Похідні хроману як модулятори trpv3

Реферат: В даному винаході запропоновані модулятори тимчасового потенціалу ванілоїдного рецептора (TRPV). Конкретно, описані в даному описі сполуки є придатними для лікування або профілактики модульованих TRPV3 захворювань. Також запропоновані способи одержання описаних в даному описі сполук, проміжні сполуки, які використовуються в їх синтезі, фармацевтичні композиції, що їх містять, і способи лікування або профілактики захворювань, станів та/або розладів, модульованих TRPV3. O Ra NR2-C-(CR3R4)m-R1 Rb Rc O Rd (CH2 )n (I) UA 104853 C2 (12) UA 104853 C2 Ra O NR -C-(CR3R4)m-R1 2 Rb Rc O d R (I) (CH2)n UA 104853 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Дана заявка претендує на пріоритет індійської патентної заявки № 2481/MUM/2007, поданої 18 грудня 2007 р., і 647/MUM/2008 поданої 26 березня 2008 р., і Тимчасової Заявки США № 61/019,995, поданої 9 січня 2008 р., і 61/043,931, поданої 10 квітня 2008 р., всі з яких таким чином включені шляхом посилання. Галузь техніки Дана патентна заявка стосується похідних хроману, що володіють активністю тимчасового потенціалу рецептора ваніллоїда 3 (TRPV3). Передумови винаходу Рух іонів крізь мембрани клітин здійснюється спеціалізованими білками. Канали TRP є однією великою сім'єю неселективних катіонних каналів, функція яких полягає у сприянні регуляції потоку іона і мембранного потенціалу. Канали TRP підрозділяються на 6 підродин, в тому числі родину TRPV. TRPV3 є членом класу TRPV каналів TRP. TRPV3 являє собою проникний для кальцію канал, конкретно, проникний для кальцію неселективний катіонний канал. На додаток до іонів кальцію, канали TRPV3 проникні для інших катіонів, наприклад, натрію. Таким чином, канали TRPV3 модулюють мембранний потенціал, модулюючи потік катіонів, наприклад, іонів кальцію і натрію. Рецептори TRPV3 з механістичної точки зору є відмінними від регульованих напругою каналів кальцію. Загалом, регульовані напругою канали кальцію відповідають на деполяризацію мембрани і відкриваються, щоб дозволити вхідний потік кальцію з позаклітинного середовища, що приводить до збільшення внутріклітинних рівнів або концентрацій кальцію. І навпаки, канали TRP, що являють собою неселективні катіонні канали, загалом відкриваються лігандами (такими як 2аміноетоксидифенілборат [2-АФБ], тепло і ванілоїди), діють довго і спричиняють триваліші зміни концентрації іона. Вказані механістичні відмінності супроводжуються структурними відмінностями між каналами, що відриваються напругою, і каналами TRP. Таким чином, хоча численні інші канали діють таким чином, щоб регулювати потік іонів і мембранний потенціал в різних типах клітини та у відповідь на численні стимули, важливо розпізнати структурні, функціональні і механістичні відмінності поміж різними класами іонних каналів. Білки TRPV3 являють собою термочутливі канали, що експресуються в клітинах шкіри (Peier et al. Science (2002), 296, 2046-2049) і гангліях корінців спинного мозку, тригемінальному ганглії, спинному мозку і мозку (Xu et al. Nature (2002), 418, 181-185; Smith et al. Nature (2002), 418, 186188). TRPV3 також високою мірою експресуються в шкірі. У лінії клітин кератиноцитів, стимуляція TRPV3 приводить до вивільнення медіаторів запалення, в тому числі інтерлейкіну-1. Таким чином, TRPV3 також може відігравати важливу роль в регуляції запалення і болю, що є результатом вивільнення запальних стимулів. Конкретні білки TRPV3, які можуть використовуватися в скринінгових аналізах, як описано в даному описі, для ідентифікації сполук, які модулюють функцію TRPV3, включають, не обмежуючись ними, TRPV3 людини, TRPV3 миші, TRPV3 щура і TRPV3 Drosophila. В US 2004/0009537 розкриті послідовності (заявка ‘537), що відповідають TRPV3 людини, миші та Drosophila. Наприклад, SEQ ID №№ 106 і 107 заявки ‘537 відповідають послідовностям нуклеїнових кислот і амінокислот людини, відповідно. SEQ ID №№ 108 і 109 заявки ‘537 відповідають послідовностям нуклеїнових кислот і амінокислот миші, відповідно. Функція TRPV3 в основному залучена до прийому і трансдукції больового сигналу. Відповідно, було б бажано ідентифікувати та одержувати сполуки, які можуть модулювати одну або більше функцій TRPV3. У WO 2007/056124 і WO 2006/017995 розкриті модулятори TRPV3, в конкретних антагоністах, для лікування різноманітних захворювань, опосередкованих TRPV3. У WO 2006/065686 і WO 2007/042906 розкриті похідні бензопірану. Незважаючи на зусилля з розробки більш досконалих болезаспокійливих засобів, все ще існує потреба в терапевтичному лікуванні захворювань, станів та/або розладів, модульованих TRPV3. Короткий опис Дана патентна заявка спрямована на хроманові сполуки, що володіють здатністю модулювати канал TRP, особливо, здатністю модулювати TRPV3. Дана патентна заявка стосується сполук формули (I) 1 UA 104853 C2 a R O NR 2-C-(CR 3R4)m-R1 b R Rc O (CH 2)n d R 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 (I) де 1 R вибраний із заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного гетероарилу, заміщеної або незаміщеної гетероциклічної групи або заміщеного або незаміщеного циклоалкілу; в яких арильне, гетероарильне та гетероциклічне кільце є моно-, біабо трициклічним; і повністю або частково ароматичним; де замісники в арильному, гетероарильному, гетероциклічному кільці та циклоалкілі незалежно вибрані з групи, що складається з галогену, гідрокси, нітро, ціано, заміщеного або незаміщеного аміно, заміщеного або незаміщеного алкілу, алкілу з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, алкокси з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, заміщеного або незаміщеного алкенілу, заміщеного або незаміщеного алкокси, заміщеного або незаміщеного галогеналкілу, повністю або частково заміщеного галогеналкілу, заміщеного або незаміщеного галогеналкілокси, повністю або частково заміщеного галогеналкілокси, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкокси, заміщеного або незаміщеного циклоалкілалкілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілалкокси, заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного арилокси, заміщеного або незаміщеного арилалкілу, заміщеного або незаміщеного арилалкокси, заміщеної або незаміщеної гетероциклічної групи, заміщеного або незаміщеного a a a b a a b гетероарилу, -S(O)pR , -NHS(O)pR , -O(CH2)mNR R , –C(O)-R або -C(O)NR R ; 2 R вибраний з групи, що складається з водню, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного арилалкілу, заміщеного або незаміщеного гетероарилу, або заміщеної або незаміщеної гетероциклічної групи; a b c d e R , R , R та R в кожному випадку незалежно вибрані з водню, нітро, ціано, галогену, -OR , заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного алкенілу, заміщеного або незаміщеного алкінілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкенілу, заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного гетероарилу, заміщеної або незаміщеної гетероциклічної групи; e R вибраний з групи, що складається з водню, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного алкенілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного гетероарилу, або заміщеної або незаміщеної гетероциклічної групи; 3 4 R та R незалежно вибрані з водню, галогену, заміщеного або незаміщеного аміно, заміщеного або незаміщеного алкілу, алкілу з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, алкокси з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, заміщеного або незаміщеного алкенілу, заміщеного або незаміщеного алкокси, заміщеного або незаміщеного галогеналкілу, повністю або частково заміщеного галогеналкілу, заміщеного або незаміщеного галогеналкілокси, повністю або частково заміщеного галогеналкілокси, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкокси, заміщеного або незаміщеного циклоалкілалкілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілалкокси, заміщеного або незаміщеного арилу; ‘m’ дорівнює цілому числу від 1 до 4; ‘n’ дорівнює цілому числу від 0 до 3; ‘p’ дорівнює цілому числу від 0 до 2; b e a b a b за умови, що R не є групою, вибраною з -OR , -NR R або C(O)NR R . Слід розуміти, що формула (I) структурно охоплює всі стереоізомери, енантіомери та діастереомери і фармацевтично прийнятну сіль, яка може бути передбачена на базі хімічної структури описаного в даному описі класу. У відповідності до одного з варіантів винаходу, ‘n’ дорівнює цілому числу 1. У відповідності до іншого варіанту винаходу, ‘n’ дорівнює цілому числу 2. У відповідності до іншого варіанту винаходу, ‘n’ дорівнює цілому числу 3. 1 У відповідності до іншого варіанту винаходу, R являє собою заміщений або незаміщений моноциклічний арил, переважно феніл. В цьому варіанті один або більше замісників незалежно 2 UA 104853 C2 5 вибрані з галогену (наприклад, F, Cl або Br), гідроксилу, алкілу (наприклад, метилу), алкокси (наприклад, метокси, етокси, н-пропокси, н-бутокси ізо-пропокси), циклоалкілокси (наприклад, циклопентилокси), та ‘m’ дорівнює 1, 2 або 3, переважно 2. b У відповідності до іншого варіанту винаходу, R являє собою галоген (наприклад, F, Cl або Br). a c d У відповідності до іншого варіанту винаходу, R , R та R незалежно вибрані з водню або гідрокси. 3 4 У відповідності до іншого варіанту винаходу, R та R являють собою водень. Іншим переважним варіантом даного винаходу є сполука Формули (II), 10 O Ra NH- C-(CR 3R4)m -R1 Rb Rc O (CH 2)n Rd (II) 15 20 25 30 35 40 45 50 де 1 R вибраний із заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного гетероарилу, заміщеної або незаміщеної гетероциклічної групи або заміщеного або незаміщеного циклоалкілу; в яких арильне, гетероарильне та гетероциклічне кільце є моно-, біабо трициклічним; і повністю або частково ароматичним; де замісники в арильному, гетероарильному, гетероциклічному кільці та циклоалкілі незалежно вибрані з групи, що складається з галогену, гідроксилу, нітро, ціано, аміно, заміщеного або незаміщеного алкілу, алкілу з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, алкокси з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, заміщеного або незаміщеного алкенілу, заміщеного або незаміщеного алкокси, заміщеного або незаміщеного галогеналкілу, повністю або частково заміщеного галогеналкілу, заміщеного або незаміщеного галогеналкілокси, повністю або частково заміщеного галогеналкілокси, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкокси, заміщеного або незаміщеного циклоалкілалкілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілалкокси, заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного арилокси, заміщеного або незаміщеного арилалкілу, заміщеного або незаміщеного арилалкокси, заміщеної або незаміщеної гетероциклічної групи, заміщеного a a a b a a b або незаміщеного гетероарилу, -S(O)pR , -NHS(O)pR , -O(CH2)mNR R , –C(O)-R або -C(O)NR R ; a b c d e R , R , R та R в кожному випадку незалежно вибрані з водню, нітро, ціано, галогену, -OR , заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного алкенілу, заміщеного або незаміщеного алкінілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкенілу, заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного гетероарилу, заміщеної або незаміщеної гетероциклічної групи; e R вибраний з групи, що складається з водню, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного алкенілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного гетероарилу, або заміщеної або незаміщеної гетероциклічної групи; 3 4 R та R незалежно вибрані з водню, галогену, заміщеного або незаміщеного аміно, заміщеного або незаміщеного алкілу, алкілу з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, алкокси з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, заміщеного або незаміщеного алкенілу, заміщеного або незаміщеного алкокси, заміщеного або незаміщеного галогеналкілу, повністю або частково заміщеного галогеналкілу, заміщеного або незаміщеного галогеналкілокси, повністю або частково заміщеного галогеналкілокси, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкокси, заміщеного або незаміщеного циклоалкілалкілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілалкокси, заміщеного або незаміщеного арилу; ‘m’ дорівнює цілому числу від 1 до 4; ‘n’ дорівнює цілому числу від 0 до 3; ‘p’ дорівнює цілому числу від 0 до 2; b e a b a b за умови, що R не є групою, вибраною з -OR , -NR R або C(O)NR R . Слід розуміти, що формула (II) структурно охоплює всі стереоізомери, енантіомери та діастереомери і фармацевтично прийнятну сіль, яка може бути передбачена на базі хімічної 3 UA 104853 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 структури описаного в даному описі класу. У відповідності до одного з варіантів винаходу, ‘n’ дорівнює цілому числу 1. 1 У відповідності до одного з варіантів винаходу, R являє собою заміщений або незаміщений арил, де арил являє собою моноциклічну, біциклічну або трициклічну систему кілець, переважно моно- або біциклічні кільця. В цьому варіанті ‘m’ дорівнює 1, 2 або 3. 1 У відповідності до іншого варіанту винаходу, R являє собою заміщений або незаміщений моноциклічний арил, переважно феніл. В цьому варіанті один або більше замісників незалежно вибрані з галогену (наприклад, F, Cl або Br), гідроксилу, алкілу (наприклад, метилу), алкокси (наприклад, метокси, етокси, н-пропокси, н-бутокси ізо-пропокси), циклоалкілокси (наприклад, циклопентилокси), циклоалкілалкокси (наприклад, циклопропілметокси), алкілсульфоніламіно (наприклад, -NHS(O)2CH3, -NHS(O)2CH(CH3)2), алкіламіноалкокси (наприклад, -OCH2CH2N(CH3)2), арилалкілокси (наприклад, бензилокси) або гетероарилу (наприклад, піридину або піримідину); та ‘m’ дорівнює 1, 2 або 3. 1 У відповідності до іншого варіанту винаходу, R являє собою заміщений або незаміщений біциклічний арил, переважно нафтил. В цьому варіанті один або більше замісників незалежно вибрані з алкокси (наприклад, метокси, етокси, або ізо-пропокси) або повністю або частково заміщеного галогеналкокси (OCHF2); та ‘m’ дорівнює 1, 2 або 3. 1 У відповідності до іншого варіанту винаходу, R являє собою заміщений або незаміщений біциклічний арил. В цьому варіанті арил являє собою частково ароматичне кільце, переважно тетрагідронафталін; та ‘m’ дорівнює 1, 2 або 3. 1 У відповідності до іншого варіанту винаходу, R являє собою заміщену або незаміщену гетероциклічну групу, де гетероциклічна група являє собою моно-, бі- або трициклічну систему і є повністю або частково ароматичною. 1 У відповідності до іншого варіанту винаходу, R являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, де гетероарил являє собою моноциклічну, біциклічну або трициклічну систему кілець. В цьому варіанті ‘m’ дорівнює 1, 2 або 3. 1 У відповідності до іншого варіанту винаходу, R являє собою заміщений або незаміщений моноциклічний гетероарил, переважно піридин. В цьому варіанті ‘m’ дорівнює 1, 2 або 3. 1 У відповідності до іншого варіанту винаходу, R являє собою заміщений або незаміщений біциклічний гетероарил, переважно індол, бензодіоксол, бензізоксазол, бензофуран, хінолін або бензодіоксин. В цьому варіанті один або більше замісників незалежно вибрані з галогену (наприклад, F, Cl або Br), алкілу (наприклад, метилу) або алкокси (наприклад, метокси, етокси, н-пропокси, н-бутокси ізо-пропокси); та ‘m’ дорівнює 1, 2 або 3. 1 У відповідності до іншого варіанту винаходу, R являє собою заміщений або незаміщений трициклічний гетероарил, переважно дибензофуран. В цьому варіанті ‘m’ дорівнює 1, 2 або 3. b У відповідності до іншого варіанту винаходу, R вибраний з водню або галогену (наприклад, фтору, хлору або брому). a c d У відповідності до іншого варіанту винаходу, R , R та R незалежно вибрані з водню, галогену (наприклад, фтору, хлору або брому), заміщеного або незаміщеного алкілу (наприклад, метилу). a c d У відповідності до іншого варіанту винаходу, R , R та R незалежно вибрані з водню або e e OR , де R являє собою водень, заміщений або незаміщений алкіл (наприклад, метил) або заміщений або незаміщений арил (наприклад, феніл) або заміщений або незаміщений арилалкіл (наприклад, бензил). 3 4 У відповідності до іншого варіанту винаходу, R та R незалежно являють собою водень, гідроксил або алкіл (метил). В цьому варіанті ‘m’ дорівнює 1, 2 або 3. Нижче наведені характерні сполуки, які представлені виключно з метою ілюстрації і не призначені для обмеження контексту винаходу. N-(8-хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-2-фенілацетамід (Сполука № 1), N-(6-хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-2-(2-метоксифеніл)ацетамід (Сполука № 2), N-(6-хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-2-{2[(метилсульфоніл)аміно]феніл}ацетамід (Сполука № 3), N-(6-хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-2-(2-(циклопентилокси)-3метоксифеніл)ацетамід (Сполука № 4), N-[(4R)-8-хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл]-2-(2-циклопентилокси-3метокси)фенілацетамід (Сполука № 5), N-[(4S)-8-хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл]-2-(2-циклопентилокси-3метокси)фенілацетамід (Сполука № 6), N-(6-хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-2-(3,4-диметоксифеніл) 4 UA 104853 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ацетамід (Сполука № 7), N-(6-хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-2-піридин-2-ілацетамід (Сполука № 8), N-(3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-2-(1-нафтил)ацетамід (Сполука № 9), N-(6-фтор-(3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-2-(1-нафтил)ацетамід (Сполука № 10), N-[(4R)-6,8-дифтор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл]-2-(1-нафтил)ацетамід (Сполука № 11), N-[(4R)-6-хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл]-2-(1-нафтил)ацетамід (Сполука № 12), N-[(4S)-6-хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл]-2-(1-нафтил) ацетамід (Сполука № 13), N-(7-хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-2-(1-нафтил)ацетамід (Сполука № 14), N-[(4R)-8-хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл]-2-(1-нафтил)ацетамід (Сполука № 15), N-[(4S)-8-хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл]-2-(1-нафтил)ацетамід (Сполука № 16), N-(5-гідрокси-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-2-(1-нафтил)ацетамід (Сполука № 17), N-(6-хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-2-(2-нафтил)ацетамід (Сполука № 18), (2S)-N-[(4R)-6-хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл]-2-(6-метокси-2нафтил)пропанамід (Сполука № 19), (2S)-N-[(4S)-6-хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл]-2-(6-метокси-2нафтил)пропанамід (Сполука № 20), N-(6-хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-2-(1,2,3,4-тетрагідронафталін-1іл)ацетамід (Сполука № 21), N-[(6-хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)]-2-(1,2,3,4-тетрагідронафталін-2іл)ацетамід (Сполука № 22), 2-(1,3-бензoдіоксол-5-іл)-N-(6-хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл) ацетамід (Сполука № 23), N-(6-фтор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-2-(5-фтор-3-метил-1H-індол-2іл)ацетамід (Сполука № 24), N-(6-хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-2-(5-метокси-2-метил-1H-індол-3іл)ацетамід (Сполука № 25), 2-(1,2-бензізоксазол-3-іл)-N-[(4R)-(6-хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4іл)ацетамід (Сполука № 26), 2-(1,2-бензізоксазол-3-іл)-N-[(4S)-(6-хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4іл)ацетамід (Сполука № 27), N-(6-хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-3-(2циклопентилоксифеніл)пропанамід (Сполука № 28), N-[(4R)-6-хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл]-3-(3циклопентилокси)фенілпропанамід (Сполука № 29), N-[(4S)-6-хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл]-3-(3циклопентилокси)фенілпропанамід (Сполука № 30), N-[(4R)-(8-хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-3-(2циклопентилокси)фенілпропанамід (Сполука № 31), N-[(4S)-8-хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан-4-іл]-2-[3(циклопентилокси)фенілпропанамід (Сполука № 32), 7-бензилокси-N-(3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-3-(2циклопентилоксифеніл)пропанамід (Сполука № 33), N-(6-хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-3-{2[(ізопропілсульфоніл)аміно]феніл}пропанамід (Сполука № 34), N-(6-хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-3-(2-піридин-2-ілфеніл)пропанамід (Сполука № 35), N-(6,8-дихлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-3-(2-піридин-3ілфеніл)пропанамід (Сполука № 36), N-(3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-3-(2-циклопентилокси-3-метокси) фенілпропанамід (Сполука № 37), 5 UA 104853 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 N-(6-хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-3-(2,3-диметокси) фенілпропанамід (Сполука № 38), N-(6-хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-3-(2-ізопропокси-3метокси)фенілпропанамід (Сполука № 39), N-(6-хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-3-(3-хлор-4-метокси) фенілпропанамід (Сполука № 40), N-(6-хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-3-(2-циклопропілметокси-3метокси)фенілпропанамід (Сполука № 41), N-[(4R)-6-хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)]-3-(2-циклопентилокси-3метокси)фенілпропанамід (Сполука № 42), N-[(4S)-6-хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)]-3-(2-циклопентилокси-3метокси)фенілпропанамід (Сполука № 43), N-(6-хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-3-(2-циклопентилокси-3етокси)фенілпропанамід (Сполука № 44), N-(7-хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-3-(2-циклопентилокси-3метокси)фенілпропанамід (Сполука № 45), N-(8-хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-3-(2-етокси-3-метокси) фенілпропанамід (Сполука № 46), N-[(4R)-8-хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)]-3-(2-циклопентилокси-3метокси)фенілпропанамід (Сполука № 47), N-[(4S)-(8-хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-3-(2-циклопентилокси-3метокси)фенілпропанамід (Сполука № 48), N-(6-хлор-7-метил-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-3-(2-циклопентилокси-3метокси)фенілпропанамід (Сполука № 49), N-(5-бензилокси-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-3-(2-циклопентилокси-3метокси)фенілпропанамід (Сполука № 50), N-(5-гідрокси-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-3-(2-циклопентилокси-3метокси)фенілпропанамід (Сполука № 51), N-(3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-5-метокси-4-іл)-3-(2-циклопентилокси-3метокси)фенілпропанамід (Сполука № 52), (4R)-6-хлор-N-(3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-3-(2-циклопентилокси-3метил)фенілпропанамід (Сполука № 53), (4S)-6-хлор-N-(3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-3-(2-циклопентилокси-3метил)фенілпропанамід (Сполука № 54), N-6-хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл-3-(2-гідрокси-3метоксифеніл)пропанамід (Сполука № 55), N-(6-хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-3-(2-бензилокси-3метокси)фенілпропанамід (Сполука № 56), N-(6-хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-3-{2-ізопропокси-3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}пропанамід (Сполука № 57), N-(8-хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-3-{2-ізопропокси-3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}пропанамід (Сполука № 58), N-(6,8-дихлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-3-(2-циклопентилокси-3метокси)фенілпропанамід (Сполука № 59), N-(6,8-дихлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-3-{[2-(диметиламіно)етокси-3метокси] феніл}пропанамід (Сполука № 60), N-(6,8-дихлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-3-{2-пропокси-3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}пропанамід (Сполука № 61), N-(6,8-дихлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-3-{2-ізопропокси-5[(метилсульфоніл)аміно]феніл}пропанамід (Сполука № 62), N-(6,8-дихлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-3-{2-бутокси-3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}пропанамід (Сполука № 63), N-(6,8-дихлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-3-{2-(циклопропілметокси)-3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}пропанамід (Сполука № 64), N-(6,8-дихлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-3-{2-ізопропокси-3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}пропанамід (Сполука № 65), N-(6-хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-3-(1-нафтил)пропанамід (Сполука № 66), N-[4(S)-(6-хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-3-(2-метокси)-1нафтилпропанамід (Сполука № 67), 6 UA 104853 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 N-[4S-(6-хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-3-(2-метокси)-1нафтилпропанамід (Сполука № 68), N-[(4R)-6-хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-3-(4-метокси)-1нафтилпропанамід (Сполука № 69), N-[(4S)-6-хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-3-(4-метокси)-1нафтилпропанамід (Сполука № 70), (4R)-6-хлор-N-(3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-3-(4-дифторметокси-1нафтил)пропанамід (Сполука № 71), (4S)-6-хлор-N-(3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-3-(4-дифторметокси-1нафтил)пропанамід (Сполука № 72), N-(6-хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-3-(2-нафтил)пропанамід (Сполука № 73), N-[4R-(6-хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-3-(6-метокси-2нафтил)пропанамід (Сполука № 74), N-[4S-(6-хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-3-(6-метокси-2нафтил)пропанамід (Сполука № 75), N-(6-хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-3-(хінолін-2-іл)пропанамід (Сполука № 76), N-(6-хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-3-(1H-індол-3-іл)пропанамід (Сполука № 77), N-(6-хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-3-(2-метил-1-бензофуран-4іл)пропанамід (Сполука № 78), N-[(4R)-6-хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл]-3-(7-метокси-2-метил-1бензофуран-5-іл) пропанамід (Сполука № 79), N-[(4S)-6-хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл]-3-(7-метокси-2-метил-1бензофуран-5-іл)пропанамід (Сполука № 80), 3-(1,4-бензoдіоксин-6-іл)-N-(6-фтор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4іл)пропанамід (Сполука № 81), 3-(1,3-бензoдіоксол-4-іл)-N-[6-хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл]пропанамід (Сполука № 82), 3-(1,3-бензoдіоксол-4-іл)-N-(8-хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)пропанамід (Сполука № 83), 3-(1,4-бензoдіоксин-5-іл)-N-(6-хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)пропанамід (Сполука № 84), N-(6-хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-3-(дибензо[b,d]фуран-4іл)пропанамід (Сполука № 85), N-(6-хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклопентан]-4-іл)-3-(2-циклопентилокси-3метокси)пропанамід (Сполука № 86), N-(6-хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклогексан]-4-іл)-3-(2-циклопентилокси-3метокси)фенілпропанамід (Сполука № 87), N-(2,2-диметил-3,4-дигідро-2H-хромен-4-іл)-3-(2-циклопентилокси-3-метокси) фенілпропанамід (Сполука № 88), N-(6-хлор-3,4-дигідро-2H-тіохромен-4-іл)-3-(2-циклопентилокси-3-метоксифеніл)пропанамід (Сполука № 89), N-(6-хлор-3,4-дигідро-2H-тіохромен-4-іл)-3-(2-метокси-1-нафтил)пропанамід (Сполука № 90), N-(6-хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-4-(2циклопентилоксифеніл)бутанамід (Сполука № 91), N-(6-хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-4-[2-(циклопентилокси)-3метоксифеніл]бутанамід (Сполука № 92), N-(4R)-6-хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл-4-(2-циклопентилокси-3метоксифеніл)бутанамід (Сполука № 93), N-{(4S)-6-хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл}-4-[(2-(циклопентилокси)-3метоксифеніл]бутанамід (Сполука № 94), (4R)-N-(8-хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-4-(2-циклопентилокси-3метоксифеніл)бутанамід (Сполука № 95), (4S)-N-(8-хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-4-(2-циклопентилокси-3метоксифеніл)бутанамід (Сполука № 96), N-(8-хлор-6-фтор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-4-(2-циклопентилокси-3метоксифеніл)бутанамід (Сполука № 97), 7 UA 104853 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 N-(6,8-дихлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-4-(2-циклопентилокси-3метоксифеніл)бутанамід (Сполука № 98), N-(7-бензилокси-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-4-(2-циклопентилокси-3метоксифеніл)бутанамід (Сполука № 99), N-(7-гідрокси-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-4-(2-циклопентилокси-3метоксифеніл)бутанамід (Сполука № 100), N-(6-хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-4-оксо-4-(4метоксинафтил)бутанамід (Сполука № 101), N-(6-хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-4-гідрокси-4-(4метоксинафтил)бутанамід (Сполука № 102), N-(6-хлор-2,2-диметил-3,4-дигідро-2H-хромен-4-іл)-4-(2-циклопентилокси-3метокси)фенілбутанамід (Сполука № 103), N-(6-хлор-3,4-дигідро-2H-тіохромен-4-іл)-4-(2-циклопентилокси-3-метоксифеніл)бутанамід (Сполука № 104), і стереоізомери, енантіомери, діастереомери та фармацевтично прийнятні солі сполук 1–104 також включені. В даній патентній заявці також пропонується фармацевтична композиція, яка містить як мінімум одну сполуку з описаних в даному описі, і як мінімум одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину (таку як фармацевтично прийнятний носій або розбавлювач). Переважно, фармацевтична композиція містить терапевтично ефективну кількість як мінімум однієї сполуки, описаної в даному описі. Сполуки за даним винаходом можуть бути сполучені з фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною (такою як носій або розбавлювач) або бути розбавлені носієм, або вміщені в межі носія, який може набувати форму капсули, саше, паперової або іншої ємності. Сполуки і фармацевтичні композиції, описані в даному описі, є придатними для лікування захворювань, станів та/або розладів, модульованих рецепторами TRPV3. В даному винаході додатково пропонується спосіб лікування захворювання, стану та/або розладу, опосередкованого рецепторами TRPV3, у суб’єкта, який потребує такого лікування, шляхом введення суб’єкту однієї або більше сполук, описаних в даному описі, в кількості, ефективній для інгібування такого рецептора. Також в даному описі пропонуються способи одержання сполук, описаних в даному описі. Детальний опис В даній патентній заявці пропонуються похідні хроману, які можуть застосовуватися як модулятори TRPV3, і способи синтезу вказаних сполук. Також запропоновані фармацевтично прийнятні солі, енантіомери, діастереомери вказаних сполук, які можуть володіти таким же видом активності. Додатково запропоновані фармацевтичні композиції, що містять описані сполуки разом з фармацевтично прийнятними носіями, допоміжними речовинами або розбавлювачами, які можуть застосовуватися для лікування захворювань, станів та/або розладів, опосередкованих TRPV3. Наступні визначення застосовуються до термінів, використаних в даному описі: Терміни “гало” або “галоген” включають фтор, хлор, бром, або йод Термін “алкіл” позначає вуглеводневий радикал з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, що складається виключно з атомів вуглецю і атомів водню, не містить кратних зв’язків, містить від 1 до 8 атомів вуглецю, що приєднаний до решти молекули одинарним зв'язком, наприклад, метил, етил, н-пропіл, 1-метилетил (ізопропіл), н-бутил, н-пентил та 1,1диметилетил (трет-бутил). Термін “C1-6 алкіл” позначає алкільний ланцюг, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю. Термін “алкеніл” позначає аліфатичну вуглеводневу групу, що містить вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок і може бути вуглеводневим радикалом з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 2 до приблизно 10 атомів вуглецю, наприклад, етеніл, 1-пропеніл, 2пропеніл (аліл), ізо-пропеніл, 2-метил-1-пропеніл, 1-бутеніл і 2-бутеніл. Термін “алкініл” позначає вуглеводневий радикал з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, що містить як мінімум один потрійний вуглець-вуглецевий зв'язок, і містить від 2 до приблизно 12 атомів вуглецю (переважними є радикали, що містять від 2 до приблизно 10 атомів вуглецю), наприклад, етиніл, пропініл і бутиніл. Термін “алкокси” позначає алкільну групу, приєднану через кисневий мостик до решти молекули. Характерними прикладами таких груп є -OCH3 і -OC2H5. Термін “циклоалкіл” позначає неароматичну моно- або поліциклічну систему кілець, що містить від 3 до приблизно 12 атомів вуглецю, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил. Приклади поліциклічних циклоалкільних груп включають, не 8 UA 104853 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 обмежуючись ними, пергідронафтильну, адамантильну і норборнільну групи, сполучені мостом циклічні групи або спіробіциклічні групи, наприклад, спіро(4,4)нон-2-іл. Термін “циклоалкілалкіл” позначає циклічний радикал, що містить кільце та від 3 до приблизно 8 атомів вуглецю, безпосередньо приєднаних до алкільної групи. Циклоалкілалкільна група може бути приєднана до основної структури при будь-якому атомі вуглецю в алкільній групі, що приводить до утворення стабільної структури. Необмежуючі приклади таких груп включають циклопропілметил, циклобутилетил і циклопентилетил. Термін “циклоалкеніл” позначає циклічний радикал, що містить кільце та від 3 до приблизно 8 атомів вуглецю, що містить як мінімум один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок, наприклад, циклопропеніл, циклобутеніл і циклопентеніл. Термін “арил” позначає ароматичні радикали, що містять 6–14 атомів вуглецю, такі як феніл, нафтил, тетрагідронафтил, інданіл і біфеніл. Термін “арилалкіл” позначає арильну групу, як визначено вище, безпосередньо приєднану до алкільної групи як визначено вище, наприклад, -CH2C6H5 та -C2H4C6H5. Термін “гетероцикліл” та “гетероциклічне кільце” позначає стабільний радикал 3–15членного кільця, що складається з атомів вуглецю та з 1–5 гетероатомів, вибраних з азоту, фосфору, кисню і сірки. Для цілей даного винаходу, радикал гетероциклічного кільця може бути моноциклічною, біциклічною або трициклічною системою кілець, яка може включати системи конденсованих, з’єднаних містком або спірокілець, і атоми азоту, фосфору, вуглецю, кисню або сірки в радикалі гетероциклічного кільця можуть бути необов’язково окиснені до різних ступенів окиснення. Крім того, атом азоту необов’язково може бути кватернізованим; і радикал кільця може бути частково або повністю насиченим (тобто, гетероциклічний або гетероарильний). Приклади таких радикалів гетероциклічного кільця включають, не обмежуючись ними, азетидиніл, aкридиніл, бензодіоксоліл, бензодіоксаніл, бензофураніл, карбазоліл, цинолініл, діоксоланіл, індолізиніл, нафтиридиніл, пергідроазепініл, феназиніл, фенoтіазиніл, феноксазиніл, фталазиніл, піридил, птеридиніл, пуриніл, хіназолініл, хіноксалініл, хінолініл, ізохінолініл, тетразоліл, імідазоліл, тетрагідроізохінолініл, піперидиніл, піперазиніл, 2оксопіперазиніл, 2-оксопіперидиніл, 2-оксопіролідиніл, 2-оксоазепініл, азепініл, піроліл, 4піперидоніл, піролідиніл, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, оксазоліл, оксазолініл, оксазолідиніл, триазоліл, інданіл, ізоксазоліл, ізоксазолідиніл, морфолініл, тіазоліл, тіазолініл, тіазолідиніл, ізотіазоліл, хінуклідиніл, ізотіазолідиніл, індоліл, ізоіндоліл, індолініл, ізоіндолініл, октагідроіндоліл, октагідроізоіндоліл, хіноліл, ізохіноліл, декагідроізохіноліл, бензімідазоліл, тіадіазоліл, бензопіраніл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, фурил, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, тієніл, бензотієніл, тіаморфолініл, тіаморфолініл сульфоксид, тіаморфолініл сульфон, діоксафосфоланіл, оксадіазоліл, хроманіл та ізохроманіл. Радикал гетероциклічного кільця може бути приєднаний до основної структури при будь-якому гетероатомі або атомі вуглецю, що приводить до утворення стабильної структури. Термін “гетероциклілалкіл” позначає радикал гетероциклічного кільця, безпосередньо приєднаний до алкільної групи. Гетероциклілалкільний радикал може бути приєднаний до основної структури при будь-якому атомі вуглецю алкільної групи, що приводить до утворення стабільної структури. Термін “гетероарил” позначає радикал ароматичного гетероциклічного кільця. Радикал гетероарильного кільця може бути приєднане до основної структури при будь-якому гетероатомі або атомі вуглецю, що приводить до утворення стабільної структури. Термін “гетероарилалкіл” позначає радикал гетероарильного кільця, безпосередньо приєднаний до алкільної групи. Гетероарилалкільний радикал може бути приєднаний до основної структури при будь-якому атомі вуглецю алкільної групи, що приводить до утворення стабільної структури. Якщо не вказано інше, термін “заміщений” в даному описі позначає один або більше із замісників, що включають гідрокси, галоген, карбоксил, ціано, нітро, оксо (=O), тіо (=S), заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений алкокси, заміщений або незаміщений алкеніл, заміщений або незаміщений алкініл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений арилалкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений циклоалкенілалкіл, заміщений або незаміщений циклоалкеніл, заміщений або незаміщений аміно, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщене або незаміщене гетероциклілалкільне кільце, заміщений або незаміщений гетероарилалкіл, заміщене або незаміщене гетероциклічне кільце, заміщений або незаміщений x x x x y x y x y z x y гуанідин, -COOR , -C(O)R , -C(S)R , -C(O)NR R , -C(O)ONR R , -NR CONR R , -N(R )SOR , x y x y x y x y x y x y x y z -N(R )SO2R , -(=N-N(R )R ), -NR C(O)OR , -NR R , -NR C(O)R , -NR C(S)R , -NR C(S)NR R , x y x y x x y z x y x x y -SONR R , -SO2NR R , -OR , -OR C(O)NR R , -OR C(O)OR , -OC(O)R , -OC(O)NR R , 9 UA 104853 C2 x 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 y z x y x y x y z x y x y x x x -R NR C(O)R , -R OR , -R C(O)OR , -R C(O)NR R , -R C(O)R , -R OC(O)R , -SR , -SOR , -SO2R та x y z -ONO2, де R , R та R незалежно вибрані з водню, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного алкокси, заміщеного або незаміщеного алкенілу, заміщеного або незаміщеного алкінілу, заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного арилалкілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкенілу, заміщеного або незаміщеного аміно, заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного гетероарилу, заміщеного гетероциклілалкільного кільця, заміщеного або незаміщеного гетероарилалкілу або заміщеного або незаміщеного гетероциклічного кільця. Замісники у вищезгаданих “заміщених” групах не можуть бути додатково заміщений. Наприклад, якщо замісник в “заміщеному алкілі” являє собою “заміщений арил”, замісник в “заміщеному арилі” не може являти собою “заміщений алкеніл”. Термін “лікування” або “терапія” стану або розладу включає: (1) профілактику або затримку появи клінічних симптомів стану або розладу, що розвивається у суб’єкта, який може страждати на або бути схильним до стану або розладу, але ще не зазнає або не виявляє клінічних або субклінічних симптомів стану або розладу; (2) гальмування стану або розладу, тобто, зупинка або уповільнення розвитку захворювання або як мінімум одного його клінічного або субклінічного симптому; або (3) полегшення захворювання, тобто, регресу стану або розладу або як мінімум одного з його клінічних або субклінічних симптомів. Користь для суб’єкта, який підлягає лікуванню, є статистично значущою або як мінімум відчутною для суб’єкта або лікаря. Термін “суб’єкт” включає ссавців (особливо людину) та інших тварин, таких як домашні тварини (наприклад, сімейні улюбленці, в тому числі коти і собаки) і не домашні тварини (наприклад, дикі тварини). “Терапевтично ефективна кількість” позначає кількість сполуки, яка при введенні суб’єкту для лікування стану або розладу є достатньою для здійснення такого лікування. “Терапевтично ефективна кількість” буде варіювати в залежності від сполуки, захворювання і його тяжкості, а також віку, маси, фізичного стану і чутливості суб’єкта, який підлягає лікуванню. Сполука, описана в даній патентній заявці, може утворювати солі. Необмежуючі приклади фармацевтично прийнятних солей, що є частиною цієї патентної заявки, включають солі неорганічних основ, солі органічних основ, солі хіральних основ, солі природних амінокислот і солі неприродних амінокислот. Деякі сполуки в даній патентній заявці можуть існувати в стереоізомерних формах (наприклад, діастереомери та енантіомери). Щодо всіх сполук, описаних Формулою (I), дана патентна заявка охоплює вказані стереоізомерні форми та їх суміші. До тієї міри, в якій рівень техніки містить вказівки щодо синтезу або розділення конкретних стереоізомерів, різні стереоізомерні форми в даній патентній заявці можуть бути розділені за способом, відомим з рівня техніки, або даний ізомер може бути одержаний стереоспецифічним або асиметричним синтезом. Таутомерні форми і суміші сполук, описаних в даному описі, також включені. Фармацевтичні композиції Фармацевтична композиція, запропонована в даному винаході, містить як мінімум одну сполуку, описану в даному описі, і як мінімум одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину (наприклад, фармацевтично прийнятний носій або розбавлювач). Переважно, включені фармацевтичні композиції містять сполуку(и), описану в даному описі, в кількості, достатній для інгібування рецептор TRPV3 у суб’єкта. Передбачені суб’єкти включають, наприклад, живу клітину і ссавця, в тому числі ссавцялюдину. Сполука за даним винаходом може бути сполучена з фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною (наприклад, носій або розбавлювач) або може бути розбавлена носієм або вміщена в межі носія, який може набувати форми капсули, саше, паперової або іншої ємності. Приклади придатних носіїв включають, не обмежуючись ними, воду, сольові розчини, спирти, поліетиленгліколі, полігідроксиетоксильовану рицинову олію, арахісову олію, оливкову олію, желатин, лактозу, білу землю, сахарозу, декстрин, магнію карбонат, цукор, циклодекстрин, амілозу, магнію стеарат, тальк, желатин, агар, пектин, акацієву камедь, стеаринову кислоту або ефіри нижчих алкілів і целюлози, кремнієву кислоту, жирні кислоти, аміни жирних кислот, моногліцериди і дигліцериди жирних кислот, естери пентаеритритолу і жирних кислот, поліоксиетилен, гідроксиметилцелюлозу і полівінілпіролідон. Носій або розбавлювач може включати матеріал для контрольованого вивільнення, наприклад гліцерилмоностеарат або гліцерилдистеарат, окремо або в суміші з воском. Фармацевтична композиція також може містити один або більше фармацевтично 10 UA 104853 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 прийнятних допоміжних засобів, зволожувальних засобів, емульгуючих засобів, суспендувальних засобів, консервантів, солей для регуляції осмотичного тиску, буферних речовин, підсолоджуваічів, ароматизаторів, барвників або будь-які їх комбінації. Фармацевтична композиція за винаходом може набувати такої форми, щоб забезпечити швидке, контрольоване або затримане вивільнення активного інгредієнта після введення суб’єкту, із застосуванням способів відомих з рівня техніки. Фармацевтичні композиції, описані в даному описі, можуть бути одержані традиційними th методами, наприклад, як описано в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20 Ed., 2003 (Lippincott Williams & Wilkins). Наприклад, активна сполука може бути змішана з носієм або розбавлена носієм, або вміщена в межі носія, який може набувати форми ампули, капсули, саше, паперової або іншої ємності. Якщо носій служить розбавлювачем, він може бути твердим, напівтвердим, або рідким матеріалом, який діє, як носій, допоміжна речовина або середовище для активної сполуки. Активна сполука може бути адсорбована на гранульованій твердій ємності, наприклад, в саше. Фармацевтичні композиції можуть набувати традиційних форм, наприклад, капсули, таблетки, аерозолі, розчини, суспензії або продукти для місцевого застосування. Спосіб введення може бути будь-яким способом, який ефективно доставляє активну сполуку за винаходом до відповідного або цільового місця дії. Придатні способи введення включають, не обмежуючись ними, пероральний, назальний, легеневий, буккальний, підшкірний, внутрішньошкірний, трансдермальний, парентеральний, ректальний, депо, підшкірний, внутрішньовенний, інтрауретральний, внутрішньом'язовий, інтраназальний, очний (наприклад, за допомогою очного розчину) або місцевий (наприклад, за допомогою мазі для місцевого застосування). Пероральний шлях є переважним. Тверді рецептури для перорального застосування включають, не обмежуючись ними, таблетки, капсули (м'які або тверді желатинові), драже (містять активний інгредієнт у формі порошку або гранул), пігулки і пастилки. Таблетки, драже або капсули, що містять тальк та/або вуглеводний носій або зв'язувальний засіб і т. п. є особливо придатними для перорального застосування. Переважні носії для таблеток, драже або капсул включають лактозу, кукурудзяний крохмаль та/або картопляний крохмаль. Сироп або еліксир може бути використаний у випадках, де можна застосовувати підсолоджений носій. Типова таблетка, яка може бути одержана традиційними способами таблетування, може містити: (1) ядро: активна сполука (у формі вільної сполуки або її солі), 250 мг колоїдного кремнію діоксиду (Aerosil®), 1,5 мг мікрокристалічної целюлози (Avicel®), 70 мг модифікованої целюлозної камеді (Ac-Di-Sol®) і 7,5 мг магнію стеарату; (2) покриття: гідроксипропілметилцелюлоза (HPMC), приблизно 9 мг Mywacett 9-40 T і приблизно 0.9 мг ацильованого моногліцериду Рідкі препарати включають, не обмежуючись ними, сиропи, емульсії, м'який желатин і стерильні ін'єкційні рідини, такі як водні або безводні рідкі суспензії або розчини. Для парентерального застосування, особливо придатними є ін'єкційні розчини або суспензії, переважно, водні розчини з активною сполукою, розчиненою в полігідроксильованій рициновій олії. Способи лікування В даному винаході пропонуються сполуки та їх фармацевтичні препарати, що є придатними для лікування захворювань, станів та/або розладів, модульованих TRPV3. Зв'язок між терапевтичним впливом та інгібуванням TRPV3 проілюстрований, наприклад, у WO2007/056124; Wissenbach, U. et al, Biology of the cell (2004), 96, 47-54; Nilius, B. et al., Physiol Rev (2007), 87, 165-217; Okuhara, D. Y. et al, Expert Opinion on Therapeutic Targets (2007), 11, 391-401; Hu, H. Z. et al, Journal of Cellular Physiology, (2006), 208, 201-212 і процитованих у даних джерелах посилань, всі з яких включені до даного опису шляхом посилання у всій їх повноті і для заявленої мети В даній патентній заявці додатково пропонується спосіб лікування захворювання, стану та/або розладу, модульованого TRPV3, у суб’єкта, що потребує такого лікування, шляхом введення суб’єкту терапевтично ефективної кількості сполуки або фармацевтичної композиції за даним винаходом. Вважається, що захворювання, стани та/або розлади, які модулюються TRPV3, включають, не обмежуючись ними, мігрень, артралгію, серцевий біль внаслідок ішемії міокарду, гострий біль, хронічний біль, невропатичний біль, післяопераційний біль, біль внаслідок невралгії (наприклад, постгерпетична невралгія або невралгія трійчастого нерва), біль внаслідок діабетичної невропатії, зубний біль і біль при онкологічних захворюваннях, болісні запальні стани (наприклад, артрит і остеоартрит). 11 UA 104853 C2 5 10 15 20 25 30 Також вважається, що захворювання, стани та/або розлади, які модулюються TRPV3, включають, не обмежуючись ними, біль, ноцицептивний біль, зубний біль, серцевий біль внаслідок ішемії міокарду, біль внаслідок мігрені, артралгію, невропатію, нейродегенерацію, ретинопатію, невротичний розлад шкіри, інсульт, гіперчутливість сечового міхура, нетримання сечі, вульводинію, шлунково-кишкові розлади, наприклад, синдром подразнення кишечнику, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, ентерит, ілеїт, виразка шлунку і 12-палої кишки, запальне захворювання кишечнику, хвороба Крона, глютен-чутлива ентеропатія, запальні захворювання, наприклад, панкреатит, розлад дихальних шляхів, такий як алергічний та неалергічний риніт, астма або хронічне обструктивне захворювання легень, подразнення шкіри, ока або слизової оболонки, дерматит, стани, що супроводжуються свербежем, такі як уремічний свербіж, гарячковий стан, спазми м’язів, блювання, дискінезії, депресії, хворобу Хантінгтона, погіршення пам’яті, обмеження функції мозку, аміотрофний латеральний склероз (АЛС), деменцію, артрит, остеоартрит, діабет, ожиріння, кропивницю, актинічний кератоз, кератоксантому, алопецію, хворобу Меньє, дзвін у вухах, гіперакузію, тривожні розлади і доброякісну гіперплазію передміхурової залози. Загальні способи одержання Сполуки, описані в даному описі, в тому числі сполуки загальної формули (I) і (II) і сполуки за конкретними прикладами, одержують з використанням способів, відомих середньому фахівцю з рівня техніки. Сполуки, описані в даному описі, одержують, використовуючи послідовність реакції, як зображено на Схемах 1 і 2. Всі можливі стереоізомери також знаходяться в межах контексту даного винаходу. Початкові матеріали для наведених нижче схем реакцій є комерційно доступними або можуть бути одержані у відповідності до способів, відомим фахівцю в даній галузі, або за способами, розкритими в даному описі. Загалом, сполуки за даним винаходом, можуть бути одержані у відповідності до згаданої вище схеми реакції, як вказано нижче, де всі позначення є такими, як визначено вище. 1 3 4 a b c d Сполуки загальної формули (I), де R , R , R R , R , R , R , n, m є такими, як визначено вище, 2 і R являє собою H, можуть бути одержані у відповідності до Схеми синтезу 1. Таким чином, здійснюють сполучення спіроциклічного аміну формули (1) з арилзаміщеною карбоновою кислотою формули (2) з утворенням аміду формули (I). Утворення амідного зв'язку може бути здійснено з використанням відповідного агента сполучення, такого як дициклогексилкарбодіімід (ДКК) або 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодііміду гідрохлорид (ЕДКІ) в присутності активуючого агента, такого як 1-гідроксибензотриазол (HOBt), і основи в придатному розчиннику у відповідності до відомих умов реакції. 35 Схема синтезу 1 1 40 45 3 4 a b c d Альтернативно, сполуки загальної формули (I), де R , R , R R , R , R , R , n, m є такими, як 2 визначено вище, і R являє собою H, можуть бути одержані із спіроциклічного аміну формули (1) і галогенангідриду карбонової кислоти формули (3), де X являє собою галоген, в присутності придатної основи, такої як триетиламін, в придатному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, з одержанням сполуки формули (I). Схема синтезу 2 Початкові матеріали, 3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-они 12 є комерційно UA 104853 C2 5 10 15 20 25 30 доступними, або їх одержують реакцією відповідно заміщених 2-гідроксиацетофенонів з циклічним кетоном в присутності основи, як описано в Kabbe, H-J. et al. Angewandte Chemie (1982), 94, 254-262. Всі незаміщені і заміщені 3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-аміни одержують з 3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-онів в 2 стадії через проміжну сполуку оксим, як описано в Ram, P. et al. Indian J. Chem. Sec B, (1981), 12, 1063-1067. Оптично чисті або збагачені ізомери 3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-амінів одержують розділенням відповідних амінів, з використанням відповідні хіральних кислот як засобів розрізнення. Найкращі результати одержували при використанні оптично чистих N-тозилпролінів як засобів розрізнення. Обидва енантіомери N-тозилпролінів одержують, як описано в Izumiya, N. et al. Bull. Chem. Soc. Japan. (1953), 26, 53-56. Деякі з похідних фенілоцтової кислоти, які використовували для дослідження, були комерційно доступними. Комерційно недоступні похідні були одержані гомологізацією відповідних бензальдегідів. Тетрагідронафталіноцтові кислоти були одержані з відповідних тетралонів реакцією Віттіга/Хорнера, з наступною каталітичною гідрогенізацією і гідролізом естеру. Індол-3-оцтові кислоти були одержані із заміщених фенілгідразинів і -кетокислот індольним синтезом за Фішером, як описано в Fox, S. S. et al., J. Am. Chem. Soc. (1951), 73, 7562758 і Jackson et al., Canadian J. Res. Sec.B, (1935), 13, 170-172. Бензізоксазолоцтові кислоти одержані з 4-гідроксикумарину, як описано в Casini, G. et al. J. Heterocyclic Chemistry, (1969), 6, 279-283. Арилпропанові кислоти були одержані з ароматичних альдегідів і малонової кислоти, з використанням реакції конденсації Кновенагеля як ключової реакція, диві. Rubenstein et al. J. Chem. Soc., (1926), 650. Біарилпропанові кислоти одержані реакцією сполучення Сузукі 2формілборних кислот з арилгалогенідами, з наступною гомологізацією одержаного альдегіду шляхом конденсації з малоновою кислотою. Всі арилбутанові кислоти одержані з арилальдегідів підходом послідовної гомологізації Віттіга. Таким чином, гомологізація заміщеного бензальдегіду при одному атомі вуглецю з використанням метоксиметилен(трифеніл)фосфоранхлориду дає відповідне похідне фенілацетальдегіду, яке при подальшій гомологізації при двох атомах вуглецю з використанням метил(трифенілфосфораніліден)ацетату дає заміщений метилфенілбутеноат. Таким чином, каталітична гідрогенізація з наступним гідролізом дає необхідні похідні арилбутанової кислоти. Експериментальні методики 3,4-Дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-они: Ra R O b Rc O Rd (CH 2)n 35 40 Всі початкові спірохромен-4-они, необхідні для синтезу 3,4-дигідроспірохромен-4-амінів, одержують реакцією комерційно доступних 2-гідроксиацетофенонів (1 екв.) та циклоалканонів (1 екв.) в присутності надлишку триетиламіну (2–3 екв.) в метанолі при кип'ятінні із зворотним холодильником. 3,4-Дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-амін: Ra R Rc O R 45 50 NH 2 b d (CH 2)n Здійснюють реакцію 3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4(3H)-ону (1,0 екв.) в етанолі (10 об’ємів) з гідроксиламіну гідрохлоридом (1,5 екв.) в присутності водного розчину NaOH (3 екв.) з одержанням оксимів (4E)-6-хлорспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4(3H)-ону з високим виходом. Проміжну сполуку оксим (1,0 екв.) відновлюють за допомогою цинкового пилу (2–3 екв.) в льодяній оцтовій кислоті (10 об’ємів) з одержанням вільного аміну. Всі 4-амінохроменові проміжні сполуки (табл. 1), одержані даним способом, охарактеризовані спектральними та аналітичними методами. 13 UA 104853 C2 5 10 15 20 25 Загальні методики одержання лівообертальних амінів: При перемішуванні розчин похідного (±) 3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-аміну (1,0 екв.) в ізопропанолі (10-12 мл) кип’ятять із зворотним холодильником протягом 10 хв з утворенням прозорого розчину. Далі L-проліну тозилат (0,5 екв.) в ізопропанолі (10 мл) додають протягом 15 хв і додатково перемішують при тій же температурі протягом 30 хв. Суміші дозволяють охолонути до кімнатної температури, і осаджену діастереомерну сіль збирають фільтрацією. Залишок розчиняють в ізопропанолі (10 об’ємів) при кип’ятінні із зворотним холодильником та дозволяють повільно охолонути до кімнатної температури. Суміш додатково перемішують протягом 18 год. Залишок солі відокремлюють фільтрацією. Суспензію солі у воді підлужують до pH 8,0 додаванням водного розчину K2CO3. Розчин екстрагують етилацетатом (3 x 50 мл). Об’єднані органічні екстракти сушать над K 2CO3 та упарюють під вакуумом з одержанням 30–38 % чистого енантіомеру. Енантіомерну чистоту матеріалу аналізують на колонці CHIRALPAK-I A 250 x 4,6 мм з використанням суміші н-гексан/ізопропанол/діетиламін (98:2:0,1) як рухомої фази. Загальна методика одержання правообертальних амінів Оптичне розділення похідного (±) 3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-аміну (1,0 екв.) з використанням D-проліну тозилату (0,5 екв.), як описано вище, дає правообертальні аміни з ізольованим виходом 30–38 %. Енантіомерну чистоту матеріалу вимірювали на колонці CHIRALPAK-I A 250 x 4,6 мм з використанням суміші н-гексан/ізопропанол/діетиламін (98:2:0,1) як рухомої фази. Всі одержані проміжні сполуки охарактеризовані спектральними та аналітичними методами перед використанням їх для одержання сполук за винаходом. Інформація щодо структури та окремі фізико-хімічні показники 3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-амінів наведені в табл. 1. Таблиця 1: 3,4-Дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-аміни Молекулярна формула [α]D (MeOH) C12H14ClNO Рацемічна суміш C12H14ClNO R-Ізомер C12H14ClNO - 6,63° S-Ізомер C12H14ClNO +6,30° Рацемічна суміш C12H15NO Рацемічна суміш C12H14FNO Рацемічна суміш Структура Хіральність Рацемічна суміш № структури C12H13F2NO NH2 Проміжна сполука 1 O Cl NH2 Проміжна сполука 2 Cl O NH 2 Проміжна сполука 3 O Cl NH 2 Проміжна сполука 4 O Cl NH2 Проміжна сполука 5 O NH 2 Проміжна сполука 6 Проміжна сполука 7 F O NH 2 F O F 14 UA 104853 C2 Проміжна сполука 8 Проміжна сполука 9 Хіральність [α]D (MeOH) R-Ізомер C12H14ClNO +8,64° S-Ізомер C12H14ClNO -8,19°, C12H14ClNO Рацемічна суміш C19H21 нO2 Рацемічна суміш C19H21 нO2 Рацемічна суміш C12H13Cl2NO Рацемічна суміш C13H16ClNO Рацемічна суміш C13H17NO2 Рацемічна суміш C13H16ClNO Рацемічна суміш C14H18ClNO Рацемічна суміш C11H15NO Рацемічна суміш C9H10ClNS Рацемічна суміш Структура Молекулярна формула Рацемічна суміш № структури C12H13ClFNO Рацемічна суміш C11H14ClNO NH 2 Cl O NH 2 Cl O Проміжна сполука 10 Проміжна сполука 11 Проміжна сполука 12 Проміжна сполука 13 NH2 Cl O C6H5CH2O NH2 O NH2 C6H5H2CO ONH2 Cl O Cl Проміжна сполука 14 Проміжна сполука 15 NH2 Cl H3C CH3O O NH 2 O NH2 Проміжна сполука 16 Cl Проміжна сполука 17 Cl O NH 2 O NH2 Проміжна сполука 18 CH3 O CH3 NH2 Проміжна сполука 19 Cl S NH2 Проміжна сполука 20 F O Cl Проміжна сполука 21 Cl NH2 CH3 O CH3 Окремі спектральні та аналітичні дані для 3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-амінів наведені нижче. Проміжна сполука 1 15 UA 104853 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8-Хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-амін: 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3)  1,68-1,77 (м, 4H), 1,74-1,82 (м, 1H), 1,88-1,93 (м, 3H), 2,35-2,57 (м, 2H), 3,99-4,04 (м, 1H), 6,69 (д, J = 7,2 Гц, 1H), 7,04 (дд, J = 2,4, 6,3 Гц, 1H), 7,36 (с, 1H). Проміжна сполука 2 6-Хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-амін: 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3)  1,68-1,77 (м, 4H), 1,85-1,94 (м, 1H), 2,10-2,20 (м, 3H), 2,35-2,45 (м, 2H), 3,93-3,99 (м, 1H), 6,69 (д, J = 7,5 Гц, 1H), 7,04 (дд, J = 2,4, 6,9 Гц, 1H), 7,36 (с, 1H). Проміжна сполука 3 (4R)-8-Хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-амін: 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3)  1,68-1,77 (м, 2H), 1,74-1,82 (м, 2H), 1,88-1,93 (м, 2H), 1,97-2,05 (м, 1H), 2,10-2,19 (м, 1H), 2,23-2,39 (м, 1H), 2,35-2,57 (м, 1H), 3,99-4,04 (м, 1H), 6,80 (т, J = 7,2 Гц, 1H), 7,18 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 7,28 (д, J = 7,8 Гц, 1H); ВЕРХ: Час утримання основного енантіомеру: 26,23 хв; енантіомерний надлишок = 96,06 %; питоме оптичне обертання: [α]D = 6,63°, c = 1 % в метанолі. Проміжна сполука 4 (4S)-8-Хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-амін: 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3)  1,68-1,77 (м, 2H), 1,74-1,82 (м, 2H), 1,88-1,93 (м, 2H), 1,97-2,05 (м, 1H), 2,10-2,19 (м, 1H), 2,23-2,39 (м, 1H), 2,35-2,57 (м, 1H), 3,99-4,04 (м, 1H), 6,80 (т, J = 7,2 Гц, 1H), 7,18 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 7,28 (д, J = 7,8 Гц, 1H); ВЕРХ: Час утримання основного енантіомеру: 30,57 хв; енантіомерний надлишок = 97,14 %; питоме оптичне обертання: [α] D = + 6,30°, c = 1 % в метанолі. Проміжна сполука 5 3,4-Дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-амін: 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3)  1,65-1,75 (м, 3H), 1,90-2,00 (м, 3H), 2,30-2,36 (м, 2H), 3,94-4,05 (м, 1H), 5,60-5,66 (м, 2H), 6,80-6,90 (м, 2H), 7,08-7,25 (м, 2H). Проміжна сполука 6 6-Фтор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-амін: 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3)  1,67-1,76 (м, 2H), 1,90-2,00 (м, 2H), 2,10-2,20 (м, 2H), 2,28-2,39 (м, 2H), 3,90-4,00 (м, 1H), 5,70-5,76 (м, 1H), 6,70-6,99 (м, 3H), 7,08 (дд, J = 2,4, 9,0 Гц, 1H). Проміжна сполука 7 6,8-Дифтор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-амін: 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3)  1,69-1,82 (м, 5H), 2,05-2,22 (м, 3H), 2,36-2,55 (м, 2H), 3,99-4,06 (м, 1H), 6,69-6,76 (м, 1H), 6,96 (д, J = 9,0 Гц, 1H). Проміжна сполука 8 (4R)-6-Хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-амін: 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3)  1,68-1,77 (м, 4H), 1,74-1,82 (м, 1H), 1,88-1,93 (м, 3H), 2,35-2,57 (м, 2H), 3,99-4,04 (м, 1H), 6,69 (д, J = 7,2 Гц, 1H), 7,04 (дд, J = 2,4, 6,3 Гц, 1H), 7,36 (с, 1H); ВЕРХ: Час утримання основного енантіомеру: 26,57 хв; енантіомерний надлишок = 98,03 %; питоме оптичне обертання: [α]D = +8,64°, c = 1 % в метанолі. Проміжна сполука 9 (4S)-6-Хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-амін: 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3)  1,68-1,77 (м, 4H), 1,74-1,82 (м, 1H), 1,88-1,93 (м, 3H), 2,35-2,57 (м, 2H), 3,99-4,04 (м, 1H), 6,69 (д, J = 7,2 Гц, 1H), 7,04 (дд, J = 2,4, 6,3 Гц, 1H), 7,36 (с, 1H); ВЕРХ: Час утримання основного енантіомеру: 27,26 хв; енантіомерний надлишок = 99,88 %; питоме оптичне обертання: [α]D = - 8,19°, c = 1 % в метанолі. Проміжна сполука 10 7-Хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-амін: 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3)  1,59-1,78 (м, 2H), 1,85-1,95 (м, 2H), 2,00-2,10 (м, 2H), 2,16-2,26 (м, 2H), 2,33-2,40 (м, 1H), 2,47-2,57 (м, 1H), 3,99-4,05 (м, 1H), 6,80 (т, J = 7,8 Гц, 1H), 7,19 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 7,28 (д, J = 7,8 Гц, 1H). Проміжна сполука 11 5-Бензилокси-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-амін: 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3)  2,00-2,14 (м, 6H), 2,25-2,40 (м, 2H), 3,73 (ш с, 2H), 4,29 (т, J = 6,9 Гц, 1H), 5,03-5,12 (м, 2H), 6,50 (дд, J = 2,4, 8,4 Гц, 2H), 7,07 (т, J = 8,4 Гц, 1H), 7,33-7,40 (м, 5H). Проміжна сполука 12 7-(Бензилокси)-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-амін: 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3)  1,64-1,71 (м, 1H), 1,84-1,91 (м, 3H), 2,10-2,18 (м, 2H), 2,26-2,34 (м, 1H), 4,45 (ш с, 1H), 5,07 (с, 2H), 6,45 (с, 1H), 6,62 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 7,09 (с, 1H), 7,26-7,37 (м, 5H), 8,69 (ш с, 3H). Проміжна сполука 13 16 UA 104853 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 (6,8-Дихлор)-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-амін: -1 1 ІЧ (KBr) 3426, 2920, 1519, 1458, 1243, 1153, 865 см ; H ЯМР (300 МГц, CD3OD)  1,74-1,90 (м, 3H), 2,14-2,30 (м, 3H), 2,50-2,57 (м, 2H), 2,62-2,69 (м, 1H), 4,65-4,71 (м, 1H), 6,90-6,96 (м, 1H), 7,43 (с, 2H); МС-ІЕР (мас-спектроскопія, іонізація електророзпиленням), м/з (співвідношення + маси до заряду) 258,20 (M+H) . Проміжна сполука 14 (6-Хлор-7-метил)-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-амін: 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3)  1,85-1,93 (м, 4H), 2,05-2,19 (м, 4H), 2,72 (с, 3H), 4,15-4,22 (м, 1H), 4,76 (ш с, 2H, піддається обміну з використанням D 2O), 6,67 (с, 1H), 7,45 (с, 1H). Проміжна сполука 15 5-Mетокси-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-амін: 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3)  1,65-1,80 (м, 1H), 1,90-2,08 (м, 3H), 2,20-2,30 (м, 4H), 2,36 (ш с, 2H, піддається обміну з використанням D2O), 3,83 (с, 3H), 4,15 (т, J = 6,3 Гц, 1H), 6,41 (д, J = 8,1 Гц, 1H), 6,47 (д, J = 8,1 Гц, 1H), 7,06 (т, J = 8,4 Гц, 1H). Проміжна сполука 16 6-Хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклопентан]-4-амін: 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3)  1,30-1,45 (м, 4H), 1,68-1,78 (м, 4H), 2,05-2,12 (м, 2H), 3,90-4,01 (м, 1H), 6,76 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,02 (дд, J = 2,4, 8,4 Гц, 1H), 7,35 (с, 1H). Проміжна сполука 17 6-Хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклогексан]-4-амін: 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3)  1,35-1,55 (м, 7H), 1,70-1,78 (м, 3H), 2,07-2,17 (м, 2H), 3,93-3,98 (с, 1H), 6,71 (д, J = 8,7 Гц, 1H), 7,04 (дд, J = 2,4, 8,7 Гц, 1H), 7,38 (с, 1H). Проміжна сполука 18 2,2-Диметилхроман-4-амін: 1 H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6)  1,23 (с, 3H), 1,34 (с, 3H), 1,48-1,56 (м, 1H), 1,97-2,03 (м, 3H), 3,80-3,86 (м, 1H), 6,64 (д, J = 6,9 Гц, 1H), 6,83 (т, J = 7,5 Гц, 1H), 7,05 (т, J = 6,9 Гц, 1H), 7,53 (д, J = 7,8 Гц, 1H). Проміжна сполука 19 6-Хлортіохроман-4-амін: 1 H ЯМР (300 МГц, CD3OD)  2,20-2,26 (м, 1H), 2,32-2,40 (м, 1H), 3,00-3,10 (м, 2H), 4,51 (ш с, 1H), 7,07 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,17 (дд, J = 2,4, 9,0 Гц, 1H), 7,34 (с, 1H). Проміжна сполука 20 (8-Хлор-6-фтор)-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-амін: 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3)  1,74-1,86 (м, 1H), 1,92-2,05 (м, 2H), 2,15-2,29 (м, 3H), 2,45-2,55 (м, 1H), 2,63-2,69 (м, 1H), 4,66-4,72 (м, 1H), 7,17-7,26 (м, 2H). Проміжна сполука 21 (6-Хлор)-2,2-Диметилхроман-4-амін: -1 1 ІЧ (KBr) 2977, 2924, 1522, 1482, 1223, 1150, 815 см ; H ЯМР (300 МГц, CDCl3)  1,29 (с, 3H), 1,48 (с, 3H), 1,84-1,92 (м, 1H), 2,31-2,37 (м, 1H), 4,57-4,64 (м, 1H), 6,82 (д, J = 8,7 Гц, 1H), 7,23 (дд, J = 2,1, 8,4 Гц, 1H), 7,47 (с, 1H). Приклади Даний винахід додатково проілюстрований наступними прикладами, які не повинні інтерпретуватися як обмежуючі в будь-який спосіб контекст даного винаходу, але скоріше призначені виключно для ілюстрації. Приклад 1 N-(8-Хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-2-фенілацетамід: O HN O Cl 50 55 При ретельному перемішуванні до розчину Проміжної сполуки 1 (200 мг, 0,898 ммоль) в дихлорметані (10 мл) додають ЕДКІ.HCl (258 мг, 1,348 ммоль), HOBt (206 мг, 1,348 ммоль), фенілоцтову кислоту (183 мг, 1,348 ммоль) і триетиламін (375 мкл, 2,696 ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом 16 год. Реакційну суміш розбавляють водою (10 мл), і шари розділяють. Водну фракцію екстрагують хлороформом (2 x 10 мл), об’єднані органічні фракції промивають водою 17 UA 104853 C2 5 (2 x 30 мл), сольовим розчином (30 мл) та сушать над натрію сульфатом. Сирий продукт, одержаний після випарювання розчинника при зниженому тиску, очищують хроматографією на колонці з силікагелем з використанням 10 % ацетону в петролейному ефірі, з одержанням 210 мг продукту у вигляді твердої речовини майже білого кольору; ІЧ (KBr) 3294, 2943, 1647, 1448, -1 1 1243, 704 см ; H ЯМР (300 МГц, CDCl3)  1,63-1,77 (м, 2H), 1,88-1,92 (м, 1H), 2,01-2,08 (м, 1H), 2,17-2,28 (м, 2H), 2,34-2,41 (м, 2H), 3,64 (с, 2H), 5,26 (к, J = 9,3 Гц, 1H), 5,48 (д, J = 9,0 Гц, 1H), + 6,72 (т, J = 7,8 Гц, 1H), 6,89 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 7,27-7,35 (м, 6H); МС-ІЕР (м/з) 342,50 (M+H) . Приклад 2 N-(6-Хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-2-(2-метоксифеніл)- ацетамід: 10 O HN Cl OCH3 O 15 20 Названу в заголовку сполуку одержують з Проміжної сполуки 2 (200 мг, 0,763 ммоль) та 2метоксифенілоцтової кислоти (190 мг, 1,148 ммоль) в присутності ЕДКІ.HCl (219 мг, 1,148 ммоль), HOBt (175 мг, 1,148 ммоль) і триетиламіну (318 мкл, 2,289 ммоль) в дихлорметані (10 мл), як описано у Прикладі 1, з тривалістю реакції 6 год, з одержанням 206 мг продукту у вигляді -1 1 білої твердої речовини; ІЧ (KBr) 3272, 2979, 1634, 1475, 1248, 753 см ; H ЯМР (300 МГц, CDCl3)  1,65-1,74 (м, 2H), 1,85-2,04 (м, 2H), 2,12-2,20 (м, 2H), 2,24-2,38 (м, 2H), 3,62 (к, J = 14,7 Гц, 2H), 3,85 (с, 3H), 5,19 (к, J = 9,3 Гц, 1H), 5,78 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 6,67 (д, J = 8,7 Гц, 1H), 6,87-6,94 (м, + 3H), 7,02 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,26-7,30 (м, 2H); МС-ІЕР (м/з) 372,50 (M+H) . Приклад 3 N-(6-Хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-2-{2-[(метилсульфоніл)аміно]феніл}ацетамід: O HN Cl 25 30 35 40 45 50 NHSO2CH3 O Стадія 1: N-(6-Хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-2-(2-нітрофеніл)ацетамід: Названу сполуку одержують з Проміжної сполуки 2 (500 мг, 1,923 ммоль) і 2-нітрофенілоцтової кислоти (348 мг, 1,923 ммоль) в присутності ЕДКІ.HCl (191 мг, 1,789 ммоль), HOBt (153 мг, 1,789 ммоль) і триетиламіну (802 мкл, 2,289 ммоль) в дихлорметані (10 мл), як описано у Прикладі 1, з 1 тривалістю реакції 6 год, з одержанням 550 мг продукту у вигляді білої твердої речовини. H ЯМР (300 МГц, CDCl3)  1,67-1,84 (м, 5H), 2,10-2,18 (м, 2H), 2,32-2,43 (м, 2H), 3,91 (с, 2H), 5,195,27 (м, 1H), 5,92-5,98 (м, 1H), 6,71 (д, J = 9,3 Гц, 1H), 7,00-7,08 (м, 1H), 7,45-7,53 (м, 2H), 7,64 (д, J = 7,5 Гц, 1H), 8,05 (д, J = 8,9 Гц, 1H). Стадія 2: 2-(2-Амінофеніл)-N-(6-хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)ацетамід: При ретельному перемішуванні до розчину проміжної сполуки із стадії 1 (200 мг, 0,512 ммоль) в етанолі (5 мл) додають NH4Cl (276 мг, 5,102 ммоль) у воді (3 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішують протягом 15 хв при тій же температурі і потім нагрівають до 80° C, витримуючи при цій температурі протягом 15 хв. Залізо (86 мг, 1,552 ммоль) додають при тій же температурі. Реакційну суміш кип’ятять із зворотним холодильником ще протягом 2 год. Залишок, одержаний після випарювання розчинника, екстрагують хлороформом (2 x 50 мл). Одержану хлороформну фракцію пропускають крізь броунмілерит. Шари розділяють. Органічні фракції промивають водою (2 x 30 мл), сольовим розчином (30 мл) та сушать над натрію сульфатом. Розчинник випарюють з одержанням 150 мг продукту. Стадія 3: N-(6-Хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклопропан]-4-іл)-2-{2-[(метилсульфоніл)аміно]феніл}ацетамід: При ретельному перемішуванні до розчину проміжної сполуки із стадії 2 (150 мг, 0,420 ммоль) в дихлорметані (5 мл) додають піридин (1 мл) при 0° C. Mетансульфонілхлорид (52 мг, 0,462 ммоль) додають по краплях при тій же температурі. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом ночі. Реакційну суміш розбавляють водою (20 мл), і шари розділяють. Водну фракцію екстрагують хлороформом (2 x 20 мл), об’єднані органічні фракції промивають водою (2 x 30 мл), сольовим розчином (30 мл) та сушать над натрію сульфатом. Сирий продукт, одержаний після 18 UA 104853 C2 5 10 випарювання розчинника при зниженому тиску, очищують хроматографією на колонці з силікагелем з використанням 10 % ацетону в петролейному ефірі, з одержанням 210 мг продукту у вигляді твердої речовини майже білого кольору; ІЧ (KBr) 3348, 3299, 2937, 1646, -1 1 1477, 1153, 976 см ; H ЯМР (300 МГц, CDCl3)  1,67-1,79 (м, 3H), 2,10-2,18 (м, 3H), 2,34-2,40 (м, 2H), 3,10 (с, 3H), 3,66 (д, J = 6,0 Гц, 2H), 5,16 (к, J = 6,9 Гц, 1H), 6,10 (д, J = 9,0 Гц, 1H), 6,72 (д, J = 8,7 Гц, 1H), 6,97 (с, 1H), 7,06 (д, J = 9,0 Гц, 1H), 7,17 (д, J = 7,5 Гц, 1H), 7,20 (с, 1H), 7,31 (т, J = 6,6 Гц, 1H), 7,49 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 9,09 (с, 1H); МС-ІЕР (м/з) 433,38 (M-H) . Приклад 4 N-(6-Хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-2-(2-(циклопентилокси)-3метоксифеніл)ацетамід: O HN Cl O OCH3 O 15 20 Названу в заголовку сполуку одержують з Проміжної сполуки 2 (200 мг, 0,763 ммоль) в суміші дихлорметану (10 мл) і [2-(циклопентилокси)-3-метоксифеніл]оцтової кислоти (283 мг, 1,153 ммоль) в присутності ЕДКІ.HCl (221 мг, 1,153 ммоль), HOBt (178 мг, 1,153 ммоль) і триетиламіну (321 мкл, 2,307 ммоль), як описано у Прикладі 1, з одержанням 236 мг продукту у -1 1 вигляді білої твердої речовини; ІЧ (KBr) 3311, 2963, 1653, 1529, 1476, 1266, 813 см ; H ЯМР (300 МГц, CDCl3)  1,58-1,64 (м, 6H), 1,70-1,80 (м, 6H), 1,97-2,04 (м, 1H), 2,13 (т, J = 7,8 Гц, 2H), 2,26-2,33 (м, 2H), 3,58 (к, J = 14,4 Гц, 2H), 3,81 (с, 3H), 4,99 (ш с, 1H), 5,09-5,17 (м, 1H), 6,31 (д, J = 8,1 Гц, 1H), 6,66 (т, J = 8,4 Гц, 1H), 6,81-7,02 (м, 4H). Приклад 5 N-[(4R)-8-Хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл]-2-(2-циклопентилокси-3метокси)фенілацетамід: 25 O HN O OCH3 O Cl 30 35 40 Названу в заголовку сполуку одержують з Проміжної сполуки 3 (150 мг, 0,675 ммоль) і 2-(2циклопентилокси-3-метоксифеніл)оцтової кислоти (167 мг, 0,675 ммоль) в присутності ЕДКІ.HCl (192 мг, 1,047 ммоль), HOBt (154 мг, 1,047 ммоль) і триетиламіну (275 мкл, 2,008 ммоль) в дихлорметані (10 мл), як описано у Прикладі 1, з тривалістю реакції 5 год, з одержанням 181 мг -1 1 продукту у вигляді білої твердої речовини; ІЧ (KBr) 3309, 2934, 1654, 1451, 1074, 968 см ; H ЯМР (300 МГц, CDCl3)  1,60-1,74 (м, 11H), 1,84-1,95 (м, 1H), 2,04-2,10 (м, 1H), 2,16-2,24 (м, 2H), 2,31-2,44 (м, 2H), 3,62 (д, J = 7,8 Гц, 2H), 3,80 (с, 3H), 4,96 (ш с, 1H), 5,18 (д, J = 8,7 Гц, 1H), 6,28 (д, J = 8,7 Гц, 1H), 6,68 (т, J = 7,8 Гц, 1H), 6,79-6,88 (м, 2H), 6,96 (т, J = 7,8 Гц, 1H), 7,15 (д, J = 7,8 Гц, 1H); МС-ХІАТ (мас-спектроскопія, хімічна іонізація при атмосферному тиску), м/з 454,72 (MH) . Приклад 6 N-[(4S)-8-Хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл]-2-(2-циклопентил-окси-3метокси)фенілацетамід: O HN OCH3 O O Cl 45 Названу в заголовку сполуку одержують з Проміжної сполуки 4 (150 мг, 0,675 ммоль) і 2-(2циклопентилокси-3-метоксифеніл)оцтової кислоти (167 мг, 0,675 ммоль) в присутності ЕДКІ.HCl (192 мг, 1,047 ммоль), HOBt (154 мг, 1,047 ммоль) і триетиламіну (275 мкл, 2,008 ммоль) в 19 UA 104853 C2 5 дихлорметані (10 мл), як описано у Прикладі 1, з одержанням 200 мг продукту у вигляді білої -1 1 твердої речовини; ІЧ (KBr) 3308, 2934, 1654, 1527, 1451, 1074, 968 см ; H ЯМР (300 МГц, CDCl3)  1,60-1,74 (м, 11H), 1,83-1,93 (м, 1H), 2,00-2,10 (м, 1H), 2,16-2,24 (м, 2H), 2,31-2,44 (м, 2H), 3,62 (д, J = 7,8 Гц, 2H), 3,79 (с, 3H), 4,96 (ш с, 1H), 5,18 (д, J = 8,7 Гц, 1H), 6,28 (д, J = 8,7 Гц, 1H), 6,68 (т, J = 7,8 Гц, 1H), 6,79-6,88 (м, 2H), 6,97 (т, J = 7,8 Гц, 1H), 7,16 (д, J = 7,8 Гц, 1H); МСХІАТ (м/з) 454,72 (M-H) . Приклад 7 N-(6-Хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-2-(3,4-диметоксифеніл)ацетамід: OCH3 O OCH3 HN Cl O 10 15 20 Названу в заголовку сполуку одержують з Проміжної сполуки 2 (200 мг, 0,763 ммоль) і 3,4диметоксифенілоцтової кислоти (224 мг, 1,145 ммоль) в присутності ЕДКІ.HCl (219 мг, 1,145 ммоль), HOBt (175 мг, 1,145 ммоль) і триетиламіну (425 мкл, 3,053 ммоль) в дихлорметані (10 мл), як описано у Прикладі 1, з одержанням 217 мг продукту у вигляді білої твердої речовини; ІЧ -1 1 (KBr) 3232, 2938, 1634, 1478, 1241, 813 см ; H ЯМР (300 МГц, CDCl3)  1,62-1,70 (м, 2H), 1,871,90 (м, 2H), 1,99-2,15 (м, 2H), 2,18-2,37 (м, 2H), 3,60 (к, J = 16,2 Гц, 2H), 3,85 (с, 6H), 5,23 (к, J = 9,6 Гц, 1H), 5,48 (д, J = 9,0 Гц, 1H), 6,68 (д, J = 9,0 Гц, 1H), 6,77-6,84 (м, 3H), 6,96 (с, 1H), 7,04 (д, J = 8,4 Гц, 1H); МС-ІЕР (м/з) 401,27 (100 %). Приклад 8 N-(6-Хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-2-піридин-2-ілацетамід: O HN N Cl O 25 30 Названу в заголовку сполуку одержують з Проміжної сполуки 2 (200 мг, 0,898 ммоль) і 2піридилоцтової кислоти (234 мг, 1,348 ммоль) в присутності ЕДКІ.HCl (258 мг, 1,348 ммоль), HOBt (206 мг, 1,348 ммоль) і триетиламіну (375 мкл, 2,696 ммоль) в дихлорметані (10 мл), як описано у Прикладі 1, з одержанням 151 мг продукту у вигляді білої твердої речовини; ІЧ (KBr) -1 1 3272, 2936, 1644, 1477, 1265, 812 см ; H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6)  1,65-1,88 (м, 3H), 2,02-2,20 (м, 3H), 2,25-2,35 (м, 2H), 3,71 (к, J = 12,0 Гц, 2H), 5,00-5,15 (м, 1H), 6,73 (т, J = 7,8 Гц, 1H), 6,76 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,10-7,20 (м, 2H), 7,22-7,30 (м, 1H), 7,70-7,80 (м, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,62 (д, J = + 8,4 Гц, 1H); МС-ІЕР (м/з) 343,21 (M+H) . Приклад 9 N-(3,4-Дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-2-(1-нафтил)ацетамід: 35 O HN O 40 45 Названу в заголовку сполуку одержують з Проміжної сполуки 5 (150 мг, 0,806 ммоль) та 1нафтилоцтової кислоти (150 мг, 0,806 ммоль) в присутності ЕДКІ.HCl (230 мг, 1,209 ммоль), HOBt (185 мг, 1,209 ммоль) ітриетиламіну (336 мкл, 2,418 ммоль) в дихлорметані (10 мл), як описано у Прикладі 1, з тривалістю реакції 3 год, з одержанням 151 мг продукту у вигляді білої -1 1 твердої речовини; ІЧ (KBr) 3278, 2932, 1635, 1551, 1229, 771 см ; H ЯМР (300 МГц, CDCl3)  1,50-1,60 (м, 2H), 1,70-1,80 (м, 2H), 2,05-2,13 (м, 3H), 2,25 (дд, J = 5,7, 13,5 Гц, 1H), 4,10 (с, 2H), 5,18-5,24 (м, 1H), 5,35-5,42 (м, 1H), 6,58-6,70 (с, 3H), 7,00 (т, J = 7,8 Гц, 1H), 7,30-7,39 (м, 2H), 7,48-7,59 (м, 2H), 7,70-7,77 (м, 1H), 7,84 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 8,00 (д, J = 7,8 Гц, 1H); МС-ХІАТ (м/з) + 358,36 (M+H) . Приклад 10 20 UA 104853 C2 N-(6-Фтор-(3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-2-(1-нафтил)ацетамід: O HN F O 5 10 Названу в заголовку сполуку одержують з Проміжної сполуки 6 (300 мг, 1,611 ммоль) та 1нафтилоцтової кислоти (400 мг, 1,933 ммоль) в присутності ЕДКІ.HCl (463 мг, 2,455 ммоль), HOBt (246 мг, 1,611 ммоль) і триетиламіну (926 мкл, 4,835 ммоль) в дихлорметані (10 мл), як описано у Прикладі 1, з одержанням 310 мг продукту у вигляді білої твердої речовини; ІЧ (KBr) -1 1 3280, 2933, 1643, 1485, 1202, 795 см ; H ЯМР (300 МГц, CDCl3)  1,44-1,54 (м, 2H), 1,75-1,80 (м, 2H), 2,02-2,10 (м, 3H), 2,13-2,26 (м, 1H), 4,11 (к, J = 16,5 Гц, 2H), 5,19 (к, J = 9,0 Гц, 1H), 5,32 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 6,42 (дд, J = 3,0, 6,3 Гц, 1H), 6,60-6,68 (м, 1H), 6,69-6,73 (м, 1H), 7,39-7,50 (м, 2H), + 7,52-7,61 (м, 2H), 7,77-7,87 (м, 2H), 7,99 (д, J = 8,1 Гц, 1H); МС-ІЕР (м/з) 376,32 (M+H) . Приклад 11 N-[(4R)-6,8-Дифтор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл]-2-(1-нафтил)ацетамід: 15 O HN F O F 20 25 Названу в заголовку сполуку одержують з Проміжної сполуки 7 (95 мг, 0,421 ммоль) та 1нафтилоцтової кислоти (117 мг, 0,632 ммоль) в присутності ЕДКІ.HCl (121 мг, 0,632 ммоль), HOBt (96 мг, 0,632 ммоль) і триетиламіну (176 мкл, 1,265 ммоль) в дихлорметані (10 мл), як описано у Прикладі 1, з одержанням 91 мг продукту у вигляді твердої речовини майже білого -1 1 кольору; ІЧ (KBr) 3272, 2936, 1645, 1565, 1484, 1226, 794 см ; H ЯМР (300 МГц, CDCl3)  1,591,61 (м, 2H), 1,77-1,87 (м, 2H), 2,10-2,18 (м, 2H), 2,24-2,30 (м, 2H), 4,12 (к, J = 16,5 Гц, 2H), 5,165,24 (м, 1H), 5,30-5,36 (м, 1H), 6,22 (д, J = 8,7 Гц, 1H), 6,55-6,62 (м, 1H), 7,39-7,44 (м, 2H), 7,547,61 (м, 2H), 7,79 (д, J = 6,9 Гц, 1H), 7,85 (д, J = 8,1 Гц, 1H), 7,98 (д, J = 7,8 Гц, 1H); МС-ІЕР (м/з) + 409,19 (M) . Приклад 12 N-[(4R)-6-Хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл]-2-(1-нафтил)ацетамід: O HN Cl 30 35 40 O Названу в заголовку сполуку одержують з Проміжної сполуки 8 (150 мг, 0,674 ммоль) та 1нафтилоцтової кислоти (188 мг, 1,011 ммоль) в присутності ЕДКІ.HCl (193 мг, 1,011 ммоль), HOBt (154 мг, 1,011 ммоль) і триетиламіну (281 мкл, 2,022 ммоль) в дихлорметані (10 мл), як описано у Прикладі 1, з одержанням 123 мг продукту у вигляді білої твердої речовини; ІЧ (KBr) -1 1 3277, 2952, 1640, 1478, 1236, 751 см ; H ЯМР (300 МГц, CDCl3)  1,46-1,53 (м, 2H), 1,75-1,81 (м, 2H), 2,07-2,16 (м, 3H), 2,22-2,39 (м, 1H), 4,12 (к, J = 16,5 Гц, 2H), 5,19 (к, J = 9,6 Гц, 1H), 5,33 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 6,58 (д, J = 8,7 Гц, 1H), 6,66 (с, 1H), 6,93 (д, J = 7,2 Гц, 1H), 7,23-7,42 (м, 2H), 7,54 (т, J = 14,1 Гц, 1H), 7,62 (т, J = 7,5 Гц, 1H), 7,82 (дд, J = 8,4, 10,2 Гц, 2H), 7,99 (д, J = 8,7 Гц, 1H); + МС-ІЕР (м/з) 392,49 (M+H) . Приклад 13 N-[(4S)-6-Хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл]-2-(1-нафтил)-ацетамід: 21 UA 104853 C2 O HN Cl O 5 10 Названу в заголовку сполуку одержують з Проміжної сполуки 9 (200 мг, 0,896 ммоль) та 1нафтилоцтової кислоти (200 мг, 1,076 ммоль) в присутності ЕДКІ.HCl (257 мг, 1,345 ммоль), HOBt (206 мг, 1,341 ммоль) і триетиламіну (374 мкл, 2,692 ммоль) в дихлорметані (10 мл), як описано у Прикладі 1, з одержанням 169 мг продукту у вигляді білої твердої речовини; ІЧ (KBr) -1 1 3272, 2942, 1642, 1473, 1266, 776 см ; H ЯМР (300 МГц, CDCl3)  1,45-1,53 (м, 2H), 1,74-1,82 (м, 2H), 2,06-2,12 (м, 3H), 2,14-2,28 (м, 1H), 4,11 (к, J = 16,5 Гц, 2H), 5,19 (к, J = 9,6 Гц, 1H), 5,33 (д, J = 9,0 Гц, 1H), 6,57 (д, J = 8,7 Гц, 1H), 6,66 (с, 1H), 6,93 (д, J = 6,3 Гц, 1H), 7,39-7,43 (м, 2H), 7,51 (т, J = 6,9 Гц, 1H), 7,61 (т, J = 6,9 Гц, 1H), 7,70 (дд, J = 1,8, 5,1 Гц, 1H), 7,85 (д, J = 7,8 Гц, 1H), + 7,99 (д, J = 8,1 Гц, 1H); МС-ІЕР (м/з) 392,45 (M+H) . Приклад 14 N-(7-Хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-2-(1-нафтил)ацетамід: O HN 15 20 25 Cl O Названу в заголовку сполуку одержують з Проміжної сполуки 10 (200 мг, 0,761 ммоль) та 1нафтилоцтової кислоти (171 мг, 0,913 ммоль) в присутності ЕДКІ.HCl (221 мг, 1,141 ммоль), HOBt (176 мг, 1,141 ммоль) і триетиламіну (317 мкл, 2,283 ммоль) в ТГФ (5 мл), як описано у Прикладі 1, з одержанням 250 мг продукту у вигляді білої твердої речовини; ІЧ (KBr) 3236, 2945, -1 1 1638, 1412, 1223, 788 см ; H ЯМР (300 МГц, CDCl3)  1,47-1,55 (м, 2H), 1,72-1,78 (м, 2H), 2,09 (т, J = 7,8 Гц, 3H), 2,16-2,26 (м, 1H), 4,09 (к, J = 6,9 Гц, 2H), 5,11-5,19 (м, 1H), 5,29 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 6,55 (с, 2H), 6,66 (с, 1H), 7,35-7,42 (м, 2H), 7,49-7,59 (м, 2H), 7,77 (д, J = 7,2 Гц, 1H), 7,82 (д, J = + 7,8 Гц, 1H), 7,98 (д, J = 7,8 Гц, 1H); МС-ХІАТ (м/з) 392,12 (M+H) . Приклад 15 N-[(4R)-8-Хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл]-2-(1-нафтил)-ацетамід: O HN O Cl 30 35 Названу в заголовку сполуку одержують з Проміжної сполуки 3 (100 мг, 0,448 ммоль) та 1нафтилоцтової кислоти (99 мг, 0,531 ммоль) в присутності ЕДКІ.HCl (128 мг, 0,672 ммоль), HOBt (102 мг, 0,672 ммоль) і триетиламіну (185 мкл, 2,022 ммоль) в дихлорметані (10 мл), як описано у Прикладі 1, з одержанням 100 мг продукту у вигляді білої твердої речовини; ІЧ (KBr) 3271, -1 1 2938, 1636, 1449, 1244, 778 см ; H ЯМР (300 МГц, CDCl3)  1,62-1,78 (м, 5H), 2,11-2,30 (м, 3H), 4,09 (к, J = 16,8 Гц, 2H), 5,23 (к, J = 9,3 Гц, 1H), 5,46 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 6,52 (т, J = 7,2 Гц, 1H), 6,60 (д, J = 7,2 Гц, 1H), 7,07 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 7,37-7,42 (м, 2H), 7,48-7,59 (м, 2H), 7,77 (т, J = 6,3 + Гц, 1H), 7,84 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 7,99 (д, J = 8,1 Гц, 1H); МС-ІЕР (м/з) 392,59 (M+H) . Приклад 16 N-[(4S)-8-Хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл]-2-(1-нафтил)-ацетамід: 40 O HN O Cl 22 UA 104853 C2 5 10 Названу в заголовку сполуку одержують з Проміжної сполуки 4 (150 мг, 0,668 ммоль) та 1нафтилоцтової кислоти (149 мг, 0,801 ммоль) в присутності ЕДКІ.HCl (193 мг, 1,008 ммоль), HOBt (154 мг, 1,008 ммоль) і триетиламіну (279 мкл, 2,004 ммоль) в дихлорметані (10 мл), як описано у Прикладі 1, з одержанням 150 мг продукту у вигляді твердої речовини майже білого -1 1 кольору; ІЧ (KBr) 3275, 2939, 1636, 1244, 778 см ; H ЯМР (300 МГц, CDCl3)  1,61-1,79 (м, 5H), 2,10-2,30 (м, 3H), 4,08 (к, J = 16,5 Гц, 2H), 5,22 (к, J = 8,7 Гц, 1H), 5,43 (д, J = 8,1 Гц, 1H), 6,52 (т, J = 7,2 Гц, 1H), 6,60 (д, J = 7,2 Гц, 1H), 7,07 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 7,35-7,42 (м, 2H), 7,48-7,60 (м, 2H), 7,77 (т, J = 6,3 Гц, 1H), 7,84 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 7,98 (д, J = 8,1 Гц, 1H); МС-ІЕР (м/з) 392,63 + (M+H) . Приклад 17 N-(5-Гідрокси-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-2-(1-нафтил)-ацетамід: O HO HN O 15 20 25 30 35 Стадія 1: N-(5-Бензилокси-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-2-(1нафтил)ацетамід: Названу сполуку одержують з Проміжної сполуки 11 (872 мг, 2,954 ммоль) та 1-нафтилоцтової кислоти (500 мг, 2,685 ммоль) в присутності ЕДКІ.HCl (772 мг, 4,027 ммоль), HOBt (411 мг, 2,685 ммоль) і триетиламіну (1,123 мл, 2,274 ммоль) в дихлорметані (10 мл), як описано у Прикладі 1, з одержанням 420 мг продукту у вигляді білої твердої речовини; ІЧ (KBr) -1 1 3293, 2929, 1638, 1466, 1120, 778 см ; H ЯМР (300 МГц, CDCl3)  1,25-1,35 (м, 2H), 1,45-1,52 (м, 1H), 1,58-1,64 (м, 1H), 1,94-2,00 (м, 2H), 2,15-2,25 (м, 2H), 3,64-3,70 (м, 1H), 3,98-4,04 (м, 1H), 4,87-5,02 (м, 2H), 5,23-5,30 (м, 2H), 6,34-6,40 (м, 2H), 7,00-7,07 (м, 3H), 7,28-7,39 (м, 7H), 7,67+ 7,75 (м, 2H), 7,85-7,91 (м, 1H); МС-ХІАТ (м/з) 464,5 (M+H) . Стадія 2: N-(5-Гідрокси-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-2-(1-нафтил)ацетамід: Здійснюють зняття захисту з проміжної сполуки із стадії 1 (400 мг, 0,863 ммоль) з 2 використанням 50 % Pd/C (80 мг) в метанолі (70 мл) при тиску 65 фунт/дюйм протягом 8 год в апараті Парра. Реакційну суміш фільтрують крізь шар броунмілериту. Фільтрат упарюють при зниженому тиску з одержанням неочищеного залишку, який очищують хроматографією на колонці з силікагелем з одержанням 115 мг продукту у вигляді білої твердої речовини; ІЧ (KBr) -1 1 3293, 2972, 1608, 1469, 1120, 775 см ; H ЯМР (300 МГц, CDCl3)  1,26-1,35 (м, 1H), 1,89-1,96 (м, 2H), 2,12-2,22 (м, 2H), 3,64-3,70 (м, 1H), 3,98-4,04 (м, 1H), 4,85-4,91 (м, 1H), 5,00-5,08 (м, 1H), 5,20-2,30 (м, 2H), 6,33-6,42 (м, 2H), 6,99-7,07 (м, 2H), 7,28-7,42 (м, 5H), 7,68 (д, J = 7,5 Гц, 1H), + 7,75-7,86 (м, 1H), 10,02 (ш с, 1H); МС-ІЕР (м/з) 374,37 (M+H) . Приклад 18 N-(6-Хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-2-(2-нафтил)ацетамід: O HN Cl O 40 45 Названу в заголовку сполуку одержують з Проміжної сполуки 2 (200 мг, 0,764 ммоль) і 2нафтилоцтової кислоти (213 мг, 1,141 ммоль) в присутності ЕДКІ.HCl (213 мг, 1,145 ммоль), HOBt (176 мг, 1,145 ммоль) і триетиламіну (425 мкл, 3,052 ммоль) в дихлорметані (10 мл), як описано у Прикладі 1, з одержанням 193 мг продукту у вигляді білої твердої речовини; ІЧ (KBr) -1 1 3262, 2933, 1643, 1474, 1230, 816 см ; H ЯМР (300 МГц, CDCl3)  1,63-1,77 (м, 2H), 1,84-1,92 (м, 2H), 1,95-2,02 (м, 2H), 2,16-2,36 (м, 2H), 3,82 (с, 2H), 5,24 (к, J = 9,6 Гц, 1H), 5,50 (д, J = 8,7 Гц, 1H), 6,65 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,00 (д, J = 9,3 Гц, 2H), 7,39 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,45-7,50 (м, 2H), 7,73 + (с, 1H), 7,78-7,86 (м, 3H); МС-ІЕР (м/з) 392,58 (M+H) . Приклад 19 (2S)-N-[(4R)-6-Хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл]-2-(6-метокси-2нафтил)пропанамід: 50 23 UA 104853 C2 OCH3 O HN Cl CH 3 O 5 10 Названу в заголовку сполуку одержують з Проміжної сполуки 8 (200 мг, 0,769 ммоль) і (2S)2-(6-метокси-2-нафтил)пропанової кислоти (213 мг, 0,923 ммоль) в присутності ЕДКІ.HCl (221 мг, 1,153 ммоль), HOBt (176 мг, 1,153 ммоль) і триетиламіну (321 мкл, 2,307 ммоль) в дихлорметані (10 мл), як описано у Прикладі 1, з одержанням 112 мг продукту у вигляді білої -1 1 твердої речовини; ІЧ (KBr) 3351, 2938, 1652, 1518, 1482, 1261, 857 см ; H ЯМР (300 МГц, CDCl3)  1,64 (с, 3H), 1,66 (с, 2H), 1,80-1,90 (м, 2H), 2,08-2,14 (м, 3H), 2,21-2,27 (м, 1H), 3,76 (к, J = 6,9 Гц, 1H), 3,89 (с, 3H), 5,16-5,24 (м, 1H), 5,47 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 6,60-6,67 (м, 1H), 6,94-7,02 (м, 1H), 7,10-7,16 (м, 3H), 7,36 (дд, J = 1,5 Гц, 1,5 Гц, 1H), 7,64-7,72 (м, 3H); МС-ХІАТ (м/з) 436,29 + (M+H) . Приклад 20 (2S)-N-[(4S)-6-Хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл]-2-(6-метокси-2нафтил)пропанамід: 15 OCH3 O HN Cl CH 3 O 20 25 Названу в заголовку сполуку одержують з Проміжної сполуки 9 (200 мг, 0,769 ммоль) і (2S)2-(6-метокси-2-нафтил)пропанової кислоти (213 мг, 0,923 ммоль) в присутності ЕДКІ.HCl (221 мг, 1,153 ммоль), HOBt (176 мг, 1,153 ммоль) і триетиламіну (321 мкл, 2,307 ммоль) в дихлорметані (10 мл), як описано у Прикладі 1, з одержанням 103 мг продукту у вигляді білої -1 1 твердої речовини; ІЧ (KBr) 3267, 2932, 1638, 1477, 1263, 814 см ; H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6)  1,65 (с, 3H), 1,68-1,74 (м, 2H), 1,84-1,90 (м, 1H), 2,13 (т, J = 7,8 Гц, 3H), 2,27-2,37 (м, 2H), 3,74 (к, J = 6,9 Гц, 1H), 3,89 (с, 3H), 5,22 (д, J = 9,9 Гц, 1H), 5,50 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 6,60 (д, J = 9,0 Гц, 1H), 6,70-6,76 (м, 1H), 6,94 (дд, J = 1,8, 2,1 Гц, 1H), 7,10-7,16 (м, 2H), 7,39 (д, J = 8,7 Гц, 1H), 7,67-7,76 + (м, 3H); МС-ХІАТ (м/з) 436,37 (M+H) . Приклад 21 N-(6-Хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-2-(1,2,3,4-тетрагідро нафталін-1іл)ацетамід: 30 O HN Cl O 35 40 Названу в заголовку сполуку одержують з Проміжної сполуки 2 (212 мг, 0,951 ммоль) і 5,6,7,8-тетрагідронафталін-1-ілоцтової кислоти (150 мг, 0,791 ммоль) в присутності ЕДКІ.HCl (227 мг, 1,663 ммоль), HOBt (121 мг, 0,791 ммоль) і триетиламіну (330 мкл, 2,371 ммоль) в дихлорметані (10 мл), як описано у Прикладі 1, з одержанням 154 мг продукту у вигляді білої -1 1 твердої речовини; ІЧ (KBr) 3278, 2935, 1637, 1474, 1263, 818 см ; H ЯМР (300 МГц, CDCl3)  1,70-1,87 (м, 6H), 2,03-2,18 (м, 3H), 2,20-2,46 (м, 3H), 2,60-2,70 (м, 1H), 2,77 (ш с, 2H), 3,47 (ш с, 2H), 5,27 (к, J = 9,3 Гц, 1H), 5,45 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 6,70 (д, J = 8,7 Гц, 1H), 7,05-7,18 (м, 6H); МСІЕР (м/з) 394,76 (M-H) . Приклад 22 N-[(6-Хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)]-2-(1,2,3,4-тетрагідро нафталін-2іл)ацетамід: 24 UA 104853 C2 O HN Cl O 5 10 Названу в заголовку сполуку одержують з Проміжної сполуки 2 (218 мг, 1,053 ммоль) та 1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ілоцтової кислоти (200 мг, 1,053 ммоль) в присутності ЕДКІ.HCl (302 мг, 1,585 ммоль), HOBt (241 мг, 1,585 ммоль) і триетиламіну (439 мкл, 3,165 ммоль) в дихлорметані (10 мл), як описано у Прикладі 1, з одержанням 40 мг продукту у вигляді білої -1 1 твердої речовини; ІЧ (KBr) 3250, 2931, 2343, 1635, 1474, 1232, 738 см ; H ЯМР (300 МГц, CDCl3)  1,67-1,82 (м, 3H), 1,83-1,95 (м, 2H), 2,21-2,29 (м, 3H), 2,30-2,39 (м, 4H), 2,48-2,59 (м, 1H), 2,85-2,96 (м, 3H), 5,32 (к, J = 7,8 Гц, 1H), 5,59 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 6,73 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 6,73 (д, J + = 8,4 Гц, 1H), 7,08-7,14 (м, 6H); МС-ІЕР (м/з) 396,95 (M+H) . Приклад 23 2-(1,3-Бензoдіоксол-5-іл)-N-(6-хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)ацетамід: O O O HN Cl O 15 20 25 Названу в заголовку сполуку одержують з Проміжної сполуки 2 (200 мг, 0,892 ммоль) та 1,3бензодіоксол-4-ілоцтової кислоти (161 мг, 0,881 ммоль) в присутності ЕДКІ.HCl (256 мг, 1,343 ммоль), HOBt (205 мг, 1,343 ммоль) і триетиламіну (366 мкл, 2,683 ммоль) в дихлорметані (10 мл), як описано у Прикладі 1, з одержанням 125 мг продукту у вигляді білої твердої речовини; ІЧ -1 1 (KBr) 3059, 2941, 1634, 1488, 1243, 1045 см ; H ЯМР (300 МГц, CDCl3)  1,63-1,72 (м, 2H), 1,831,89 (м, 1H), 2,00-2,07 (м, 1H), 2,12-2,18 (м, 2H), 2,25-2,38 (м, 2H), 3,55 (д, J = 2,4 Гц, 2H), 5,21 (к, J = 9,9 Гц, 1H), 5,49 (д, J = 8,1 Гц, 1H), 5,94 (с, 2H), 6,68-6,76 (м, 4H), 6,93 (с, 1H), 7,04 (дд, J = 2,4, 6,3 Гц, 1H); МС-ІЕР (м/з) 384,16 (M-H) . Приклад 24 N-(6-Фтор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-2-(5-фтор-3-метил-1H-індол-2іл)ацетамід: F H3C O N H HN F O 30 35 Названу в заголовку сполуку одержують з Проміжної сполуки 6 (200 мг, 0,963 ммоль) та (5фтор-2-метил-1H-індол-3-іл)оцтової кислоти (200 мг, 0,963 ммоль) в присутності ЕДКІ.HCl (276 мг, 1,145 ммоль), HOBt (221 мг, 1,145 ммоль) і триетиламіну (401 мкл, 3,003 ммоль) в дихлорметані (10 мл), як описано у Прикладі 1, з одержанням 18 мг продукту у вигляді білої 1 твердої речовини; H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6)  1,52-1,74 (м, 4H), 1,88-1,95 (м, 2H), 2,08-2,25 (м, 2H), 2,40 (с, 3H), 3,70 (с, 2H), 5,23 (к, J = 8,7 Гц, 1H), 5,68 (д, J = 9,0 Гц, 1H), 6,61-6,66 (м, 2H), + 6,72-6,89 (м, 2H), 7,07-7,18 (м, 2H), 8,01 (с, 1H); МС-ІЕР (м/з) 397,33 (M+H) . Приклад 25 N-(6-Хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-2-(5-метокси-2-метил-1H-індол-3іл)ацетамід: 40 H3C O H N HN Cl OCH3 O 25 UA 104853 C2 5 10 Названу в заголовку сполуку одержують з Проміжної сполуки 2 (200 мг, 0,896 ммоль) та (5метокси-2-метил-1H-індол-3-іл)оцтової кислоти (195 мг, 0,896 ммоль) в присутності ЕДКІ.HCl (256 мг, 1,345 ммоль), HOBt (205 мг, 1,345 ммоль) і триетиламіну (374 мкл, 3,003 ммоль) в дихлорметані (10 мл), як описано у Прикладі 1, з одержанням 35 мг продукту у вигляді білої -1 1 твердої речовини; ІЧ (KBr) 3383, 2934, 2343, 1648, 1475, 1217, 820 см ; H ЯМР (300 МГц, CDCl3)  1,50-1,65 (м, 5H), 1,83-1,95 (м, 3H), 2,40 (с, 3H), 3,73 (с, 3H), 3,82 (с, 2H), 5,23 (к, J = 9,6 Гц, 1H), 5,76 (д, J = 8,7 Гц, 1H), 6,62 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 6,77 (дд, J = 2,4, 6,6 Гц, 1H), 6,82-6,89 (м, 2H), 6,98 (дд, J = 2,1, 6,3 Гц, 1H), 7,14 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,84 (с, 1H); МС-ІЕР (м/з) 423,58 (M-H) . Приклад 26 2-(1,2-Бензізоксазол-3-іл)-N-[(4R)-(6-хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-цикло бутан]-4іл)ацетамід: O NO HN Cl O 15 20 25 Названу в заголовку сполуку одержують з Проміжної сполуки 8 (200 мг, 0,763 ммоль) та 1,2бензізоксазол-3-ілоцтової кислоти (148 мг, 0,839 ммоль) в присутності ЕДКІ.HCl (219 мг, 1,145 ммоль), HOBt (175 мг, 1,145 ммоль) і триетиламіну (425 мкл, 3,053 ммоль) в дихлорметані (10 мл), як описано у Прикладі 1, з одержанням 176 мг продукту у вигляді білої твердої речовини; ІЧ -1 1 (KBr) 3314, 2940, 1654, 1533, 1235, 749 см ; H ЯМР (300 МГц, CDCl3)  1,61-1,68 (м, 1H), 1,771,87 (м, 2H), 2,03-2,14 (м, 3H), 2,29-2,38 (м, 2H), 4,06 (с, 2H), 5,24 (к, J = 7,2 Гц, 1H), 6,34 (д, J = 8,7 Гц, 1H), 6,68 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 6,92 (с, 1H), 7,02 (д, J = 9,0 Гц, 1H), 7,28-7,38 (м, 1H), 7,57 (с, + 2H), 7,80 (д, J = 7,8 Гц, 1H); МС-ІЕР (м/з) 383,50 (M+H) . Приклад 27 2-(1,2-Бензізоксазол-3-іл)-N-[(4S)-(6-хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4іл)ацетамід: O NO HN Cl O 30 35 40 Названу в заголовку сполуку одержують з Проміжної сполуки 9 (200 мг, 0,763 ммоль) та 1,2бензізоксазол-3-ілоцтової кислоти (148 мг, 0,839 ммоль) в присутності ЕДКІ.HCl (219 мг, 1,145 ммоль), HOBt (175 мг, 1,145 ммоль) і триетиламіну (425 мкл, 3,053 ммоль) в дихлорметані (10 мл), як описано у Прикладі 1, з одержанням 176 мг продукту у вигляді білої твердої речовини; ІЧ -1 1 (KBr) 3314, 2940, 1654, 1533, 1235, 749 см ; H ЯМР (300 МГц, CDCl3)  1,60-1,67 (м, 1H), 1,791,87 (м, 2H), 2,05-2,18 (м, 3H), 2,29-2,38 (м, 2H), 4,05 (с, 2H), 5,24 (к, J = 7,2 Гц, 1H), 6,34 (д, J = 8,7 Гц, 1H), 6,68 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 6,92 (с, 1H), 7,02 (д, J = 9,0 Гц, 1H), 7,28-7,38 (м, 1H), 7,57 (с, + 2H), 7,80 (д, J = 7,8 Гц, 1H); МС-ІЕР (м/з) 383,50 (M+H) . Приклад 28 N-(6-Хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-3-(2-циклопентилокси феніл)пропанамід: O O HN Cl O 45 Названу в заголовку сполуку одержують з Проміжної сполуки 2 (200 мг, 0,779 ммоль) і 3-[(2циклопентилоксифеніл)пропанової кислоти (181 мг, 0,779 ммоль) в присутності ЕДКІ.HCl (222 мг, 1,152 ммоль), HOBt (177 мг, 1,152 ммоль) і триетиламіну (427 мкл, 3,116 ммоль) в дихлорметані (10 мл), як описано у Прикладі 1, з одержанням 150 мг продукту у вигляді білої 26 UA 104853 C2 твердої речовини; ІЧ (KBr) 3316, 2952, 1651, 1488, 749 см ; H ЯМР (300 МГц, CDCl3)  1,58-1,65 (м, 3H), 1,72-1,87 (м, 8H), 2,02-2,12 (м, 3H), 2,26-2,36 (м, 2H), 2,56 (т, J = 6,9 Гц, 2H), 2,95 (т, J = 7,5 Гц, 2H), 4,72 (ш с, 1H), 5,15 (к, J = 8,7 Гц, 1H), 5,59 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 6,69 (д, J = 8,4 Гц, 1H), + 6,80-6,88 (м, 3H), 7,04 (дд, J = 2,4, 5,7 Гц, 1H), 7,14 (д, J = 7,5 Гц, 2H); МС-ІЕР (м/з) 440,34 (M) . Приклад 29 N-[(4R)-6-Хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл]-3-(3-циклопентил-окси)феніл пропанамід: -1 1 5 O O HN Cl O 10 15 20 Названу в заголовку сполуку одержують з Проміжної сполуки 8 (100 мг, 0,448 ммоль) та 3[(3-циклопентилоксифеніл)пропанової кислоти (105 мг, 0,448 ммоль) в присутності ЕДКІ.HCl (128 мг, 0,672 ммоль), HOBt (102 мг, 0,672 ммоль) і триетиламіну (187 мкл, 1,344 ммоль) в дихлорметані (10 мл), як описано у Прикладі 1, з одержанням 105 мг продукту у вигляді білої -1 1 твердої речовини; ІЧ (KBr) 3019, 2400, 2973, 1663, 1215, 761 см ; H ЯМР (300 МГц, CDCl3)  1,64-1,70 (м, 4H), 1,80-1,88 (м, 7H), 2,00-2,08 (м, 1H), 2,15 (т, J = 8,1 Гц, 2H), 2,25-2,32 (м, 2H), 2,55 (к, J = 6,9 Гц, 2H), 2,97 (т, J = 6,6 Гц, 2H), 4,72 (ш с, 1H), 5,17 (к, J = 4,2 Гц, 1H), 5,40 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 6,68-6,78 (м, 4H), 6,93 (с, 1H), 7,05 (д, J = 6,6 Гц, 1H), 7,18 (т, J = 7,8 Гц, 1H); МС-ІЕР + (м/з) 440,54 (M+H) . Приклад 30 N-[(4S)-6-Хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл]-3-(3-циклопентилокси) фенілпропанамід: O O HN Cl O 25 30 35 Названу в заголовку сполуку одержують з Проміжної сполуки 9 (104 мг, 0,444 ммоль) та 3[(3-циклопентилоксифеніл)пропанової кислоти (100 мг, 0,444 ммоль) в присутності ЕДКІ.HCl (128 мг, 0,672 ммоль), HOBt (102 мг, 0,672 ммоль) і триетиламіну (186 мкл, 1,344 ммоль) в дихлорметані (10 мл), як описано у Прикладі 1, з одержанням 100 мг продукту у вигляді білої -1 1 твердої речовини; ІЧ (KBr) 3293, 2934, 1694, 1532, 1216, 756 см ; H ЯМР (300 МГц, CDCl3)  1,62-1,70 (м, 6H), 1,78-1,85 (м, 5H), 2,04-2,16 (м, 3H), 2,28-2,32 (м, 2H), 2,54 (д, J = 6,9 Гц, 2H), 2,90-2,99 (м, 2H), 4,72 (ш с, 1H), 5,18 (к, J = 5,7 Гц, 1H), 5,37 (д, J = 7,5 Гц, 1H), 6,71-6,77 (м, 3H), + 6,92 (с, 1H), 7,04 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 7,10-7,18 (м, 2H); МС-ІЕР (м/з) 440,55 (M+H) . Приклад 31 N-[(4S)-(8-Хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-3-(2-циклопентилокси)-1фенілпропанамід: O O HN O Cl 40 45 Названу в заголовку сполуку одержують з Проміжної сполуки 3 (100 мг, 0,448 ммоль) та 3[(2-циклопентилоксифеніл)пропанової кислоти (125 мг, 0,536 ммоль) в присутності ЕДКІ.HCl (128 мг, 0,672 ммоль), HOBt (102 мг, 0,672 ммоль) і триетиламіну (186 мкл, 1,344 ммоль) в дихлорметані (10 мл), як описано у Прикладі 1, з одержанням 142 мг продукту у вигляді білої -1 1 твердої речовини; ІЧ (KBr) 3321, 2950, 1646, 1453, 1239, 989 см ; H ЯМР (300 МГц, CDCl3)  1,68-1,75 (м, 11H), 2,05-2,17 (м, 3H), 2,36-2,46 (м, 2H), 2,56 (т, J = 7,2 Гц, 2H), 2,96 (т, J = 6,6 Гц, 2H), 4,72 (ш с, 1H), 5,22 (к, J = 8,7 Гц, 1H), 5,55 (д, J = 8,7 Гц, 1H), 6,69 (с, 2H), 6,78-6,88 (м, 2H), 27 UA 104853 C2 + 7,14-7,19 (м, 3H); МС-ІЕР (м/з) 440,34 (M+H) . Приклад 32 N-[(4S)-8-Хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан-4-іл]-3-[2-(циклопентилокси феніл)пропанамід: 5 O O HN O Cl 10 15 Названу в заголовку сполуку одержують з Проміжної сполуки 4 (100 мг, 0,448 ммоль) та 3[(2-циклопентилоксифеніл)пропанової кислоти (115 мг, 0,494 ммоль) в присутності ЕДКІ.HCl (129 мг, 0,674 ммоль), HOBt (103 мг, 0,674 ммоль) і триетиламіну (187 мкл, 1,348 ммоль) в дихлорметані (10 мл), як описано у Прикладі 1, з одержанням 211 мг продукту у вигляді білої -1 1 твердої речовини; ІЧ (KBr) 3321, 2950, 1646, 1453, 1239, 989 см ; H ЯМР (300 МГц, CDCl3)  1,68-1,75 (м, 11H), 2,05-2,17 (м, 3H), 2,36-2,46 (м, 2H), 2,56 (т, J = 7,2 Гц, 2H), 2,96 (т, J = 6,6 Гц, 2H), 4,72 (ш с, 1H), 5,22 (к, J = 8,7 Гц, 1H), 5,55 (д, J = 8,7 Гц, 1H), 6,69 (с, 2H), 6,78-6,88 (м, 2H), + 7,14-7,19 (м, 3H); МС-ІЕР (м/з) 440,34 (M+H) . Приклад 33 7-Бензилокси-N-(3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-3-(2-циклопентилxoy феніл)пропанамід: O O HN O O 20 25 30 Названу в заголовку сполуку одержують з Проміжної сполуки 12 (200 мг, 0,603 ммоль) та 3(2-циклопентилоксифеніл)пропанової кислоти (169 мг, 0,723 ммоль) в присутності ЕДКІ.HCl (173 мг, 0,904 ммоль), HOBt (138 мг, 0,904 ммоль) і триетиламіну (335 мкл, 2,413 ммоль) в дихлорметані (10 мл), як описано у Прикладі 1, з одержанням 163 мг продукту у вигляді білої -1 1 твердої речовини; ІЧ (KBr) 3324, 2954, 1647, 1239, 1171, 745 см ; H ЯМР (300 МГц, CDCl3)  1,66-1,79 (м, 11H), 2,04-2,12 (м, 4H), 2,25-2,32 (м, 2H), 2,52 (т, J = 7,2 Гц, 2H), 2,94 (т, J = 7,5 Гц, 2H), 4,69 (ш с, 1H), 4,98 (с, 2H), 5,17 (к, J = 5,7 Гц, 1H), 5,48 (д, J = 9,3 Гц, 1H), 6,39-6,46 (м, 2H), 6,67 (д, J = 8,7 Гц, 1H), 6,75-6,85 (м, 2H), 7,10-7,16 (м, 2H), 7,29-7,37 (м, 4H); МС-ІЕР (м/з) 510,34 + (M+H) . Приклад 34 N-(6-Хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-3-{2-[(ізопропіл сульфоніл)аміно]феніл}пропанамід: O NHSO2CH(CH3)2 HN Cl 35 40 O Стадія 1: (2E)-N-(6-Хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,1'-циклобутан]-4-іл)-3-{2[(ізопропілсульфоніл)аміно]феніл}акриламід: Названу сполуку одержують з Проміжної сполуки 2 (150 мг, 0,576 ммоль) і (2E)-3-{2-[(ізопропілсульфоніл)аміно] феніл}акрилової кислоти (186 мг, 0,692 ммоль) в присутності ЕДКІ.HCl (165 мг, 0,865 ммоль), HOBt (132 мг, 0,865 ммоль) і триетиламіну (240 мкл, 1,732 ммоль) в дихлорметані (10 мл), як описано у Прикладі 1, з 1 одержанням 125 мг продукту у вигляді білої твердої речовини; H ЯМР (300 МГц, CDCl3)  0,820,90 (м, 2H), 1,20-1,26 (м, 4H), 1,74-1,85 (м, 3H), 2,10-2,20 (м, 3H), 2,46-2,52 (м, 2H), 3,29 (т, J = 6,3 Гц, 1H), 3,34-3,40 (м, 1H), 6,00-6,06 (м, 1H), 6,40 (д, J = 15,6 Гц, 1H), 6,72 ( (д, J = 8,4 Гц, 1H), 28