Спосіб одержання похідних 2-{1,2-бензо[d]ізотіазол-(2н)-3-іл}етанол-1,1-діоксидів

Реферат: Спосіб одержання похідних 2-{1,2-бензо[d]ізотіазол-(2Н)-3-іл}етанон-1,1-діоксиду, за яким сполуки одержують за допомогою реакції oрто-халконсульфохлоридів з аміаком або первинними амінами в органічних розчинниках в одну технологічну стадію. UA 95850 U (54) СПОСІБ ОДЕРЖАННЯ ПОХІДНИХ 2-{1,2-БЕНЗО[d]ІЗОТІАЗОЛ-(2Н)-3-ІЛ}ЕТАНОЛ-1,1-ДІОКСИДІВ UA 95850 U UA 95850 U 5 10 15 20 Корисна модель належить до галузі органічної хімії, а саме - хімії бензанельованих п'ятичленних сірко- та азотвмісних гетероциклів і стосується способу одержання похідних 2-{1,2бензо[d]ізотіазол-(2Н)-3-іл}етанон-1,1-діоксидів. Похідні бензоізотіазолу мають довгу історію. Найстаріший представник цього класу гетероциклів сахарин - 1,2-бензо[d]ізотіазол-3-(2Н)-он-1,1-діоксид (сполука 1, R - Н) був одержаний ще у 1879 році. За останнє десятиріччя різко зросла кількість публікацій, які стосуються синтезу та використання похідних бензоізотіазолу, що знайшло відображення у оглядах [1-4]. На сьогодні бензізотіазольний фрагмент розглядається як перспективна молекулярна платформа для створення сполук з різними видами біологічної активності. Серед похідних 1,2-бензізотіазол-3-он-1,1-діоксиду відомі сполуки з протимікробною активністю (сполука 1, R - карбоксіетил) [5], інгібітори серотонінових рецепторів, серед яких відомий заспокійливий засіб Іпсаспірон (сполука 2), системний фунгіцид Пробеназол (сполука 3). Значне зацікавлення викликають 2,3-дигідробензоізотіазол-1,1-діоксиди та їх гомоаналоги, заміщені за положенням 3. Зокрема, перспективною для боротьби з вірусом імунодефіциту людини вважається сполука 4, яка проходить клінічні випробування [6]. 3-Індоліл похідне 5 має протипухлинну дію, завдяки селективному антогоністичному впливу по відношенню до цитокінреалази Th2 клітин (CRTh2) [7]. В ряду 3-заміщених гомологів відома сполука 6 з дипептидним фрагментом, яка є інгібітором кальпаїну 1 [8] - представника сімейства цитозольних цистеїнових протеаз, що є ефекторами апоптозу. До циклічних бензосульфамідів належать протизапальні препарати, об'єднані в групу оксикамів, серед якої найбільш відомий Піроксикам (сполука 7) [9]. O O O N N R N S O (CH2)4 N N N S O N O S O O 3 2 1 CO2H N OH H N Me N S O O O 5 OH O N S Et O H N H N H O S O O N N Me O 7 6 25 O O Ph O O N S 4 O O Відомо два методи одержання 2-{1,2-бензо[d]ізотіазол-(2Н)-3-іл}етанон-1,1-діоксидів. У першому з них, для синтезу сполуки 8 [10], використана послідовність реакцій амінування сульфохлориду 9 в середовищі ацетону з наступною циклоконденсацією Nциклогексилсульфамідохалкона 10 в бензоізотіазол при дії лужного розчину пероксиду водню в середовищі тетрагідрофурану. 1 UA 95850 U COPh O Me2CO SO2Cl O COPh O C6H11NH2 SO2NHC6H11 O 9 10 COPh O NaOH,H2O2 N ТГФ S O O O 8 5 10 Недоліком цього методу є багатостадійність та легкозаймистість використаних розчинників. У другому методі для одержання сполук 13а, b використовують реакції сульфаміди 11а, b, які синтезують з промисловодоступного 2-бромсульфохлориду заміною атома брому на залишок ненасиченого кетону за реакцією Хека з застосуванням паладієвих каталізаторів, зокрема, високовартісного комплексу паладію з дибензальацетоном. Наступна стадія одержання цільових 2-{1,2-бензо[d]ізотіазол-(2Н)-3-іл}етанон-1,1-діоксидів здійснюється при тривалому термолізі проміжних сульфамідопохідних 12а, b без їх попереднього виділення і очистки [11]. Br Br RNH2 SO2Cl Et3N 1.Pd2(dba)3CHCl3 SO2NHR 2.CH2=CHCOCH3 11a,b COCH3 COCH3 110oC N 14 h SO2NHR O 12a,b 15 20 O 13a,b де R = бензил (а); циклопентил (b) До недоліків цього способу належать багатостадійність, використання високовартісних (Pd2(dba)3) та небезпечних (лакриматор метилвінілкетон) реактивів. Задачею корисної моделі є оптимізація способу синтезу 2-{1,2-бензо[d]ізотіазол-(2Н)-3іл}етанон-1,1-діоксидів. Поставлена задача вирішується тим, що похідні 2-{1,2-бензо[d]ізотіазол-(2Н)-3-іл}етанон-1,1діоксиду (сполуки 15) одержуються реакцією взаємодії орто-халконсульфохлоридів (сполуки 14) з аміаком або первинними амінами в органічних розчинниках без виділення проміжних сульфамідохалконів в одну технологічну стадію. Технічний результат - спрощення синтезу похідних 2-{1,2-бензо-[d]ізотіазол-(2Н)-3-іл}етанон1,1-діоксиду за рахунок зменшення кількості стадій процесу, усунення необхідності використання дорогих і токсичних реагентів та розчинників. Спосіб одержання похідних 2-{1,2-бензо[d]ізотіазол-(2Н)-3-іл}етанон-1,1-діоксиду формули COAr 4 5 R2 N R1 S 6 25 R S O O де R1 - гідроген, алкіл, циклоалкіл або арилалкіл; R2-5-СН3О; 5,6-(СН3О)2; Аr - феніл, арил ілюструється схемою: 2 , UA 95850 U COAr COAr 4 R2 Cl R1NH2 S O 10 15 20 25 30 35 40 45 50 N R1 S 6 O O 14 5 5 R2 O 15 Хімічна будова всіх одержаних сполук доведена спектральними методами (ПМР, ІЧ), молекулярні маси визначені за даними мас-спектрометрії електронного удару. Приклад 1. Одержання 2-(5-метокси-1,1-діоксидо-2,3-дигідро-1,2-бензоізотіазол-3-іл)-1фенілетанону (15.1). А) Одержання початкового 5-метоксихалкон-2-сульфохлориду (14.1). До 3 мл охолодженої хлорсульфонової кислоти додають при розмішуванні дрібними порціями 1,50 г (6,29 ммоль) 3-метоксихалкону, причому кожну наступну порцію додають після розчинення попередньої. Глибокозабарвлений галохромний розчин витримують при охолодженні 1,5-2 години і залишають на ніч. Реакційну суміш виливають на подрібнену кригу. Осад, що утворився, фільтрують і промивають значною кількістю води. Продукт висушують в ексикаторі над сірчаною кислотою. Одержують 0,91 г (43 %) сполуки 14.1 з т. пл. 102-104 °C. ПМР спектр у ДМСО-d6 (δ, м.ч.): 3,85 (3Н, с, 5-ОМе); 6,94 (1Н, дд, 4-Н-Аr); 7,50 (1Н, ус, 6-Н-Аr); 7,55 (2Н, т, м-COPh); 7.67 (1H, т, п-COPh); 7,71 (1Н, д, 3-Н-Аr); 7,72 (1Н, д, J=15,8, α-СН=); 8,14 (2Н, д, o-COPh); 8,77 (1Н, д, J=15,8, β-СН=). Б) До розчину 0,44 г (1,31 ммоля) сульфохлориду 14.1 у 10 мл діоксану при кімнатній температурі і постійному перемішуванні додають краплинами 1 мл водного 25 % розчину аміаку, витримують реакційну суміш протягом 2 годин і розбавляють крижаною водою. Осад, що випав, відфільтровують і промивають водою, висушують і кристалізують зі спирту. Одержують кремову кристалічну сполуку масою 0,33 г (вихід 80 %) з т. пл. 170-172 °C. Для сполуки 15.1: бруто-формула C16H15NO4S Mr=317.37, знайдено за мас-спектром 317; % N: обчислено 4,44, знайдено 4,4; % S: обчислено 10,08, знайдено 9,7. ПМР спектр у ДМСО-d6 (δ, м.ч.): 3,47 (1Н, дд, J=10,0; 18,0, СНСНAНB); 3,78 (1Н, дд, J=3,1; 18,0, СНCНAНB); 3,85 (3Н, с, 5-ОМе); 5,13 (1Н, м, СНСНAНB); 7,12 (1Н, дд, J=1,9; 8,7, 6-Н-Аr); 7,29 (1Н, д, J=1,9; 4-Н-Аr); 7,55 (2Н, т, J=7,8, мCOPh); 7,64 (1H, т, J=7,8, п-COPh); 7,73 (1Н, д, J=8,7, 7-H-Ar); 7,93 (1H, д, J=5,0, NH); 8,02 (2H, д, -1 J=7,8, o-COPh). ІЧ спектр (у KBr): 1685(vС=O); 1353 і 1140 (vOSO) см . Приклад 2. Одержання 2-(5,6-диметокси-1,1-діоксидо-2,3-дигідро-1,2-бензоізотіазол-3-іл)-1фенілетанону (15.2). До розчину 0,49 г (1,34 ммоля) 4,5-диметоксихалкон-2-сульфохлориду [10] у 20 мл діоксану при кімнатній температурі і постійному перемішуванні додають краплинами 1 мл водного 25 % розчину аміаку, витримують реакційну суміш протягом 2 годин і розбавляють крижаною водою. Осад, що випав, відфільтровують і промивають водою, висушують і кристалізують зі спирту. Одержують кремову кристалічну сполуку масою 0,32 г (вихід 68 %) з т. пл. 208-210 °C. Для сполуки 15.2: бруто-формула C17H17NO5S Mr=347.39, знайдено за мас-спектром 347; % N: обчислено 4,03, знайдено 4,1; % S: обчислено 9,21, знайдено 9,2. ПМР спектр у ДМСО-d6 (δ, м.ч.): 3,4-3,7 (2Н, м, СНСН2); 3,84 (6Н, с, 2(ОМе)); 5,08 (1Н, м, СНСН2); 7,29 (1Н, с, 4-Н-Аr); 7,31 (1H, с, 7-Н-Аr); 7,55 (2Н, т, J=7,3, м-COPh); 7.67 (1H, т, J=7,3, п-COPh); 7,87 (1Н, д, J=4,8, NH); -1 8,00 (2H, д, J=7,2, o-COPh). ІЧ спектр (у KBr): 1685(vС=O); 1355 і 1140 (vOSO) см . Приклад 3. Одержання 2-(5,6-диметокси-2-циклопропіл-1,1-діоксидо-2,3-дигідро-1,2бензоізотіазол-3-іл)-1-фенілетанону (15.5). До розчину 0,49 г (1,34 ммоля) 3,4-диметоксихалкон-2-сульфохлориду у 20 мл діоксану при кімнатній температурі і постійному перемішуванні додають краплинами суміш 0,076 г (1,34 ммоля) циклоприпіламіну і 1,14 г триетиламіну, витримують реакційну суміш впродовж 5 годин і розбавляють крижаною водою. Осад, що випав, відфільтровують і промивають водою, висушують і кристалізують зі спирту. Одержують білу кристалічну сполуку масою 0,35 г (вихід 68 %) з т. пл. 199-201 °C. Для сполуки 15.5: бруто-формула C20H21NO5S Мr=387,46, знайдено за мас-спектром 387; % N: обчислено 3,62, знайдено 3,55; % S: обчислено 8,26, знайдено 8,30. ПМР спектр у ДМСО-d6 (δ, м.ч.): 0,5-1,0 (4Н, м, СН2СНСН2); 2,28 (1Н, м, СН2СНСН2); 3,4-3,7 (2Н, м, СНСН2); 3,78 (3Н, с, ОМе); 3,84 (3Н, с, ОМе); 5,15 (1Н, м, СНСН2); 7,19 (1Н, с, 4-Н-Аr); 7,35 (1Н, с, 7-Н-Аr); 7,55 (2Н, т, J=7,2, м-COPh); 7,68 (1H, т, J=7,2, п-COPh); 8,04 (2Н, д, J=7,2, o-1 COPh). ІЧ спектр (у KBr): 1688(vС=O); 1360 і 1170 (vOSO) см . Характеристики деяких одержаних сполук наведено у таблиці. 3 UA 95850 U Таблиця Фізико-хімічні характеристики 2-{1,2-бензо[d]ізотіазол-(2Н)-3-іл}етанон-1,1-діоксидів (15) Сполука 15.1 15.2 15.3 15.4 15.5 15.6 15.7 15.8 15.9 5 10 15 20 25 30 35 R1 5-ОСН3 5,6-(ОСН3)2 5,6-(ОСН3)2 5,6-(ОСН3)2 5,6-(ОСН3)2 5,6-(ОСН3)2 5,6-(ОСН3)2 5,6-(ОСН3)2 5,6-(ОСН3)2 Аr С6Н5 С6Н5 С6Н5 С6Н5 С6Н5 С6Н5 С6Н5 C6H4-4-F C6H4-4-F R2 Н Н СН3 СН(СН3)2 СН(СН2СН2) СН2С6Н5 СН2СH2С6Н5 H СН3 Т. пл., °C 170-172 208-210 165-166 105-107 199-201 125-127 153-154 192-193 183-184 Вихід, % 80 68 59 63 67 70 75 79 81 Згідно з прогнозом очікуваних фармакологічних ефектів здійсненого за програмою PASS [12] для сполук 15.1-15.9 передбачаються позитивні впливи при лікуванні нейродегенеративних і психосексуальних дисфункцій, протизапальні і анальгетичні властивості, що робить їх перспективними для подальших біологічних досліджень. Таким чином, запропоновано спосіб одержання похідних 2-{1,2-бензо-[d]ізотіазол-(2Н)-3іл}етанон-1,1-дюксиду з орто-халконсульфохлоридів в одну технологічну стадію без використання дорогих і токсичних реагентів та розчинників. Джерела інформації: 1. Методы синтеза сультамов [Текст] / В.А. Рассадин [и др.] // Химия гетероцикл. соедин… 2013. - № 1. - С. 47-74. 2. Majumdar, К.С. Recent Developments in the Synthesis of Fused Sultams [Text] / К.С Majumdar, Sh. Mondal // Chem. Rev. - 2011. - Vol. 111. - P. 7749-7773. 3. Liu, Z. New Developments in the Synthesis of Saccharin Related Five-and Six-Membered Benzosultams [Text] / Z. Liu, Y. Takeuchi // Heterocycles-2009. - Vol. 78. - P. 1387-1412. 4. Anticancer and Antiviral Sulfonamides_ [Text] / A. Scozzafava, T. Owa [et al.] // Curr. Med. Chem. - 2003. - Vol. 10, N 11. - P. 925-953. 5. Brown, D.W. Benzisothiazoles [Text] / D. W. Brown, M. Sainsbury // Science of Synthesis. 2001. - Vol. 11. - P. 573-625. 7 6. Пат. 6458962 US, МПК C07D275/06. Sultams: catalyst systems for asymmetric reduction of a C=N intermediate biological compositions and methods for making the sultams_[Electronic resourse] / J. Mao, D. Baker (US); заявник і патентовласник Univ Tennesseee Res Corp (US). - № 09/413054; заявл. 01.10.99; опубл. 01.10.02. - Режим доступа: http://www.espacenet.com. 7. 3-Indolyl sultams as selective CRTh2 antagonists [Text] / L.N. Tumey [et al.] // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2010. - Vol. 20, N 11. - P. 3287-3290. 8. 1,2-Benzothiazine 1,1-dioxide P2-P3 peptide mimetic aldehyde Calpain I inhibitors [Text] / G.J. Wells, M. Tao [et al.] //J. Med. Chem. - 2001. - Vol. 44, N 21. - P. 3488-3503. 9. Машковский, М.Д. Лекарственные средства [Текст] / M.Д. Машковский. - М.: Новая Волна, 2011. - 1216 с. 10. Bassin, J. P. Novel synthesis of a 2H-1,2-benzothiazine-1,1-dioxide derivative [Text] / J. P. Bassin, M. J. Frearson, K. Al-Nawwar // Synt. Comm. - 2000. - Vol. 30, N 20. - P. 3693-3701. 11. Domino Heck-Aza-Michael reactions: A one-pot, sequential three-component approach to 1,1dioxido-1,2-benzisothiazoline-3-acetic acid [Text] / A. Rolfe, K. Young, P. R. Hanson // Eur. J. Org. Chem. - 2008. - 5254-5262. 12. Prediction of Activity Spectra for Substances [Електронний ресурс] / - Режим доступу: http://www.pharmaexpert.ru/PASSOnline. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 40 Спосіб одержання похідних 2-{1,2-бензо[d]ізотіазол-(2Н)-3-іл}етанон-1,1-діоксиду, який відрізняється тим, що сполуки одержують за допомогою реакції oрто-халконсульфохлоридів з аміаком або первинними амінами в органічних розчинниках в одну технологічну стадію. 4 UA 95850 U Комп’ютерна верстка В. Мацело Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 5