Лікування раку інгібіторами тоr-кінази

Реферат: Винахід стосується способу лікування сквамозноклітинної карциноми голови і шиї, що включає введення двох доз на день, де кожна становить приблизно 5 мг, приблизно 10 мг або приблизно 20 мг, 1-етил-7-(2-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)пірідин-3-іл)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-ону або його фармацевтично прийнятної солі, стереоізомеру або таутомеру пацієнту, який страждає на сквамозноклітинну карциному голови і шиї, де вказаний пацієнт отримував щонайменше одну з відомих раніше хіміотерапій на основі платини. UA 114315 C2 (21) Номер заявки: a 2014 11218 Дата подання заявки: 14.03.2013 (22) (24) Дата, з якої є чинними 25.05.2017 UA 114315 C2 UA 114315 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 За даною заявкою запитується пріоритет відповідно до попередньої заявки США № 61/611361, поданої 15 березня 2012, і пріоритет відповідно до попередньої заявки США № 61/715323, поданої 18 жовтня 2012, повний зміст яких включено в дану заявку за допомогою посилання. 1. ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ НАЛЕЖИТЬ ВИНАХІД У даній заявці представлені способи лікування або профілактики сквамозноклітинної карциноми голови і шиї, які включають введення ефективної кількості інгібітора TOR-кінази пацієнту, який страждає на сквамозноклітинну карциному голови і шиї. 2. ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ Зв'язок між аномальним фосфорилуванням білка і причиною або наслідком захворювань відома вже більше 20 років. Відповідно, протеїнкінази стали представляти дуже важливу групу мішеней для лікарських засобів. Див. Cohen, Nature, 1:309-315 (2002). Різні інгібітори протеїнкіназ знайшли клінічне застосування в лікуванні широкого ряду захворювань, таких, як рак і хронічні запальні захворювання, включаючи діабет і удар. Див. Cohen, Eur. J. Biochem., 268:5001-5010 (2001), Protein Kinase Inhinitors the Treatment of Disease: The Promise and the Problems, Handbook of Experimental Pharmacology, Springer Berlin Heidelberg, 167 (2005). Протеїнкінази представляють велике і різноманітне сімейство ферментів, які каталізують фосфорилування білка і відіграють критичну роль у клітинній сигнальній активності. Протеїнкінази можуть виявляти позитивні або негативні регуляторні ефекти, залежно від їх білка-мішені. Протеїнкінази залучені в специфічні сигнальні шляхи, що регулюють клітинні функції, такі, як, але не обмежуючись цим, метаболізм, розвиток клітинного циклу, клітинна адгезія, судинна функція, апоптоз і ангіогенез. Порушення клітинної сигнальної активності асоціюється з багатьма захворюваннями, найбільш характерні з який включають рак і діабет. Регуляція сигнальної трансдукції цитокінами і зв'язок сигнальних молекул із протоонкогенами й пухлино-супресорними генами має достатнє документальне підтвердження. Подібним чином, був продемонстрований зв'язок між діабетом і пов'язаними з ним станами і нерегульованими рівнями протеїнкіназ. Див., наприклад, Sridhar et al. Pharmaceutical Research, 17(11):1345-1353 (2000). Вірусні інфекції і пов'язані з ними стани також асоціюються з регуляцією протеїнкіназ. Park et al. Cell 101 (7): 777-787 (2000). Оскільки протеїнкінази регулюють майже кожен клітинний процес, включаючи метаболізм, клітинну проліферацію, клітинну диференціацію і клітинне виживання, вони є привабливими мішенями для терапевтичного втручання при різних хворобливих станах. Наприклад, контроль клітинного циклу й ангіогенез, у яких протеїнкінази відіграють ключову роль, являють собою клітинні процеси, асоційовані з різними хворобливими станами, такими, як, але не обмежуючись цим, рак, запальні захворювання, аномальний ангіогенез і пов'язані з цим захворювання, атеросклероз, дегенерація жовтої плями, діабет, ожиріння і біль. Протеїнкінази стали привабливими мішенями для лікування різних типів раку. Fabbro et al., Pharmacology & Therapeutics 93:79-98 (2002). Було зроблене припущення, що участь протеїнкіназ у розвитку злоякісних захворювань людини може відбуватися за допомогою: (1) геномних реаранжувань (наприклад, BCR-ABL у хронічному мієлогенному лейкозі), (2) мутацій, що приводять до конститутивно активної кіназної активності, наприклад, гострий мієлогенний лейкоз і шямково-кишкові пухлини, (3) порушення регуляції кіназної активності шляхом активації онкогенів або втрати пухлино-супресорних функцій, наприклад, ракові захворювання з онкогенним RAS, (4) порушення регуляції кіназної активності шляхом надмірної експресії, як у випадку EGFR, і (5) ектопічної експресії ростових факторів, що можуть сприяти розвитку і підтримуванню пухлинного фенотипу. Fabbro et al., Pharmacology & Therapeutics 93:79-98 (2002). З'ясування складності протеїнкіназних шляхів і складності взаємозв'язків і взаємодій серед і між різними протеїнкіназами і кіназними шляхами особливо підкреслює важливість розробки фармацевтичних засобів, здатних діяти як модулятори, регулятори або інгібітори протеїнкіназ, що мають корисну дію на різні кінази або складні кіназні шляхи. Відповідно, залишається необхідність одержання нових модуляторів кіназ. Білок, що має назву mTOR (мішень рапаміцину в ссавців), який також називають як FRAP, RAFTI або RAPT1), являє собою 2549-амінокислотну Ser/Thr протеїнкіназу, що, як було показано, є одним з найбільш критичних білків у mTOR/PI3K/Akt шляху, який регулює клітинний ріст і проліферацію. Georgakis and Younes Expert Rev. Anticancer Ther. 6(1):131-140 (2006). mTOR існує в двох комплексах, mTORC1 і mTORC2. У той час, як mTORC1 є чутливим до аналогів рапаміцину (таких, як темсиролімус або еверолімус), mTORC2, в основному, не чутливий до рапаміцину. Потрібно зазначити, що рапаміцин не є інгібітором TOR-кінази. Деякі інгібітори mTOR були оцінені або в даний час оцінюються в клінічних дослідженнях для лікування раку. Темсиролімус був схвалений для застосування при нирковоепітеліальній 1 UA 114315 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 карциномі в 2007 році, і сиролімус був схвалений у 1999 році для профілактики відторгнення ниркового трансплантата. Еверолімус був схвалений у 2009 році для пацієнтів з нирковоепітеліальною карциномою, яка прогресує при прийомі інгібіторів рецепторів судинного ендотеліального ростового фактора, у 2010 році для субепендимальної гігантоклітинної астроцитоми (SEGA), асоційованої з туберозним склерозом (TS), у пацієнтів, яким потрібне терапевтичне лікування, але які не є кандидатами для хірургічної операції, і в 2011 році для прогресуючих нейроендокринних пухлин панкреатичного походження (PNET) у пацієнтів з неоперабельним, таким, що локально розвивається, або метастатичним захворюванням. Залишається необхідність одержання додаткових інгібіторів TOR-кінази. Цитування або вказівку будь-якого посилального документа в Розділі 2 даної заявки не потрібно розглядати як допущення, що цей посилальний документ є прототипом даної заявки. 3. КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ У даній заявці представлені способи лікування або профілактики сквамозноклітинної карциноми голови і шиї, які включають введення ефективної кількості інгібітора TOR-кінази пацієнту, який страждає на сквамозноклітинну карциному голови і шиї. У деяких варіантах втілення, представлених у даній заявці, розкриті способи поліпшення Критеріїв Оцінки Відповіді в Солідних Пухлинах (RECIST 1.1) пацієнта, які включають введення ефективної кількості інгібітора TOR-кінази пацієнту, який страждає на сквамозноклітинну карциному голови і шиї. У деяких варіантах втілення, інгібітор TOR-кінази являє собою сполуку, описану в даній заявці. Представлені варіанти втілення можна набагато краще зрозуміти при посиланні на докладний опис і приклади, що призначені для ілюстрації необмежувальних варіантів втілення. 4. ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ 4.1. ВИЗНАЧЕННЯ Група "алкіл" являє собою насичений, частково насичений або ненасичений лінійний або розгалужений нециклічний вуглеводень, що містить від 1 до 10 атомів вуглецю, типово від 1 до 8 атомів вуглецю, або в деяких варіантах втілення від 1 до 6, від 1 до 4 або від 2 до 6 атомів вуглецю. Репрезентативні алкільні групи включають -метил, -етил, -н-пропіл, -н-бутил, -н-пентил і -н-гексил; при цьому насичені розгалужені алкіли включають -ізопропіл, -втор-бутил, -ізобутил, -трет-бутил, -ізопентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил і подібні. Приклади ненасичених алкільних груп включають, але не обмежуються цим, вініл, аліл, -CH=CH(CH3), -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH(CH3), -C(CH2CH3)=CH2, -C≡CH, C≡C(CH3), -C≡C(CH2CH3), -CH2C≡CH, -CH2C≡C(CH3) і -CH2C≡C(CH7CH3), серед іншого. Алкільна група може бути заміщеною або незаміщеною. У деяких варіантах втілення, коли алкільні групи, описані в даній заявці, зазначені як "заміщені", вони можуть бути заміщені будь-яким замісником або замісниками, такими, які можна знайти в ілюстративних сполуках і варіантах втілення, розкритих у даній заявці, а також такими, як галоген (хлор, йод, бром або фтор); гідроксил; алкокси; алкоксіалкіл; аміно; алкіламіно; карбокси; нітро; ціано; тіол; тіоефір; імін; імід; амідин; гуанідин; енамін; амінокарбоніл; ациламіно; фосфонато; фосфін; тіокарбоніл; сульфоніл; сульфон; сульфонамід; кетон; альдегід; складний ефір; сечовина; уретан; оксим; гідроксил амін; алкоксіамін; aралкоксіамін; N-оксид; гідразин; гідразид; гідразон; азид; ізоціанат; ізотіоціанат; ціанат; тіоціанат; B(OH)2 або O(алкіл)амінокарбоніл. Група "алкеніл" являє собою лінійний або розгалужений нециклічний вуглеводень, що містить від 2 до 10 атомів вуглецю, типово від 2 до 8 атомів вуглецю, і включає щонайменше один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок. Репрезентативні лінійні і розгалужені (C 2C8)алкеніли включають -оніл, -аліл, -1-бутеніл, -2-бутеніл, -ізобутиленіл, -1-пентеніл, -2пентеніл, -3-метил-1-бутеніл, -2-метил-2-бутеніл, -2,3-диметил-2-бутеніл, -1-гексеніл, -2гексеніл, -3-гексеніл, -1-гептеніл, -2-гептеніл, -3-гептеніл, -1-октеніл, -2-октеніл, -3-октеніл і подібні. Подвійний зв'язок алкенільної групи може бути несполучений або сполучений з іншою ненасиченою групою. Алкенільна група може бути незаміщеною або заміщеною. Група "циклоалкіл" являє собою насичену, частково насичену або ненасичену циклічну алкільну групу, що містить від 3 до 10 атомів вуглецю, що містить одне циклічне кільце або кілька конденсованих або зв'язаних місточковим зв'язком кілець, що, необов'язково, можуть бути заміщені 1-3 алкільними групами. У деяких варіантах втілення, циклоалкільна група містить від 3 до 8 кільцевих членів, тоді як в інших варіантах втілення кількість кільцевих атомів вуглецю знаходиться в межах від 3 до 5, від 3 до 6 або від 3 до 7. Такі циклоалкільні групи включають, як приклад, окремі кільцеві структури, такі, як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, 1-метилциклопропіл, 2-метилциклопентил, 2-метилциклооктил і подібні, або такі, що включають декілька, або зв'язаних місточковим зв'язком кільцевих 2 UA 114315 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 структур, такі, як адамантил і подібні. Приклади ненасичених циклоалкільних груп включають циклогексеніл, циклопентеніл, циклогексадієніл, бутадієніл, пентадієніл, гексадієніл, серед іншого. Циклоалкільна група може бути заміщеною або незаміщеною. Такі заміщені циклоалкільні групи включають, як приклад, циклогексанон і подібні. Група "арил" являє собою ароматичну карбоциклічну групу, що містить від 6 до 14 атомів вуглецю, яка містить одне кільце (наприклад, феніл) або кілька конденсованих кілець (наприклад, нафтил або антрил). У деяких варіантах втілення, арильні групи містять 6-14 атомів вуглецю, а в інших варіантах втілення від 6 до 12 або навіть від 6 до 10 атомів вуглецю в кільцевих частинах груп. Конкретні арили включають феніл, біфеніл, нафтил і подібні. Арильна група може бути заміщеною або незаміщеною. Фраза "арильні групи" також включає групи, що містять конденсовані кільця, такі, як конденсовані ароматичні-аліфатичні кільцеві системи (наприклад, інданіл, тетрагідронафтил і подібні). Група "гетероарил" являє собою арильну кільцеву систему, що містить від одного до чотирьох гетероатомів як кільцеві атоми в гетероароматичній кільцевій системі, де інші атоми являють собою атоми вуглецю. У деяких варіантах втілення, гетероарильні групи містять від 5 до 6 кільцевих атомів, а в інших варіантах втілення від 6 до 9 або навіть від 6 до 10 атомів у кільцевих частинах груп. Придатні гетероатоми включають кисень, сірку й азот. У деяких варіантах втілення, гетероарильна кільцева система є моноциклічною або біциклічною. Необмежувальні приклади включають, але не обмежуються цим, групи, такі, як піролільна, піразолільна, імідазолільна, триазолільна, тетразолільна, оксазолільна, ізоксазолільна, тіазолільна, піролільна, піридильна, піридазинільна, піримідинільна, піразинільна, тіофенільна, бензотіофенільна, фуранільна, бензофуранільна (наприклад, ізобензофуран-1,3-діімін), індолільна, азаіндолільна (наприклад, піролoпіридильна або 1H-піролo[2,3-b]піридильна), індазолільна, бензімідазолільна (наприклад, 1H-бензо[d]імідазолільна), імідазопіридильна (наприклад, азабензімідазолільна, 3H-імідазо[4,5-b]піридильна або 1H-імідазо[4,5-b]піридильна), піразолoпіридильна, триазолoпіридильна, бензотриазолільна, бензоксазолільна, бензотіазолільна, бензотіадіазолільна, ізоксазолoпіридильна, тіанафталенільна, пуринільна, ксантинільна, аденінільна, гуанінільна, хінолінільна, ізохінолінільна, тетрагідрохінолінільна, хіноксалінільна і хіназолінільна групи. Група "гетероцикліл" являє собою ароматичний (який також називається гетероарил) або неароматичний циклоалкіл, у якому від одного до чотирьох кільцевих атомів вуглецю незалежно заміщені гетероатомом, вибраним із групи, яка складається з O, S і N. У деяких варіантах втілення, гетероциклільні групи включають від 3 до 10 кільцевих членів, тоді як інші такі групи містять від 3 до 5, від 3 до 6 або від 3 до 8 кільцевих членів. Гетероцикліли також можуть бути зв'язані з іншими групами по будь-якому кільцевому атомі (тобто по будь-якому вуглецевому атомі або гетероатомі гетероциклічного кільця). Гетероциклілалкільна група може бути заміщеною або незаміщеною. Гетероциклільні групи охоплюють ненасичені, частково насичені і насичені кільцеві системи, такі, як, наприклад, імідазолільні, імідазолінільні і імідазолідинільні групи. Термін "гетероцикліл" включає конденсовані кільцеві частини молекул, включаючи частини, що включають конденсовані ароматичні і неароматичні групи, такі, як, наприклад, бензотриазоліл, 2,3-дигідробензо[1,4]діоксиніл і бензо[1,3]діоксоліл. Цей термін також включає зв'язані місточковим зв'язком поліциклічні кільцеві системи, що містять гетероатом, такі, як, але не обмежуючись цим, хінуклідил. Репрезентативні приклади гетероциклічних груп включають, але не обмежуються цим, азиридинільну, азетидинільну, піролідильну, імідазолідинільну, піразолідинільну, тіазолідинільну, тетрагідротіофенільну, тетрагідрофуранільну, діоксолільну, фуранільну, тіофенільну, піролільну, піролінільну, імідазолільну, імідазолінільну, піразолільну, піразолінільну, триазолільну, тетразолільну, оксазолільну, ізоксазолільну, тіазолільну, тіазолінільну, ізотіазолільну, тіадіазолільну, оксадіазолільну, піперидильну, піперазинільну, морфолінільну, тіоморфолінільну, тетрагідропіранільну (наприклад, тетрагідро-2H-піраніл), тетрагідротіопіранільну, оксатіанову, діоксильну, дитіанільну, піранільну, піридильну, піримідинільну, піридазинільну, піразинільну, триазинільну, дигідропіридильну, дигідродитіінільну, дигідродитіонільну, гомопіперазинільну, хінуклідильну, індолільну, індолінільну, ізоіндолільну, азаіндолільну (піролoпіридильну), індазолільну, індолізинільну, бензотриазолільну, бензімідазолільну, бензофуранільну, бензотіофенільну, бензтіазолільну, бензоксадіазолільну, бензоксазинільну, бензодитіінільну, бензоксaтіінільну, бензотіазинільну, бензоксазолільну, бензотіазолільну, бензотіадіазолільну, бензо[1,3]діоксолільну, піразолoпіридильну, імідазопіридильну (азабензімідазолільну; наприклад, 1H-імідазо[4,5b]піридил або 1H-імідазо[4,5-b]піридин-2(3H)-оніл), триазолопіридильну, ізоксазолопіридильну, пуринільну, ксантинільну, аденінільну, гуанінільну, хінолінільну, ізохінолінільну, хінолізинільну, хіноксалінільну, хіназолінільну, цинолінільну, фталазинільну, нафтиридинільну, птеридинільну, 3 UA 114315 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 тіанафталенільну, дигідробензотіазинільну, дигідробензофуранільну, дигідроіндолільну, дигідробензодіоксинільну, тетрагідроіндолільну, тетрагідроіндазолільну, тетрагідробензімідазолільну, тетрагідробензотриазолільну, тетрагідропіролoпіридильну, тетрагідропіразолoпіридильну, тетрагідроімідазопіридильну, тетрагідротриазолoпіридильну і тетрагідрохінолінільну групи. Репрезентативні заміщені гетероциклічні групи можуть бути монозаміщеними або неодноразово заміщеними, такі, як, але не обмежуючись цим, піридильні або морфолінільні групи, що є 2-, 3-, 4-, 5- або 6-заміщеними або дизаміщеними різними замісниками, такими, як замісники, перераховані вище. Група "циклоалкілалкіл" являє собою радикал формули: -алкіл-циклоалкіл, де алкіл і циклоалкіл мають значення, визначені вище. Заміщені циклоалкілалкільні групи можуть бути заміщені за алкільною, циклоалкільною або за обома алкільною і циклоалкільною частинами групи. Репрезентативні циклоалкілалкільні групи включають, але не обмежуються цим, циклопентилметил, циклопентилетил, циклогексилметил, циклогексилетил і циклогексилпропіл. Репрезентативні заміщені циклоалкілалкільні групи можуть бути моно-заміщеними або багаторазово заміщеними. Група "аралкіл" являє собою радикал формули: -алкіл-арил, де алкіл і арил мають значення, визначені вище. Заміщені аралкільні групи можуть бути заміщені за алкільною, арильною або за обома алкільною і арильною частинами групи. Репрезентативні аралкільні групи включають, але не обмежуються цим, бензильні і фенетильні групи і конденсовані (циклоалкіларил)алкільні групи, такі, як 4-етил-інданіл. Група "гетероциклілалкіл" являє собою радикал формули: -алкіл-гетероцикліл, де алкіл і гетероцикліл мають значення, визначені вище. Заміщені гетероциклілалкільні групи можуть бути заміщені за алкільною, гетероциклільною або за обома алкільною і гетероциклільною частинами групи. Репрезентативні гетероциклілалкільні групи включають, але не обмежуються цим, 4-етил-морфолініл, 4-пропілморфолініл, фуран-2-ілметил, фуран-3-ілметил, піридин-3ілметил, (тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил, (тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил, тетрагідрофуран-2ілметил, тетрагідрофуран-2-ілетил і індол-2-ілпропіл. "Галоген" являє собою фтор, хлор, бром або йод. Група "гідроксіалкіл" являє собою алкільну групу, описану вище, заміщену однією або декількома гідрокси групами. Група "алкокси" являє собою -O-(алкіл), де алкіл має значення, визначене вище. Група "алкоксіалкіл" являє собою -(алкіл)-O-(алкіл), де алкіл має значення, визначене вище. Група "аміно" являє собою радикал формули: -NH2. Група "алкіламіно" являє собою радикал формули: -NH-алкіл або -N(алкіл)2, де кожен алкіл незалежно має значення, визначене вище. Група "карбокси" являє собою радикал формули: -C(O)OH. # # Група "амінокарбоніл" являє собою радикал формули: -C(O)N(R )2, -C(O)NH(R ) або # C(O)NH2, де кожен R незалежно являє собою заміщену або незаміщену алкільну, циклоалкільну, арильну, аралкільну, гетероцикліл або гетероциклічну групу, визначені в даній заявці. # # Група "ациламіно" являє собою радикал формули: -NHC(O)(R ) або -N(алкіл)C(O)(R ), де # кожен алкіл і R незалежно мають значення, визначені вище. # Група "алкілсульфоніламіно" являє собою радикал формули: -NHSO2(R ) або # # N(алкіл)SO2(R ), де кожен алкіл і R мають значення, визначені вище. # # Група "сечовина" являє собою радикал формули: -N(алкіл)C(O)N(R )2, -N(алкіл)C(O)NH(R ), # # # # N(алкіл)C(O)NH2, -NHC(O)N(R )2, -NHC(O)NH(R ) або -NH(CO)NHR , де кожен алкіл і R незалежно мають значення, визначені вище. Коли групи, описані в даній заявці, за винятком алкільної групи, зазначені як "заміщені", вони можуть бути заміщені будь-яким придатним замісником або замісниками. Ілюстративні приклади замісників включають такі, які можна знайти в ілюстративних сполуках і варіантах втілення, розкритих у даній заявці, а також галоген (хлор, йод, бром або фтор); алкіл; гідроксил; алкокси; алкоксіалкіл; аміно; алкіламіно; карбокси; нітро; ціано; тіол; тіоефір; імін; імід; амідин; гуанідин; енамін; амінокарбоніл; ациламіно; фосфонато; фосфін; тіокарбоніл; сульфоніл; сульфон; сульфонамід; кетон; альдегід; складний ефір; сечовина; уретан; оксим; гідроксил амін; алкоксіамін; аралкоксіамін; N-оксид; гідразин; гідразид; гідразон; азид; ізоціанат; ізотіоціанат; ціанат; тіоціанат; кисень (═O); B(OH)2, O(алкіл)амінокарбоніл; циклоалкіл, що може бути моноциклічним або конденсованим або неконденсованим поліциклічним (наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил), або гетероцикліл, що може бути моноциклічним або конденсованим або неконденсованим поліциклічним (наприклад, піролідил, піперидил, піперазиніл, морфолініл або тіазиніл); моноциклічний або конденсований або 4 UA 114315 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 неконденсований поліциклічний арил або гетероарил (наприклад, феніл, нафтил, піроліл, індоліл, фураніл, тіофеніл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, триазоліл, тетразоліл, піразоліл, піридиніл, хінолініл, ізохінолініл, акридиніл, піразиніл, піридазиніл, піримідиніл, бензімідазоліл, бензотіофеніл або бензофуранил) арилокси; аралкілокси; гетероциклілокси; і гетероцикліл алкокси. Як використовується в даній заявці, термін "фармацевтично прийнятна сіль(солі)" стосується солі, отриманої з фармацевтично прийнятної нетоксичної кислоти або основи, включаючи неорганічну кислоту і основу й органічну кислоту і основу. Придатні фармацевтично прийнятні основно-адитивні солі інгібіторів TOR-кінази включають, але не обмежуються цим, солі металів, утворені з алюмінію, кальцію, літію, магнію, калію, натрію і цинку, або органічні солі, утворені з лізину, N,N'-дибензилетилендіаміну, хлорпрокаїну, холіну, діетаноламіну, етилендіаміну, меглуміну (N-метилглюкамін) і прокаїну. Придатні нетоксичні кислоти включають, але не обмежуються цим, неорганічні й органічні кислоти, такі, як оцтова, альгінова, антранілова, бензолсульфонова, бензойна, камфорсульфонова, лимонна, етенсульфонова, мурашина, фумарова, фуранкарбонова, галактуронова, глюконова, глюкуронова, глутамінова, гліколева, бромистоводнева, хлористоводнева, ізетіонова, молочна, малеїнова, яблучна, мигдальна, метансульфонова, муцинова, азотна, памова, пантотенова, фенілоцтова, фосфорна, пропіонова, саліцилова, стеаринова, бурштинова, сульфанілова, сірчана, винна кислота і п-толуолсульфонова кислота. Конкретні нетоксичні кислоти включають хлористоводневу, бромистоводневу, фосфорну, сірчану і метансульфонову кислоти. Конкретні приклади солей, таким чином, включають гідрохлоридні і мезилатні солі. Інші солі добре відомі з th рівня техніки, див., наприклад, Remington's Pharmaceurical Sciences, 18 eds., Mack Publishing, th Easton PA (1990) або Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 eds., Mack Publishing, Easton PA (1995). Як використовується в даній заявці, і якщо не зазначене інше, термін "клатрат" означає інгібітор TOR-кінази або його сіль, у формі кристалічної решітки, що включає простори (наприклад, канали), які містять шукану молекулу (наприклад, розчинник або вода), яка міститься в кристалічній решітці, де інгібітор TOR-кінази являє собою шукану молекулу. Як використовується в даній заявці, і якщо не зазначене інше, термін "сольват" означає інгібітор TOR-кінази або його сіль, який додатково включає стехіометричну або нестехіометричну кількість розчинника, зв'язаного нековалентними міжмолекулярними силами. В одному варіанті втілення, сольват являє собою гідрат. Як використовується в даній заявці, і якщо не зазначене інше, термін "гідрат" означає інгібітор TOR-кінази або його сіль, що додатково включає стехіометричну або нестехіометричну кількість води, зв'язаної нековалентними міжмолекулярними силами. Як використовується в даній заявці, і якщо не зазначене інше, термін "проліки" означає похідне інгібітора TOR-кінази, яке може гідролізуватися, окислюватися або іншим способом взаємодіяти в біологічних умовах (in vitro або in vivo) з утворенням активної сполуки, зокрема, інгібітора TOR-кінази. Приклади проліків включають, але не обмежуються цим, похідні і метаболіти інгібітора TOR-кінази, які включають біогідролізовані групи, такі, як біогідролізовані аміди, біогідролізовані складні ефіри, біогідролізовані карбамати, біогідролізовані карбонати, біогідролізовані уреїди і біогідролізовані фосфатні аналоги. У деяких варіантах втілення, проліки сполук з карбоксильними функціональними групами являють собою нижчі алкілові ефіри карбонових кислот. Карбоксилатні складні ефіри легко можна одержати шляхом етерифікації будь-якої з карбоновокислотних груп, що є присутніми у молекулі. Проліки типово можуть бути отримані з використанням добре відомих способів, таких, як способи, описані у Burger's th Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6 ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) і в Design and Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh). Як використовується в даній заявці, і якщо не зазначене інше, термін "стереоізомер" або "стереомерно чистий" означає один стереоізомер інгібітора TOR-кінази, що є по суті вільним від інших стереоізомерів цієї сполуки. Наприклад, стереомерно чиста сполука, яка містить один хіральний центр, буде по суті вільною від протилежного енантіомера цієї сполуки. Стереомерно чиста сполука, яка містить два хіральні центри, буде по суті вільною від інших діастереомерів сполуки. Типова стереомерно чиста сполука включає більше, ніж близько 80 % мас. одного стереоізомера сполуки і менше, ніж близько 20 % мас. інших стереоізомерів сполуки, більше, ніж близько 90 % мас. одного стереоізомера сполуки і менше, ніж близько 10 % мас. інших стереоізомерів сполуки, більше, ніж близько 95 % мас. одного стереоізомера сполуки і менше, ніж близько 5 % мас. інших стереоізомерів сполуки, або більше, ніж близько 97 % мас. одного стереоізомера сполуки і менше, ніж близько 3 % мас. інших стереоізомерів сполуки. Інгібітори TOR-кінази можуть містити хіральні центри і можуть існувати у вигляді рацематів, 5 UA 114315 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 індивідуальних енантіомерів або діастереомерів і їх сумішей. Усі такі ізомерні форми включені у варіанти втілення, розкриті в даній заявці, включаючи їх суміші. Використання стереомерно чистих форм таких інгібіторів TOR-кінази, а також використання сумішей таких форм охоплюється варіантами втілення, розкритими в даній заявці. Наприклад, суміші, що включають однакові або неоднакові кількості енантіомерів конкретного інгібітора TOR-кінази, можна використовувати в способах і композиціях, розкритих у даній заявці. Ці ізомери можуть бути асиметрично синтезовані або розділені з використанням стандартних методів, таких, як хіральні колонки або хіральні агенти поділу. Див., наприклад, Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); і Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972). Також потрібно зазначити, що інгібітори TOR-кінази можуть включати E і Z ізомери або їх суміш, і цис і транс ізомери або їх суміш. У деяких варіантах втілення, інгібітори TOR-кінази виділяють або у вигляді цис-, або транс- ізомера. В інших варіантах втілення, інгібітори TORкінази являють собою суміш цис- і транс- ізомерів. "Таутомери" стосується ізомерних форм сполуки, що знаходяться в рівновазі одна з одною. Концентрації ізомерних форм залежать від середовища, у якому є присутньою сполука, і можуть відрізнятися залежно від того, наприклад, чи є сполука твердою речовиною або знаходиться в органічному або водному розчині. Наприклад, у водному розчині піразоли можуть демонструвати наступні ізомерні форми, які називають таутомерами один відносно одного: Як повинно бути зрозуміло фахівцям у даній галузі, широкий ряд функціональних груп і інших структур можуть демонструвати таутомерію, і всі таутомери інгібіторів TOR-кінази охоплюються об'ємом даного винаходу. Також потрібно зазначити, що інгібітори TOR-кінази можуть містити неприродні пропорції атомних ізотопів по одному або декількох атомах. Наприклад, сполуки можуть бути 3 125 радіоактивні-мічені радіоактивними ізотопами, такими, як наприклад тритій ( H), йод-125 ( I), 35 14 сірка-35 ( S) або вуглець-14 ( C), або можуть бути ізотопно збагаченими, наприклад, дейтерієм 2 13 15 ( H), вуглецем-13 ( C) або азотом-15 ( N). Як використовується в даній заявці, "ізотополог" являє собою ізотопно-збагачену сполуку. Термін "ізотопно-збагачений" стосується атома, що має ізотопний склад, відмінний від природного ізотопного складу цього атома. "Ізотопнозбагачений" також може стосуватися сполуки, що містить щонайменше один атом, що має ізотопний склад, відмінний від природного ізотопного складу цього атома. Термін "ізотопний склад" стосується кількості кожного ізотопу, що присутній для даного атома. Радіоактивно-мічені і ізотопно-збагачені сполуки є корисними як терапевтичні засоби, наприклад, протиракові і протизапальні терапевтичні засоби, реагенти для досліджень, наприклад, реагенти для використання в аналізах зв'язування, і діагностичні засоби, наприклад, in vivo агентів візуалізації. Всі ізотопні варіанти інгібіторів TOR-кінази, описані в даній заявці, незалежно від того є вони радіоактивними чи ні, передбачаються як охоплювані об'ємом варіантів втілення, представлених у даній заявці. У деяких варіантах втілення, забезпечуються ізотопологи інгібіторів TOR-кінази, наприклад, ізотопологи являють собою дейтерій-, вуглець-13- або азот15-збагачені інгібітори TOR-кінази. "Лікування", як це використовується в даній заявці, означає полегшення, повністю або частково, сквамозноклітинної карциноми голови і шиї або її симптому, або уповільнення або зупинку подальшого прогресування або погіршення сквамозноклітинної карциноми голови і шиї або її симптому. "Профілактика", як це використовується в даній заявці, означає запобігання початку розвитку, рецидиву або поширення, повністю або частково, сквамозноклітинної карциноми голови і шиї або її симптому. Термін "ефективна кількість", у зв'язку з інгібітором TOR-кінази, означає кількість, здатну полегшити, повністю або частково, симптоми, пов'язані зі сквамозноклітинною карциномою голови і шиї, або сповільнити або зупинити подальше прогресування або погіршення цих симптомів, або забезпечити лікування або профілактику сквамозноклітинної карциноми голови і шиї. Ефективна кількість інгібітора TOR-кінази, наприклад, у фармацевтичній композиції, може бути на рівні, який дасть бажаний ефект; наприклад, від близько 0,005 мг/кг маси тіла суб'єкта до близько 100 мг/кг маси тіла пацієнта в стандартній дозі як для перорального, так і для 6 UA 114315 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 парентерального введення. Як повинно бути очевидно фахівцям у даній галузі, варто очікувати, що ефективна кількість інгібітора TOR-кінази, розкрита в даній заявці, може варіюватися залежно від важкості показання, що підлягає лікуванню. Терміни "пацієнт" і "суб'єкт", як вони використовуються в даній заявці, включають тварин, включаючи, але не обмежуючись цим, тварину, таку, як корова, мавпа, кінь, вівця, свиня, курка, індичка, перепелиця, кішка, собака, миша, пацюк, кролик або морська свинка, в одному варіанті втілення ссавець, в іншому варіанті втілення - людина. В одному варіанті втілення, "пацієнт" або "суб'єкт" являє собою людину, що страждає на сквамозноклітинну карциному голови і шиї. В одному варіанті втілення, пацієнт являє собою людину, яка має гістологічно або цитологічно підтверджену сквамозноклітинну карциному голови і шиї, включаючи суб'єктів, у яких захворювання прогресує при прийомі стандартної протиракової терапії (або які не можуть переносити таку терапію), або для яких не існує стандартної протиракової терапії. У контексті сквамозноклітинної карциноми голови і шиї, лікування можна оцінити за інгібуванням прогресування захворювання, інгібуванням росту пухлини, зменшенням первинної і/або вторинної пухлини(пухлин), полегшенням пов'язаних з пухлиною симптомів, поліпшенням якості життя, уповільненням утворення первинної і/або вторинної пухлини(пухлин), уповільненим розвитком первинної і/або вторинної пухлини(пухлин), зменшеним виникненням первинної і/або вторинної пухлини(пухлин), уповільненим розвитком або зменшеною важкістю вторинних ефектів захворювання, зупинкою пухлинного росту і/або регресією пухлин, серед іншого. У деяких варіантах втілення, лікування сквамозноклітинної карциноми голови і шиї можна оцінити за інгібуванням фосфорилування S6RP, 4E-BP1 і/або AKT у кровотоці і/або пухлинних клітинах і/або біопсіях шкіри або пухлинних біопсіях/аспіратах, до, у процесі і/або після лікування інгібітором TOR-кінази. В інших варіантах втілення, лікування сквамозноклітинної карциноми голови і шиї можна оцінити за інгібуванням ДНК-залежної протеїнкіназної (ДНК-PK) активності в зразках шкіри і/або пухлинних біопсіях/аспіратах, наприклад, шляхом оцінки кількості пДНК-PK S2056 як біомаркера для шляхів ушкодження ДНК, до, у процесі і/або після лікування інгібітором TOR-кінази. В одному варіанті втілення, зразок шкіри опромінюють УФ-світлом. В особливо сприятливих нагодах, повне інгібування в даній заявці називають профілактикою або хіміопрофілактикою. У цьому контексті, термін "профілактика" включає або запобігання початку розвитку клінічно очевидної сквамозноклітинної карциноми голови і шиї в цілому, або запобігання початку розвитку передклінічно очевидної стадії сквамозноклітинної карциноми голови і шиї. Також передбачається, що це визначення охоплює запобігання перетворенню в злоякісні клітини або зупинку або реверсування розвитку передзлоякісних клітин у злоякісні клітини. Це включає профілактичне лікування суб'єктів, які мають ризик розвитку сквамозноклітинної карциноми голови і шиї. 4.2. ІНГІБІТОРИ TOR-КІНАЗИ Сполуки, представлені в даній заявці, в основному, зазначені як "інгібітор(інгібітори)TORкінази". У спеціальному варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази не включають рапаміцин або аналоги рапаміцину (рапалоги). В одному варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази включають сполуки, які мають наступну формулу (I): , і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки, 45 де: 50 X, Y і Z у кожному випадку незалежно являють собою N або CR , де щонайменше один з X, 3 Y і Z являє собою N, і щонайменше один з X, Y і Z являє собою CR ; 4 4 -A-B-Q-, взяті разом, утворюють -CHR C(O)NH-, -C(O)CHR NH-, -C(O)NH-, -CH2C(O)O-, 3 C(O)CH2O-, -C(O)O- або C(O)NR ; L являє собою простий зв'язок, NH або O; 3 7 UA 114315 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 R являє собою H, заміщений або незаміщений C1-8алкіл, заміщений або незаміщений C28алкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл; 2 R являє собою H, заміщений або незаміщений C 1-8алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл; 3 R являє собою H, заміщений або незаміщений C 1-8алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений 4 4 або незаміщений гетероциклілалкіл, -NHR або -N(R )2; і 4 R у кожному випадку незалежно являє собою заміщений або незаміщений C 1-8алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. В одному варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (I) являють собою такі сполуки, де -A-B-Q-, взяті разом, утворюють -CH2C(O)NH-. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (I) являють собою такі сполуки, де -A-B-Q-, взяті разом, утворюють -C(O)CH2NH-. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (I) являють собою такі сполуки, де -A-B-Q-, взяті разом, утворюють -C(O)NH-. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (I) являють собою такі сполуки, де -A-B-Q-, взяті разом, утворюють -CH2C(O)O-. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (I) являють собою такі сполуки, де -A-B-Q-, взяті разом, утворюють -C(O)CH2O-. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (I) являють собою такі сполуки, де -A-B-Q-, взяті разом, утворюють -C(O)O-. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (I) являють собою такі сполуки, 3 де -A-B-Q-, взяті разом, утворюють -C(O)NR -. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (I) являють собою такі сполуки, 3 де Y являє собою CR . В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (I) являють собою такі сполуки, 3 де X і Z являють собою N, і Y являє собою CR . В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (I) являють собою такі сполуки, де X і Z являють собою N, і Y являє собою CH. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (I) являють собою такі сполуки, де X і Z являють собою CH, і Y являє собою N. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (I) являють собою такі сполуки, де Y і Z являють собою CH, і X являє собою N. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (I) являють собою такі сполуки, де X і Y являють собою CH, і Z являє собою N. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (I) являють собою такі сполуки, 1 де R являє собою заміщений арил, такий, як заміщений феніл. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (I) являють собою такі сполуки, 1 де R являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл або заміщений або незаміщений нафтил. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (I) являють собою такі сполуки, 1 де R являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий, як заміщений або незаміщений хінолін, заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений піримідин, заміщений або незаміщений індол або заміщений або незаміщений тіофен. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (I) являють собою такі сполуки, 1 де R являє собою H. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (I) являють собою такі сполуки, 2 де R являє собою заміщений C1-8алкіл. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (I) являють собою такі сполуки, 2 де R являє собою метил або етил, заміщений заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом, або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (I) являють собою такі сполуки, 2 де R являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. 8 UA 114315 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (I) являють собою такі сполуки, 2 де R являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (I) являють собою такі сполуки, 2 де R являє собою H. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (I) являють собою такі сполуки, де L являє собою простий зв'язок. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (I) являють собою такі сполуки, 1 де -A-B-Q-, взяті разом, утворюють -C(O)NH-, X і Z являють собою N, і Y являє собою CH, R являє собою заміщений або незаміщений арил, або заміщений або незаміщений гетероарил, L 2 являє собою простий зв'язок, і R являє собою заміщений або незаміщений C1-8алкіл. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (I) являють собою такі сполуки, 1 де -A-B-Q-, взяті разом, утворюють -C(O)NH-, X і Z являють собою N, і Y являє собою CH, R 2 являє собою заміщений або незаміщений арил, L являє собою простий зв'язок, і R являє собою заміщений або незаміщений C1-8алкіл. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (I) являють собою такі сполуки, 1 де -A-B-Q-, взяті разом, утворюють -C(O)NH-, X і Z являють собою N, і Y являє собою CH, R 2 являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою C1-8алкіл, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з алкокси, аміно, гідрокси, циклоалкілу або гетероциклілалкілу. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (I) являють собою такі сполуки, 1 де -A-B-Q-, взяті разом, утворюють -C(O)NH-, X і Z являють собою N, і Y являє собою CH, R 2 являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (I) являють собою такі сполуки, 1 де -A-B-Q-, взяті разом, утворюють -C(O)NH-, X і Z являють собою N, і Y являє собою CH, R 2 являє собою заміщений феніл, L являє собою простий зв'язок, і R являє собою заміщений C18алкіл. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (I) не включають сполуки, де X і Z обидва являють собою N, і Y являє собою CH, -A-B-Q- являє собою -C(O)NH-, L являє собою 1 простий зв'язок, R являє собою заміщений або незаміщений арил або заміщений або 2 незаміщений гетероарил, і R являє собою C1-8алкіл, заміщений заміщеним або незаміщеним арилом або заміщеним або незаміщеним гетероарилом. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (I) не включають сполуки, де X і Z обидва являють собою N, і Y являє собою CH, -A-B-Q- являє собою -C(O)NH-, L являє собою 1 простий зв'язок, R являє собою феніл, нафтил, інданіл або біфеніл, кожний з яких, необов'язково, може бути заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка включає заміщений або незаміщений C 1-8алкіл, заміщений або незаміщений C 28алкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (I) не включають сполуки, де X і Z обидва являють собою N, і Y являє собою CH, -A-B-Q- являє собою -C(O)NH-, L являє собою 1 простий зв'язок, R являє собою феніл, нафтил або біфеніл, кожний з яких, необов'язково, може бути заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з групи, яка включає C1-4алкіл, аміно, аміноC1-12алкіл, галоген, гідрокси, гідроксіC1-4алкіл, C1-4алкілоксіC14алкіл, -CF3, C1-12алкокси, арилокси, арилC1-12алкокси, -CN, -OCF3, -CORg, -COORg, -CONRgRh, NRgCORh, -SO2Rg, -SO3Rg або -SO2NRgRh, де кожен Rg і Rh незалежно вибрані з групи, яка включає водень, C1-4алкіл, C3-6циклоалкіл, арил, арилC1-6алкіл, гетероарил або гетероарилC16алкіл; або A являє собою 5-6-членне моноциклічне гетероароматичне кільце, що містить один, два, три або чотири гетероатоми, незалежно вибраних із групи, яка включає N, O і S, при цьому таке моноциклічне гетероароматичне кільце, необов'язково, може бути заміщене одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає C 1-6алкіл, аміно, аміноC1-12алкіл, галоген, гідрокси, гідроксіC 1-4алкіл, C1-4алкілоксіC1-4алкіл, C1-12алкокси, арилокси, арил C1-12алкокси, -CN, -CF3, -OCF3, -CORi, -COORi, -CONRiRj, -NRiCORj, -NRiSO2Rj, SO2Ri, -SO3Ri або -SO2NRiRj, де кожен Ri і Rj незалежно вибрані з групи, яка включає водень, C 14алкіл, C3-6циклоалкіл, арил, арилC1-6алкіл, гетероарил або гетероарилC 1-6алкіл; або A являє собою 8-10-членне біциклічне гетероароматичне кільце, яке містить один, два, три або чотири гетероатоми, вибраних із групи, яка включає N, O і S, і, необов'язково, може бути заміщений одним, двома або трьома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає C1-6алкіл, аміно, аміноC1-12алкіл, галоген, гідрокси, гідроксіC1-4алкіл, C1-4алкілоксіC1-4алкіл, C1 9 UA 114315 C2 12алкокси, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 арилокси, арил C1-12алкокси, -CN, -CF3, -OCF3, -CORk, -COORk, -CONRkRl, -NRkCORl, NRkSO2Rl, -SO2Rk, -SO3Rk або -SO2NRkRl, де кожен Rk і Rl незалежно вибрані з групи, яка включає водень, C1-4алкіл, C3-6циклоалкіл, арил, арилC1-6алкіл, гетероарил або гетероарилC12 являє собою C1-8алкіл, заміщений заміщеним або незаміщеним арилом або 6алкіл, і R заміщеним або незаміщеним гетероарилом. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (I) не включають сполуки, де X і Y обидва являють собою N, і Z являє собою CH, -A-B-Q- являє собою -C(O)NH-, L являє собою 1 простий зв'язок, R являє собою заміщений або незаміщений феніл або заміщений або 2 незаміщений гетероарил, і R являє собою заміщений або незаміщений метил, незаміщений етил, незаміщений пропіл або ацетамід. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (I) не включають сполуки, де X і Y обидва являють собою N, і Z являє собою CH, -A-B-Q- являє собою -C(O)NH-, L являє собою 1 простий зв'язок, R являє собою заміщений або незаміщений феніл або заміщений або 2 незаміщений гетероарил, і R являє собою ацетамід. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (I) не включають сполуки, де X являє собою N, і Y і Z обидва являють собою CH, -A-B-Q- являє собою -C(O)NH-, L являє собою 1 2 простий зв'язок, R являє собою (2,5′-Bi-1H-бензімідазол)-5-карбоксамід, і R являє собою H. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (I) не включають сполуки, де один з X і Z являє собою CH, а інший являє собою N, Y являє собою CH, -A-B-Q- являє собою 1 2 C(O)NH-, L являє собою простий зв'язок, R являє собою незаміщений піридин, і R являє собою H, метил або заміщений етил. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (I) не включають сполуки, де X і Z 1 обидва являють собою N, і Y являє собою CH, -A-B-Q- являє собою -C(O)NH-, R являє собою H, C1-8алкіл, C2-8алкеніл, арил або циклоалкіл, і L являє собою NH. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (I) не включають сполуки, де X і Z 3 2 обидва являють собою N, і Y являє собою CH, -A-B-Q- являє собою -C(O)NR -, R являє собою H, заміщений або незаміщений C1-8алкіл, заміщений або незаміщений феніл, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, і L являє собою NH. 1 В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (I) не включають сполуки, де R являє собою заміщений або незаміщений оксазолідинон. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (I) не включають одну або декілька з наступних сполук: 1,7-дигідро-2-феніл-8H-пурин-8-он, 1,2-дигідро-3-феніл-6Hімідазо[4,5-e]-1,2,4-триазин-6-он, 1,3-дигідро-6-(4-піридиніл)-2H-імідазо[4,5-b]піридин-2-он, 6(1,3-бензодіоксол-5-іл)-1,3-дигідро-1-[(1S)-1-фенілетил]-2H-імідазо[4,5-b]піразин-2-он, 3-[2,3дигідро-2-оксо-3-(4-піридинілметил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-5-іл]-бензамід, 1-[2(диметиламіно)етил]-1,3-дигідро-6-(3,4,5-триметоксифеніл)-2H-імідазо[4,5-b]піразин-2-он, N-[5(1,1-диметилетил)-2-метоксифеніл]-N'-[4-(1,2,3,4-тетрагідро-2-оксопіридо[2,3-b]піразин-7-іл)-1нафталеніл]-сечовина, N-[4-(2,3-дигідро-2-оксо-1H-імідазо[4,5-b]піридин-6-іл)-1-нафталеніл]-N'[5-(1,1-диметилетил)-2-метоксифеніл]-сечовина, 1,3-дигідро-5-феніл-2H-імідазо[4,5-b]піразин-2он, 1,3-дигідро-5-феноксі-2H-імідазо[4,5-b]піридин-2-он, 1,3-дигідро-1-метил-6-феніл-2Hімідазо[4,5-b]піридин-2-он, 1,3-дигідро-5-(1H-імідазол-1-іл)-2H-імідазо[4,5-b]піридин-2-он, 6-(2,3дигідро-2-оксо-1H-імідазо[4,5-b]піридин-6-іл)-8-метил-2(1H)-хінолінон і 7,8-дигідро-8-оксо-2феніл-9H-пурин-9-оцтова кислота. В одному варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази включають сполуки, які мають наступну формулу (Ia): , і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки, де: 50 L являє собою простий зв'язок, NH або O; 10 UA 114315 C2 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Y являє собою N або CR ; 1 R являє собою H, заміщений або незаміщений C1-8алкіл, заміщений або незаміщений C28алкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл; 2 R являє собою H, заміщений або незаміщений C 1-8алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл; 3 R являє собою H, заміщений або незаміщений C 1-8алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений 4 4 або незаміщений гетероциклілалкіл, -NHR або -N(R )2; і 4 R у кожному випадку незалежно являє собою заміщений або незаміщений C 1-8алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. В одному варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (Ia) являють собою такі сполуки, 1 де R являє собою заміщений арил, такий, як заміщений феніл. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (Ia) являють собою такі сполуки, 1 де R являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл або заміщений або незаміщений нафтил. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (Ia) являють собою такі сполуки, 1 де R являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий, як заміщений або незаміщений хінолін, заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений піримідин, заміщений або незаміщений індол або заміщений або незаміщений тіофен. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (Ia) являють собою такі сполуки, 1 де R являє собою H. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (Ia) являють собою такі сполуки, 2 де R являє собою заміщений C1-8алкіл. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (Ia) являють собою такі сполуки, 2 де R являє собою метил або етил, заміщений заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (Ia) являють собою такі сполуки, 2 де R являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (Ia) являють собою такі сполуки, 2 де R являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (Ia) являють собою такі сполуки, 2 де R являє собою H. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (Ia) являють собою такі сполуки, де Y являє собою CH. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (Ia) являють собою такі сполуки, де L являє собою простий зв'язок. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (Ia) являють собою такі сполуки, 1 2 де R являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою незаміщений C1-8алкіл. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (Ia) являють собою такі сполуки, 1 2 де R являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою C1-8алкіл, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з алкокси, аміно, гідрокси, циклоалкілу або гетероциклілалкілу. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (Ia) являють собою такі сполуки, 1 2 де R являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (Ia) не включають сполуки, де Y 1 являє собою CH, L являє собою простий зв'язок, R являє собою заміщений або незаміщений 2 арил або заміщений або незаміщений гетероарил, і R являє собою C1-8алкіл, заміщений заміщеним або незаміщеним арилом або заміщеним або незаміщеним гетероарилом. В одному варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази включають сполуки, які мають наступну формулу (Ib): 11 UA 114315 C2 , і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки, де: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 L являє собою простий зв'язок, NH або O; 1 R являє собою H, заміщений або незаміщений C1-8алкіл, заміщений або незаміщений C28алкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл; і 2 R являє собою H, заміщений або незаміщений C 1-8алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. В одному варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (Ib) являють собою такі сполуки, 1 де R являє собою заміщений арил, такий, як заміщений феніл. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (Ib) являють собою такі сполуки, 1 де R являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл або заміщений або незаміщений нафтил. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (Ib) являють собою такі сполуки, 1 де R являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий, як заміщений або незаміщений хінолін, заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений піримідин, заміщений або незаміщений індол або заміщений або незаміщений тіофен. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (Ib) являють собою такі сполуки, 1 де R являє собою H. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (Ib) являють собою такі сполуки, 2 де R являє собою заміщений C1-8алкіл. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (Ib) являють собою такі сполуки, 2 де R являє собою метил або етил, заміщений заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (Ib) являють собою такі сполуки, 2 де R являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (Ib) являють собою такі сполуки, 2 де R являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (Ib) являють собою такі сполуки, 2 де R являє собою H. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (Ib) являють собою такі сполуки, де L являє собою простий зв'язок. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (Ib) являють собою такі сполуки, 1 2 де R являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою незаміщений C1-8алкіл. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (Ib) являють собою такі сполуки, 1 2 де R являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою C1-8алкіл, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з алкокси, аміно, гідрокси, циклоалкілу або гетероциклілалкілу. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (Ib) являють собою такі сполуки, 1 2 де R являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. В одному варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази включають сполуки, які мають наступну формулу (Ic): 12 UA 114315 C2 , і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки, де: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 L являє собою простий зв'язок, NH або O; 1 R являє собою H, заміщений або незаміщений C1-8алкіл, заміщений або незаміщений C28алкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл; і 2 R являє собою H, заміщений або незаміщений C1-8алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. В одному варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (Ic) являють собою такі сполуки, 1 де R являє собою заміщений арил, такий, як заміщений феніл. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (Ic) являють собою такі сполуки, 1 де R являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл або заміщений або незаміщений нафтил. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (Ic) являють собою такі сполуки, 1 де R являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий, як заміщений або незаміщений хінолін, заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений піримідин, заміщений або незаміщений індол або заміщений або незаміщений тіофен. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (Ic) являють собою такі сполуки, 1 де R являє собою H. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (Ic) являють собою такі сполуки, 2 де R являє собою заміщений C1-8алкіл. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (Ic) являють собою такі сполуки, 2 де R являє собою метил або етил, заміщений заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (Ic) являють собою такі сполуки, 2 де R являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (Ic) являють собою такі сполуки, 2 де R являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (Ic) являють собою такі сполуки, 2 де R являє собою H. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (Ic) являють собою такі сполуки, де L являє собою простий зв'язок. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (Ic) являють собою такі сполуки, 1 2 де R являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою незаміщений C1-8алкіл. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (Ic) являють собою такі сполуки, 1 2 де R являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою C1-8алкіл, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з алкокси, аміно, гідрокси, циклоалкілу або гетероциклілалкілу. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (Ic) являють собою такі сполуки, 1 2 де R являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. В одному варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази включають сполуки, які мають наступну формулу (Id): 13 UA 114315 C2 , і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки, де: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 L являє собою простий зв'язок, NH або O; 1 R являє собою H, заміщений або незаміщений C1-8алкіл, заміщений або незаміщений C28алкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл; і 2 R являє собою H, заміщений або незаміщений C 1-8алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. В одному варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (Id) являють собою такі сполуки, 1 де R являє собою заміщений арил, такий, як заміщений феніл. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (Id) являють собою такі сполуки, 1 де R являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл або заміщений або незаміщений нафтил. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (Id) являють собою такі сполуки, 1 де R являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий, як заміщений або незаміщений хінолін, заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений піримідин, заміщений або незаміщений індол або заміщений або незаміщений тіофен. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (Id) являють собою такі сполуки, 1 де R являє собою H. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (Id) являють собою такі сполуки, 2 де R являє собою заміщений C1-8алкіл. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (Id) являють собою такі сполуки, 2 де R являє собою метил або етил, заміщений заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (Id) являють собою такі сполуки, 2 де R являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (Id) являють собою такі сполуки, 2 де R являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл. В іншому варіанті втілення, гетероарильні Сполуки формули (Id) являють собою такі 2 сполуки, де R являє собою H. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (Id) являють собою такі сполуки, де L являє собою простий зв'язок. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (Id) являють собою такі сполуки, 1 2 де R являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою незаміщений C1-8алкіл. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (Id) являють собою такі сполуки, 1 2 де R являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою C1-8алкіл, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з алкокси, аміно, гідрокси, циклоалкілу або гетероциклілалкілу. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (Id) являють собою такі сполуки, 1 2 де R являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. В одному варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази включають сполуки, які мають наступну формулу (Ie): 14 UA 114315 C2 , і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки, де: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 L являє собою простий зв'язок, NH або O; 1 R являє собою H, заміщений або незаміщений C1-8алкіл, заміщений або незаміщений C28алкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл; і 2 R являє собою H, заміщений або незаміщений C 1-8алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. В одному варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (Ie) являють собою такі сполуки, 1 де R являє собою заміщений арил, такий, як заміщений феніл. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (Ie) являють собою такі сполуки, 1 де R являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл або заміщений або незаміщений нафтил. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (Ie) являють собою такі сполуки, 1 де R являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий, як заміщений або незаміщений хінолін, заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений піримідин, заміщений або незаміщений індол або заміщений або незаміщений тіофен. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (Ie) являють собою такі сполуки, 1 де R являє собою H. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (Ie) являють собою такі сполуки, 2 де R являє собою заміщений C1-8алкіл. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (Ie) являють собою такі сполуки, 2 де R являє собою метил або етил, заміщений заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (Ie) являють собою такі сполуки, 2 де R являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (Ie) являють собою такі сполуки, 2 де R являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (Ie) являють собою такі сполуки, 2 де R являє собою H. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (Ie) являють собою такі сполуки, де L являє собою простий зв'язок. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (Ie) являють собою такі сполуки, 1 2 де R являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою незаміщений C1-8алкіл. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (Ie) являють собою такі сполуки, 1 2 де R являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою C1-8алкіл, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з алкокси, аміно, гідрокси, циклоалкілу або гетероциклілалкілу. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (Ie) являють собою такі сполуки, 1 2 де R являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. В одному варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази включають сполуки, які мають наступну формулу (If): 15 UA 114315 C2 , і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки, де: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 L являє собою простий зв'язок, NH або O; 1 R являє собою H, заміщений або незаміщений C1-8алкіл, заміщений або незаміщений C28алкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл; і 2 R являє собою H, заміщений або незаміщений C 1-8алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. В одному варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (If) являють собою такі сполуки, 1 де R являє собою заміщений арил, такий, як заміщений феніл. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (If) являють собою такі сполуки, 1 де R являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл або заміщений або незаміщений нафтил. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (If) являють собою такі сполуки, 1 де R являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий, як заміщений або незаміщений хінолін, заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений піримідин, заміщений або незаміщений індол або заміщений або незаміщений тіофен. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (If) являють собою такі сполуки, 1 де R являє собою H. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (If) являють собою такі сполуки, 2 де R являє собою заміщений C1-8алкіл. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (If) являють собою такі сполуки, 2 де R являє собою метил або етил, заміщений заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (If) являють собою такі сполуки, 2 де R являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (If) являють собою такі сполуки, 2 де R являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (If) являють собою такі сполуки, 2 де R являє собою H. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (If) являють собою такі сполуки, де L являє собою простий зв'язок. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (If) являють собою такі сполуки, 1 2 де R являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою незаміщений C1-8алкіл. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (If) являють собою такі сполуки, 1 2 де R являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою C1-8алкіл, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з алкокси, аміно, гідрокси, циклоалкілу або гетероциклілалкілу. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (If) являють собою такі сполуки, 1 2 де R являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. В одному варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази включають сполуки, які мають наступну формулу (Ig): 16 UA 114315 C2 , і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки, де: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 L являє собою простий зв'язок, NH або O; 1 R являє собою H, заміщений або незаміщений C1-8алкіл, заміщений або незаміщений C28алкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл; і 2 R являє собою H, заміщений або незаміщений C 1-8алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. В одному варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (Ig) являють собою такі сполуки, 1 де R являє собою заміщений арил, такий, як заміщений феніл. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (Ig) являють собою такі сполуки, 1 де R являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл або заміщений або незаміщений нафтил. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (Ig) являють собою такі сполуки, 1 де R являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий, як заміщений або незаміщений хінолін, заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений піримідин, заміщений або незаміщений індол або заміщений або незаміщений тіофен. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (Ig) являють собою такі сполуки, 1 де R являє собою H. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (Ig) являють собою такі сполуки, 2 де R являє собою заміщений C1-8алкіл. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (Ig) являють собою такі сполуки, 2 де R являє собою метил або етил, заміщений заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (Ig) являють собою такі сполуки, 2 де R являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (Ig) являють собою такі сполуки, 2 де R являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (Ig) являють собою такі сполуки, 2 де R являє собою H. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (Ig) являють собою такі сполуки, де L являє собою простий зв'язок. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (Ig) являють собою такі сполуки, 1 2 де R являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою незаміщений C1-8алкіл. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (Ig) являють собою такі сполуки, 1 2 де R являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою C1-8алкіл, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з алкокси, аміно, гідрокси, циклоалкілу або гетероциклілалкілу. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (Ig) являють собою такі сполуки, 1 2 де R являє собою заміщений або незаміщений арил, і R являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. Репрезентативні інгібітори TOR-кінази формули (I) включають наступні сполуки: (S)-1-(1-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-6-феніл-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-6-(3,4,5-триметоксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; (R)-6-(нафтален-1-іл)-1-(1-фенілетил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 17 UA 114315 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1-(3-метоксибензил)-6-(4-(метилсульфоніл)феніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (S)-1-(1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (S)-6-(нафтален-1-іл)-1-(1-фенілетил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (S)-1-(1-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; (R)-1-(1-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-6-феніл-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (R)-1-(1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (S)-1-(1-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (R)-1-(1-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (R)-1-(1-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 1-бензил-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(4-метоксибензил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (R)-1-(1-фенілетил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (S)-1-(1-фенілетил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-ізопропіл-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-циклогексил-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 5-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-ізобутил-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(2-гідроксіетил)-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)он; (R)-1-(1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-c]піридин-2(3H)-он; (S)-1-(1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-c]піридин-2(3H)-он; 3-(1-фенілетил)-5-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піридин-2(3H)-он; (R)-3-(1-фенілетил)-5-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піридин-2(3H)-он; (R)-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1-(3-метилбутан-2-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (S)-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1-(тетрагідрофуран-3-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)он; (S)-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1-(3-метилбутан-2-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-циклопентил-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (R)-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1-(тетрагідрофуран-3-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)он; 1-(циклопропілметил)-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклопентилметил)-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1-нeoпентил-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-ізопропіл-6-(3-ізопропілфеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-ізопропіл-6-(2-метоксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (S)-3-(1-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-5-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піридин2(3H)-он; (R)-1-(2-гідрокси-1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (S)-1-(2-гідрокси-1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-бензгідрил-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (S)-1-(1-фенілпропіл)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (R)-1-(1-фенілпропіл)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1-(тетрагідро-2H-піран-3-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)он; 1-(3-метоксибензил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (R)-1-метил-3-(1-фенілетил)-5-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (S)-1-метил-3-(1-фенілетил)-5-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклопентилметил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(1-(2-фторфеніл)етил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(1-(4-фторфеніл)етил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-циклопентил-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(1-(3-фторфеніл)етил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(1-(3-метоксифеніл)етил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(1-(4-метоксифеніл)етил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 18 UA 114315 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6-(хінолін-5-іл)-1-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(хінолін-5-іл)-1-(тетрагідро-2H-піран-3-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-((1s, 4s)-4-гідроксициклогексил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-((1r, 4r)-4-гідроксициклогексил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(ізохінолін-5-іл)-1-(1-фенілетил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (R)-1-(1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піридин-2(3H)-он; 1-(1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піридин-2(3H)-он; 1-ізопропіл-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(1-(4-хлорфеніл)етил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(1-(4-(метилсульфоніл)феніл)етил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(1-(піридин-4-іл)етил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 5-метил-1-((S)-1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 5-метил-1-((R)-1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(1-фенілетил)-6-(хінолін-4-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(3-фторфеніл)-1-(1-фенілетил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(2-фторфеніл)-1-(1-фенілетил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(1-фенілетил)-6-(хінолін-6-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(піперидин-4-ілметил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(1-(піридин-2-іл)етил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(1-(піридин-3-іл)етил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-((1s, 4s)-4-(гідроксиметил)циклогексил)-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; N-(4-(2-оксо-3-(1-фенілетил)-2,3-дигідро-1H-імідазо[4,5-b]піразин-5іл)феніл)метансульфонамід; 6-(3-(метилсульфоніл)феніл)-1-(1-фенілетил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(3-амінофеніл)-1-(1-фенілетил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(3-(диметиламіно)феніл)-1-(1-фенілетил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-феніл-6-(хінолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(1-фенілетил)-6-(4-(трифторметил)феніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; N-(3-(2-оксо-3-(1-фенілетил)-2,3-дигідро-1H-імідазо[4,5-b]піразин-5іл)феніл)метансульфонамід; 6-(4-(метилсульфоніл)феніл)-1-(1-фенілетил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 3-(1-фенілетил)-5-(хінолін-5-іл)оксазолo[5,4-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклопентилметил)-6-(4-гідроксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-ізопропіл-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-ізобутил-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-3-іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(4-гідроксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 5-(3-гідроксифеніл)-3-(2-метоксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піридин-2(3H)-он; 4-(3-(3-метоксибензил)-2-оксо-2,3-дигідрооксазолo[5,4-b]піразин-5-іл)-N-метилбензамід; 1-циклопентил-6-(4-гідроксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-циклогексил-6-(4-гідроксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1H-імідазо[4,5-b]піразин-5-іл)бензамід; метил 4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1H-імідазо[4,5-b]піразин-5-іл)бензоат; 1-(циклогексилметил)-6-(піридин-4-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1H-імідазо[4,5-b]піразин-5-іл)-N-метилбензамід; 1-(циклогексилметил)-6-(4-(гідроксиметил)феніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(піридин-3-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1H-імідазо[4,5-b]піразин-5-іл)бензонітрил; 1-(циклогексилметил)-6-(1H-індол-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1H-імідазо[4,5-b]піразин-5-іл)-Nізопропілбензамід; 1-(2-гідроксіетил)-6-(4-гідроксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(1H-індол-6-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 3-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1H-імідазо[4,5-b]піразин-5-іл)бензамід; 6-(4-(амінометил)феніл)-1-(циклогексилметил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-((1-метилпіперидин-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1H-імідазо[4,5-b]піразин-5-іл)бензонітрил; 1-((1s, 4s)-4-гідроксициклогексил)-6-(4-гідроксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(піридин-2-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1H-імідазо[4,5-b]піразин-5-іл)-N-етилбензамід; 19 UA 114315 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1-(циклогексилметил)-6-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)феніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(4-гідрокси-2-метилфеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1H-імідазо[4,5-b]піразин-5-іл)бензойна кислота; 6-(4-гідроксифеніл)-1-(2-метоксіетил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-(3-метоксипропіл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-4-(3-метоксибензил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-фенетил-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-((1r, 4r)-4-гідроксициклогексил)-6-(4-гідроксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(циклогексилметил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-феніл-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(1H-піразол-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(1H-піразол-4-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(1-оксоізоіндолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(3-(1H-тетразол-5-іл)феніл)-1-(циклогексилметил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(2-оксоіндолін-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(1H-індазол-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(6-метоксипіридин-3-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-(піперидин-4-ілметил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(((1r, 4r)-4-аміноциклогексил)метил)-6-(4-гідроксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(6-гідроксипіридин-3-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(2-метоксипіридин-4-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 4-(3-((1r, 4r)-4-гідроксициклогексил)-2-оксо-2,3-дигідро-1H-імідазо[4,5-b]піразин-5іл)бензамід; 2-(4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1H-імідазо[4,5-b]піразин-5-іл)феніл)оцтова кислота; 2-(4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1H-імідазо[4,5-b]піразин-5-іл)феніл)ацетамід; 1-(циклогексилметил)-6-(2-оксоіндолін-6-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1H-імідазо[4,5-b]піразин-5-іл)-3-метилбензойна кислота; N-метил-4-(2-оксо-3-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-2,3-дигідро-1H-імідазо[4,5-b]піразин-5іл)бензамід; 4-(2-оксо-3-((Тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-2,3-дигідро-1H-імідазо[4,5-b]піразин-5іл)бензамід; 7-(4-гідроксифеніл)-1-(3-метоксибензил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 6-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 6-(1H-індол-5-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 6-(1H-бензо[d]імідазол-5-іл)-1-(циклогексилметил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 4-(2-оксо-3-(2-(Тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-2,3-дигідро-1H-імідазо[4,5-b]піразин-5іл)бензамід; 6-(3-(2H-1,2,3-триазол-4-іл)феніл)-1-(циклогексилметил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(1H-імідазол-1-іл)феніл)-1-(циклогексилметил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-((1r, 4r)-4-гідроксициклогексил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(4-(2H-тетразол-5-іл)феніл)-1-(циклогексилметил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(2-гідроксипіридин-4-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-1H-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(1H-імідазол-2-іл)феніл)-1-(циклогексилметил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(1H-1,2,3-триазол-1-іл)феніл)-1-(циклогексилметил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-1H-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(4-(5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(4-(1H-Піразол-3-іл)феніл)-1-(циклогексилметил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(1H-Піразол-4-іл)феніл)-1-(циклогексилметил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 20 UA 114315 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6-(4-(5-(амінометил)-1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(циклогексилметил)-1H-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он гідрохлорид; 1-(циклогексилметил)-6-(4-(5-(трифторметил)-1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1H-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-((1r, 4r)-4-метоксициклогексил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-((тетрагідрофуран-2-іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(3-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(циклогексилметил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-((1r, 4r)-4-(гідроксиметил)циклогексил)-6-(4-гідроксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-((1s, 4s)-4-метоксициклогексил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-((1r, 4r)-4-(метоксиметил)циклогексил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)он; 6-(1-метил-1H-піразол-4-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 1-(((1r, 4r)-4-гідроксициклогексил)метил)-6-(4-гідроксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-((тетрагідрофуран-3-іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(((1s, 4s)-4-гідроксициклогексил)метил)-6-(4-гідроксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)он; 6-(1H-бензо[d]імідазол-5-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он гідрохлорид; 6-(4-(5-(Морфолінометил)-1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-(3-(2-оксопіролідин-1-іл)пропіл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-(2-морфоліноетил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он гідрохлорид; 1-(циклогексилметил)-6-(4-(оксазол-5-іл)феніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(2-метил-1H-бензо[d]імідазол-5-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он гідрохлорид; 6-(4-(5-(Метоксиметил)-1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1Hімідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-((1s, 4s)-4-(гідроксиметил)циклогексил)-6-(4-гідроксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)он; 6-(3-метил-1H-піразол-4-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(1H-Піразол-4-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(2-аміно-1H-бензо[d]імідазол-5-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он дигідрохлорид; 6-(4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(5-ізопропіл-1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1Hімідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 4-(2-метокси-1-(2-морфоліноетил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-6-іл)бензамід гідрохлорид; 4-(1-((1s, 4s)-4-гідроксициклогексил)-2-метоксі-1H-імідазо[4,5-b]піразин-6-іл) бензамід; 6-(4-гідроксифеніл)-1-((1s, 4s)-4-(метоксиметил)циклогексил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)он; 6-(3H-імідазо[4,5-b]піридин-6-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 1-(2-(2,2-диметилтетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-6-(4-гідроксифеніл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(4-(1H-Піразол-1-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-морфоліноетил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(1H-бензо[d]імідазол-2-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(1H-імідазол-2-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он гідрохлорид; 6-(4-(5-(гідроксиметил)-1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1Hімідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(1H-імідазол-5-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он гідрохлорид; 21 UA 114315 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6-(4-гідроксифеніл)-1-((5-оксопіролідин-2-іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(4,5-диметил-1H-імідазол-2-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(1H-1,2,4-триазол-5-іл)феніл)-1-(((1s,4s)-4-метоксициклогексил)метил)-1H-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(1H-1,2,4-триазол-5-іл)феніл)-1-(((1r,4r)-4-метоксициклогексил)метил)-1H-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-(2-оксопіролідин-1-іл)етил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(4-(5-((диметиламіно)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-(піролідин-2-ілметил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он гідрохлорид; 6-(2-амінобензімідазол-5-іл)-1-(циклогексилметил)-4-імідазолiнo[4,5-b]піразин-2-он дигідрохлорид; 6-(2-(диметиламіно)-1H-бензо[d]імідазол-5-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1Hімідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-(піперидин-3-ілметил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-(піперидин-1-іл)етил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)он гідрохлорид; 1-(циклогексилметил)-6-(2-(метиламіно)піримідин-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(3-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1Hімідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(2-(2-метоксіетиламіно)піримідин-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(4-(5-((метиламіно)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(5-оксопіролідин-2-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-1H-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-1Hімідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(1H-імідазол-2-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-метил-2-морфолінопропіл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(1-морфолінопропан-2-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(4-(Піролідин-2-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(4-(5-(амінометил)-1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-1Hімідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(5-(гідроксиметил)тіофен-2-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; (1r,4r)-4-(6-(4-гідроксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1H-імідазо[4,5-b]піразин-1-іл)циклогексанкарбоксамід; (1s,4s)-4-(6-(4-гідроксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1H-імідазо[4,5-b]піразин-1іл)циклогексанкарбоксамід; 6-(4-(5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-морфоліноетил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(4-(5-оксопіролідин-3-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-1H-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(Піролідин-3-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(1H-бензо[d]імідазол-5-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(3-(гідроксиметил)тіофен-2-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(5-(2-гідроксіетил)тіофен-2-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 22 UA 114315 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1-(циклогексилметил)-6-(піримідин-5-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(6-фторпіридин-3-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(6-амінопіридин-3-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(5-метил-1H-імідазол-2-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-(2-оксопіролідин-1-іл)етил)-1H-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 6-(6-(Метиламіно)піридин-3-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(2-амінопіримідин-5-іл)-1-(циклогексилметил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)феніл)-1-(((1r,4r)-4-метоксициклогексил)метил)-1H-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-((1-метилпіперидин-3-іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-1Hімідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(4-(гідроксиметил)тіофен-2-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(1H-бензо[d]імідазол-6-іл)-1-(((1r,4r)-4-метоксициклогексил)метил)-1H-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(4,5-диметил-1H-імідазол-2-іл)феніл)-1-(2-морфоліноетил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-1H-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-морфоліно-2-оксоетил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-3-(циклогексилметил)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин2(1H)-он; 6-(4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-1H-імідазо[4,5b]піридин-2(3H)-он; (R)-6-(4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(1-фенілетил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (S)-6-(4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(1-фенілетил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (1r,4r)-4-(6-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)феніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1H-імідазо[4,5-b]піразин-1іл)циклогексанкарбоксамід; 6-(3-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1Hімідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(1H-імідазол-2-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(4-(5-(амінометил)-1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-1Hімідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(1H-бензо[d]імідазол-5-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(2-амінопіримідин-5-іл)-1-(циклогексилметил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-((1-метилпіперидин-2-іл)метил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он гідрохлорид; 6-(3-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1Hімідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1H-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-1H-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-морфоліно-2-оксоетил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; (R)-6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-3-(циклогексилметил)-3,4-дигідропіразино[2,3b]піразин-2(1H)-он; 23 UA 114315 C2 5 (R)-6-(4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(1-фенілетил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (S)-6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(1-фенілетил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (1r,4r)-4-(6-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)феніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1H-імідазо[4,5-b]піразин-1іл)циклогексанкарбоксамід; і 6-(4-(5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-1Hімідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он, і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки. В одному варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази включають сполуки, які мають наступну формулу (II): , і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки, 10 де: 15 20 25 30 35 40 45 1 R являє собою заміщений або незаміщений C1-8алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл; 2 2 2 -X-A-B-Y-, взяті разом, утворюють -N(R )CH2C(O)NH-, -N(R )C(O)CH2NH-, -N(R )C(O)NH-, 2 2 N(R )C=N- або -C(R )=CHNH-; L являє собою простий зв'язок, NH або O; 2 R являє собою заміщений або незаміщений C1-8алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл; і 3 4 R і R незалежно являють собою H або C1-8алкіл. В одному варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (II) являють собою такі сполуки, 2 де -X-A-B-Y-, взяті разом, утворюють -N(R )CH2C(O)NH-. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (II) являють собою такі сполуки, 2 де -X-A-B-Y-, взяті разом, утворюють -N(R )C(O)CH2NH-. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (II) являють собою такі сполуки, 2 де -X-A-B-Y-, взяті разом, утворюють -N(R )C(O)NH-. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (II) являють собою такі сполуки, 2 де -X-A-B-Y-, взяті разом, утворюють -N(R )C=N-. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (II) являють собою такі сполуки, 2 де -X-A-B-Y-, взяті разом, утворюють -C(R )=CHNH-. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (II) являють собою такі сполуки, де L являє собою простий зв'язок. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (II) являють собою такі сполуки, 1 де R являє собою заміщений арил, такий, як заміщений феніл. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (II) являють собою такі сполуки, 1 де R являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий, як заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений індол або заміщений або незаміщений хінолін. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (II) являють собою такі сполуки, 1 де R являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл, такий, як заміщений або незаміщений циклопентил. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (II) являють собою такі сполуки, 2 1 де -X-A-B-Y-, взяті разом, утворюють -N(R )C(O)NH-, і R являє собою заміщений арил, такий, як феніл. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (II) являють собою такі сполуки, 2 1 де -X-A-B-Y-, взяті разом, утворюють -N(R )C(O)NH-, і R являє собою заміщений або 24 UA 114315 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 незаміщений гетероарил, такий, як заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений індол або заміщений або незаміщений хінолін. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (II) являють собою такі сполуки, 2 1 де -X-A-B-Y-, взяті разом, утворюють -N(R )C(O)NH-, і R являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл, такий, як заміщений або незаміщений циклопентил. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (II) являють собою такі сполуки, 2 де R являє собою заміщений C1-8алкіл, такий, як -CH2C6H5. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (II) являють собою такі сполуки, 2 де R являє собою незаміщений C1-8алкіл, такий, як незаміщений метил. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (II) являють собою такі сполуки, 2 де R являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (II) являють собою такі сполуки, 2 де R являє собою заміщений арил, такий, як галоген-, галогеналкіл- або алкокси-заміщений феніл. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (II) являють собою такі сполуки, 2 де R являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл, такий, як заміщений або незаміщений циклогексил або заміщений або незаміщений циклогептил. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (II) являють собою такі сполуки, 2 де R являє собою заміщений гетероциклілалкіл, такий, як заміщений піперидин. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (II) являють собою такі сполуки, 3 4 де R і R являють собою H. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (II) являють собою такі сполуки, 2 2 де -X-A-B-Y-, взяті разом, утворюють -N(R )C(O)NH-, і R являє собою незаміщений арил, такий, як незаміщений феніл. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (II) являють собою такі сполуки, 2 1 де -X-A-B-Y-, взяті разом, утворюють -N(R )C(O)NH-, R являє собою заміщений або 2 незаміщений гетероарил, такий, як заміщений або незаміщений піридин, і R являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (II) являють собою такі сполуки, 2 1 де -X-A-B-Y-, взяті разом, утворюють -N(R )C(O)NH-, R являє собою заміщений або 2 незаміщений гетероарил, такий, як заміщений або незаміщений піридин, R являє собою 3 4 заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл, і R і R являють собою H. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (II) являють собою такі сполуки, 2 1 де -X-A-B-Y-, взяті разом, утворюють -N(R )C(O)NH-, L являє собою простий зв'язок, R являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий, як заміщений або незаміщений піридин, 2 R являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл, 3 4 і R і R являють собою H. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (II) являють собою такі сполуки, 2 1 де -X-A-B-Y-, взяті разом, утворюють -N(R )C(O)NH-, R являє собою заміщений або 2 незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл, і R являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (II) являють собою такі сполуки, 2 1 де -X-A-B-Y-, взяті разом, утворюють -N(R )C(O)NH-, R являє собою заміщений або 2 незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл, R являє собою заміщений або 3 4 незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл, і R і R являють собою H. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (II) являють собою такі сполуки, 2 1 де -X-A-B-Y-, взяті разом, утворюють -N(R )C(O)NH-, L являє собою простий зв'язок, R являє 2 собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл, R являє 3 4 собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл, і R і R являють собою H. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (II) являють собою такі сполуки, 2 1 де -X-A-B-Y-, взяті разом, утворюють -N(R )C(O)NH-, R являє собою заміщений або 2 незаміщений гетероарил, L являє собою простий зв'язок, і R являє собою заміщений або незаміщений C1-8алкіл або заміщений або незаміщений циклоалкіл. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (II) являють собою такі сполуки, 2 1 де -X-A-B-Y-, взяті разом, утворюють -N(R )C(O)NH-, R являє собою заміщений або 2 незаміщений арил, L являє собою простий зв'язок, і R являє собою заміщений або незаміщений C1-8алкіл або заміщений або незаміщений циклоалкіл. 25 UA 114315 C2 5 10 15 20 В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (II) не включають 8,9-дигідро-8оксо-9-феніл-2-(3-піридиніл)-7H-пурин-6-карбоксамід, 8,9-дигідро-8-оксо-9-феніл-2-(3-піридиніл)7H-пурин-6-карбоксамід, 8,9-дигідро-8-оксо-9-феніл-2-(3-піридиніл)-7H-пурин-6-карбоксамід, 2(4-ціанофеніл)-8-оксо-9-феніл-8,9-дигідро-7H-пурин-6-карбоксамід, 2-(4-нітрофеніл)-8-оксо-9феніл-8,9-дигідро-7H-пурин-6-карбоксамід, 9-бензил-2-(4-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Hпурин-6-карбоксамід, 2-метил-8-оксо-9-феніл-8,9-дигідро-7H-пурин-6-карбоксамід, 9-бензил-9Hпурин-2,6-дикарбоксамід, 9-[2,3-біс[(бензоїлокси)метил]циклобутил]-2-метил-9H-пурин-6карбоксамід, 9-бензил-2-метил-9H-пурин-6-карбоксамід, 9-(2-гідроксіетил)-2-метил-9H-пурин-6карбоксамід, 9-(2-гідроксіетил)-2-(трифторметил)-9H-пурин-6-карбоксамід, 9-(2-гідроксіетил)-2(проп-1-еніл)-9H-пурин-6-карбоксамід, 9-(2-гідроксіетил)-2-феніл-9H-пурин-6-карбоксамід, 9-(3гідроксипропіл)-2-метил-9H-пурин-6-карбоксамід, 9-(3-гідроксипропіл)-2-(трифторметил)-9Hпурин-6-карбоксамід, 2-метил-9-фенілметил-9H-пурин-6-карбоксамід або 2-метил-9-β-Dрибофуранозил-9H-пурин-6-карбоксамід. 2 В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (II) не включають сполуки, де R являє собою заміщений фуранозид. 2 В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (II) не включають сполуки, де R являє собою заміщений або незаміщений фуранозид. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (II) не включають (2′R)-2′-дезокси2′-фтор-2′-C-метил нуклеозиди. В одному варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази включають сполуки, які мають наступну формулу (IIa): , і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки, де: 25 30 35 40 45 1 R являє собою заміщений або незаміщений C1-8алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл; 2 R являє собою заміщений або незаміщений C1-8алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл; і 3 4 R і R незалежно являють собою H або C1-8алкіл. В одному варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (IIa) являють собою такі сполуки, 1 де R являє собою заміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, такий, як заміщений феніл. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (IIa) являють собою такі сполуки, 1 де R являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий, як заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений індол або заміщений або незаміщений хінолін. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (IIa) являють собою такі сполуки, 1 де R являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл, такий, як заміщений або незаміщений циклопентил. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (IIa) являють собою такі сполуки, 2 де R являє собою заміщений C1-8алкіл, такий, як -CH2C6H5. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (IIa) являють собою такі сполуки, 2 де R являє собою незаміщений C1-8алкіл, такий, як незаміщений метил. 26 UA 114315 C2 5 10 15 20 25 В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (IIa) являють собою такі сполуки, 2 де R являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (IIa) являють собою такі сполуки, 2 де R являє собою заміщений арил, такий, як галоген-, галогеналкіл- або алкокси-заміщений феніл. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (IIa) являють собою такі сполуки, 2 де R являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл, такий, як заміщений або незаміщений циклогексил або заміщений або незаміщений циклогептил. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (IIa) являють собою такі сполуки, 2 де R являє собою заміщений гетероциклілалкіл, такий, як заміщений піперидин. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (IIa) являють собою такі сполуки, 3 4 де R і R являють собою H. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (IIa) не включають 8,9-дигідро-8оксо-9-феніл-2-(3-піридиніл)-7H-пурин-6-карбоксамід, 8,9-дигідро-8-оксо-9-феніл-2-(3-піридиніл)7H-пурин-6-карбоксамід, 8,9-дигідро-8-оксо-9-феніл-2-(3-піридиніл)-7H-пурин-6-карбоксамід, 2(4-ціанофеніл)-8-оксо-9-феніл-8,9-дигідро-7H-пурин-6-карбоксамід, 2-(4-нітрофеніл)-8-оксо-9феніл-8,9-дигідро-7H-пурин-6-карбоксамід, 9-бензил-2-(4-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Hпурин-6-карбоксамід, 9-фенілметил-9H-пурин-2,6-дикарбоксамід або 2-метил-8-оксо-9-феніл8,9-дигідро-7H-пурин-6-карбоксамід. 2 В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (IIa) не включають сполуки, де R являє собою заміщений фуранозид. 2 В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (IIa) не включають сполуки, де R являє собою заміщений або незаміщений фуранозид. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (IIa) не включають (2'R)-2'дезокси-2'-фтор-2'-C-метил нуклеозиди. В одному варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази включають сполуки, які мають наступну формулу (IIb): , і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки, 30 де: 2 2 являє собою -C(R )=CH-NH- або -N(R )-CH=N-; R являє собою заміщений або незаміщений C1-8алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл; 2 R являє собою заміщений або незаміщений C1-8алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл; і 3 4 R і R незалежно являють собою H або C1-8алкіл. В одному варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (IIb) являють собою такі сполуки, 1 де R являє собою заміщений арил, такий, як заміщений феніл. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (IIb) являють собою такі сполуки, 1 де R являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий, як заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений індол або заміщений або незаміщений хінолін. 1 35 40 45 27 UA 114315 C2 5 10 15 20 В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (IIb) являють собою такі сполуки, 1 де R являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл, такий, як заміщений або незаміщений циклопентил. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (IIb) являють собою такі сполуки, 2 де R являє собою заміщений C1-8алкіл, такий, як -CH2C6H5. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (IIb) являють собою такі сполуки, 2 де R являє собою незаміщений C1-8алкіл, такий, як незаміщений метил. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (IIb) являють собою такі сполуки, 2 де R являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (IIb) являють собою такі сполуки, 2 де R являє собою заміщений арил, такий, як галоген-, галогеналкіл- або алкокси-заміщений феніл. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (IIb) являють собою такі сполуки, 2 де R являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл, такий, як заміщений або незаміщений циклогексил або заміщений або незаміщений циклогептил. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (IIb) являють собою такі сполуки, 2 де R являє собою заміщений гетероциклілалкіл, такий, як заміщений піперидин. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (IIb) являють собою такі сполуки, 3 4 де R і R являють собою H. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (IIb) являють собою такі сполуки, де 2 2 являє собою -C(R )=CH-NH-, і R являє собою заміщений арил, такий, 25 як заміщений феніл. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (IIb) являють собою такі сполуки, де 2 2 являє собою -N(R )-CH=N-, і R являє собою заміщений арил, такий, як 30 35 40 заміщений феніл. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (IIb) являють собою такі сполуки, 1 2 де R являє собою заміщений арил, такий, як феніл, і R являє собою заміщений арил, такий, як заміщений феніл. В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (IIb) не включають 9-бензил-9Hпурин-2,6-дикарбоксамід, 9-[2,3-біс[(бензоїлокси)метил]циклобутил]-2-метил-9H-пурин-6карбоксамід, 9-бензил-2-метил-9H-пурин-6-карбоксамід, 9-(2-гідроксіетил)-2-метил-9H-пурин-6карбоксамід, 9-(2-гідроксіетил)-2-(трифторметил)-9H-пурин-6-карбоксамід, 9-(2-гідроксіетил)-2(проп-1-еніл)-9H-пурин-6-карбоксамід, 9-(2-гідроксіетил)-2-феніл-9H-пурин-6-карбоксамід, 9-(3гідроксипропіл)-2-метил-9H-пурин-6-карбоксамід, 9-(3-гідроксипропіл)-2-(трифторметил)-9Hпурин-6-карбоксамід, 9-фенілметил-9H-пурин-2,6-дикарбоксамід, 2-метил-9-фенілметил-9Hпурин-6-карбоксамід або 2-метил-9-β-D-рибофуранозил-9H-пурин-6-карбоксамід. 2 В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (IIb) не включають сполуки, де R являє собою заміщений циклобутил, коли 2 являє собою -N(R )-CH=N-. 2 В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (IIb) не включають сполуки, де R являє собою заміщений фуранозид, коли 45 2 являє собою -N(R )-CH=N-. 2 В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (IIb) не включають сполуки, де R являє собою заміщений піримідин, коли 2 50 являє собою -C(R )=CH-NH-. 2 В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (IIb) не включають сполуки, де R являє собою заміщений оксетан, коли 2 являє собою -N(R )-CH=N-. 2 В іншому варіанті втілення, інгібітори TOR-кінази формули (IIb) не включають сполуки, де R являє собою заміщений циклопентил або гетероциклопентил, коли 28