Фармацевтична композиція та спосіб лікування андрогенної алопеції інгібіторами 5-a-редуктази

1. Фармацевтическая композиция для перорального введения для лечения андрогенной алопеции, включающая ингибитор 5a-редуктазы в качестве лекарственного препарата в дозе приблизительно 0,05-3,0 мг. 2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанным ингибитором является 17b(N-трет-бутилкарбамоил)-4-аза-5-альфаандрост-1-ен-3-он. C2 (54) ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ТА СПОСІБ ЛІКУВАННЯ АНДРОГЕННОЇ АЛОПЕЦІЇ ІНГІБІТОРАМИ 5-a-РЕДУКТАЗИ 41376 угрей, себореи и гирсутизма (избыточного оволосения у женщин), которые предусматривают введение больному, нуждающемуся в таком лечении, ингибитора 5a-редуктазы 2 в дозе менее 5 мг/сутки. В одном варианте этого изобретения ингибитор 5a-редуктазы 2 вводят в дозе от 0,01 до 3,0 мг/сутки. В одном классе этого варианта осуществления ингибитор 5a-редуктазы 2 вводят в количестве от 0,05 до 1,0 мг/сутки, а в подклассе этого варианта ингибитор 5a-редуктазы 2 вводят в количествах приблизительно 0,05-0,2 мг/сутки. Иллюстрацией этого подкласса являются дозы приблизительно 0,05, 0,1, 0,15 и 0,2 мг/сутки. Примерами этого подкласса являются дозы 0,05 и 0,2 мг/сутки. Соединения, являющиеся ингибиторами 5a-редуктазы 2, могут быть определены с применением теста, описанного ниже в примере 3. Во втором варианте этого изобретения способ лечения андрогенной алопеции предусматривает введение ингибиторных соединений 5aредуктазы 2, имеющих структурную формулу (1) цепторные сайты и, следовательно, имеют тенденцию к феминизации мужчины-реципиента или мужского плода женщины-реципиента и/или инициируют эффекты обратной связи, способные вызывать гиперстимуляцию яичек. Основным медиатором (посредником) андрогенной активности в некоторых органах-мишенях, например, в предстательной железе (простате), является 5a-дигидротестостерон ("DHT"), локально образующийся в органе-мишени в результате действия тестостерон-5a-редуктазы. Ингибиторы тестостерон-5a-редуктазы могли бы помочь в предотвращении или ослаблении симптомов гиперандрогенной стимуляции в этих органах. См., в частности, UP № 4377584, переуступленный Merck & Co., Inc, опубликованный 22 марта 1983 г. В настоящее время известно, что существует второй изозим 5a-редуктазы, который взаимодействует с кожными тканями, в частности, в волосистой части головы. См., например, G. Harris, et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 89, pp. 1078710791 м (Nov. 1992). Этот изозим (изофермент), в основном взаимодействующий с кожными тканями, обычно называют 5a-редуктазой 1 (или типом 1 5a-редуктазы), тогда как изозим, действующий в основном в тканях предстательной железы, называют 5a-редуктазой 2 (или типом 2 5aредуктазы). Известно, что финастерид (17b-(N-третбутилкарбамоил)-4-аза-5a-андрост-1-ен-З-он), продаваемый Мerck & Co., Inc. под товарным знаком PROSCARÒ является ингибитором 5aредуктазы 2, применимым для лечения гиперандрогенных состояний. См, например, US Patent № 4760071. Финастерид продается в настоящее время в Соединенных Штатах и по всему свету для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Применимость финастерида в лечении андрогенной алопеции и рака предстательной железы описана также в следующих документах: ЕР 0285382, опубликованном 5 октября 1988 г.; ЕР 0285383, опубликованном 5 октября 1988 г.; Canadian Patent № 1302277; и Canadian Patent №1302276. Характерные дозы, приводимые в качестве примеров в указанных выше описаниях, варьировали от 5 до 2000 мг на больного в день. В лечении андрогенной алопеции, включающей в себя как облысение женского типа, так и облысение мужского типа, и других гиперандогенных состояний было бы желательно вводить самую низкую возможную дозу фармацевтического соединения больному, но все еще сохраняющую терапевтическую эффективность. Заявители неожиданно обнаружили, что низкая суточная доза ингибитора 5a-редуктазы 2 особенно применима в лечении андрогенной алопеции. Кроме того, низкую суточную дозу ингибитора 5a-редуктазы 2 можно также применять, в частности, в лечении гиперандрогенных состояний, таких как обыкновенные (юношеские) угри, себорея, гирсутизм у женщин и синдром поликистозного яичника. Данное изобретение включает в себя способ лечения и/или возвращения к прежнему состоянию андрогенной алопеции и усиления роста волос и способы лечения обыкновенных (1) или их фармацевтически приемлемой соли: R1 обозначает водород, метил или этил; R2 обозначает углеводородный радикал, выбранный из алкила с прямой или разветвленной цепью из 1-12 атомов углерода или моноциклического арила, необязательно содержащего 1 или более заместителей из низшего алкила, содержащего 1-2 атомов углерода и/или 1 или более галогенов (Сl, F или Вr); R¢ обозначает водород или метил; R¢¢ обозначает водород или b-метил; и R¢¢¢ обозначает водород, a-метил или b-метил. В одном классе этого второго варианта воплощения соединения ингибитора 5a-редуктазы 2 имеют структурную формулу (2) (2) 2 41376 нее 5мг/сутки можно использовать в комбинации с веществом, открывающим калиевые каналы, таким как миноксидил или его фармацевтически приемлемая соль, для лечения андрогенной алопеции, в том числе облысения мужского типа. Ингибитор 5a-редуктазы 2 и "открыватель" калиевых каналов можно применять топически (местно) или каждое средство можно вводить различными путями введения; например, ингибитор 5aредуктазы 2 можно вводить перорально, тогда как "открыватель" калиевых каналов можно вводить топическим способом. Целью данного изобретения является также создание подходящих системных, пероральных, парентеральных и топических фармацевтических готовых форм для применения в новых способах лечения, описываемых в данном изобретении. Композиции, содержащие соединения, являющиеся ингибиторами 5a-редуктазы 2, в качестве активного ингредиента, для применения в лечении указанных выше гиперандрогенных состояний могут вводиться в виде большого разнообразия терапевтических лекарственных форм в общепринятых носителях для системного (относящегося ко всему организму) введения. Например, эти соединения можно вводить в виде таких пероральных лекарственных форм, как таблетки, капсулы (каждая из этих форм может быть формой с пролонгированным действием), драже, порошки, гранулы, эликсиры, настойки, растворы, суспензии, сиропы и эмульсии. Они могут также вводиться в форме для внутривенного (как инъекцией, так и инфузией), внутрибрюшинного, подкожного, местного (с повязкой или без нее) или внутримышечного введения, причем эти формы применения хорошо известны специалистам с обычной квалификацией в области фармации. Для перорального введения, например, эти композиции могут быть обеспечены в форме таблеток с насечками или без содержащих 0,01, 0,05, 0,1, 0,2, 1,0, 2,0 и 3,0 г активного ингредиента для симптоматического подбора дозы для подвергающегося лечению больного. Для лечения андрогенной алопеции, в том числе облысения мужского типа, обыкновенных угрей, себореи и гирсутизма у женщин, соединения ингибитора 5a-редуктазы 2 можно вводить в виде фармацевтической композиции, содержащей активное соединение в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, приспособленным для топического введения. Топические фармацевтические композиции могут быть, например, в форме раствора, крема, мази, геля, лосьона, шампуня или аэрозольной формы, пригодных для нанесения на кожу. Топические фармацевтические композиции, применимые в способе лечения данного изобретения, могут включать в себя приблизительно 0,001-0,1% активного соединения в смеси с фармацевтически приемлемым носителем. Предпочтительно можно вводить соединения данного изобретения в единичной суточной дозе или общая суточная доза может быть введена в виде разделенной общей дозы два, три или четыре раза в сутки. Соединения данного изобретения можно вводить интраназально посредством топического использования подходящих для этого интраназальных носителей или чрезкожно с приме или фармацевтически приемлемой соли такого соединения, где R1 обозначает водород или метил; и R3 обозначает алкил с разветвленной цепью из 4-8 атомов углерода. Типичные соединения, которые могут быть использованы в данном изобретении, включают в себя: 17b-(N-трет-бутилкарбамоил)-4-аза-5-a-андрост1-ен-3-он, 17b-(N-изобутилкарбамоил)-4-аза-5-a-андрост-1ен-3-он, 17b-(N-трет-октилкарбамоил)-4-аза-5-a-андрост1-ен-3-он, 17b-(N-октилкарбамоил)-4-аза-5-a-андрост-1-ен3-он, 17b-(N-1.1-диэтилбутилкарбамоил)-4-аза-5-aандрост-1-ен-3-он, 17b-(N-неопентилкарбамоил)-4-аза-5-a-андрост1-ен-3-он, 17b-(N-трет-амилкарбамоил)-4-аза-5-a-андрост1-ен-3-он, и 17b-(N-трет-гексилкарбамоил)-4-аза-5-aандрост-1-ен-3-он; и соответствующие соединения, в которых 4-азот замещен радикалами метилом или этилом в каждом из указанных выше соединений. Типичными соединениями являются также любые из указанных выше соединений, имеющие в качестве заместителя азота, алкил с разветвленной цепью, замещенный метилом, этилом, пропилом, изопропилом, бутилом, фенилом; 2, 3 или 4-толилом, ксилилом, 2-бром- или 2хлорфенилом, 2,6-дихлор- или 2,6-дибромфенилом. Соединения формулы І и ІІ, описанные выше, можно синтезировать согласно способам, хорошо известным в этой области, описанным, например, в US № 4760071, ЕР 0285382 и ЕР 0285383. Соединение финастерид доступно в настоящее время в качестве предписываемого согласно рецептам фармацевтического препарата из Merck & Со., Inc. Синтез финастерида описан в US № 4760071. Еще один синтез финастерида описан в Synthetic Communications 30 (17), р. 2683-2690 (1990). Целью данного изобретения является обеспечение способов лечения гиперандрогенных состояний, в том числе облысения мужского типа и облысения женского типа, обыкновенных (юношеских) угрей, себореи, гирсутизма (избыточного оволосения) у женщин и синдрома поликистозного яичника, посредством системного, перорального, парентерального или местного введения ингибитора 5a-редуктазы 2 в дозе менее 5 мг/сутки и конкретно приблизительно от 0,01 мг/сутки до 3,0 мг/сутки, более конкретно 0,05-0,2 мг/сутки. Далее изобретение иллюстрируется дозами приблизительно 0,05-0,2 мг/сутки и специфически дозами приблизительно 0,05, 0,1, 0,15 и 0,2 мг/сутки. В примерах изобретения приведены дозы 0,05 и 0,2 мг/сутки. Термин "лечение андрогенной алопеции" включает в себя остановку андрогенной алопеции и/или возвращение к прежнему состоянию (до облысения) и усиление роста волос. Ингибитор 5aредуктазы 2, например, финастерид, при дозе ме 3 41376 нением хорошо известных специалистам с обычной квалификацией в этой области трансдермальных кожных пластырей. Для введения в форме чрезкожной системы доставки введение дозы должно быть скорее непрерывным, чем прерывистым, в схеме приема лекарственного средства. Соединения данного изобретения могут также доставляться в виде суппозитория с применением такой основы, как масло-какао, глицеринированный желатин, гидрогенизированные растительные масла, смеси полиэтиленгликолей разной мол. массы и эфиров жирных кислот полиэтиленгликоля. Схема лечения с применением соединений данного изобретения выбирается в соответствии со множеством факторов, включающих в себя тип, вид, возраст, вес, пол и медицинское состояние больного; тяжесть состояния, которое должно быть подвергнуто лечению; способ введения; работу почек и печени больного; и конкретное применяемое соединение данного изобретения. Лечащий врач или ветеринар с обычной квалификацией может легко определить и прописать эффективное количество лекарственного средства, необходимого для предотвращения, противодействия, остановки или обращения прогрессирования данного состояния. Оптимальная точность в достижении концентрации лекарственного средства в диапазоне, который дает эффективность лечения без токсичности, требует режима лечения, основанного на динамике доступности лекарственного средства для сайтов-мишеней. Это предусматривает принятие во внимание распределения, равновесия и выведения лекарственного средства. В способах данного изобретения соединения, ингибирующие 5a-редуктазу 2, описанные здесь детально, могут образовать активный ингредиент и в типичном случае вводятся в смеси с подходящими фармацевтическими разбавителями, наполнителями или носителями (в целом называемыми здесь материалами "носителя"), выбираемыми в соответствии с предполагаемой формой введения, т.е. пероральными таблетками, капсулами, эликсирами, сиропами и т.п., и согласующимися с традиционной фармацевтической практикой. Например, для перорального введения в форме таблетки или капсулы активный лекарственный компонент может быть соединен с пероральным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и т.п. Капсулы, содержащие продукт этого изобретения, можно приготовить смешиванием активного соединения данного изобретения с лактозой и стеаратом магния, стеаратом кальция, крахмалом, тальком или другими носителями и помещением этой смеси в желатиновую капсулу. Таблетки можно приготовить смешиванием активного ингредиента с общепринятыми таблетирующими ингредиентами, такими как фосфат кальция, лактоза, кукурузный крахмал или стеарат магния. Кроме того, если желательно или необходимо, в эту смесь могут быть также включены подходящие связующие вещества, смазывающие вещества, разрушающие агенты и красители. Подходящие связующие вещества включают в себя крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или b-лактоза, сахаристые вещества из кукурузы, природные и синтетические камеди, такие как Асасiа (аравийская камедь) трагакант или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воска и т.п. Смачивающие вещества, применяемые в этих лекарственных формах, включают в себя олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п. Дезинтеграторы (способствующие распадаемости лекарственной формы) включают в себя, без ограничений, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и т.п. Жидкие формы готовят в ароматизированных подходящим образом суспендирующих или диспергирующих агентах, таких как синтетические и природные камеди, например, трагакант, Асаciа (аравийская камедь), метилцеллюлоза и т.п. Другие диспергирующие агенты, которые могут быть применены, включают глицерин и т.п. Для парентерального введения желательны стерильные суспензии и растворы. Желательны изотонические препараты, содержащие обычно подходящие консерванты, для применения во внутривенном введении. Топические препараты, содержащие компонент активного лекарственного средства, можно смешивать с большим разнообразием материалов-носителей, хорошо известных в этой области, таких как, например, спирты, гель Aloe vera аллантоин, глицерин, витамины А и Е, содержащие масла, минеральное масло, пропиленгликоль, PPС2 миристилпропионат и т.п., с образованием, например, спиртовых растворов, топических очищающих средств, гелей для кожи, очищающих кремов, лосьонов для кожи и шампуней в виде кремов или гелей. См., например, ЕP 0285382. Соединения данного изобретения можно также вводить в форме липосомных систем доставки, таких как маленькие однослойные пузырьки, большие однослойные пузырьки и многослойные пузырьки. Липосомы могут быть образованы из множества фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины. Соединения данного изобретения могут также доставляться с применением моноклональных антител в качестве индивидуальных носителей, с которыми соединены молекулы соединения данного изобретения. Соединения данного изобретения могут быть также соединены с растворимыми полимерами в качестве нацеленных носителей лекарственного средства. Такие полимеры могут включать в себя поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламидфенол, полигидроксиэтиласпартамидфенол или полиэтиленоксидполилизин, замещенный остатками пальмитоила. Кроме того, соединения данного изобретения могут быть соединены с классом биоразлагаемых полимеров, используемых в достижении контролируемого высвобождения лекарственного средства, например, полимолочной кислотой, полиэпсилонкапролактоном, полигидроксимасляной кислотой, полиортоэфирами, полиацеталями, полидигидропиранами, полицианоакрилатами и сшитыми или амфипатическими блоксополимерами гидрогелей. Следующие примеры иллюстрируют данное изобретение и не должны рассматриваться как ог 4 41376 шат в вакууме при приблизительно 80°С. Они имеют те же самые физические характеристики, которые даны выше. Форму 11 можно также получить нагреванием Формы 1 приблизительно до 150°C, выдерживанием при этой температуре примерно в течение часа и охлаждением вновь до комнатной температуры. Форма 11, полученная таким образом, имеет те же физические характеристики, которые даны выше. Пример 3 Получение 5a-редуктазы предстательной железы человека Пробы ткани человека измельчали с применением охлаждающей мельницы и гомогенизировали в 40 мМ, фосфате калия, рН 6,5, 5 мМ сульфате магния, 25 мМ хлориде калия, 1 мМ фенилметилсульфонилфториде, 1 мМ дитиотреитоле (DTT), содержащем 0,25 М сахарозы, при помощи гомогенизатора Potter-Elvehilm. Неочищенный ядерный осадок получали центрифугированием этого гомогената при 1500 об/мин в течение 15 минут. Неочищенный ядерный осадок промывали два раза и ресуспендировали в двух объемах буфера. К ресуспендированному осадку добавляли глицерин до конечной концентрации 20%. Эту суспензию фермента замораживали в аликвотах при -80°С. Редуктазы предстательной железы были стабильны в течение по меньшей мере 4 месяцев при хранении в этих условиях. Определение 5a-редуктазы (тест) Реакционная смесь для типа 2 5a-редуктазы содержала 40 мМ цитрата натрия, рН 5,5, 0,3 мкМ [7-3H]-тестостерона, 1 мМ дитиотреитола и 500 мкМ НАДФН в конечном объеме 100 мкл. В типичном случае тест инициировали добавлением 50-100 мкг гомогената простаты и инкубировали при 37°С. После 10-15 минут реакцию останавливали экстракцией 250 мкл смеси 70% циклогексана: 30% этилацетата, содержащей по 10 мкг ДНТ и Т. Водный и органический слои разделяли центрифугированием при 14000 об/мин в микрофуге Эппендорфа. Органический слой подвергали ЖХВР (HPLC) в нормальной фазе (10 СМ колонка Whatman portisil 5 silua, уравновешенная в 1 мл/мин, смеси 70% циклогекcaн: 30% этилацетат; время удерживания: ДНТ, 6,8-7,2 мин; андростандиол, 7,6-8,0; Т, 9,1-9,7 мин). Система HPLС (ЖХВР) состояла из градиентной системы Waters Model 680, снабженной приспособлением для отбора проб Hitachi Model 655А, переменным УФдетектором Applied Biosystems Model 757 и анализатором радиоактивности Radiomatic Model A120. Превращение Т в ДНТ наблюдали при помощи проточного детектора радиоактивности путем смешивания эффлюента НРLС с одним объемом Flo Seint 1 (Radiomatic). При описанных условиях образование DHT было линейным в течение по меньшей мере 25 минут. Единственными стероидами, наблюдаемыми в случае препаратов простаты человека, были Т, DHT и андростандиол. Исследования по ингибированию Соединения растворяли в 100% этаноле. Величины 1C50 представляют собой концентрацию ингибитора, требующуюся для снижения активности фермента до 50% от контроля. Величины 1С50 определяли с применением 6-точечного титрова раничивающие это изобретение, изложенное в формуле изобретения. Пример 1 Известно, что финастерид встречается в двух различных полиморфных кристаллических формах, называемых "форма 1" и "Форма 11". Форма 1 продается в виде 5 мг-ых таблеток (PROSCARÒ). Форма 1 финастерида может быть приготовлена растворением финастерида в ледяной уксусной кислоте (приблизительно 100 мг/мл) и добавлением при перемешивании воды до тех пор, пока масс.% воды не будет равен (или более) 84%. Полученную твердую фазу собирают фильтрованием и сушат в вакууме при приблизительно 50°С. Полученная Форма 1 характеризуется кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), при скорости нагревания 20°С/мин. в закрытой чашке (бюксе), обнаруживающей малую эндотерму с пиком температуры приблизительно 232°С, экстраполированной начальной температурой приблизительно 223°С, с теплотой ассоциации приблизительно 11 джоулей/г и большую эндотерму плавления с максимальной температурой приблизительно 261°С, экстраполированной начальной температурой приблизительно 258°С, с теплотой ассоциации приблизительно 89 джоулей/г. Рентгенограмма порошка характеризуется a-интервалами 6,44, 5,69, 5,36, 4,89, 4,55, 4.31, 3,85, 3,59 и 3,14. FTинфракрасный спектр обнаруживает полосы при 3431, 3237, 1692, 1666, 1602 и 688 см-1. Растворимости в воде и циклогексане при 25°С равны 0,05+0,02 и 0,27+0,05 мг/г, соответственно. Кроме того, Форму 1 финастерида можно получить перекристаллизацией из сухого (H2O