Похідні амідів як активатори глюкокінази

1. Сполука загальної формули (I) (11) ДО ПАТЕНТУ НА ВИНАХІД 84390 (13) ОПИС UA ДЕРЖАВНИЙ Д ЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛ ЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ (19) МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ І НАУКИ УКРАЇНИ C2 C07D 239/42 (2006.01) A61K 31/16 A61K 31/18 A61K 31/426 A61K 31/427 A61K 31/433 A61K 31/4402 A61K 31/505 A61K 45/00 A61K 45/06 (2006.01) A61P 3/04 (2006.01) A61P 3/06 (2006.01) A61P 3/10 (2006.01) A61P 5/50 (2006.01) A61P 9/12 (2006.01) A61P 43/00 C07D 213/75 (2006.01) C07D 277/20 (2006.01) C07D 277/44 (2006.01) C07D 277/46 (2006.01) C07D 277/48 (2006.01) C07D 285/135 (2006.01) C07D 405/12 (2006.01) C07D 409/12 (2006.01) C07D 417/12 (2006.01) 3 84390 3 R X 1 R A G 1 L R 5 (I) N 4 R де G є -C(O)-, A є >N-, і X є прямим зв’язком, -O- або -N(R 6) -, де R6 є воднем або алкілом, який необов’язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками R16, R17 та R18 , і L1 є -(CH2)n-Y- або прямим зв’язком, де n є цілим числом від 1 до 6, і Y є прямим зв’язком, -O- або -N(R 7)-, де R7 є воднем або алкілом, який необов’язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками R22, R23 та R24 , або X є алкіленом, який необов’язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками R25, R28 та R27, або прямим зв’язком, і L1 є -O- або -N(R 8)-, де R8 є воднем або алкілом, який необов’язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками R28, R29 та R30 , або A є >C(R2)-, де R2 є воднем або алкілом, необов’язково заміщеним одним або кількома замісниками R31, R32 та R33 , і X є -O-, -S- або -N(R6)-, де R6 є таким, як визначено вище, і L1 є -(CH2)n-Y- або прямим зв’язком, де n є цілим числом від 1 до 6, і Y є прямим зв’язком, O або -N(R 7)-, де R7 є таким, як визначено вище, або X є алкіленом, який необов’язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками R25, R26 та R27, або прямим зв’язком, і L1 є -O- або -N(R 8)-, де R8 є таким, як визначено вище, R1 є вибраним з-поміж фенілу, нафтилу та бензодіоксилу, необов’язково заміщеного одним або кількома замісниками R44, R45 та R46, та R47 або R1 є циклоалкілом, необов’язково заміщеним одним або кількома замісниками R34, R35 та R36; R3 є вибраним з-поміж алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу та гетероциклілу, необов’язково заміщеного одним або кількома замісниками R34, R35 та R36, або з-поміж фенілу та фуранілу, необов’язково заміщеного одним або кількома замісниками R44, R45, R46 та R47, або R1 та R3 можуть бути взяті разом з атомами, до яких вони є приєднаними, для утворення циклоалкільного або гетероциклільного кільця, необов’язково заміщеного одним або кількома замісниками R34, R35 та R36 , або, якщо A є >C(R 2)-, то R1 та R2 можуть бути взяті разом з атомами, до яких вони є приєднаними, для утворення циклоалкільного або гетероциклільного кільця, необ 4 ов’язково заміщеного одним або кількома замісниками R34, R35 та R36 , або R2 та R3 можуть бути взяті разом з атомами, до яких вони є приєднаними, для утворення циклоалкільного або гетероциклільного кільця, необов’язково заміщеного одним або кількома замісниками R34, R35 та R36 , R4 є воднем або алкілом, необов’язково заміщеним одним або кількома замісниками R37, R38 та R39, і R5 є гетероарилом, вибраним з групи, що включає фуран, тіофен, пірол, імідазол, піразол, триазол, тетразол, тіазол, оксазол, ізоксазол, оксадіазол, тадіазол, ізотіазол, піридазин, піразин, хінолін, ізохінолін, бензофуран, бензотіофен, індол, та індазол, необов’язково заміщеним одним або кількома замісниками R48, R49, R50 та R51 , де R16, R17 , R18, R19, R20, R21, R22 , R23, R24, R25 , R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32 , R33, R34 , R35, R36 , R37, R38 та R39 незалежно один від одного є вибраними зпоміж -CHF2, -CF3 , -OCF 3, -OCHF2 , -OCH 2CF 3, OCF2CHF2, -S(O) 2CF3, -SCF3 , -OR52, -NR52R53, SR52, -NR52S(O)2R53, -S(O) 2NR52R53 , -S(O)NR52R 53, S(O)R52, -S(O) 2R52 , -C(O)NR52R53, -OC(O)NR 52R53 , NR52C(O)R53, -CH2C(O)NR52R53 , -OCH 2C(O)NR52R 53, -CH2OR52, -CH2NR52R53, -OC(O)R52, -C(O)R52 та C(O)OR 52, C2-6-алкенілу та C2-6-алкінілу, який необов’язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж -CN, -CF3, OCF3, -OR52, -NR52R53 та C1-6-алкілу, C3-8циклоалкілу, C4-8-циклоалкенілу, гетероциклілу, C3-8-циклоалкіл-C1-6-алкілу, C3-8-циклоалкіл-C1-6алкокси, C3-8-циклоалкілокси, C3-8-циклоалкіл-C1-6алкілтіо, C3-8-циклоалкілтіо, C3-8-циклоалкіл-C2-6алкенілу, C3-8-циклоалкіл-C2-6-алкінілу, C4-8циклоалкеніл-C1-6-алкілу, C4-8-циклоалкеніл-C2-6алкенілу, C4-8-циклоалкеніл-C2-6-алкінілу, гетероцикліл-C1-6-алкілу, гетероцикліл-C2-6-алкенілу, гетероцикліл-C2-6-алкінілу, арилу, арилокси, арилоксикарбонілу, ароїлу, арил-C1-6-алкокси, арил-C1-6алкілу, арил-C2-6-алкенілу, арил-C2-6-алкінілу, ге тероарилу, гетероарил-C1-6-алкілу, гетероарил-C2-6алкенілу та гетероарил-C2-6-алкінілу, з яких арильний та гетероарильний компоненти необов’язково можуть бути заміщеними одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж галогену, -C(O)OR52 , CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR52, -NR52R53 та C1-6алкілу, і R40, R41 , R42 , R43 , R44 , R45, R 46 та R47 незалежно один від одного є вибраними з-поміж галогену, CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2 , OCH2CF3, -OCF 2CHF2, -S(O) 2CF3, -SCF 3, -NO2 , OR52, -NR52R53, -SR 52, -NR52S(O)2R 53, S(O)2NR52R53, -S(O)NR 52R53 , -S(O)R52, -S(O)2R52, C(O)NR52R53, -OC(O)NR52R53, -NR52C(O)R53 , CH2C(O)NR52R53, -OCH 2C(O)NR52R53, -CH2OR 52, CH2NR52R53, -OC(O)R 52 , -C(O)R52 та -C(O)OR 52 ; C1-6-алкілу, C2-6-алкенілу та C2-6-алкінілу, який необов’язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж -CN, -CF3, OCF3, -OR52 , -NR 52R53 та C1-6-алкілу; 5 84390 6 C3-8-циклоалкілу, C4-8-циклоалкенілу, гетероциклілу, C3-8-циклоалкіл-C1-6-алкілу, C3-8-циклоалкілC1-6-алкокси, C3-8-циклоалкілокси, C3-8-циклоалкілC1-6-алкілтіо, C3-8-циклоалкілтіо, C3-8-циклоалкілC2-6-алкенілу, C3-8-циклоалкіл-C2-6-алкінілу, C4-8циклоалкеніл-C1-6-алкілу, C4-8-циклоалкеніл-C2-6алкенілу, C4-8-циклоалкеніл-C2-6-алкінілу, гетероцикліл-C1-6-алкілу, гетероцикліл-C2-6-алкенілу, гетероцикліл-C2-6-алкінілу, арилу, арилокси, арилоксикарбонілу, ароїлу, арил-C1-6-алкокси, арил-C1-6алкілу, арил-C2-6-алкенілу, арил-C2-6-алкінілу, ге тероарилу, гетероарил-C1-6-алкілу, гетероарил-C2-6алкенілу та гетероарил-C2-6-алкінілу, з яких арил та гетероарил необов’язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж галогену, -C(O)OR52, -CN, -CF3, -OCF3 , NO2, -OR 52, -NR52R53 та C1- 6-алкілу; і два з R40, R41, R42 та R43, або два з R44, R45 , R46 та R47 на суміжних атомах вуглецю можуть бути незалежно взяті разом для утворення -O-CH 2-O-, де R52 та R 53 незалежно один від одного є воднем, C1-6-алкілом, арил-C1-6-алкілом або арилом, або R52 та R53, якщо приєднані до одного атома азоту, разом з вищезгаданим атомом азоту можуть утворювати 3-8-членне гетероциклічне кільце, яке не обов’язково містить один або два додаткових гетероатоми вибрані з-поміж азоту, кисню та сірки, і необов’язково містить один або два подвійні зв’язки, і R48, R49, R50 та R51 незалежно один від одного є вибраними з-поміж галогену, перфтороалкілу, ціано, алкіл-Z-, арил-Z-, арил-алкілен-Z-, N(R63)(R64)-алкілен-Z- та R65-Wалкілен-Z-, де Z та W незалежно один від одного є вибраними зпоміж прямого зв’язку, алкілену, -O-, -N(R 66)-, -S-, -SO2-, -C(O)N(R66)-, -N(R66)C(O)-, -N(R66)C(O)N(R67)-, -N(R66)SO2-, -SO 2N(R66)-, -C(O)C-, -OC(O)- та -N(R66)O 2N(R67)-, де R66 та R67 незалежно один від одного є воднем або алкілом, R63, R64 та R65 є вибраними з групи, яка складається з водню, арилу, алкілу та арилалкілену, або R63 та R64 можуть бути взяті разом для утворення кільця, що має формулу -(CH2)j-E-(CH2)kзв’язаного з атомом азоту, до якого приєднані R63 та R64, де j є цілим числом від 1 до 4, k є цілим числом від 1 до 4, і E є прямим зв’язком, -CH2-, -O-, -S-, -S(O2)-, -C(O)-, -C(O)N(H)-, -NHC(O)-, -NHC(O)N(H)-, -NHSO2-, SO2NH-, -C(O)O-, -OC(O)-, -NHSO2NH-, де R68 та R69 є вибраними з групи, яка складається з водню, арилу, алкілу та арил-алкілену, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або проліки. 2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що R3 є вибраним з-поміж арилу та гетероарилу, необов’язково заміщеного одним або кількома замісниками R44, R45, R46 та R47. 3. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що є сполукою загальної формули (II) R2 є воднем або алкілом, який необов’язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками R31, R32 та R33 , X є -O-, -S- або -N(R6)-, де R6 є таким, як визначено у п. 1, L1 є -(CH2)n-Y- або прямим зв’язком, де n є цілим числом від 1 до 6, Y є прямим зв’язком, O або -N(R 7)-, де R7 є таким, як визначено у п. 1, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або проліки. 4. Сполука за п. 3, яка відрізняється тим, що X є -S-, -O- або -N(R6)-, де R6 є таким, як визначено у п. 3. 5. Сполука за п. 4, яка відрізняється тим, що X є -S-, -O-, або -N(R 6)-, де R6 є воднем або алкілом. 6. Сполука за п. 5, яка відрізняється тим, що X є -S-, -O-, або -N(R 6)-, де R6 є воднем або C1-6-алкілом. 7. Сполука за п. 6, яка відрізняється тим, що 3 R 2 X R 1 R де G є -C(O)-, G L 1 5 R N 4 R (II) 7 84390 X є -S-. 8. Сполука за п. 6, яка відрізняється тим, що X є -O-. 9. Сполука за п. 6, яка відрізняється тим, що X є -NH-. 10. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що є сполукою загальної формули (II) 3 R X 2 R R 1 G 1 L (II) 5 R N 4 R де G є -C(O)-, R2 є воднем або алкілом, який необов’язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками R31, R32 та R33 , X є алкіленом, який необов’язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками R25, R26 та R27, або прямим зв’язком, L1 is -O-, або-N(R 8)-, де R8 є таким, як визначено у п. 1, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або проліки. 11. Сполука за п. 10, яка відрізняється тим, що R2 є воднем або алкілом, який необов’язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками R31, R32 та R33 . 12. Сполука за п. 10 або п. 11, яка відрізняється тим, що X є метиленом. 13. Сполука за п. 10 або п. 11, яка відрізняється тим, що X є прямим зв’язком. 14. Сполука за будь-яким з пп. з 10 по 13, яка відрізняється тим, що L1 є -O-. 15. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що є сполукою загальної формули (III), R 3 X R 1 N 1 L G R 5 (III) N R 4 де G є -C(O)-, і X є прямим зв’язком, -O-, -S- або -N(R 6)-, де R6 є таким, як визначено у п. 1, і L1 є -(CH2)n-Y- або прямим зв’язком, де n є цілим числом від 1 до 6, і Y є прямим зв’язком, -O- або -N(R 7)-, де R7 є таким, як визначено у п. 1, або X є алкіленом, який необов’язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками R25, R26 та R27, або прямим зв’язком, і L1 є -O- або -N(R 8)-, де R8 є таким, як визначено у п. 1, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або проліки. 8 16. Сполука за будь-яким з пп. з 1 по 15, яка відрізняється тим, що R2 є воднем або C1-6-алкілом, який необов’язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками R31, R32 та R33 , де R31, R32 та R33 є такими, як визначено у п. 1. 17. Сполука за п. 16, яка відрізняється тим, що R2 є воднем. 18. Сполука за будь-яким з пп. з 1 по 17, яка відрізняється тим, що R3 є вибраним з-поміж C1-8-алкілу, C2-8-алкенілу та C2-8-алкінілу, необов’язково заміщеного одним або кількома замісниками R34, R35 та R36 , де R34, R35 та R36 є такими, як визначено у п. 1. 19. Сполука за п. 18, яка відрізняється тим, що R3 є вибраним з-поміж C1-8-алкілу, C2-8-алкенілу та C2-8-алкінілу, заміщеного одним або кількома замісниками R34, R35 та R36, де R34, R35 та R36 є такими, як визначено у п. 1. 20. Сполука за п. 18, яка відрізняється тим, що R3 є C1-8-алкілом, необов’язково заміщеним одним або кількома замісниками R34, R35 та R36, де R34, R35 та R36 є такими, як визначено у п. 1. 21. Сполука за п. 20, яка відрізняється тим, що R3 є C1-8-алкілом, заміщеним одним або кількома замісниками R34, R35 та R36, де R34, R35 та R36 є такими, як визначено у п. 1. 22. Сполука за п. 20, яка відрізняється тим, що R3 є C1-8-алкілом, необов’язково заміщеним одним замісником R34, де R34 є таким, як визначено у п. 1. 23. Сполука за п. 22, яка відрізняється тим, що R3 є C1-8-алкілом, заміщеним одним замісником R34, де R34 є таким, як визначено у п. 1. 24. Сполука за п. 22, яка відрізняється тим, що R3 є C1-3-алкілом, необов’язково заміщеним одним замісником R34, де R34 є таким, як визначено у п. 1. 25. Сполука за п. 24, яка відрізняється тим, що R3 є C1-3-алкілом, заміщеним одним замісником R34, де R34 є таким, як визначено у п. 1. 26. Сполука за будь-яким з пп. з 18 по 25, яка відрізняється тим, що R34, R35 та R36 незалежно один від одного є вибраними з-поміж -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, OCH2CF3, -OCF 2CHF2, -S(O) 2CF3 , -SCF3, -OR52, NR52R53, -SR52, -NR52S(O) 2R53 , -S(O) 2NR52R53, S(O)NR52R53, -S(O)R52, -S(O) 2R52 , -C(O)NR52R53, OC(O)NR52R53, -NR52C(O)R53, -CH2C(O)NR52R53, OCH2C(O)NR52R53, -CH2OR52, -CH2NR52R53 , OC(O)R52, -C(O)R52 та -C(O)OR 52, C2-6-алкенілу та C2-6-алкінілу, який необов’язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж -CN, -CF3, -OCF3, -OR52 , NR52R53 та C1-6-алкілу, C3-8-циклоалкілу, C4-8циклоалкенілу, C3-8-гетероциклілу, C3-8-циклоалкілC1-6-алкілу, C3-8-циклоалкіл-C1-6-алкокси, C3-8циклоалкілокси, C3-8-циклоалкіл-C1-6-алкілтіо, C3-8циклоалкілтіо, C3-8-циклоалкіл-C2-6-алкенілу, C3-8циклоалкіл-C2-6-алкінілу, C4-8-циклоалкеніл-C1-6алкілу, C4-8-циклоалкеніл-C2-6-алкенілу, C4-8циклоалкеніл-C2-6-алкінілу, C3-8-гетероцикліл-C1-6алкілу, C3-8-гетероцикліл-C2-6-алкенілу, C3-8 9 84390 гетероцикліл-C2-6-алкінілу, C6-18-арилу, C6-18арилокси, C6-18-арилоксикарбонілу, C6-18-ароїлу, C6-18-арил-C1-6-алкокси, C6-18-арил-C1-6-алкілу, C6-18-арил-C2-6-алкенілу, C6-18-арил-C2-6-алкінілу, C5-18-гетероарилу, C5-18-гетероарил-C1-6-алкілу, C5-18-гетероарил-C2-6-алкенілу та C5-18-гетероарилC2-6-алкінілу, з яких C6-18-арильний та C5-18гетероарильний компонент необов’язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж галогену, -C(O)OR52, -CN, -CF3, -OCF3, -NO 2, -OR 52, -NR 52R 53 та C1-6-алкілу, де R52 та R 53 незалежно один від одного є воднем, C1-6-алкілом, C6-18-арил-C1-6-алкілом або C6-18арилом, або R52 та R53, якщо приєднані до одного атома азоту, разом з вищезгаданим атомом азоту можуть утворювати 3-8-членне гетероциклічне кільце, яке необов’язково містить один або два додаткових гетероатоми, вибрані з-поміж азоту, кисню та сірки, і необов’язково містить один або два подвійні зв’язки. 27. Сполука за п. 26, яка відрізняється тим, що R34, R35 та R36 незалежно один від одного є вибраними з-поміж C3-8-циклоалкілу, C4-8-циклоалкенілу, C3-8-гетероциклілу, C3-8-циклоалкіл-C1-6-алкілу, C3-8-циклоалкіл-C1-6-алкокси, C3-8-циклоалкілокси, C3-8-циклоалкіл-C1-6-алкілтіо, C3-8-циклоалкілтіо, C3-8-циклоалкіл-C2-6-алкенілу, C3-8-циклоалкіл-C2-6алкінілу, C4-8-циклоалкеніл-C1-6-алкілу, C4-8циклоалкеніл-C2-6-алкенілу, C4-8-циклоалкеніл-C2-6алкінілу, C3-8-гетероцикліл-C1-6-алкілу, C3-8гетероцикліл-C2-6-алкенілу, C2-6-ге тероцикліл-C2-6алкінілу, C6-18-арилу, C6-18-арилокси, C6-18арилоксикарбонілу, C6-18-ароїлу, C6-18-арил-C1-6алкокси, C6-18-арил-C1-6-алкілу, C6-18-арил-C2-6алкенілу, C6-18-арил-C2-6-алкінілу, C5-18гетероарилу, C5-18-гетероарил-C1-6-алкілу, C5-18гетероарил-C2-6-алкенілу та C5-18-гетероарил-C2-6алкінілу, з яких C6-18-арильний та C5-18гетероарильний компонент необов’язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж галогену, -C(O)OR52, -CN, -CF3, -OCF3, -NO 2, -OR 52, -NR 52R 53 та C1-6-алкілу, де R52 та R 53 незалежно один від одного є воднем, C1-6-алкілом, C6-18-арил- C1-6-алкілом або C6-18арилом, або R52 та R53, якщо приєднані до одного атома азоту, разом з вищезгаданим атомом азоту можуть утворювати 3-8-членне гетероциклічне кільце, яке необов’язково містить один або два додаткових гетероатоми, вибрані з-поміж азоту, кисню та сірки, і необов’язково містить один або два подвійні зв’язки. 28. Сполука за п. 27, яка відрізняється тим, що R34, R35 та R36 незалежно один від одного є вибраними з-поміж C3-8-циклоалкілу, C6-18-арилу або C5-18-гетероарилу, з яких C6-18-арил та C5-18гетероарил необов’язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками, вибраними зпоміж галогену, -C(O)OR52, -CN, -CF3, -OCF3 , -NO2, -OR52, -NR52R53 та C1-6-алкілу, де R52 та R 53 незалежно один від одного є воднем, 10 C1-6-алкілом, C6-18-арил- C1-6-алкілом або C6-18арилом, або R52 та R53, якщо приєднані до одного атома азоту, разом з вищезгаданим атомом азоту можуть утворювати 3-8-членне гетероциклічне кільце, яке необов’язково містить один або два додаткових гетероатоми, вибрані з-поміж азоту, кисню та сірки, і необов’язково містить один або два подвійні зв’язки. 29. Сполука за п. 28, яка відрізняється тим, що R34, R35 та R36 незалежно один від одного є вибраними з-поміж C3-6-циклоалкілу, C6-10-арилу або C5-7-гетероарилу, з яких C6-10-арил та C5-7гетероарил необов’язково можуть бути заміщеним одним або кількома замісниками, вибраними зпоміж галогену, -C(O)OR52, -CN, -CF3, -OCF3 , -NO2. -OR52, -NR52R53 та C1-6-алкілу, де R52 та R 53 незалежно один від одного є воднем, C1-6-алкілом або C6-10-арилом, або R52 та R53, якщо приєднані до одного атома азоту, разом з вищезгаданим атомом азоту можуть утворювати 3-8-членне гетероциклічне кільце, яке необов’язково містить один або два додаткових гетероатоми, вибрані з-поміж азоту, кисню та сірки, і необов’язково містить один або два подвійні зв’язки. 30. Сполука за будь-яким з пп. з 26 по 29, яка відрізняється тим, що R52 та R 53 є воднем. 31. Сполука за п. 22, яка відрізняється тим, що R3 є C4-8-алкілом. 32. Сполука за п.31, яка відрізняється тим, що R3 є C4-алкілом. 33. Сполука за будь-яким з пп. з 1 по 17, яка відрізняється тим, що R3 є вибраним з-поміж C3-8-циклоалкілу та C3-8гетероциклілу, необов’язково заміщеного одним або кількома замісниками R34, R35 та R36, де R34, R35 та R36 є такими, як визначено у п. 1. 34. Сполука за п. 33, яка відрізняється тим, що R3 є вибраним з-поміж C3-8-циклоалкілу та C3-8гетероциклілу, заміщеного одним або кількома замісниками R34, R35 та R36, де R34, R35 та R36 є такими, як визначено у п. 1. 35. Сполука за п. 33, яка відрізняється тим, що R3 є вибраним з-поміж C5-6-циклоалкілу та C5-6гетероциклілу, необов’язково заміщеного одним або кількома замісниками R34, R35 та R36, де R34, R35 та R36 є такими, як визначено у п. 1. 36. Сполука за п. 35, яка відрізняється тим, що R3 є вибраним з-поміж C5-6-циклоалкілу та C5-6гетероциклілу, заміщеного одним або кількома замісниками R34, R35 та R36, де R34, R35 та R36 є такими, як визначено у п. 1. 37. Сполука за п. 35, яка відрізняється тим, що R3 є циклопентилом, циклогексилом, тетрагідропіранілом або тетрагідротіопіранілом, необов’язково заміщеним одним або кількома замісниками R34, R35 та R 36, де R34, R35 та R36 є такими, як визначено у п. 1. 38. Сполука за п. 37, яка відрізняється тим, що 11 84390 R3 є циклопентилом, циклогексилом, тетрагідропіранілом або тетрагідротіопіранілом, заміщеним одним або кількома замісниками R34, R35 та R36 , де R34, R35 та R36 є такими, як визначено у п. 1. 39. Сполука за будь-яким з пп. з 33 по 38, яка відрізняється тим, що R34, R35 та R36 незалежно один від одного є вибраними з-поміж -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, OCH2CF3, -OCF 2CHF2, -S(O) 2CF3 , -SCF3, -OR52, NR52R53, -SR52, -NR52S(O) 2R53 , -S(O) 2NR52R53, S(O)NR52R53, -S(O)R52, -S(O) 2R52 , -C(O)NR52R53, OC(O)NR52R53, -NR52C(O)R53, -CH2C(O)NR52R53, OCH2C(O)NR52R53, -CH2OR52, -CH2NR52R53 , OC(O)R52, -C(O)R52 та -C(O)OR 52, C2-6-алкенілу та C2-6-алкінілу, який необов’язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж -CN, -CF3, -OCF3, -OR52 , NR52R53 та C1-6-алкілу, C3-8-циклоалкілу, C4-8циклоалкенілу, C3-8-гетероциклілу, C3-8-циклоалкілC1-6-алкілу, C3-8-циклоалкіл-C1-6-алкокси, C3-8циклоалкілокси, C3-8-циклоалкіл-C1-6-алкілтіо, C3-8циклоалкілтіо, C3-8-циклоалкіл-C2-6-алкенілу, C3-8циклоалкіл-C2-6-алкінілу, C4-8-циклоалкеніл-C1-6алкілу, C4-8-циклоалкеніл-C2-6-алкенілу, C4-8циклоалкеніл-C2-6-алкінілу, C3-8-гетероцикліл-C1-6алкілу, C3-8-гетероцикліл-C2-6-алкенілу, C3-8гетероцикліл-C2-6-алкінілу, C6-18-арилу, C6-18арилокси, C6-18-арилоксикарбонілу, C6-18-ароїлу, C6-18-арил-C1-6-алкокси, C6-18-арил-C1-6-алкілу, C6-18-арил-C2-6-алкенілу, C6-18-арил-C2-6-алкінілу, C5-18-гетероарилу, C5-18-гетероарил-C1-6-алкілу, C5-18-гетероарил-C2-6-алкенілу та C5-18-гетероарилC2-6-алкінілу, з яких C6-18-арильний та C5-18гетероарильний компонент необов’язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж галогену, -C(O)OR52, -CN, -CF3, -OCF3, -NO 2, -OR 52, -NR 52R 53 та C1-6-алкілу, де R52 та R 53 незалежно один від одного є воднем, C1-6-алкілом, C6-18-арил-C1-6-алкілом або C6-18арилом, або R52 та R 53, якщо приєднані до одного атома азоту, разом з вищезгаданим атомом азоту можуть утворювати 3-8-членне гетероциклічне кільце, яке необов’язково містить один або два додаткових гетероатоми, вибрані з-поміж азоту, кисню та сірки, і необов’язково містить один або два подвійні зв’язки. 40. Сполука за п. 39, яка відрізняється тим, що R34, R35 та R36 незалежно один від одного є вибраними з-поміж -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, OCH2CF3, -OCF 2CHF2, -S(O) 2CF3 , -SCF3, -OR52, NR52R53, -SR52, -NR52S(O) 2R53 , -S(O) 2NR52R53, S(O)NR52R53, -S(O)R52, -S(O) 2R52 , -C(O)NR52R53, OC(O)NR52R53, -NR52C(O)R53, -CH2C(O)NR52R53, OCH2C(O)NR52R53, -CH2OR52, -CH2NR52R53 , OC(O)R52, -C(O)R52 та -C(O)OR 52, C2-6-алкенілу та C2-6-алкінілу, який необов’язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж –CN, -CF3, -OCF3, -OR 52, NR52R53 та C1-6-алкілу, C5-6-циклоалкілу, C5-6циклоалкенілу, C5-6-гетероциклілу, C5-6циклоалкілокси, C5-6-циклоалкілтіо, C6-10-арилу, C6-10-арилокси, C6-10-арилоксикарбонілу, C6-10ароїлу, C5-7-гетероарилу, з яких C6-10-арильний та 12 C5-7-гетероарильний компонент необов’язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж галогену, -C(O)OR 52, -CN, CF3, -OCF 3, -NO2, -OR 52, -NR 52R53 та C1-6-алкілу, де R52 та R 53 незалежно один від одного є воднем, C1-6-алкілом, C6-10-арил-C1-6-алкілом або C6-10арилом, або R52 та R53,якщо приєднані до одного атома азоту, разом з вищезгаданим атомом азоту можуть утворювати 3-8-членне гетероциклічне кільце, яке необов’язково містить один або два додаткових гетероатоми, вибрані з-поміж азоту, кисню та сірки, і необов’язково містить один або два подвійні зв’язки. 41. Сполука за п. 40, яка відрізняється тим, що R34, R35 та R36 незалежно один від одного є вибраними з-поміж -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, OCH2CF3, -OCF 2CHF2, -S(O) 2CF3 , -SCF3, -OR52, NR52R53, -SR52, -NR52S(O) 2R53 , -S(O) 2NR52R53, S(O)NR52R53, -S(O)R52, -S(O) 2R52 , -C(O)NR52R53, OC(O)NR52R53, -NR52C(O)R53, -CH2C(O)NR52R53, OCH2C(O)NR52R53, -CH2OR52, -CH2NR52R53 , OC(O)R52, -C(O)R52 та -C(O)OR 52, C2-6-алкенілу та C2-6-алкінілу, який необов’язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж -CN, -CF3, -OCF3, -OR52 , NR52R53 та C1-6-алкілу, де R52 та R 53 незалежно один від одного є воднем, C1-6-алкілом, C6-10-арил- C1-6-алкілом або C6-10арилом, або R52 та R52, якщо приєднані до одного атома азоту, разом з вищезгаданим атомом азоту можуть утворювати 3-8-членне гетероциклічне кільце, яке необов’язково містить один або два додаткових гетероатоми, вибрані з-поміж азоту, кисню та сірки, і необов’язково містить один або два подвійні зв’язки. 42. Сполука за будь-яким з пп. з 39 по 41, яка відрізняється тим, що R52 та R 53 є воднем. 43. Сполука за п. 37, яка відрізняється тим, що R3 є циклопентилом, циклогексилом, тетрагідропіранілом або тетрагідротіопіранілом. 44. Сполука за будь-яким з пп. з 1 по 17, яка відрізняється тим, що R3 є фенілом необов’язково заміщеним одним або кількома замісниками R44, R45, R46 та R47, де R44, R45, R 46 та R47 є такими, як визначено у п. 1. 45. Сполука за п. 44, яка відрізняється тим, що R44, R45, R46 та R47 незалежно один від одного є вибраними з-поміж галогену, -CN, -CH 2CN, -CHF2, CF3, -OCF 3, -OCHF2, -OCH2CF3 , -OCF 2CHF2, S(O)2CF3 , -SCF3, -NO2, -OR 52, -NR52R53, -SR52 , NR52S(O)2R53, -S(O)2NR52R53, -S(O)NR 52R53, S(O)R52, -S(O) 2R52 , -C(O)NR52R53, -OC(O)NR 52R53 , NR52C(O)R53, -CH2C(O)NR52R53 , -OCH 2C(O)NR52R 53, -CH2OR52, -CH2NR52R53, -OC(O)R52, -C(O)R52 та C(O)OR 52, C1-6-алкілу, C2-6-алкенілу та C2-6-алкінілу, який необов’язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж -CN, -CF3, OCF3, -OR52 , -NR 52R53 та C1-6-алкілу, 13 84390 C3-8-циклоалкілу, C4-8-циклоалкенілу, C3-8гетероциклілу, C3-8-циклоалкіл-C1-6-алкілу, C3-8циклоалкіл-C1-6-алкокси, C3-8-циклоалкілокси, C3-8циклоалкіл-C1-6-алкілтіо, C3-8-циклоалкілтіо, C3-8циклоалкіл-C2-6-алкенілу, C3-8-циклоалкіл-C2-6алкінілу, C4-8-циклоалкеніл-C1-6-алкілу, C4-8циклоалкеніл-C2-6-алкенілу, C4-8-циклоалкеніл-C2-6алкінілу, C3-8-гетероцикліл-C1-6-алкілу, C3-8гетероцикліл-C2-6-алкенілу, C3-8-ге тероцикліл-C2-6алкінілу, C6-18-арилу, C6-18-арилокси, C6-18арилоксикарбонілу, C6-18-ароїлу, C6-18-арил-C1-6алкокси, C6-18-арил-C1-6-алкілу, C6-18-арил-C2-6алкенілу, C6-18-арил-C2-6-алкінілу, C5-18гетероарилу, C5-18-гетероарил-C1-6-алкілу, C5-18гетероарил-C2-6-алкенілу та C5-18-гетероарил-C2-6алкінілу, з яких C6-18-арил та C5- 18-ге тероарил необов’язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж галогену, C(O)OR 52, -CN, -CF3 , -OCF3 , -NO2, -OR52 , -NR52R53 та C1-6-алкілу, або два з R44, R45, R46 та R47 на суміжних атомах вуглецю можуть бути незалежно взяті разом для утворення -O-CH2-O-, де R52 та R 53 незалежно один від одного є воднем, C1-6-алкілом, C6-18-арил- C1-6-алкілом або C6-18арилом, або R52 та R53, якщо приєднані до одного атома азоту, разом з вищезгаданим атомом азоту можуть утворювати 3-8-членне гетероциклічне кільце, яке необов’язково містить один або два додаткових гетероатоми, вибрані з-поміж азоту, кисню та сірки, і необов’язково містить один або два подвійні зв’язки. 46. Сполука за п. 45, яка відрізняється тим, що R44, R45, R46 та R47 незалежно один від одного є вибраними з-поміж галогену, -CN, -CH 2CN, -CHF2, CF3, -OCF 3, -OCHF2, -OCH2CF3 , -OCF 2CHF2, S(O)2CF3 , -SCF3, -NO2, -OR 52, -NR52R53, -SR52 , NR52S(O)2R53, -S(O)2NR52R53, -S(O)NR 52R53, S(O)R52, -S(O) 2R52 , -C(O)NR52R53, -OC(O)NR 52R53 , NR52C(O)R53, -CH2C(O)NR52R53 , -OCH 2C(O)NR52R 53, -CH2OR52, -CH2NR52R53, -OC(O)R52, -C(O)R52 та C(O)OR 52, C1-6-алкілу, C2-6-алкенілу та C2-6-алкінілу, який необов’язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж -CN, -CF3, OCF3, -OR52 , -NR 52R53 та C1-6-алкілу, C5-6-циклоалкілу, C5-6-гетероциклілу, C5-6циклоалкілокси, C5-6-циклоалкілтіо, C6-10-арилу, C6-10-арилокси, C6-10-арилоксикарбонілу, C6-10ароїлу, C5-7-гетероарилу, з яких C6-10-арильний та C5-7-гетероарильний компоненти необов’язково можу бути заміщеними одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж галогену, -C(O)OR52, CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR52, -NR52R53 та C1-6алкілу, або два з R44, R45, R46 та R47 на суміжних атомах вуглецю можуть бути незалежно взяті разом для утворення -O-CH2-O-, де R52 та R 53 незалежно один від одного є воднем, 14 C1-6-алкілом, C6-18-арил- C1-6-алкілом або C6-18арилом, або R52 та R53, якщо приєднані до одного атома азоту, разом з вищезгаданим атомом азоту можуть утворювати 3-8-членне гетероциклічне кільце, яке необов’язково містить один або два додаткових гетероатоми, вибрані з-поміж азоту, кисню та сірки, і необов’язково містить один або два подвійні зв’язки. 47. Сполука за п. 45 або п. 46, яка відрізняється тим, що R52 та R 53 є воднем. 48. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що є сполукою загальної формули (II) 3 R X 2 R 1 R L 1 G 5 N R (II) 4 R де G є -C(O)-, і X є -O-, -S-, або -N(R6)-, де R6 є таким, як визначено у п. 1, і L1 є -(CH2)n-Y- або прямим зв’язком, де n є цілим числом від 1 до 6, і Y є прямим зв’язком, O або -N(R 7)-, де R7 є таким, як визначено у п. 1, або X є алкіленом, який необов’язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками R25, R26 та R27, або прямим зв’язком, і L1 є -O- або -N(R 8)-, де R8 є таким, як визначено у п. 1, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або проліки. 49. Сполука за п. 48 загальної формули (IIa) 5 L L 4 1 R L 3 X L 1 G 5 R (IIa) N 4 R де G, X, L1, R 1, R4 та R5 є такими, як визначено у п. 48, L3 є -(C(R11)(R12))p-, L4 є -(C(R13)(R14))q -, де R11, R12, R13 та R14 незалежно один від одного є воднем або алкілом, необов’язково заміщеним нижчим алкілом, фенілом або гідрокси, p є цілим числом від 0 до 3, і q є цілим числом від 0 до 3, і L5 є прямим зв’язком, алкеніленом, алкініленом, ариленом, гетероариленом, -O-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O2)- або -N(R15)-, де R15 є воднем або алкілом, який необов’язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками R54, R55 та R56, де 15 84390 R54, R55 та R56 незалежно є вибраними з-поміж -CHF2, -CF3 , -OCF 3, -OCHF2 , -OCH 2CF 3, OCF2CHF2, -S(O) 2CF3, -SCF3 , -OR57, -NR57R58, SR57, -NR57S(O)2R58, -S(O) 2NR57R58 , -S(O)NR57R 58, S(O)R57, -S(O) 2R57 , -C(O)NR57R58, -OC(O)NR 57R58 , NR57C(O)R58, -CH2C(O)NR57R58 , -OCH 2C(O)NR57R 58, -CH2OR57, -CH2NR57R58, -OC(O)R57, -C(O)R57 та C(O)OR 57, C2-6-алкенілу та C2-6-алкінілу, який необов’язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж -CN, -CF3, -OCF3, -OR57 , NR57R58 та C1-6-алкілу, C3-8-циклоалкілу, C4-8-циклоалкенілу, гетероциклілу, C3-8-циклоалкіл-C1-6-алкілу, C3-8-циклоалкілC1-6-алкокси, C3-8-циклоалкілокси, C3-8-циклоалкілC1-6-алкілтіо, C3-8-циклоалкілтіо, C3-8-циклоалкілC2-6-алкенілу, C3-8-циклоалкіл-C2-6-алкінілу, C4-8циклоалкеніл-C1-6-алкілу, C4-8-циклоалкеніл-C2-6алкенілу, C4-8-циклоалкеніл-C2-6-алкінілу, гетероцикліл-C1-6-алкілу, гетероцикліл-C2-6-алкенілу, гетероцикліл-C2-6-алкінілу, арилу, арилокси, арилоксикарбонілу, ароїлу, арил-C1-6-алкокси, арил-C1-6алкілу, арил-C2-6-алкенілу, арил-C2-6-алкінілу, ге тероарилу, гетероарил-C1-6-алкілу, гетероарил-C2-6алкенілу та гетероарил-C2-6-алкінілу, з яких арильний та гетероарильний компоненти необов’язково можуть бути заміщеними одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж галогену, -C(O)OR57 , CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR57, -NR57R58 та C1-6алкілу, де R57 та R 58 незалежно один від одного є воднем, C1-6-алкілом, арил-C1-6-алкілом або арилом, або R57 та R58, якщо приєднані до одного атома азоту, разом з вищезгаданим атомом азоту можуть утворювати 3-8-членне гетероциклічне кільце, яке необов’язково містить один або два додаткових гетероатоми, вибрані з-поміж азоту, кисню та сірки, і необов’язково містить один або два подвійні зв’язки. 50. Сполука за п. 49, яка відрізняється тим, що R11, R12, R13 та R14 незалежно один від одного є вибраними з-поміж водню та алкілу. 51. Сполука за п. 50, яка відрізняється я тим, що R11, R12, R13 та R14 незалежно один від одного є вибраними з-поміж водню та C1-6-алкілу. 52. Сполука за будь-яким з пп. з 49 по 51, яка відрізняється тим, що R11, R12, R 13 та R14 є воднем. 53. Сполука за будь-яким з пп. з 49 по 52, яка відрізняється тим, що p є цілим числом від 2 до 3, і q є цілим числом від 2 до 3. 54. Сполука за будь-яким з пп. з 49 по 53, яка відрізняється тим, що L5 є прямим зв’язком. 55. Сполука за будь-яким з пп. з 49 по 54, яка відрізняється тим, що -L3-L4-L5- є -(CH2)4-, -(CH2)5- або -(CH2)6-. 56. Сполука за будь-яким з пп. з 49 по 53, яка відрізняється тим, що L5 є ариленом або гетероариленом. 57. Сполука за п. 56, яка відрізняється тим, що L5 є C6-18-ариленом або C5-18-гетероариленом. 16 58. Сполука за п. 57, яка відрізняється тим, що L5 є C6-10-ариленом або C5-7-гетероариленом. 59. Сполука за будь-яким з пп. з 49 по 53, яка відрізняється тим, що L5 є -O-. 60. Сполука за будь-яким з пп. з 48 по 59, яка відрізняється тим, що X є прямим зв’язком, і L1 є прямим зв’язком. 61. Сполука за будь-яким з пп. 48 по 59, яка відрізняється тим, що X є прямим зв’язком, і L1 є -O- або -N(R 8) -, де R8 є таким, як визначено у п. 48. 62. Сполука за будь-яким з пп. 48 по 59, яка відрізняється тим, що X є алкіленом, який необов’язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками R25, R26 та R27 або прямим зв’язком, і L1 є -N(R8) -, де R8 є таким, як визначено у п. 48. 63. Сполука за п. 61 або 62, яка відрізняється тим, що L1 є -N(R8) -, де R8 є воднем або алкілом. 64. Сполука за п. 63, яка відрізняється тим, що L1 є -N(R8) -, де R8 є воднем або C1-8-алкілом. 65. Сполука за п. 64, яка відрізняється тим, що L1 є -N(R8) -, де R8 є воднем. 66. Сполука за будь-яким з пп. 1 по 65, яка відрізняється тим, що R1 є C3-8-циклоалкілом, необов’язково заміщеним одним або кількома замісниками R34, R35 та R36 , де R34, R35 та R36 є такими, як визначено у п. 1. 67. Сполука за п. 66, яка відрізняється тим, що R1 є C5-6-циклоалкілом, необов’язково заміщеним одним або кількома замісниками R34, R35 та R36 , де R34, R35 та R36 є такими, як визначено у п. 1. 68. Сполука за п. 67, яка відрізняється тим, що R1 є циклопентилом, циклогексилом, необов’язково заміщеним одним або кількома замісниками R34, R35 та R36 , де R34, R35 та R36 є такими, як визначено у п. 1. 69. Сполука за будь-яким з пп. з 66 по 68, де R34, R35 та R36 незалежно один від одного є вибраними з-поміж -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, OCH2CF3, -OCF 2CHF2, -S(O) 2CF3 , -SCF3. -OR52, NR52R53, -SR52, -NR52S(O) 2R53 , -S(O) 2NR52R53, S(O)NR52R53, -S(O)R52, -S(O) 2R52 , -C(O)NR52R53, OC(O)NR52R53, -NR52C(O)R53, -CH2C(O)NR52R53, OCH2C(O)NR52R53, -CH2OR52, -CH2NR52R53 , OC(O)R52, -C(O)R52 та -C(O)OR 52, C2-6-алкенілу та C2-6-алкінілу, який необов’язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж -CN, -CF3, -OCF3, -OR52 , NR52R53 та C1-6-алкілу, C3-8-циклоалкілу, C4-8циклоалкенілу, C3-8-гетероциклілу, C3-8-циклоалкілC1-6-алкілу, C3-8-циклоалкіл-C1-6-алкокси, C3-8циклоалкілокси, C3-8-циклоалкіл-C1-6-алкілтіо, C3-8циклоалкілтіо, C3-8-циклоалкіл-C2-6-алкенілу, C3-8циклоалкіл-C2-6-алкінілу, C4-8-циклоалкеніл-C1-6алкілу, C4-8-циклоалкеніл-C2-6-алкенілу, C4-8циклоалкеніл-C2-6-алкінілу, C3-8-гетероцикліл-C1-6алкілу, C3-8-гетероцикліл-C2-6-алкенілу, C3-8гетероцикліл-C2-6-алкінілу, C6-18-арилу, C6-18 17 84390 арилокси, C6-18-арилоксикарбонілу, C6-18-ароїлу, C6-18-арил-C1-6-алкокси, C6-18-арил-C1-6-алкілу, C6-18-арил-C2-6-алкенілу, C6-18-арил-C2-6-алкінілу, C5-18-гетероарилу, C5-18-гетероарил-C1-6-алкілу, C5-18-гетероарил-C2-6-алкенілу та C5-18-гетероарилC2-6-алкінілу, з яких C6-18-арильний та C5-18гетероарильний компонент необов’язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж галогену, -C(O)OR52, -CN, -CF3, -OCF3, -NO 2, -OR 52, -NR 52R 53 та C1-6-алкілу, де R52 та R 53 незалежно один від одного є воднем, C1-6-алкілом, C6-18-арил- C1-6-алкілом або C6-18арилом, або R52 та R53, якщо приєднані до одного атома азоту, разом з вищезгаданим атомом азоту можуть утворювати 3-8-членне гетероциклічне кільце, яке необов’язково містить один або два додаткових гетероатоми, вибрані з-поміж азоту, кисню та сірки, і необов’язково містить один або два подвійні зв’язки. 70. Сполука за п. 69, яка відрізняється тим, що R34, R35 та R36 незалежно один від одного є вибраними з-поміж -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, OCH2CF3, -OCF 2CHF2, -S(O) 2CF3 , -SCF3, -OR52, NR52R53, -SR52, -NR52S(O) 2R53 , -S(O) 2NR52R53, S(O)NR52R53, -S(O)R52, -S(O) 2R52 , -C(O)NR52R53, OC(O)NR52R53, -NR52C(O)R53, -CH2C(O)NR52R53, OCH2C(O)NR52R53, -CH2OR52, -CH2NR52R53 , OC(O)R52, -C(O)R52 та -C(O)OR 52, C2-6-алкенілу та C2-6-алкініл, який необов’язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж -CN, -CF3, -OCF3, -OR52 , NR52R53 та C1-6-алкілу, C5-6-циклоалкілу, C5-6циклоалкенілу, C5-6-гетероциклілу, C5-6циклоалкілокси, C5-6-циклоалкілтіо, C6-10-арилу, C610-арилокси, C 6-10-арилоксикарбонілу, C 6-10-ароїлу, C5-7-гетероарилу, з яких C6-10-арильний та C5-7гетероарильний компонент необов’язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж галогену, -C(O)OR52, -CN, -CF3, -OCF3, -NO 2, -OR 52, -NR 52R 53 та C1-6-алкілу, де R52 та R 53 незалежно один від одного є воднем, C1-6-алкілом, C6-10-арил- C1-6-алкілом або C6-10арилом, або R52 та R53, якщо приєднані до одного атома азоту, разом з вищезгаданим атомом азоту можуть утворювати 3-8-членне гетероциклічне кільце, яке необов’язково містить один або два додаткових гетероатоми, вибрані з-поміж азоту, кисню та сірки, і необов’язково містить один або два подвійні зв’язки. 71. Сполука за п. 70, яка відрізняється тим, що R34, R35 та R36 незалежно один від одного є вибраними з-поміж -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, OCH2CF3, -OCF 2CHF2, -S(O) 2CF3 , -SCF3, -OR52, NR52R53, -SR52, -NR52S(O) 2R53 , -S(O) 2NR52R53, S(O)NR52R53, -S(O)R52, -S(O) 2R52 , -C(O)NR52R53, OC(O)NR52R53, -NR52C(O)R53, -CH2C(O)NR52R53, OCH2C(O)NR52R53, -CH2OR52, -CH2NR52R53 , OC(O)R52, -C(O)R52 та -C(O)OR 52, C2-6-алкенілу та C2-6-алкінілу, який необов’язково може бути заміщеним одним або кількома замісни 18 ками, вибраними з-поміж -CN, -CF3, -OCF3, -OR52 , NR52R53 та C1-6-алкілу, де R52 та R 53 незалежно один від одного є воднем, C1-6-алкілом, C6-10-арил-C1-6-алкілом або C6-10арилом, або R52 та R53, якщо приєднані до одного атома азоту, разом з вищезгаданим атомом азоту можуть утворювати 3-8-членне гетероциклічне кільце, яке необов’язково містить один або два додаткових гетероатоми, вибрані з-поміж азоту, кисню та сірки, і необов’язково містить один або два подвійні зв’язки. 72. Сполука за будь-яким з пп. з 69 по 71, яка відрізняється тим, що R52 та R 53 є воднем. 73. Сполука за п. 1, яка в відрізняється тим, що R1 є фенілом, необов’язково заміщеним одним або кількома замісниками R44, R45, R46 та R47, де R44, R45, R 46 та R47 є такими, як визначено у п. 1. 74. Сполука за п. 73, яка відрізняється тим, що R44, R45, R46 та R47 незалежно один від одного є вибраними з-поміж галогену, -CN, -CH 2CN, -CHF2, CF3, -OCF 3, -OCHF2, -OCH2CF3 , -OCF 2CHF2, S(O)2CF3 , -SCF3, -NO2, -OR 52, -NR52R53, -SR52 , NR52S(O)2R53, -S(O)2NR52R53, -S(O)NR 52R53, S(O)R52, -S(O) 2R52 , -C(O)NR52R53, -OC(O)NR 52R53 , NR52C(O)R53, -CH2C(O)NR52R53 , -OCH 2C(O)NR52R 53, -CH2OR52, -CH2NR52R53, -OC(O)R52, -C(O)R52 та C(O)OR 52, C1-6-алкілу, C2-6-алкенілу та C2-6-алкінілу, який необов’язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж -CN, -CF3, OCF3, -OR52 , -NR 52R53 та C1-6-алкілу, C3-8-циклоалкілу, C4-8-циклоалкенілу, C3-8гетероциклілу, C3-8-циклоалкіл-C1-6-алкілу, C3-8циклоалкіл-C1-6-алкокси, C3-8-циклоалкілокси, C3-8циклоалкіл-C1-6-алкілтіо, C3-8-циклоалкілтіо, C3-8циклоалкіл-C2-6-алкенілу, C3-8-циклоалкіл-C2-6алкінілу, C4-8-циклоалкеніл-C1-6-алкілу, C4-8циклоалкеніл-C2-6-алкенілу, C4-8-циклоалкеніл-C2-6алкінілу, C3-8-гетероцикліл-C1-6-алкілу, C3-8гетероцикліл-C2-6-алкенілу, C3-8-ге тероцикліл-C2-6алкінілу, C6-18-арилу, C6-18-арилокси, C6-18арилоксикарбонілу, C6-18-ароїлу, C6-18-арил-C1-6алкокси, C6-18-арил-C1-6-алкілу, C6-18-арил-C2-6алкенілу, C6-18-арил-C2-6-алкінілу, C5-18гетероарилу, C5-18-гетероарил-C1-6-алкілу, C5-18гетероарил-C2-6-алкенілу та C5-18-гетероарил-C2-6алкінілу, з яких C6-18-арил та C5- 18-ге тероарил необов’язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж галогену, C(O)OR 52, -CN, -CF3 , -OCF3 , -NO2, -OR52 , -NR52R53 та C1-6-алкілу, або два з R44, R45, R46 та R47 на суміжних атомах вуглецю можуть бути незалежно взяті разом для утворення -O-CH2-O-, де R52 та R 53 незалежно один від одного є воднем, C1-6-алкілом, C6-18-арил- C1-6-алкілом або C6-18арилом, або R52 та R53, якщо приєднані до одного атома азоту, разом з вищезгаданим атомом азоту можуть утворювати 3-8-членне гетероциклічне кільце, яке не 19 84390 обов’язково містить один або два додаткових гетероатоми, вибрані з-поміж азоту, кисню та сірки, і необов’язково містить один або два подвійні зв’язки. 75. Сполука за п. 74, яка відрізняється тим, що R44, R45, R46 та R47 незалежно один від одного є вибраними з-поміж галогену, -CN, -CH 2CN, -CHF2, CF3, -OCF 3, -OCHF2, -OCH2CF3 , -OCF 2CHF2, S(O)2CF3 , -SCF3, -NO2, -OR 52, -NR52R53, -SR52 , NR52S(O)2R53, -S(O)2NR52R53, -S(O)NR 52R53, S(O)R52, -S(O) 2R52 , -C(O)NR52R53, -OC(O)NR 52R53 , NR52C(O)R53, -CH2C(O)NR52R53 , -OCH 2C(O)NR52R 53, -CH2OR52, -CH2NR52R53, -OC(O)R52, -C(O)R52 та C(O)OR 52, C1-6-алкілу, C2-6-алкенілу та C2-6-алкінілу, який необов’язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж -CN, -CF3, OCF3, -OR52 , -NR 52R53 та C1-6-алкілу, C5-6-циклоалкілу, C5-6-гетероциклілу, C5-6циклоалкілокси, C5-6-циклоалкілтіо, C6-10-арилу, C6-10-арилокси, C6-10-арилоксикарбонілу, C6-10ароїлу, C5-7-гетероарилу, з яких C6-10-арильний та C5-7-гетероарильний компоненти необов’язково можуть бути заміщеним одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж галогену, -C(O)OR52, CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR52, -NR52R53 та C1-6алкілу, або два з R44, R45, R46 та R47 на суміжних атомах вуглецю можуть бути незалежно взяті разом для утворення -O-CH2-O-, де R52 та R 53 незалежно один від одного є воднем, C1-6-алкілом, C6-18-арил- C1-6-алкілом або C6-18арилом, або R52 та R53, якщо приєднані до одного атома азоту, разом з вищезгаданим атомом азоту можуть утворювати 3-8-членне гетероциклічне кільце, яке необов’язково містить один або два додаткових гетероатоми, вибрані з-поміж азоту, кисню та сірки, і необов’язково містить один або два подвійні зв’язки. 76. Сполука за п. 74 або п. 75, яка відрізняється тим, що R52 та R 53 є воднем. 77. Сполука за будь-яким з пп. з 1 по 76, яка відрізняється тим, що R4 є воднем або алкілом. 78. Сполука за п. 77, яка відрізняється тим, що R4 є воднем або C1-8-алкілом. 79. Сполука за п. 78, яка відрізняється тим, що R4 є воднем. 80. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що R5 є п’яти- або шестичленним гетероарилом, необов’язково заміщеним одним або кількома замісниками R48, R49 , R50 та R 51, де R48, R49, R 50 та R51 є такими, як визначено у п. 1. 81. Сполука за п. 80, яка відрізняється тим, що R5 є вибраним з групи, яка складається з фурану, тіофену, піролу, імідазолу, піразолу, триазолу, тетразолу, тіазолу, оксазолу, ізоксазолу, оксадіазолу, тіадіазолу, ізотіазолу, піридину, піридазину, піразину, піримідину, хіноліну, ізохіноліну, бензофурану, бензотіофену, індолу та індазолу, необ 20 ов’язково заміщеного одним або кількома замісниками R48, R49, R50 та R51, де R48, R49, R 50 та R51 є такими, як визначено у п. 1. 82. Сполука за будь-яким з пп. з 80 по 81, яка відрізняється тим, що R48, R49, R50 та R51 незалежно один від одного є вибраними з-поміж галогену, перфтороалкілу, ціано, алкіл-Z-, арил-алкілен-Z- та R65-W-алкілен-Z-, де Z та W незалежно один від одного є вибраними зпоміж прямого зв’язку, -O-, -N(R66)-, -N(R66)C(O)- та -OC(O)-, де R66 є воднем або алкілом, і R65 є воднем або алкілом. 83. Сполука за п. 82, яка відрізняється тим, що R48, R49, R50 та R51 незалежно один від одного є вибраними з групи, яка складається з галогену, перфтороалкілу, ціано, алкіл-OC(O)-алкілену, алкіл-NHC(O)-алкілену, N(алкіл)2-C(O)-алкілену, алкіл-OC(O)-, NH(алкіл)-C(O)-, N(алкіл)2C(O)-, арилалкілен-O- та арил-алкілен-NH-. 84. Сполука за п. 83, яка відрізняється тим, що R48, R49, R50 та R51 незалежно один від одного є вибраними з групи, яка складається з галогену, перфторо-C1-8-алкілу, ціано, C1-8-алкіл-OC(O)-C1-8алкілену, C1-8-алкіл-NHC(O)-C1-8-алкілену, N(C1-8алкіл)2C(O)-C1-8-алкілену, C1-8-алкіл-OC(O)-, NH(C1-8-алкіл)-C(O)-, N(C1-8-алкіл)2-C(O)-, C6-18арил-C1-8-алкілен-O- та C6-18-арил-C1-8-алкіленNH-. 85. Сполука за п. 81, яка відрізняється тим, що R5 є вибраним з групи, яка складається з тіазолу, тіадіазолу, ізотіазолу, піридину та піримідину, необов’язково заміщеного одним або кількома замісниками R48, R49 , R50 та R 51, де R48, R49, R 50 та R51 є такими, як визначено у п. 1. 86. Сполука за п. 85, яка відрізняється тим, що R48, R49, R50 та R51 незалежно один від одного є вибраними з-поміж галогену, перфтороалкілу, ціано, алкіл-Z-, арил-алкілен-Z- та R65-W-алкілен-Z-, де Z та W незалежно один від одного є вибраними зпоміж прямого зв’язку, -O-, -N(R66)-, -N(R66)C(O)- та -OC(O)-, де R66 є воднем або алкілом, і R65 є воднем або алкілом. 87. Сполука за п. 86, яка відрізняється тим, що R48, R49, R50 та R51 незалежно один від одного є вибраними з групи, яка складається з галогену, перфтороалкілу, ціано, алкіл-OC(O)-алкілену, алкіл-NHC(O)-алкілену, N(алкіл)2-C(O)-алкілену, алкіл-OC(O)-, NH(алкіл)-C(O)-, N(алкіл)2-C(O)-, арилалкілен-O- та арил-алкілен-NH-. 88. Сполука за п. 87, яка відрізняється тим, що R48, R49, R50 та R51 незалежно один від одного є вибраними з групи, яка складається з галогену, perфторо-C1-8-алкілу, ціано, C1-8-алкіл-OC(O)-C1-8алкілену, C1-8-алкіл-NHC(O)-C1-8-алкілену, N(C1-8алкіл)2-C(O)-C1-8-алкілену, C1-8-алкіл-OC(O)-, NH(C1-8-алкіл)-C(O)-, N(C1-8-алкіл)2-C(O)-, C6-18арил-C1-8-алкілен-O- та C6-18-арил-C1-8-алкіленNH-. 89. Сполука за будь-яким з пп. з 1 по 88, яка відрізняється тим, що є активатором глюкокінази, як 21 84390 визначено в Glucokinase Activation Assay (I) в даному описі. 90. Сполука за будь-яким з пп. з 1 по 88, яка відрізняється тим, що ця сполука у концентрації 30мкM є здатною забезпечувати принаймні 1,3разову активацію глюкокінази, як визначено в Glucokinase Activation Assay (I) в даному описі. 91. Карбоксамідна сполука, яка має гетероатом в альфа-, бета- або гамма-позиції відносно карбоксаміду, відповідно, яка у концентрації 30мкM є здатною забезпечувати підвищену принаймні в 1,3-раз активацію глюкокінази, як визначено в Glucokinase Activation Assay (I) в даному описі. 92. Сполука за п. 90 або п. 91, яка відрізняється тим, що ця сполука у концентрації 30мкМ є здатною забезпечувати підвищену принаймні в 1,5-, наприклад, принаймні в 1,7-, наприклад, принаймні в 2,0-раз активацію глюкокінази, як визначено в Glucokinase Activation Assay (I) в даному описі. 93. Сполука за будь-яким з пп. з 1 по 88, яка відрізняється тим, що ця сполука у концентрації 5мкМ є здатною забезпечувати підвищену принаймні в 1,3-раз активацію глюкокінази, як визначено в Glucokinase Activation Assay (I) в даному описі. 94. Карбоксамідна сполука, яка має гетероатом в альфа-, бета- або гамма-позиції відносно карбоксаміду, відповідно, яка у концентрації 5мкМ є здатною забезпечувати підвищену принаймні в 1,3раз активацію глюкокінази, як визначено в Glucokinase Activation Assay (I) в даному описі. 95. Сполука за п. 93 або п. 94, яка відрізняється тим, що ця сполука у концентрації 5мкМ є здатною забезпечувати підвищен у в принаймні 1,5-, наприклад, принаймні в 1,7-, наприклад, принаймні в 2,0-раз активацію глюкокінази, як визначено в Glucokinase Activation Assay (I) в даному описі. 96. Сполука за будь-яким з пп. з 1 по 95, яка відрізняється тим, що є засобом, корисним для лікування показань, вибраних із групи, яка складається з гіперглікемії, IGT, діабету 2 типу, діабету 1 типу, дисліпідемії, гіпертонії та ожиріння. 97. Сполука за п. 1, яка являє собою тіазол-2-іл амід 2-(3,4-дихлоро-фенокси)гексанової кислоти, 2-(4-фторофенокси)-N-1,3-тіазол-2-ілгексанамід, 2-(4-метоксифенокси)-N-1,3-тіазол-2-ілгексанамід, 2-(4-метоксифенокси)-N-піридин-2-ілгексанамід, 2-(3,4-дихлорофенокси)-4-метил-N-1,3-тіазол-2ілпентанамід, 2-(1,1'-біфеніл-4-ілокси)-N-1,3-тіазол-2ілгексанамід, 2-(4-ізопропілфенокси)-N-1,3-тіазол-2-ілгексанамід, 2-(3-метоксифенокси)-N-1,3-тіазол-2-ілгексанамід, 2-(2,3-диметоксифенокси)-N-1,3-тіазол-2ілгексанамід, 2-(3,4-диметоксифенокси)-N-1,3-тіазол-2ілгексанамід, 2-(3,5-диметоксифенокси)-N-1,3-тіазол-2ілгексанамід, 2-(2-нафтилокси)-N-1,3-тіазол-2-ілгексанамід, 2-(2,4-дифторофенокси)-N-1,3-тіазол-2ілгексанамід, 2-(3,4-дифторофенокси)-N-1,3-тіазол-2ілгексанамід, 22 2-(1,3-бензодіоксол-5-ілокси)-N-1,3-тіазол-2ілгексанамід, 2-(4-метилсульфонілфенокси)-N-1,3-тіазол-2ілгексанамід, 2-(2,4,6-трихлорофенокси)-N-1,3-тіазол-2ілгексанамід, 2-(2,4-дихлорофенокси)-N-1,3-тіазол-2ілгексанамід, 2-(4-феноксифенокси)-N-1,3-тіазол-2-ілгексанамід, 2-(4-ціанофенокси)-N-1,3-тіазол-2-ілгексанамід, 2-(4-хлоро-3-трифторометилфенокси)-N-1,3тіазол-2-ілгексанамід, 2-(4-метоксифенокси)-N-1,3-тіазол-2-ілгептанамід, 2-(4-фторофенокси)-N-1,3-тіазол-2-ілгептанамід, 2-(3,4-дихлорофенокси)-3-циклопентил-N-1,3тіазол-2-ілпропіонамід, 2-(4-метоксифенокси)-3-циклопентил-N-1,3-тіазол2-ілпропіонамід, 2-(4-хлоро-фенілсульфаніл)-гексанова кислота тіазол-2-іламід, 2-(4-хлоро-фенілсульфаніл)-гексанова кислота піридин-2-іламід, 2-(індолін-1-yl)-N-(1,3-тіазол-2-іл)гексанамід, 3-(4-хлорофеніл)-N-піридин-2-іл-3-(тетрагідро-2Hтіопіран-4-іламіно)пропанамід, 3-(4-хлорофеніл)-3-(тетрагідро-2H-тіопіран-4іламіно)-N-1,3-тіазол-2-ілпропанамід, 2-(3,4-дихлоробензилокси)-2-(4-хлорофеніл)-Nпіридин-2-ілацетамід, 2-(3,4-дихлоробензилокси)-2-(4-хлорофеніл)-N-1,3тіазол-2-ілацетамід, 2-(4-хлорофеніл)-2-(4-метилфенокси)-N-піридин-2ілацетамід, 2-(4-хлорофеніл)-2-(4-метилфенокси)-N-1,3-тіазол2-ілацетамід, 2-(4-бромофенокси)-2-(4-хлорофеніл)-N-піридин-2ілацетамід, 2-(4-бромофенокси)-2-(4-хлорофеніл)-N-1,3-тіазол2-ілацетамід, 2-(4-хлорофеніл)-2-(4-фторофенокси)-N-1,3-тіазол2-ілацетамід, 2-(4-хлорофеніл)-2-(3,4-дихлорофенокси)-Nпіридин-2-ілацетамід, 2-(4-бромофенокси)-2-(4-бромофеніл)-N-піридин2-ілацетамід, 2-(4-бромофенокси)-2-(4-бромофеніл)-N-1,3тіазол-2-ілацетамід, 2-(4-бромофеніл)-2-(4-метилфенокси)-N-піридин-2ілацетамід, 2-(4-бромофеніл)-2-(4-фторофенокси)-N-1,3тіазол-2-ілацетамід, 2-(4-бромофеніл)-2-фенокси-N-1,3-тіазол-2ілацетамід, 2-(4-фторофенокси)-2-(4-фторофеніл)-N-піридин2-ілацетамід, 2-(4-фторофенокси)-2-(4-фторофеніл)-N-1,3тіазол-2-ілацетамід, 2-(4-фторофеніл)-2-(4-метилфенокси)-N-1,3тіазол-2-ілацетамід, 2-(4-фторофеніл)-2-фенокси-N-1,3-тіазол-2ілацетамід, 2-(4-бромофенокси)-2-(4-фторофеніл)-N-піридин2-ілацетамід, 2-(4-фторофенокси)-N-1,3-тіазол-2-іл-2-[4(трифторометил)феніл] ацетамід, 23 2-(4-бромофенокси)-N-піридин-2-іл-2-[4(трифторометил)феніл]ацетамід, 2-(3,4-дихлорофенокси)-2-(3,4-дихлорофеніл)-N1,3-тіазол-2-ілацетамід, 2-циклопентилсульфаніл-2-феніл-N-1,3-тіазол-2іл-ацетамід, 2-циклопентилсульфаніл-2-феніл-N-піридин-2-ілацетамід, 2-циклопентилсульфаніл-2-(4-фторофеніл)-N-1,3тіазол-2-іл-ацетамід, 2-циклопентилсульфаніл-2-(4-фторофеніл)-Nпіридин-2-іл-acetannide, 2-циклопентилсульфаніл-2-(3-хлорофеніл)-N-1,3тіазол-2-іл-ацетамід, 2-циклопентилсульфаніл-2-(3-хлорофеніл)-Nпіридин-2-іл-ацетамід, 2-циклопентилсульфаніл-2-(4-хлоро)феніл-Nпіридин-2-іл-ацетамід, 2-циклопентилсульфаніл-2-(4-бромофеніл)-N-1,3тіазол-2-іл-ацетамід, 2-циклопентилсульфаніл-2-(4-бромофеніл)-Nпіридин-2-іл-ацетамід, 2-циклопентилсульфаніл-2-(4-метоксифеніл)-N1,3-тіазол-2-іл-ацетамід, 2-циклопентилсульфаніл-2-(4-метоксифеніл)-Nпіридин-2-іл-ацетамід, 2-циклопентилсульфаніл-2-(3-ціанофеніл)-N-1,3тіазол-2-іл-ацетамід, 2-циклопентилсульфаніл-2-(3-ціанофеніл)-Nпіридин-2-іл-ацетамід, 2-циклопентилсульфаніл-2-(4-ціанофеніл)-N-1,3тіазол-2-іл-ацетамід, 2-циклопентилсульфаніл-2-(4-ціанофеніл)-Nпіридин-2-іл-ацетамід, 2-циклопентилсульфаніл-2-(4-нітрофеніл)-N-1,3тіазол-2-іл-ацетамід, 2-циклопентилсульфаніл-2-(4-нітрофеніл)-Nпіридин-2-іл-ацетамід, 2-циклопентилсульфаніл-2-(4метилсульфоніл)феніл-N-1,3-тіазол-2-іл-ацетамід, 2-циклопентилсульфаніл-2-(4метилсульфонілфеніл)-N-піридин-2-іл-ацетамід, 2-циклопентилсульфаніл-2-(4трифторометил)феніл-N-1,3-тіазол-2-іл-ацетамід, 2-циклопентилсульфаніл-2-(4трифторометил)феніл-N-піридин-2-іл-ацетамід, 2-циклопентилсульфаніл-2-(3трифторометоксифеніл)-N-1,3-тіазол-2-ілацетамід, 2-циклопентилсульфаніл-2-(3трифторометоксифеніл)-N-піридин-2-іл-ацетамід, 2-циклопентилсульфаніл-2-(4трифторометоксифеніл)-N-1,3-тіазол-2-ілацетамід, 2-циклопентилсульфаніл-2-(4трифторометоксифеніл)-N-піридин-2-іл-ацетамід, 2-циклопентилсульфаніл-2-(4-феніл)феніл-N-1, 3тіазол-2-іл-ацетамід, 2-циклопентилсульфаніл-2-(4-феніл)феніл-Nпіридин-2-іл-ацетамід, 2-циклопентилсульфаніл-2-(4-феноксифеніл)-N1,3-тіазол-2-іл-ацетамід, 2-циклопентилсульфаніл-2-(4-феноксифеніл)-Nпіридин-2-іл-ацетамід, 84390 24 2-циклопентилсульфаніл-2-(3,4-дифторофеніл)-N1,3-тіазол-2-іл-ацетамід, 2-циклопентилсульфаніл-2-(3, 4-дифторофеніл)-Nпіридин-2-іл-ацетамід, 2-циклопентилсульфаніл-2-(3,5-дифторофеніл)-N1,3-тіазол-2-іл-ацетамід, 2-циклопентилсульфаніл-2-(3,5-дифторофеніл)-Nпіридин-2-іл-ацетамід, 2-циклопентилсульфаніл-2-{3,4(метилендіокси)феніл}-N-1,3-тіазол-2-іл-ацетамід, 2-циклопентилсульфаніл-2-{3,4(метилендіокси)феніл}-N-піридин-2-іл-ацетамід, 2-циклопентилсульфаніл-2-[3,5біс(трифторометил)феніл]-N-1,3-тіазол-2-ілацетамід, 2-циклопентилсульфаніл-2-[3,5біс(трифторометил)феніл]-N-піридин-2-ілацетамід, 2-циклопентилсульфаніл-2-(3-хлоро-4метокси)феніл-N-1,3-тіазол-2-іл-ацетамід, 2-циклопентилсульфаніл-2-(3,4-дихлоро-феніл)-Nтіазол-2-іл-ацетамід, N-(5-бромо-1,3-тіазол-2-іл)-2-(циклопентилтіо)-2(3,4-дихлорофеніл) ацетамід, 2-циклопентилсульфаніл-2-(3,4-дихлорофеніл)-N[(4-метоксикарбонілметил)-1,3-тіазол-2-іл]ацетамід, 2-циклопентилсульфаніл-2-(3,4-дихлорофеніл)-N[(4-метиламінокарбонілметил)-1,3-тіазол-2-іл]ацетамід, 2-(циклопентилтіо)-2-(3,4-дихлорофеніл)-N-1,3,4тіадіазол-2-ілацетамід, 2-циклопентилсульфаніл-2-(3,4-дихлоро-феніл)-Nпіридиніл-2-ілацетамід, 2-циклопентилсульфаніл-2-(3,4-дихлоро-феніл)-Nпіримідин-2-ілацетамід, 2-циклогексилсульфаніл-2-(3,4-дихлорофеніл)-N1,3-тіазол-2-ілацетамід, 2-циклогексилсульфаніл-2-(3,4-дихлорофеніл)-Nпіридин-2-ілацетамід, 2-ізопропілсульфаніл-2-(3,4-дихлорофеніл)-N-1, 3тіазол-2-ілацетамід, 2-ізопропілсульфаніл-2-(3,4-дихлорофеніл)-Nпіридин-2-ілацетамід, 2-алілсульфаніл-2-(3,4-дихлорофеніл)-N-1,3тіазол-2-ілацетамід, 2-(3,4-дихлорофеніл)-2-(ізобутилтіо)-N-піридин-2ілацетамід, 2-(3,4-дихлорофеніл)-2-(ізобутилтіо)-N-1,3-тіазол2-ілацетамід, 2-(3,4-дихлорофеніл)-2-[(2-фурилметил)тіо]-Nпіридин-2-ілацетамід, 2-(3,4-дихлорофеніл)-2-[(2-фурилметил)тіо]-N-1,3тіазол-2-ілацетамід, 2-(4-метилтіо)-2-феніл-N-піридин-2-ілацетамід, 2-(3,4-дихлорофеніл)-2-[(2-фурилметил)тіо]-Nпіридин-2-ілацетамід, 2-[(4-фторофеніл)тіо]-N-піридин-2-іл-2-[4(трифторометил)феніл]ацетамід, 2-[(4-фторофеніл)тіо]-N-1,3-тіазол-2-іл-2-[4(трифторометил)феніл] ацетамід, 2-[(4-метилфеніл)тіо]-N-1,3-тіазол-2-іл-2-[4(трифторометил)феніл] ацетамід, 2-(4-фторофеніл)-2-[(4-фторофеніл)тіо]-N-піридин2-ілацетамід, 25 2-(4-бромофеніл)-2-[(4-фторофеніл)тіо]-N-піридин2-ілацетамід, 2-(4-бромофеніл)-2-[(4-метилфеніл)тіо]-N-піридин2-ілацетамід, N-[1-(4-хлорофеніл)циклопентил]-N'-1,3-тіазол-2ілсечовину, N-[1-(4-хлорофеніл)циклопентил]-N'-піридин-2ілсечовину, N-[1-(4-хлорофеніл)циклогексил]-N'-1,3-тіазол-2ілсечовину, N-[1-(4-хлорофеніл)циклогексил]-N'-піридин-2ілсечовину, 1-(3-бензилоксифеніл)-1-i-бутил-3-(тіазол-2іл)сечовину, 1-(3,4-дихлорофеніл)-1-i-бутил-3-(тіазол-2іл)сечовину, 1-(4-фторофеніл)-1-n-пентил-3-(тіазол-2іл)сечовину, 1-(3,4-метилендіоксибензил)-1-(3,4дихлоробензил)-3-(тіазол-2-іл)сечовину, 1-(4-фторофеніл)-1-циклопентил-3-(тіазол-2іл)сечовину, 1-(3,4-дихлоробензил)-1-[етил-(2-тіофен)]-3(тіазол-2-іл)сечовину, 1-(3,4-дихлоробензил)-1-i-бутил-3-(тіазол-2іл)сечовину, 1-(4-фторофеніл)-1 -циклогексилметил-3-(тіазол-2іл)сечовину, 1-(3-хлорофенетил)-1-i-бутил-3-(тіазол-2іл)сечовину, 1-(2-етоксибензил)-1-i-бутил-3-(тіазол-2іл)сечовину, 1-(4-фторофеніл)-1(4-тетрагідротіопіраніл)-3(тіазол-2-іл)сечовину, 1-(3,4-дихлоробензил)-1-циклогексилметил-3(тіазол-2-іл)сечовину, 1-(3-метилпіридин)-1-(циклогексилметил)-3(тіазол-2-іл)сечовину, 1-(2-етоксибензил)-1-циклогексилметил-3-(тіазол2-іл)сечовину, 1-(3,4-дихлоробензил)-1 -циклопентил-3-(тіазол-2іл)сечовину, 1-(2-етоксибензил)-1 -циклопентил-3-(тіазол-2іл)сечовину, 1-(3,4-дихлоробензил)-1-(4-тетрагідропіраніл)-3(тіазол-2-іл)сечовину, 1-(3,4-дихлоробензил)-1-(4-тетрагідротіапіраніл)-3(тіазол-2-іл)сечовину, 1-(3-хлорофенетил)-1-(4-тетрагідротіапіраніл)-3(тіазол-2-іл)сечовину, 1-(4-фторофеніл)-1-i-бутил-3-(тіазол-2-іл)сечовину, 2-циклопентил-1-(3,4-дихлорофеніл)етил піридин2-ілкарбамат, 2-циклопентил-1-(3,4-дихлорофеніл)етил 1,3тіазол-2-ілкарбамат, (2-[3-циклогексил-2-(4метоксифенокси)пропіоніламіно]тіазол-4-іл) оцтову кислоту, 1-циклопентилметил-1-(3,4-дихлоро-феніл)-3тіазол-2-іл-сечовину, 1 -циклопентил-1-(3,4-дихлоро-феніл)-3-тіазол-2іл-сечовину або 1-(3,4-дихлоро-феніл)-1-пропіл-3-тіазол-2-ілсечовину. 84390 26 98. Сполука за будь-яким з пп. з 1 по 97 для застосування як медикамент. 99. Сполука за будь-яким з пп. з 1 по 97 для лікування гіперглікемії, для лікування IGT, для лікування синдрому X, для лікування діабету 2 типу, для лікування діабету 1 типу, для лікування дисліпідемії або гіперліпідемії, для лікування гіпертонії, для лікування або профілактики ожиріння, для зниження споживання їжі, для регулювання апетиту, для регулювання харчувальної поведінки, для підвищення секреції ентероінкретинів, таких як GLP-1. 100. Фармацевтична композиція, яка включає як активний інгредієнт принаймні одну сполуку за будь-яким з пп. з 1 по 99 разом з одним або кількома фармацевтично прийнятними носіями або наповнювачами. 101. Фармацевтична композиція за п. 100 у порційній формі, яка містить від приблизно 0,05мг до приблизно 1000мг, краще - від приблизно 0,1мг до приблизно 500 мг, найкраще — від приблизно 0,5мг до приблизно 200мг сполуки за будь-яким з пп. з 0 по 0. 102. Фармацевтична композиція за п. 100 або п. 101, яка включає додатковий антидіабетичний засіб. 103. Фармацевтична композиція за п. 102, яка відрізняється тим, що вищезгаданий додатковий антидіабетичний засіб є інсуліном або аналогом інсуліну, сульфонілсечовини, бігуаніду, меглітиніду, сенсибілізатора інсуліну, тіазолідиндіонового сенсибілізатора інсуліну, інгібітора α-глюкозидази, інгібітора глікогенфосфорилази, або засобу, який діє на ATP-залежний калієвий канал β-клітин підшлункової залози. 104. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. з 100 по 103, яка включає додатковий антигіперліпідемічний засіб. 105. Фармацевтична композиція за п. 104, яка відрізняється тим, що ви щезгаданим ще одним антигіперліпідемічним засобом є холестирамін, колестипол, клофібрат, гемфіброзил, ловастатин, правастатин, симвастатин, пробукол або декстротироксин. 106. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. з 100 по 104, яка включає додатковий засіб проти ожиріння або для регулювання апетиту. 107. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. з 100 по 106, яка включає додатковий антигіпертонічний засіб. 108. Застосування сполуки за будь-яким з пп. з 1 по 99 для підвищення активності глюкокінази. 109. Застосування сполуки за будь-яким з пп. з 1 по 99 для лікування гіперглікемії, IGT, синдрому X, діабету 2 типу, діабету 1 типу, дисліпідемії, гіперліпідемії, гіпертонії. 110. Застосування сполуки за будь-яким з пп. з 1 по 99 для зниження споживання їжі. 111. Застосування сполуки за будь-яким з пп. з 1 по 99 для регулювання апетиту. 112. Застосування сполуки за будь-яким з пп. з 1 по 99 для лікування або профілактики ожиріння 27 84390 Галузь винаходу Даний винахід стосується сполук, які є активаторами глюкокінази (GK) і які можуть бути корисними для терапії, лікування, контролю або додаткового лікування від хвороб, при яких бажаним є збільшення активності глюкокінази. Рівень техніки Діабет характеризується порушенням метаболізму глюкози, яке виявляє себе, крім інших ознак, через підвищений рівень глюкози у крові у пацієнтів з діабетом. Залежно від порушень, які лежать в основі захворювання, діабет поділяють на дві основні групи: діабет 1 типу або інсулінозалежний цукровий діабет (IDDM), який виникає тоді, коли в підшлунковій залозі пацієнтів бракує (b-клітин, які виробляють інсулін, та діабет 2 типу або інсулінонезалежний цукровий діабет (NIDDM), який трапляється у пацієнтів з порушенням функції (bклітин, крім низки інших відхилень. Пацієнтів з діабетом 1 типу у даний час лікують інсуліном, тоді як більшість пацієнтів з діабетом 2 типу лікують або сульфонілсечовинами, які стимулюють функцію b-клітин, або засобами, які підвищують тканинну чутливість пацієнтів до інсуліну, або інсуліном. Типовим прикладом засобів, які підвищують тканинну чутливість до інсуліну є метформін. І хоча сульфонілсечовини широко застосовують у лікуванні від NIDDM, ця терапія у більшості випадків не дає задовільних результатів: у багатьох пацієнтів з NIDDM сульфонілсечовини є недостатніми для нормалізації рівня цукру в крові, і пацієнти, таким чином, піддаються ризикові виникнення діабетичних ускладнень. Також багато пацієнтів поступово втрачають здатність реагувати на лікування сульфонілсечовинами і, таким чином, поступово стають змушеними лікуватися інсуліном. Цей перехід пацієнтів від пероральних гіпоглікемічних засобів до інсулінової терапії зазвичай пояснюється вичерпанням (b-клітин у пацієнтів з NIDDM. У нормальних суб'єктів, а також у суб'єктів з діабетом печінка виробляє глюкозу для запобігання гіпоглікемії. Це вироблення глюкози ґрунтується або на вивільненні глюкози з запасів глікогену, або на глюконеогенезі, який є de novo внутрішньоклітинним синтезом глюкози. Однак, при діабеті 2 типу вироблення печінкою глюкози стає майже неконтрольованим і збільшується, і після ночі без приймання їжі може подвоїтися. Крім того, у цих пацієнтів існує чіткий взаємозв'язок між підвищеним рівнем глюкози у плазмі натщесерце та інтенсивністю вироблення глюкози печінкою. Вироблення глюкози печінкою так само збільшується при діабеті 1 типу, якщо хвороба належним чином не контролюється шляхом інсулінового лікування. Оскільки існуючі форми лікування від діабету не забезпечують належного глікемічного контролю, а отже, є незадовільними, існує велика потреба у нови х терапевтичних підхода х. Атеросклероз, хворобу артерій, вважають основною причиною смертності у Сполучених Штатах та Західній Європі. Патологічні наслідки, які 28 призводять до атеросклерозу та оклюзивної серцевої хвороби, є загальновідомими. Найпершою стадією в цій послідовності є утворення "жирових смуг" у сонній, коронарній артерії та артеріях великого мозку, а також в аорті. Ці пошкодження мають жовтий колір через наявність ліпідних відкладень, які містяться, головним чином, у клітинах гладенького м'яза та мікрофагах інтимального шару артерій та аорти. Крім того, існує припущення, що більшість холестерину, що міститься у жирових смугах, у свою чергу, викликає розвиток "фіброзної бляшки", яка складається з накопичених інтимальних клітин гладенького м'яза, обтяжених ліпідом і оточених позаклітинним ліпідом, колагеном, еластином та протеогліканами. Клітини та матрикс утворюють фіброзну шапку, яка вкриває глибші відкладення решток клітин та позаклітинного ліпіду. Ліпід, як правило, є вільним і естерифікованим холестерином. Фіброзна бляшка утворюється повільно і з часом може стати звапнілою і змертвілою, перетворюючись на "ускладнене пошкодження", яке відповідає за закупорювання артерій та схильність до пристінкового тромбозу та спазму артеріального м'яза, який характеризує прогресуючий атеросклероз. Епідеміологічні дані напевно свідчать про те, що гіперліпідемія є головним чинником ризику у викликанні серцево-судинної хвороби (CVD) через атеросклероз. В останні роки провідні медики знову стали приділяти особливу ува гу зниженню рівня холестерину у плазмі, зокрема, холестерину ліпопротеїну низької густини, як суттєвому етапові у запобіганні CVD. Нині відомо, що верхня межа "нормального" є значно нижчою, ніж вважалося раніше. В результаті великий відсоток населення на заході нині вважається підданим високому ризикові. До незалежних чинників ризику належать непереносимість глюкози, гіпертрофія лівого шлуночка, гіпертонія та належність до чоловічої статі. Серцево-судинні хвороби особливо часто трапляються серед суб'єктів з діабетом, принаймні частково - через наявність кількох незалежних чинників ризику серед цієї групи населення. Таким чином, успішне лікування від гіперліпідемії серед населення взагалі і серед суб'єктів з діабетом зокрема, має виключне медичне значення. Гіпертонія (або високий кров'яний тиск) є станом, який трапляється серед людей як вторинний симптом різних інших захворювань, таких як стеноз ниркової артерії, феохромоцитома або ендокринні порушення. Однак гіпертонія також є наявною у багатьох пацієнтів, у яких збудник або порушення невідомі. Хоча така "невід'ємна" гіпертонія часто буває пов'язана з такими порушеннями, як ожиріння, діабет та гіпертригліцеридемія, взаємозв'язок між цими порушеннями досі не висвітлювався. Крім того, у багатьох пацієнтів виявляються симптоми високого кров'яного тиску за повної відсутності будь-яких інших ознак хвороби або порушення. Відомо, що гіпертонія може безпосередньо призводити до серцевої недостатності, ниркової недостатності та інсульту (крововиливу у мозок). 29 84390 Ці стани можуть спричинити раптову смерть пацієнта. Гіпертонія також може сприяти розвиткові атеросклерозу хвороби коронарної артерії. Ці стани поступово ослаблюють пацієнта і можуть призводити до довготривалої смертельної хвороби. Точна причина есенціальної гіпертонії невідома, хоча існує думка, що появі хвороби сприяють багато чинників. До таких чинників належать стрес, неконтрольовані емоції, нерегульоване вивільнення гормонів (ренін, система ангіотензинальдостерон), надлишок солі та води через дисфункцію нирок, потовщення стінок та гіпертрофія судин, що призводить до звуження кровоносних судин, та генетичні чинники. Лікування від есенціальної гіпертонії здійснюють, враховуючи вищевказані чинники. Таким чином, для застосування як антигіпертонічних засобів було розроблено і випущено на ринок багато бета-блокаторів, вазоконстрикторів, інгібіторів ферментів перетворення ангіотензину і т. ін. Лікування гіпертонії з застосуванням цих сполук виявилося корисним для запобігання раптовій смерті, наприклад, від серцевої недостатності, ниркової недостатності та крововиливу у мозок. Однак розвиток атеросклерозу або серцевої хвороби через гіпертонію протягом тривалого періоду часу і досі залишається проблемою. Існує припущення, що навіть при усуненні високого кров'яного тиску це лікування не усуває причини, яка лежить в основі есенціальної гіпертонії. Гіпертонію пов'язують з підвищеним рівнем інсуліну в крові - станом, відомим як гіперінсулінемія. Інсулін, пептидний гормон, первинні функції якого полягають у сприянні засвоєнню глюкози, синтезові білків і утворенню та зберіганню нейтральних ліпідів, крім іншого, також сприяє ростові судинних клітин та збільшенню утримання натрію у нирках. Останні функції можуть виконуватися без впливу на рівень глюкози і є відомими як причини гіпертонії. Ріст периферичних судин, наприклад, може викликати звуження периферичних капілярів, тоді як утримання натрію збільшує об'єм крові. Таким чином, зниження рівня інсуліну у пацієнтів з гіперінсулінемією може запобігати ненормальному ростові судин та утриманню натрію в нирках, викликаним високим рівнем інсуліну, а отже послаблює гіпертонію. Гіпертрофія серця є значним чинником ризику раптової смерті, інфаркту міокарда та застійної серцевої недостатності. Ці серцеві явища зумовлюються, принаймні частково, підвищеною схильністю до пошкодження міокарда після ішемії та реперфузії, які можуть траплятися у амбулаторних пацієнтів, а також у періопераційних умовах. У медицині існує незадоволена потреба у запобіганні або мінімізації негативних періопераційних наслідків для міокарда, зокрема, періопераційного інфаркту міокарда. І серцева, і несерцева хірургія є пов'язаними зі значним ризиком інфаркту міокарда або смерті. Близько 7 мільйонів пацієнтів, які піддаються несерцевим операціям, вважаються підданими ризикові, причому відсоток періопераційної смертності та серйозних серцевих ускладнень у деяких гр упах становить 20-25%. Крім того, із 400 000 пацієнтів, які щороку піддаються опера 30 ціям коронарного шунтування, періопераційний інфаркт міокарда, за оцінками, трапляється у 5%, а смерті – у 1-2%. У нинішній час у цій галузі не існує медикаментозної терапії, яка знижує ризик пошкодження для серцевої тканини від періопераційної ішемії міокарда або збільшує стійкість серця до нападів ішемії. Така терапія могла б рятувати життя і зменшувати кількість госпіталізацій, підвищувати якість життя і знижувати загальні витрати на охорону здоров'я підданих високому ризикові пацієнтів. Ще одним предметом даного винаходу є ожиріння або регулювання апетиту. Ожиріння є загальновідомим чинником ризику розвитку дуже багатьох поширених хвороб, таких як атеросклероз, гіпертонія та діабет. Відсоток людей з ожирінням, а отже, цих хвороб зростає в усі х промислово розвинутих країнах. Крім фізичних вправ, дієти та обмеження їжі, на даний час не існує надійних фармакологічних засобів лікування для ефективного і прийнятного зниження маси тіла. Втім, зважаючи на непрямий, але значний вплив як чинника ризику смертельних та звичайних хвороб, важливо знайти метод лікування від ожиріння та/або засіб регулювання апетиту. Термін "ожиріння" означає надлишок жирової тканини. У цьому контексті ожиріння найкраще розглядати як будь-який ступінь надмірної огрядності, яка становить ризик для здоров'я. Межа між нормальними суб'єктами та суб'єктами з ожирінням може бути ли ше приблизною, але ризик для здоров'я, який становить ожиріння, зі збільшенням огрядності, можливо, являє собою континуум. Фрамінгемське дослідження показало, що 20% надлишок порівняно з потрібною масою являє безсумнівний ризик для здоров'я [Mann GV N.Engl.J.Med 291. 226 (1974)]. У Сполучених Штатах група спеціалістів з ожиріння Національного інституту охорони здоров'я погодилася, що 20% збільшення відносної маси або індексу маси тіла (BMI = маса тіла у кілограмах, поділена на квадрат зросту у метрах), що перевищує 85-й процентиль для молодих дорослих людей, становить ризик для здоров'я. Згідно з цими критеріями, від 20 до 30 відсотків дорослих чоловіків і від 30 до 40 відсотків дорослих жінок у Сполучених Штата х мають ожиріння [NIH, Ann Intern Med 103.147(1985)]. Навіть помірне ожиріння збільшує ризик передчасної смерті, діабету, гіпертонії, атеросклерозу, хвороби жовчного міхура та деяких типів раку. У промислово розвинутих за хідних країнах поширення ожиріння за останні десятиріччя значно зросло. Через велике поширення ожиріння та його наслідки для здоров'я його профілактика та лікування є головним пріоритетом для системи охорони здоров'я. Коли споживання енергії перевищує витрату, надлишок калорій накопичується у жировій тканині, і якщо цей чистий позитивний баланс триває, це призводить до ожиріння, тобто, існує два компоненти балансу маси, і відхилення з будь-якого боку (споживання або витрати) може призвести до ожиріння. Регулювання харчувальної поведінки є мало дослідженим. Певною мірою апетит контролюєть 31 84390 ся окремими ділянками у гіпоталамусі: центр харчування у вентролатеральному ядрі гіпоталамуса (VLH) та центр насичення у вентромедіальному гіпоталамусі (VMH). Кора головного мозку приймає позитивні сигнали від центра харчування, який стимулює приймання їжі, а центр насичення модулює цей процес шляхом надсилання інгібіторних імпульсів до центра харчування. Деякі регуляторні процеси можуть впливати на ці гіпоталамічні центри. Центр насичення може бути активований шляхом збільшення у плазмі глюкози та/або інсуліну після приймання їжі. Викликане їжею розтягнення шлунка є іншим можливим інгібуючим чинником. Крім того, гіпоталамічні центри є чутливими до катехоламінів, а бета-адренергічна стимуляція інгібує харчувальну поведінку. І нарешті, кора головного мозку контролює харчувальну поведінку, і імпульси від центра харчування до кори головного мозку є єдиним вхідним сигналом. Психологічні, соціальні та генетичні чинники також впливають на споживання їжі. У даний час існують різні способи впливу на початкове схуднення. На жаль, початкове схуднення не є оптимальною терапевтичною метою. Проблема полягає в тому, що більшість пацієнтів зрештою знову набувають своєї ваги. Ефективний засіб досягнення і/або підтримання схуднення нині є головною метою лікування від ожиріння. Глюкокіназа (GK) відіграє суттєву роль у гомеостазі глюкози в крові. GK каталізує фосфорилування глюкози, і є обмежуючою швидкість реакцією для гліколізу у гепатоцитах та (b-клітинах підшлункової залози. У печінці GK визначає швидкість як споживання суттєвою для регуляції різних чутливи х до глюкози генів [Girard, J.et al., Annu Rev Nutr 17, 325-352 (1997)]. У (b-клітинах GK визначає засвоєння глюкози і, таким чином, є необхідною для стимульованої глюкозою секреції інсуліну. GK також експресується у групі нейронів у гіпоталамусі, де вона може брати участь у харчувальній поведінці, і у кишечнику, де вона може сприяти секреції ентероінкретинів. GK має дві основні відмітні характеристики: її експресія, яка обмежується тканинами, які вимагають чутливості до глюкози (головним чином, печінкою та (b-клітинами підшлункової залози), та її показник S0,5 для глюкози, який є значно вищим (812мМ), ніж у інших представників родини гексокіназ. Завдяки цим кінетичним характеристикам, зміни рівня глюкози у сироватці супроводжуються змінами у метаболізмі глюкози у печінці, які, в свою чергу, регулюють баланс між виробленням глюкози печінкою та споживанням глюкози. Активатори глюкокінази, таким чином, можуть бути корисними для лікування від хвороб, при яких сприятливим є підвищення активності глюкокінази. Таким чином, існує потреба у засобах, які активують глюкокіназу і підвищують ферментну активність глюкокінази. Такі засоби мають бути корисними для лікування від діабету І тип у та діабету Il типу. У [патентах WO 00/58293, WO 01/44216, WO/0183465, WO/0183478, WO/0185706 та WO 01/85707], виданому Hoffman-La Roche, описано 32 сполуки, які є активаторами глюкокінази, для лікування від діабету ІІ типу. Опис винаходу Цей винахід забезпечує похідні амідів, які є активаторами глюкокінази. Сполуки даного винаходу є корисними як активатори глюкокінази і, таким чином, є корисними для терапії, лікування, контролю та додаткового лікування хвороб, при яких бажаним є підвищення активності глюкокінази. До таких хвороб належать діабет І типу та діабет Il типу. Даний винахід забезпечує описані нижче сполуки, фармацевтичні композиції, які включають ці сполуки, їх застосування для підвищення активності глюкокінази, їх застосування для одержання медикаментів для лікування вищезгаданих хвороб та станів і застосування сполук або фармацевтичних композицій згідно з даним винаходом для лікування вищезгаданих хвороб та станів, а також способи лікування вищезгаданих хвороб та станів, причому ці способи включають введення суб'єктові, який цього потребує, ефективної кількості сполуки згідно з даним винаходом. Даний винахід забезпечує застосування сполуки згідно з даним винаходом для підвищення активності глюкокінази. Даний винахід забезпечує застосування сполуки згідно з даним винаходом або фармацевтичної композиції згідно з даним винаходом для лікування гіперглікемії. Даний винахід забезпечує застосування сполуки згідно з даним винаходом для одержання медикаменту для лікування гіперглікемії. Даний винахід забезпечує застосування сполуки згідно з даним винаходом або фармацевтичної композиції згідно з даним винаходом для лікування IGT. Даний винахід забезпечує застосування сполуки згідно з даним винаходом для одержання медикаменту для лікування IGT. Даний винахід забезпечує застосування сполуки згідно з даним винаходом або фармацевтичної композиції згідно з даним винаходом для лікування синдрому X. Даний винахід забезпечує застосування сполуки згідно з даним винаходом для одержання медикаменту для лікування синдрому X. Даний винахід забезпечує застосування сполуки згідно з даним винаходом або фармацевтичної композиції згідно з даним винаходом для лікування діабету 2 тип у. Даний винахід забезпечує застосування сполуки згідно з даним винаходом для одержання медикаменту для лікування діабету 2 типу. Даний винахід забезпечує застосування сполуки згідно з даним винаходом або фармацевтичної композиції згідно з даним винаходом для лікування діабету 1 тип у. Даний винахід забезпечує застосування сполуки згідно з даним винаходом для одержання медикаменту для лікування діабету 1 типу. Даний винахід забезпечує застосування сполуки згідно з даним винаходом або фармацевтичної композиції згідно з даним винаходом для лікування дисліпідемії або гіперліпідемії. 33 84390 Даний винахід забезпечує застосування сполуки згідно з даним винаходом для одержання медикаменту для лікування дисліпідемії або гіперліпідемії. Даний винахід забезпечує застосування сполуки згідно з даним винаходом або фармацевтичної композиції згідно з даним винаходом для лікування гіпертонії. Даний винахід забезпечує застосування сполуки згідно з даним винаходом для одержання медикаменту для лікування гіпертонії. Даний винахід забезпечує застосування сполуки згідно з даним винаходом або фармацевтичної композиції згідно з даним винаходом для зниження споживання їжі. Даний винахід забезпечує застосування сполуки згідно з даним винаходом для одержання медикаменту для зниження споживання їжі. Даний винахід забезпечує застосування сполуки згідно з даним винаходом або фармацевтичної композиції згідно з даним винаходом для регулювання апетиту. Даний винахід забезпечує застосування сполуки згідно з даним винаходом для одержання медикаменту для регулювання апетиту. Даний винахід забезпечує застосування сполуки згідно з даним винаходом або фармацевтичної композиції згідно з даним винаходом для лікування або профілактики ожиріння. Даний винахід забезпечує застосування сполуки згідно з даним винаходом для одержання медикаменту для лікування або профілактики ожиріння. Даний винахід забезпечує застосування сполуки згідно з даним винаходом або фармацевтичної композиції згідно з даним винаходом для регулювання харчувальної поведінки. Даний винахід забезпечує застосування сполуки згідно з даним винаходом для одержання медикаменту для регулювання харчувальної поведінки. Даний винахід забезпечує застосування сполуки згідно з даним винаходом або фармацевтичної композиції згідно з даним винаходом для підвищення секреції ентероінкретинів. В одному варіанті втілення вищезгаданим ентероінкретином є GLP-1. Даний винахід забезпечує застосування сполуки згідно з даним винаходом для одержання медикаменту для підвищення секреції ентероінк ретинів. В одному варіанті втілення вищезгаданим ентероінкретином є GLP-1. В одному варіанті втілення застосування згідно з даним винаходом, як описано вище, передбачено для режиму, який включає лікування іншим антидіабетичним засобом, таким як інший антидіабетичний засіб, вибраний з-поміж інсуліну або аналогів інсуліну, суль фонілсечовини, бігуаніду, меглітиніду, сенсибілізатора інсуліну, тіазолідиндіонового сенсибілізатора інсуліну, інгібітор aглюкозидази, інгібітор глікогенфосфорилази та засобу, який діє на ATP - залежний калієвий канал b-клітин підшлункової залози. В одному варіанті втілення застосування згідно з даним винаходом, як описано вище, передба 34 чено для режиму, який включає лікування іншим антигіперліпідемічним засобом, таким як інший антигіперліпідемічний засіб, вибраний з-поміж холестираміну, колестиполу, клофібрату, гемфіброзилу, ловастатину, правастатину, симвастатину, пробуколу та декстротироксину. В одному варіанті втілення застосування згідно з даним винаходом, як описано вище, передбачено для режиму, який включає лікування іншим засобом проти ожиріння. В одному варіанті втілення застосування згідно з даним винаходом, як описано вище, передбачено для режиму, який включає лікування іншим антигіпертонічним засобом. Інші варіанти втілення та аспекти є такими, як визначено у формулі, що додається. Визначення У структурних формула х і в усьому представленому авторами описі нижчезазначені терміни мають такі значення: Вжитий авторами термін "необов'язково заміщений" означає, що дана група є або незаміщеною, або заміщеною одним або кількома вказаними замісниками. Якщо дана група є заміщеною більш, ніж одним замісником, замісники можуть бути однаковими або різними. Термін "галоген" або "гало" означає фтор, хлор, бром або йод. Термін "пергалометил" означає трифторометил, трихлорометил, трибромометил або трийодометил. Застосування префіксів такої структури: Сх- уалкіл, Сх-у-алкеніл, Сх-у-алкініл, Сх-у-циклоалкіл або Сх-у-циклоалкіл-С х-у-алкеніл означає радикал зазначеного типу, який має від х до у атомів вуглецю. Вжитий авторами термін "алкіл", окремо або в комбінації, стосується лінійного або розгалуженого насиченого моновалентного вуглеводневого радикала, який має від одного до десяти атомів вуглецю, наприклад С 1-8-алкілу. Типовими С 1-8алкільними групами є, крім інших, наприклад, метил, етил, n-пропіл, ізопропіл, n-бутил, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, n-пентил, 2-метилбутил, 3метилбутил, 4-метилпентил, неопентил, n-пентил, n-гексил, 1,2-диметилпропіл, 2,2-диметилпропіл, 1,2,2-триметилпропіл та інші. Термін "С1-8-алкіл" також охоплює вторинний С 3-8-алкіл та третинний С4-8-алкіл. Вжитий авторами термін "алкілен", окремо або в комбінації, стосується лінійного або розгалуженого насиченого двовалентного вуглеводневого радикала, який має від одного до десяти атомів вуглецю, наприклад С 1-8-алкілену. Прикладами "алкілену" згідно з винаходом є, крім інших, метилен, етилен та інші. Вжитий авторами термін "алкеніл", окремо або в комбінації, стосується лінійного або розгалуженого моновалентного вуглеводневого радикала, який містить від двох до десяти атомів вуглецю і принаймні один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок, наприклад С2-8-алкеніл. Типовими С2-8алкенільними групами є, крім інших, вініл, 1пропеніл, 2-пропеніл, ізопропеніл, 1,3-бутадієніл, 1-бутеніл, 2-бутеніл, 3-бутеніл, 2-метил-1 35 84390 пропеніл, 1-пентеніл, 2-пентеніл, 3-пентеніл, 4пентеніл, 3-метил-2-бутеніл, 1-гексеніл, 2-гексеніл, 3-гексеніл, 2,4-гексадієніл, 5-гексеніл та інші. Вжитий авторами термін "алкенілен", окремо або в комбінації, стосується лінійного або розгалуженого двовалентного вуглеводневого радикала, який має від двох до десяти атомів вуглецю та принаймні один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок, наприклад, С(2-8)-алкенілену. Типовими С(2-8)-алкеніленовими групами є, крім інших, етен1,2-дііл, пропен-1,3-дііл, метилен-1,1-дііл, та інші. Вжитий авторами термін "алкініл", окремо або в комбінації, стосується лінійної або розгалуженої вуглеводневої гр упи, яка містить від 2 до зазначеної кількості атомів вуглецю і принаймні один потрійний вуглець-вуглецевий зв'язок, наприклад С2-8-алкініл. Типовими С 2-8-алкінільними групами є, крім інших, етиніл, 1-пропініл, 2-пропініл, 1-бутиніл, 2-бутиніл, 3-бутиніл, 1-пентеніл, 2-пентеніл, 3пентеніл, 4-пентеніл, 1-гексеніл, 2-гексеніл, 3гексеніл, 5-гексеніл, 2,4-гексадіініл та інші. Вжитий авторами термін "алкінілен", окремо або в комбінації, стосується лінійного або розгалуженого двовалентного вуглеводневого радикала, який має від двох до десяти атомів вуглецю і принаймні один вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок, наприклад С 2-8-алкінілен. Типовими С 2-8алкініленовими групами є, крім інших, етин-1,2дііл, пропін-1,3-дііл та інші. Вжитий авторами термін "циклоалкіл", окремо або в комбінації, стосується неароматичного карбоциклічного моновалентного вуглеводневого радикала, який має від трьох до дванадцяти атомів вуглецю, і, необов'язково, з одним або кількома ступенями ненасиченості, наприклад С3-8циклоалкілу. Таке кільце необов'язково може бути злите з одним або кількома бензольними кільцями або з одним або кількома іншими циклоалкільними кільцями. Типовими С3-8-циклоалкільними групами є, крім інших, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил та інші. Вжитий авторами термін "циклоалкілен", окремо або в комбінації, стосується неароматичного карбоциклічного двовалентного вуглеводневого радикала, який має від трьох до дванадцяти атомів вуглецю і необов'язково має один або кілька ступенів ненасиченості, наприклад С3-8циклоалкілену. Таке кільце необов'язково може бути злите з одним або кількома бензольними кільцями або з одним або кількома іншими циклоалкільними кільцями. Типовими С3-8циклоалкіленовими групами є, крім інших, циклопропіл-1,1-дііл, циклопропіл-1,2-дііл, циклобутил1,2-дііл, циклопентил-1,3-дііл, циклогексил-1,4-дііл, циклогептил-1,4-дііл або циклооктил-1,5-дііл та інші. Вжиті авторами терміни "гетероциклічний" або "гетероцикліл", окремо або в комбінації, стосуються три-дванадцятичленного гетероциклічного кільця, яке має один або кілька ступенів ненасиченості і містить один або кілька гетероатомних заміщень, вибраних з-поміж S, SO, SO 2, O або N, наприклад С3-8-гетероциклілу. Таке кільце необов'язково може бути злите з одним або кількома іншими "гетероциклічними" кільцями або циклоалкільними кі 36 льцями. Типовими С3-8-гетероциклільними групами є, крім інших, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, 1,3діоксан, піперидин, піролідин, морфолін, піперазин та інші. Вжитий авторами термін "гетероциклілен", окремо або в комбінації, стосується тридванадцятичленного гетероциклічного кільцевого дирадикала, який необов'язково має один або кілька ступенів ненасиченості і містить один або кілька гетероатомів, вибраних з-поміж S, SO, SO2, O або N. Таке кільце необов'язково може бути злите з одним або кількома бензольними кільцями або з одним або кількома з інших "ге тероциклічних" кілець або циклоалкільних кілець. Прикладами "гетероциклілену" є, крім інших, тетрагідрофуран-2,5-дііл, морфолін-2,3-дііл, піран-2,4-дііл, 1,4діоксан-2,3-дііл, 1,3-діоксан-2,4-дііл, піперидин-2,4дііл, піперидин-1,4-дііл, піролідин-1,3-дііл, морфолін-2,4-дііл, піперазин-1,4-дііл та інші. Вжитий авторами термін "алкокси", окремо або в комбінації, стосується моновалентного радикала RaO-, де Ra є алкілом, як визначено вище, наприклад С (1-8)-алкілом, який дає С(1-8)-алкокси. Типовими С(1-8)-алкоксигрупами є, крім інших, метокси, етокси, n-пропокси, ізопропокси, бутокси, вторбутокси, трет-бутокси, пентокси, ізопентокси, гексокси, ізогексокси та інші. Вжитий авторами термін "алкілтіо", окремо або в комбінації, стосується лінійного або розгалуженого моновалентного радикала, який включає алкільну групу, як описано вище, з'єднану через дивалентний атом сірки, що має вільновалентний зв'язок від атома сірки, наприклад С1-8-алкілтіо. Типовими С 1-8-алкілтіогрупами є, крім інших, метилтіо, етилтіо, пропілтіо, бутилтіо, пентилтіо, гексилтіо та інші. Вжитий авторами термін "алкоксикарбоніл" стосується моновалентного радикала RaOC(O)-, у якому Ra є алкілом, як описано вище, наприклад C1-8-алкоксикарбонілу. Типовими С 1-8алкоксикарбонільними групами є, крім інших, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл, n-бутоксикарбоніл, вторбутоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, 3метилбутоксикарбоніл, n-гексоксикарбоніл та інші. Вжитий авторами термін "карбамоїл" стосується NH2C(O)-. Вжитий авторами термін "арил" стосується карбоциклічного ароматичного кільцевого радикала, наприклад, з 6-8-членними атомами, або ароматичної кільцевої системи, наприклад, з 12-18членними атомами. Арил також охоплює частково гідрогенізовані похідні карбоциклічних систем. Вжитий авторами термін "гетероарил", окремо або в комбінації, стосується ароматичного кільцевого радикала, наприклад, з 5-7-членними атомами або ароматичної кільцевої системи, наприклад, з 7-18-членними атомами, що містить один або кілька гетероатомів, вибраних з-поміж гетероатомів азоту, кисню або сірки, де N-оксиди та моноксиди сірки і діоксиди сірки є допустимими гетероароматичними заміщеннями; до них належать, наприклад, фураніл, тієніл, тіофеніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, тіазоліл, тетразоліл, тіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, 37 84390 ізотіазоліл, піридиніл, піридазиніл, піразиніл, піримідиніл, хінолініл, ізохінолініл, бензофураніл, бензотіофеніл, індоліл та індазоліл та інші. Гетероарил також охоплює частково гідрогенізовані похідні гетероциклічних систем перелічених нижче. Прикладами "арилу" та "ге тероарилу" є, крім інших, феніл, біфеніл, інден, флуорен, нафтил (1нафтил, 2-нафтил), антрацен (1-антраценіл, 2антраценіл, 3-антраценіл), тіофен (2-тієніл, 3тієніл), фурил (2-фурил, 3-фурил), індоліл, оксадіазоліл, ізоксазоліл, тіадіазоліл, оксатриазоліл, тіатриазоліл, хіназолін, флуореніл, ксантеніл, ізоінданіл, бензгідрил, акридиніл, тіазоліл, піроліл (1піроліл, 2-піроліл, 3-піроліл), піразоліл (1-піразоліл, 3-піразоліл, 4-піразоліл, 5-піразоліл), імідазоліл (1імідазоліл, 2-імідазоліл, 4-імідазоліл, 5-імідазоліл), тіазоліл (1,2,3-триазол-1-іл, 1,2,3-триазол-4-іл 1,2,3-триазол-5-іл, 1,2,4-триазол-3-іл, 1,2,4триазол-5-іл), оксазоліл (2-оксазоліл, 4-оксазоліл, 5-оксазоліл), ізооксазоліл (ізооксазо-3-їл, ізооксазо-4-їл, ізооксаз-5-ил), ізотіазоліл (ізотіазо-3-їл, ізотіазо-4-їл, ізотіаз-5-ил) тіазоліл (2-тіазоліл, 4тіазоліл, 5-тіазоліл), піридил (2-піридил, 3-піридил, 4-піридил), піримідиніл (2-піримідиніл, 4піримідиніл, 5-піримідиніл, 6-піримідиніл), піразиніл, піридазиніл (3-піридазиніл, 4-піридазиніл, 5піридазиніл), хіноліл (2-хіноліл, 3-хіноліл, 4-хіноліл, 5-хіноліл, 6-хіноліл, 7-хіноліл, 8-хіноліл), ізохіноліл (1-ізохіноліл, 3-ізохіноліл, 4-ізохіноліл, 5-ізохіноліл, 6-ізохіноліл, 7-ізохіноліл, 8-ізохіноліл), бензо[b]фураніл (2-бензо[b]фураніл, 3бензо[b]фураніл, 4-бензо[b]фураніл, 5бензо[b]фураніл, 6-бензо[b]фураніл, 7бензо[b]фураніл), 2,3-дигідро-бензо[b]фураніл (2(2,3-дигідро-бензо[b]фураніл), 3-(2,3-дигідробензо[b]фураніл), 4-(2,3-дигідро-бензо[b]фураніл), 5-(2,3-дигідро-бензо[b]фураніл), 6-(2,3-дигідробензо[b]фураніл), 7-(2,3-дигідро-бензо[b]фураніл)), бензо[b]тіофеніл (бензо[b]тіофен-2-іл, бензо[b]тіофен-3-іл, бензо[b]тіофен-4-іл, бензо[b]тіофен-5-іл, бензо[b]тіофен-6-іл, бензо[b]тіофен-7-іл), 2,3-дигідро-бензо[b]тіофеніл (2,3дигідро-бензо[b]тіофен-2-іл, 2,3-дигідробензо[b]тіофен-3-іл, 2,3-дигідро-бензо[b]тіофен-4іл, 2,3-дигідро-бензо[b]тіофен-5-іл, 2,3-дигідробензо[b]тіофен-6-іл, 2,3-дигідро-бензо[b]тіофен-7іл), індоліл (1-індоліл, 2-індоліл, 3-індоліл, 4індоліл, 5-індоліл, 6-індоліл, 7-індоліл), індазол (1індазоліл, 3-індазоліл, 4-індазоліл, 5-індазоліл, 6індазоліл, 7-індазоліл), бензимідазоліл (1бензимідазоліл, 2-бензимідазоліл, 4бензимідазоліл, 5-бензимідазоліл, 6бензимідазоліл, 7-бензимідазоліл, 8бензимідазоліл), бензоксазоліл (2-бензоксазоліл, 3-бензоксазоліл, 4-бензоксазоліл, 5-бензоксазоліл, 6-бензоксазоліл, 7-бензоксазоліл), бензотіазоліл (2-бензотіазоліл, 4-бензотіазоліл, 5-бензотіазоліл, 6-бензотіазоліл, 7-бензотіазоліл), карбазоліл (1карбазоліл, 2-карбазоліл, 3-карбазоліл, 4карбазоліл), 5Н-дибенз[b,f]азерін (5Ндибенз[b,f]азепін-1-іл, 5Н-дибенз[b,f]азерін-2-іл, 5Н-дибенз[b,f]азерін-3-іл, 5H-дибенз[b,f]азерін-4-іл, 5Н-дибенз[b,f]азерін-5-іл), 10,11-дигідро-5Ндибенз[b,f]азерін(10,11-дигідро-5Н 38 дибенз[b,f]азерін-1-іл, 10,11-дигідро-5Ндибенз[b,f]азерін-2-іл, 10,11 -дигідро-5Ндибенз[b,f]азерін-3-іл, 10,11-дигідро-5Ндибенз[b,f]азерін-4-іл, 10,11-дигідро-5Ндибенз[b,f]азерін-5-іл), бензо[1,3]діоксол (2бензо[1,3]діоксол, 4-бензо[1,3]діоксол, 5бензо[1,3]діоксол, 6-бензо[1,3]діоксол, 7бензо[1,3]діоксол) та тетразоліл (5-тетразоліл, Nтетразоліл). Даний винахід також стосується частково або повністю насичених аналогів вищезгаданих кільцевих систем. Вжитий авторами термін "злитий арилгетероцикліл" стосується арильної групи, злитої з гетероциклільною групою, причому обидві мають два спільні атоми, і арильна група є місцем заміщення. Прикладами "злитого арилгетероциклілу" є 4-(2,3бензо-діоксин), 3,4-метилендіокси-1-феніл та інші. Вжитий авторами термін "злитий гетероцикліларил" стосується гетероциклільної групи, злитої з арильною групою, причому обидві мають два спільні атоми, і гетероциклільна група є місцем заміщення. Прикладами "злитого гетероцикліларилу" є 2-(1,3-бензодіоксол та інші. Вжитий авторами термін "злитий гетероарилгетероцикліл" стосується гетероарильної групи, злитої з гетероциклільною групою, причому обидві мають два спільні атоми, і гетероарильна група є місцем заміщення. Прикладами "злитого гетероарилгетероциклілу" є 1,2,3 ,4-тетрагідро-бетакарболін та інші. Вжитий авторами термін "злитий гетероциклілгетероарил" стосується гетероциклільної групи, злитої з гетероарильною групою, причому обидві мають два спільні атоми, і гетероциклільна група є місцем заміщення. Прикладами "злитого гетероциклілгетероарилу" є 2-[1,3]-діоксоло[4,5-с]піридин та інші. Вжитий авторами термін "злитий арилциклоалкіл" стосується арильної групи, злитої з циклоалкільною групою, причому обидві мають два спільні атоми, і арильна група є місцем заміщення. Прикладами "злитого циклоалкіларилу" є 5-інданіл, 6(1,2,3,4-тетрагідронафтил) та інші. Вжитий авторами термін "злитий циклоалкіларил" стосується циклоалкільної групи, злитої з арильною групою, причому обидві мають два спільні атоми, і циклоалкільна група є місцем заміщення. Прикладами "злитого циклоалкіларилу" є 1-інданіл, 2-інданіл, 1-(1,2,3,4-тетрагідронафтил) та інші. Вжитий авторами термін "злитий гетероарилциклоалкіл" стосується гетероарильної групи, злитої з циклоалкільною групою, причому обидві мають два спільні атоми, і гетероарильна група є місцем заміщення. Прикладами "злитого гетероарилциклоалкілу" є 5-аза-6-інданіл та інші. Вжитий авторами термін "злитий циклоалкілгетероарил" стосується циклоалкільної групи, злитої з гетероарильною групою, причому обидві мають два спільні атоми, і циклоалкільна група є місцем заміщення. Прикладами "злитого циклоалкілгетероарилу" є 5-аза-1-інданіл та інші. Вжитий авторами термін "арилен", окремо або в комбінації, стосується карбоциклічного аромати 39 84390 чного кільцевого дирадикала або ароматичного кільцевого дирадикала. Прикладами "арилену" є, крім інших, бензол-1,4-дііл, нафталін-1,8-дііл та інші. Вжитий авторами термін "гетероарилен", окремо або в комбінації, стосується п'ятисемичленного ароматичного кільцевого дирадикала або ароматичного кільцевого дирадикала, що містить один або кілька гетероатомів, вибраних зпоміж гетероатомів азоту, кисню або сірки, де Nоксиди та моноксиди сірки та діоксиди сірки є допустимими гетероароматичними заміщеннями. Прикладами "гетероарилену" є фуран-2,5-дііл, тіофен-2,4-дііл, 1,3,4-оксадіазол-2,5-дііл, 1,3,4тіадіазол-2,5-дііл, 1,3-тіазол-2,4-дііл, 1,3-тіазол-2,5дііл, піридин-2,4-дііл, піридин-2,3-дііл, піридин-2,5дііл, піримідин-2,4-дііл, хінолін-2,3-дііл та інші. Вжитий авторами термін "алкілсульфаніл" стосується групи RaS-, де Ra є алкілом, як описано вище. Вжитий авторами термін "алкілсульфеніл" стосується групи RaS(O)-, де Ra є алкілом, як описано вище. Вжитий авторами термін "алкілсульфоніл" стосується групи RaSO2-, де Ra є алкілом, як описано вище. Вжитий авторами термін "ацил" стосується групи RaC(O)-, де Ra є алкілом, алкенілом, алкінілом, циклоалкілом, циклоалкенілом або гетероциклілом, як описано вище. Вжитий авторами термін "ароїл" стосується групи RaC(O)-, де R a є арилом, як описано вище. Вжитий авторами термін "гетероароїл" стосується групи RaC(O)-, де Ra є гетероарилом, як описано вище. Вжитий авторами термін "ацилокси" стосується групи RaC(O)O-, де Ra є алкілом, алкенілом, алкінілом, циклоалкілом, циклоалкенілом або гетероциклілом, як описано вище. Вжитий авторами термін "ароїлокси" стосується групи RaC(O)O-, де Ra є арилом, як описано вище. Вжитий авторами термін "гетероароїлокси" стосується групи RaC(O)O-, де Ra є гетероарилом, як описано вище. Якщо у назві замісника є терміни "алкіл" або "арил" або будь-який з їх префіксів (наприклад, арилалкоксіарилокси) їх слід розуміти як такі, що включають обмеження, вказані вище для "алкілу" та "арилу". Вжитий авторами термін "оксо" стосується замісника =O. Вжитий авторами термін "меркапто" стосується замісника -SH. Вжитий авторами термін "карбокси" стосується замісника -COOH. Вжитий авторами термін "ціано" стосується замісника -CN. Вжитий авторами термін "аміносульфоніл" стосується замісника -SO2NH2. Вжитий авторами термін "сульфаніл" стосується замісника -S-. Вжитий авторами термін "сульфеніл" стосується замісника -S(O)-. 40 Вжитий авторами термін "сульфоніл" стосується замісника -S(O)2-. Вжитий авторами термін "прямий зв'язок", як частина позначення структурної змінної, стосується прямого приєднання замісників, розташованих з боків (перед або після) змінної, взятої як "прямий зв'язок". Вжитий авторами термін "нижчий" стосується групи, яка має від одного до шести атомів вуглецю і може бути позначена префіксом С х-6. Нижчий алкіл, таким чином, може бути позначений як С 1-6алкіл, тоді як нижчий алкілен може бути позначений як С 2-6-алкілен. Радикал, такий як С х-у-циклоалкіл-С a-b-алкеніл, означає, що місце приєднання радикала знаходиться у частині радикала, згаданій останньою. Вжитий авторами термін "необов'язково" означає, що описана(і) нижче подія(ї) може(уть) відбутися або не відбутися, і охоплює події, які відбуваються, та події, які не відбуваються. Вжитий авторами термін "заміщений" стосується заміщення вказаними замісником або замісниками, причому допускається багато ступенів заміщення, якщо не вказано іншого. Вжиті авторами терміни "містить" або "який містить" можуть стосуватися лінійних заміщень у будь-якій позиції уздовж визначених вище алкільних, алкенільних, алкінільних або циклоалкільних замісників одним або кількома з O, S, SO, SO2, N або N-алкілу, включаючи, наприклад, -CH2-O-CH2-, -CH2-SO2-CH2-, -CH2-NH-CH3 і т. ін. Деякі з визначених вище термінів можуть траплятись у стр уктурних формулах більше одного разу, і у таких випадках кожен термін визначається незалежно від інших. Вжитий авторами термін "сольват" означає комплекс змінної стехіометрії, утворений розчиненою речовиною (в цьому винаході сполука формули (І), (II) або (III)) та розчинником. Такі розчинники з точки зору даного винаходу можуть впливати на біологічну активність розчиненої речовини. Розчинниками можуть бути, наприклад, вода, етанол або оцтова кислота. Вжитий авторами термін "біологічно гідролізований естер" означає естер лікарської речовини (у цьому винаході сполуки формули (І), (II) або (III)), який або а) не впливає на біологічну активність вихідної сполуки, але надає цій речовині корисних властивостей in vivo, наприклад, тривалості дії, початку дії та інши х, або б) є біологічно неактивним, але легко перетворюється in vivo під дією біологічно активного принципу. Перевага полягає в тому, що, наприклад, біологічно гідролізований естер перорально абсорбується з кишечника і перетворюється на (І) у плазмі. Спеціалістам відомо багато прикладів, до яких належать естери нижчих алкілів (наприклад, С1-С4), естери нижчих ацилоксиалкілів, естери нижчих алкоксіацилоксиалкілів, алкоксіацилоксіестери, естери алкілациламіноалкілів та естери холінів. Вжитий авторами термін "біологічно гідролізований амід" означає амід лікарської речовини (у цьому винаході сполука загальної формули (І), (II) або (III)), яка або а) не впливає на біологічну активність вихідної сполуки, але надає цій речовині 41 84390 корисних властивостей in vivo, таких як тривалість дії, початок дії та інші, або б) є біологічно неактивною, але легко перетворюється in vivo під дією біологічно активного принципу. Перевага полягає в тому, що, наприклад, біологічно гідролізований амід перорально абсорбується з кишечника і перетворюється на (І) у плазмі. Спеціалістам відомо багато прикладів, до яких належать аміди нижчих алкілів, аміди a-амінокислот, алкоксіациламіди та алкіламіноалкілкарбоніламіди. Вжитий авторами термін "проліки" означає біологічно гідролізовані аміди та біологічно гідролізовані естери і також охоплює а) сполуки, в яких біологічно гідролізована функціональність у таких проліках міститься у сполуці формули (І): наприклад, лактам, утворений карбоксильною групою в R2 та аміном в R4 і б) сполуки, які можуть бути окиснені або відновлені біологічно у даній функціональній групі для забезпечення лікарських речовин формули (І). Прикладами цих функціональних груп є, крім інших, 1,4-дигідропіридин, N-алкілкарбоніл1,4-дигідропіридин, 1,4-циклогексадієн, трет-бутил та інші. Термін "фармакологічно ефективна кількість" означає кількість ліків або фармацевтичного засобу, яка викликає таку біологічну або медичну реакцію тканини, тварини або людини, якої прагнув досягти дослідник або клінічний лікар. Ця кількість може бути терапевтично ефективною кількістю. Термін "терапевтично ефективна кількість" означає кількість ліків або фармацевтичного засобу, яка викликає потрібну терапевтичну реакцію тварини або людини. Вжитий авторами термін "лікування" означає терапію та догляд за пацієнтом з метою боротьби з хворобою, порушенням або станом. Термін охоплює повний спектр способів лікування від даного порушення, від якого страждає пацієнт, наприклад, стримування прогресування хвороби, порушення або стану, послаблення або усунення симптомів та ускладнень і/або виліковування або усунення хвороби, порушення або стану. Пацієнт, якого піддають лікуванню, в оптимальному варіанті є ссавцем, зокрема, людиною. Детальний опис винаходу В одному варіанті втілення даний винахід забезпечує карбоксамідний або сульфонамідний активатор глюкокінази, який має гетероатом в альфа-, бета-або гамма-позиції відносно карбоксаміду або сульфонаміду, відповідно. В одному варіанті втілення даний винахід забезпечує сполуки загальної формули (І) де G є -S(O 2)- або -C(O)-; А є >N-, і X є прямим зв'язком, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O 2)або -N(R6)-, де 42 R6 є воднем або алкілом, який необов'язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками R16, R17 та R18 , і L1 є -(CH2)n-C(R9)(R10)m-Y- або прямим зв'язком, де n є цілим числом від 1 до 6, R9 та R10 незалежно один від одного є вибраними з-поміж алкілу або циклоалкілу, необов'язково заміщеного одним або кількома замісниками R19, R20, і R21; або з-поміж арилу, необов'язково заміщеного одним або кількома замісниками R40, R41, R42 та R43 , m є цілим числом від 0 до 1, і Y є прямим зв'язком, -O- або -N(R 7)-, де R7 є воднем або алкілом, який необов'язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками R22, R23 та R24 ; або X є алкіленом, який необов'язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками R25, R28 та R 27, або прямим зв'язком, і L1 є -O- або -N(R 8)-, де R8 є воднем або алкілом, який необов'язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками R28, R29 та R30 ; або А є >C(R2)-, де R2 є воднем або алкілом, необов'язково заміщеним одним або кількома замісниками R31, R32 та R33, і X є -O-, -S-, -S(O)-, -S(O2)- або -N(R6)-, де R6 є таким, як визначено вище, і L1 є -(CH2)n-Y- або прямим зв'язком, де n є цілим числом від 1 до 6, і Y є прямим зв'язком, O1 або -N(R7)-, де R7 є таким, як визначено вище; або X є алкіленом, який необов'язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками R25, R26 та R 27, або прямим зв'язком, і L1 є -O- або -N(R 8)-, де R8 є таким, як визначено вище; R1 та R3 незалежно один від одного є вибраними з-поміж алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу та гетероциклілу, необов'язково заміщеного одним або кількома замісниками R34, R35 та R36; або з-поміж арилу, гетероарилу, злитого гетероцикліларилу, злитого гетероарил гетероциклілу, злитого гетероциклілгетероарилу, злитого арилциклоалкілу, злитого циклоалкіларилу, злитого гетероарилциклоалкілу та злитого циклоалкілгетероарилу, необов'язково заміщеного одним або кількома замісниками R44, R45, R46 та R47; або R1 та R3 можуть бути взяті разом з атомами, до яких вони є приєднаними, для утворення циклоалкільного або гетероциклільного кільця, необов'язково заміщеного одним або кількома замісниками R34, R35 та R36 і необов'язково злитого з гетероарильним або арильним кільцем, необов'язково заміщеним одним або кількома замісниками R44, R45, R 46 та R47 ; або, якщо А є >C(R 2)-, то R1 та R2 можуть бути взяті разом з атомами, до яких вони є приєднаними, для утворення циклоалкільного або гетероциклільного кільця, необо 43 84390 в'язково заміщеного одним або кількома замісниками R34, R35 та R36 і необов'язково злитого з гетероарильним або арильним кільцем, необов'язково заміщеним одним або кількома замісниками R44, R45, R46 та R47 ; або R2 та R3 можуть бути взяті разом з атомами, до яких вони є приєднаними, для утворення циклоалкільного або гетероциклільного кільця, необов'язково заміщеного одним або кількома замісниками R34, R35 та R36 і необов'язково злитого з гетероарильним або арильним кільцем, необов'язково заміщеним одним або кількома замісниками R44, R45, R 46 та R47 ; R4 є воднем або алкілом, необов'язково заміщеним одним або кількома замісниками R37, R38 та R39; і R5 є арилом або гетероарилом, необов'язково заміщеним одним або кількома замісниками R48, R49, R50 та R51 ; де R16, R17, R18 , R19, R20, R21 , R22, R23 , R24, R 25, R26 , 27 R , R28, R29, R30, R31, R32 , R33, R34 , R35, R36 , R37, R38 та R39 незалежно один від одного є вибраними зпоміж -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH 2CF3 , OCF2CHF2, -S(O) 2CF3, -SCF3 , -OR52, -NR52R53, SR52, -NR52S(O)2R53, -S(O) 2NR52R53 , -S(O)NR52R 53, S(O)R52, -S(O) 2R52 , -C(O)NR52R53, -OC(O)NR 52R53 , NR52C(O)R53, -CH2C(O)NR52R53 , -OCH 2C(O)NR52R 53, -CH2OR52, -CH2NR52R53, -OC(O)R52, -C(O)R52 та C(O)OR 52; C2-6-алкенілу та С 2-6-алкінілу, який необов'язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж -CN, -CF3, OCF3, -OR52, -NR52R53 та С1-6-алкілу; С3-8циклоалкілу, С4-8-циклоалкенілу, гетероциклілу, С3С3-8-цикло-алкіл-С 1-68-циклоалкіл-С 1-6-алкілу, алкокси, С3-8-циклоалкілокси, С3-8-циклоалкіл-С 1-6алкілтіо, С1-8-циклоалкілтіо, С3-8-циклоалкіл-С 2-6алкенілу, С3-8-циклоалкіл-С 2-6-алкінілу, С4-8циклоалкеніл-С 1-6-алкілу, С4-8-циклоалкеніл-С 2-6алкенілу, С4-8-циклоалкеніл-С 2-6-алкінілу, гетероцикліл-С1-6-алкілу, гетероцикліл-С 2-6-алкенілу, гетероцикліл-С 2-6-алкінілу, арилу, арилокси, арилоксикарбонілу, ароїлу, арил-С1-6-алкокси, арил-С 1-6алкілу, арил-С 2-6-алкенілу, арил-С 2-6-алкінілу, ге тероарилу, гетероарил-С1-6-алкілу, гетероарил-С2-6алкенілу та гетероарил-С 2-6-алкінілу, з яких арильний та гетероарильний компоненти необов'язково можуть бути заміщеними одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж галогену, -C(O)OR52 , CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR52, -NR52R53 та С1-6алкілу; R40, R 41, R42 , R43, R44, R45, R46 та R47 незалежно один від одного є вибраними з-поміж галогену, CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3. -OCF3 , -OCHF2, OCH2CF3, -OCF 2CHF2, -S(O) 2CF3, -SCF 3, -NO2 , OR52. -NR52R53, -SR 52, -NR52S(O)2R 53, 52 53 52 53 S(O)2NR R , -S(O)NR R , -S(O)R52, -S(O)2R52, C(O)NR52R53, -OC(O)NR52R53. -NR52C(O)R53 , CH2C(O)NR52R53, -OCH 2C(O)NR52R53, -CH2OR 52, CH2NR52R53, -OC(O)R 52 , -C(O)R52 та -C(O)OR 52 ; С1-6-алкілу, С2-6-алкенілу та С 2-6-алкінілу, який необов'язково може бути заміщеним одним або 44 кількома замісниками, вибраними з-поміж -CN, CF3, -OCF 3, -OR 52 , -NR 52R 53 та С 1-6-алкілу; С3-8-циклоалкілу, С4-8-циклоалкенілу, гетероциклілу, С3-8-циклоалкіл- С1-6-алкілу, С3-8-циклоалкіл- С1-6-алкокси, С3-8-циклоалкілокси, С3-8циклоалкіл- С1-6-алкілтіо, С3-8-циклоалкілтіо, С3-8циклоалкіл-С 2-6-алкенілу, С3-8-циклоалкіл-С 2-6алкінілу, С4-8-циклоалкеніл-С 1-6-алкілу, С4-8циклоалкеніл-С 2-6-алкенілу, С4-8-циклоалкеніл-С 2-6алкінілу, гетероцикліл-С1-6-алкілу, гетероцикліл-С26-алкенілу, гетероцикліл-С 2-6-алкінілу, арилу, арилокси, арилоксикарбонілу, ароїлу, арил-С 1-6алкокси, арил-С 1-6-алкілу, арил-С 2-6-алкенілу, арил-С 2-6-алкінілу, гетероарилу, гетероарил-С1-6алкілу, гетероарил-С2-6-алкенілу та гетероарилС2-6-алкінілу, з яких арил та гетероарил необов'язково можуть бути заміщеними одним або кількома замісниками, вибраними з-поміж галогену, C(O)OR 52, -CN, -CF3 , -OCF3 , -NO2, -OR52 , -NR52R53 та С1-6-алкілу; і два з R40, R41 , R42 та R43 , або два з R44, R45 , R46 та R47 на суміжних атомах вуглецю можуть бути незалежно взяті разом для утворення -O-CH2-O-, де R52 та R53 незалежно один від одного є воднем, С1-6-алкілом, арил-С 1-6-алкілом або арилом; або R52 та R53, якщо приєднуються до одного атома азоту, разом з вищезгаданим атомом азоту можуть утворювати 3-8-членне гетероциклічне кільце, яке необов'язково містить один або два інші гетероатоми, вибрані з-поміж азоту, кисню та сірки, і необов'язково містить один або два подвійні зв'язки; і R48, R49, R50 та R51 незалежно один від одного є вибраними з-поміж галогену, перфтороалкілу, ціано, алкіл-Z-, арил-Z-, арил-алкілен-Z-, N(R63)(R64)-алкілен-Z- та R65- алкілен-Z-; де Z та W незалежно один від одного є вибраними з-поміж прямого зв'язку, алкілену, -О-, -N(R66)-, -S-, -SO2-, -C(O)N(R66)-, -N(R66)C(O)-, 66 67 66 N(R )C(O)N(R )-, -N(R )SO2-, -SO2N(R66)-, C(O)C-, -OC(O)- та -N(R66)SO 2N(R67)-; де R66 та R67 незалежно один від одного є воднем або алкілом; R63, R64 та R65 є вибраними з групи, яка складається з водню, арилу, алкілу та арилалкілєну; або R63 та R64 можуть бути взяті разом для утворення кільця, що має формулу -(CH2)j-E-(CH2)k- і зв'язане з атомом азоту, до якого приєднуються R63 та R 64, де j є цілим числом від 1 до 4; k є цілим числом від 1 до 4; і E є прямим зв'язком, -CH2-, -O-, -S-, -S(O2)-, C(O)-, -C(O)N(H)-, -NHC(O)-, -NHC(O)N(H)-, NHSO2-, -SO 2NH-, -C(O)O-, -OC(O)-, -NHSO2NH-, 45 84390 46 В одному варіанті втілення даний винахід забезпечує сполуки загальної формули (II) де R68 та R69 є вибраними з групи, яка складається з водню, арилу, алкілу та арил-алкілену; або їх фармацевтично прийнятну сіль, сольват або проліки. В одному варіанті втілення даний винахід забезпечує сполуки загальної формули (II) де G є -S(O 2)- або -C(O)-; R2 є воднем або алкілом, який необов'язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками R31, R32 та R33 ; X є -O-, -S-, -S(O)-, -S(O2)- або -N(R6)-, де R6 є таким, як описано вище; L1 є -(CH2)n-Y- або прямим зв'язком, де n є цілим числом від 1 до 6, Y є прямим зв'язком, O або -N(R 7)-, де R7 є таким, як описано вище; R1 та R3 незалежно один від одного є вибраними з-поміж алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу та гетероциклілу, необов'язково заміщеного одним або кількома замісниками R34, R35 та R36; або з-поміж арилу, гетероарилу, злитого гетероцикліларилу, злитого гетероарилгетероциклілу, злитого гетероциклілгетероарилу, злитого арилциклоалкілу, злитого циклоалкіларилу, злитого гетероарилциклоалкілу та злитого циклоалкілгетероарилу, необов'язково заміщеного одним або кількома замісниками R44, R45, R46 та R47; або R1 та R2 можуть бути взяті разом з атомами, до яких вони є приєднаними, для утворення циклоалкільного або гетероциклільного кільця, необов'язково заміщеного одним або кількома замісниками R34, R35 та R36 і необов'язково злитого з гетероарильним або арильним кільцем, необов'язково заміщеним одним або кількома замісниками R44, R45, R 46 та R47 ; R4 є таким, як описано вище; і R5 є таким, як описано вище; де R31, R 32, R33 , R34, R35, R36 , R44 , R45, R46 та R47 є такими, як визначено вище, або їх фармацевтично прийнятну сіль, сольват або проліки. де G є -S(O 2)- або -C(O)-, і X є -O-, -S-, -S(O)-, -S(O2)- або -N(R6)-, де R6 є таким, як описано вище, і L1 є -(CH2)n-Y- або прямим зв'язком, де n є цілим числом від 1 до 6, і Y є прямим зв'язком, O або -N(R 7)-, де R7 є таким, як описано вище; або X є алкіленом, який необов'язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками R25, R26 та R 27, або прямим зв'язком, і L1 є -O- або -N(R 8)-, де R8 є таким, як описано вище; R1 є вибраним з-поміж алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу та гетероциклілу, необов'язково заміщеного одним або кількома замісниками R34, R35 та R 36; або арилу, ге тероарилу, злитого гетероцикліларилу, злитого гетероарилгетероциклілу, злитого гетероциклілгетероарилу, злитого арилциклоалкілу, злитого циклоалкіларилу, злитого гетероарилциклоалкілу та злитого циклоалкілгетероарилу, необов'язково заміщеного одним або кількома замісниками R44, R45, R46 та R47; R2 та R3 є взятими разом з атомами, до яких вони є приєднаними, для утворення циклоалкільного або гетероциклільного кільця, необов'язково заміщеного одним або кількома замісниками R34, R35 та R36 і необов'язково злитого з гетероарильним або арильним кільцем, необов'язково заміщеним одним або кількома замісниками R44, R45 , R46 та R47; R4 є таким, як описано вище; і R5 є таким, як описано вище; де R25, R 26, R27 , R34, R35, R36 , R44 , R45, R46 та 47 R є такими, як визначено вище; або їх фармацевтично прийнятну сіль, сольват або проліки. В одному варіанті втілення даний винахід забезпечує сполуки загальної формули (II) де G є -S(O 2)- або -C(O)-; R2 є воднем або алкілом, який необов'язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками R31, R32 та R33 ; X є алкіленом, який необов'язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками R25, R26 та R 27, або прямим зв'язком; 47 84390 L1 є -O- або -N(R8)-, де R8 є таким, як описано вище; R1 та R3 незалежно один від одного є вибраними з-поміж алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу та гетероциклілу, необов'язково заміщеного одним або кількома замісниками R34, R35 та R36; або з-поміж арилу, гетероарилу, злитого гетероцикліларилу, злитого гетероарилгетероциклілу, злитого гетероциклілгетероарилу, злитого арилциклоалкілу, злитого циклоалкіларилу, злитого гетероарилциклоалкілу та злитого циклоалкілгетероарилу, необов'язково заміщеного одним або кількома замісниками R44, R45, R46 та R47; або R1 та R2 можуть бути взяті разом з атомами, до яких вони є приєднаними, для утворення циклоалкільного або гетероциклільного кільця, необов'язково заміщеного одним або кількома замісниками R34, R35 та R36 і необов'язково злитого з гетероарильним або арильним кільцем, необов'язково заміщеним одним або кількома замісниками R44, R45, R 46 та R47 ; або R2 та R3 можуть бути взяті разом з атомами, до яких вони є приєднаними, для утворення циклоалкільного або гетероциклільного кільця, необов'язково заміщеного одним або кількома замісниками R34, R35 та R36 і необов'язково злитого з гетероарильним або арильним кільцем, необов'язково заміщеним одним або кількома замісниками R44, R45, R 46 та R47 ; R4 є таким, як описано вище; і R5 є таким, як описано вище; де R25, R26, R27, R31, R32, R33, R 34, R35, R36 , R44 , R45, R46 та R47 є такими, як визначено вище; або їх фармацевтично прийнятну сіль, сольват або проліки. В одному варіанті втілення даний винахід забезпечує сполуки загальної формули (III) де G є -S(O 2)- або -C(O)-; і X є прямим зв'язком, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O 2)або -N(R6)-, де R6 є таким, як описано вище, і L1 є -(CH2)n- C(R9)R10)m-Y- або прямим зв'язком, де n є цілим числом від 1 до 6, R9 та R10 є такими, як визначено вище; m є цілим числом від 0 до 1, і Y є прямим зв'язком, -O- або -N(R 7)-, де R7 є таким, як описано вище; або X є алкіленом, який необов'язково може бути заміщеним одним або кількома замісниками R25, R26 та R 27, або прямим зв'язком, і L1 є -O- або -N(R 8)-; де R8 є таким, як описано вище; 48 R1 та R3 незалежно один від одного є вибраними з-поміж алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу та гетероциклілу, необов'язково заміщеного одним або кількома замісниками R34, R35 та R36, або з-поміж арилу, гетероарилу, злитого гетероцикліларилу, злитого гетероарилгетероциклілу, злитого гетероциклілгетероарилу, злитого арилциклоалкілу, злитого циклоалкіларилу, злитого гетероарилциклоалкілу та злитого циклоалкілгетероарилу, необов'язково заміщеного одним або кількома замісниками R44, R45, R46 та R47; або R1 та R3 можуть бути взяті разом з атомами, до яких вони є приєднаними, для утворення циклоалкільного або гетероциклільного кільця, необов'язково заміщеного одним або кількома замісниками R34, R35 та R36 і необов'язково злитого з гетероарильним або арильним кільцем, необов'язково заміщеним одним або кількома замісниками R44, R45, R 46 та R47 ; R4 є таким, як описано вище; і R5 є таким, як описано вище; де R25, R 26, R27 , R34, R35, R36 , R44 , R45, R46 та 47 R є такими, як визначено вище; або їх фармацевтично прийнятну сіль, сольват або проліки. Інші варіанти втілення цих варіантів втілення стануть зрозумілими з формули, що додається. Даний винахід також забезпечує сполуку згідно з даним винаходом для застосування як медикаменту. В одному варіанті втілення даний винахід забезпечує сполуку згідно з даним винаходом для лікування гіперглікемії. В одному варіанті втілення даний винахід забезпечує сполуку згідно з даним винаходом для лікування IGT. В одному варіанті втілення даний винахід забезпечує сполуку згідно з даним винаходом для лікування синдрому X. В одному варіанті втілення даний винахід забезпечує сполуку згідно з даним винаходом для лікування діабету 2 тип у. В одному варіанті втілення даний винахід забезпечує сполуку згідно з даним винаходом для лікування діабету 1 тип у. В одному варіанті втілення даний винахід забезпечує сполуку згідно з даним винаходом для лікування від дисліпідемії або гіперліпідемії. В одному варіанті втілення даний винахід забезпечує сполуку згідно з даним винаходом для лікування від гіпертонії. В одному варіанті втілення даний винахід забезпечує сполуку згідно з даним винаходом для лікування або профілактики ожиріння. В одному варіанті втілення даний винахід забезпечує сполуку згідно з даним винаходом для зниження споживання їжі. В одному варіанті втілення даний винахід забезпечує сполуку згідно з даним винаходом для регулювання апетиту. В одному варіанті втілення даний винахід забезпечує сполуку згідно з даним винаходом для регулювання харчувальної поведінки. 49 84390 В одному варіанті втілення даний винахід забезпечує сполуку згідно з даним винаходом для підвищення секреції ентероінкретинів. В іншому варіанті втілення вищезгаданим ентероінкретином є GLP-1. Даний винахід також забезпечує фармацевтичну композицію, яка включає як активний інгредієнт принаймні одну сполуку згідно з даним винаходом разом з одним або кількома фармацевтично прийнятними носіями або наповнювачами. Даний винахід також забезпечує фармацевтичну композицію, яка включає як активний інгредієнт принаймні одну сполуку згідно з даним винаходом разом з одним або кількома фармацевтично прийнятними носіями або наповнювачами у порційній формі, яка містить від приблизно 0,05мг до приблизно 1000мг, краще - від приблизно 0,1мг до приблизно 500мг, найкраще - від приблизно 0,5мг до приблизно 200мг сполуки згідно з даним винаходом. В одному варіанті втілення фармацевтична композиція згідно з даним винаходом містить ще один антидіабетичний засіб. В одному варіанті втілення вищезгаданий ще один антидіабетичний засіб є інсуліном або аналогом інсуліну. В одному варіанті втілення вищезгаданий ще один антидіабетичний засіб є сульфонілсечовиною. В одному варіанті втілення вищезгаданий ще один антидіабетичний засіб є бігуанідом. В одному варіанті втілення вищезгаданий ще один антидіабетичний засіб є меглітинідом. В одному варіанті втілення вищезгаданий ще один антидіабетичний засіб є сенсибілізатором інсуліну. В одному варіанті втілення вищезгаданий ще один антидіабетичний засіб є тіазолідиндіоновим сенсибілізатором інсуліну. В одному варіанті втілення вищезгаданий ще один антидіабетичний засіб є інгібітором aглюкозидази. В одному варіанті втілення вищезгаданий ще один антидіабетичний засіб є інгібітором глікогенфосфорилази. В одному варіанті втілення вищезгаданий ще один антидіабетичний засіб є засобом, який діє на АТР-залежний калієвий канал b-клітин підшлункової залози. В одному варіанті втілення фармацевтична композиція згідно з даним винаходом містить ще один антигіперліпідемічний засіб. В одному варіанті втілення вищезгаданий ще одним антигіперліпідемічним засобом є холестирамін. В одному варіанті втілення вищезгаданим ще одним антигіперліпідемічним засобом є колестипол. В одному варіанті втілення вищезгаданим ще одним антигіперліпідемічним засобом є клофібрат. В одному варіанті втілення вищезгаданим ще одним антигіперліпідемічним засобом є гемфіброзил. 50 В одному варіанті втілення вищезгаданим ще одним антигіперліпідемічним засобом є ловастатин. В одному варіанті втілення вищезгаданим ще одним антигіперліпідемічним засобом є правастатин. В одному варіанті втілення вищезгаданим ще одним антигіперліпідемічним засобом є симвастатин. В одному варіанті втілення вищезгаданим ще одним антигіперліпідемічним засобом є пробукол. В одному варіанті втілення вищезгаданим ще одним антигіперліпідемічним засобом є декстротироксин. Обсяг даного винаходу о хоплює окремі енантіомери сполук, представлених вищевказаною формулою (І), а також будь-які їх повністю або частково рацемічні суміші. Даний винахід також охоплює окремі енантіомери сполук, представлених вищевказаною формулою (І), як суміші з їх діастереомерами, де один або кілька стереоцентрів є інвертованими. Представлені сполуки є активаторами глюкокінази і, як такі, є корисними для активації глюкокінази. Відповідно, даний винахід забезпечує спосіб активації глюкокінази у пацієнта, який цього потребує, спосіб включає введення суб'єктові, який цього потребує, сполуки згідно з даним винаходом, в оптимальному варіанті - сполуки формули (І), (II) або (III), в оптимальному варіанті - а фармакологічно ефективної кількості, ще краще - терапевтично ефективної кількості. Даний винахід також забезпечує спосіб зниження глюкози в крові пацієнта, який цього потребує, спосіб включає введення суб'єктові, який цього потребує, сполуки згідно з даним винаходом, в оптимальному варіанті - сполуки формули (І), (II) або (III), в оптимальному варіанті - фармакологічно ефективної кількості, ще краще - терапевтично ефективної кількості. Даний винахід також забезпечує спосіб профілактики та/або лікування опосередкованих дефіцитом глюкокінази хвороб людини, спосіб включає введення людині, яка цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки згідно з даним винаходом, в оптимальному варіанті - сполуки формули (І), (II) або (III). Вжитий авторами вираз "суб'єкт, який цього потребує", означає ссавців, в оптимальному варіанті - людей, які або страждають від однієї або кількох із вищезгаданих хвороб або хворобливих станів, або є підданими їх ризикові. Відповідно, у контексті терапевтичного способу даного винаходу цей спосіб також складається зі способу профілактичного лікування суб'єктассавця, або до діагностування такої хвороби (хвороб) або хворобливого(их) стану(ів). Інші варіанти втілення таких способів стануть зрозумілими з представленого нижче опису. Сполуки згідно з даним винаходом є корисними для лікування від порушень, хвороб та станів, при яких бажаною є активація глюкокінази. Відповідно, дані сполуки є корисними для лікування гіперглікемії, IGT (порушення толерантності до глюкози), синдрому резистентності до інсуліну, синдрому X, діабету 1 тип у, діабет 2 типу, дисліпі 51 84390 демії, дисліпопротеїнемії (порушення ліпопротеїнів у крові), включаючи діабетичну дисліпідемію, гіперліпідемії, гіперліпопротеїнемії (надлишок ліпопротеїнів у крові), включаючи типи І, ІІ-а (гіперхолестеринемія), ll-b, III, IV (гіпертригліцеридемія) та V (гіпертригліцеридемія) гіперліпопротеїнемії, та ожиріння. Крім того, вони можуть бути корисними для лікування від альбумінурії, серцево-судинних хвороб, таких як гіпертрофія серця, гіпертонія та артеріосклероз, включаючи атеросклероз; порушень шлунково-кишкового тракту; гострого панкреатиту; регулювання апетиту або порушень витрати енергії. В одному варіанті втілення способу згідно з даним винаходом ефективна кількість сполуки згідно з даним винаходом перебуває у межах від приблизно 0,05мг до приблизно 2000мг, в оптимальному варіанті - від приблизно 0,1мг до приблизно 1000мг, найкраще - від приблизно 0,5мг до приблизно 500мг на день. В одному варіанті втілення способу, згідно з даним винаходом спосіб застосовують у режимі, який включає лікування іншим антидіабетичним засобом, таким як ще один антидіабетичний засіб, вибраний з-поміж інсуліну або аналога інсуліну, сульфонілсечовини, бігуаніду, меглітиніду, сенсибілізатора інсуліну, тіазолідиндіонового сенсибілізатора інсуліну, інгібітора a-глюкозидази, інгібітора глікогенфосфорилази, та засобу, який діє на АТРзалежний калієвий канал b-клітин підшлункової залози. В одному варіанті втілення способу, згідно з даним винаходом спосіб застосовують у режимі, який включає лікування ще одним антигіперліпідемічним засобом, таким як інший антигіперліпідемічний засіб, вибраний з-поміж холестираміну, колестиполу, клофібрату, гемфіброзилу, ловаста тину, правастатину, симвастатину, пробуколу та декстротироксину. В одному варіанті втілення способу згідно з даним винаходом спосіб застосовують у режимі, який включає лікування іншим засобом проти ожиріння. В одному варіанті втілення способу згідно з даним винаходом спосіб застосовують у режимі, який включає лікування іншим антигіпертонічним засобом. Відповідно, у ще одному аспекті винахід стосується сполуки згідно з даним винаходом для застосування як медикаменту. Винахід також стосується фармацевтичних композицій, які включають як активний інгредієнт принаймні одну сполуку даного винаходу разом з одним або кількома фармацевтично прийнятними носіями або наповнювачами. Фармацевтична композиція в оптимальному варіанті передбачається у порційній формі, яка містить від приблизно 0,05мг до приблизно 1000мг, краще - від приблизно 0,1мг до приблизно 500мг, найкраще - від приблизно 0,5мг до приблизно 200мг сполуки згідно з даним винаходом, такої як сполука формули (І), (II) або (III). В одному варіанті втілення даного винаходу дані сполуки застосовують для одержання медикаменту для лікування гіперглікемії. Вжитий авто 52 рами термін "гіперглікемія" має загальноприйняте значення, наприклад, як у роботі [Report of the Expert Committee of the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, опублікованій у Diabetes Care 20,1183-1197, (1997)], але, як правило, означає підвищений рівень глюкози у плазмі, що перевищує приблизно 110мг/дл. Дані сполуки є ефективними для зниження глюкози в крові як натщесерце, так і після приймання їжі. В одному варіанті втілення даного винаходу дані сполуки застосовують для одержання фармацевтичної композиції для лікування IGT. В одному варіанті втілення даного винаходу дані сполуки застосовують для одержання фармацевтичної композиції для лікування синдрому X. В одному варіанті втілення даного винаходу дані сполуки застосовують для одержання фармацевтичної композиції для лікування діабету 2 типу. Таке лікування включає, крім іншого, лікування з метою стримування прогресування від IGT до діабету 2 типу, а також стримування прогресування від інсулінонезалежного діабету 2 типу до інсулінозалежного діабету 2 типу. В одному варіанті втілення даного винаходу дані сполуки застосовують для одержання фармацевтичної композиції для лікування діабету 1 типу. Така терапія зазвичай супроводжується введенням інсуліну. В одному варіанті втілення даного винаходу дані сполуки застосовують для одержання фармацевтичної композиції для лікування дисліпідемії та гіперліпідемії. В одному варіанті втілення даного винаходу дані сполуки застосовують для одержання фармацевтичної композиції для лікування ожиріння. В іншому аспекті даного винаходу лікування пацієнта даними сполуками комбінують з дієтою або фізичними вправами. Даний винахід забезпечує способи активації активності глюкокінази у ссавця, які включають введення ссавцеві, який потребує активації активності глюкокінази, терапевтично визначеної кількості сполуки згідно з даним винаходом, такої як сполука формули (І), (II) або (III), визначена вище, як її моно- або поліморфна кристалічна форма або форми, аморфна форма, простий енантіомер, рацемічна суміш, простий стереоізомер, суміш стереоізомерів, простий діастереомер, суміш діастереомерів, сольват, фармацевтично прийнятна сіль, сольват, проліки, біологічно гідролізований естер або біологічно гідролізований амід. Даний винахід забезпечує спосіб активації глюкокінази, який включає етап введення ссавцеві, який цього потребує, фармакологічно ефективної кількості сполуки згідно з даним винаходом. Винахід також забезпечує фармацевтичну композицію, яка включає фармацевтично прийнятний носій та фармакологічно ефективну кількість сполуки згідно з даним винаходом, достатню для активації глюкокінази. Кількість, яка активує глюкокіназу, може бути кількість, яка знижує або інгібує активність РТРази у суб'єкта. Даний винахід також забезпечує фармацевтичну композицію, яка включає фармацевтично прийнятний носій та фармакологічно ефективну кіль 53 84390 кість сполуки згідно з даним винаходом, достатню для лікування діабету І типу. Даний винахід також забезпечує фармацевтичну композицію, яка включає фармацевтично прийнятний носій та фармакологічно ефективну кількість сполуки згідно з даним винаходом, достатню для лікування діабету Il типу. Сполуки даного винаходу можуть вводитись будь-якому ссавцеві, який потребує активації активності глюкокінази. До таких ссавців можуть належати, наприклад, коні, корови, вівці, свині, миші, собаки, коти, примати, такі як шимпанзе, горили, макаки-резуси, в оптимальному варіанті - люди. В іншому аспекті даного винаходу дані сполуки вводять у комбінації з однією або кількома іншими активними речовинами у будь-яких прийнятних співвідношеннях. Ці інші активні агенти можуть бути вибрані з-поміж антидіабетичних засобів, антигіперліпідемічних засобів, засобів проти ожиріння, антигіпертонічних засобів та засобів для лікування від ускладнень, які виникають в результаті діабету або у зв'язку з ним. До прийнятних антидіабетичних засобів належать інсулін, похідні GLP-1 (глюкагоноподібного пептиду-1), такі, як описано у [патенті WO 98/08871 (Novo Nordisk A/S)], на який авторами робиться посилання у повному обсязі, а також гіпоглікемічні засоби, активні при пероральному прийманні. До прийнятних гіпоглікемічних засобів, активних при пероральному прийманні в оптимальному варіанті належать імідазоліни, сульфонілсечовини, бігуаніди, меглітиніди, оксадіазолідиндіони, тіазолідиндіони, сенсибілізатори інсуліну, інгібітори aглюкозидази, агенти, що діють на АТР-залежний калієвий канал b-клітин підшлункової залози, наприклад, відкривачі калієвих каналів, такі, як описано у [WO 97/26265, WO 99/03861 та WO 00/37474 (Novo Nordisk A/S)], на які авторами робиться посилання, відкривачі калієвих каналів, такі як ормітиглінід, блокатори калієвих каналів, такі як натеглінід або BTS-67582, антагоністи глюкагону, такі, як описано у [WO 99/01423 та WO 00/39088 (Novo Nordisk A/S та Agouron Pharmaceuticals, Inc.)], на всі з яких авторами робиться посилання, агоністи GLP-1 такі, як описано у [WO 00/42026 (Novo Nordisk A/S та Agouron Pharmaceuticals, Inc.)], на які авторами робиться посилання, інгібітори DPP-IV (дипептидилпептидази-IV), інгібітори РТРази (протеїн-тирозинфосфатази), інгібітори ферментів печінки, пов'язаних зі стимуляцією глюконеогенезу та/або глікогенолізу, модулятори поглинання глюкози, інгібітори GSK-3 (кінази-3 глікогенсинтази), сполуки, які змінюють метаболізм ліпідів, такі як антигіперліпідемічні засоби та антиліпідемічні засоби, сполуки, які знижують споживання їжі, і агоністи PPAR (рецептора, що активується проліфератором пероксисоми) та RXR (ретиноїдного X рецептора), такі як ALRT-268, LG1268 або LG-1069. В одному варіанті втілення даного винаходу дані сполуки вводять у комбінації з інсуліном або аналогами інсуліну. В одному варіанті втілення даного винаходу дані сполуки вводять у комбінації з сульфонілсе 54 човиною, наприклад, толбутамідом, хлорпропамідом, толазамідом, глібенкламідом, гліпізидом, глімепіридом, гліказидом або глібуридом. В одному варіанті втілення даного винаходу дані сполуки вводять у комбінації з бігуанідом, наприклад, метформіном. В одному варіанті втілення даного винаходу дані сполуки вводять у комбінації з меглітинідом, наприклад, репаглінідом або сенаглінідом /натеглінідом. В одному варіанті втілення даного винаходу дані сполуки вводять у комбінації з тіазолідиндіоновим сенсибілізатором інсуліну, наприклад, троглітазоном, циглітазоном, піоглітазоном, розиглітазоном, ізаглітазоном, дарглітазоном, енглітазоном, CS-011/CI-1037 або Т174, або сполуками, описаними у [патентах WO 97/41097 (DRF-2344), WO 97/41119, WO 97/41120, WO 00/41121 та WO 98/45292 (Dr. Reddy's Research Foundation)], на які авторами робиться посилання. В одному варіанті втілення даного винаходу дані сполуки можуть вводитись у комбінації з сенсибілізатором інсуліну, наприклад, Gl 262570, YM440, МСС-555, JTT-501, AR-H039242, KRP-297, GW-409544, CRE-16336, AR-Н049020, LY510929, МВХ-102, CLX-0940, GW-501516, або сполуками, описаними у [патентах WO 99/19313 (NN6227DRF2725), WO 00/50414, WO 00/63191, WO 00/63192, WO 00/63193 (Dr. Reddy's Research Foundation) і WO 00/23425, WO 00/23415, WO 00/23451, WO 00/23445, WO 00/23417, WO 00/23416, WO 00/63153, WO 00/63196, WO 00/63209, WO 00/63190 та WO 00/63189 (Novo Nordisk A/S)], на які авторами робиться посилання. В одному варіанті втілення даного винаходу дані сполуки вводять у комбінації з інгібітором aглюкозидази, наприклад, воглібозою, еміглітатом, міглітолом або акарбозою. В одному варіанті втілення даного винаходу дані сполуки вводять у комбінації з інгібітором глікогенфосфорилази, наприклад, сполуками, описаними у [WO 97/09040 (Novo Nordisk A/S)]. В одному варіанті втілення даного винаходу дані сполуки вводять у комбінації з засобом, який діє на АТР-залежний калієвий канал b-клітин підшлункової залози, наприклад, толбутамідом, глібенкламідом, гліпізидом, гліказидом, BTS-67582 або репаглінідом. В одному варіанті втілення даного винаходу дані сполуки вводять у комбінації з натеглінідом. В одному варіанті втілення даного винаходу дані сполуки вводять у комбінації з антигіперліпідемічним засобом або антиліпідемічним засобом, наприклад, холестираміном, колестиполом, клофібратом, гемфіброзилом, ловастатином, правастатином, симвастатином, пробуколом або декстротироксином. В іншому аспекті даного винаходу дані сполуки вводять у комбінації з кількома з вищезгаданих сполук, наприклад, у комбінації з метформіном та сульфонілсечовиною, такою як глібурид; сульфонілсечовиною та акарбозою; натеглінідом та метформіном; акарбозою та метформіном; сульфонілсечовиною, метформіном та троглітазоном; інсуліном та сульфонілсечовиною; інсуліном та 55 84390 метформіном; інсуліном, метформіном та сульфонілсечовиною; інсуліном та троглітазоном; інсуліном та ловастатином; і т. ін. Крім того, сполуки згідно з даним винаходом можуть вводитись у комбінації з одним або кількома засобами проти ожиріння або засобами, що регулюють апетит. Такі засоби можуть бути вибрані з групи, яка складається з агоністів CART (кокаїн-амфетамінрегульованого транскрипту), антагоністів NPY (нейропептиду Y), агоністів МСЗ (меланокортину 3), агоністів МС4 (меланокортину 4), антагоністів орексину, агоністів TNF (фактора некрозу пухлин), агоністів CRF (фактора вивільнення кортикотропіну), антагоністів CRF BP (зв'язувального білка фактора вивільнення кортикотропіну), агоністів урокортину, b3 адренергічних агоністів, таких як CL316243, AJ-9677, GW-0604, LY362884, LY377267 або AZ-40140, агоністів MSH (меланоцитостимулюючого гормону), антагоністів MCH (меланоцитоконцентруючого гормону), агоністів CCK (холецистокініну), інгібіторів повторного засвоєння серотоніну (флуоксетину, сероксату або циталопраму), інгібіторів повторного засвоєння серотоніну та норепінефрину, агоністів 5HT (серотоніну), агоністів бомбезину, антагоністів галаніну, гормону росту, факторів росту, таких як пролактин або плацентарний лактоген, сполук, що вивільнюють гормон росту, агоністів TRH (гормону вивільнення тиреотропіну), модуляторів UCP 2 або 3 (роз'єднувального білка 2 або 3), агоністів лептину, агоністів DA (допаміну) (бромокриптину, допрексину), інгібіторів ліпази/амілази, модуляторів PPAR, модуляторів RXR, агоністів TR b, адренергічних стимулюючих ЦНС агентів, інгібіторів AGRP (білка агуті), антагоністів Н3 гістаміну, таких, як описано у [патентах WO 00/42023, WO 00/63208 та WO 00/64884], на які авторами робиться посилання, ексендин-4, агоністів GLP-1 та циліарного нейротрофічного фактора. Іншими засобами проти ожиріння є бупропіон (антидепресант), топірамат (антиконвульсант), екопіпам (антагоніст допаміну D1/D5) та налтрексон (опіоїдний антагоніст). В одному варіанті втілення даного винаходу засобом проти ожиріння є лептин. В одному варіанті втілення даного винаходу засобом проти ожиріння є інгібітор повторного засвоєння серотоніну та норепінефрину, наприклад, сибутрамін. В одному варіанті втілення даного винаходу засобом проти ожиріння є інгібітор ліпази, наприклад, орлістат. В одному варіанті втілення даного винаходу засобом проти ожиріння є адренергічний стимулюючий ЦНС агент, наприклад, дексамфетамін, амфетамін, фентермін, мазиндол фендиметразин, діетилпропіон, фенфлурамін або дексфенфлурамін. Крім того, дані сполуки можуть вводитись у комбінації з одним або кількома антигіпертонічними засобами. Прикладами антигіпертонічних засобів є b-блокатори, такі як альпренолол, атенолол, тимолол, піндолол, пропанолол та метопролол, інгібітори АСЕ (ферменту перетворення ангіотензину), такі як беназеприл, каптоприл, еналаприл, 56 фозиноприл, лізиноприл, хінаприл та раміприл, блокатори кальцієвих каналів, такі як ніфедипін, фелодипін, нікардипін, ісрадипін, німодипін, дилтіазем та верапаміл, і a-блокатори, такі як доксазосин, урапідил, празосин та теразосин. Також можна зробити посилання на [публікацію Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995]. Слід розуміти, що будь-яка прийнятна комбінація сполук згідно з даним винаходом з дієтою або фізичними вправами, однієї або кількох з вищезгаданих сполук та, необов'язково, однієї або кількох інших активних речовин вважається такою, що о хоплюється обсягом даного винаходу. Фармацевтичні композиції Сполуки згідно з даним винаходом можуть вводитись окремо або в комбінації з фармацевтично прийнятними носіями або наповнювачами, в одно-або багаторазових дозах. Фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом рецептують з фармацевтично прийнятними носіями або розріджувачами, а також будь-якими іншими відомими ад'ювантами та наповнювачами згідно з традиційними способами, такими, як описано у [п ублікації Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995]. Фармацевтичні композиції можуть бути спеціально рецептовані для введення будь-яким прийнятним шляхом, таким як пероральний, ректальний, назальний, пульмональний, місцевий (включаючи букальний та під'язиковий), крізьшкірний, інтрацистернальний, внутрішньочеревний, вагінальний та парентеральний (включаючи підшкірний, внутрішньом'язовий, інтратекальний, внутрішньовенний та інтрадермальний) шляхи, причому перевагу віддають пероральному шляхові. Слід розуміти, що оптимальний шлях залежить від загального стану та віку суб'єкта, якого піддають лікуванню, характеру стану, від якого його лікують, та вибраного активного інгредієнта. Фармацевтичні композиції для перорального введення включають тверді дозовані форми, такі як тверді або м'які капсули, таблетки, драже, пігулки, пастилки, порошки та гранули. У відповідному разі їх виготовляють з покриттями, такими як кишково-розчинні покриття, або ж рецептують таким чином, щоб забезпечити контрольоване вивільнення активного інгредієнта, наприклад, уповільнене або тривале вивільнення згідно зі способами, загальновідомими серед спеціалістів. Рідкі дозовані форми для перорального введення включають розчини, емульсії, водні або олійні суспензії, сиропи та еліксири. Фармацевтичні композиції для парентерального введення включають стерильні водні та неводні розчини для ін'єкцій, дисперсії, суспензії або емульсії, а також стерильні порошки для відновлення вологовмісту до стерильних розчинів для ін'єкцій або дисперсій перед застосуванням. Композиції для ін'єкцій уповільненого вивільнення також охоплюються обсягом даного винаходу. 57 84390 Іншими придатними формами введення є супозиторії, аерозолі, мазі, креми, гелі, інгалятори, нашкірні пластирі, імплантати і т. ін. Типова пероральна доза становить у межах від приблизно 0,001 до приблизно 100мг/кг маси тіла на день, в оптимальному варіанті - від приблизно 0,01 до приблизно 50мг/кг маси тіла на день, краще - від приблизно 0,05 до приблизно 10мг/кг маси тіла на день, які вводять однією або кількома дозами, наприклад, від 1 до 3 доз. Точна доза залежить від частоти та режиму введення, статі, віку, маси та загального стану суб'єкта, якого піддають лікуванню, характеру та тяжкості стану, від якого його лікують, та будь-яких супутніх хвороб, від яких його лікують, а також інших чинників, відомих спеціалістам. Композиції виготовляють у порційній формі способами, відомими спеціалістам у даній галузі. Типова порційна дозована форма для перорального введення один або кілька разів на день, наприклад, від 1 до 3 разів на день, може містити від 0,05 до приблизно 1000мг, в оптимальному варіанті - від приблизно 0,1 до приблизно 500мг, краще - від приблизно 0,5мг до приблизно 200мг. Для парентерального шляху, такого як внутрішньовенний, інтратекальний, внутрішньом'язовий та інші подібні шляхи введення, типова доза становить приблизно половину дози, яку застосовують для перорального введення. Сполуки згідно з цим винаходом, як правило, застосовують як вільну речовину або як її фармацевтично прийнятну сіль. Прикладами є кисла адиційна сіль сполуки, яку застосовують як вільну основу, та основна адиційна сіль сполуки, яку застосовують як вільну кислоту. Термін "фармацевтично прийнятні солі" стосується нетоксичних солей сполук цього винаходу, які зазвичай одержують шляхом реакції вільної основи з прийнятною органічною або неорганічною кислотою або шляхом реакції кислоти з прийнятною органічною або неорганічною основою. Якщо сполука даного винаходу, наприклад, сполука формули (І), (II) або (III), містить вільну основу, такі солі одержують традиційним способом шляхом обробки розчину або суспензії сполуки хімічним еквівалентом фармацевтично прийнятної кислоти. Якщо сполука даного винаходу, наприклад, сполука формули (І), (II) або (III), містить вільну кислоту, такі солі одержують традиційним способом шляхом обробки розчину або суспензії сполуки хімічним еквівалентом фармацевтично прийнятної основи. Фізіологічно прийнятні солі сполуки з гідроксигрупою включають аніон вищезгаданої сполуки у комбінації з прийнятним катіоном, таким як іон натрію або амонію. Для одержання сполук даного винаходу можуть застосовуватись інші солі, які не є фармацевтично прийнятними, і вони складають інший аспект даного винаходу. Для парентерального введення застосовують розчини нових сполук формули (І) у стерильному водному розчині, водному розчині пропіленгліколю або кунжутній або арахісовій олії. Такі водні розчини відповідним чином буферують, якщо необхідно, і рідкий розріджувач спочатку роблять ізотонічним за допомогою достатньої кількості розсолу або 58 глюкози. Водні розчини є особливо придатними для внутрішньовенного, внутрішньом'язового, підшкірного та внутрішньочеревного введення. Застосовувані стерильні водні середовища легко можуть бути одержані стандартними способами, відомими спеціалістам у даній галузі. До прийнятних фармацевтичних носіїв належать інертні тверді розріджувачі або наповнювачі, стерильні водні розчини та різні органічні розчинники. Прикладами твердих носіїв є лактоза, каолін, цукроза, циклодекстрин, тальк, желатин, агар, пектин, гуміарабік, стеарат магнію, стеаринова кислота та етери нижчих алкілів целюлози. Прикладами рідких носіїв є сироп, арахісова олія, оливкова олія, фосфоліпіди, жирні кислоти, аміни жирних кислот, поліоксіетилен та вода. Так само, носій або розріджувач може включати будь-який відомий спеціалістам матеріал уповільненого вивільнення, такий як гліцерилмоностеарат або гліцерилдистеарат, окремо або у суміші з воском. Фармацевтичні композиції, утворені шляхом комбінування нових сполук даного винаходу та фармацевтично прийнятних носіїв, потім легко вводять у різних дозованих формах, прийнятних для описаних шляхів введення. Композиції можуть бути виготовлені у порційній формі способами, відомими спеціалістам у галузі фармацевтики. Композиції даного винаходу, придатні для перорального введення, можуть виготовлятись як окремі одиниці, такі як капсули або таблетки, кожна з яких містить задану кількість активного інгредієнта і може включати придатний наповнювач. Крім того, композиції для перорального введення можуть бути у формі порошку або гранули, розчину або суспензії у водній або неводній рідині, або рідкої емульсії "олія у воді" або "вода в олії". Композиції, призначені для перорального застосування, одержують будь-яким відомим способом, і такі композиції можуть містити один або кілька агентів, вибраних з групи, яка складається з підсолоджувачів, ароматизаторів, барвників та консервантів для забезпечення фармацевтично і естетично прийнятних лікарських форм. Таблетки можуть містити активний інгредієнт з домішками нетоксичних фармацевтично прийнятних наповнювачів, які є придатними для виробництва таблеток. Ці наповнювачі можуть бути, наприклад, інертними розріджувачами, такими як карбонат кальцію, карбонат натрію, лактоза, фосфат кальцію або фосфат натрію; гранулюючі та дезінтегруючі засоби, наприклад кукурудзяний крохмаль або альгінова кислота; зв'язувальні речовини, наприклад, крохмаль, желатин або гуміарабік; мастила, наприклад стеарат магнію, стеаринова кислота або тальк. Таблетки можуть бути невкритими або вкритими з застосуванням відомих способів для затримки розпаду та абсорбції у шлунковокишковому тракті, а отже, забезпечення тривалої дії протягом довшого періоду. Наприклад, застосовують матеріал для затримки у часі, такий як гліцерилмоностеарат або гліцерилдистеарат. Їх також вкривають способами, описаними у [патентах США №№ 4,356,108; 4,166,452 та 4,265,874], на які авторами робиться посилання, для утворен 59 84390 ня осмотичних терапевтичних таблеток для контрольованого вивільнення. Композиції для перорального застосування також можуть виготовлятись як тверді желатинові капсули, в яких активний інгредієнт є змішаним з інертним твердим розріджувачем, наприклад, карбонатом кальцію, фосфатом кальцію або каоліном, або м'які желатинові капсули, в яких активний інгредієнт є змішаним з водою або олійним середовищем, наприклад арахісовою олією, рідким парафіном або оливковою олією. Водні суспензії можуть містити активні сполуки з домішками наповнювачів, придатних для виробництва водних суспензій. Такими наповнювачами є суспендуючи агенти, наприклад, натрійкарбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, альгінат натрію, полівінілпіролідон, трагакантова камедь та гуміарабік; диспергуючі або зволожувальні агенти можуть бути природним фосфатидом, таким як лецитин, або продуктами конденсації алкіленоксиду з жирними кислотами, наприклад поліоксіетиленстеаратом, або продуктами конденсації етиленоксиду з довголанцюговими аліфатичними спиртами, наприклад, гептадекаетиленоксицетанолом, або продуктами конденсації етиленоксиду з частковими естерами, які походять від жирних кислот та гекситу, такими як моноолеат поліоксіетилен сорбіту, або продуктами конденсації етиленоксиду з частковими естерами, які походять від жирних кислот та гекситангідридів, такими як моноолеат поліетилен сорбіту. Водні суспензії також можуть містити один або кілька барвників, один або кілька ароматизаторів та один або кілька підсолоджувачів, таких як цукроза або сахарин. Олійні суспензії можуть бути рецептовані шляхом суспендування активного інгредієнта у рослинній олії, наприклад, арахісовій олії, оливковій олії, кунжутній олії або кокосовій олії, або у мінеральній олії, такій як рідкий парафін. Олійні суспензії можуть містити загусник, наприклад бджолиний віск, твердий парафін або цетиловий спирт. Можуть додаватися підсолоджувачі, такі як викладені вище, та ароматизатори для забезпечення прийнятної на смак пероральної композиції. Ці композиції зберігають шляхом додавання антиоксиданту, такого як аскорбінова кислота. Дисперговані порошки та гранули, придатні для приготування водної суспензії шляхом додавання води, забезпечують активну сполуку з домішками диспергуючого або зволожувального агента, суспендуючого агента та одного або кількох консервантів. Приклади придатних диспергуючих або зволожувальних агентів та суспендуючих агентів було наведено вище. Можуть бути присутні також додаткові наповнювачі, наприклад, підсолоджувані, ароматизатори та барвники. Фармацевтичні композиції даного винаходу також можуть бути у формі емульсії "олія у воді". Олійною фазою може бути рослинна олія, наприклад, оливкова олія або арахісова олія, або мінеральна олія, наприклад, рідкий парафін, або їх суміш. Придатними емульгаторами можуть бути природні смоли, наприклад, гуміарабік або трагакантова камедь, природні фосфатиди, наприклад 60 соя, лецитин, та естери або часткові естери, які походять від жирних кислот та гекситангідридів, наприклад, сорбітмоноолеат, та продукти конденсації вищезгаданих часткових естерів з етиленоксидом, наприклад, поліоксіетилен сорбітмоноолеат. Емульсії також можуть містити підсолоджувачі та ароматизатори. Сиропи та еліксири можуть бути рецептовані з підсолоджувачами, наприклад, гліцерин, пропіленгліколь, сорбіт або цукроза. Такі композиції також можуть містити болезаспокійливий засіб, консерванти та ароматизатори і барвники. Фармацевтичні композиції можуть бути у формі стерильної водної або олійної суспензії для ін'єкцій. Ця суспензія може бути рецептована згідно з відомими способами з застосуванням придатних диспергуючих або зволожувальних агентів та суспендуючих агентів, які було описано вище. Стерильна композиція для ін'єкцій також може бути стерильним розчином або суспензією для ін'єкцій у нетоксичному парентерально прийнятному розріджувачі або розчиннику, наприклад, як розчин у 1,3-бутандіолі. Прийнятними носіями та розчинниками, які можуть бути застосовані, є вода, розчин Рингера та ізотонічний розчин хлориду натрію. Крім того, як розчинник або суспендуюче середовище традиційно застосовують стерильні жирні олії. З цією метою застосовують будь-яку м'яку жирну олію з використанням синтетичних моно- або дигліцеридів. Крім того, при одержанні композицій для ін'єкцій застосовують жирні кислоти, такі як олеїнова кислота. Композиції також можуть бути у формі супозиторіїв для ректального введення сполук даного винаходу. Ці композиції одержують шляхом змішування медикаменту з придатним неподразнюючим наповнювачем, який є твердим при звичайних температурах, але рідким при ректальній температурі і, таким чином, розплавляється у прямій кишці для вивільнення медикаменту. До таких матеріалів належать, наприклад, масло какао та поліетиленгліколі. Для місцевого застосування передбачаються креми, мазі, желе, розчини суспензій і т. ін., які містять сполуки даного винаходу. Для такого застосування засобами місцевого застосування можуть бути засоби для промивання ротової порожнини та полоскання. Сполуки даного винаходу також можуть вводитись у формі ліпосомних систем доставлення, таких як малі одношарові везикули, великі одношарові везикули та багатошарові везикули. Ліпосоми можуть бути утворені з різних фосфоліпідів, таких як холестерин, стеариламін або фосфатидилхоліни. Крім того, деякі зі сполук даного винаходу можуть утворювати сольвати з водою або звичними органічними розчинниками. Такі сольвати також охоплюються обсягом даного винаходу. Таким чином, в іншому варіанті втілення забезпечується фармацевтична композиція, яка включає сполуку даного винаходу або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або проліки та один або кілька фармацевтично прийнятних носіїв, наповнювачів або розріджувачів.