проводили у присутності змінних концентрацій тестової сполуки. Реакції ініціювали доданням ферменту до буферизованих розчинів інгібітору та субстрату. Аналіз даних проводили за однією методикою із двох, в залежності від вигляду кривої утворення продукту у присутності інгібітору. Для сполук, у яких криві утворення продукту були лінійними, розраховували позірні константи інгібування (Кi,арр) за рівнянням 1 (Brandt та ін., Biochemistry, 1989, 28, 140): v=VmA/[Ka(l+l/Ki,app)+A] (1) де ν позначає швидкість реакції з максимальною швидкістю Vm, А позначає концентрацію субстрату з константою Міхаеліса Ка, і / позначає концентрацію інгібітору. Для сполук, у яких криві утворення продукту були увігнутими донизу, що характерно для залежного від часу інгібування, дані від окремихпроб аналізували, одержуючи kobs згідно з рівнянням 2: [AMC)=vsst+(v0-vss)[l-exp(-kobst)]/kobs (2) де [АМС] позначає концентрацію продукту, що утворився за час t, v0 позначає початкову швидкість реакції, і vss позначає кінцеву постійну швидкість реакції. Величини kobs потім аналізували як лінійну функцію концентрації інгібітору, одержуючи позірну константу швидкості другого порядку (kobs / концентрація інгібітору або kobs / [І]), яка описує залежне від часу інгібування. Повне обговорення такого кінетичного підходу наведено у літературі (Morrison та ін., Adv. Enzymol. Relat Areas Моl. ВіоІ., 1988, 61, 201). Фахівець у цій галузі вважатиме, що будь-яка сполука з Ki менше 50 мікромоль є потенційно придатною сполукою. Бажано сполуки, що використовуються за методом по даному винаходу, мають значення Ki менше 1мікромоль. Більш бажано, зазначені сполуки мають значення К, менше 100наномоль. 4-(R,S)-Aміно-N-[(8хінолінсульфоніл)-8-лейцин]-3-тетрагідрофуран-3-он, який є сполукою формули (І), має значення К, більше 10мікромоль. Аналіз резорбції остеокластів людини Аліквоти суспензії клітин, одержаних з остеокластами, відбирали з пристрою для зберігання у рідкому азоті, швидко нагрівали до 37°С і промивали х1 у середовищі RPMI-1640 центрифугуванням (1000об/хв., 5хв. при 4°С). Середовище відсмоктували і заміняли мишачим анти-HLA-DR антитілом, розведеним 1:3 у середовищі RPMI-1640, та інкубували протягом 30хв. на льоді. Суспензію клітин часто перемішували. Клітини промивали ´2 холодним RPMI-1640 центрифугуванням (1000об/хв., 5хв. при 4°С), а потім переносили до стерильної пробірки для центрифугування на 15мл. Кількість моноядерних клітин підраховували за допомогою удосконаленої лічильної камери Нойбауера. Достатню кількість магнітних бусин (5 / моноядерну клітину), вкритих козиним антимишачим IgG діставали з пляшки для їх зберігання і поміщали до 5мл свіжого середовища (це змивало токсичний азидний консервант). Середовище вилучали шляхом іммобілізації бусин на магніті і заміщали свіжим середовищем. Бусини змішували з клітинами і суспензію інкубували протягом 30хв. на льоді. Суспензію часто перемішували. Вкриті бусинами клітини змобілізували на магніті, а клітини, що залишились (фракція, збагачена остеокластами) декантували до стерильної пробірки для центрифугування на 50мл. До вкритих бусинами клітин додавали свіже середовище для видалення захоплених остеокластів. Цей процес промивання повторювали ´10. Вкриті бусинами клітини відкидали. Остеокласти підраховували у лічильній камері, використовуючи одноразову пластикову пастерку з великим отвором для завантаження зразка до камери. Клітини збирали шляхом центрифугування і густину остеокластів регулювали до 1,5´104/мл у ЕМЕМ-середовищі з доданням 10% сироватки плоду корови та 1,7г/л бікарбонату натрію. Аліквоти суспензії клітин по 3мл (для кожної проби) декантували до пробірок для центрифугування на 15мл. Ці клітини збирали центрифугуванням. До кожної пробірки додавали 3мл відповідної проби (розведеної до 50мкМ у ЕМЕМ-середовищі). Включали також відповідний контрольний зразок носія, позитивний контрольний зразок (87МЕМ1, розведений до 100мкг/мл) та ізотипний контрольний зразок (lgG2a, розведений до 100мкг/мл). Пробірки інкубували при 37°С протягом 30хв. Аліквоти клітин по 0,5мл висіювали на стерильні зрізи дентину на 48-лунковому планшеті і інкубували при 37°С протягом 2год. Кожну пробу повторювали чотирикратно. Зрізи промивали шістьма змінами теплого фосфатно-сольового буфера (10мл/лунку у 6-лунковому планшеті), а потім поміщали до свіжого зразка проби чи контрольного розчину та інкубували при 37°С протягом 48год. Зрізи потім промивали фосфатно-сольовим буфером і фіксували 2% глутаральдегідом (у 0,2М какодилаті натрію) протягом 5хв., після чого їх промивали водою та інкубували у буфері протягом 5хв. при 37°С. Потім зрізи промивали холодною водою та інкубували у холодному ацетатному буфері/стійкому червоному гранатовому протягом 5хв. при 4°С. Надлишок буфера відсмоктували, і зрізи висушували на повітрі після промивки водою. TRAP-позитивні остеокласти підраховували під мікроскопом у освітленому полі, а потім видаляли з поверхні дентину ультразвуковою обробкою. Об'єм ямок вимірювали за допомогою конфокального мікроскопа Nikon/Lasertec ILM21W. Приклади Спектри ядерного магнітного резонансу записували при 250 або 400МГц, використовуючи відповідно спектрометри Bruker AM 250 або Bruker AC 400. CDCI 3 позначає дейтерохлороформ, МДСО-d6 позначає гексадейтеродиметилсульфоксид, і CD3OD позначає тетрадейтерометанол. Хімічні зсуви вказано у мільйонних частках у низькочастотному напрямі (d) від внутрішнього стандарту тетраметилсилану. Скорочення для даних ЯМР мають такі значення: с (s)=синглет, д (d)=дублет, т (t)=триплет, кв (q)=квартет, м (m)=мультиплет, дд (dd)=дублет дублетів, дт (dt)=дублет триплетів, поз. (арр)=позірний, шир. (br)=широкий. J позначає константу розщеплення у герцах. Інфрачервоні спектри з безперервною зміною довжини хвилі (ІЧ, IR) записували за допомогою інфрачервоного спектрометра Perkin-Elmer 683, а інфрачервоні спектри з Фурьеперетворенням (ІЧФП, FTIR) записували за допомогою інфрачервоного спектрометра Nicolet Impact 400 D. ІЧ та ІЧФП спектри записували у режимі пропускання, а положення смуг поглинання вказані у зворотних хвильових числах (см-1). Мас-спектри записували за допомогою інструментів VG 70 FE, РЕ Syx API III або VG ZAB HF, з використанням методів іонізації бомбардуванням швидкими атомами (БША, FAB) чи електророзпилюванням (ЕР, ES). Елементний аналіз проводили за допомогою елементного аналізатора Perkin-Elmer 240С. Точки плавлення визначали за допомогою апарату для визначення точок плавлення Thomas-Hoover, і використовували без корекції. Всі температури вказані у градусах Цельсія. Для тонкошарової хроматографії використовували пластини для тонкошарової хроматографії Analtech Silica Gel GF та E.Merck Silica Gel 60 F-254. Флеш-хроматографія та хроматографія у гравітаційному полі проводились на силікагелі E.Merck Kieselgel 60 (37-63мкм, 230-400меш). Якщо зазначено, певні матеріали було закуплено у фірм Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, Chemical Dynamics Corp., South Plainfield, New Jersey та Advanced Chemtech, Louisville, Kentucky. У наведених нижче прикладах синтезу температура вказана у градусах Цельсія (°С). Якщо не вказано інше, то всі вихідні матеріали було одержано з комерційних джерел. Без подальших пояснень вважається, що фахівець у цій галузі, використовуючи попередній опис, може повністю використати даний винахід. Ці Приклади наведені для ілюстрації винаходу і не обмежують його обсягу. Обсяг домагань винахідників визначено формулою винаходу. Приклад 1 Одержання 4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[(2S)-4-метил-2[[(бензилоксикарбоніл)]аміно]пентаноїл]-3-піролідинону a) 1-трет-бутоксикарбоніл-3-піролідин До розчину 3-піроліну (5,0г, 72,35ммоль) у СН2СІ 2 (25мл) при кімнатній температурі додавали ди-третбутилдикарбонат (16,58г, 75,97ммоль) у СН2СІ 2 (50мл). Реакційну суміш перемішували біля 1год., а потім концентрували під вакуумом, одержуючи ВОС-захищений 3-піролін, який безпосередньо використовували на наступній стадії без додаткової очистки: 1Н ЯМР (200МГц, CD3OD) 5,12 (м, 2Н), 3,92 (м,4Н), 1,38 (с,9Н). b) 1-трет-бутоксикарбоніл-3,4-епоксипіролідин До розчину сполуки за Прикладом 1(а) (5,0г, 29,5ммоль) у СН2СІ 2 (200мл) додавали NaHCO3 (9,03г, 118,2ммоль) та м-СРВА (15,29г, 88,6ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, а потім концентрували і фільтрували з петролейним ефіром. Шар петролейного ефіру промивали насиченим К2СО3 (двічі), водою, розсолом, зневоднювали (MgSO4) і концентрували, одержуючи прозору безбарвну маслянисту рідину. Хроматографія маслянистої рідини на колонці (4:1 гексан:етилацетат) давала названу у заголовку сполуку, яка використовувалась безпосередньо на наступній стадії: 1Н ЯМР (200МГц, CDCI 3) 3,85-3,20 (м, 6Н), 1,43 (с, 9Н). c) 1-трет-бутоксикарбоніл-транс-3-азидо-4-гідроксипіролідин До розчину сполуки за Прикладом 1(b) (2,03г, 10,96ммоль) у суміші метанол:вода (18мл розчину 8:1) додавали хлорид амонію (2,5г, 10,96ммоль) та азид натрію (3,56г, 54,8ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 60°С протягом ночі, після чого розводили петролейним ефіром, промивали буферним розчином з рН=4, насиченим бікарбонатом натрію, розсолом, зневоднювали (MgSO4) і концентрували, одержуючи 2,12г азидоспирту, який використовували на наступній стадії без додаткової очистки: 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI 3) 4,21 (шир.с, 1Н), 3,92 (шир.с, 1Н), 3,71-3,30 (м,4Н), 1,43 (с,9Н). d) 1-трет-бутоксикарбоніл-транс-3-аміно-4-гідроксипіролідин До розчину сполуки за Прикладом 1(с) (210мг, 0,92ммоль) у СН3ОН (10мл) додавали 10% Pd на вугіллі. Цю суміш перемішували під атмосферою водню доти, доки аналіз методом тонкошарової хроматографії не вказував на повне зникнення вихідного матеріалу. Реакційну суміш фільтрували через шар целіту з СН2СІ 2 і концентрували, одержуючи 202мг названої у заголовку сполуки, яку безпосередньо використовували для наступної реакції. е) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-трет-бутоксикарбоніл-3-піролідинол До розчину сполуки за Прикладом 1(d) (202мг, 1,14ммоль) у СН2СІ 2 (5мл) додавали CBZ-лейцин (302,9мг, 1,14ммоль), НОВТ (154мг, 1,14ммоль) та EDC (262,2мг, 1,37ммоль). Реакційну суміш перемішували до її завершення за даними аналізу методом тонкошарової хроматографії, після чого її розводили EtOAc і промивали по черзі буфером з рН4, насиченим K2СО3, водою та розсолом. Органічний шар зневоднювали (МgSО4), фільтрували і концентрували. Хроматографія залишку на колонці (3:1 EtOAc;гексани) давала 325мг названої у заголовку сполуки: NS(ES) 450,3 (МН+), 472,2 (M+Na). f) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-3-піролідинол гідрохлорид Скрізь розчин сполуки за Прикладом 1(е) (310мг, 0,69ммоль) у сухому EtOAc (5,0мл) барботували газоподібний НСІ протягом приблизно 5 хвилин. Реакційну суміш перемішували доти, доки аналіз методом тонкошарової хроматографії не вказував на повне витрачання вихідного матеріалу. Після цього реакційну суміш концентрували під вакуумом, одержуючи 249мг названої у заголовку сполуки: МС (ЕР+) 350,3 (МН+). g) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[(2S)-4-метил-2[[(бензилоксикарбоніл)]аміно]пентаноїл]-3-піролідинол До розчину сполуки за Прикладом 1(f) (249мг, 0,64ммоль) у СН2СІ 2 (10мл) додавали CBZ-лейцин (170,4мг, 0,64ммоль), НОВТ (86,5мг, 0,64ммоль), NMM (300мкл), та EDC (147,2мг, 0,77ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, а потім розводили етилацетатом і допрацьовували, як було описано раніше. Хроматографія залишку на колонці (3:1 EtOAc:гексани) давала 104мг названої у заголовку сполуки: МС (ЕР+) 597,1 (МН+), 619,1 (M+Na). h) 4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[(2S)-4-метил-2[[(бензилоксикарбоніл)]аміно]пентаноїл]-3-піролідинон До розчину сполуки за Прикладом 1(g) (100мг, 0,17ммоль) у ацетоні (5,0мл) при 0°С додавали по краплям реагент Джонса доти, доки не зникав коричневий колір. Реакційній суміші давали нагрітись до кімнатної температури і перемішували протягом приблизно 48 годин, після чого її гасили ізопропанолом, розводили EtOAc і промивали по черзі насиченим K2СО3, водою та розсолом. Органічний шар зневоднювали (MgSO4), фільтрували і концентрували. Хроматографія залишку на колонці (3:1 EtOAc:гексани) давала 31мг названої у заголовку сполуки: МС (ЕР+) 595,1 (МН+), 617,0 (M+Na). Приклад 2 Одержання 4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[4-(феноксибензамід)]-3-піролідинону Названу у заголовку сполуку одержували за процедурами Прикладу 1(g)-1(h), за винятком того, що на стадії 1(g) використовували 4-феноксибензойну кислоту замість CBZ-лейцину: МС (ЕР+) 544,3 (МН+), 566,2 (M+Na). Приклад 3 Одержання 4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[4-(біфенілетаноїл)]-3-піролідинону а) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[4-(біфенілетаноїл)]-3-піролідинол Названу у заголовку сполуку одержували за методикою Прикладу 1(g), за винятком того, що замість CBZлейцину використовували 4-феноксибензойну кислоту: МС (ЕР+) 544,3 (МН+). b) 4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[4-(біфенілетаноїл)]-3-піролідинон До охолодженого до -78°С розчину оксалілхлориду (0,026мл, 0,29ммоль) у СН2СІ 2 додавали по краплям ДМСО (0,042мл, 0,59ммоль). Реакційну суміш витримували при -78°С протягом приблизно 20 хвилин, а потім додавали по краплям розчин сполуки за Прикладом 3(а) (65мг, 0,12ммоль) у СН2СІ 2. Реакційну суміш витримували при -78°С протягом 3 хвилин, а потім додавали триетиламін (0,16мл, 1,19ммоль). Реакційній суміші давали нагрітись до кімнатної температури, розводили EtOAc і промивали по черзі буфером з рН4, водою та розсолом. Органічний шар зневоднювали (MgSO4), фільтрували та концентрували. Хроматографія залишку на колонці (3:1 EtOAc:гексани) давала 35мг (54%) названої у заголовку сполуки: МС (ЕР+) 542,3, 564,3 (M+Na). Приклад 4 Одержання 4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[(2S)-4-метил-2-[[(бензилоксикарбоніл)]аміном етил]пентаноїл]-3-піролідинону a) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[(2S)-4-метил-2[[(бензилоксикарбоніл)]амінометил]пентаноїл]-3-піролідинол Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 1(g), за винятком того, що замість CBZлейцину використовували N-метил-СВZ-лейцин: МС (ЕР+) 611,3 (МН+), 633,3 (M+Na). b) 4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[(2S)-4-метил-2[[(бензилоксикарбоніл)]амінометил]пентаноїл]-3-піролідинон Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 3(b), за винятком того, що при цьому використовували сполуку за Прикладом 4(а): МС (ЕР+) 609,3 (МН+). Приклад 5 Одержання 4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[(2S)-4-метил-2-[[(третбутоксіоксикарбоніл)]аміном етил]пентаноїл]-3-піролідинону а) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[(2S)-4-метил-2-[[(третбутоксіоксикарбоніл)]амінометил]пентаноїл]-3-піролідинол Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 1(g), за винятком того, що замість CBZлейцину використовували N-метил-N-ВОС-лейцин: МС (ЕР+) 477,4 (MH+-CO2-трет-Bu), 577,4 (МН+), 599,4 (M+Na). b) 4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[(2S)-4-метил-2-[[(третбутоксіоксикарбоніл)]амінометил]пентаноїл]-3-піролідинон Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 3(b), за винятком того, що при цьому використовували сполуку за Прикладом 5(а): МС (ЕР+) 475,4 (МН+-СО2-трет-Вu), 575,3 (МН+), 597,4 (M+Na). Приклад 6 Одержання 4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[(2S)-4-метил-2-(амінометил)пентаноїлі-3піролідинону гідрохлориду Скрізь розчин сполуки за Прикладом 5(b) у сухому етилацетаті (5,0мл) барботували НСІ (г) протягом 2 хвилин. Реакційну суміш перемішували до завершення реакції, яке визначали методом тонкошарової хроматографії. Реакційну суміш концентрували і залишок азеотропно висушували з сухим толуолом (3´5мл), одержуючи названу у заголовку сполуки: МС (ЕР+) 475,4 (МН+). Приклад 7 Одержання 4-[[Na-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-трет-бутоксикарбоніл-3-піролідинону Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 3(b), за винятком того, що при цьому використовували сполуку за Прикладом 1 (e): МС (ЕР+) 448,3 (МН+), 470,3 (M+Na). Приклад 8 Одержання 4[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-3-піролідинону гідрохлориду Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 6, за винятком того, що при цьому використовували сполуку за Прикладом 7: МС (ЕР+) 348,4 (МН+). Приклад 9 Одержання 4[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[(2S)-4-метил-2-[[(N-третбутоксикарбоніл)етанол]амінометил]пентаноїл]-3-піролідинону До розчину сполуки за Прикладом 6 (50мг, 0,098ммоль) у СН2СІ 2 додавали N-метилморфолін (0,054мл, 0,49ммоль), EDC (22,5мг, 0,12ммоль), НОВТ (13,3мг, 0,098ммоль) та N-BOC-гліцин (17,3мг, 0,098ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі до завершення реакції, яке визначали тонкошаровою хроматографією. Доопрацювання та хроматографія (3:1 етилацетаттексани) давали 24мг названої у заголовку сполуки: МС (ЕР+) 632,4 (МН+), 654,3 (M+Na). Приклад 10 Одержання 4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-(2S)-4-метил-2-[(етаноїл)аміном етил]пентаноїл]-3-піролідинону гідрохлориду Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 6, за винятком того, що при цьому використовували сполуку за Прикладом 9: МС (ЕР+) 532,4 (МН+). Приклад 11 Одержання 4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[(2S)-4-метил-2-хх(третбутоксикарбоніл)]аміно]пентаноїлі-3-піролідинону a) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-1-лейциніл]аміно]-1-[(2S)-4-метил-2-[[(третбутоксикарбоніл)]аміно]пентаноїл]-3-піролідинол Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 1(g), за винятком того, що замість CBZлейцину використовували Вос-лейцин. Цей матеріал використовували для проведення оксидації. b) 4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[(2S)-4-метил-2-[[(третбутоксикарбоніл)]аміно]пентаноїл]-3-піролідинон Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 3(b), за винятком того, що при цьому використовували сполуку за Прикладом 11 (а): МС (ЕР+) 561,3 (МН+), 583,3 (M+Na). Приклад 12 Одержання 4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[(2S)-4-метил-2[[(бензилоксикарбоніл)]аміно]пентаноїл]-3-піролідинону а) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[(2S)-4-метил-2[[(бензилоксикарбоніл)]аміно]пентаноїл]-3-піролідинол Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 1(g), за винятком того, що замість CBZлейцину використовували CBZ-D-лейцин. Цю сполуку безпосередньо використовували на наступній стадії. b) 4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[(2S)-4-метил-2[[(бензилоксикарбоніл)]аміно]пентаноїл]-3-піролідинон Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 3(b), за винятком того, що при цьому використовували сполуку за Прикладом 12(а): МС (ЕР+) 595,5 (МН+), 633,6 (M+Na). Приклад 13 Одержання 4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[2-[(бензилоксикарбоніл)аміно]етанол]-3піролідинону а)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[2-[(бензилоксикарбоніл)аміно]етаноїл]-3піролідинонол Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 1(g), за винятком того, що замість CBZлейцину використовували CBZ-гліцин. Цей матеріал безпосередньо використовували на наступній стадії. b) 4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[2-[(бензилоксикарбоніл)аміно]етаноїл]-3-піролідинонон Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 3(b), за винятком того, що при цьому використовували сполуку за Прикладом 13(а): МС (ЕР+) 539,3 (МН+), 561,3 (M+Na). Приклад 14 Одержання 4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-(2S)-3-тpет-бутокси[[(бензилоксикарбоніл)]аміно]пропаноїл]-3-піролідинону a) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[(2S)-3-трет-бутокси[[(бензилоксикарбоніл)]аміно]пропаноїл]-3-піролідинол Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 1(g), за винятком того, що замість CBZлейцину використовували CBZ-Ser(t-Bu)-OH. Цей матеріал безпосередньо використовували на наступній стадії. b)4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[(2S)-3-трет-бутокси[[(бензилоксикарбоніл)]аміно]пропаноїл]-3-піролідинон Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 3(b), за винятком того, що при цьому використовували сполуку за Прикладом 14(а): МС (ЕР+) 625,4 (МН+), 647,3 (M+Na). Приклад 15 Одержання 4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[(2S)-2[[(бензилоксикарбоніл)]аміно]пропаноїл]-3-піролідинону a) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(бeнзилoкcикapбoнiл)-L-лeйцинiл]aмiнo]-1-[(2S)-2[[(бензилоксикарбоніл)]аміно]пропаноїл]-3-піролідинол Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 1(g), за винятком того, що замість CBZлейцину використовували CBZ-аланін. Цей матеріал безпосередньо використовували на наступній стадії. b) 4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[(2S)-2-[[(бензилоксикарбоніл)]аміно]пропаноїл]-3піролідинон Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 3(b), за винятком того, що при цьому використовували сполуку за Прикладом 15(а): МС (ЕР+) 553,3 (МН+), 575,3 (M+Na). Приклад 16 Одержання 4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[циклогексанпропаноїл]-3-піролідинону а) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[циклогексанпропаноїл]-3-піролідинол Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 1(g), за винятком того, що замість CBZлейцину використовували циклогексанпропіонову кислоту. Цей матеріал безпосередньо використовували на наступній стадії. b) 4--[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[циклогексанпропаноїл]-3-піролідинон Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 3(b), за винятком того, що при цьому використовували сполуку за Прикладом 16(а): МС (ЕР+) 486,4 (МН+), 508,3 (M+Na). Приклад 17 Одержання 4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-Lлейциніл]аміно]-1-[(2S)-4-метил-2-[[(4піридинілметоксикарбоніл)]аміно]пентаноїл]-3-піролідинону а) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[(2S)-4-метил-2-[[(4піридинілметоксикарбоніл)]аміно]пентаноїл]-3-піролідинол Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 1(g), за винятком того, що замість CBZлейцину використовували N-(4-пiридил-метоксикарбоніл)-L-лейцин: МС (ЕР+) 598,2 (МН+). b) 4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[(2S)-4-метил-2-[[(4піридинілметоксикарбоніл)]аміно]пентаноїл]-3-піролідинон До розчину спирту за Прикладом 17(а) (200мг, 0,34ммоль) у ДМСО (3мл) додавали TEA (0,30мл) та піридиновий комплекс триоксиду сірки (162мг). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, а потім розподіляли між етилацетатом та водою. Органічний шар промивали водою (двічі), розсолом, зневоднювали (MgSO4), концентрували, і залишок піддавали хроматографії (5% СН3ОН:СН2СI 2), одержуючи 67,3мг названої у заголовку сполуки: МС (ЕР+) 596 (МН+). Приклад 18 Одержання 4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[(2S)-4-метил-2-[[(2піридинілметоксикарбоніл)]аміно]пентаноїл]-3-піролідинону а) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(бeнзилoкcикapбoнiл)-L-лeйцинiл]aмiнo]-1-[(2S)-4-мeтил-2-[[(2піридинілоксикарбоніл)]аміно]пентаноїл]-3-піролідинол Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 1(g), за винятком того, що замість CBZлейцину використовували N-(2-піридил-метоксикарбоніл)-L-лейцин: МС (ЕР+) 598 (МН+). b) 4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[(2S)-4-метил-2-[[(2піридинілметоксикарбоніл)]аміно]пентаноїл]-3-піролідинон Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 17(b), за винятком того, що при цьому використовували сполуку за Прикладом 18(а): МС (ЕР+) 596 (МН+). Приклад 19 Одержання 4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[(2S)-4-метил-2-[[(3піридинілметоксикарбоніл)]аміно]пентаноїл]-3-піролідинону а) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніліаміно]-1-[(2S)-4-метил-2-[[(3піридинілметоксикарбоніл)]аміно]пентаноїл]-3-піролідинол Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 1(g), за винятком того, що замість CBZлейцину використовували N-(3-піридил-метоксикарбоніл)-L-лейцин: МС (ЕР+) 598 (МН+). b)4-[[Nа-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[(2S)-4-метил-2-[[(3піридинілметоксикарбоніл)]аміно]пентаноїл]-3-піролідинон Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 17(b), за винятком того, що при цьому використовували сполуку за Прикладом 19(а): МС (ЕР+) 596 (МН+). Приклад 20 Одержання 4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-(2-піридилкарбоніл)-3-піролідинону а) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-(2-піридилкарбоніл)-3-піролідинол Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 1(g), за винятком того, що замість CBZлейцину використовували піколінову кислоту, а замість N-метилморфоліну-триетиламін: МС (ЕР+) 469 (МН+). b) 4-[[Nα-(бензилоксикарбонт)-L-лейцинiл]амiно]-1-(2-піридилкарбоніл)-3-піролідинон Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 17(b), за винятком того, що при цьому використовували сполуку за Прикладом 20(а): МС (ЕР+) 467 (МН+). Приклад 21 Одержання 4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[(2S)-4-метил-2[[(бензилоксикарбоніл)]аміно]пентаноїл]-3-піперидинону a) 1-трет-бутоксикарбоніл-1,2,3,6-тетрагідропіридин До розчину 1,2,3,6-тетрагідропіридину (5,0г, 60,0ммоль) у СН2СІ 2 (25мл) при кімнатній температурі додавали ди-трет-бутилдикарбонат (13,75г, 63,0ммоль) у СН2СІ 2 (50мл). Реакційну суміш перемішували біля 1год., а потім концентрували під вакуумом, одержуючи 11,1г ВОС-захищеного аміну: 1Н ЯМР (CDCI 3) 5,8 (м, 1Н), 5,6 (м, 1Н), 6,88 (шир.с, 2Н), 3,45 (м, 2Н), 1,46 (с, 9Н). b) 1-трет-бутоксикарбоніл-3,4-епоксипіперидин До розчину сполуки за Прикладом 21(а) (5,0г, 27,3ммоль) у СН2СІ 2 (250мл) додавали порціями м-СРВА (18,83г, 109,5ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, а потім концентрували та розводили і фільтрували з петролейним ефіром. Шар петролейного ефіру промивали насиченим K2СО3 (двічі), буфером з рН4, водою, розсолом, зневоднювали (MgSO4) і концентрували, одержуючи прозору безбарвну маслянисту рідину. Хроматографія на колонці цієї маслянистої рідини (4:1 гексани:етилацетат) давала 3,70г епоксиду, який використовувався безпосередньо на наступній стадії. c) 1-трет-бутоксикарбоніл-3-гідрокси-4-азидопіперидин До розчину сполуки за Прикладом 21(b) (3,70г, 18,57ммоль) у метанолі.воді (18мл розчину 8:1) додавали хлорид амонію (2,08г, 38,98ммоль) та азид натрію (6,03г, 92,85ммоль). Реакційну суміш нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником протягом ночі, після чого розводили етилацетатом, промивали 1Н НСІ, водою, розсолом, зневоднювали (MgSO4) і концентрували, одержуючи 3,25г азидоспирту, який безпосередньо використовували на наступній стадії. d) 1-трет-бутоксикарбоніл-3-гідрокси-4-амінопіперидин До розчину сполуки за Прикладом 21(с) (3,25г) у СН2СІ 2 (25мл) додавали 10% Pd на вугіллі (1г). Цю суміш перемішували під атмосферою водню доти, доки аналіз методом тонкошарової хроматографії не вказував на повне зникнення вихідного матеріалу. Реакційну суміш фільтрували через шар целіту з СН2СІ 2 і концентрували, одержуючи аміноспирт. e) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(бeнзилoкcикapбoнiл)-L-лeйцинiл]aмiнo]-1-трет-бутоксикарбоніл-3-піперидинол До розчину сполуки за Прикладом 21(d) (1,0г, 4,62ммоль) додавали CBZ-лейцин (1,22г, 4,62ммоль), EDC (1,07г, 5,58ммоль) та НОВТ (624мг, 4,62ммоль). Реакційну суміш перемішували до завершення реакції за даними аналізу методом тонкошарової хроматографії. Доопрацювання та хроматографія на колонці (1:1 гексани:EtOAc) давали 883мг названої у заголовку сполуки: МС(ЕР+) 464,4 (МН+), 486,2 (M+Na). f) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-3-піперидинол гідрохлорид Скрізь розчин сполуки за Прикладом 21(e) (883мг, 1,96ммоль) у сухому EtOAc (10мл) барботували газоподібний НСІ протягом приблизно 5 хвилин. Реакційну суміш перемішували доти, доки аналіз методом тонкошарової хроматографії не вказував на повне витрачання вихідного матеріалу. Після цього реакційну суміш концентрували під вакуумом, одержуючи 742 мг названої у заголовку сполуки: МС (ЕР+) 364,3 (МН+). g) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(бeнзилoкcикapбoнiл)-L-лeйцинiл]aмiнo]-1-[(2S)-4-мeтил-2[[(бензилоксикарбоніл)]аміно]пентаноїл]-3-піперидинол Проводили реакцію зв'язування сполуки за Прикладом 21(f) (150мг, 0,43ммоль) з CBZ-лейцином (113,8мг, 0,43ммоль), EDC (98,7мг, 0,52ммоль), НОВТ (57,9мг, 0,43ммоль) та NMM (0,14мл, 1,28ммоль). Доопрацювання та хроматографія на колонці (2:1 EtOAc: гексани) давали 225мг названої у заголовку сполуки: МС (ЕР+) 611,2 (МН+), 633,2 (M+Na). h) 4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[(2S)-4-метил-2[[(бензилоксикарбоніл)]аміно]пентаноїл]-3-піперидинон Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 3(b), за винятком того, що при цьому використовували сполуку за Прикладом 21(g): МС (ЕР+) 609,3 (МН+), 631,2 (M+Na). Приклад 22 Одержання 4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[4-(біфеніл)етаноїл]-3-піперидинону а) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[4-(біфеніл)етаноїл]-3-піперидинол Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 21(g), за винятком того, що замість CBZ-лейцину використовували 4-біфенілоцтову кислоту: МС (ЕР+) 558,2 (МН+), 580,1 (M+Na). b)4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[4-(біфеніл)етаноїл]-3-піперидинон Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 21(h), за винятком того, що при цьому використовували сполуку за Прикладом 22(а): МС (ЕР+) 556,3 (МН+), 578,2 (M+Na). Приклад 23 Одержання 4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно-1-[(2S)-4-метил-2[[(бензилоксикарбоніл)]аміно]пентаноїл]-3-піперидинону а) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[(2S)-4-метил-2[[(бензилоксикарбоніл)]амінометил]пентаноїл]-3-піперидинол Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 21(g), за винятком того, що замість CBZ-лейцину використовували N-CBZ-лейцин: МС (ЕР+) 625,4 (МН+), 647,3 (M+Na). b)4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[(2S)-4-метил-2[[(бензилоксикарбоніл)]амінометил]пентаноїл]-3-піперидинон Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 21(h), за винятком того, що при цьому використовували сполуку за Прикладом 23(а): МС (ЕР+) 623,3 (МН+), 643,4 (M+Na). Приклад 24 Одержання 4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-тpет-бутоксикарбоніл-3-піперидинону Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 21(h), за винятком того, що при цьому використовували сполуку за Прикладом 21(e): МС (ЕР+) 462,4 (МН+), 484,4 (M+Na). Приклад 25 Одержання 4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[2[[(бензилоксикарбоніл)]ізобутиламіно]етанол]-3-піперидинону a) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[2[[(бензилоксикарбоніл)]ізобутиламіно]етаноїл]-3-піперидинол Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 21(g), за винятком того, що замість CBZ-лейцину використовували N-ізобутил-N-CBZ-гліцин: МС (ЕР+) 611,4 (МН+), 633,5 (M+Na). b) 4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[2-[[(бензилоксикарбоніл)]ізобутиламіно]етаноїл]-3піперидинон Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 21(h), за винятком того, що при цьому використовували сполуку за Прикладом 25(а): МС (ЕР+) 609,3 (МН+), 631,4 (M+Na). Приклад 26 Одержання 4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[2-[(тpет-бутоксикарбоніл)аміно]етаноїл]-3піперидинону a) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[2-[(трет-бутоксикарбоніл)аміно]етаноїл]-3піперидинол Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 21(g), за винятком того, що замість CBZ-лейцину використовували N-BOC-гліцин: МС (ЕР+) 543,4 (M+Na). b) 4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[2-[(трет-бутоксикарбоніл)аміно]етаноїл]-3-піперидинон Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 21(h), за винятком того, що при цьому використовували сполуку за Прикладом 26(а): МС JEP+) 519,5 (МН+), 541,3 (M+Na). Приклад 27 Одержання 4--[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[2-(аміно)етанол]-3-піперидинону гідрохлориду Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 21(f), за винятком того, що при цьому використовували сполуку за Прикладом 26(с): МС (ЕР+) 419,4 (МН+). Приклад 28 Одержання 4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейииніл]аміно]-1-(4-метилпентаноїл)-3-піперидинону а) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-(4-метилпентаноїл)-3-піперидинол До розчину 4-метилвалеріанової кислоти (0,08мл, 0,64мл) у бензолі (3мл) додавали оксалілхлорид (0,056мл, 0,64ммоль), а потім 2 краплини ДМФ. Реакційну суміш перемішували ще 20 хвилин, а потім концентрували під вакуумом, одержуючи маслянисту рідину. Цю маслянисту рідину розчиняли у СН2СІ 2 (1,0мл) і додавали при 0°С до розчину сполуки за Прикладом 21(f) (212мг) у СН2СІ 2, який містив DIEA (0,27мл). Реакційну суміш підігрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 90 хвилин. Реакційну суміш розводили СНСІ 3 і промивали 1Н НСІ, Н2О, розсолом, та висушували, одержуючи 142мг названої у заголовку сполуки у вигляді маслянистої рідини: МС (ЕР+) 462,5 (МН+), 484,5 (M+Na). b) 4-[[Nα-(бензилоксикарбонiл)-L-лейцинiл]амiно]-1-(4-метилпентаноїл)-3-піперидинон Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 21(h), за винятком того, що при цьому використовували сполуку за Прикладом 28(а): МС (ЕР+) 460,5 (МН+), 482,5 (M+Na). Приклад 29 Одержання 4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-(бензоїл)-3-піперидинону а) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-(бензоїл)-3-піперидинол До розчину сполуки за Прикладом 21(f) (161,1мг, 0,40ммоль) у СН2СІ 2 (5,0мл) додавали DIEA (0,21мл) та бензоїлхлорид (0,056мл, 0,48ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 2,5 годин при кімнатній температурі, концентрували, і залишок піддавали хроматографії (5:95 СН3ОН:СНСІ 3), одержуючи 155мг названої у заголовку сполуки: МС (ЕР+) 490,3 (M+Na). b) 4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейцинiл]аміно]-1-(бензоїл)-3-піперидинон Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 21(h), за винятком того, що при цьому використовували сполуку за Прикладом 29(а): МС (EР+) 466,4 (МН+), 488,3 (M+Na). Приклад 30 Одержання 4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейцинiл]амiно]-1-(ацетил)-3-піпєридинону а) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-(ацетил)-3-піперидинол Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 29(а), за винятком того, що замість бензоїлхлориду використовували ацетилхлорид: МС (ЕР+) 428,5 (M+Na). b) 4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-(ацетил)-3-піперидинон Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 21(h), за винятком того, що при цьому використовували сполуку за Прикладом 30(а): МС (ЕР+) 404,4 (МН+). Приклад 31 Одержання 4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-(2-піридоксіацетил)-3-піперидинону a) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-(2-піридоксіацетил)-3-піпeридинол Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 21(g), за винятком того, що замість CBZ-лейцину використовували 2-піридоксіоцтову кислоту, а замість N-метилморфоліну - DIEA: МС (ЕР+) 499,1 (МН+). b) 4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-(2-піридоксіацетил)-3-піперидинон Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 17(b), за винятком того, що при цьому використовували сполуку за Прикладом 31(а): МС (ЕР+) 497,3 (МН+). Приклад 32 Одержання 4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейииніл]аміно]-1-(2-[(бензилоксикарбоніл)метиламіно]етаноїл]3-піперидинону а) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[2[(бензилоксикарбоніл)метиламіно]етаноїл]-3-піперидинол Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 21(g), за винятком того, що замість CBZ-лейцину використовували CBZ-саркозин, а замість N-метилморфоліну - DIEA: МС (ЕР+) 591,3 (МН+). b)4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[2-[(бензилоксикарбоніл)-метиламіно]етаноїл]-3піперидинон Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 17(b), за винятком того, що при цьому використовували сполуку за Прикладом 32(а): МС (ЕР+) 567,6 (МН+), 589,4 (M+Na). Приклад 33 Одержання 4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[3-(2-піридил)фенілацетил)]-3-піперидинону а) Метиловий ефір 3-трифторметансульфонілоксифенілоцтової кислоти До висушеної у печі склянки, яка містила гідрид натрію (2,54г, 60%-на дисперсія у мінеральному маслі, 63,5ммоль) під атмосферою аргону додавали безводний пентан (20мл). Суспензію перемішували 5хв., давали осісти, вилучали більшу частину пентану і додавали безводний ТГФ (40мл). До цієї суспензії додавали розчин метилового ефіру 3оксифенілоцтової кислоти (9,99г, 60,1ммоль) у безводному ТГФ (20мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20хв. Потім до цієї суміші додавали розчин Nфенілтрифторметансульфоніміду (22,53г, 63,1ммоль) у безводному ТГФ (40мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі доти, доки аналіз методом тонкошарової хроматографії не показував повне витрачання вихідного матеріалу (1,5год.). Реакцію гасили доданням Н2О (10мл), концентрували до половини початкового об'єму, потім розводили СНСІ 3 (200мл) і промивали Н2О. Водний шар промивали свіжим СНСІ 3 (50мл), об'єднані органічні шари промивали 10%-ним Na2CO3, H2O і розсолом, потім зневоднювали (MgSO4), фільтрували і концентрували. Хроматографія на колонці залишку (силікагель, 5:95 EtOAc:гексани, потім 10:90 EtOAc:гексани) давала 17,47г названої у заголовку сполуки: 1Н ЯМР (400МГц, CDCI 3) 7,42 (м, 1Н), 7,31-7,19 (м, 3Н), 3,72 (с, 3Н), 3,68 (с, 2Н). b) Метиловий ефір 3-(2-піридил)фенілоцтової кислоти До розчину сполуки за Прикладом 33(а) (6,86г, 23,0ммоль) у безводному діоксані (100мл) додавали 2піридилстаннан (8,89г, 24,1ммоль), LiCI (2,94г, 69,3ммоль), 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол (кілька кристалів) та Pd(PPh3)4 (632,1мг, 0,55ммоль). Реакцію захищали від світла фольгою і кип'ятили зі зворотним холодильником протягом ночі. Реакційній суміші давали охолонути до кімнатної температури і концентрували. Хроматографія на колонці залишку (силікагель, 1:3 EtOAc:гексани, потім 1:2 EtOAc:гексани) давала 3,85г названої у заголовку сполуки: МС(ЕР+) 228,1 (МН+). c) 3-(2-піридил)фенілоцтова кислота До розчину сполуки за Прикладом 33(b) (3,8г, 16,7ммоль) у ТГФ (50мл) додавали розчин LiOH·Н2О (780,2мг, 18,6ммоль) у Н2О (10мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі доти, доки аналіз методом тонкошарової хроматографії не показував повне витрачання вихідного матеріалу (2год.). Реакційну суміш концентрували для видалення ТГФ, потім нейтралізували до рН=7 доданням 1Н НСІ, розводили розсолом (50мл) і промивали СНСІ 3 (100мл). Значення рН водного шару знов доводили до 7 доданням 1Н NaOH і промивали свіжим СНСІ 3 (100мл). Після повтору цієї процедури ще раз органічні шари об'єднували, зневоднювали, фільтрували (MgSO4) і концентрували, одержуючи 3,79г названої у заголовку сполуки: МС (ЕР+) 214,3 (МН+). d) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[3-(2-піридил)фенілацетил]-3-піперидинол До суспензії сполуки за Прикладом 21(f) (1,21г, 3,0ммоль) у ДМФ (10мл) при перемішуванні додавали DIEA (523мкл, 3,0ммоль), HOBt (446,8мг, 3,3ммоль), 3-(2-піридил)фенілоцтової кислоти (709,7мг, 3,3ммоль) та EDC (634,9мг, 3,3ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, а потім її при швидкому перемішуванні додавали до суміші EtOAc, 10%-ного Na2CO3 та розсолу (100мл кожного) і продовжували перемішування протягом 1год. Шари розділяли і водний шар двічі промивали свіжим EtOAc (100 мл). Об'єднані органічні шари промивали 10%-ним Ма2Со3 та розсолом, зневоднювали, фільтрували (MgSO4) і концентрували. Хроматографія на колонці (силікагель, EtOAc, потім 5:95 МеОН: EtOAc) давала 1,12г названої у заголовку сполуки: МС (ЕР+) 559,3 (МН+). е)4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[3-(2-піридил)фенілацетил]-3-піперидинон Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 17(b), за винятком того, що при цьому використовували сполуку за Прикладом 33(d): MG (ЕР+) 557,2 (МН+), 589,3 (M+Na). Приклад 34 Одержання 4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[2-[(бензилоксикарбоніл)метиламіно]етаноїл]3-піролідинону а) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[2[(бензилоксикарбоніл)метиламіно]етаноїл]-3-піролідинол Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 1(g), за винятком того, що замість CBZлейцину використовували CBZ-саркозин, а замість N-метилморфоліну - DIEA: МС (ЕР+) 554,2 (МН+), 577,2 (M+Na). b)4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[2-[(бензилоксикарбоніл)-метиламіно]етаноїл]-3піролідинон Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 3(b), за винятком того, що при цьому використовували сполуку за Прикладом 34(а): МС (ЕР+) 553,2 (МН+), 575,2 (M+Na). Приклад 35 Одержання 4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[2-(феноксі)-етаноїлі-3-піролідинону а) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[2-(феноксі)-етаноїл]-3-піролідинол Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 1(g), за винятком того, що замість CBZлейцину використовували феноксіоцтову кислоту: МС (ЕР+) 484,3 (МН+), 506,2 (M+Na). b) 4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[2-(феноксі)етаноїл]-3-піролідинон Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 3(b), за винятком того, що при цьому використовували сполуку за Прикладом 35(а): МС (ЕР+) 482,3 (МН+), 504,3 (M+Na). Приклад 36 Одержання 4-[[Nα-(4-піридинілметоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[(2-феніл)етанол]-3-піролідинону a) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-піридинілметоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[(2-феніл)етаноїл]-3-піролідинол Названу у заголовку сполуку одержували за процедурами Прикладу 1(е)-1(g), за винятком того, що на стадії 1(е) замість CBZ-лейцину використовували N-(4-ліридилметоксикарбоніл)-L-лейцин, а на стадії 1(g) замість CBZ-лейцину використовували фенілоцтову кислоту: МС (ЕР+) 469 (МН+). b)4-[[Nα-(4-піридинілметоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[(2-феніл)етаноїл]-3-піролідинон Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 17(b), за винятком того, що при цьому використовували сполуку за Прикладом 36(а): МС (ЕР+) 467 (МН+). Приклад 37 Одержання 4-[[Nα-(4-піридинілметоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-етаноїл-3-піролідинону а) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-піридинілметоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-етаноїл-3-піролідинол Названу у заголовку сполуку одержували за процедурами Прикладу 1(е)-1(g), за винятком того, що на стадії 1(е) замість CBZ-лейцину використовували N-(4-піридилметоксикарбоніл)-L-лейцин, а на стадії 1(g) замість CBZ-лейцину використовували оцтову кислоту: МС (ЕР+) 415 (M+Na). b) 4-[[Nα-(4-піридинілметоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-етаноїл-3-піролідинон Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 17(b), за винятком того, що при цьому використовували сполуку за Прикладом 37(а): МС (ЕР+) 391 (МН+). Приклад 38 Одержання 4-[[Nα-(4-піридинiлметоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-(4-ціанобензоїл)-3-піролідинону а) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-піридинілметоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-(4-ціанобензоїл)-3-піролідинол Названу у заголовку сполуку одержували за процедурами Прикладу 1(е)-1(g), за винятком того, що на стадії 1(е) замість CBZ-лейцину використовували N-(4-піридилметоксикарбоніл)-L-лейцин, а на стадії 1(g) замість CBZ-лейцину використовували 4-ціанобензойну кислоту: МС (ЕР+) 480 (МН+), 502 (M+Na). b) 4-[[Nα-(4-піридинілметоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-(4-ціанобензоїл)-3-піролідинон Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 17(b), за винятком того, що при цьому використовували сполуку за Прикладом 38(а): МС (ЕР+) 478 (МН+). Приклад 39 Одержання 4-[[Nα-(4-піридинілметоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-трет-бутоксикарбоніл-3-піролідинону a) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-піридинілметоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-трет-бутоксикарбоніл-3-піролідинол Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 1(е), за винятком того, що замість CBZ лейцину використовували N-(4-піридилметоксикарбоніл)-L-лейцин: МС (ЕР+) 451 (МН+). b) 4-[[Nα-(4-піридинілметоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-трет-бутоксикарбоніл-3-піролідинон Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 17(b), за винятком того, що при цьому використовували сполуку за Прикладом 39(а): МС (ЕР+) 449 (МН+), Приклад 40 Одержання 4-[[Nα-(3-піридинілметоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-трет-бутоксикарбоніл-3-піролідинону а) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(3-піридинілметоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-трет-бутоксикарбоніл-3-піролідинол Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 1(е), за винятком того, що замість CBZлейцину використовували N-(3-піридилметоксикарбоніл-L-лейцин: МС (ЕР+) 451 (МН+). b)4-[[Nα-(3-піридинілметоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-трет-бутоксикарбоніл-3-піролідинон Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 17(b), за винятком того, що при цьому використовували сполуку за Прикладом 40(а): МС (EР+) 449 (МН+). Приклад 41 Одержання 4-[[Nα-(3-піридинілметоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-3-піролідинону біс-гідрохлориду До розчину сполуки за Прикладом 40(b) у етилацетаті додавали 4М НCІ/діоксан (20крапель). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, а потім концентрували, одержуючи названу у заголовку сполуку: МС (ЕР+) 349 (МН+). Приклад 42 Одержання 4-[[Nα-(4-піридинілметоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-3-піролідинону біс-гідрохлориду Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 41, за винятком того, що при цьому використовували сполуку за Прикладом 39(b): MC (ВР+) 349 (МH+). Приклад 43 Одержання 4-[[Nα-(2-піридинілметоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[(2S)-4-метил-2[[(бензилоксикарбоніл)]аміном етил]пентаноїл]-3-піролідинону а) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(2-піридинілметоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[(28)-4-метил-2[[(бензилоксикарбоніл)]амінометил]пентаноїл]-3-піролідинол Названу у заголовку сполуку одержували за процедурами Прикладів 1(е)-1(g), за винятком того, що на стадії 1(е) замість CBZ-лейцину використовували N-(2-піридил-метоксикарбоніл)-L-лейцин, а на стадії 1(g) замість CBZ-лейцину використовували N-метил-СВZ-лейцин: MC (EP+) 612 (МН+). b)4-[[Nα-(2-піридинілметоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[(2S)-4-метил-2[[(бензилоксикарбоніл)]амінометил]пентаноїл]-3-піролідинон Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 17(b), за винятком того, що при цьому використовували сполуку за Прикладом 43(а): МС (ЕР+) 610 (МН+). Приклад 44 Одержання 4-[[Nα-(4-піридинілметоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[(2S)-4-метил-2-[[(4піридинілметоксикарбоніл)]аміно]пентаноїл]-3-піролідинону а) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-піридинілметоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[(2S)-4-метил-2-[[(4піридинілметоксикарбоніл)]аміно]пентаноїл]-3-піролідинол Названу у заголовку сполуку одержували за процедурами Прикладів 1(е)-1(g), за винятком того, що на стадіях 1(е) та 1(g) замість CBZ-лейцину використовували N-(2-піридил-метоксикарбоніл)-L-лейцин: МС (ЕР+) 599 (МН+). b)4-[[Nα-(4-піридинілметоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[(2S)-4-метил-2-[[(4піридинілметоксикарбоніл)]аміно]пентаноїл]-3-піролідинон Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 17(b), за винятком того, що при цьому використовували сполуку за Прикладом 44(а): МС (ЕР+) 597 (МН+). Приклад 45 Одержання 4-[[Nα-(4-піридинілметоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[(2S)-4-метил-2[[(бензилоксикарбоніл)]амінометил]пентаноїл]-3-піролідинону а) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-піридинілметоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[(2S)-4-метил-2[[(бензилоксикарбоніл)]амінометил]пентаноїл]-3-піролідинол Названу у заголовку сполуку одержували за процедурами Прикладів 1(е)-1(g), за винятком того, що на стадії 1(е) замість CBZ-лейцину використовували N-(4-піридиніл-метоксикарбоніл)-L-лейцин, а на стадії 1(g) замість CBZ-лейцину використовували N-метил-СВZ-лейцин: МС (ЕР+) 612 (МН+). b) 4-[[Nα-(4-піридинілметоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[(2S)-4-метил-2[[(бензилоксикарбоніл)]амінометил]пентаноїл]-3-піролідинон Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 17(b), за винятком того, що при цьому використовували сполуку за Прикладом 45(а): МС (ЕР+) 610 (МН+). Приклад 46 Одержання 4-[[Nα-(3-ізохінолінкарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[(2S)-4-метил-2[[(бензилоксикарбоніл)]аміно]пен тил]-3-піролідинону a) 1-бензилоксикарбоніл-3-піролідин До розчину 3-піроліну (25г, 361,8ммоль) у СН2СІ 2 (300мл) при 0°С додавали піридин (33мл, 416ммоль), а потім бензилхлорформіат (57мл, 380ммоль) у СН2СІ 2 (100мл). Реакційну суміш перемішували при 0°С протягом 1год. та при кімнатній температурі протягом 1год. Реакційну суміш розводили СН2СІ 2, промивали 1Н НСІ, водою, розсолом, зневоднювали (MgSO4) та концентрували. Залишок піддавали хроматографії (50:50 СН2СІ 2:гексани), одержуючи 70г названої у заголовку сполуки: МС (ЕР+) 226 (M+Na). b) 1-бензилоксикарбоніл-3,4-епоксипіролідин До розчину сполуки за Прикладом 46(а) (60г, 295ммоль) у СН2СІ 2 (1000мл) додавали м-СРВА (153г, 886ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, а потім концентрували, фільтрували з петролейним ефіром і органічний шар промивали насиченим K2СО3 (3 рази), водою, розсолом, зневоднювали (MgSO4) і концентрували, одержуючи прозору безбарвну маслянисту рідину, яку використовували безпосередньо на наступній стадії: МС (ЕР+) 242 (M+Na). c) 1-бензилоксикарбоніл-транс-3-азидо-4-гідроксипіролідин До розчину сполуки за Прикладом 46(b) (60г, 273ммоль) у метанолі:воді (800мл розчину 8:1) додавали хлорид амонію (29г, 547ммоль) та азид натрію (35,6г, 547ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 50°С протягом 3год., після чого концентрували, розводили етилацетатом, промивали по черзі буферним розчином з рН4, насиченим NaHCO3, водою та розсолом. Органічний шар зневоднювали (MgSO4), фільтрували і концентрували, одержуючи названу у заголовку сполуку: 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI 3) 7,35 (м, 5Н), 5,1 (с, 2Н), 4,2 (м, 1Н), 3,9 (м,1Н), 3,3-3,7 (м, 5Н). d) 1-Бензилоксикарбоніл-транс-З-аміно-4-гідроксипіролідин До розчину сполуки за Прикладом 46(с) (53г, 201ммоль) у СН3ОН (1200мл) додавали триетиламін (56мл, 402ммоль), а потім 1,3-пропантіол (40,3мл, 402ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, а потім концентрували і очищали хроматографією на колонці (20:80 метанол:етилацетат), одержуючи 38г названої у заголовку сполуки: МС (ЕР+) 237 (МН+). e) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(трет-бутоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-бензилоксикарбоніл-3-піролідинол До розчину сполуки за Прикладом 46(d) (20г, 84,6ммоль) у СН2СІ 2 (500мл) додавали BOC-L-лейцин (22г, 88,8ммоль), НОВТ (12мг, 88,8ммоль) та EDC (20,28г, 105,8ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, а потім розводили СН2СІ 2 і промивали 0,5Н НСІ, насиченим NaHCO3, водою та розсолом. Органічний шар зневоднювали (MgSO4), фільтрували і концентрували. Хроматографія залишку на колонці (5:95 МеОН:СН2СІ 2) давала 34г названої у заголовку сполуки: МС(ЕР+) 450 (МН+). f) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(трет-бутоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-3-піролідинол До розчину сполуки за Прикладом 46(е) (24г, 53,4ммоль) у метанол і: етилацетаті (300мл розчину 1:2) додавали 10% Pd на вугіллі. Суміш струшували у гідрогенізаторі Парра протягом 2год., потім фільтрували через шар целіту з СН2СІ 2, одержуючи 18г названої у заголовку сполуки: МС (ЕР+) 316 (МН+). g) CBZ-лейциналь До розчину CBZ-Leu-OH (2г, 7,54ммоль) у СН2СІ 2 (100мл) додавали EDC (1,73г, 9,05ммоль), НОВТ (1,22мг, 9,05ммоль) та Ν,Ο-диметилгідроксиламін (0,93г, 15,08ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, а потім розводили СН2СІ 2 і промивали 1Н НСІ, насиченим NaHCO3, водою та розсолом. Органічний шар зневоднювали (MgSO4), фільтрували і концентрували. Хроматографія залишку на колонці (40:60 етилацетат:гексани) давала 2,3г аміду Вайнреба CBZ-лейцину: МС (ЕР+) 309 (МН+), 331 (M+Na). До розчину СВZ-лейцин-N,О-диметиламіду (1,2г, 4ммоль) у ТГФ (10мл) при 0°С додавали по краплям гідрид літію-алюмінію (10мл 1,0М розчину у ТГФ, 10ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0°С протягом 1год., а потім гасили бісульфатом калію (953мг, 7ммоль). Суміш розводили етилацетатом, промивали 1Η НСІ, насиченим NaHCO3, водою та розсолом. Органічний шар зневоднювали (MgSO4), фільтрували і концентрували, одержуючи 1,01г названої у заголовку сполуки: 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI 3) 9,5 (с, 1Н), 7,35 (м, 5Н), 5,1 (с, 2Н), 4,3 (м, 1Н), 1,6-1,8 (м, 2Н), 1,5 (м, 1Н), 1,0 (м, 6Н). h) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(трет-бутоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[(2S)-4-метил-2[[(бензилоксикарбоніл)]аміно]пентил]-3-піролідинол До розчину сполуки за Прикладом 46(f) (950мг, 3,01ммоль) у СН2СІ 2 (10мл) додавали CBZ-лейциналь (900мг, 3,6ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5год., а потім додавали триацетоборгідрид натрію (1,27г, 6ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2год., потім розводили етилацетатом і промивали насиченим NaHCO3, розсолом, зневоднювали (Na2SO4), фільтрували і концентрували. Хроматографія залишку на колонці (5:95 метанол:СН2СІ 2) давала 1,3г названої у заголовку сполуки: МС (ЕР+) 549 (МН+). і) (3RS,4RS)-4-[L-лейциніл]аміно]-1-[(2S)-4-метил-2-[[(бензилоксикарбоніл)]-аміно]пентил]-3-піролідинол гідрохлорид До розчину сполуки за Прикладом 46(h) (1,1г, 2ммоль) у метанолі (10мл) додавали 4М НСІ у діоксані (10мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, а потім концентрували, одержуючи названу у заголовку сполуку: МС (ЕР+) 449 (МН+). j) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(3-ізохінолінкарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[(2S)-4-метил-2[[(бензилоксикарбоніл)]аміно]пентил]-3-піролідинол До розчину описаної вище сполуки за Прикладом 46(і) (250мг, 0,48ммоль) у СН2СІ 2 (10мл) додавали TEA (0,17мл, 1,2ммоль), а потім 3-ізохінолінкарбонову кислоту (96мг, 0,5ммоль), EDC (115мг, 0,6ммоль), та НОВТ (68мг, 0,5ммоль). Реакційну суміш перемішували до завершення реакцій за результатами аналізу методом тонкошарової хроматографії. Доопрацювання та хроматографія на колонці (5% СН3ОН/СН2СI2) давали 180мг названої у заголовку сполуки: МС (ЕР+) 604 (МН+). k) 4-[[Nα-(3-ізохінолінкарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[(2S)-4-метил-2-[[(бензилоксикарбоніл)]аміно]пентил]-3піролідинон До розчину сполуки за Прикладом 46(j) (180мг, 0,3ммоль) у ДМСО (2,5мл) додавали TEA (0,25мл, 1,8ммоль) та піридиновий комплекс триоксиду сірки (143мг, 0,9ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1год., а потім розподіляли між етилацетатом та насиченим NaHCO3. Органічний шар промивали розсолом, зневоднювали (Na2SO4), фільтрували, концентрували і залишок піддавали хроматографії (5% СН3ОН/СН2СІ 2), одержуючи 110мг названої у заголовку сполуки: МС (ЕР+) 602 (МН+). Приклад 47 Одержання 4-[[Nα-(4-піридинілметоксикарбоніл)-L-лейииніл]аміно]-1-[1-(адамантил)карбонілі-3піролідинону а) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-піридинілметоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-трет-бутоксикарбоніл-3-піролідинол До розчину сполуки за Прикладом 1(d) (1,0г, 5,25ммоль) у СН2СІ 2 додавали EDC (1,0г, 5,25ммоль), НОВТ (0,71г, 5,25ммоль) та N-(4-піридинілметоксикарбоніл)-L-лейцин (1,4г, 5,25ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Наступного ранку реакційну суміш розводили етилацетатом та промивали водою, розсолом, зневоднювали (Na2SO4), фільтрували та концентрували. Хроматографія залишку на колонці (5% СН3ОН/СН2СІ 2) давала названу у заголовку сполуки: МС (ЕР+) 451 (МН+). b) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-піридинілметоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-3-піролідинол біс-гідрохлорид Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 1(f), за винятком того, що при цьому використовувалась сполука за Прикладом 47(а): МС (ЕР+) 351 (МН+). c) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-піридинілметоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[1-(адамантил)карбоніл]-3піролідинол До розчину сполуки за Прикладом 47(b) (300мг, 0,71ммоль) у СН2СІ 2 додавали TEA (0,34мл, 2,48ммоль), а потім 1-адамантанкарбонілхлорид (149мг, 0,75ммоль). Реакційну суміш перемішували до завершення реакції за даними аналізу методом тонкошарової хроматографії. Доопрацювання з подальшою хроматографією на колонці (5% СН3ОН/СН2Сl2) давали названу у заголовку сполуку: МС(ЕР+)513(МН+). d) 4-[[Nα-(4-піридинілметоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[1-(адамантил)-карбоніл]-3-піролідинон Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 17(b), за винятком того, що при цьому використовувалась сполука за Прикладом 47(с): МС (ЕР+)511 (МН+). Приклад 48 Одержання 4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-(4-метилпентаноїл)-3-піролідинону a) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-(4-метилпентаноїл)-3-піролідинол Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 1(g), за винятком того, що замість CBZлейцину використовувалась 4-метилвалеріанова кислота: МС (ЕР+) 448,6 (МН+), 470,4 (M+Na). b)4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-(4-метилпентаноїл)-3-піролідинон Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 3(b), за винятком того, що при цьому використовувалась сполука за Прикладом 48(а): МС (ЕР+) 446,3 (МН+), 468,4 (M+Na). Приклад 49 Одержання 4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейииніл]аміно]-1-[(2S)-4-метил-2[[(бензилоксикарбоніл)]аміно]пентаноїл]-3-пiперидинону а) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-D-лейциніл]аміно]-1-[(2S)-4-метил-2[[(бензилоксикарбоніл)]аміно]пентаноїл]-3-піперидинол До розчину CBZ-лейцину (7,97г, 30ммоль) у СН2СІ 2 (100мл) додавали 1,2,3,6-тетрагідропіридин (2,5г, 30ммоль), EDC (6,9г), та НОВТ (4,06г). Реакційну суміш перемішували до завершення реакції за результатами аналізу методом тонкошарової хроматографії. Реакційну суміш розводили етилацетатом, промивали 2Н НСІ, насиченим K2СО3, водою, розсолом, зневоднювали (MgSO4), фільтрували і Концентрували, одержуючи 9,39г аміду. До розчину аміду (9,39г) у СН2СІ 2 (250мл) додавали м-СРВА (19,61г). Реакційну суміш перемішували протягом ночі, а потім концентрували, розводили ефіром і промивали по черзі насиченим K2СО3 (5 разів), водою, розсолом, зневоднювали (MgSO4) і концентрували, одержуючи 8,49г епоксиду у вигляді прозорої маслянистої рідини. До розчину епоксиду (8,49г) у СН3ОН:Н2О (180мл розчину 8:1) додавали хлорид амонію (2,75г), а потім азид натрію (7,96г). Цю суміш нагрівали при 60°С протягом приблизно 6год. Доопрацювання за процедурою Прикладу 1(с) та хроматографія залишку на колонці (2:1 гексан.етилацетат) давали 5,2г азиду. До розчину дигідрату SnCI 2 (432мг) у метанолі (10мл) додавали азидоспирт (500мг). Реакційну суміш перемішували протягом ночі, а потім концентрували, розводили етилацетатом і промивали 4Н NaOH. Водний шар промивали етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали водою, розсолом, зневоднювали (MgSO4), фільтрували і концентрували, одержуючи 235мг аміноспирту. До розчину вищевказаного аміноспирту (150мг, 0,41ммоль) додавали CBZ-D-лейцин (109мг), EDC (95мг) та НОВТ (56мг). Реакційну суміш перемішували до завершення реакції за даними тонкошарової хроматографії. Доопрацювання давало 239,5мг названої у заголовку сполуки: МС (ЕР+) 633,5 (M+Na). b) 4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-D-лейциніл]аміно]-1-[(2S)-4-метил-2[[(бензилоксикарбоніл)]аміно]пентаноїл]-3-піперидинон Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 3(b), за винятком того, що при цьому використовувалась сполука за Прикладом 49(а): МС (ЕР+) 609,1 (МН+), 631,1 (M+Na). Приклад 50 Одержання 4-[[Nα-(трет-бутоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[(2S)-4-метил-2[[(бензилоксикарбоніл)]аміно]пентаноїл]-3-піперидинону a) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(трет-бутоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[(2S)-4-метил-2[[(бензилоксикарбоніл)]аміно]пентаноїл]-3-піперидинол Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 49(а), за винятком того, що замість CBZ-D-лейцину використовувався ВОС-лейцин. Цей матеріал безпосередньо використовувався на наступній стадії. b)4-[[Nα-(трет-бутоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[(2S)-4-метил-2[[(бензилоксикарбоніл)]аміно]пентаноїл]-3-піперидинон Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 3(b), за винятком того, що при цьому використовувалась сполука за Прикладом 50(а): МС (ЕР+) 475,5 (MH+-CO2-трет-Bu), 575,4 (МН+), 597,5 (M+Na). Приклад 51 Одержання 4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-Ne-(трет-бутоксикарбоніл)-L-лізин]-аміно]-1-[(2S)-4-метил-2[[(бензилоксикарбоніл)]аміно]пентаноїл]-3-піперидинону а) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-Ne-(трет-бутоксикарбоніл)-L-лізин]-аміно]-1-[(2S)-4-метил-2 [[(бензилоксикарбоніл)]аміно]пентаноїл]-3-піперидинол Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 49(а), за винятком того, що замість CBZ-D-лейцину використовувався CBZ-Lys(Boc)-OH: MC (ЕР+) 748,5 (M+Na). b) 4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-Ne-(трет-бутоксикарбоніл)-L-лізин]-аміно]-1-[(2S)-4-метил-2[[(бензилоксикарбоніл)]аміно]пентаноїл]-3-піперидинон Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 3(b), за винятком того, що при цьому використовувалась сполука за Прикладом 51(а): МС (ЕР+) 724,7 (МН+), 746,5 (M+Na). Приклад 52 Одержання 4-[[Nα-(4-піридинілметоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-трет-бутоксикарбоніл-3-піперидинону а) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-піридинілметоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-трет-бутоксикарбоніл-3-піперидинол До розчину сполуки за Прикладом 21(d) (1,77г, 8,18ммоль) у ДМФ (50мл) додавали DIEA (2,9мл, 16,6ммоль), НОВТ (1,35г, 9,99ммоль), N-(4-піридинілметоксикарбоніл)-L-лейцин (2,62г, 9,84ммоль) та EDC (1,89г, 9,87ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 16 годин, а потім концентрували і додавали при швидкому перемішуванні до суміші етилацетату (100мл), 10%-ного Na2CO3 (100мл) та розсолу (100мл). Цю суміш перемішували протягом 1 години, органічний шар відокремлювали і промивали 50%-ним розсолом, розсіл висушували (Na2SO4), фільтрували і концентрували. Хроматографія залишку на колонці (5:95 СН3ОН/СНСІ 3) давала 2,43г названої у заголовку сполуки: МС (ЕР+) 465,5 (МН+), 365,4 (МН+-Вос). b) 4-[[Nα-(4-піридинілметоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-трет-бутоксикарбоніл-3-піперидинон Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 3(b), за винятком того, що при цьому використовувалась сполука за Прикладом 52(а): МС (ЕР+) 463,5 (МН+). Приклад 53 Одержання 4-[[Nα-(4-піридинілметоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-(4-метилпентаноїл)-3-піперидинону a) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-піридинілметоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-3-піперидинол біс-гідрохлорид Сполуку за Прикладом 52(а) (2,16г, 4,5ммоль) розчиняли у 4Н НСІ/діоксані і перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш концентрували і піддавали азеотропній перегонці з толуолом, одержуючи названу у заголовку сполуку: МС (ЕР+) 365,4 (МН+). b) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-піридинілметоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-(4-метилпентаноїл)-3-піперидинол До розчину сполуки за Прикладом 53(а) (220мг, 0,50ммоль) у ДМФ (2,0мл) додавали DIEA (0,35мл, 2,0ммоль), НОВТ (82,9мг, 0,61ммоль), 4-метилвалеріанову кислоту (0,08мл, 0,60ммоль) та EDC (116,6мг, 0,61ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 18 годин і додавали при швидкому перемішуванні до суміші етилацетату (50мл), 5%-ного Na2CO3 (50мл) та розсолу (50мл). Цю суміш перемішували протягом 1 години і водний шар промивали етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали 10%-ним Na2CO3, розсолом, зневоднювали (Na2SO4), фільтрували і концентрували. Хроматографія залишку на колонці (5:95 СН3ОН:/СНСІ 3) давала 138мг названої у заголовку сполуки: МС (ЕР+) 463,5 (МН+). с) 4-[[Nα-(4-піридинілметоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-(4-метилпентаноїл)-3-піперидинон Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 17(b), за винятком того, що при цьому використовувалась сполука за Прикладом 53(а): МС (ЕР+) 461,4 (МН+), 493,5 (M+Na). Із цієї реакційної суміші була ізольована друга фракція матеріалу з ідентичною молекулярною вагою: МС (ЕР+) 461,4 (МН+). Приклад 54 Одержання 4-[[Nα-(4-піридинілметоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[2(бензилоксикарбоніл)]ізобутиламіно]етаноїлі-3-піперидинону a) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-піридинілметоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[2(бензилоксикарбоніл)]ізобутиламіно]етаноїл]-3-піперидинол Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 53(b), за винятком того, що замість 4метилвалеріанової кислоти використовувався N-ізобутил-СВZ-гліцин: МС (ЕР+) 612,4 (МН+). b) 4-[[Nα-(4-піридинілметоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[2-(бензилоксикарбоніл)]ізобутиламіно]етаноїл]3-піперидинон Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 17(b), за винятком того, що при цьому використовувалась сполука за Прикладом 54(а): МС (ЕР+) 610,5 (МН+). Приклад 55 Одержання 4-[[N-2-(бензилоксикарбоніл)]ізобутиламіно]етанол]-1-[(2S)-4-метил-2[[(бензилоксикарбоніл)]аміно]пентаноїл]-3-піперидинону a) (3RS,4RS)-4-[[N-2-(бензилоксикарбоніл)]ізобутиламіно]етаноїл]-1-[(2S)-4-метил-2[[(бензилоксикарбоніл)]аміно]пентаноїл]-3-піперидинол Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 49(а), за винятком того, що замість CBZ-D-лейцину використовувався N-ізобутил-N-CBZ-гліцин: МС (ЕР+) 611,5 (МН+), 633,5 (M+Na). b)4-[[N-2-(бензилоксикарбоніл)]ізобутиламіно]етаноїл]-1-[(2S)-4-метил-2[[(бензилоксикарбоніл)]аміно]пентаноїл]-3-піперидинон Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 17(b), за винятком того, що при цьому використовувалась сполука за Прикладом 55(а): МС (ЕР+) 609,5 (МН+), 631,3 (M+Na). Приклад 56 Одержання 4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-(метансульфоніл)-3-піперидинону а) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-(метансульфоніл)-3-піперидинол Сполуку за Прикладом 21(e) (368мг, 0,79ммоль) розчиняли у 4Н НСІ/діоксані (10мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі біля 30 хвилин, а потім концентрували, азеотропно висушували з толуолом (двічі) і залишали під високим вакуумом на 1 годину. Білу тверду речовину розчиняли у СН2СІ 2 (5,0мл) і додавали DIEA (0,41мл, 2,4ммоль). Реакційну суміш охолоджували до 0°С. Після цього додавали метансульфонілхлорид (0,073мл, 0,94ммоль) і реакційну суміш перемішували при 0°С протягом 30 хвилин і нагрівали до кімнатної температури протягом 1,5 години. Реакційну суміш концентрували, потім розчиняли у СНСІ 3 (50мл), промивали 1Н НСІ (2´25мл), водою, розсолом, зневоднювали (MgSO4), фільтрували і концентрували, одержуючи 335мг білої твердої речовини: МС (ЕР+) 464,3 (M+Na). b) 4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-(метансульфоніл)-3-піперидинон Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 3(b), за винятком того, що при цьому використовувалась сполука за Прикладом 56(а): МС (ЕР+) 440,3 (МН+), 462,4 (M+Na). Приклад 57 Одержання 4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-(фенілсульфоніл)-3-піперидинону а) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-(фенілсульфоніл)-3-піперидинол До розчину сполуки за Прикладом 21(f) (161,2мг, 0,40ммоль) у СН2СІ 2 (5,0мл) при 0°С додавали DIEA (0,21мл, 1,21ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0°С протягом 30 хвилин, а потім підігрівали до кімнатної температури протягом 2,5 годин. Реакційну суміш концентрували і піддавали хроматографії (2,5:97,5 СН3ОН/СНСІ 3), одержуючи 146мг названої у заголовку сполуки: МС (ЕР+) 504,4 (МН+), 526,4 (M+Na). b) 4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-(фенілсульфоніл)-3-піперидинон Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 3(b), за винятком того, що при цьому використовувалась сполука за Прикладом 57(а): МС (ЕР+) 502,3 (МН+), 524,3 (M+Na). Приклад 58 Одержання 4-[[Nα-(4-піридинтметоксикарбоніл)-L-лейцинiл]амiно]-1-(8-хінолінсульфоніл)-3-піролідинону а) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-пipидинiлмeтoкcикapбoнiл)-L-лeйцинiл]aмiнo]-1-(8-хінолінсульфоніл)-3-піролідинол До розчину сполуки за Прикладом 47(b) (500мг, 1,18ммоль) у СН2СІ 2 додавали TEA (0,5мл, 3,54ммоль) та 8-хінолінсульфонілхлорид (282мг, 1,24ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі до завершення реакції за результатами аналізу методом тонкошарової хроматографії. Реакційну суміш розводили етилацетатом і промивали водою, розсолом, зневоднювали (Na2SO4), концентрували. Хроматографія залишку на колонці (100% етилацетат) давала 560мг названої у заголовку сполуки: МС (ЕР+) 542 (МН+). b) 4-[[Nα-(4-піридинілметоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-(8-хінолінсульфоніл)-3-піролідинон Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 17(b), за винятком того, що при цьому використовувалась сполука за Прикладом 58(с): МС (ЕР+) 540 (МН+). Приклад 59 Одержання 4-[[Nα-(4-піридинілметоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-(2-піридилсульфоніл)-3-піролідинону a) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-піридинілметоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-(2-піридилсульфоніл)-3-піролідинон Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 58(а), за винятком того, що замість 8хінолінсульфонілхлориду використовувався 2-піридилсульфонілхлорид: МС (ЕР+) 492 (МН+). b) 4-[[Nα-(4-піридинілметоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-(2-піридилсульфоніл)-3-піролідинон Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 17(b), за винятком того, що при цьому використовувалась сполука за Прикладом 59(а): МС (ЕР+) 490 (МН+). Приклад 60 Одержання 4-[[Nα-(4-піридинілметоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[(2-пропокси)карбоніл]-3-піролідинону а) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-піридинілметоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[(2-пропокси)карбоніл]-3-піролідинол До розчину сполуки за Прикладом 47(b) (383мг, 0,91ммоль) у СН2СІ 2 додавали TEA (0,44мл, 3,2ммоль), а потім ізопропілхлороформіат (0,96мл 1,0 молярного розчину у ТГФ, 0,96ммоль). Реакційну суміш перемішували до завершення реакції за результатами аналізу методом тонкошарової хроматографії. Доопрацювання та хроматографія давали 180 мг названої у заголовку сполуки: МС (ЕР+) 437 (МН+). b) 4-[[Nα-(4-піридинілметоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[(2-пропокси)карбоніл]-3-піролідинон Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 17(b), за винятком того, що при цьому використовувалась сполука за Прикладом 60(а): МС (ЕР+) 435 (МН+). Приклад 61 Одержання 4-[[Nα-(4-піридинілметоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[(3-метил-1-пропокси)карбоніл]-3піролідинону a) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-піридинілметоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[(3-метил-1-пропокси)карбоніл]-3піролідинол Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 60(а), за винятком того, що замість ізопропілхлороформіату використовувався ізобутилхлороформіат: МС (ЕР+) 451 (МН+). b) 4-[[Nα-(4-піридинілметоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[(3-метил-1-пропокси)карбоніл]-3-піролідинон Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 17(b), за винятком того, що при цьому використовувалась сполука за Прикладом 61(а): МС (ЕР+) 449 (МН+). Приклад 62 Одержання 4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[(4-фенокси)фенілсульфоніл]-3-піролідинону a) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(бeнзилoкcикapбoнiл)-L-лeйцинiл]aмiнo]-1-[(4-фенокси)фенілсульфоніл]-3-піролідинол До розчину сполуки за Прикладом 1(f) (200мг, 0,51ммоль) у СН2СІ 2 (10мл) додавали N-метилморфолін (0,22мл, 2,04ммоль) та 4-феноксифенілсульфонілхлорид (201мг, 0,76ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі до завершення реакції за результатами аналізу методом тонкошарової хроматографії. Реакційну суміш розводили етилацетатом і промивали водою, розсолом, зневоднювали (Na2SO4) і концентрували. Хроматографія залишку на колонці (1:1 гексани:етилацетат) давала 186мг названої у заголовку сполуки: МС (EР+) 582,1 (МН+), 604,1 (M+Na). b) 4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[(4-фенокси)фенілсульфоніл]-3-піролідинон Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 3(b), за винятком того, що при цьому використовувалась сполука за Прикладом 62(а): МС (ЕР+) 580,2 (МН+), 602,3 (M+Na). Приклад 63 Одержання 4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[(4-фенокси)фенілсульфоніл]-3-піперидинону a) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[(4-фенокси)фенілсульфоніл]-3-піперидинол До розчину сполуки за Прикладом 21(f) (150мг, 0,38ммоль) у СН2СІ 2 (10мл) додавали N-метилморфолін (0,21мл, 1,94ммоль) та 4-феноксифенілсульфонілхлорид (135мг, 0,50ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі до завершення реакції за результатами аналізу методом тонкошарової хроматографії. Реакційну суміш розводили етилацетатом і промивали водою, розсолом, зневоднювали (Na2SO4) і концентрували. Хроматографія залишку на колонці (1:2 гексани:етилацетат) давала 198мг названої у заголовку сполуки: МС (ЕР+) 596,1 (МН+), 618,2 (M+Na). b) 4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[(4-фенокси)фенілсульфоніл]-3-піперидинон Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 3(b), за винятком того, що при цьому використовувалась сполука за Прикладом 63(а): МС (ЕР+) 594,2 (МН+), 616,2 (M+Na). Приклад 64 Одержання 4-[[Nα-(3,4-дихлорбензоїл)-L-лейциніл]-аміно]-1-[(2S)-4-метил-2[[(бензилоксикарбоніл)]аміно]пен тил]-3-піролідинону a) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(3,4-дихлор6ензоїл)-L-лейциніл]-аміно]-1-[(2S)-4-метил-2[[(бензилоксикарбоніл)]аміно]пентил]-3-піролідинол Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 46(j), за винятком того, що замість 3ізохінолінкарбонової кислоти використовували 3,4-дихлорбензойну кислоту: МС (ЕР+) 622 (МН+). b) 4-[[Nα-(3,4-дихлорбензоїл)-L-лейциніл]-аміно]-1-[(2S)-4-метил-2-[[(бензилоксикарбоніл)]аміно]пентил]-3піролідинон Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 46(k), за винятком того, що при цьому використовувалась сполука за Прикладом 64(а): МС (ЕР+)619(МН+). Приклад 65 Одержання 4-[[Nα-(6-хінолінкарбоніл)-L-лейциніл]-аміно]-1-[(2S)-4-метил-2[[(бензилоксикарбоніл)]аміно]пентил]-3-піролідинону a) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(6-хінолінкарбоніл)-L-лейциніл]-аміно]-1-[(2S)-4-метил-2[[(бензилоксикарбоніл)]аміно]пентил]-3-піролідинол Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 46(j), за винятком того, що замість 3ізохінолінкарбонової кислоти використовували 6-хінолінкарбонову кислоту: МС (ЕР+) 604 (МН+). b) 4-[[Nα-(6-хінолінкарбоніл)-L-лейциніл]-аміно]-1-[(2S)-4-метил-2-[[(бензилоксикарбоніл)]аміно]пентил]-3піролідинон Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 46(k), за винятком того, що при цьому використовувалась сполука за Прикладом 65(а): МС (ЕР+) 602 (МН+). Приклад 66 Одержання 4-[(2-дибензофурансульфоніл)аміно]-1-[(2S)-4-метил-2[[(бензилоксикарбоніл)]аміно]пентаноїл]-3-піролідинону а) (3RS,4RS)-4-[(2-дибензофурансульфоніл)аміно]-1-трет-бутоксикарбоніл-3-піролідинол До розчину сполуки за Прикладом 1(d) (200мг) у ДМФ (5,0мл) додавали N-метилморфолін (0,11мл) та 2дибензофурансульфонілхлорид (264мг). Суміш перемішували протягом 5 годин, а потім розводили етилацетатом і промивали водою, розсолом, зневоднювали (Na2SO4) і концентрували. Хроматографія залишку на колонці (5% СН3ОН:СНСІ 3) давала 490мг названої у заголовку сполуки: МС (ЕР+) 433 (МН+). b) (3RS,4RS)-4-[(2-дибензофурансульфоніл)аміно]-1-3-піролідинол гідрохлорид Сполуку за Прикладом 66(а) (490мг) розчиняли у етилацетаті (20мл) і охолоджували до 0°С. Скрізь суміш протягом приблизно 10 хвилин барботували НСІ (г). Реакційну суміш перемішували при 0°С протягом 1 години і підігрівали до кімнатної температури протягом 10 хвилин. Розчинник упарювали, одержуючи названу у заголовку сполуку, яку безпосередньо використовували на наступній стадії без додаткової очистки: МС (ЕР+) 333 (МН+). c) (3RS,4RS)-4-[(2-дибензофурансульфоніл)аміно]-1-[(2S)-4-метил-2[[(бензилоксикарбоніл)]аміно]пентаноїл]-3-піролідинол До розчину сполуки за Прикладом 66(b) (210мг, 0,57ммоль) у СН2СІ 2 (50мл) додавали TEA (0,1мл, 0,68ммоль), EDC (131мг, 0,68ммоль), НОВТ (92мг, 0,68ммоль) та CBZ-лейцин (131мг, 0,57ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин, а потім розводили етилацетатом і промивали 1Н НСІ, насиченим NaHCO3, водою, розсолом, зневоднювали (Na2SO4), фільтрували та концентрували. , Хроматографія залишку на колонці (5% СН3ОН/СН2СІ 2) давала 76 мг названої у заголовку сполуки: МС (ЕР+) 580 (МН+). d) 4-[(2-дибензофурансульфоніл)аміно]-1-[(2S)-4-метил-2-[[(бензилоксикарбоніл)]аміно]пентаноїл]-3піролідинон Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 46(h), за винятком того, що при цьому використовувалась сполука за Прикладом 66(с): МС (ЕР+) 578 (МН+). Приклад 67 Одержання 4-[(2-дибензофурансульфоніл)аміно]-1-[(2S)-4-метил-2[[(бензилоксикарбоніл)]метиламіно]пентаноїл]-3-піролідинону а) (3RS,4RS)-4-[(2-дибензофурансульфоніл)аміно]-1-[(2S)-4-метил-2[[(бензилоксикарбоніл)]метиламіно]пентаноїл]-3-піролідинол Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 66(с), за винятком того, що замість CBZ-лейцину використовували N-метил-СВZ-лейцин: МС (ЕР+) 594 (M+Na). b) 4-[(2-дибензофурансульфоніл)аміно]-1-[(2S)-4-метил-2-[[(бензилоксикарбоніл)]метиламіно]пентаноїл]-3піролідинон Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 1(h), за винятком того, що при цьому використовувалась сполука за Прикладом 67(а): МС (ЕР+) 329 (М-(М-СН3-СВг-лейцин)). Приклад 68 Одержання 4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]-аміно]-1-(4-метилпентил)-3-піперидинону а) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]-аміно]-1-(4-метилпентил)-3-піперидинол До розчину сполуки за Прикладом 21(f) у СН2СІ 2 (10мл) додавали TEA (0,43мл), а потім 4-метилбутаналь. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, а потім концентрували під вакуумом і залишали висихати під високим вакуумом протягом 1 години. Залишок розчиняли у СН2СІ 2 (10мл) і додавали триацетоборгідрид натрію (1,22г, 5,75ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 17 годин, а потім розводили СНСІ 3 і промивали водою, розсолом, зневоднювали (Na2SO4) і концентрували. Хроматографія залишку на колонці (5% СН3ОН:СНСІ 3) давала 0,69г названої у заголовку сполуки: МС (ЕР+) 448,4 (МН+). b) 4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]-аміно]-1-(4-метилпентил)-3-піперидинон Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 17(b), за винятком того, що при цьому використовувалась сполука за Прикладом 68(а): МС (ЕР+) 446,4 (МН+). Приклад 69 Одержання 4-[[Nα-(2-піридилкарбоніл)-L-лейциніл]-аміно]-1-(4-метилпентил)-3-піперидинону a) (3RS,4RS)-4-[(L-лейциніл]-аміно]-1-(4-метилпентил)-3-піперидинол До розчину сполуки за Прикладом 68(а) у 5% мурашиній кислоткметанолі (10мл) додавали паладієву чернь (638мг). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин, а потім фільтрували через шар целіту для вилучення каталізатора. Шар целіту кілька разів промивали метанолом. Метанол концентрували, одержуючи маслянисту рідину, яку розчиняли у етилацетаті і промивали 10%-ним Na2CO3, розсолом, зневоднювали (Na2SO4), фільтрували і концентрували, одержуючи 163мг маслянистої рідини, яку безпосередньо використовували на наступній стадії без додаткової очистки: МС (ЕР+) 314,4 (МН+). b) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(2-піридилкарбоніл)-L-лейциніл]-аміно]-1-(4-метилпентил)-3-піперидинол До розчину сполуки за Прикладом 69(а) (159,3мг, 0,51ммоль) у ДМФ (2,0мл) додавали піколінову кислоту (75,2мг, 0,61ммоль), EDC (117мг, 0,61ммоль) та НОВТ (82,6мг, 0,61ммоль). Реакційну суміш протягом 48 годин перемішували при кімнатній температурі, а потім розводили етилацетатом і промивали 10%-ним Na2CO3l розсолом, зневоднювали (MgSO4), фільтрували і концентрували. Хроматографія залишку на колонці (від 97:3 до 95:5 СНСІ 3:СН3ОН) давала 149мг названої у заголовку сполуки: МС (ЕР+) 419,3 (МН+). с) 4-[[Nα-(2-піридилкарбоніл)-L-лейциніл]-аміно]-1-(4-метилпентил)-3-піперидинон Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 17(b), за винятком того, що при цьому використовувалась сполука за Прикладом 69(b): MC (ЕР+) 417,3 (МН+). Приклад 70 Одержання 4-[[Nα-(3-хлорбензоїл)-L-лейциніл]-аміно]-1-(4-метилпентил)-3-піперидинону а) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(3-xлopбeнзoїл)-L-лeйцинiл]-aмiнo]-1-(4-мeтилпeнтил)-3-піперидинол Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 69(b), за винятком того, що замість піколінової кислоти використовували 3-хлорбензойну кислоту: МС (ЕР+) 452,3 (МН+). b) 4-[[Nα-(3-хлорбензоїл)-L-лейциніл]-аміно]-1-(4-метилпентил)-3-піперидинон Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 17(b), за винятком того, що при цьому використовувалась сполука за Прикладом 70(а): МС (ЕР+) 450,3 (МН+). Приклад 71 Одержання 4-[[Nα-(2-хінолінкарбоніл)-L-лейциніл]-аміно]-1-(4-метилпентил)-3-піпєридинону а) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(2-хінолінкарбоніл)-L-лейциніл]-аміно]-1-(4-метилпентил)-3-піперидинол Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 69(b), за винятком того, що замість піколінової кислоти використовували 2-хінолінкарбонову кислоту: МС (ЕР+) 469,4 (МН+). b) 4-[[Nα-(2-хінолінкарбоніл)-L-лейциніл]-аміно]-1-(4-метилпентил)-3-піперидинон Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 17(b), за винятком того, що при цьому використовувалась сполука за Прикладом 71 (а): МС (ЕР+) 467,3 (МН+). Приклад 72 Одержання 4-[[Nα-(3,4-дихлорбензоїл)-L-лейциніл]-аміно]-1-(4-метилпентил)-3-піперидинону а) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(3,4-дихлорбензоїл)-L-лейциніл]-аміно]-1-(4-метилпентил)-3-піперидинол Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 69(b), за винятком того, що замість піколінової кислоти використовували 3,4-дихлорбензойну кислоту: МС (ЕР+) 486,3 (МН+). b) 4-[[Nα-(3,4-дихлорбензоїл)-L-лейциніл]-аміно]-1-(4-метилпентил)-3-піперидинон Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 17(b), за винятком того, що при цьому використовувалась сполука за Прикладом 72(а): МС (ЕР+) 484,1 (МН+). Приклад 73 Одержання 4-[[Nα-(8-хінолінкарбоніл)-L-лейциніл]-аміно]-1-(4-метилпентил)-3-піперидинону а) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(8-хінолінкарбоніл)-L-лейциніл]-аміно]-1-(4-метилпентил)-3-піперидинол Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 69(b), за винятком того, що замість піколінової кислоти використовували 8-хінолінкарбонову кислоту: МС (ЕР+) 469,4 (МН+). b) 4-[[Nα-(8-хінолінкарбоніл)-L-лейциніл]-аміно]-1-(4-метилпентил)-3-піперидинон Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 17(b), за винятком того, що при цьому використовувалась сполука за Прикладом 73(а): МС (ЕР+) 467,3 (МН+), 499,4 (M+Na). Приклад 74 Одержання 4-[[Nα-(3-ізохінолінкарбоніл)-L-лейциніл]-амiном-(4-метилпентил)-3-піперидинону a) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(3-iзохінолінкарбоніл)-L-лейциніл]-аміно]-1-(4-метилпентил)-3-піперидинол Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 69(b), за винятком того, що замість піколінової кислоти використовували 3-ізохінолінкарбонову кислоту: МС (ЕР+) 469,4 (МН+). b) 4-[[Nα-(3-ізохінолінкарбоніл)-L-лейциніл]-аміно]-1-(4-метилпентил)-3-піперидинон Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 17(b), за винятком того, що при цьому використовувалась сполука за Прикладом 74(а): МС (ЕР+) 467,3 (МН+). Приклад 75 Одержання 4-[[Nα-(2-піридинілметоксикарбоніл)-L-лейциніл]-аміно]-1-(4-метилпентил)-3-піперидинону а) 4-(бензилоксикарбоніл)аміно-1-трет-бутоксикарбоніл-3-піперидинол До розчину сполуки-аміноспирту за Прикладом 21(d) (5,43г, 25,1ммоль) у СН2СІ 2 (75мл) додавали DIEA (6,5мл, 37,3ммоль), а потім бензилхлороформіат (4,0мл, 28,0ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі, потім концентрували і залишок розчиняли у СНСІ 3 і промивали 5%-ним NaHCO3, водою, 1Н НСІ, розсолом, зневоднювали (Na2SO4), фільтрували та концентрували. Хроматографія залишку на колонці (40:60 етилацетат:гексани) давала 2,30г названої у заголовку сполуки: МС (EР+) 351,3 (МН+), 373,3 (M+Na). b) 4-(бензилоксикарбоніл)аміно-3-піперидинол гідрохлорид Сполуку за Прикладом 75(а) (2,2г, 6,3ммоль) розчиняли у 4Н НСІ/діоксані і перемішували протягом 45 хвилин. Потім реакційну суміш концентрували і піддавали азеотропній перегонці з толуолом (тричі), одержуючи 1,78г названої у заголовку сполуки у вигляді склоподібної жовтої твердої речовини: МС (ЕР+) 251,2 (МН+). c) (3RS,4RS)-4-[(бензилоксикарбоніл)аміно]-1-(4-метилпентил)-3-піперидинол До розчину сполуки за Прикладом 75 (b) (288,3мг, 1,01ммоль) у СН2СІ 2 (2,0мл) додавали TEA (0,1 мл, 1,22ммоль) та 4-метилбутаналь (241,5мг, 1,21ммоль, цей матеріал мав чистоту приблизно 50%). Реакційну суміш перемішували протягом 1,5 годин, а потім концентрували і поміщали під високий вакуум на 1 годину. Залишок розчиняли у СН2СІ 2 (3,0мл) і додавали триацетоборгідрид натрію (467,4мг, 2,21ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, потім розводили СНСІ 3 і промивали 50%-ним розсолом, розсолом, зневоднювали (Na2SO4), фільтрували та концентрували. Хроматографія залишку на колонці (2,5:97,5 СН3ОН:СНСІ 3) давала 128,7мг названої у заголовку сполуки: МС (ЕР+) 335,3 (МН+). d) (3RS,4RS)-4-аміно-1-(4-метилпентил)-3-піперидинол До розчину сполуки за Прикладом 75(с) (1,0г, 2,99ммоль) у метанолі (50мл) при 0°С додавали паладієву чернь (1,20г). Суміш перемішували під балоном водню протягом 2,5 годин, потім фільтрували через шар целіту з метанолом. Фільтрат концентрували, одержуючи 0,59г названої у заголовку сполуки у вигляді жовтої маслянистої рідини: МС (ЕР+) 201,2 (МН+). e) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(2-пipидинiлмeтoкcикapбoнiл)-L-лeйцинiл]-aмiнo]-1-(4-метилпентил)-3-піперидинол До розчину сполуки, одержаної за Прикладом 75(d) (178мг, 0,90ммоль) у ДМФ (3,0мл) додавали EDC (207,2мг, 1,08ммоль), НОВТ (147,5мг, 1,09ммоль) та N-(2-піридинілметоксикарбоніл)-L-лейцин (290,0мг, 1,09ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі, а потім швидко виливали при перемішуванні до суміші етилацетату (50мл), 10%-ного Nа2СО3 та розсолу. Цю суміш перемішували протягом 1 години і органічний шар відокремлювали. Водний шар промивали етилацетатом (50мл). Об'єднані органічні шари промивали розсолом, зневоднювали (Na2SO4), фільтрували та концентрували. Хроматографія залишку на колонці (5:95 СН3ОН:СНСІ 3) давала 199,7мг названої у заголовку сполуки: МС (ЕР+) 449,3 (МН+). f) 4-[[Nα-(2-піридинілметоксикарбоніл)-L-лейциніл]-аміно]-1-(4-метилпентил)-3-піперидинон Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 17(b), за винятком того, що при цьому використовувалась сполука за Прикладом 75(е): МС (ЕР+) 447,4 (МН+). Приклад 76 Одержання 4-[[Nα-(ацетил)-L-лейциніл]аміно]-1-(4-метилпентил)-3-піперидинону а) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(трет-бутоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-(4-метилпентил)-3-піперидинол До розчину сполуки за Прикладом 75(d) (314мг, 1,57ммоль) у ДМФ (7,0мл) додавали НОВТ (256,7мг, 1,90ммоль), ВОС-лейцин (473,2мг, 1,90ммоль) та EDC (364,8мг, 1,90ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, а потім виливали при швидкому перемішуванні до суміші етилацетату (50мл), 10%-ного Na2CO3 (50мл) та розсолу (50мл). Цю суміш перемішували протягом 30 хвилин, потім водний шар відокремлювали і промивали етилацетатом (50мл). Об'єднані органічні шари промивали розсолом, зневоднювали (Na2SO4), фільтрували та концентрували. Хроматографія залишку на колонці (3:97 СН3ОН:СНСІ 3) давала 434мг названої у заголовку сполуки: МС (ЕР+) 414,5 (МН+). b) (3RS,4RS)-4-[(L-лейциніл]аміно]-1-(4-метилпентил)-3-піперидинол гідрохлорид Сполуку за Прикладом 76(а) (434мг, 1,05ммоль) розчиняли у 4Н НСІ/діоксані (10мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом приблизно 30 хвилин. Реакційну суміш концентрували і зневоднювали азеотропною перегонкою з толуолом. Сіль аміну (127,6мг, 0,70ммоль) потім розчиняли у СН2СІ 2 (4,0мл) і додавали DIEA (0,27мл, 1,54ммоль). Цей розчин потім розділювали навпіл і використовували безпосередньо у наступній процедурі: МС (ЕР+) 314,4 (МН+). c) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(ацетил)-L-лейциніл]аміно]-1-(4-метилпентил)-3-піперидинол До розчину сполуки за Прикладом 76(b) (0,35ммоль) при 0°С додавали оцтовий ангідрид (0,04мл). Реакційну суміш перемішували при 0°С протягом 1,5 годин, потім розводили СНСІ 3 (50мл) і промивали 5%-ним NaHCO3, розсолом, зневоднювали (MgSO4), фільтрували та концентрували. Хроматографія залишку на колонці (5:95 СН3ОН:СНСІ 3) давала 51,3мг названої у заголовку сполуки: МС (ЕР+) 356,5 (МН+). d) 4-[[Nα-(ацетил)-L-лейциніл]аміно]-1-(4-метилпентил)-3-піперидинон Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 17(b), за винятком того, що при цьому використовувалась сполука за Прикладом 76(с): МС (ЕР+) 354,4 (МН+). Приклад 77 Одержання 4-[[Nα-(п-трифторметилбензолсульфоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-(4-метилпентил)-3-піперидинону а) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(п-трифторметилбензолсульфоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-(4-метилпентил)-3піперидинол До розчину сполуки за Прикладом 76(b) (0,35ммоль) у СН2СІ2 додавали птрифторметилбензолсульфонілхлорид (105,8мг, 0,43ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом приблизно 1,5 годин, потім розводили СНСІ 3 (50мл) і промивали 5%-ним NaHCO3, розсолом, зневоднювали (MgSO4), фільтрували та концентрували. Хроматографія залишку на колонці (5:95 СН3ОН:СНСІ 3) давала 94,2мг названої у заголовку сполуки: МС (ЕР+) 522,3 (МН+). b)4-[[Nα-(п-трифторметилбензолсульфоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-(4-метилпентил)-3-піперидинон Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 17(b), за винятком того, що при цьому використовувалась сполука за Прикладом 77(а): МС (ЕР+) 520,2 (МН+). Приклад 78 Одержання 4-[[Nα-(6-хінолінкарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-(4-метилпентил)-3-піперидинону а) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(6-хінолінкарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-(4-метилпентил)-3-піперидинол До розчину сполуки за Прикладом 76(b) (0,35ммоль) у ДМФ (2,0мл) додавали DIEA (0,13мл), НОВТ (58,2мг), 6-хінолінкарбонову кислоту (73,2мг) та EDC (85,2мг). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 48 годин, потім виливали при швидкому перемішуванні до суміші етилацетату (50мл), 10%-ного Na2CO3 (50мл) та розсолу (50мл). Цю суміш перемішували протягом 30 хвилин, потім водний шар відокремлювали і промивали етилацетатом (50мл). Об'єднані органічні шари промивали 10%-ним Na2СО3, розсолом, зневоднювали (MgSO4), фільтрували та концентрували. Хроматографія залишку на колонці (5:95 СН3ОН:СНСІ 3) давала 91,8мг названої у заголовку сполуки: МС (ЕР+) 469,4 (МН+). b) 4-[[Nα-(6-хінолінкарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-(4-метилпентил)-3-піперидинон Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 17(b), за винятком того, що при цьому використовувалась сполука за Прикладом 78(а): МС (ЕР+) 467,4 (МН+). Приклад 79 Одержання 4-[[2-(RS)-(3-біфеніл)-4-метил]аміно]пентаноїл]-1-(4-метилпентил)-3-піпєридинону а) (3RS,4RS)-4-[[2-(RS)-(3-біфеніл)-4-метил]аміно]пентаноїл]-1-(4-метилпентил)-3-піперидинол До розчину сполуки за Прикладом 75(d) (101,0мг, 0,50ммоль) у ДМФ (2,0мл) додавали НОВТ (82,5мг, 0,61ммоль), 2-(3-біфеніл)-4-метилвалеріанову кислоту (161,8мг, 0,60ммоль) та EDC (116,6мг, 0,61ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 17 годин, потім виливали при швидкому перемішуванні до суміші етилацетату (50мл), 5%-ного NaHCO3 (50мл) та розсолу (50мл). Цю суміш перемішували протягом 30 хвилин, потім водний шар відокремлювали і промивали етилацетатом (50мл). Об'єднані органічні шари промивали розсолом, зневоднювали (MgSO4), фільтрували та концентрували. Хроматографія залишку на колонці (2:98 СН3ОН:СНСІ 3) давала 72,9мг названої у заголовку сполуки: МС (ЕР+) 451,3 (МН+). b) 4-[[2-(RS)-(3-біфеніл)-4-метил]аміно]пентаноїл]-1-(4-метилпентил)-3-піперидинон Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 17(b), за винятком того, що при цьому використовувалась сполука за Прикладом 79(а): МС (ЕР+) 449,4 (МН+). Приклад 80 Одержання 4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]-аміно]-1-[2-[(бензилоксикарбоніл)метиламіно]етил]-3піперидинону а) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]-аміно]-1-[2-[(бензилоксикарбоніл)метиламіно]етил]3-піперидинол До суспензії хлористоводневої солі аміну за Прикладом 21(f) (2,04г, 5,09ммоль) у СН2СІ 2 (10мл) при кімнатній температурі додавали триетиламін (836мкл, 6,0ммоль). Розчин N-[(бензилокси)карбоніл]-Nметиламіноацетальдегіду (1,25г, 6,0ммоль) у СН2СІ 2 додавали до реакційної суміші, яку перемішували протягом 2год., а потім концентрували і залишали під високим вакуумом на 2год. Залишок розчиняли у СН2СІ 2 (15мл), додавали триацетоборгідрид натрію (2,33г, 11,0ммоль) і суміш перемішували протягом ночі, а потім розводили СНСІ 3 і промивали Н2О та розсолом. Хроматографія на колонці (силікагель, 3:97 МеОН:СНСІ 3, потім 5:95 МеОН:СНСІ 3) давала названу у заголовку сполуку, яку безпосередньо використовували на наступній стадії: МС (ЕР+) 555,2 (МН+). b) 4-[[Nα-(бензилоксикарбоніл)-L-лейциніл]-аміно]-1-[2-[(бензилоксикарбоніл)-метиламіно]етил]-3піперидинон До розчину спирту за Прикладом 80(а) (305,9мг, 0,55ммоль) у безводному ДМСО (2мл) під аргоном додавали триетиламін (460мкл, 3,3ммоль) та комплекс SO3·піридин (266,1мг, 1,7ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі доти, доки аналіз методом тонкошарової хроматографії не показував повне витрачання вихідного матеріалу (1год.), після чого суміш розводили СНСІ 3 (100мл) і промивали 1:1 розсолом:5%-ним NaHCO3. Водний шар промивали свіжим СНСІ 3 і об'єднані органічні шари промивали 5%ним NaHCO3 та розсолом, а потім зневоднювали (MgSO4), фільтрували та концентрували. Хроматографія залишку на колонці (силікагель, СНСІз, потім 2:98 МеОН:СНСІ 3) давала 131,4мг названої у заголовку сполуки: МС (ЕР+) 553,2 (МН+). Приклад 81 Одержання 4-[[Nα-(α-толуолсульфоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[3-(2-піридил)фенілацетил)]-3-піперидинону a) (3RS,4RS)-4-[(L-лейциніл]аміно]-1-[3-(2-піридил)фенілацетил)]-3-піперидинол До розчину сполуки за Прикладом 33(d) у МеОН (30мл) при 0°С додавали 10% Pd на вугіллі (1,50г) під шаром аргону. Суміш перемішували під атмосферою водню, одночасно підігріваючи до кімнатної температури, доки аналіз методом тонкошарової хроматографії не вказував на повне вичерпання вихідного матеріалу (30хв.). Реакційну суміш фільтрували через шар целіту, промивали МеОН і фільтрат концентрували, одержуючи 389мг названої у заголовку сполуки: МС (ЕР+) 425,2 (МН+). b) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(α-толуолсульфоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[3-(2-піридил)-фенілацетил)]-3-піперидинол До розчину аміну за Прикладом 81(а) (0,23ммоль) у СН2СІ 2 (2мл) при 0°С додавали N-метилморфолін (31мкл, 0,28ммоль) та α-толуолсульфонілхлорид (56,0мг, 0,29ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 2год., а потім розводили СНСІ 3 (50мл), промивали 10%-ним Na2CO3 та розсолом, зневоднювали (MgSO4), фільтрували та концентрували, одержуючи 129,3мг названої у заголовку сполуки, яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки: МС (ЕР+) 579,3 (МН+). с) [[Nα-(α-толуолсульфоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[3-(2-піридил)фенілацетил)]-3-піперидинон Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 80(b), за винятком того, що при цьому використовувалась сполука за Прикладом 81(b): MC (ЕР+) 577,4 (МН+). Приклад 82 Одержання 4-[[Nα-(2-нафтилкарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[3-(2-піридил)фенілаиетил)1-3-піперидинону а) (ЗRS,4RS)-4-[[Nα-(2-нaфтилкapбoнiл)-L-лeйцинiл]aмiнo]-1-[3-(2-пipидил)-фенілацетил)]-3-піперидинол Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 81(b), за винятком того, що замість αтолуолсульфонілхлориду використовували 2-нафтоїлхлорид: MC (EP+) 579,3 (МН+). b)4-[[Nα-(2-нафтилкарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[3-(2-піридил)фенілацетил)]-3-піперидинон Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 80(b), за винятком того, що при цьому використовували сполуку за Прикладом 82(а), а ізолювали її за допомогою хроматографії на колонці як компонент з вищим значенням Rf: MC (EP+) 577,3 (МН+). Діастереомер, який був компонентом з нижчим значенням Rf, також ізолювали методом хроматографії на колонці: MC (EP+) 577,2 (МН+). Приклад 83 Одержання 4-[[Nα-(бензолсульфоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[3-(2-піридил)-фенілацетил)]-3-піперидинону а) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(бензолсульфоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[3-(2-ліридил)-фенілацетил)]-3-піперидинол Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 81(а), за винятком того, що замість αтолуолсульфонілхлориду використовували бензолсульфонілхлорид: МС (ЕР+) 565,3 (МН+). b) 4-[[Nα-(бензолсульфоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[3-(2-піридил)фенілацетил)]-3-піперидинон Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 80(b), за винятком того, що при цьому використовували сполуку за Прикладом 83(а): МС (ЕР+) 563,4 (МН+). Приклад 84 Одержання 4--[[Nα-(3-ізохінолінкарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[3-(2-піридил)-фенілацетил)]-3-піперидинону а) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(3-ізохінолінкарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[3-(2-піридил)-фенілацетил)]-3-піперидинол До розчину сполуки 81(а) (0,23ммоль) у СН2СІ 2 (2мл) додавали НОВТ (37,6мг, 0,28ммоль), 3ізохінолінкарбонову кислоту (48,7мг, 0,28ммоль) та EDC (53,5мг, 0,28ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, а потім виливали при швидкому перемішуванні до суміші ЕtOАс, 10%-ного Na2CO3 та розсолу (50мл кожного) і перемішували протягом 30хв. Шари розділяли, і водний шар промивали свіжим ЕtOАс (50мл). Об'єднані органічні шари промивали 10%-ним Na2CO3 та розсолом, зневоднювали (MgSO4), фільтрували та концентрували. Хроматографія на колонці (силікагель, 5:95 МеОН:ЕtOАс) давала 40,7мг названої у заголовку сполуки: МС (ЕР+) 580,3 (МН+). b) 4-[[Nα-(3-ізохінолінкарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[3-(2-піридил)фенілацетил)]-3-піперидинон Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 80(b), за винятком того, що при цьому використовували сполуку за Прикладом 84(а): МС (ЕР+) 578,1 (МН+). Приклад 85 Одержання 4-[З-[(2-піридил)-фенiацетил)]аміно]-1-[(2S)-4-метил-2-[[(бензилоксикарбоніл)]аміно]пентаноїл]3-піперидинону а) (3RS,4RS)-4-[3-[(2-піридил)-фенілацетил)]аміно]-1-(трет-бутоксикарбоніл)-3-піперидинол До розчину аміноспирту за Прикладом 21(d) (434,1мг, 2,0ммоль) у ДМФ (5мл) додавали НОВТ (299,1мг, 2,2ммоль), 3-(2-піридил)фенілоцтову кислоту за Прикладом 33(с) (471,4мг, 2,2ммоль) та EDC (422,5мг, 2,2ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, а потім виливали при швидкому перемішуванні до суміші ЕtOАс, 10%-ного Na2CO3 та розсолу (100мл кожного) і перемішували протягом 30хв. Шари розділяли, і водний шар промивали свіжим ЕtOАс (100мл). Об'єднані органічні шари промивали 10%-ним Na2CO3 та розсолом, зневоднювали (MgSO4), фільтрували та концентрували. Хроматографія на колонці (силікагель, EtOAc) давала 388мг названої у заголовку сполуки: МС (ЕР+) 412,3 (МН+). b) (3RS,4RS)-4-[3-[(2-піридил]-фенілацетил)]аміно]-3-піперидинол біс-гідрохлорид До розчину сполуки за Прикладом 85(а) розчиняли у 4Н НСІ/діоксані (30мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5год., контролюючи виділення газу за допомогою барботера з мінеральним маслом. Реакційну суміш концентрували і залишок висушували азеотропною перегонкою, одержуючи названу у заголовку сполуку, яку безпосередньо використовували на наступній стадії: МС (ЕР+) 312,3 (МН+). c) (3RS,4RS)-4-[3-[(2-пipидил)-фeнiлaцeтил)]aмiнo]-1-[(2S)-4-мeтил-2[[(бензилоксикарбоніл)]аміно]пентаноїл]-3-піперидинол До розчину CBZ-лейцину (144,6мг, 0,55ммоль) у ДМФ (4мл) додавали сполуку за Прикладом 85(b) (0,45ммоль), DIEA (173мкл, 0,99ммоль), НОВТ (73,1мг, 0,54ммоль) та EDC (106,1мг, 0,55ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, а потім виливали при швидкому перемішуванні до суміші EtOAc, 10%-ного Na2CO3 та розсолу (50мл кожного) і перемішували протягом 1год. Шари розділяли, і водний шар промивали свіжим EtOAc (50мл). Об'єднані органічні шари промивали 10%-ним Na2CO3 та розсолом, зневоднювали (MgSO4), фільтрували та концентрували, одержуючи названу у заголовку сполуку, яку безпосередньо використовували на наступній стадії без подальшої очистки: МС (ЕР+) 559,3 (МН+). d) 4-[3-[(2-піридил)-фенілацетил)]аміно]-1-[(2S)-4-метил-2-[[(бензилоксикарбоніл)]аміно]пентаноїл]-3піперидинон Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 80(b), за винятком того, що при цьому використовували сполуку за Прикладом 85(с): МС (ЕР+) 557,3 (МН+). Приклад 86 Одержання 4-[3-[(2-піридил)фенілацетил)]аміно]-1-[(2S)-4-метил-2-[[2(піридинілметоксикарбоніл)]аміно]пентаноїл]-3-піперидинону a) (3RS,4RS)-4-[3-[(2-піридил)фенілацетил)]аміно]-1-[(2S)-4-метил-2-[[2(піридинілметоксикарбоніл)]аміно]пентаноїл]-3-піперидинол Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 85(с), за винятком того, що замість CBZ-лейцину використовували N-(2-піридилметоксикарбоніл)-L-лейцин: МС (ЕР+) 560,3 (МН+). b) 4-[3-[(2-піридил)фенілацетил)]аміно]-1-[(2S)-4-метил-2-[[2-(піридинілметоксикарбоніл)]аміно]пентаноїл]3-піперидинон Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 80(b), за винятком того, що при цьому використовували сполуку за Прикладом 86(а): МС (ЕР+) 558,2 (МН+). Приклад 87 Одержання 4-[[Nα-(2-фенілацетил)-L-лейциніл]-1-[(2S)-4-метил-2-[[(бензилоксикарбоніл)]аміно]пентил]-3піролідинону а) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(2-фенілацетил)-L-лейциніл]аміно]-1-[(2S)-4-метил-2[[(бензилоксикарбоніл)]аміно]пентил]-3-піролідинол Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 46(j), за винятком того, що замість 3ізохінолінкарбонової кислоти використовували фенілоцтову кислоту: МС (ЕР+) 567 (МН+). b) 4-[[Nα-(2-фентацетил)-1-лейцинiл]аміно]-1-[(2S)-4-метил-2-[[(бензилоксикарбоніл)]аміно]пентил]-3піролідинон Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 46(k), за винятком того, що при цьому використовували сполуку за Прикладом 87(а): МС (ЕР+) 565 (МН+). Приклад 88 Одержання 4-[[Nα-(трет-бутоксіоксикарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[(2S)-4-метил-2[[(бензилоксикарбоніл)]аміно]пентил]-3-піролідинону Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 46(k), за винятком того, що при цьому використовували сполуку за Прикладом 46(h): МС (ЄР+) 547 (МН+). Приклад 89 Одержання 4-[(L-лейциніл)аміно]-1-[(S-4-метил-2-[[(бензилоксикарбоніл)]-аміно]пентил]-3-піролідинону гідрохлориду Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 46(і), за винятком того, що при цьому використовували матеріал за Прикладом 88: МС (ЕР+) 447 (МН+). Приклад 90 Одержання 4-[[Nα-(2-хінолінкарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[(2S)-4-метил-2[[(бензилоксикарбоніл)]аміно]пентил]-3-піролідинону a) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(2-хінолінкарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[(2S)-4-метил-2[[(бензилоксикарбоніл)]аміно]пентил]-3-піролідинол Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 46(j), за винятком того, що замість 3ізохінолінкарбонової кислоти використовували хінальдинову кислоту: МС (ЕР+) 604 (МН+). b) 4-[[Nα-(2-хінолінкарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[(2S)-4-метил-2-[[(бензилоксикарбоніл)]аміно]пентил]-3піролідинон Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 46(k), за винятком того, що при цьому використовували сполуку за Прикладом 90(а): МС (ЕР+) 602 (МН+). Приклад 91 Одержання 4-[[Nα-(піперонілкарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[(2S)-4-метил-2[[(бензилоксикарбоніл)]аміно]пентил]-3-піролідинону а) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(піперонілкарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[(2S)-4-метил-2[[(бензилоксикарбоніл)]аміно]пентил]-3-піролідинол Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 46(j), за винятком того, що замість 3ізохінолінкарбонової кислоти використовували піперонілову кислоту: МС (ЕР+) 597 (МН+). b) 4-[[Nα-(піперонілкарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[(2S)-4-метил-2-[[(бензилоксикарбоніл)]аміно]пентил]-3піролідинон Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 46(k), за винятком того, що при цьому використовували сполуку за Прикладом 91(а): МС (ЕР+) 595 (МН+). Приклад 92 Одержання 4-[[Nα-(4-фторбензоїл)-L-лейциніл]аміно]-1-[(2S)-4-метил-2[[(бензилоксикарбоніл)]аміно]пентил]-3-піролідинону a) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-фторбензоїл)-L-лейциніл]аміно]-1-[(28)-4-метил-2[[(бензилоксикарбоніл)]аміно]пентил]-3-піролідинол Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 46(j), за винятком того, що замість 3ізохінолінкарбонової кислоти використовували 4-фторбензойну кислоту: МС (ЕР+) 571 (МН+). b) 4-[[Nα-(4-фторбензоїл)-L-лейциніл]аміно]-1-[(2S)-4-метил-2-[[(бензилоксикарбоніл)]аміно]пентил]-3піролідинон Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 46(k), за винятком того, що при цьому використовували сполуку за Прикладом 92(а): МС (ЕР+) 569 (МН+). Приклад 93 Одержання 4-[[Nα-(2-пiридилкарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[(2S)-4-метил-2[[(бензилоксикарбоніл)]аміно]пентил]-3-піролідинону а) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(2-піридилкарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[(2S)-4-метил-2[[(бензилоксикарбоніл)]аміно]пентил]-3-піролідинол Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 46(j), за винятком того, що замість 3ізохінолінкарбонової кислоти використовували піколінову кислоту: МС (ЕР+) 554 (МН+). b) 4-[[Nα-(2-піридилкарбоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[(2S)-4-метил-2-[[(бензилоксикарбоніл)]аміно]пентил]-3піролідинон Названу у заголовку сполуку одержували за процедурою Прикладу 46(k), за винятком того, що при цьому використовували сполуку за Прикладом 93(а): МС (ЕР+) 552 (МН+). Приклад 94 Одержання 4-[[Nα-(2-нітро-α-толуолсульфоніл)-L-лейциніл]аміно]-1-[(2S)-4-метил-2[[(бензилоксикарбоніл)]аміно]пентил]-3-піролідинону a) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(2-нiтpo-α-тoлyoлcyльфoнiл)-L-лeйцинiл]aмiнo]-1-[(2S)-4-метил-2