1,2-заміщені 1н-імідазо[4,5-с]хінолін-4-аміни, проміжні сполуки для їх синтезу, антивірусна фармацевтична композиція, спосіб лікування інфікованих ссавців, спосіб індукування біосинтезу інтерферону у ссавців, с

1 1,2-замещённые 1Н-имидазої4,5-с]хинолин4-амины общей формулы кн., в которой Ri выбран из группы, состоящей из* • водорода, - алкила с нормальной и разветвленной цепью, содержащего от одного до десяти атомов углерода, и - замещенного алкила с нормальной или разветвленной цепью, содержащего от одного до десяти атомов углерода, в котором заместитель выбран из группы, состоящей из - - циклоалкила, содержащего от трех до шести атомов углерода, и • - циклоалкила, содержащего от трех до шести атомов углерода, замещенного алкилом с нормальной или разветвленной цепью, содержащим от одного до четырех атомов углерода, - гидроксиалкила с числом атомов углерода от одного до шести, • алкоксиалкила, в котором алкоксигруппа содержит от одного до четырех атомов углерода, и алкильная группа содержит от одного до шести атомов углерода, - ацилоксиалкила, в котором ацилоксигруппа является алканоилоксигруппой с числом атомов уг лерода от двух до четырех, или бензоилоксигруппой, и алкильная группа содержит от одного'до шести атомов углерода; - бензила, - (фенил)зтила и • фенила, причем указанный бензил-, (фенил)этил- или фениловый заместитель частично замещен по бензольному кольцу одной или двумя функциональными группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила с числом атомов углерода от одного до четырех, алкоксигруппы с числом атомов от одного до четырех, и галоида, при условии, что, если указанное бензольное кольцо замещено двумя из указанных групп, то обе группы содержат не более шести атомов углерода, R 2 и Нз независимо выбраны из группы, состоящей из • водорода. - алкила с числом атомов углерода от одного до четырех, - фенила и - замещенного фенила, в котором заместитель выбран из фуллы, состоящей из. -- алкила с числом атомов углерода от одного до четырех, - алкоксигруппы с числом атомов углерода от одного до четырех и ~ галогена, X выбран из группы, состоящей из. - алкоксигруппы, содержащей от одного до четырех атомов углерода, - алкоксиалкила, в котором алкоксигруппа содержит от одного до четырех атомов углерода и алкильная группа содержит от одного до четырех атомов углерода, - галоидалкила с числом атомов углерода от одного до четырех, - гидроксиалкила с числом атомов углерода от одного до четырех, - алкиламида, в котором алкильная группа содержит от одного до четырех атомов углерода, • амина, - замещенного амина, в котором заместителем является алкил или гидроксиалкил с числом атомов углерода от одного до четырех, - азида, см О о * CD ІП 1-метил-1 -фенилметил-1 Нимидазо [4, 5-е] хинолин-2*метаноламин гемигидрата, 4-амино-а-метил-1 -(2-метилпропил)-1 Н-имидазо [4,5-с] хинолин-2-этанола, 4-амино-«-метил-1-(2-метилпропил)-1Н-имидазо[4,5-е] хинолин-2-метанола, 4-амино-1 -(2-метилпропил)-а-фенил-1 Н-имидазо[4,5-с] хинолин-2-метанола, 2-азидметил-1 -(2-метилпропил)-1 Н-имидазо [4,5-с]хинолин-4-амина, 2-хлорметил-1 -(2-метилпропил)-1 Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин гидрохлорида, 2-этоксиметил-1-(3-метоксипропил)-1Н-имидазо[4,5-с] хинолин-4-амина, 2-этоксиметил-1-(2-метилпропил)-1 Н-имидазо [4,5с] хинолин-4-амина, 2-этоксиметил-1 -фенилметил-1 Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина, 2-{ а-метоксибензил)-1-(2-метилпропил)- 1Н- имидазо[4,5-с] хинолин-4-амина, 1 -(2-метоксиэтил)-2-метоксиметил-1 Н-имидазо[4,5-е] хинолин-4-амина, 2-(2-метоксиэтил)-1 -(2-метилпропил)-1 Н-имидазо[ 4,5-с] хинолин-4-амина, 2-( 1 -метоксиэтил)-1 -(2-метилпропил)-1 Н-имидазо[4,5-с] хинолин-4-амин, 2-метоксиметил-1 -(2-метилпропил)-1 Н-имидазо[4,5-с] хинолин-4-амина, 2-метоксиметил-1 -фенилметил-1 Н-имидазо [4,5-с]хинолин-4-амина, 2-(1 -метоксипентил)-1 -(2-метилпропил)-1 Н-имидазо [4,5-с] хинолин-4-амина, 2-(2-метоксипропил)-1 -(2-метилпропил)-1 Н-имидазо [4,5-с] хинолин-4-амина, 1 -(2-метилпропил)-2-морфолинметил-1 Н-имидазо[4,5-с] хинолин-4-амина, 1-(2-метилпропил)-2-пирролидинметил-1 Н-имидазо [4,5-с] хинолин-4-амина, 2-метилтиометил-1 -фенилметил-1 Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина, 2-морфолинметил-1 -фенилметил-1 Н-имидазо[4,5-с] хинолин-4-амина, 2-[ 1 -(1 -морфолин)пенти л]-1 - (2-метилпропил)-1Нимидазо [4,5-с] хинолиН-4-амина, 17. 1,2-замещённый 1 Н-имидазо[4,5-с] хинолин-4амин по п 1, отличающийся тем, что выбран из группы 4-амино-сс-бутил-1 -(2-метилпропил)-1 Н-имидазо[4,5-с] хинолин-2-метанола, 4-амино- а, а-диметил-2-этоксиметил-1Н-имидазо[4,5-с] хинолин-1 -этанола, и 4-амино-1-фенилметил- 1 Н-имидазо [4,5-с] хинолин-2-метанола 18. 1,2-замещённые 1 Н-имидазо [4,5-с] хинопин-4амины общей формулы 32546 NN. в которой Rs выбран из группы, состоящей из: алкила с нормальной или разветвленной цепью, содержащего от одного до десяти атомов углерода, и - замещенного алкила с нормальной или разветвленной цепью, содержащего от одного до десяти атомов углерода, в котором заместитель выбран из группы, состоящей из: -- циклоалкила, содержащего от трёх до шести атомов* углерода, и « циклоалкила, содержащего от трёх до шести атомов углерода, и замещенного ал килом с нормальной или разветвленной цепью, содержащим от одного до четырёх атомов углерода; • алкоксиалкила, в котором алкоксигруппа содержит от одного до четырёх атомов углерода и алкильная группа содержит от одного до шести атомов углерода; - ацилоксиалкила, в котором ацилоксигруппа является алканоилоксигруппой с числом атомов углерода от двух до четырёх, или бензоилоксогруппой и алкильная группа содержит от одного до шести атомов углерода; - бензила, - (фенил)этила и - фенила, причем указанный бензил-, (фенил)этил- или фениловый заместитель выборочно замещен по бензольному кольцу одной или двумя функциональными группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила с числом атомов углерода от одного до четырех, алкоксигруппы с числом атомов от одного до четырех, и галоида, при условии, что, если указанное бензольное кольцо замещено двумя из указанных групп, то обе группы содержат не более шести атомов углерода; Йг и Ra независимо выбраны из группы, состоящей из: - водорода, • алкила с числом атомов углерода от одного до четырех, - фенила и • замещенного фенила, в котором заместитель выбран из группы, состоящей из: - - алкила с числом атомов углерода от одного до четырех, • - алкоксигруппы с числом атомов углерода от одного до четырех и - - галогена; Р выбран из группы, состоящей из. • алканоилоксигруппы, • алканоилоксиалкила, в котором алкильная группа содержит от одного до четырёх атомов углерода, и • ароилоксифуппы; и R выбран из группы, состоящей из: • водорода, - алкоксигруппы с нормальной или разветвленной цепью, содержащей от одного до четырех атомов углерода, - галогена и - алкила с нормальной или разветвленной цепью, содержащего от одного до четырех атомов углерода, применяемые как антивирусные препараты или стимуляторы продукции интерферона, или антибпастомные препараты 19. 1, 2-замещённые 1Н-имидазо(4,5-с] хинолин-4амины по п. 18, отличающиеся тем, что Rs содержит от двух до десяти атомов углерода. 20. 1, 2-замещённые 1Н-имидазо14.5-с] хинолин-4амины по п. 18, отличающиеся тем, что Rs содержит от двух до восьми атомов углерода. 21. 1, 2-замещённые 1 Н-имидаэо[4,5-с] хинолин-4амины по п. 18, отличающиеся тем, что Rs - 2-метилпропил. 22. 1, 2-замещённые 1Н-имидазо[4,5-с] хинолин-4амины по п. 18, отличающиеся тем, что Rs - бензил. 23. 1, 2-замещённые 1Н-имидазо[4,5-с) хинолин-4амины по п 18, отличающиеся тем, что Rs - алкоксиалкил, в котором алкоксигруппа содержит от одного до четырёх атомов углерода и алкил содержит от одного до шести атомов углерода. 24. 1, 2-замещённые 1Н-имидазо[4 5-е] хинолин-4* амины по п 18, отличающиеся тем, что Rs * метоксиэтил, или 3-метоксипропил. 25. 1, 2-замещённые 1Н-имидазо[4,5-с] хинолин-4амины по п 18, отличающиеся тем, что Р - ацетокси- или бензоилоксигруппа 26. 1,2-замещённые 1Н-имидазо[4,5-с] хинолин-4амины по п. 18, отличающиеся тем, что R - водород. 27. 1, 2-замещенные 1 Н-имидазо[4,5-с] хинолин-4амины по п. 18, отличающиеся тем, что R2 - водород и R3 - 4-хлорфенил 28. 1, 2-замещённые 1Н-имидазо[4,5-с] хинолин-4амины по п 18, отличающиеся тем, что R2 - водород и Ra - метил 29. 1, 2-замещённые 1Н-имидаэо{4,5-с] хинолин-4амины по п. 18, отличающиеся тем, что R2 и R3 - метил. 30. 1, 2-замещённые 1Н-имидазо[4,5-с] хинолин-4амины по п. 18, отличающиеся тем, что Йг и R,водород. 31. 1, 2-замещённые 1Н-имидаэо[4,5-с] хинолин-4амины по п. 18, отличающиеся тем, что R2 - водород и R» - п-бутил. 32. 1, 2-замещённые 1Н-имидазо[4,5-с] хинолин-4амины по п. 18, отличающиеся тем, что R2 - водород и Ra - фенил. 33. 1, 2-замещённые 1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4амины по п. 18, отличающиеся тем, что выбраны из группы: 4-амино-сс-метил-1-(2-метилпропил)-1Нимидазо[4.5-с]хинолин- 2-метилацетат и 4-аминоа-метил-1 -(2-мети лпропил)-1 Н-имидаэо[4,5-с]хинолин-2-этилацетат. 34. Промежуточное соединение общей формулы: в которой Y • нитрогруппа или аминогруппа; Rфект окрашиванием 0,05 % кристаллическим виолетом с последующими спектроскопическими измерениями поглощения. Титр интерферона в сыворотке выражали в виде единиц/мл. Эта величина обратная наибольшему разведению, которое защищает клетки от вируса. Результаты показаны в нижеприведенной таблице. 32 32546 Противовирусная активность и индукция интерферона у морских свинок % снижения поражений Доза, мг/кг Эталон эталоны/мМ 37% 2 266 29% 0,5 не проводилось 1 > 12,800 100% 0,5 >12,800 100% 0,1 не проводилось 50 % 2 >12,800 100% 0,5 82% >12,800 67% 2 не проводилось 2 100 % не проводилось Соединение по примеру 9 10 11 11 11 12 12 13 20 Эти результаты показывают, что испытанные соединения согласно изобретению снижают поражения вирусом простого герпеса типа II морских свинок. Испытанные соединения демонстрируют также способность индуцировать биосинтез интерферона у морских свинок. ИНДУКЦИЯ ИНТЕРФЕРОНА-а В КЛЕТКАХ ЧЕЛОВЕКА Описанные ниже методы испытаний демонстрируют способность соединений согласно изобретению индуцировать биосинтез интерферона-а в клетках человека Для оценки индукции интерферона-ос соединениями согласно изобретению использовали клеточную систему крови человека in vitro. Оценки основаны на биоаналитическом определении интерферона, выделенного в культуральную среду. Получение клеток крови для культивирования. Цельную кровь отбирали из вены под вакуумом в пробирки EDTA. Мононуклеары периферической крови (МПК) получали с помощью LeucoPrep Brand Ceil Separation Tubes, выпускаемых Beckton Bickinson, и культивировали в среде RPMI 1640, выпускаемой GIBCO, Grand Island, NY и содержащей 25 мМ HEPES (2-гидроксиметилпиперазин-М'-2-этансульсЬокислоту), L-глутамин с добавлением 1 % раствора пенициллина и стрептомицина и 10 % аутологичной сыворотки. Можно использовать и цельную кровь, разведенную 1:10 средой RPMI 1640, также содержащей 25 мМ HEPES и L-глутамин с 1 % раствором пенициллина и стрептомицина. Порции по 200 мл разбавленной цельной крови или МПК в среде помещали в культуральные планшеты на 96 лунок с плоским дном MicroTest TMIH. Получение рабочих растворов Соединения растворяли в воде, этаноле или диметилтиониле, затем разбавляли дистиллированной водой, 0,01 N гидроксидом натрия или 0,01 N соляной кислотой. (Выбор растворителя зависел от химических характеристик испытуемого соединения). Вначале соединения испытывали при концентрации приблизительно от 0,1 мкМ/мл до 5 мкМ/мл. Соединения, демонстрирующие индукцию при концентрации 0,5 мкМ/мл, затем испытывали в пределах 0,01 мкМ/мл - 5,0 мкМ/мл. Инкубация Раствор испытуемого соединения помещали в объеме, меньшем или равном 50 мкМ, в лунки, содержащие 200 мккм МПК в среде или разбавленной цельной крови. Растворитель и/или среду добавляли в контрольные, т.е. не содержащие испытуемое соединение лунки, для доведения окон чательного объема в каждой лунке до 250 мкМ. Планшеты покрывали пластиковыми крышками, осторожно встряхивали и затем инкубировали в течение 24 часов при 37°С в атмосфере 5 % угольного ангидрида. Сепарация После инкубации планшеты покрывали плёнкой PARAFILM ТМ и центрифугировали 15 минут при 4*С и скорости 1000 об/мин в центрифуге Damon IEC Model CRU-5000. Среду (приблизительно 175 мкМ) удаляли из 4-8 лунок и разливали в 2 мл стерильные с охлаждением пробирки Перед проведением анализа образцы выдерживали при -70°С. Анализ / подсчет интерферона Интерферон определяли биоанализом с использованием клеток А549 рака легких человека, зараженных вирусом энцефаломиокардита. Детальное описание метода приведено в "Automated Bioassay of Interferons in Micro-test Plates". Brotechniques, June/July 78, 1983 (G.LBrennen, LH.Kronenberg). Краткое описание метода сводится к следующему: растворы интерферона и клетки А549 инкубируют при 37°С в течение 12-24 часов и заражают прививочным материалом вируса энцефаломиокардита. Инфицированные клетки дополнительно инкубируют при 37°С и затем количественно определяют вирусный цитопатический эффект окрашиванием и последующими спектрофотометрическими измерениями поглощения. Результаты выражены в виде эталонных единиц интерферона-а на мл на основании величины, полученной для стандарта MN-1-IF методом "шахматного анализа" относительно античеловеческого интерферона (бета) кролика и античеловеческого интерферона (альцЬа) козы с использованием клеточных монослоев, зараженных вирусом энцефаломиокардита. В основном весь интерферон был идентифицирован как интерферон-а. Результаты приведены в нижеследующей таблице, прочерки в которой указывают на то, что соединение с данной дозовой концентрацией не ислытывалось. Результаты, отмеченные знаком "