Застосування заміщених 2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолінів

Реферат: Винахід стосується комбінації 2-аміно-N-[7-метокси-8-(3-морфолін-4-іл-пропокси)-2,3дигідроімідазо[1,2-с]хіназолін-5-іл]піримідин-5-карбоксаміду і одного або декількох інших активних компонентів, вибраних із групи, яка включає: Всl інгібітор, який являє собою АВТ-737, або інгібітор mTOR шляху, який являє собою Рапаміцин (Сиролімус), для застосування для лікування або профілактики набряково-інфільтративного раку молочної залози, раку молочної залози з потрійним негативним фенотипом, Her2 рецепторопозитивного раку молочної залози, гормон-рецепторопозитивного раку молочної залози. UA 114177 C2 (12) UA 114177 C2 UA 114177 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід стосується: - застосування 2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолінової сполуки, або фармацевтичної композиції, яка містить цю сполуку, як єдиний активний засіб, або комбінації a) вказаної сполуки або фармацевтичної композиції, яка містить вказану сполуку й b) одного або декількох додаткових активних компонентів, для приготування лікарського засобу для лікування або профілактики злоякісного новоутворення, наприклад, раку молочної залози, який класифікований на декілька підтипів у клініці, таких як гормон рецепторопозитивний рак молочної залози, Her2 рецепторопозитивний рак молочної залози, рак молочної залози з потрійним негативним фенотипом і набряково-інфільтративний рак молочної залози, як єдиний засіб або в комбінації з одним або декількома іншими активними компонентами; - комбінацій a) вказаної сполуки й b) одного або декількох додаткових активних компонентів; - фармацевтичної композиції, яка містить вказану сполуку як єдиний активний засіб для лікування злоякісного новоутворення; - фармацевтичної композиції, яка містить комбінацію a) вказаної сполуки й b) одного або декількох додаткових активних компонентів; - застосування біомаркерів, задіяних у модифікацію Bcl експресії, експресії та/або активації HER сімейства, PIK3CA передачі сигналів та/ або втрати PTEN для передбачення чутливості та/або стійкості пацієнта зі злоякісним новоутворенням до вказаної сполуки й забезпечення логічно обґрунтованої синергетичної комбінації, як визначено в даній заявці, для підвищення чутливості та/або подолання резистентності; і - способу визначення рівня компонента одного або декількох Bcl експресії, експресії та/або активації HER сімейства, PIK3CA передачі сигналів та/ або втрати PTEN. Передумови створення винаходу За останні десятиліття концепція розробки протиракових лікарських засобів, які націлені на атипово активні протеїнкінази, привела до великих досягнень. Додатково до дій протеїнкіназ, ліпідкінази також відіграють важливу роль у створенні надзвичайно важливих регуляторних вторинних месенджерів. Сімейство PI3K ліпідкіназ генерує 3’-фосфатидилінозитоли, які зв'язуються з і активують різні клітинні мішені, ініціюючи різноманітні каскади передачі сигналів (Vanhaesebroeck та ін., 2001; Toker, 2002; Pendaries та ін., 2003; Downes та ін., 2005). Ці каскади в остаточному підсумку індукують зміни різноманітних клітинних процесів, включаючи проліферацію клітин, виживання клітин, диференціацію, переміщення везикул, міграцію, і хемотаксис. PI3K можуть бути розділені на три різні класи на основі відмінностей як у структурі, так і в перевагах для субстратів. У той час як представники класу II сімейства PI3K залучені в регуляцію росту пухлини (Brown і Shepard, 2001; Traer та ін., 2006), основні дослідження були сконцентровані на ферментах класу І і їх ролі при злоякісному новоутворенні (Vivanco і Sawyers, 2002; Workman, 2004, Chen та ін., 2005; Hennessey та ін., 2005; Stauffer та ін., 2005; Stephens та ін., 2005; Cully та ін., 2006). Клас I PI3K звичайно розділяють на два індивідуальні підкласи на основі відмінностей у складі білкової субодиниці. Клас IA PI3K складається з каталітичної p110 каталітичної субодиниці (p110α, p110β або p110γ) гетеродимеризований із представником сімейства p85 регуляторної субодиниці. На відміну від цього, каталітична субодиниця (p110γ) класу IB PI3K гетеродимеризирується з іншою p101 регуляторною субодиницею (огляд Vanhaesebroeck і Waterfield, 199 ; unaki та ін., 2000; Katso та ін., 2001). C-кінцева ділянка цих білків містить каталітичний домен, який має віддалену гомологію до протеїнкіназ. PI3Kγ структура подібна до класу IA p110s, але відсутній N-кінцевий p85 звязувальний сайт (Domin і Waterfield, 1997). Незважаючи на подібність у загальній структурі, гомологія між каталітичними p110 субодиницями від низької до помірної. Найвища гомологія між PI3K ізоформами представлена в кіназній кишені домену кінази. Ізоформи класу I PI3K зв'язані з активованими рецепторними тирозинкіназами (RTK) (включаючи PDG R, EG R, VEG R, IG 1-R, c-kit, CSF-R і Met), рецепторами цитокінів, GPCR, інтегринами, або з тирозин-фосфорилованими адаптерними білками (такими як Grb2, Cbl, IRS-1 або Gab1), за допомогою їх p85 регуляторних субодиниць, що приводить до стимуляції активності ліпідкінази. Було показано, що активація активності ліпідкінази p110β і p110γ відбувається у відповідь на зв'язування з активованими формами онкогену ras (Kodaki иtдр., 1 4). Фактично, для онкогенної активності цих ізоформ може знадобитися зв'язування з ras (Kang та ін., 2006). На відміну від цього, p110α і p110δ ізоформи проявляють онкогенну активність незалежно від зв'язування ras, за допомогою конститутивної активації Akt. Клас I PI3K каталізує перетворення PI(4,5)P2 [PIP2] в PI(3,4,5)P3 [PIP3]. Продукція PIP3 за 1 UA 114177 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 допомогою PI3K впливає на різні процеси передачі сигналів, які регулюють і координують біологічні кінцеві точки проліферації клітин, виживання клітин, диференціації й міграції клітин. PIP3 зв'язується за допомогою плекстрин-гомології (PH) домен-вмісних білків, включаючи фосфатидилінозитол-залежну кіназу, PDK1 і Akt прото-онкогенний продукт, локалізуючи ці білки в ділянках активної передачі сигналів і також безпосередньо сприяючи їх активації (Klippel та ін., 1 7; leming та ін., 2000; Itoh і Takenawa, 2002; Lemmon, 2003). Ця колокалізація PDK1 з Akt 473 сприяє фосфорилуванню й активації Akt. Карбокси-кінцеве фосфорилування Akt на Ser 308 стимулює фосфорилування Thr на Akt активаційній петлі (Chan і Tsichlis, 2001; Hodgekinson та ін., 2002; Scheid та ін., 2002; Hresko та ін., 2003). При активації, Akt фосфорилує і регулює різні регуляторні кінази каскадів реакції, які безпосередньо впливають на проходження клітинного циклу й виживання клітин. Багато ефектів активації Akt опосередковують шляхом її негативної регуляції каскаду реакцій, які впливають на виживання клітин і які звичайно розрегульовані при злоякісному новоутворенні. Akt сприяє виживанню пухлинних клітин шляхом регуляції компонентів апоптозу й компонентів клітинного циклу. Akt є однією з декількох кіназ, які фосфорилують і інактивують про-апоптотичні BAD білки (del Paso та ін., 1 7; Pastorino та ін., 1 ). Akt також може сприяти виживанню клітин шляхом блокування цитохром C-залежної активації каспази шляхом 196 фосфорилування каспази на Ser (Cardone та ін., 1 8). Akt впливає на транскрипцію генів на декількох рівнях. Akt-опосередковане 166 186 фосфорилування MDM2 E3 убіквітин лігази на Ser і Ser полегшує ядерний імпорт MDM2 і утворення і активацію комплексу убіквітин - лігази. Ядерний MDM2 націлює p53 пухлинний супресор для деградації, процес, який може бути блокований за допомогою LY2 4002 (Yap та ін., 2000; Ogarawa та ін., 2002). Понижувальна регуляція p53 за допомогою MDM2 впливає на транскрипцію p53-регульованих про-апоптотичних генів (наприклад, Bax, as, PUMA і DR5), Cip1 інгібітору клітинного циклу, p21 , і PTEN пухлинного супресору (Momand та ін., 2000; Hupp та ін., 2000; Mayo та ін., 2002; Su та ін., 2003). Аналогічно до цього, Akt-опосередковане фосфорилування транкрипційних факторів KHR, KHRL і A X сімейства orkhead (Kops та ін., 1 ; Tang та ін., 1 ), полегшує їх зв'язування з 14-3-3 білками й експорт із ядра в цитозоль (Brunet та ін., 1 ). Ця функціональна інактивація активності orkhead також впливає на транскрипцію про-апоптотичних і про-ангіогенних генів, включаючи транскрипцію as ліганду (Ciechomska та ін., 2003) Bim, представника про-апоптотичного сімейства Bcl-2 (Dijkers та ін., 2000), і антагоніста ангіопоетину-1 (Ang-1), Ang-2 (Daly та ін., 2004). Транскрипційні фактори Kip1 сімейства orkhead регулюють експресію інгібітору циклин-залежної кінази (Cdk) p27 . Дійсно, Kip1 було показано, що PI3K інгібітори індукують експресію p27 , що приводить до інгібування Cdk1, зупинки клітинного циклу й апоптозу (Dijkers та ін., 2000). Описане, що Akt також Cip1 145 Kip1 157 фосфорилує p21 на Thr і p27 на Thr , полегшуючи їх асоціацію з 14-3-3 білками, що приводить до ядерного експорту й утриманню в цитоплазмі, запобігаючи їх інгібуванню ядерними Cdks (Zhou та ін., 2001; Motti та ін., 2004; Sekimoto та ін., 2004). Додатково до цих ефектів, Akt фосфорилує IKK (Romashkova і Makarov, 1 ), що приводить до фосфорилування й розкладанню IκB і наступної ядерної транслокації N κB, викликаючи експресію генів виживання, таких як IAP і Bcl-Хl. MAPK PI3K/Akt шлях також зв'язаний із супресією апоптозу за допомогою в JNK і p38 MAP MAPK кіназ, які асоційовані з індукцією апоптозу. Припускають, що Akt пригнічує JNK і p38 передачу сигналів шляхом фосфорилування й інгібування двох JNK/p38 регуляторних кіназ, кінази, що регулює сигнал апоптозу 1 (ASK1) (Kim та ін., 2001: Liao і Hung, 2003; Yuan та ін., 2003), і кінази змішаного типу 3 (MLK3) (Lopez-ilasaca та ін., 1 7; Barthwal та ін., 2003; igueroa MAPK та ін., 2003;). Індукція активності p38 спостерігається в пухлинах, які лікували за допомогою цитотоксичних засобів і необхідна для цих агентів для індукування клітинної загибелі (огляд Olson і Hallahan, 2004). Таким чином, інгібітори PI3K шляху можуть сприяти активностям спільно введених цитотоксичних лікарських засобів. Додаткова роль для PI3K/Akt передачі сигналів включає регуляцію здійснення клітинного циклу шляхом модуляції активності кінази глікогенсинтази 3 (GSK3). Активність GSK3 підвищена 286 в спочиваючих клітинах, де вона фосфорилує циклін D1 на Ser , націлюючи білок для убіквітинізації й розкладання (Diehl та ін., 1 8) і блокуючи входження в S-фазу. Akt інгібує GSK3 9 активність шляхом фосфорилування на Ser (Cross та ін., 1 5). Це приводить до підвищення рівнів цикліну D1, який сприяє здійсненню клітинного циклу. Інгібування активності GSK3 також впливає на проліферацію клітин шляхом активації шляху передачі сигналів wnt/бета-катенін (Abbosh і Nephew, 2005; Naito та ін., 2005; Wilker та ін., 2005; Kim та ін., 2006; Segrelles та ін., 2006). Akt опосередковує фосфорилування GSK3, що приводить до стабілізації і ядерної локалізації білка бета-катенін, що, у свою чергу, приводить до підвищення експресії c-myc і 2 UA 114177 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 циклін D1, мішеней шляху бета-катенін /Tcf. Незважаючи на те, що PI3K передача сигналів використовується багатьма системами передачі сигналів, зв'язаними як з онкогенами, так і з пухлинними супресорами, PI3K і її активність зв'язані безпосередньо зі злоякісним новоутворенням. Понадекспресія обох ізоформ p110α і p110β спостерігається в пухлинах сечового міхура й товстої кишки й клітинних лініях, і понадекспресія звичайно корелює з підвищеною активністю PI3K (Bénistant та ін., 2000). Понадекспресія p110α також описана в пухлинах яєчника й шийки матки й пухлинних клітинних лініях, а також у плоскоклітинних карциномах легень. Понадекспресія p110α у пухлинних лініях шийки матки і яєчників зв'язана з підвищеною активністю PI3K (Shayesteh та ін., 1 ; Ma та ін., 2000). Підвищена активність PI3K спостерігається в колоректальних карциномах (Phillips та ін., 1 8) і підвищена експресія спостерігається в карциномах молочної залози (Gershtein та ін., 1999). Протягом останніх декількох років, у різних злоякісних новоутвореннях були ідентифіковані соматичні мутації в гені, що кодує p110α (PIK3CA). Дані, зібрані дотепер, свідчать про те, що PIK3CA мутована приблизно в 32 % випадків колоректального раку (Samuels та ін., 2004; Ikenoue та ін., 2005), 18-40 % випадку раку молочної залози (Bachman та ін., 2004; Campbell та ін., 2004; Levine та ін., 2005; Saal та ін., 2005; Wu та ін., 2005), 27 % гліобластом (Samuels та ін., 2004; Hartmann та ін., 2005, Gallia та ін., 2006), 25 % випадків раку шлунка (Byun та ін., 2003; Samuels та ін., 2004; Li та ін., 2005), 36 % печінковоклітинних карцином (Lee та ін., 2005), 4-12 % раку яєчника (Levine і др., 2005; Wang та ін., 2005), 4 % раку легень (Samuels та ін., 2004; Whyte і Holbeck, 2006), і аж до 40 % раку ендометрію (Oda та ін., 2005). PIK3CA мутації були описані в олігодендромі, астроцитомі, медулобластомі, а також пухлинах щитовидної залози (Broderick та ін., 2004; Garcia-rostan та ін., 2005). Відповідно до спостережуваної високої частоти мутацій, PIK3CA представляє собою один із двох найбільш часто мутованих генів, зв'язаних зі злоякісним новоутворенням, іншим таким геном є K-ras. Більш ніж 80 % мутацій PIK3CA кластеризуються в межах двох ділянок білка, спіральному (E545K) і каталітичному (H1047R) доменах. При біохімічному аналізі й дослідженнях експресії білка було показано, що обидві мутації приводять до підвищеної конститутивної p110α каталітичної активності й фактично є онкогенними (Bader та ін., 2006; Kang та ін., 2005; Samuels та ін., 2005; Samuels і Ericson, 2006). Недавно було описано, що фібробласти ембріонів мишей з нокаутним PIK3CA були позбавлені нижчерозташованої передачі сигналів від різних рецептором факторів росту (IG -1, інсулін, PDG , EG ), і були стійкі до трансформації різними онкогенними RTK (IG R, EG R дикого типу й соматичні активовані мутанти EG R, Her2/Neu)(Zhao та ін., 2006). У функціональних дослідженнях PI3K in vivo було показано, що опосередкована міРНК нижечерозташована регуляція p110β інгібує як фосфорилування Akt, так і ріст клітин Hela у безшерстих мишей (Czauderna та ін., 2003). В аналогічних експериментах було показано, що опосередкована міРНК нижечерозташована регуляція p110β інгібує ріст злоякісних гліомних клітин in vitro і in vivo (Pu та ін., 2006). Інгібування функції PI3K за допомогою домінатнонегативних p85 регуляторних субодиниць може блокувати мітогенез і трансформацію клітин (Huang та ін., 1 6; Rahimi та ін., 1 6). Також у різних злоякісних клітинах були ідентифіковано декілька соматичних мутацій у генах, що кодують p85α і p85β регуляторні субодиниці PI3K, які приводять до підвищеної активності ліпідкінази (Janssen та ін., 1 8; Jimenez та ін., 1 8; Philp та ін., 2001; Jucker та ін., 2002; Shekar та ін., 2005). Нейтралізуючі PI3K антитіла також блокують мутагенез і можуть індукувати апоптоз in vitro (Roche та ін., 1 4: Roche та ін., 1 8; Bénistant та ін., 2000). У контрольно-перевірочних дослідженнях in vivo з використанням PI3K інгібіторів LY2 4002 і вортманіну, було показано, що інгібування передачі сигналів за допомогою PI3K сповільнює ріст пухлини in vivo (Powis та ін., 1 4; Shultz та ін., 1 5; Semba та ін., 2002; Ihle та ін., 2004). Понадекспресія активності класу I PI3K, або стимуляція їх активностей ліпідкіназ, асоційована з резистентністю як із цільовим (таким як іматиніб і трастузумаб) і цитотоксичним хіміотерапевтичним підходами, а також до променевої терапії (West та ін., 2002; Gupta та ін., 2003; Osaki та ін., 2004; Nagata та ін., 2004; Gottschalk та ін., 2005; Kim та ін., 2005). Також було показано, що активація PI3K приводить до експресії білка-1, резистентного до багатьох лікарських засобів (MRP-1), у клітинах раку передміхурової залози й наступної індукції резистентності до хіміотерапії (Lee та ін., 2004). Важливість передачі сигналів за допомогою PI3K в пухлиногенезі додатково підкреслюється отриманими даними, згідно з якими PTEN пухлинний супресор, PI(3)P фосфатаза, є одним з найбільш часто інактивованих генів при злоякісних новоутвореннях у людей (Li та ін., 1 7, Steck та ін., 1 7; Ali та ін., 1 ; Ishii та ін., 1 ). PTEN дефосфорилує PI(3,4,5)P 3 to PI(4,5)P2, у такий спосіб антагонізуючи PI3K-залежній передачі сигналів. Клітини, що містять 3 UA 114177 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 функціонально неактивний PTEN, мають підвищений рівні PIP3, більш високі рівні активності PI3K передачі сигналів (Haas-kogan та ін., 1 8; Myers та ін., 1 8; Taylor та ін., 2000), підвищений проліферативний потенціал, і знижену чутливість до про-апоптотичним стимулів (Stambolic та ін., 1 8). Відновлення функціонування PTEN пригнічує PI3K передачу сигналів (Taylor та ін., 2000), інгібує ріст клітин і повертає чутливість клітин до про-апоптотичних стимулів (Myers та ін., 1 8; Zhao та ін., 2004). Аналогічно до цього, поновлення функціонування PTEN у пухлинах, у яких відсутня функціональна PTEN, інгібує ріст пухлини (Stahl та ін., 2003; Su та ін., 2003; Tanaka і Grossman, 2003) і сенсибілізує клітини до цитотоксичних компонентів (Tanaka і Grossman, 2003). Клас I сімейства PI3K, безсумнівно, відіграє важливу роль у регуляції різних шляхів передачі сигналів, які сприяють виживанню клітин і проліферації клітин, і активація їх ліпідкіназної активності значно сприяє розвитку злоякісних новоутворень у людей. Крім того, інгібування PI3K потенційно може обманути клітинні механізми, які лежать в основі резистентності до хіміотерапевтичних засобів. Таким чином, сильнодіючий інгібітор активностей класу I PI3K буде мати потенціал не тільки відносно інгібування росту пухлини, але також і сенсибілізувати пухлинні клітини до про-апоптотичних стимулів in vivo. Шляхи передачі сигналів, що мають походження з рецепторів хемоатрактантів, розглядаються як важливі мішені контролювання рухомості лейкоцитів при запальних захворюваннях. Спрямована міграція лейкоцитів контролюється хемоатрактантними факторами, які активують гетеротримерні GPCR і в такий спосіб запускають нижечерозташовані внутрішньоклітинні події. Передача сигналів за допомогою одного із цих шляхів, який приводить 2+ до мобілізації вільного Ca , перебудов цитоскелету, і спрямованому руху, залежить від ліпідпохідних вторинних месенджерів, продукованих за допомогою активності PI3K (Wymann та ін., 2000; Stein і Waterfield, 2000). PI3Kγ модулює базові рівні цамф і контролює скорочуваність у клітинах. Недавні дослідження свідчать про те, що зміни базових рівнів цамф сприяє підвищенню скорочуваності в мутантних мишей. Таким чином, у цьому дослідженні продемонстровано, що PI3Kγ інгібітори мають потенційні терапевтичні можливості при застійній серцевій недостатності, ішемії, легеневій гіпертонії, нирковій недостатності, гіпертрофії міокарда, атеросклерозі, тромбоемболії й діабеті. Вважають, що PI3K інгібітори будуть блокувати передачу сигналів від GPCR і блокувати активацію різних імунних клітин, що викликає широкий протизапальний профіль із потенціалом для лікування запальних і імунорегуляторних захворювань, включаючи астму, атопічний дерматит, риніт, алергійні захворювання, хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), септичний шок, захворювання суглобів, аутоімунні патології, такі як ревматоїдний артрит і дифузійний токсичний зоб, діабет, злоякісне новоутворення, порушення скорочувальної здатності міокарда, тромбоемболію й атеросклероз. Рак молочної залози є захворюванням, поширеним в усьому світі, і в США ця хвороба є другою найбільш поширеною причиною смерті від злоякісного новоутворення в жінок. У приблизно 1 з 8 жінок у США (12 %) буде розвиватися інвазивний рак молочної залози протягом періоду життя. В 2010, припускають діагностувати приблизно 207 тисяч 0 нових випадків інвазивного раку молочної залози, поряд з 54 тис. 10 нових випадків неінвазивного раку молочної залози. Припускають, що близько 3 тис. 840 жінок помре в 2010 році від раку молочної залози. Варіанти класифікації й лікування звичайно ґрунтуються на стані рецептора. Трьома найбільш важливими в даній класифікації є рецептор естрогену (ER), рецептор прогестерону (PR), і HER2/neu. Клітини з або без цих рецепторів називаються ER позитивними (ER+), ER негативними (ER-), PR позитивними (PR+), PR негативними (PR-), HER2 позитивними (HER2+), і HER2 негативними (HER2-). Клітини, що не мають жодного із цих рецепторів, називаються базальноподібними або потрійними негативними. Останнім часом, у клініці також використовується класифікація на основі ДНК. Профілі специфічних ДНК мутацій або експресії генів ідентифіковані в злоякісних клітинах, ця класифікація може бути керівництвом для відбору лікування, або шляхом націлювання цих змін, або шляхом передбачення із ДНК профілю, які з ненацілених терапій будуть найбільш ефективними. Було виявлено, що шлях PI3K/PTEN/AKT часто активований і/або мутований при раку молочної залози в людей, що сприяє розвитку й прогресуванню раку молочної залози, а також резистентності до лікарських засобів. У зв'язку з тим, що генетичні зміни PIK3CA і PTEN, а також активація шляху PI3K спостерігається практично при всіх підтипах раку молочної залози, таких як HER2 позитивний, гормон рецепторопозитивний, або рак молочної залози з потрійним негативним фенотипом, то надзвичайно важливим є визначення стратегії для розробки інгібіторів PI3K шляху при раку молочної залози. Таким чином, у даному винаході ідентифіковані 4 UA 114177 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 молекулярні маркери, які пророкують чутливість і/або резистентність пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями до PI3K інгібіторів, описаних у даній заявці. Крім того, даний винахід також стосується ідентифікації механізмів резистентності й, отже, забезпечує раціонально обґрунтовану синергетичну комбінацію для подолання резистентності. Наскільки відомо заявникові, у відомому рівні техніки відсутні специфічні розкриття відносно того, що 2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолінові сполуки будуть ефективними для лікування або профілактики набряково-інфільтративного раку молочної залози, раку молочної залози з потрійним негативним фенотипом, Her2 рецепторопозитивного раку молочної залози, гормон рецепторопозитивного раку молочної залози. Було виявлено, і це становить основу даного винаходу, що 2,3-дигідроімідазо[1,2c]хіназолінові сполуки, як описано й визначено в даній заявці, проявляють сприятливий вплив для лікування або профілактики раку молочної залози, особливо набряково-інфільтративного раку молочної залози, раку молочної залози з потрійним негативним фенотипом, Her2 рецепторопозитивного раку молочної залози, гормон рецепторопозитивного раку молочної залози. Таким чином, відповідно до першого аспекту, даний винахід стосується застосування 2,3дигідроімідазо[1,2-c]хіназолінових сполук, або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру, як єдиний активний засіб, або фармацевтичних композицій, які містять такі сполуки або її фізіологічно прийнятну сіль, сольват, гідрат або стереоізомер, для приготування лікарського засобу для лікування або профілактики злоякісного новоутворення, наприклад, раку молочної залози, особливо набряково-інфільтративного раку молочної залози, раку молочної залози з потрійним негативним фенотипом, Her2 рецепторопозитивного раку молочної залози, гормон рецепторопозитивного раку молочної залози. Відповідно до другого аспекту, даний винахід стосується комбінацій: a) 2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолінової сполуки, або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру; і b) одного або декількох додаткових активних компонентів, особливо активного компонента, вибраного з антиангіогенезного, антигіперпроліферативного, протизапального, знеболювального, імунорегулюючого, діуретичного, антиаритмічного, антигіперхолестеринемічного, анти-дисліпідемічного, протидіабетичного або противірусного засобу, більш переважно одного або декількох інших активних компонентів, вибраних із групи, яка включає: - Bcl інгібітор, такий як ABT-737, ABT-263 (Навітоклакс), EM20-25, YC137, GX-015-070 (Обатоклакс), Тетрокарцин A, UCB-1350883, AT-101 ((-)-Госіпол), SPC-2004 (Бекланорсен), IG105, WL-276, BI-97C1, I-VRL (Імуновіворелбін), DATS (Алітридин), CNDO-103 (Aпoгосіпол), D-G313 (Генасенс), Евотек, PIB-1402, EU-517; - Bcl звязувальний пептид; - Bcl міРНК, така як PNT-2258; - олігонуклеотид антисмислової терапії, такий як BclKlex; і - інгібітор mTOR шляху, такий як рапаміцин або аналог рапаміцину, такий як Рапаміцин (Сиролімус), Еверолімус (RAD-001, Афінітор), Зотаролімус (ABT-578, Ендеавор), Темісиролімус (CCI-77 , Торизел), Ридафоролімус (AP-23576, MK-8669), TAFA- 3, або інгібітор mTOR кінази, такий як WYE-132, OSI-027, INK-128, OSI-027, AZD-2014, AZD-8055, CC-223, ABI-009, EXEL3885, EXEL-4451, NV-128, OXA-01, PKI-402, SB-2015, WYE-354, KU-0063794, X-387, BEZ-235. Відповідно до третього аспекту, даний винахід стосується фармацевтичних композицій, які містять 2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолінову сполуку, або її фізіологічно прийнятну сіль, сольват, гідрат або стереоізомер, як єдиний активний засіб, для лікування злоякісного новоутворення, наприклад, раку молочної залози, особливо набряково-інфільтративного раку молочної залози, раку молочної залози з потрійним негативним фенотипом, Her2 рецепторопозитивного раку молочної залози, гормон рецепторопозитивного раку молочної залози. Відповідно до четвертого аспекту, даний винахід стосується фармацевтичних композицій, які містять комбінацію: a) 2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолінової сполуки, або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру; і b) одного або декількох додаткових активних компонентів, особливо активного компонента, вибраного з антиангіогенезного, антигіперпроліферативного, протизапального, знеболювального, імунорегулюючого, діуретичного, антиаритмічного, антигіперхолестеринемічного, анти-дисліпідемічного, протидіабетичного або противірусного засобу, більш переважно одного або декількох інших активних компонентів, вибраних із групи, яка 5 UA 114177 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 включає: - Bcl інгібітор, такий як ABT-737, ABT-263 (Навітоклакс), EM20-25, YC137, GX-015-070 (Обатоклакс), Тетрокарцин A, UCB-1350883, AT-101 ((-)-Госіпол), SPC-2004 (Бекланорсен), IG105, WL-276, BI-97C1, I-VRL (Імуновіворелбін), DATS (Алітридин), CNDO-103 (Aпoгосіпол), D-G313 (Генасенс), Евотек, PIB-1402, EU-517; - Bcl звязувальний пептид; - Bcl міРНК, така як PNT-2258; - олігонуклеотид антисмислової терапії, такий як BclKlex; і - інгібітор mTOR шляху, такий як рапаміцин або аналог рапаміцину, такий як Рапаміцин (Сиролімус), Еверолімус (RAD-001, Афінітор), Зотаролімус (ABT-578, Ендеавор), Темісиролімус (CCI-77 , Торизел), Ридафоролімус (AP-23576, MK-8669), TAFA- 3, або інгібітор mTOR кінази, такий як WYE-132, OSI-027, INK-128, OSI-027, AZD-2014, AZD-8055, CC-223, ABI-009, EXEL3885, EXEL-4451, NV-128, OXA-01, PKI-402, SB-2015, WYE-354, KU-0063794, X-387, BEZ-235. Відповідно до п'ятого аспекту, даний винахід стосується застосування комбінацій: a) 2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолінової сполуки, або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру; або фармацевтичної композиції, яка містить таку сполуку або її фізіологічно прийнятну сіль, сольват, гідрат або стереоізомер, і b) одного або декількох додаткових активних компонентів, особливо активного компонента, вибраного з антиангіогенезного, антигіперпроліферативного, протизапального, знеболювального, імунорегулюючого, діуретичного, антиаритмічного, антигіперхолестеринемічного, анти-дисліпідемічного, протидіабетичного або противірусного засобу, більш переважно одного або декількох інших активних компонентів, вибраних із групи, яка включає: - Bcl інгібітор, такий як ABT-737, ABT-263 (Навітоклакс), EM20-25, YC137, GX-015-070 (Обатоклакс), Тетрокарцин A, UCB-1350883, AT-101 ((-)-Госіпол), SPC-2004 (Бекланорсен), IG105, WL-276, BI-97C1, I-VRL (Імуновіворелбін), DATS (Алітридин), CNDO-103 (Aпoгосіпол), D-G313 (Генасенс), Евотек, PIB-1402, EU-517; - Bcl звязувальний пептид; - Bcl міРНК, така як PNT-2258; - олігонуклеотид антисмислової терапії, такий як BclKlex; і - інгібітор mTOR шляху, такий як рапаміцин або аналог рапаміцину, такий як Рапаміцин (Сиролімус), Еверолімус (RAD-001, Афінітор), Зотаролімус (ABT-578, Ендеавор), Темісиролімус (CCI-77 , Торизел), Ридафоролімус (AP-23576, MK-8669), TAFA- 3, або інгібітор mTOR кінази, такий як WYE-132, OSI-027, INK-128, OSI-027, AZD-2014, AZD-8055, CC-223, ABI-009, EXEL3885, EXEL-4451, NV-128, OXA-01, PKI-402, SB-2015, WYE-354, KU-0063794, X-387, BEZ-235; для приготування лікарського засобу для лікування або профілактики злоякісного новоутворення, наприклад, раку молочної залози, особливо запального раку молочної залози, раку молочної залози з потрійним негативним фенотипом, Her2 рецепторопозитивного раку молочної залози, гормон рецепторопозитивного раку молочної залози. Відповідно до шостого аспекту, даний винахід стосується застосування біомаркерів, задіяних у модифікацію Bcl експресії, експресії та/або активації HER сімейства, PIK3CA передачі сигналів та/ або втрати PTEN для передбачення стійкості та/або резистентності пацієнта зі злоякісним новоутворенням, наприклад, раком молочної залози, особливо набряково-інфільтративним раком молочної залози, раком молочної залози з потрійним негативним фенотипом, Her2 рецепторопозитивним раком молочної залози, гормон рецепторопозитивним раком молочної залози, до 2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолінової сполуки, як визначено в даній заявці, у такий спосіб забезпечуючи логічно обґрунтовану синергетичну комбінацію, як визначено в даній заявці, для подолання резистентності (стратифікація пацієнта). Відповідно до сьомого аспекту, даний винахід стосується способу визначення рівня компонента одного або декількох Bcl експресії, експресії та/або активації HER сімейства, PIK3CA передачі сигналів та/ або втрати PTEN, де: - у вказаній Bcl експресії, вказаний компонент представляє собою Bcl, наприклад, - у вказаній експресії та/або активації HER сімейства, PIK3CA передачі сигналів, вказаний компонент представляє собою EG -R, наприклад, і - у вказаній втраті PTEN, вказаний компонент представляє собою PTEN, наприклад. Відповідно до переважного варіанта здійснення будь-якого з вищевказаних аспектів даного винаходу, вказаний рак молочної залози представляє собою набряково-інфільтративний рак 6 UA 114177 C2 5 10 молочної залози. Відповідно до переважного варіанта здійснення будь-якого з вищевказаних аспектів даного винаходу, вказаний рак молочної залози представляє собою рак молочної залози з потрійним негативним фенотипом. Відповідно до переважного варіанта здійснення будь-якого з вищевказаних аспектів даного винаходу, вказаний рак молочної залози представляє собою Her2 рецепторопозитивний рак молочної залози. Відповідно до переважного варіанта здійснення будь-якого з вищевказаних аспектів даного винаходу, вказаний рак молочної залози представляє собою гормон рецепторопозитивний рак молочної залози. Докладний опис винаходу Перший аспект даного винаходу стосується застосування сполуки загальної формули (A): 1 Y Z 3 Z Z 2 Y 3 4 Y 2 Z N 1 N X O 15 20 25 30 35 40 45 50 R 1 (A) у якій: 5 6 X представляє собою CR R або NH; 1 3 Y представляє собою CR або N; 2------ 3 хімічний зв'язок між Y Y представляє собою простий зв'язок або подвійний зв'язок, 2------ 3 2 3 за умови, що якщо Y Y представляє собою подвійний зв'язок, то Y і Y незалежно 4 представляють собою CR або N, і 2------ 3 2 3 якщо Y Y представляє собою простий зв'язок, то Y і Y незалежно представляють собою 3 4 4 CR R або NR ; 1 2 3 4 2 Z , Z , Z і Z незалежно представляють собою CH, CR або N; 1 11 R представляє собою арил, який необов'язково має від 1 до 3 замісників, вибраних з R , 11 C3-8 циклоалкіл, який необов'язково має від 1 до 3 замісників, вибраних з R , C1-6 алкіл, необов'язково заміщений арилом, гетероарилом, C1-6 алкоксіарилом, арилокси, гетероарилокси або одним або декількома галогенами, C1-6 алкокси, необов'язково заміщений карбокси, арилом, гетероарилом, C1-6 алкоксіарилом, арилокси, гетероарилокси або одним або декількома галогенами, або 3-х - 15-ти членне моно- або біциклічне гетероциклічне кільце, яке є насиченим або 11 ненасиченим, і необов'язково має від 1 до 3 замісників, вибраних з R , і містить від 1 до 3 гетероатомів, вибраних із групи, яка включає N, O і S, де 11 R представляє собою галоген, нітро, гідрокси, ціано, карбокси, аміно, N-(C1-6алкіл)аміно, N(гідроксиC1-6алкіл)аміно, N, N-ди(C1-6алкіл)аміно, N-(C1-6ацил)аміно, N-(форміл)-N-(C16алкіл)аміно, N-(C1-6алкансульфоніл) аміно, N-(карбоксиC1-6 алкіл)-N-(C1-6алкіл)аміно, N-(C16алкоксикарбоніл)аміно, N-[N, N-ди(C1-6алкіл)аміно метилен]аміно, N-[N, N-ди(C1-6алкіл)аміно (C1-6алкіл)метилен]аміно, N-[N, N-ди(C1-6алкіл)аміно C2-6алкеніл]аміно, амінокарбоніл, N-(C1N, N-ди(C1-6алкіл)амінокарбоніл, C3-8циклоалкіл, C1-6 алкілтіо, C16алкіл)амінокарбоніл, 6алкансульфоніл, сульфамоїл, C1-6алкоксикарбоніл, N-ариламіно, де вказана арильна частина необов'язково має від 1 до 3 замісників, вибраних 101 з R , N-(арил C1-6алкіл)аміно, де вказана арильна частина необов'язково має від 1 до 3 101 замісників, вибраних з R , арил C1-6алкоксикарбоніл, де вказана арильна частина 101 необов'язково має від 1 до 3 замісників, вибраних з R , C1-6алкіл, необов'язково заміщений моно-, ди- або три- галогеном, аміно, N-(C1-6алкіл)аміно або N, N-ди(C1-6алкіл)аміно, C1-6алкокси, необов'язково заміщений моно-, ди- або три- галогеном, N-(C16алкіл)сульфонамідом, або N-(арил)сульфонамідом, або 5-ти - 7-ми членне насичене або ненасичене кільце, яке має від 1 до 3 гетероатомів, вибраних із групи, яка включає O, S і N, і необов'язково має від 1 до 3 замісників, вибраних з 7 UA 114177 C2 R 5 10 15 101 де 101 R представляє собою галоген, карбокси, аміно, N-(C1-6 алкіл)аміно, N, N-ди(C1алкіл)аміно, амінокарбоніл, N-(C1-6алкіл)амінокарбоніл, N, N-ди(C1-6алкіл)амінокарбоніл, 6 піридил, C1-6 алкіл, необов'язково заміщений ціано або моно- ди- або три- галогеном, і C1-6алкокси, необов'язково заміщений ціано, карбокси, аміно, N-(C1-6 алкіл)аміно, N, N-ди(C16алкіл)аміно, амінокарбоніл, N-(C1-6алкіл)амінокарбоніл, N, N-ди(C1-6алкіл)амінокарбоніл або моно-, ди- або три- галогеном; 2 R представляє собою гідрокси, галоген, нітро, ціано, аміно, N-(C1-6алкіл)аміно, N, N-ди(C16алкіл)аміно, N-(гідроксиC1-6алкіл)аміно, N-(гідроксиC1-6алкіл)-N-(C1-6алкіл)аміно, C1-6 ацилокси, аміноC1-6 ацилокси, C2-6алкеніл, арил, 5-ти - 7-ми членне насичене або ненасичене гетероциклічне кільце, яке має від 1 до 3 гетероатомів, вибраних із групи, яка включає O, S і N, і необов'язково заміщене гідрокси, C1-6 алкіл, C1-6 алкокси, оксо, аміно, аміно C1-6алкіл, N-(C1-6алкіл)аміно, N, N-ди(C1N-(C1-6 ацил)аміно, N-(C1-6алкіл)карбоніламіно, фенілом, феніл C1-6 алкілом, карбокси, C1-6алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, N-(C1-6алкіл)амінокарбонілом, або N, N20 ди(C1-6алкіл)аміно, -C(O)- R де 20 R представляє собою C1-6 алкіл, C1-6 алкокси, аміно, N-(C1-6алкіл)аміно, N, N-ди(C1N-(C1-6 ацил)аміно, або 5-ти - 7-ми членне насичене або ненасичене 6алкіл)аміно, гетероциклічне кільце, яке має від 1 до 3 гетероатомів, вибраних із групи, яка включає O, S і N, і необов'язково заміщене C1-6 алкілом, C1-6 алкокси, оксо, аміно, N-(C1-6алкіл)аміно, N, N-ди(C16алкіл)аміно, N-(C1-6 ацил)аміно, фенілом, або бензилом, 21 C1-6 алкіл, необов'язково заміщений R , або 21 C1-6 алкокси, необов'язково заміщений R , де 21 R представляє собою ціано, моно-, ди або три- галоген, гідрокси, аміно, N-(C1-6алкіл)аміно, N, N-ди(C1-6алкіл)аміно, N- (гідроксиC1-6 алкіл) аміно, N- (галофенілC1-6 алкіл) аміно, аміно C2-6 201 201 алкіленіл, C1-6 алкокси, гідроксиC1-6 алкокси, -C(O)- R , -NHC(O)- R , C3-8циклоалкіл, ізоіндоліно, фталімідил, 2-оксо-1,3-оксазолідиніл, арил або 5-ти або 6-ти членне насичене або ненасичене гетероциклічне кільце, яке має від 1 до 4 гетероатомів, вибраних із групи, яка включає O, S і N, і необов'язково заміщене гідрокси, C1-6 алкілом, C1-6 алкокси, C1-6 алкоксикарбоніл, гідроксиC1-6 алкокси, оксо, аміно, аміноC1-6алкілом, N-(C1-6алкіл)аміно, N, Nди(C1-6алкіл)аміно, N-(C1-6 ацил)аміно, або бензилом, де 201 R представляє собою гідрокси, аміно, N-(C1-6алкіл)аміно, N, N-ди(C1-6алкіл)аміно, N(галофенілC1-6 алкіл) аміно, C1-6алкіл, аміноC1-6 алкіл, аміноC2-6 алкіленіл, C1-6 алкокси, 5-ти або 6-ти членне насичене або ненасичене гетероциклічне кільце, яке має від 1 до 4 гетероатомів, вибраних із групи, яка включає O, S і N, і необов'язково заміщене гідрокси, C1-6 алкілом, C1-6 алкокси, C1-6 алкоксикарбонілом, гідроксиC1-6 алкокси, оксо, аміно, N-(C1-6алкіл)аміно, N, Nди(C1-6алкіл)аміно, N-(C1-6 ацил)аміно або бензилом; 3 R представляє собою водень, галоген, амінокарбоніл, або C1-6 алкіл, необов'язково заміщений арил C1-6 алкокси або моно-, ди- або три- галогеном; 4 R представляє собою водень або C1-6 алкіл; 5 R представляє собою водень або C1-6 алкіл; і 6 R представляє собою галоген, водень або C 1-6 алкіл, або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру, як єдиний активний засіб, або комбінацій: a) такої 2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолінової сполуки, або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру; і b) одного або декількох додаткових активних компонентів, особливо активного компонента, вибраного з антиангіогенезного, антигіперпроліферативного, протизапального, знеболювального, імунорегулюючого, діуретичного, антиаритмічного, антигіперхолестеринемічного, анти-дисліпідемічного, протидіабетичного або противірусного засобу, більш переважно одного або декількох інших активних компонентів, вибраних із групи, яка 6алкіл)аміно, 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8 UA 114177 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 включає: - Bcl інгібітор, такий як ABT-737, ABT-263 (Навітоклакс), EM20-25, YC137, GX-015-070 (Обатоклакс), Тетрокарцин A, UCB-1350883, AT-101 ((-)-Госіпол), SPC-2004 (Бекланорсен), IG105, WL-276, BI-97C1, I-VRL (Імуновіворелбін), DATS (Алітридин), CNDO-103 (Aпoгосіпол), D-G313 (Генасенс), Евотек, PIB-1402, EU-517; - Bcl звязувальний пептид; - Bcl міРНК, така як PNT-2258; - олігонуклеотид антисмислової терапії, такий як BclKlex; і - інгібітор mTOR шляху, такий як рапаміцин або аналог рапаміцину, такий як Рапаміцин (Сиролімус), Еверолімус (RAD-001, Афінітор), Зотаролімус (ABT-578, Ендеавор), Темісиролімус (CCI-77 , Торизел), Ридафоролімус (AP-23576, MK-8669), TAFA- 3, або інгібітор mTOR кінази, такий як WYE-132, OSI-027, INK-128, OSI-027, AZD-2014, AZD-8055, CC-223, ABI-009, EXEL3885, EXEL-4451, NV-128, OXA-01, PKI-402, SB-2015, WYE-354, KU-0063794, X-387, BEZ-235; або фармацевтичних композицій, які містять такі сполуки або її фізіологічно прийнятну сіль, сольват, гідрат або стереоізомер, або фармацевтичних композицій, які містять такі комбінації, для приготування лікарського засобу для лікування або профілактики злоякісного новоутворення, наприклад, раку молочної залози, особливо набряково-інфільтративного раку молочної залози, раку молочної залози з потрійним негативним фенотипом, Her2 рецепторопозитивного раку молочної залози, гормон рецепторопозитивного раку молочної залози. У переважному варіанті здійснення вищевказаного першого аспекту, даний винахід стосується застосування сполуки, вибраної з наступного переліку, або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру, як єдиний активний засіб, або комбінацій: a) такої 2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолінової сполуки, або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру; і b) одного або декількох додаткових активних компонентів, особливо активного компонента, вибраного з антиангіогенезного, антигіперпроліферативного, протизапального, знеболювального, імунорегулюючого, діуретичного, антиаритмічного, антигіперхолестеринемічного, анти-дисліпідемічного, протидіабетичного або противірусного засобу, більш переважно одного або декількох інших активних компонентів, вибраних із групи, яка включає: - Bcl інгібітор, такий як ABT-737, ABT-263 (Навітоклакс), EM20-25, YC137, GX-015-070 (Обатоклакс), Тетрокарцин A, UCB-1350883, AT-101 ((-)-Госіпол), SPC-2004 (Бекланорсен), IG105, WL-276, BI-97C1, I-VRL (Імуновіворелбін), DATS (Алітридин), CNDO-103 (Aпoгосіпол), D-G313 (Генасенс), Евотек, PIB-1402, EU-517; - Bcl звязувальний пептид; - Bcl міРНК, така як PNT-2258; - олігонуклеотид антисмислової терапії, такий як BclKlex; і - інгібітор mTOR шляху, такий як рапаміцин або аналог рапаміцину, такий як Рапаміцин (Сиролімус), Еверолімус (RAD-001, Афінітор), Зотаролімус (ABT-578, Ендеавор), Темісиролімус (CCI-77 , Торизел), Ридафоролімус (AP-23576, MK-8669), TAFA- 3, або інгібітор mTOR кінази, такий як WYE-132, OSI-027, INK-128, OSI-027, AZD-2014, AZD-8055, CC-223, ABI-009, EXEL3885, EXEL-4451, NV-128, OXA-01, PKI-402, SB-2015, WYE-354, KU-0063794, X-387, BEZ-235; або фармацевтичних композицій, які містять такі сполуки або її фізіологічно прийнятну сіль, сольват, гідрат або стереоізомер, або фармацевтичних композицій, які містять такі комбінації для приготування лікарського засобу для лікування або профілактики злоякісного новоутворення, наприклад, раку молочної залози, особливо набряково-інфільтративного раку молочної залози, раку молочної залози з потрійним негативним фенотипом, Her2 рецепторопозитивного раку молочної залози, гормон рецепторопозитивного раку молочної залози: N-(7,8-диметокси-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл)нікотинамід; 2-(7, 8-диметокси-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл)-1-піридин-3-ілетиленол; N-(7, 8-диметокси-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл)-1H-бензимідазол-5-карбоксамід; 6-(ацетамідо)-N-(7,8-диметокси-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл)нікотинамід; N-{5-[2-(7,8-диметокси-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл)-1-гідроксивініл]піридин-2іл}ацетамід; 9 UA 114177 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2-({5-[2-гідрокси-2-піридин-3-ілвініл]-7-метокси-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-8-іл}окси)-N, N-диметилацетамід; 2-[7-метокси-8-(тетрагідро-2H-піран-2-ілметокси)-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл]-1піридин-3-ілетиленол; 2-[8-(2-гідроксіетокси)-7-метокси-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл]-1-піридин-3ілетиленол; ({5-[2-гідрокси-2-піридин-3-ілвініл]-7-метокси-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-8іл}окси)оцтова кислота; 4-({5-[2-гідрокси-2-піридин-3-ілвініл]-7-метокси-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-8іл}окси)бутанова кислота; ({5-[2-гідрокси-2-піридин-3-ілвініл]-7-метокси-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-8іл}окси)ацетонітрил; 2-[7-метокси-8-(2H-тетразол-5-ілметокси)-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл]-1-піридин-3ілетиленол; 2-[7-метокси-8-(4-морфолін-4-іл-4-оксобутокси)-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл]-1піридин-3-ілетиленол; 5-[1-гідрокси-2-(8-морфолін-4-іл-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл)вініл]піридин-3-ол; N-(2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл)-5-гідроксинікотинамід; 6-(ацетамідо)-N-(7,9-диметокси-8-метил-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл)нікотинамід; N-(8,9-диметокси-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл)-5-гідроксинікотинамід; 5-гідрокси-N-(7-метокси-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл)нікотинамід; N-(7,8-диметокси-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл)-5-[(4метоксибензил)окси]нікотинамід; N-(7,8-диметокси-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл)-5-гідроксинікотинамід; 5-гідрокси-N-[8-(трифторметил)-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл]нікотинамід; N-{8-[3-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)пропокси]-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5іл}нікотинамід; N-(7-бром-8-метокси-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл)нікотинамід; 6-аміно-N-(8-метокси-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл)нікотинамід; 1-(1H-бензимідазол-5-іл)-2-(8,9-диметокси-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл)етиленол; 2-(8,9-диметокси-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл)-1-(2,4-диметил-1,3-тіазол-5іл)етиленол; N-(9-метокси-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл)-1H-бензимідазол-5-карбоксамід; N-(8-бром-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл)нікотинамід; N-(8-бром-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл)-1H-бензимідазол-5-карбоксамід; N-(8-метокси-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл)-1H-бензимідазол-5-карбоксамід; N-(8-метил-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл)-1H-бензимідазол-5-карбоксамід; N-[8-(трифторметил)-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл]-1H-бензимідазол-5-карбоксамід; N-(7-фтор-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл)-1H-бензимідазол-5-карбоксамід; N-(7-метокси-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл)нікотинамід; N-(8-хлор-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл)-1H-бензимідазол-5-карбоксамід; 6-(ацетамідо)-N-(8-морфолін-4-іл-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл)нікотинамід; 1-(1H-бензимідазол-5-іл)-2-(8-морфолін-4-іл-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл)етиленол; N-{5-[1-гідрокси-2-(8-морфолін-4-іл-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл)вініл]піридин-2іл}ацетамід; 6-метил-N-(8-морфолін-4-іл-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл)нікотинамід; 1-(1H-бензимідазол-5-іл)-2-[8-(4-метилпіперазин-1-іл)-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5іл]етиленол; N-(2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл)-3H-імідазо[4,5-b]піридин-6-карбоксамід; N-(7,8-диметокси-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл)-3H-імідазо[4,5-b]піридин-6карбоксамід; N-[7-(трифторметил)-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл]-1H-бензимідазол-5-карбоксамід; N-(7,9-диметокси-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл)-1H-бензимідазол-5-карбоксамід; N-{5-[2-(7,9-диметокси-8-метил-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл)-1гідроксивініл]піридин-2-іл}ацетамід; N-{5-[2-(7-бром-9-метил-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл)-1-гідроксивініл]піридин-2іл}ацетамід; і 2-(8,9-диметокси-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл)-1-піридин-3-ілетиленол; Інший варіант здійснення даного винаходу охоплює застосування сполуки, що має формулу (I): 10 UA 114177 C2 N N R1 O N NH O 3 R 5 10 15 20 25 30 35 40 45 R2 O (I) або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру, у якій: 1 4 5 5" R представляє собою –(CH2)n-(CHR )-(CH2)m-N(R )(R ); 2 6 R представляє собою гетероарил, необов'язково заміщений 1, 2 або 3 R групами; 3 R представляє собою алкіл або циклоалкіл; 4 R представляє собою водень, гідрокси або алкокси; і 5 5" R і R можуть бути однаковими або різними і представляють собою незалежно, водень, 5 5" алкіл, циклоалкілалкліл, або алкоксіалкіл або R і R можуть разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворювати 3-7 членне азотвмісне гетероциклічне кільце, яке необов'язково містить принаймні один додатковий гетероатом, вибраний з кисню, азоту або сірки, і яке необов'язково 6" 4 5 може бути заміщене 1 або декількома R групами, або R і R можуть разом з атомами, з якими вони зв'язані, утворювати 5-6 членне азотвмісне гетероциклічне кільце, яке необов'язково містить 1 або декілька атомів азоту, кисню або сірки і яке необов'язково може бути заміщене 1 6" або декількома R групами; 6 у кожному випадку R може бути однаковим або різним і незалежно представляє собою галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкілалкліл, арил, арилалкіл, гетероарил, 7 7 гетероарилалкіл, гетероциклічне кільце, гетероциклілалкіл, алкіл-OR , алкіл-SR , алкіл7 7" 7 7 7 7" 7 7 7 7" 7 7 N(R )(R ), алкіл-COR ,-CN, -COOR , -CON(R )(R ), -OR , -SR , -N(R )(R ), або –NR COR 8 кожний з яких необов'язково може бути заміщений 1 або декількома R групами; 6" у кожному випадку R може бути однаковим або різним і незалежно представляє собою 7 алкіл, циклоалкілалкліл, або алкіл-OR ; 7 7" у кожному випадку R і R може бути однаковим або різним і незалежно представляє собою водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкілалкліл, циклоалкеніл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероциклічне кільце, гетероциклілалкіл, або гетероарилалкіл; 8 у кожному випадку R незалежно представляє собою нітро, гідрокси, ціано, форміл, ацетил, галоген, аміно, алкіл, алкокси, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкілалкліл, циклоалкеніл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероциклічне кільце, гетероциклілалкіл, або гетероарилалкіл; n представляє собою ціле число від 1-4 і m представляє собою ціле число від 0-4 за умови, 4 5 що коли R і R разом з атомами, з якими вони зв'язані, утворюють 5-6 членне азотвмісне кільце, то n+m ≤ 4; або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру, як єдиний активний засіб, або комбінацій: a) такої 2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолінової сполуки, або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру; і b) одного або декількох додаткових активних компонентів, особливо активного компонента, вибраного з антиангіогенезного, антигіперпроліферативного, протизапального, знеболювального, імунорегулюючого, діуретичного, антиаритмічного, антигіперхолестеринемічного, анти-дисліпідемічного, протидіабетичного або противірусного засобу, більш переважно одного або декількох інших активних компонентів, вибраних із групи, яка включає: - Bcl інгібітор, такий як ABT-737, ABT-263 (Навітоклакс), EM20-25, YC137, GX-015-070 (Обатоклакс), Тетрокарцин A, UCB-1350883, AT-101 ((-)-Госіпол), SPC-2004 (Бекланорсен), IG105, WL-276, BI-97C1, I-VRL (Імуновіворелбін), DATS (Алітридин), CNDO-103 (Aпoгосіпол), D-G313 (Генасенс), Евотек, PIB-1402, EU-517; - Bcl звязувальний пептид; - Bcl міРНК, така як PNT-2258; - олігонуклеотид антисмислової терапії, такий як BclKlex; і 11 UA 114177 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 - інгібітор mTOR шляху, такий як рапаміцин або аналог рапаміцину, такий як Рапаміцин (Сиролімус), Еверолімус (RAD-001, Афінітор), Зотаролімус (ABT-578, Ендеавор), Темісиролімус (CCI-77 , Торизел), Ридафоролімус (AP-23576, MK-8669), TAFA- 3, або інгібітор mTOR кінази, такий як WYE-132, OSI-027, INK-128, OSI-027, AZD-2014, AZD-8055, CC-223, ABI-009, EXEL3885, EXEL-4451, NV-128, OXA-01, PKI-402, SB-2015, WYE-354, KU-0063794, X-387, BEZ-235; або фармацевтичних композицій, які містять такі сполуки або її фізіологічно прийнятну сіль, сольват, гідрат або стереоізомер, або фармацевтичних композицій, які містять такі комбінації, для приготування лікарського засобу для лікування або профілактики злоякісного новоутворення, наприклад, раку молочної залози, особливо набряково-інфільтративного раку молочної залози, раку молочної залози з потрійним негативним фенотипом, Her2 рецепторопозитивного раку молочної залози, гормон рецепторопозитивного раку молочної залози. У переважному варіанті здійснення, винахід охоплює застосування сполуки формули (I), де 2 6 R представляє собою азотвмісний гетероарил, необов'язково заміщений 1, 2 або 3 R групами, або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру, як єдиний активний засіб, або комбінацій: a) такої 2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолінової сполуки, або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру; і b) одного або декількох додаткових активних компонентів, особливо активного компонента, вибраного з антиангіогенезного, антигіперпроліферативного, протизапального, знеболювального, імунорегулюючого, діуретичного, антиаритмічного, антигіперхолестеринемічного, анти-дисліпідемічного, протидіабетичного або противірусного засобу, більш переважно одного або декількох інших активних компонентів, вибраних із групи, яка включає: - Bcl інгібітор, такий як ABT-737, ABT-263 (Навітоклакс), EM20-25, YC137, GX-015-070 (Обатоклакс), Тетрокарцин A, UCB-1350883, AT-101 ((-)-Госіпол), SPC-2004 (Бекланорсен), IG105, WL-276, BI-97C1, I-VRL (Імуновіворелбін), DATS (Алітридин), CNDO-103 (Aпoгосіпол), D-G313 (Генасенс), Евотек, PIB-1402, EU-517; - Bcl звязувальний пептид; - Bcl міРНК, така як PNT-2258; - олігонуклеотид антисмислової терапії, такий як BclKlex; і - інгібітор mTOR шляху, такий як рапаміцин або аналог рапаміцину, такий як Рапаміцин (Сиролімус), Еверолімус (RAD-001, Афінітор), Зотаролімус (ABT-578, Ендеавор), Темісиролімус (CCI-77 , Торизел), Ридафоролімус (AP-23576, MK-8669), TAFA- 3, або інгібітор mTOR кінази, такий як WYE-132, OSI-027, INK-128, OSI-027, AZD-2014, AZD-8055, CC-223, ABI-009, EXEL3885, EXEL-4451, NV-128, OXA-01, PKI-402, SB-2015, WYE-354, KU-0063794, X-387, BEZ-235; або фармацевтичних композицій, які містять такі сполуки або її фізіологічно прийнятну сіль, сольват, гідрат або стереоізомер, або фармацевтичних композицій, які містять такі комбінації, для приготування лікарського засобу для лікування або профілактики злоякісного новоутворення, наприклад, раку молочної залози, особливо набряково-інфільтративного раку молочної залози, раку молочної залози з потрійним негативним фенотипом, Her2 рецепторопозитивного раку молочної залози, гормон рецепторопозитивного раку молочної залози. В іншому переважному варіанті здійснення, винахід охоплює застосування сполуки формули 5 5" (I), де R і R незалежно представляють собою алкіл, або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру, як єдиний активний засіб, або комбінацій: a) такої 2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолінової сполуки, або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру; і b) одного або декількох додаткових активних компонентів, особливо активного компонента, вибраного з антиангіогенезного, антигіперпроліферативного, протизапального, знеболювального, імунорегулюючого, діуретичного, антиаритмічного, антигіперхолестеринемічного, анти-дисліпідемічного, протидіабетичного або противірусного засобу, більш переважно одного або декількох інших активних компонентів, вибраних із групи, яка включає: - Bcl інгібітор, такий як ABT-737, ABT-263 (Навітоклакс), EM20-25, YC137, GX-015-070 12 UA 114177 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (Обатоклакс), Тетрокарцин A, UCB-1350883, AT-101 ((-)-Госіпол), SPC-2004 (Бекланорсен), IG105, WL-276, BI-97C1, I-VRL (Імуновіворелбін), DATS (Алітридин), CNDO-103 (Aпoгосіпол), D-G313 (Генасенс), Евотек, PIB-1402, EU-517; - Bcl звязувальний пептид; - Bcl міРНК, така як PNT-2258; - олігонуклеотид антисмислової терапії, такий як BclKlex; і - інгібітор mTOR шляху, такий як рапаміцин або аналог рапаміцину, такий як Рапаміцин (Сиролімус), Еверолімус (RAD-001, Афінітор), Зотаролімус (ABT-578, Ендеавор), Темісиролімус (CCI-77 , Торизел), Ридафоролімус (AP-23576, MK-8669), TAFA- 3, або інгібітор mTOR кінази, такий як WYE-132, OSI-027, INK-128, OSI-027, AZD-2014, AZD-8055, CC-223, ABI-009, EXEL3885, EXEL-4451, NV-128, OXA-01, PKI-402, SB-2015, WYE-354, KU-0063794, X-387, BEZ-235; або фармацевтичних композицій, які містять такі сполуки або її фізіологічно прийнятну сіль, сольват, гідрат або стереоізомер, або фармацевтичних композицій, які містять такі комбінації, для приготування лікарського засобу для лікування або профілактики злоякісного новоутворення, наприклад, раку молочної залози, особливо набряково-інфільтративного раку молочної залози, раку молочної залози з потрійним негативним фенотипом, Her2 рецепторопозитивного раку молочної залози, гормон рецепторопозитивного раку молочної залози. В іншому також переважному варіанті здійснення, винахід охоплює застосування сполуки 5 5" формули (I), де R і R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-6 членне азотвмісне гетероциклічне кільце, яке містить принаймні один додатковий гетероатом, вибраний 6" з кисню, азоту або сірки, і яке необов'язково може бути заміщене 1 або декількома R групами, або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру, як єдиний активний засіб, або комбінацій: a) такої 2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолінової сполуки, або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру; і b) одного або декількох додаткових активних компонентів, особливо активного компонента, вибраного з антиангіогенезного, антигіперпроліферативного, протизапального, знеболювального, імунорегулюючого, діуретичного, антиаритмічного, антигіперхолестеринемічного, анти-дисліпідемічного, протидіабетичного або противірусного засобу, більш переважно одного або декількох інших активних компонентів, вибраних із групи, яка включає: - Bcl інгібітор, такий як ABT-737, ABT-263 (Навітоклакс), EM20-25, YC137, GX-015-070 (Обатоклакс), Тетрокарцин A, UCB-1350883, AT-101 ((-)-Госіпол), SPC-2004 (Бекланорсен), IG105, WL-276, BI-97C1, I-VRL (Імуновіворелбін), DATS (Алітридин), CNDO-103 (Aпoгосіпол), D-G313 (Генасенс), Евотек, PIB-1402, EU-517; - Bcl звязувальний пептид; - Bcl міРНК, така як PNT-2258; - олігонуклеотид антисмислової терапії, такий як BclKlex; і - інгібітор mTOR шляху, такий як рапаміцин або аналог рапаміцину, такий як Рапаміцин (Сиролімус), Еверолімус (RAD-001, Афінітор), Зотаролімус (ABT-578, Ендеавор), Темісиролімус (CCI-77 , Торизел), Ридафоролімус (AP-23576, MK-8669), TAFA- 3, або інгібітор mTOR кінази, такий як WYE-132, OSI-027, INK-128, OSI-027, AZD-2014, AZD-8055, CC-223, ABI-009, EXEL3885, EXEL-4451, NV-128, OXA-01, PKI-402, SB-2015, WYE-354, KU-0063794, X-387, BEZ-235; або фармацевтичних композицій, які містять такі сполуки або її фізіологічно прийнятну сіль, сольват, гідрат або стереоізомер, або фармацевтичних композицій, які містять такі комбінації, для приготування лікарського засобу для лікування або профілактики злоякісного новоутворення, наприклад, раку молочної залози, особливо набряково-інфільтративного раку молочної залози, раку молочної залози з потрійним негативним фенотипом, Her2 рецепторопозитивного раку молочної залози, гормон рецепторопозитивного раку молочної залози. У ще іншому переважному варіанті здійснення, винахід охоплює застосування сполуки 4 формули (I), де R представляє собою гідроксил, або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру, як єдиний активний засіб, або комбінацій: a) такої 2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолінової сполуки, або її фізіологічно прийнятної солі, 13 UA 114177 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 сольвату, гідрату або стереоізомеру; і b) одного або декількох додаткових активних компонентів, особливо активного компонента, вибраного з антиангіогенезного, антигіперпроліферативного, протизапального, знеболювального, імунорегулюючого, діуретичного, антиаритмічного, антигіперхолестеринемічного, анти-дисліпідемічного, протидіабетичного або противірусного засобу, більш переважно одного або декількох інших активних компонентів, вибраних із групи, яка включає: - Bcl інгібітор, такий як ABT-737, ABT-263 (Навітоклакс), EM20-25, YC137, GX-015-070 (Обатоклакс), Тетрокарцин A, UCB-1350883, AT-101 ((-)-Госіпол), SPC-2004 (Бекланорсен), IG105, WL-276, BI-97C1, I-VRL (Імуновіворелбін), DATS (Алітридин), CNDO-103 (Aпoгосіпол), D-G313 (Генасенс), Евотек, PIB-1402, EU-517; - Bcl звязувальний пептид; - Bcl міРНК, така як PNT-2258; - олігонуклеотид антисмислової терапії, такий як BclKlex; і - інгібітор mTOR шляху, такий як рапаміцин або аналог рапаміцину, такий як Рапаміцин (Сиролімус), Еверолімус (RAD-001, Афінітор), Зотаролімус (ABT-578, Ендеавор), Темісиролімус (CCI-77 , Торизел), Ридафоролімус (AP-23576, MK-8669), TAFA- 3, або інгібітор mTOR кінази, такий як WYE-132, OSI-027, INK-128, OSI-027, AZD-2014, AZD-8055, CC-223, ABI-009, EXEL3885, EXEL-4451, NV-128, OXA-01, PKI-402, SB-2015, WYE-354, KU-0063794, X-387, BEZ-235; або фармацевтичних композицій, які містять такі сполуки або її фізіологічно прийнятну сіль, сольват, гідрат або стереоізомер, або фармацевтичних композицій, які містять такі комбінації, для приготування лікарського засобу для лікування або профілактики злоякісного новоутворення, наприклад, раку молочної залози, особливо набряково-інфільтративного раку молочної залози, раку молочної залози з потрійним негативним фенотипом, Her2 рецепторопозитивного раку молочної залози, гормон рецепторопозитивного раку молочної залози. В іншому переважному варіанті здійснення, винахід охоплює застосування сполуки формули 4 5 (I), де R і R разом з атомами, з якими вони зв'язані, утворюють 5-6 членне азотвмісне гетероциклічне кільце, яке необов'язково містить 1 або декілька атомів азоту, кисню або сірки і 6 яке необов'язково може бути заміщене 1 або декількома R групами, або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру, як єдиний активний засіб, або комбінацій: a) такої 2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолінової сполуки, або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру; і b) одного або декількох додаткових активних компонентів, особливо активного компонента, вибраного з антиангіогенезного, антигіперпроліферативного, протизапального, знеболювального, імунорегулюючого, діуретичного, антиаритмічного, антигіперхолестеринемічного, анти-дисліпідемічного, протидіабетичного або противірусного засобу, більш переважно одного або декількох інших активних компонентів, вибраних із групи, яка включає: - Bcl інгібітор, такий як ABT-737, ABT-263 (Навітоклакс), EM20-25, YC137, GX-015-070 (Обатоклакс), Тетрокарцин A, UCB-1350883, AT-101 ((-)-Госіпол), SPC-2004 (Бекланорсен), IG105, WL-276, BI-97C1, I-VRL (Імуновіворелбін), DATS (Алітридин), CNDO-103 (Aпoгосіпол), D-G313 (Генасенс), Евотек, PIB-1402, EU-517; - Bcl звязувальний пептид; - Bcl міРНК, така як PNT-2258; - олігонуклеотид антисмислової терапії, такий як BclKlex; і - інгібітор mTOR шляху, такий як рапаміцин або аналог рапаміцину, такий як Рапаміцин (Сиролімус), Еверолімус (RAD-001, Афінітор), Зотаролімус (ABT-578, Ендеавор), Темісиролімус (CCI-77 , Торизел), Ридафоролімус (AP-23576, MK-8669), TAFA- 3, або інгібітор mTOR кінази, такий як WYE-132, OSI-027, INK-128, OSI-027, AZD-2014, AZD-8055, CC-223, ABI-009, EXEL3885, EXEL-4451, NV-128, OXA-01, PKI-402, SB-2015, WYE-354, KU-0063794, X-387, BEZ-235; або фармацевтичних композицій, які містять такі сполуки або її фізіологічно прийнятну сіль, сольват, гідрат або стереоізомер, або фармацевтичних композицій, які містять такі комбінації, для приготування лікарського засобу для лікування або профілактики злоякісного новоутворення, наприклад, раку молочної залози, особливо набряково-інфільтративного раку молочної залози, раку молочної залози з потрійним негативним фенотипом, Her2 14 UA 114177 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 рецепторопозитивного раку молочної залози, гормон рецепторопозитивного раку молочної залози. У ще іншому переважному варіанті здійснення, винахід охоплює застосування сполуки 3 формули (I), де R представляє собою метил, або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру, як єдиний активний засіб, або комбінацій: a) такої 2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолінової сполуки, або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру; і b) одного або декількох додаткових активних компонентів, особливо активного компонента, вибраного з антиангіогенезного, антигіперпроліферативного, протизапального, знеболювального, імунорегулюючого, діуретичного, антиаритмічного, антигіперхолестеринемічного, анти-дисліпідемічного, протидіабетичного або противірусного засобу, більш переважно одного або декількох інших активних компонентів, вибраних із групи, яка включає: - Bcl інгібітор, такий як ABT-737, ABT-263 (Навітоклакс), EM20-25, YC137, GX-015-070 (Обатоклакс), Тетрокарцин A, UCB-1350883, AT-101 ((-)-Госіпол), SPC-2004 (Бекланорсен), IG105, WL-276, BI-97C1, I-VRL (Імуновіворелбін), DATS (Алітридин), CNDO-103 (Aпoгосіпол), D-G313 (Генасенс), Евотек, PIB-1402, EU-517; - Bcl звязувальний пептид; - Bcl міРНК, така як PNT-2258; - олігонуклеотид антисмислової терапії, такий як BclKlex; і - інгібітор mTOR шляху, такий як рапаміцин або аналог рапаміцину, такий як Рапаміцин (Сиролімус), Еверолімус (RAD-001, Афінітор), Зотаролімус (ABT-578, Ендеавор), Темісиролімус (CCI-77 , Торизел), Ридафоролімус (AP-23576, MK-8669), TAFA- 3, або інгібітор mTOR кінази, такий як WYE-132, OSI-027, INK-128, OSI-027, AZD-2014, AZD-8055, CC-223, ABI-009, EXEL3885, EXEL-4451, NV-128, OXA-01, PKI-402, SB-2015, WYE-354, KU-0063794, X-387, BEZ-235; або фармацевтичних композицій, які містять такі сполуки або її фізіологічно прийнятну сіль, сольват, гідрат або стереоізомер, або фармацевтичних композицій, які містять такі комбінації, для приготування лікарського засобу для лікування або профілактики злоякісного новоутворення,наприклад, раку молочної залози, особливо набряково-інфільтративного раку молочної залози, раку молочної залози з потрійним негативним фенотипом, Her2 рецепторопозитивного раку молочної залози, гормон рецепторопозитивного раку молочної залози. В іншому також переважному варіанті здійснення, винахід охоплює застосування сполуки 2 формули (I), де R представляє собою піридин, піридазин, піримідин, піразин, пірол, оксазол, 6 тіазол, фуран або тіофен, необов'язково заміщений 1, 2 або 3 R групами; більш переважно піридин, піридазин, піримідин, піразин, пірол, оксазол або тіазол, необов'язково заміщений 1, 2 6 або 3 R групами, або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру, як єдиний активний засіб, або комбінацій: a) такої 2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолінової сполуки, або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру; і b) одного або декількох додаткових активних компонентів, особливо активного компонента, вибраного з антиангіогенезного, антигіперпроліферативного, протизапального, знеболювального, імунорегулюючого, діуретичного, антиаритмічного, антигіперхолестеринемічного, анти-дисліпідемічного, протидіабетичного або противірусного засобу, більш переважно одного або декількох інших активних компонентів, вибраних із групи, яка включає: - Bcl інгібітор, такий як ABT-737, ABT-263 (Навітоклакс), EM20-25, YC137, GX-015-070 (Обатоклакс), Тетрокарцин A, UCB-1350883, AT-101 ((-)-Госіпол), SPC-2004 (Бекланорсен), IG105, WL-276, BI-97C1, I-VRL (Імуновіворелбін), DATS (Алітридин), CNDO-103 (Aпoгосіпол), D-G313 (Генасенс), Евотек, PIB-1402, EU-517; - Bcl звязувальний пептид; - Bcl міРНК, така як PNT-2258; - олігонуклеотид антисмислової терапії, такий як BclKlex; і - інгібітор mTOR шляху, такий як рапаміцин або аналог рапаміцину, такий як Рапаміцин (Сиролімус), Еверолімус (RAD-001, Афінітор), Зотаролімус (ABT-578, Ендеавор), Темісиролімус 15 UA 114177 C2 5 10 (CCI-77 , Торизел), Ридафоролімус (AP-23576, MK-8669), TAFA- 3, або інгібітор mTOR кінази, такий як WYE-132, OSI-027, INK-128, OSI-027, AZD-2014, AZD-8055, CC-223, ABI-009, EXEL3885, EXEL-4451, NV-128, OXA-01, PKI-402, SB-2015, WYE-354, KU-0063794, X-387, BEZ-235; або фармацевтичних композицій, які містять такі сполуки або її фізіологічно прийнятну сіль, сольват, гідрат або стереоізомер, або фармацевтичних композицій, які містять такі комбінації, для приготування лікарського засобу для лікування або профілактики злоякісного новоутворення, наприклад, раку молочної залози, особливо набряково-інфільтративного раку молочної залози, раку молочної залози з потрійним негативним фенотипом, Her2 рецепторопозитивного раку молочної залози, гормон рецепторопозитивного раку молочної залози. У певному варіанті здійснення, винахід охоплює застосування сполуки формули (Ia) N N O N N O NH O R2 15 20 25 30 35 40 45 O (Ia) 2 або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру, де R має значення, вказані вище, або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру, як єдиний активний засіб, або комбінацій: a) такої 2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолінової сполуки, або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру; і b) одного або декількох додаткових активних компонентів, особливо активного компонента, вибраного з антиангіогенезного, антигіперпроліферативного, протизапального, знеболювального, імунорегулюючого, діуретичного, антиаритмічного, антигіперхолестеринемічного, анти-дисліпідемічного, протидіабетичного або противірусного засобу, більш переважно одного або декількох інших активних компонентів, вибраних із групи, яка включає: - Bcl інгібітор, такий як ABT-737, ABT-263 (Навітоклакс), EM20-25, YC137, GX-015-070 (Обатоклакс), Тетрокарцин A, UCB-1350883, AT-101 ((-)-Госіпол), SPC-2004 (Бекланорсен), IG105, WL-276, BI-97C1, I-VRL (Імуновіворелбін), DATS (Алітридин), CNDO-103 (Aпoгосіпол), D-G313 (Генасенс), Евотек, PIB-1402, EU-517; - Bcl звязувальний пептид; - Bcl міРНК, така як PNT-2258; - олігонуклеотид антисмислової терапії, такий як BclKlex; і - інгібітор mTOR шляху, такий як рапаміцин або аналог рапаміцину, такий як Рапаміцин (Сиролімус), Еверолімус (RAD-001, Афінітор), Зотаролімус (ABT-578, Ендеавор), Темісиролімус (CCI-77 , Торизел), Ридафоролімус (AP-23576, MK-8669), TAFA- 3, або інгібітор mTOR кінази, такий як WYE-132, OSI-027, INK-128, OSI-027, AZD-2014, AZD-8055, CC-223, ABI-009, EXEL3885, EXEL-4451, NV-128, OXA-01, PKI-402, SB-2015, WYE-354, KU-0063794, X-387, BEZ-235; або фармацевтичних композицій, які містять такі сполуки або її фізіологічно прийнятну сіль, сольват, гідрат або стереоізомер, або фармацевтичних композицій, які містять такі комбінації, для приготування лікарського засобу для лікування або профілактики злоякісного новоутворення, наприклад, раку молочної залози, особливо набряково-інфільтративного раку молочної залози, раку молочної залози з потрійним негативним фенотипом, Her2 рецепторопозитивного раку молочної залози, гормон рецепторопозитивного раку молочної залози. В іншому певному варіанті здійснення, винахід охоплює застосування сполуки формули (Ib): 16 UA 114177 C2 N N N O N O NH O R2 5 10 15 20 25 30 35 O (Ib) 2 або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру, де R має значення, вказані вище, або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру, як єдиний активний засіб, або комбінацій: a) такої 2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолінової сполуки, або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру; і b) одного або декількох додаткових активних компонентів, особливо активного компонента, вибраного з антиангіогенезного, антигіперпроліферативного, протизапального, знеболювального, імунорегулюючого, діуретичного, антиаритмічного, антигіперхолестеринемічного, анти-дисліпідемічного, протидіабетичного або противірусного засобу, більш переважно одного або декількох інших активних компонентів, вибраних із групи, яка включає: - Bcl інгібітор, такий як ABT-737, ABT-263 (Навітоклакс), EM20-25, YC137, GX-015-070 (Обатоклакс), Тетрокарцин A, UCB-1350883, AT-101 ((-)-Госіпол), SPC-2004 (Бекланорсен), IG105, WL-276, BI-97C1, I-VRL (Імуновіворелбін), DATS (Алітридин), CNDO-103 (Aпoгосіпол), D-G313 (Генасенс), Евотек, PIB-1402, EU-517; - Bcl звязувальний пептид; - Bcl міРНК, така як PNT-2258; - олігонуклеотид антисмислової терапії, такий як BclKlex; і - інгібітор mTOR шляху, такий як рапаміцин або аналог рапаміцину, такий як Рапаміцин (Сиролімус), Еверолімус (RAD-001, Афінітор), Зотаролімус (ABT-578, Ендеавор), Темісиролімус (CCI-77 , Торизел), Ридафоролімус (AP-23576, MK-8669), TAFA- 3, або інгібітор mTOR кінази, такий як WYE-132, OSI-027, INK-128, OSI-027, AZD-2014, AZD-8055, CC-223, ABI-009, EXEL3885, EXEL-4451, NV-128, OXA-01, PKI-402, SB-2015, WYE-354, KU-0063794, X-387, BEZ-235; або фармацевтичних композицій, які містять такі сполуки або її фізіологічно прийнятну сіль, сольват, гідрат або стереоізомер, або фармацевтичних композицій, які містять такі комбінації, для приготування лікарського засобу для лікування або профілактики злоякісного новоутворення, наприклад, раку молочної залози, особливо набряково-інфільтративного раку молочної залози, раку молочної залози з потрійним негативним фенотипом, Her2 рецепторопозитивного раку молочної залози, гормон рецепторопозитивного раку молочної залози. У ще іншому певному варіанті здійснення, винахід охоплює застосування сполуки формули (Ic): N O N N O N NH O R2 40 O (Ic) 2 або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру, де R має значення, вказані вище, або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру, як єдиний активний засіб, 17 UA 114177 C2 5 10 15 20 25 30 або комбінацій: a) такої 2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолінової сполуки, або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру; і b) одного або декількох додаткових активних компонентів, особливо активного компонента, вибраного з антиангіогенезного, антигіперпроліферативного, протизапального, знеболювального, імунорегулюючого, діуретичного, антиаритмічного, антигіперхолестеринемічного, анти-дисліпідемічного, протидіабетичного або противірусного засобу, більш переважно одного або декількох інших активних компонентів, вибраних із групи, яка включає: - Bcl інгібітор, такий як ABT-737, ABT-263 (Навітоклакс), EM20-25, YC137, GX-015-070 (Обатоклакс), Тетрокарцин A, UCB-1350883, AT-101 ((-)-Госіпол), SPC-2004 (Бекланорсен), IG105, WL-276, BI-97C1, I-VRL (Імуновіворелбін), DATS (Алітридин), CNDO-103 (Aпoгосіпол), D-G313 (Генасенс), Евотек, PIB-1402, EU-517; - Bcl звязувальний пептид; - Bcl міРНК, така як PNT-2258; - олігонуклеотид антисмислової терапії, такий як BclKlex; і - інгібітор mTOR шляху, такий як рапаміцин або аналог рапаміцину, такий як Рапаміцин (Сиролімус), Еверолімус (RAD-001, Афінітор), Зотаролімус (ABT-578, Ендеавор), Темісиролімус (CCI-77 , Торизел), Ридафоролімус (AP-23576, MK-8669), TAFA- 3, або інгібітор mTOR кінази, такий як WYE-132, OSI-027, INK-128, OSI-027, AZD-2014, AZD-8055, CC-223, ABI-009, EXEL3885, EXEL-4451, NV-128, OXA-01, PKI-402, SB-2015, WYE-354, KU-0063794, X-387, BEZ-235; або фармацевтичних композицій, які містять такі сполуки або її фізіологічно прийнятну сіль, сольват, гідрат або стереоізомер, або фармацевтичних композицій, які містять такі комбінації, для приготування лікарського засобу для лікування або профілактики злоякісного новоутворення, наприклад, раку молочної залози, особливо набряково-інфільтративного раку молочної залози, раку молочної залози з потрійним негативним фенотипом, Her2 рецепторопозитивного раку молочної залози, гормон рецепторопозитивного раку молочної залози. В іншому також певному варіанті здійснення, винахід охоплює застосування сполуки формули (Id): N N O O N NH O N R2 O R5' 35 40 45 (Id)2 4 або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру, де R і R мають значення, вказані вище, або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру, як єдиний активний засіб, або комбінацій: a) такої 2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолінової сполуки, або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру; і b) одного або декількох додаткових активних компонентів, особливо активного компонента, вибраного з антиангіогенезного, антигіперпроліферативного, протизапального, знеболювального, імунорегулюючого, діуретичного, антиаритмічного, антигіперхолестеринемічного, анти-дисліпідемічного, протидіабетичного або противірусного засобу, більш переважно одного або декількох інших активних компонентів, вибраних із групи, яка включає: - Bcl інгібітор, такий як ABT-737, ABT-263 (Навітоклакс), EM20-25, YC137, GX-015-070 (Обатоклакс), Тетрокарцин A, UCB-1350883, AT-101 ((-)-Госіпол), SPC-2004 (Бекланорсен), IG 18 UA 114177 C2 5 10 15 20 105, WL-276, BI-97C1, I-VRL (Імуновіворелбін), DATS (Алітридин), CNDO-103 (Aпoгосіпол), D-G313 (Генасенс), Евотек, PIB-1402, EU-517; - Bcl звязувальний пептид; - Bcl міРНК, така як PNT-2258; - олігонуклеотид антисмислової терапії, такий як BclKlex; і - інгібітор mTOR шляху, такий як рапаміцин або аналог рапаміцину, такий як Рапаміцин (Сиролімус), Еверолімус (RAD-001, Афінітор), Зотаролімус (ABT-578, Ендеавор), Темісиролімус (CCI-77 , Торизел), Ридафоролімус (AP-23576, MK-8669), TAFA- 3, або інгібітор mTOR кінази, такий як WYE-132, OSI-027, INK-128, OSI-027, AZD-2014, AZD-8055, CC-223, ABI-009, EXEL3885, EXEL-4451, NV-128, OXA-01, PKI-402, SB-2015, WYE-354, KU-0063794, X-387, BEZ-235; або фармацевтичних композицій, які містять такі сполуки або її фізіологічно прийнятну сіль, сольват, гідрат або стереоізомер, або фармацевтичних композицій, які містять такі комбінації, для приготування лікарського засобу для лікування або профілактики злоякісного новоутворення, наприклад, раку молочної залози, особливо набряково-інфільтративного раку молочної залози, раку молочної залози з потрійним негативним фенотипом, Her2 рецепторопозитивного раку молочної залози, гормон рецепторопозитивного раку молочної залози. В іншому також певному варіанті здійснення, винахід охоплює застосування сполуки формули (Ie): N R5' N N O O N NH O R2 25 30 35 40 45 50 O (Ie) 2 4 або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру, де R і R мають значення, вказані вище, або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру, як єдиний активний засіб, або комбінацій: a) такої 2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолінової сполуки, або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру; і b) одного або декількох додаткових активних компонентів, особливо активного компонента, вибраного з антиангіогенезного, антигіперпроліферативного, протизапального, знеболювального, імунорегулюючого, діуретичного, антиаритмічного, антигіперхолестеринемічного, анти-дисліпідемічного, протидіабетичного або противірусного засобу, більш переважно одного або декількох інших активних компонентів, вибраних із групи, яка включає: - Bcl інгібітор, такий як ABT-737, ABT-263 (Навітоклакс), EM20-25, YC137, GX-015-070 (Обатоклакс), Тетрокарцин A, UCB-1350883, AT-101 ((-)-Госіпол), SPC-2004 (Бекланорсен), IG105, WL-276, BI-97C1, I-VRL (Імуновіворелбін), DATS (Алітридин), CNDO-103 (Aпoгосіпол), D-G313 (Генасенс), Евотек, PIB-1402, EU-517; - Bcl звязувальний пептид; - Bcl міРНК, така як PNT-2258; - олігонуклеотид антисмислової терапії, такий як BclKlex; і - інгібітор mTOR шляху, такий як рапаміцин або аналог рапаміцину, такий як Рапаміцин (Сиролімус), Еверолімус (RAD-001, Афінітор), Зотаролімус (ABT-578, Ендеавор), Темісиролімус (CCI-779, Торизел), Ридафоролімус (AP-23576, MK-8669), TAFA- 3, або інгібітор mTOR кінази, такий як WYE-132, OSI-027, INK-128, OSI-027, AZD-2014, AZD-8055, CC-223, ABI-009, EXEL3885, EXEL-4451, NV-128, OXA-01, PKI-402, SB-2015, WYE-354, KU-0063794, X-387, BEZ-235; або фармацевтичних композицій, які містять такі сполуки або її фізіологічно прийнятну сіль, сольват, гідрат або стереоізомер, або фармацевтичних композицій, які містять такі комбінації, 19 UA 114177 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 для приготування лікарського засобу для лікування або профілактики злоякісного новоутворення, наприклад, раку молочної залози, особливо набряково-інфільтративного раку молочної залози, раку молочної залози з потрійним негативним фенотипом, Her2 рецепторопозитивного раку молочної залози, гормон рецепторопозитивного раку молочної залози. У переважному варіанті здійснення, винахід охоплює застосування сполуки формули (I) 2 (V), де R представляє собою піридин, піридазин, піримідин, піразин, пірол, оксазол, тіазол, 6 2 фуран або тіофен, необов'язково заміщений 1, 2 або 3 R групами; більш переважно, де R представляє собою піридин, піридазин, піримідин, піразин, пірол, оксазол або тіазол, 6 необов'язково заміщений 1, 2 або 3 R групами, або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру, як єдиний активний засіб, або комбінацій: a) такої 2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолінової сполуки, або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру; і b) одного або декількох додаткових активних компонентів, особливо активного компонента, вибраного з антиангіогенезного, антигіперпроліферативного, протизапального, знеболювального, імунорегулюючого, діуретичного, антиаритмічного, антигіперхолестеринемічного, анти-дисліпідемічного, протидіабетичного або противірусного засобу, більш переважно одного або декількох інших активних компонентів, вибраних із групи, яка включає: - Bcl інгібітор, такий як ABT-737, ABT-263 (Навітоклакс), EM20-25, YC137, GX-015-070 (Обатоклакс), Тетрокарцин A, UCB-1350883, AT-101 ((-)-Госіпол), SPC-2004 (Бекланорсен), IG105, WL-276, BI-97C1, I-VRL (Імуновіворелбін), DATS (Алітридин), CNDO-103 (Aпoгосіпол), D-G313 (Генасенс), Евотек, PIB-1402, EU-517; - Bcl звязувальний пептид; - Bcl міРНК, така як PNT-2258; - олігонуклеотид антисмислової терапії, такий як BclKlex; і - інгібітор mTOR шляху, такий як рапаміцин або аналог рапаміцину, такий як Рапаміцин (Сиролімус), Еверолімус (RAD-001, Афінітор), Зотаролімус (ABT-578, Ендеавор), Темісиролімус (CCI-77 , Торизел), Ридафоролімус (AP-23576, MK-8669), TAFA- 3, або інгібітор mTOR кінази, такий як WYE-132, OSI-027, INK-128, OSI-027, AZD-2014, AZD-8055, CC-223, ABI-009, EXEL3885, EXEL-4451, NV-128, OXA-01, PKI-402, SB-2015, WYE-354, KU-0063794, X-387, BEZ-235; або фармацевтичних композицій, які містять такі сполуки або її фізіологічно прийнятну сіль, сольват, гідрат або стереоізомер, або фармацевтичних композицій, які містять такі комбінації, для приготування лікарського засобу для лікування або профілактики злоякісного новоутворення, наприклад, раку молочної залози, особливо набряково-інфільтративного раку молочної залози, раку молочної залози з потрійним негативним фенотипом, Her2 рецепторопозитивного раку молочної залози, гормон рецепторопозитивного раку молочної залози. В іншому також переважному варіанті здійснення, винахід охоплює застосування сполуки, що має формулу: N-[7-метокси-8-(3-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо[1,2c]хіназолін-5-іл]піримідин-5-карбоксамід; N-(8-{3-[(2R, 6S)-2,6-диметилморфолін-4-іл]пропокси}-7-метокси2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл)нікотинамід; N-(8-{3-[(2R, 6S)-2,6-диметилморфолін-4-іл]пропокси}-7-метокси2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл)-2,4-диметил-1,3-тіазол-5-карбоксамід; 2-аміно-N-[7-метокси-8-(3-морфолін-4-ілпропокси)-2,3дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл]-1,3-тіазол-5-карбоксамід; 2-аміно-N-[7-метокси-8-(3-морфолін-4-ілпропокси)-2,3дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл]ізонікотинамід; 2-аміно-N-[7-метокси-8-(3-морфолін-4-ілпропокси)-2,3дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл]-4-метил-1,3-тіазол-5-карбоксамід; 2-аміно-N-[7-метокси-8-(3-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл]-4пропілпіримідин-5-карбоксамід; N-{8-[2-(4-етилморфолін-2-іл)етокси]-7-метокси-2,3дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл}нікотинамід; N-{8-[2-(диметиламіно)етокси]-7-метокси-2,3-дигідроімідазо[1,2c]хіназолін-5-іл}піримідин-5-карбоксамід; 20 UA 114177 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 N-(8-{3-[2-(гідроксиметил)морфолін-4-іл]пропокси}-7-метокси2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл)нікотинамід; N-(8-{3-[2-(гідроксиметил)морфолін-4-іл]пропокси}-7-метокси2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл)нікотинамід; N-{8-[3-(диметиламіно)пропокси]-7-метокси-2,3-дигідроімідазо[1,2c]хіназолін-5-іл}нікотинамід 1-оксид; 2-аміно-N-[7-метокси-8-(3-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5іл]піримідин-5-карбоксамід; N-[7-метокси-8-(3-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо[1,2c]хіназолін-5-іл]-6-(2-піролідин-1-ілетил)нікотинамід; 6-(циклопентиламіно)-N-[7-метокси-8-(3-морфолін-4-ілпропокси)2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл]нікотинамід; N-[8-(2-гідрокси-3-морфолін-4-ілпропокси)-7-метокси-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5іл]нікотинамід; N-{7-метокси-8-[3-(3-метилморфолін-4-іл)пропокси]-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5іл}нікотинамід; N-(8-{3-[2-(гідроксиметил)морфолін-4-іл]пропокси}-7-метокси-2,3-дигідроімідазо[1,2c]хіназолін-5-іл)нікотинамід; N-(8-{2-[4-(циклобутилметил)морфолін-2-іл]етокси}-7-метокси-2,3-дигідроімідазо[1,2c]хіназолін-5-іл)нікотинамід; N-(7-метокси-8-{2-[4-(2-метоксіетил)морфолін-2-іл]етокси}-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін5-іл)нікотинамід; N-{8-[(4-етилморфолін-2-іл)метокси]-7-метокси-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5іл}нікотинамід; N-(7-метокси-8-{[4-(2-метоксіетил)морфолін-2-іл]метокси}-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін5-іл)нікотинамід; N-{7-метокси-8-[(4-метилморфолін-2-іл)метокси]-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5іл}нікотинамід; N-[7-метокси-8-(3-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл]піримідин-4карбоксамід; 2-аміно-N-[7-метокси-8-(3-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5іл]піримідин-4-карбоксамід; N-[7-метокси-8-(3-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл]-1-метил1H-імідазол-4-карбоксамід; rel-N-(8-{3-[(2R, 6S)-2,6-диметилморфолін-4-іл]пропокси}-7-метокси-2,3-дигідроімідазо[1,2c]хіназолін-5-іл)піримідин-5-карбоксамід; rel-N-(8-{3-[(2R, 6S)-2,6-диметилморфолін-4-іл]пропокси}-7-метокси-2,3-дигідроімідазо[1,2c]хіназолін-5-іл)-6-метилнікотинамід; rel-6-ацетамідо-N-(8-{3-[(2R, 6S)-2,6-диметилморфолін-4-іл]пропокси}-7-метокси-2,3дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл)нікотинамід; N-[7-метокси-8-(3-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл]-1-метил1H-імідазол-5-карбоксамід; 6-аміно-N-[7-метокси-8-(3-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл]-2метилнікотинамід; 2-аміно-N-[7-метокси-8-(3-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл]-4метилпіримідин-5-карбоксамід; 6-аміно-5-бром-N-[7-метокси-8-(3-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін5-іл]нікотинамід; 2-аміно-N-[7-метокси-8-(3-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл]-1,3оксазол-5-карбоксамід; N-[7-метокси-8-(морфолін-2-ілметокси)-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл]нікотинамід; 2-{[2-(диметиламіно)етил]аміно}-N-{8-[3-(диметиламіно)пропокси]-7-метокси-2,3дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл}піримідин-5-карбоксамід; 2-аміно-N-{8-[3-(диметиламіно)пропокси]-7-метокси-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл}1,3-тіазол-5-карбоксамід; rel-2-аміно-N-(8-{3-[(2R, 6S)-2,6-диметилморфолін-4-іл]пропокси}-7-метокси-2,3дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл)піримідин-5-карбоксамід; rel-6-аміно-N-(8-{3-[(2R, 6S)-2,6-диметилморфолін-4-іл]пропокси}-7-метокси-2,3дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл)нікотинамід; 2-[(2-гідроксіетил)аміно]-N-[7-метокси-8-(3-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо[1,2 21 UA 114177 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 c]хіназолін-5-іл]піримідин-5-карбоксамід; N-[7-метокси-8-(3-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл]-2-[(3метоксипропіл)аміно]піримідин-5-карбоксамід; 2-аміно-N-{8-[3-(диметиламіно)пропокси]-7-метокси-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5іл}піримідин-5-карбоксамід; N-[7-метокси-8-(3-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл]-2-[(3морфолін-4-ілпропіл)аміно]піримідин-5-карбоксамід; 2-[(2-метоксіетил)аміно]-N-[7-метокси-8-(3-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо[1,2c]хіназолін-5-іл]піримідин-5-карбоксамід; 2-{[2-(диметиламіно)етил]аміно}-N-[7-метокси-8-(3-морфолін-4-ілпропокси)-2,3дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл]піримідин-5-карбоксамід; 6-аміно-N-{8-[3-(диметиламіно)пропокси]-7-метокси-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5іл}нікотинамід; N-[7-метокси-8-(3-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл]-2піролідин-1-ілпіримідин-5-карбоксамід; N-[7-метокси-8-(3-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл]-2-(4метилпіперазин-1-іл)піримідин-5-карбоксамід; N-[7-метокси-8-(3-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл]-2морфолін-4-ілпіримідин-5-карбоксамід; N-[7-метокси-8-(3-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл]-6піперазин-1-ілнікотинамід гідрохлорид; 6-[(3S)-3-амінопіролідин-1-іл]-N-[7-метокси-8-(3-морфолін-4-ілпропокси)-2,3дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл]нікотинамід гідрохлорид гідрат; 6-[(3R)-3-амінопіролідин-1-іл]-N-[7-метокси-8-(3-морфолін-4-ілпропокси)-2,3дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл]нікотинамід гідрохлорид; 6-[(4-фторбензил)аміно]-N-[7-метокси-8-(3-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо[1,2c]хіназолін-5-іл]нікотинамід; 6-[(2-фурилметил)аміно]-N-[7-метокси-8-(3-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо[1,2c]хіназолін-5-іл]нікотинамід; 6-[(2-метоксіетил)аміно]-N-[7-метокси-8-(3-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо[1,2c]хіназолін-5-іл]нікотинамід; N-[7-метокси-8-(3-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл]-6-(1Hпірол-1-ил)нікотинамід; N-[7-метокси-8-(3-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл]-6морфолін-4-ілнікотинамід; N-{7-метокси-8-[3-(метиламіно)пропокси]-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл}нікотинамід; 6-[(2,2-диметилпропаноїл)аміно]-N-[7-метокси-8-(3-морфолін-4-ілпропокси)-2,3дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл]нікотинамід; 6-[(циклопропілкарбоніл)аміно]-N-[7-метокси-8-(3-морфолін-4-ілпропокси)-2,3дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл]нікотинамід N-[7-метокси-8-(3-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл]-6-(2,2,2трифторетокси)нікотинамід; N-[7-метокси-8-(3-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл]-6(трифторметил)нікотинамід; 6-(изобутириламіно)-N-[7-метокси-8-(3-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо[1,2c]хіназолін-5-іл]нікотинамід; N-{7-метокси-8-[3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропокси]-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5іл}нікотинамід; N-[7-метокси-8-(3-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл]-2{[(метиламіно)карбоніл]аміно}-1,3-тіазол-4-карбоксамід; N-[7-метокси-8-(3-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл]-6{[(метиламіно)карбоніл]аміно}нікотинамід; N-[7-метокси-8-(3-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл]-2(метиламіно)-1,3-тіазол-4-карбоксамід; N-[7-метокси-8-(2-морфолін-4-ілетокси)-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл]нікотинамід; N-{8-[2-(диметиламіно)етокси]-7-метокси-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл}-2,4-диметил1,3-тіазол-5-карбоксамід; N-{8-[2-(диметиламіно)етокси]-7-метокси-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл}-6метилнікотинамід; 6-{[(ізoпропіламіно)карбоніл]аміно}-N-[7-метокси-8-(3-морфолін-4-ілпропокси)-2,3 22 UA 114177 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл]нікотинамід; N-[7-метокси-8-(3-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл]-6піролідин-1-ілнікотинамід; 6-(диметиламіно)-N-[7-метокси-8-(3-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо[1,2c]хіназолін-5-іл]нікотинамід; N-[7-метокси-8-(3-піперидин-1-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл]нікотинамід; N-[7-метокси-8-(2-піролідин-1-ілетокси)-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл]нікотинамід; N-[7-метокси-8-(2-піперидин-1-ілетокси)-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл]нікотинамід; 6-{[(етиламіно)карбоніл]аміно}-N-[7-метокси-8-(3-морфолін-4-ілпропокси)-2,3дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл]нікотинамід; 6-фтор-N-[7-метокси-8-(3-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5іл]нікотинамід; 2-аміно-N-[7-метокси-8-(3-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл]-1,3оксазол-4-карбоксамід; 2-(етиламіно)-N-[7-метокси-8-(3-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5іл]-1,3-тіазол-4-карбоксамід; N-[7-метокси-8-(3-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл]піразин-2карбоксамід; N-[8-(2-аміноетокси)-7-метокси-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл]нікотинамід; 6-аміно-N-[7-метокси-8-(3-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5іл]нікотинамід; N-[7-метокси-8-(3-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5іл]ізонікотинамід; N-{8-[3-(діетиламіно)пропокси]-7-метокси-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл}нікотинамід; N-{8-[2-(діізoпропіламіно)етокси]-7-метокси-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5іл}нікотинамід; N-{8-[2-(діетиламіно)етокси]-7-метокси-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл}нікотинамід; N-{8-[3-(диметиламіно)пропокси]-7-метокси-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5іл}нікотинамід; N-{8-[2-(диметиламіно)етокси]-7-метокси-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл}нікотинамід; N-[7-метокси-8-(3-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл]-2(метиламіно)піримідин-5-карбоксамід; N-[7-метокси-8-(3-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл]-2(метилтіо)піримідин-5-карбоксамід; N-[8-(3-амінопропокси)-7-метокси-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл]нікотинамід трифторацетат; N-[7-метокси-8-(3-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл]тіофен-2карбоксамід; N-[7-метокси-8-(3-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл]-2,4диметил-1,3-тіазол-5-карбоксамід; 2-метокси-N-[7-метокси-8-(3-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5іл]піримідин-5-карбоксамід; N-[7-метокси-8-(3-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл]-3-фурамід; N-[7-метокси-8-(3-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл]тіофен-3карбоксамід; N-[7-метокси-8-(3-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл]-2-метил1,3-тіазол-4-карбоксамід; 6-метокси-N-[7-метокси-8-(3-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5іл]нікотинамід; 5-метокси-N-[7-метокси-8-(3-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5іл]нікотинамід; N-[7-метокси-8-(3-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл]-6метилнікотинамід; 6-(ацетиламіно)-N-[7-метокси-8-(3-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін5-іл]нікотинамід; N-[7-метокси-8-(3-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл]нікотинамід; або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру, як єдиний активний засіб, або комбінацій: a) такої 2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолінової сполуки, або її фізіологічно прийнятної солі, 23 UA 114177 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 сольвату, гідрату або стереоізомеру; і b) одного або декількох додаткових активних компонентів, особливо активного компонента, вибраного з антиангіогенезного, антигіперпроліферативного, протизапального, знеболювального, імунорегулюючого, діуретичного, антиаритмічного, антигіперхолестеринемічного, анти-дисліпідемічного, протидіабетичного або противірусного засобу, більш переважно одного або декількох інших активних компонентів, вибраних із групи, яка включає: - Bcl інгібітор, такий як ABT-737, ABT-263 (Навітоклакс), EM20-25, YC137, GX-015-070 (Обатоклакс), Тетрокарцин A, UCB-1350883, AT-101 ((-)-Госіпол), SPC-2004 (Бекланорсен), IG105, WL-276, BI-97C1, I-VRL (Імуновіворелбін), DATS (Алітридин), CNDO-103 (Aпoгосіпол), D-G313 (Генасенс), Евотек, PIB-1402, EU-517; - Bcl звязувальний пептид; - Bcl міРНК, така як PNT-2258; - олігонуклеотид антисмислової терапії, такий як BclKlex; і - інгібітор mTOR шляху, такий як рапаміцин або аналог рапаміцину, такий як Рапаміцин (Сиролімус), Еверолімус (RAD-001, Афінітор), Зотаролімус (ABT-578, Ендеавор), Темісиролімус (CCI-77 , Торизел), Ридафоролімус (AP-23576, MK-8669), TAFA- 3, або інгібітор mTOR кінази, такий як WYE-132, OSI-027, INK-128, OSI-027, AZD-2014, AZD-8055, CC-223, ABI-009, EXEL3885, EXEL-4451, NV-128, OXA-01, PKI-402, SB-2015, WYE-354, KU-0063794, X-387, BEZ-235; або фармацевтичних композицій, які містять такі сполуки або її фізіологічно прийнятну сіль, сольват, гідрат або стереоізомер, або фармацевтичних композицій, які містять такі комбінації, для приготування лікарського засобу для лікування або профілактики злоякісного новоутворення, наприклад, раку молочної залози, особливо набряково-інфільтративного раку молочної залози, раку молочної залози з потрійним негативним фенотипом, Her2 рецепторопозитивного раку молочної залози, гормон рецепторопозитивного раку молочної залози. У переважному варіанті здійснення, винахід охоплює застосування сполуки, що має формулу: N-[7-метокси-8-(3-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл]нікотинамід; N-[7-метокси-8-(3-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл]-6метилнікотинамід; 5-метокси-N-[7-метокси-8-(3-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5іл]нікотинамід; N-[7-метокси-8-(3-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл]-2,4диметил-1,3-тіазол-5-карбоксамід; N-{8-[2-(диметиламіно)етокси]-7-метокси-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл}нікотинамід; N-{8-[3-(диметиламіно)пропокси]-7-метокси-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5іл}нікотинамід; 6-{[(ізoпропіламіно)карбоніл]аміно}-N-[7-метокси-8-(3-морфолін-4-ілпропокси)-2,3дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл]нікотинамід; N-{8-[2-(диметиламіно)етокси]-7-метокси-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл}-2,4-диметил1,3-тіазол-5-карбоксамід; N-[7-метокси-8-(2-морфолін-4-ілетокси)-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл]нікотинамід; rel-6-аміно-N-(8-{3-[(2R, 6S)-2,6-диметилморфолін-4-іл]пропокси}-7-метокси-2,3дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл)нікотинамід; rel-2-аміно-N-(8-{3-[(2R, 6S)-2,6-диметилморфолін-4-іл]пропокси}-7-метокси-2,3дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл)піримідин-5-карбоксамід; 2-аміно-N-[7-метокси-8-(3-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5іл]піримідин-5-карбоксамід; N-{8-[2-(диметиламіно)етокси]-7-метокси-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5-іл}піримідин-5карбоксамід; N-[7-метокси-8-(3-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо[1,2c]хіназолін-5-іл]піримідин-5-карбоксамід; або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру, як єдиний активний засіб, або комбінацій: a) такої 2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолінової сполуки, або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру; і b) одного або декількох додаткових активних компонентів, особливо активного компонента, 24 UA 114177 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 вибраного з антиангіогенезного, антигіперпроліферативного, протизапального, знеболювального, імунорегулюючого, діуретичного, антиаритмічного, антигіперхолестеринемічного, анти-дисліпідемічного, протидіабетичного або противірусного засобу, більш переважно одного або декількох інших активних компонентів, вибраних із групи, яка включає: - Bcl інгібітор, такий як ABT-737, ABT-263 (Навітоклакс), EM20-25, YC137, GX-015-070 (Обатоклакс), Тетрокарцин A, UCB-1350883, AT-101 ((-)-Госіпол), SPC-2004 (Бекланорсен), IG105, WL-276, BI-97C1, I-VRL (Імуновіворелбін), DATS (Алітридин), CNDO-103 (Aпoгосіпол), D-G3139 (Генасенс), Евотек, PIB-1402, EU-517; - Bcl звязувальний пептид; - Bcl міРНК, така як PNT-2258; - олігонуклеотид антисмислової терапії, такий як BclKlex; і - інгібітор mTOR шляху, такий як рапаміцин або аналог рапаміцину, такий як Рапаміцин (Сиролімус), Еверолімус (RAD-001, Афінітор), Зотаролімус (ABT-578, Ендеавор), Темісиролімус (CCI-77 , Торизел), Ридафоролімус (AP-23576, MK-8669), TAFA- 3, або інгібітор mTOR кінази, такий як WYE-132, OSI-027, INK-128, OSI-027, AZD-2014, AZD-8055, CC-223, ABI-009, EXEL3885, EXEL-4451, NV-128, OXA-01, PKI-402, SB-2015, WYE-354, KU-0063794, X-387, BEZ-235; або фармацевтичних композицій, які містять такі сполуки або її фізіологічно прийнятну сіль, сольват, гідрат або стереоізомер, або фармацевтичних композицій, які містять такі комбінації, для приготування лікарського засобу для лікування або профілактики злоякісного новоутворення, наприклад, раку молочної залози, особливо набряково-інфільтративного раку молочної залози, раку молочної залози з потрійним негативним фенотипом, Her2 рецепторопозитивного раку молочної залози, гормон рецепторопозитивного раку молочної залози. У переважному варіанті здійснення, винахід охоплює застосування сполуки, що має формулу: 2-аміно-N-[7-метокси-8-(3-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5іл]піримідин-5-карбоксамід, або її фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру; як єдиний активний засіб, або фармацевтичних композицій, які містять таку сполуку або її фізіологічно прийнятну сіль, сольват, гідрат або стереоізомер, для приготування лікарського засобу для лікування або профілактики злоякісного новоутворення, наприклад, раку молочної залози, особливо набряково-інфільтративного раку молочної залози, раку молочної залози з потрійним негативним фенотипом, Her2 рецепторопозитивного раку молочної залози, гормон рецепторопозитивного раку молочної залози. У переважному варіанті здійснення, винахід охоплює застосування комбінацій: a) 2-аміно-N-[7-метокси-8-(3-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5іл]піримідин-5-карбоксаміду, або його фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру; і b) одного або декількох додаткових активних компонентів, особливо активного компонента, вибраного з антиангіогенезного, антигіперпроліферативного, протизапального, знеболювального, імунорегулюючого, діуретичного, антиаритмічного, антигіперхолестеринемічного, анти-дисліпідемічного, протидіабетичного або противірусного засобу, більш переважно одного або декількох інших активних компонентів, вибраних із групи, яка включає: - Bcl інгібітор, такий як ABT-737, ABT-263 (Навітоклакс), EM20-25, YC137, GX-015-070 (Обатоклакс), Тетрокарцин A, UCB-1350883, AT-101 ((-)-Госіпол), SPC-2004 (Бекланорсен), IG105, WL-276, BI-97C1, I-VRL (Імуновіворелбін), DATS (Алітридин), CNDO-103 (Aпoгосіпол), D-G313 (Генасенс), Евотек, PIB-1402, EU-517; - Bcl звязувальний пептид; - Bcl міРНК, така як PNT-2258; - олігонуклеотид антисмислової терапії, такий як BclKlex; і - інгібітор mTOR шляху, такий як рапаміцин або аналог рапаміцину, такий як Рапаміцин (Сиролімус), Еверолімус (RAD-001, Афінітор), Зотаролімус (ABT-578, Ендеавор), Темісиролімус (CCI-77 , Торизел), Ридафоролімус (AP-23576, MK-8669), TAFA- 3, або інгібітор mTOR кінази, такий як WYE-132, OSI-027, INK-128, OSI-027, AZD-2014, AZD-8055, CC-223, ABI-009, EXEL3885, EXEL-4451, NV-128, OXA-01, PKI-402, SB-2015, WYE-354, KU-0063794, X-387, BEZ-235; 25 UA 114177 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 або фармацевтичних композицій, які містять таку сполуку або її фізіологічно прийнятну сіль, сольват, гідрат або стереоізомер, або фармацевтичних композицій, які містять такі комбінації, для приготування лікарського засобу для лікування або профілактики злоякісного новоутворення, наприклад, раку молочної залози, особливо набряково-інфільтративного раку молочної залози, раку молочної залози з потрійним негативним фенотипом, Her2 рецепторопозитивного раку молочної залози, гормон рецепторопозитивного раку молочної залози. У переважному варіанті здійснення, винахід охоплює застосування комбінацій: a) 2-аміно-N-[7-метокси-8-(3-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5іл]піримідин-5-карбоксаміду, або його фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру; і b) одного або декількох інших активних компонентів, вибраних із групи, яка включає: - Bcl інгібітор, такий як ABT-737, ABT-263 (Навітоклакс), EM20-25, YC137, GX-015-070 (Обатоклакс), Тетрокарцин A, UCB-1350883, AT-101 ((-)-Госіпол), SPC-2004 (Бекланорсен), IG105, WL-276, BI-97C1, I-VRL (Імуновіворелбін), DATS (Алітридин), CNDO-103 (Aпoгосіпол), D-G313 (Генасенс), Евотек, PIB-1402, EU-517; - Bcl звязувальний пептид; - Bcl міРНК, така як PNT-2258; - олігонуклеотид антисмислової терапії, такий як BclKlex; і - інгібітор mTOR шляху, такий як рапаміцин або аналог рапаміцину, такий як Рапаміцин (Сиролімус), Еверолімус (RAD-001, Афінітор), Зотаролімус (ABT-578, Ендеавор), Темісиролімус (CCI-77 , Торизел), Ридафоролімус (AP-23576, MK-8669), TAFA- 3, або інгібітор mTOR кінази, такий як WYE-132, OSI-027, INK-128, OSI-027, AZD-2014, AZD-8055, CC-223, ABI-009, EXEL3885, EXEL-4451, NV-128, OXA-01, PKI-402, SB-2015, WYE-354, KU-0063794, X-387, BEZ-235; або фармацевтичних композицій, які містять таку сполуку або її фізіологічно прийнятну сіль, сольват, гідрат або стереоізомер, або фармацевтичних композицій, які містять такі комбінації, для приготування лікарського засобу для лікування або профілактики злоякісного новоутворення, наприклад, раку молочної залози, особливо набряково-інфільтративного раку молочної залози, раку молочної залози з потрійним негативним фенотипом, Her2 рецепторопозитивного раку молочної залози, гормон рецепторопозитивного раку молочної залози. У переважному варіанті здійснення, винахід охоплює застосування комбінацій: a) 2-аміно-N-[7-метокси-8-(3-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5іл]піримідин-5-карбоксаміду, або його фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру; і b) одного або декількох інших активних компонентів, вибраних із групи, яка включає: - Bcl інгібітор, такий як ABT-737, ABT-263 (Навітоклакс), EM20-25, YC137, GX-015-070 (Обатоклакс), Тетрокарцин A, UCB-1350883, AT-101 ((-)-Госіпол), SPC-2004 (Бекланорсен), IG105, WL-276, BI-97C1, I-VRL (Імуновіворелбін), DATS (Алітридин), CNDO-103 (Aпoгосіпол), D-G313 (Генасенс), Евотек, PIB-1402, EU-517; - Bcl звязувальний пептид; - Bcl міРНК, така як PNT-2258; - олігонуклеотид антисмислової терапії, такий як BclKlex; або фармацевтичних композицій, які містять таку сполуку або її фізіологічно прийнятну сіль, сольват, гідрат або стереоізомер, або фармацевтичних композицій, які містять такі комбінації, для приготування лікарського засобу для лікування або профілактики злоякісного новоутворення, наприклад, раку молочної залози, особливо набряково-інфільтративного раку молочної залози, раку молочної залози з потрійним негативним фенотипом, Her2 рецепторопозитивного раку молочної залози, гормон рецепторопозитивного раку молочної залози. У переважному варіанті здійснення, винахід охоплює застосування комбінацій: a) 2-аміно-N-[7-метокси-8-(3-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5іл]піримідин-5-карбоксаміду, або його фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру; і b) одного або декількох додаткових активних компонентів, який представляє собою ABT-737; або фармацевтичних композицій, які містять таку сполуку або її фізіологічно прийнятну сіль, сольват, гідрат або стереоізомер, 26 UA 114177 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 або фармацевтичних композицій, які містять такі комбінації, для приготування лікарського засобу для лікування або профілактики злоякісного новоутворення, наприклад, раку молочної залози, особливо набряково-інфільтративного раку молочної залози, раку молочної залози з потрійним негативним фенотипом, Her2 рецепторопозитивного раку молочної залози, гормон рецепторопозитивного раку молочної залози. У переважному варіанті здійснення, винахід охоплює застосування комбінацій: a) 2-аміно-N-[7-метокси-8-(3-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5іл]піримідин-5-карбоксаміду, або його фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру; і b) одного або декількох інших активних компонентів, вибраних із групи, яка включає: - інгібітор mTOR шляху, такий як рапаміцин або аналог рапаміцину, такий як Рапаміцин (Сиролімус), Еверолімус (RAD-001, Афінітор), Зотаролімус (ABT-578, Ендеавор), Темісиролімус (CCI-77 , Торизел), Ридафоролімус (AP-23576, MK-8669), TAFA- 3, або інгібітор mTOR кінази, такий як WYE-132, OSI-027, INK-128, OSI-027, AZD-2014, AZD-8055, CC-223, ABI-009, EXEL3885, EXEL-4451, NV-128, OXA-01, PKI-402, SB-2015, WYE-354, KU-0063794, X-387, BEZ-235; або фармацевтичних композицій, які містять таку сполуку або її фізіологічно прийнятну сіль, сольват, гідрат або стереоізомер, або фармацевтичних композицій, які містять такі комбінації, для приготування лікарського засобу для лікування або профілактики злоякісного новоутворення, наприклад, раку молочної залози, особливо набряково-інфільтративного раку молочної залози, раку молочної залози з потрійним негативним фенотипом, Her2 рецепторопозитивного раку молочної залози, гормон рецепторопозитивного раку молочної залози. У переважному варіанті здійснення, винахід охоплює застосування комбінацій: a) 2-аміно-N-[7-метокси-8-(3-морфолін-4-ілпропокси)-2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназолін-5іл]піримідин-5-карбоксаміду, або його фізіологічно прийнятної солі, сольвату, гідрату або стереоізомеру; і b) одного або декількох додаткових активних компонентів, який представляє собою Рапаміцин (Сиролімус); або фармацевтичних композицій, які містять таку сполуку або її фізіологічно прийнятну сіль, сольват, гідрат або стереоізомер, або фармацевтичних композицій, які містять такі комбінації, для приготування лікарського засобу для лікування або профілактики злоякісного новоутворення, наприклад, раку молочної залози, особливо набряково-інфільтративного раку молочної залози, раку молочної залози з потрійним негативним фенотипом, Her2 рецепторопозитивного раку молочної залози, гормон рецепторопозитивного раку молочної залози. Якщо присутня невідповідність між хімічною назвою й представленою хімічною структурою, то представлена хімічна структура має перевагу відносно наведеної хімічної назви. Не бажаючи обмежуватися теорією або механізмом, сполуки згідно із даним винаходом проявляють несподівану активність відносно інгібування фосфатидилінозитол-3-кінази й хімічно й структурно стабільні в порівнянні зі сполуками, відомими з рівня техніки. Вважають, що ця несподівана активність ґрунтується на хімічній структурі сполук, особливо основності сполук 1 5 5" внаслідок того, що R представляє собою аміно, необов'язково заміщений R і R . Крім того 3 2 відповідний вибір R і R забезпечує необхідну активність по відношенню до відповідних ізоформ для надання можливості активності в умовах in vivo. Відповідно до переважного варіанта здійснення будь-якого з вищевказаних аспектів, або їх варіантів здійснення, даного винаходу, вказаний рак молочної залози представляє собою набряково-інфільтративний рак молочної залози. Відповідно до переважного варіанта здійснення будь-якого з вищевказаних аспектів, або їх варіантів здійснення, даного винаходу, вказаний рак молочної залози представляє собою рак молочної залози з потрійним негативним фенотипом. Відповідно до переважного варіанта здійснення будь-якого з вищевказаних аспектів, або їх варіантів здійснення, даного винаходу, вказаний рак молочної залози представляє собою Her2 рецепторопозитивний рак молочної залози. Відповідно до переважного варіанта здійснення будь-якого з вищевказаних аспектів, або їх варіантів здійснення, даного винаходу, вказаний рак молочної залози представляє собою гормон рецепторопозитивний рак молочної залози. 27 UA 114177 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Визначення Термін `алкіл` стосується нерозгалуженого або розгалуженого вуглеводневого радикалу, який складається тільки з атомів вуглецю й водню, містить тільки атоми вуглецю й водню, не містить ненасиченостей, має від одного до восьми атомів вуглецю, і який приєднаний до решти молекули за допомогою простого зв'язку, такий як ілюстративно, метил, етил, н-пропіл 1метилетил (ізoпропіл), н-бутил, н-пентил, і 1,1-диметилетил (трет-бутил). Термін "алкеніл " стосується аліфатичної вуглеводневої групи, яка містить вуглецьвуглецевий подвійний зв'язок і яка може бути нерозгалуженою або розгалуженою або розгалужений ланцюг має від приблизно 2 до приблизно 10 атомів вуглецю, наприклад, етеніл, 1-пропеніл, 2-пропеніл (аліл), ізо-пропеніл, 2-метил-i-пропеніл, 1-бутеніл, 2-і бутеніл. Термін "алкініл" стосується нерозгалужених або розгалужених вуглеводневих радикалів, які мають принаймні один вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок, і мають в інтервалі від приблизно 2 аж до 12 атомів вуглецю (де радикали, які мають в інтервалі від приблизно 2 аж до 10 атомів вуглецю, є особливо переважними) наприклад, етиніл. Термін "алкокси" означає алкільну групу, як визначено в даній заявці, яка приєднана за допомогою кисневого зв'язку до решти молекули. Репрезентативними прикладами таких груп є метокси й етокси. Термін "алкоксіакил" означає алкокси групу, як визначено в даній заявці, яка приєднана за допомогою кисневого зв'язку до алкільної групи, яка потім приєднана до основної структури на будь-якому вуглеці з алкільної групи, що приводить до утворення стабільної структури решти молекули. Репрезентативними прикладами таких груп є –CH2OCH3, --CH2OC2H5. Термін "циклоалкіл" означає неароматичну моно або мультициклічну кільцеву систему від приблизно 3 до 12 атомів вуглецю, таку як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і прикладами мультициклічних циклоалкільних груп є пергідронафтильні, адамантильні й норборнільні групи, з'єднані містком циклічна група або спріробіциклічні групи, наприклад спріо (4,4) нон-2-іл. Термін "циклоалкілалкіл" стосується циклічних радикалів, що містять кільце, яке включає в інтервалі від приблизно 3 аж до 8 атомів вуглецю, безпосередньо приєднане до алкільної групи, яка згодом також приєднана до основної структури на будь-якому вуглеці з алкільної групи, що приводить до утворення стабільної структури, такий як циклопропілметил, циклобуиилетил, циклопентилетил. Термін "арил" стосується ароматичних радикалів, які мають в інтервалі від 6 аж до 14 атомів вуглецю, таким як феніл, нафтил, тетрагідронафтил, інданіл, бiфеніл. Термін "арилалкіл" стосується арильної групи, як визначено в даній заявці, безпосередньо зв'язаної з алкільною групою, як визначено в даній заявці, яка згодом приєднана до основної структури на будь-якому вуглеці з алкільної групи, що приводить до утворення стабільної структури решти молекули, наприклад, --CH2C6H5, --C2H5C6H5. Термін "гетероциклічне кільце" стосується стабільного 3-х – 15-ти членного кільцевого радикалу, який складається з атомів вуглецю й від одного до п'яти гетероатомів, вибраних із групи, яка включає азот, фосфор, кисень і сірка. Для цілей даного винаходу, гетероциклічний кільцевий радикал може являти собою моноциклічну, біциклічну або трициклічну кільцеву систему, яка може включати спряжені, мостикові або спіро кільцеві системи, і атома азоту, фосфору, вуглецю, кисню або сірки в гетероциклічному кільцевому радикалі необов'язково можуть бути окиснені до різних окиснених станів. Додатково, атом азоту необов'язково може бути кватернізований; і кільцевий радикал може бути частково або повністю насиченим (тобто, гетероароматичним або гетероарил ароматичним). Приклади таких гетероциклічних кільцевих радикалів включають, але не обмежуючись тільки ними, азетидиніл, акридиніл, бензодіоксоліл, бензодіоксаніл, бензофурніл, карбазоліл цинолініл діоксоланіл, індолізиніл, нафтиридиніл, пергідроазепініл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксазиніл, фталазил, піридил, птеридиніл, пуриніл, хіназолініл, хіноксалініл, хінолініл, ізохінолініл, тетразоїл, імідазоліл тетрагідроізохіноліл, піперидиніл, піперазиніл, 2-оксопіперазиніл, 2-оксопіперидиніл, 2оксопіролідиніл, 2-оксоазепініл, азепініл, піроліл, 4-піперидоніл, піролідиніл, піразиніл, піримідиніл піридазиніл, оксазоліл оксазoлініл оксазолідиніл, триазоліл, інданіл, ізоксазоліл, ізоксазолідиніл, морфолініл, тіазоліл, тіазолініл, тіазолідиніл, ізотіазоліл, хінуклідиніл, ізотіазолідиніл, індоліл, ізоіндоліл, індолініл, ізоіндолініл, октагідроіндоліл, октагідроізоіндоліл хіноліл, ізохіноліл, декагідроізохіноліл, бензимідазоліл, тіадіазоліл, бензопіраніл, бензотіазоліл, бензооксазоліл, фурил, тетрагідрофуртил, тетрагідропіраніл, тієніл, бензотієніл, тіаморфолініл, тіаморфолініл сульфоксид тіаморфолініл сульфон, діоксафосфоланіл, оксадіазоліл, хроманіл, ізохроманіл. 28