Конденсовані похідні імідазолу для інгібування альдостеронсинтази та ароматази

1. Сполука формули (II) R7 R6 ІНГІБУВАННЯ 96737 1 ДЛЯ (11) ІМІДАЗОЛУ UA ПОХІДНІ (19) (54) КОНДЕНСОВАНІ АРОМАТАЗИ 3 R13 та R14 разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, необов'язково утворюють 3-8-членне кільце; R та R1 разом необов'язково утворюють 56-членне кільце, що містить 0 або 1 гетероатом, вибраний з групи, що включає О, N та S; R6 та R7 незалежно являють собою водень, гідроксил, (С1-С7)алкіл, (С1С7)алкоксигрупу, феніл або бензил, де феніл і бензил необов'язково містять 1-4 замісники, вибрані з групи, що включає галоген, (С1С7)алкоксигрупу та (С1-С7)алкіл; якщо R6 та R7 приєднані до одного атома вуглецю, то вони необов'язково утворюють фрагмент (А), що має наступну структуру: Ra Rb , (A) де Ra та Rb незалежно являють собою водень, (С1-С7)алкіл, (С1-С7)алкоксигрупу, ацил, COOR15 або -COR15, де зазначений R15 являє собою водень, (С1-С7)алкіл, (С1-С7)галогеналкіл, арил або -NH2; або якщо R6 та R7 приєднані до одного атома вуглецю, то разом із зазначеним атомом вуглецю вони необов'язково утворюють 3-8-членне кільце; або її фармацевтично прийнятна сіль або її оптичний ізомер, або суміш її оптичних ізомерів. 2. Сполука за п. 1, вибрана з групи, яка включає: 4-(6,7-дигідро-5Н-піроло[1,2-с]імідазол-5-іл)-3етилбензонітрил; 4-(6,7-дигідро-5Н-піроло[1,2-с]імідазол-5-іл)-2етилбензонітрил; 4-(6,7-дигідро-5Н-піроло[1,2-с]імідазол-5-іл)-3метилбензонітрил; (R)-4-(6,7-дигідро-5Н-піроло[1,2-с]імідазол-5-іл)-3фторбензонітрил; 4-(6,7-дигідро-5Н-піроло[1,2-с]імідазол-5-іл)-2метоксибензонітрил; 4-(6,7-дигідро-5Н-піроло[1,2-с]імідазол-5-іл)-3метоксибензонітрил; 3-бром-4-(6,7-дигідро-5Н-піроло[1,2-с]імідазол-5іл)-бензонітрил; 3-хлор-4-(6,7-дигідро-5Н-піроло[1,2-с]імідазол-5іл)-бензонітрил; 4-(6,7-дигідро-5Н-піроло[1,2-с]імідазол-5-іл)-2метилбензонітрил; 3-аміно-4-(6,7-дигідро-5Н-піроло[1,2-с]імідазол-5іл)-бензонітрил; бутиловий естер 5-(4-ціано-2-метоксифеніл)-6,7дигідро-5Н-піроло[1,2-с]імідазол-5-карбонової кислоти; (4-метоксибензил)-метиламід 5-(4-ціано-2метоксифеніл)-6,7-дигідро-5Н-піроло[1,2с]імідазол-5-карбонової кислоти; метиловий естер 5-(4-ціано-2трифторметоксифеніл)-6,7-дигідро-5Н-піроло[1,2с]імідазол-5-карбонової кислоти; 2-ізопропілетиловий естер 5-(4-ціано-2метоксифеніл)-6,7-дигідро-5Н-піроло[1,2с]імідазол-5-карбонової кислоти; 96737 4 4-фторбензиловий естер 5-(2-хлор-4-ціанофеніл)6,7-дигідро-5Н-піроло[1,2-с]імідазол-5-карбонової кислоти. 3. Сполука за п. 1, вибрана з групи, яка включає: 4-(6,7-дигідро-5Н-піроло[1,2-с]імідазол-5-іл)-3метоксибензонітрил; 3-хлор-4-(6,7-дигідро-5Н-піроло[1,2-с]імідазол-5іл)-бензонітрил; 3-фтор-4-(6,7,8,9-тетрагідро-5Н-імідазо[1,5а]азепін-5-іл)-бензонітрил та (R)-4-(6,7-дигідро-5Н-піроло[1,2-с]імідазол-5-іл)-3фторбензонітрил. 4. Сполука за п. 1, яка являє собою (R)-4(6,7-дигідро-5Н-піроло[1,2-с]імідазол-5-іл)-3фторбензонітрил. 5. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-4 для приготування лікарського засобу для інгібування активності альдостеронсинтази. 6. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-4 для приготування лікарського засобу для лікування у суб'єкта розладу або захворювання, опосередковуваного альдостеронсинтазою або реагуючого на інгібування активності альдостеронсинтази. 7. Застосування за п. 6, де вказаний розлад чи захворювання у суб'єкта характеризується аномальною активністю альдостеронсинтази. 8. Застосування за п. 6, у якому розлад або захворювання вибране з групи, що включає гіпокаліємію, гіпертензію, застійну серцеву недостатність, фібриляцію передсердь, ниркову недостатність, особливо хронічну ниркову недостатність, рестеноз, атеросклероз, синдром X, ожиріння, нефропатію, стан після інфаркту міокарда, різні форми ішемічної хвороби серця, запалення, посилене утворення колагену, фіброз, такий як фіброз серця або міокарда, і ремоделювання після гіпертензії та ендотеліальну дисфункцію. 9. Фармацевтична композиція, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки за будьяким з пп. 1-4 та один або більшу кількість фармацевтично прийнятних носіїв. 10. Фармацевтична композиція, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-4 та один, два або більшу кількість терапевтично активних агентів, вибраних з групи, що включає: антагоніст рецептора ангіотензину II або його фармацевтично прийнятну сіль, інгібітор HMG-Co-A редуктази або його фармацевтично прийнятну сіль; інгібітор ангіотензинконвертуючого ферменту (АКФ) або його фармацевтично прийнятну сіль; блокатор кальцієвих каналів (БКК) або його фармацевтично прийнятну сіль; подвійний інгібітор ангіотензинконвертуючого ферменту/нейтральної ендопептидази (АКФ/НЕП) або його фармацевтично прийнятну сіль; антагоніст ендотеліну або його фармацевтично прийнятну сіль; інгібітор реніну або його фармацевтично прийнятну сіль; діуретик або його фармацевтично прийнятну сіль; міметик АроА-І; протидіабетичний засіб; засіб, що зменшує ожиріння; блокатор 5 96737 6 альдостеронового рецептора; блокатор ендотелінового рецептора; інгібітор БПХЕ; інгібітор мембранного насоса Na-K-АТФази; блокатор бетаадренергічного рецептора або блокатор альфаадренергічного рецептора; інгібітор нейтральної ендопептидази (НЕП); і інотропний засіб. 11. Фармацевтична композиція, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-4 та один, два або більшу кількість терапевтично активних агентів, вибраних з групи, що включає такі як: антиестроген; антиандроген; антагоніст гонадореліну; інгібітор топоізомерази І; інгібітор топоізомерази II; засіб, активний стосовно мікротрубочок; алкілуючий засіб; протипухлинний антиметаболіт; сполука платини; сполука, що впливає на активність протеїн- або ліпідкінази або протеїн- або ліпідфосфатази або зменшує їх активність, антиангіогенна сполука; сполука, що ініціює процеси диференціації клітин; моноклональні антитіла; інгібітор циклооксигенази; бісфосфонат; інгібітор гепаранази; модифікатор біологічної відповіді; інгібітор онкогенних ізоформ Ras; інгібітор теломерази; інгібітор протеази, інгібітор матричної металопротеїнази, інгібітор метіонінамінопептидази; інгібітор протеосоми; засоби, які впливають на активність, зменшують або інгібують активність Flt-3; інгібітор HSP90; антипроліферативні антитіла; інгібітор HDAC; сполука, яка впливає на активність/функцію, зменшує або інгібує активність/функцію серин/треонін mTOR кінази; антагоніст соматостатинового рецептора; протилейкозна сполука; засоби, що уражають пухлинні клітини; засіб, що зв'язує EDG; інгібітор рибонуклеотидредуктази; інгібітор Sаденозилметіоніндекарбоксилази; моноклональне антитіло до VEGF або VEGFR; засіб фотодинамічної терапії; ангіостатичний стероїд; імплантат, що містить кортикостероїди; антагоніст рецептора AT1 і інгібітор АКФ. 12. Застосування фармацевтичної композиції за будь-яким з пп. 9-11 для одержання лікарського засобу для лікування у суб'єкта розладу або захворювання, опосередковуваного альдостеронсинтазою або реагуючого на інгібування активності альдостеронсинтази. 13. Застосування за п. 12, у якому розлад або захворювання вибране з групи, що включає гіпокаліємію, гіпертензію, застійну серцеву недостатність, фібриляцію передсердь, ниркову недостатність, особливо хронічну ниркову недостатність, рестеноз, атеросклероз, синдром X, ожиріння, нефропатію, стан після інфаркту міокарда, різні форми ішемічної хвороби серця, запалення, посилене утворення колагену, фіброз, такий як фіброз серця або міокарда, і ремоделювання після гіпертензії та ендотеліальну дисфункцію. Даний винахід відноситься до нових похідних імідазолу, які застосовуються як інгібітори альдостеронсинтази та ароматази, а також до лікування розладу або захворювання, опосередковуваного альдостеронсинтазою або ароматазою. Даний винахід відноситься до сполуки формули (I) C7)алкіл; або R являє собою -C(O)O-R10 або -C(O)N(R11)(R12), де R10, R11 та R12 незалежно вибрані з групи, що включає водень, (C1-C7)алкіл, (C3-C8)циклоалкіл, арил, арил-(C1-C7)алкіл, (C1C7)галогеналкіл і гетероарил, кожний з яких необов'язково містить 1-4 замісника, незалежно вибраних з групи, що включає галоген, гідроксил, (C1-C7)алкоксигрупу, (C1-C7)алкіл та арил, де R11 та R12 разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, необов'язково утворюють 3- - 8-членне кільце; R1, R2, R3, R4 та R5 незалежно вибрані з групи, що включає водень, (C1-C7)алкеніл, (C1-C7)алкіл, (C3-C8)циклоалкіл, галоген, ціаногрупу, нітрогрупу, H2N--, (C1-C7)галогеналкіл, (C1-C7)алкоксигрупу, (C3-C8)циклоалкоксигрупу, арилоксигрупу, арил, гетероарил, -C(O)OR10, і -N(R13)(R14), зазначений (C1-C7)алкіл, (C1-C7)алкеніл, (C1-C7)алкоксигрупа, арил і гетероарил додатково необов'язково містять 1-3 замісники, вибрані з групи, що включає (C1C7)алкіл, гідроксил, галоген, (C1-C7)алкоксигрупу, нітрогрупу, ціаногрупу, (C1-C7) діалкіламіногрупу, (C1-C7)алкокси-(C1-C7)алкіл та (C1-C7)галогеналкіл, зазначений R10 має такі ж значення, як визначено вище, зазначені R13 та R14 незалежно вибрані з групи, що включає водень, (C1-C7)алкіл, (C3C8)циклоалкіл, (C1-C7)галогеналкіл, (C1C7)галогеналкоксигрупу, арил і ціаногрупу, за умови, що не більше трьох з R1, R2, R3, R4 та R5 R7 R6 ( )n N N R R5 R1 (I) (I) R4 R3 R2 у якій n дорівнює 1 або 2 або 3; R являє собою водень, (C1-C7)алкіл або (C1C7)алкеніл, зазначені (C1-C7)алкіл та (C1C7)алкеніл необов'язково містять 1-5 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає -O-R8 та -N(R8)(R9), де R8 та R9 незалежно вибрані з групи, що включає водень, (C1-C7)алкіл, ацил, арил і гетероарил, кожний з яких необов'язково містить 1-4 замісника, незалежно вибраних з групи, що включає галоген, (C1-C7)алкоксигрупу та (C1 7 одночасно являють собою водень; R13 та R14 разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, необов'язково утворюють 3- - 8-членне кільце; R та R1 разом необов'язково утворюють 5- - 6членне кільце, що містить 0 або 1 гетероатом, вибраний з групи, що включає O, N та S; R6 та R7 незалежно являють собою водень, гідроксил, (C1-C7)алкіл, (C1-C7)алкоксигрупу, феніл або бензил, де феніл і бензил необов'язково містять 1-4 замісники, вибрані з групи, що включає галоген, (C1-C7)алкоксигрупу та (C1-C7)алкіл; якщо R6 та R7 приєднані до одного атому вуглецю, то вони необов'язково утворюють фрагмент (A), що має наступну структуру: Ra 96737 8 (C1-C4)алкіл, (C3-C8)циклоалкіл, (C1C4)алкоксигрупу, феніл або бензил, зазначені феніл і бензил необов'язково містять 1-3 замісники, незалежно вибрані з групи, що включає галоген, (C1-C4)алкіл або (C1-C4)алкоксигрупу; якщо R6 та R7 приєднані до одного атому вуглецю, то вони необов'язково утворюють фрагмент (A), описаний вище, де Ra та Rb незалежно являють собою водень або (C1C4)алкіл, або Ra та Rb разом із зазначеним атомом вуглецю необов'язково утворюють 3- - 8-членне кільце; або до її фармацевтично прийнятної солі, або його оптичному ізомеру, або суміші його оптичних ізомерів. В одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули (II) R7 R6 N Rb (A) у якій Ra та Rb незалежно являють собою водень, (C1-C7)алкіл, (C1-C7)алкоксигрупу, ацил, -COOR15 або -COR15, зазначений R15 являє собою водень, (C1-C7)алкіл, (C1-C7)галогеналкіл, арил або -NH2; або якщо R6 та R7 приєднані до одного атому вуглецю, то разом із зазначеним атомом вуглецю вони необов'язково утворюють 3- - 8-членне кільце; або до її фармацевтично прийнятної солі, або його оптичному ізомеру, або суміші його оптичних ізомерів. Даний винахід переважно відноситься до сполуки формули (I), у якій R являє собою водень, (C1-C4)алкіл, (C1-C4)алкеніл, -C(O)O-R10 або -C(O)N(R11)(R12), зазначені (C1-C4)алкіл та (C1C4)алкеніл необов'язково містять 1-3 замісники, незалежно вибрані з групи, що включає гідроксил, (C1-C4)алкоксигрупу, галоген, --NH2 та (C1C4)діалкіламіногрупу; де R10, R11 та R12 незалежно являють собою водень, (C1-C4)алкіл, (C6-C10) арил-(C1-C4)алкіл-, (C3-C8)циклоалкіл або (C1-C4)алкеніл, кожний з яких необов'язково містить 1-3 замісники, незалежно вибрані з групи, що включає галоген, гідроксил та (C1-C4)алкоксигрупу; де R11 та R12 разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, необов'язково утворюють 3- - 8-членне кільце; R1, R2, R3, R4 та R5 незалежно вибрані з групи, що включає водень, галоген, ціаногрупу, --NH2, (C1-C4)діалкіламіногрупу, (C1-C4)алкоксигрупу, (C1C4)алкеніл, (C1-C4)алкіл, (C1-C4)галогеналкіл, (C6C10) арил або 5- - 9-членний гетероарил, зазначені (C1-C4)алкоксигрупа, (C1-C4)алкеніл, (C1-C4)алкіл та (C6-C10) арил необов'язково містять 1-3 замісники, незалежно вибрані з групи, що включає галоген, (C1-C4)алкоксигрупу, (C1-C4)алкіл, --NH2, ціаногрупу, нітрогрупу, (C1-C4)алкокси-(C1-C4)алкілі (C1-C4)галогеналкіл, за умови, що не більше трьох з R1, R2, R3, R4 та R5 одночасно являють собою водень; R та R1 разом необов'язково утворюють 5- - 6-членне кільце, що містить 0 або 1 гетероатом, вибраний з групи, що включає O, N та S; R6 та R7 незалежно являють собою водень, N R R5 R1 (II) (II) R4 R3 R2 у якій R, R1, R2, R3, R4, R5, R6 та R7 приймають такі ж значення, як визначені вище для формули (I), або до її фармацевтично прийнятної солі, або його оптичному ізомеру, або суміші його оптичних ізомерів. Даний винахід переважно відноситься до сполуки формули (II), у якій R являє собою водень, (C1-C4)алкіл, (C1-C4)алкеніл, -C(O)O-R10 або -C(O)N(R11)(R12), зазначені (C1-C4)алкіл та (C1C4)алкеніл необов'язково містять 1-3 замісники, незалежно вибрані з групи, що включає гідроксил, (C1-C4)алкоксигрупу, галоген, --NH2 та (C1C4)діалкіламіногрупу; де R10, R11 та R12 незалежно являють собою водень, (C1-C4)алкіл, (C6-C10) арил-(C1-C4)алкіл-, (C3-C8)циклоалкіл або (C1-C4)алкеніл, кожний з яких необов'язково містить 1-3 замісники, незалежно вибрані з групи, що включає галоген, гідроксил та (C1-C4)алкоксигрупу; де R11 та R12 разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, необов'язково утворюють 3- - 8-членне кільце; R1, R2, R3, R4 та R5 незалежно вибрані з групи, що включає водень, галоген, ціаногрупу, --NH2, (C1-C4)діалкіламіногрупу, (C1-C4)алкоксигрупу, (C1C4)алкеніл, (C1-C4)алкіл, (C1-C4)галогеналкіл, (C6C10) арил або 5- - 9-членний гетероарил, зазначені (C1-C4)алкоксигрупа, (C1-C4)алкеніл, (C1-C4)алкіл та (C6-C10) арил необов'язково містять 1-3 замісники, незалежно вибрані з групи, що включає галоген, (C1-C4)алкоксигрупу, (C1-C4)алкіл, --NH2, ціаногрупу, нітрогрупу, (C1-C4)алкокси-(C1-C4)алкілі (C1-C4)галогеналкіл, за умови, що не більше трьох з R1, R2, R3, R4 та R5 одночасно являють собою водень; R та R1 разом необов'язково утворюють 5- - 6-членне кільце, що містить 0 або 1 гетероатом, вибраний з групи, що включає O, N та S; 9 96737 R6 та R7 незалежно являють собою водень, (C1-C4)алкіл, (C3-C8)циклоалкіл, (C1C4)алкоксигрупу, феніл або бензил, зазначені феніл і бензил необов'язково містять 1-3 замісники, незалежно вибрані з групи, що включає галоген, (C1-C4)алкіл або (C1-C4)алкоксигрупу; якщо R6 та R7 приєднані до одного атому вуглецю, то вони необов'язково утворюють фрагмент (A), описаний вище, де Ra та Rb незалежно являють собою водень або (C1C4)алкіл, або Ra та Rb разом із зазначеним атомом вуглецю необов'язково утворюють 3- - 8-членне кільце; або до її фармацевтично прийнятної солі, або його оптичному ізомеру, або суміші його оптичних ізомерів. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули (III) R6 R7 10 гетероатом, вибраний з групи, що включає O, N та S; R6 та R7 незалежно являють собою водень, (C1-C4)алкіл, (C3-C8)циклоалкіл, (C1C4)алкоксигрупу, феніл або бензил, зазначені феніл і бензил необов'язково містять 1-3 замісники, незалежно вибрані з групи, що включає галоген, (C1-C4)алкіл або (C1-C4)алкоксигрупу; якщо R6 та R7 приєднані до одного атому вуглецю, то вони необов'язково утворюють фрагмент (A), описаний вище, де Ra та Rb незалежно являють собою водень або (C1C4)алкіл, або Ra та Rb разом із зазначеним атомом вуглецю необов'язково утворюють 3- - 8-членне кільце; або до її фармацевтично прийнятної солі, або його оптичному ізомеру, або суміші його оптичних ізомерів. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули (IV) R7 N N R6 N N R R1 R5 (III) (III) R R1 R2 (IV) R4 R3 у якій R, R1, R2, R3, R4, R5, R6 та R7 приймають такі ж значення, як визначені вище для формули (I), або до її фармацевтично прийнятної солі, або його оптичному ізомеру або суміші його оптичних ізомерів. Даний винахід переважно відноситься до сполуки формули (III), у якій R являє собою водень, (C1-C4)алкіл, (C1-C4)алкеніл, -C(O)O-R10 або --C(O)N(R11)(R12), зазначені (C1-C4)алкіл та (C1-C4)алкеніл необов'язково містять 1-3 замісники, незалежно вибрані з групи, що включає гідроксил, (C1-C4)алкоксигрупу, галоген, --NH2 та (C1-C4)діалкіламіногрупу; де R10, R11 та R12 незалежно являють собою водень, (C1-C4)алкіл, (C6-C10) арил-(C1-C4)алкіл-, (C3-C8)циклоалкіл або (C1-C4)алкеніл, кожний з яких необов'язково містить 1-3 замісники, незалежно вибрані з групи, що включає галоген, гідроксил та (C1-C4)алкоксигрупу; де R11 та R12 разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, необов'язково утворюють 3- - 8-членне кільце; R1, R2, R3, R4 та R5 незалежно вибрані з групи, що включає водень, галоген, ціаногрупу, --NH2, (C1-C4)діалкіламіногрупу, (C1-C4)алкоксигрупу, (C1C4)алкеніл, (C1-C4)алкіл, (C1-C4)галогеналкіл, (C6C10) арил або 5- - 9-членний гетероарил, зазначені (C1-C4)алкоксигрупа, (C1-C4)алкеніл, (C1-C4)алкіл та (C6-C10) арил необов'язково містять 1-3 замісники, незалежно вибрані з групи, що включає галоген, (C1-C4)алкоксигрупу, (C1-C4)алкіл, --NH2, ціаногрупу, нітрогрупу, (C1-C4)алкокси-(C1-C4)алкілі (C1-C4)галогеналкіл, за умови, що не більше трьох з R1, R2, R3, R4 та R5 одночасно являють собою водень; R та R1 разом необов'язково утворюють 5- - 6-членне кільце, що містить 0 або 1 (IV) R5 R2 R4 R3 у якій R, R1, R2, R3, R4, R5, R6 та R7 приймають такі ж значення, як визначені вище для формули (I), або до її фармацевтично прийнятних солей, або його оптичному ізомеру, або суміші його оптичних ізомерів. Даний винахід переважно відноситься до сполуки формули (IV), у якій R являє собою водень, (C1-C4)алкіл, (C1-C4)алкеніл, -C(O)O-R10 або --C(O)N(R11)(R12), зазначені (C1-C4)алкіл та (C1-C4)алкеніл необов'язково містять 1-3 замісники, незалежно вибрані з групи, що включає гідроксил, (C1-C4)алкоксигрупу, галоген, --NH2 та (C1-C4)діалкіламіногрупу; де R10, R11 та R12 незалежно являють собою водень, (C1-C4)алкіл, (C6-C10) арил-(C1-C4)алкіл-, (C3-C8)циклоалкіл або (C1-C4)алкеніл, кожний з яких необов'язково містить 1-3 замісники, незалежно вибрані з групи, що включає галоген, гідроксил та (C1-C4)алкоксигрупу; де R11 та R12 разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, необов'язково утворюють 3- - 8-членне кільце; R1, R2, R3, R4 та R5 незалежно вибрані з групи, що включає водень, галоген, ціаногрупу, --NH2, (C1-C4)діалкіламіногрупу, (C1-C4)алкоксигрупу, (C1C4)алкеніл, (C1-C4)алкіл, (C1-C4)галогеналкіл, (C6C10) арил або 5- - 9-членний гетероарил, зазначені (C1-C4)алкоксигрупа, (C1-C4)алкеніл, (C1-C4)алкіл та (C6-C10) арил необов'язково містять 1-3 замісники, незалежно вибрані з групи, що включає галоген, (C1-C4)алкоксигрупу, (C1-C4)алкіл, --NH2, ціаногрупу, нітрогрупу, (C1-C4)алкокси-(C1-C4)алкілі (C1-C4)галогеналкіл, за умови, що не більше трьох з R1, R2, R3, R4 та R5 одночасно являють 11 собою водень; R та R1 разом необов'язково утворюють 5- - 6-членне кільце, що містить 0 або 1 гетероатом, вибраний з групи, що включає O, N та S; R6 та R7 незалежно являють собою водень, (C1-C4)алкіл, (C3-C8)циклоалкіл, (C1C4)алкоксигрупу, феніл або бензил, зазначені феніл і бензил необов'язково містять 1-3 замісники, незалежно вибрані з групи, що включає галоген, (C1-C4)алкіл або (C1-C4)алкоксигрупу; якщо R6 та R7 приєднані до одного атому вуглецю, то вони необов'язково утворюють фрагмент (A), описаний вище, де Ra та Rb незалежно являють собою водень або (C1C4)алкіл, або Ra та Rb разом із зазначеним атомом вуглецю необов'язково утворюють 3- - 8-членне кільце; або до її фармацевтично прийнятної солі, або його оптичному ізомеру, або суміші його оптичних ізомерів. Для роз'яснення даного опису використовуються зазначені нижче визначення та, коли це є прийнятним, терміни, що використаються в однині, включають множину, і навпаки. При використанні в даному винаході термін "алкіл" означає повністю насичений розгалужений або нерозгалужений вуглецевий залишок. Переважно, якщо алкіл включає від 1 до 6 атомів вуглецю, більш переважно - від 1 до 16 атомів вуглецю, від 1 до 10 атомів вуглецю, від 1 до 7 атомів вуглецю або від 1 до 4 атомів вуглецю. Типові приклади алкілу включають, але не обмежуються тільки ними, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, ізобутил, третбутил, н-пентил, ізопентил, неопентил, н-гексил, 3метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-ноніл, ндецил, тощо. При використанні в даному винаході термін "алкоксигрупа" означає алкіл-O-, де алкіл визначений вище в даному винаході. Типові приклади алкоксигруп включають, але не обмежуються тільки ними, метокси-, етокси-, пропокси-, 2-пропокси-, бутокси-, трет-бутокси-, пентилокси-, гексилокси-, циклопропілокси-, циклогексилоксигрупи, тощо. При використанні в даному винаході термін "нижча алкоксигрупа" означає алкоксигрупи, що містять приблизно 1-7, переважно - приблизно 1-4 атомів вуглецю. При використанні в даному винаході термін "ацил" означає групу R-C(O)-, що містить від 1 до 10 атомів вуглецю, що має лінійну, розгалужену або циклічну конфігурацію, або їх комбінацію, приєднану до основної структури через карбонільну групу. Така група може бути насиченою або ненасиченою та аліфатичною або ароматичною. Краще, коли R у ацильному залишку являє собою алкіл, або алкоксигрупу, або арил, або гетероарил. Також краще, коли один або більша кількість атомів вуглецю в ацильному залишку можуть бути замінені на азот, кисень або сірку за умови, що зберігається приєднання до основної структури через карбонільну групу. Приклади включають, але не обмежуються тільки ними, ацетил, бензоїл, пропіоніл, ізобутирил, трет 96737 12 бутоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл, тощо. Нижчий ацил означає ацил, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю. При використанні в даному винаході термін "циклоалкіл" означає необов'язково заміщені насичені або ненасичені, моноциклічні, біциклічні або трициклічні вуглеводневі групи, що містять 312 атомів вуглецю, кожна з яких може містити один або більшу кількість замісників, таких як алкіл, галоген, оксогрупа, гідроксигрупа, алкоксигрупа, алканоїл, ациламіногрупа, карбамоїл, алкіламіногрупа, діалкіламіногрупа, тіогрупа, алкілтіогрупа, нітрогрупа, ціаногрупа, карбоксигрупа, алкоксикарбоніл, сульфоніл, сульфонамідогрупа, сульфамоїл, гетероцикліл, тощо. Типові моноциклічні вуглеводневі групи включають, але не обмежуються тільки ними, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентеніл, циклогексил і циклогексеніл і т.п. Типові біциклічні вуглеводневі групи включають борніл, індил, гексагідроіндил, тетрагідронафтил, декагідронафтил, біцикло[2.1.1]гексил, біцикло[2.2.1]гептил, біцикло[2.2.1]гептеніл, 6,6диметилбіцикло[3.1.1]гептил, 2,6,6триметилбіцикло[3.1.1]гептил, біцикло[2.2.2]октил тощо. Типові трициклічні вуглеводневі групи включають адамантил і т.п. При використанні в даному винаході термін "циклоалкоксигрупа" означає --O--циклоалкільні групи. Термін "арил" означає моноциклічні або біциклічні ароматичні вуглеводневі групи, у кільцевому фрагменті, що містять 6-20 атомів вуглецю. Переважно, якщо арил означає (C6-C10) арил. Необмежуючі приклади включають феніл, біфеніл, нафтил і тетрагідронафтил, кожний з яких необов'язково може містити 1-4 замісники, таких як алкіл, трифторметил, циклоалкіл, галоген, гідроксигрупа, алкоксигрупа, ацил, алкіл-C(O)-O--, арил-O--, гетероарил-O--, аміногрупа, HS--, алкілS--, арил-S--, нітрогрупа, ціаногрупа, карбоксигрупа, алкіл-O-C(O)--, карбамоїл, алкілS(O)-і, сульфоніл, сульфонамідогрупу, гетероцикліл, тощо, де R незалежно означають водень, алкіл, арил, гетероарил, арилалкіл--, гетероарилалкіл-- та т.п. Крім того, термін "арил" при використанні в даному винаході, означає ароматичний замісник, що може бути одиночним ароматичним кільцемабо декількома ароматичними кільцями, які сконденсовані одне з одним, зв'язані ковалентним зв'язком або пов'язані із загальною групою, такий як метиленовий або етиленовий фрагмент. Загальною єднальною групою також може бути карбоніл, як у бензофеноні, або кисень, як у дифеніловому ефірі, або азот, як у дифеніламіні. При використанні в даному винаході термін "карбамоїл" означає H2NC(O)-, алкіл-NHC(O)-, (алкіл)2NC(O)-, арил-NHC(O)-, алкіл(арил)-NC(O)-, гетероарил-NHC(O)-, алкіл(гетероарил)-NC(O)-, арилалкіл-NHC(O)-, алкіл(арилалкіл)-NC(O)-, тощо. При використанні в даному винаході термін "сульфоніл" означає R-SO2--, де R являє собою водень, алкіл, арил, гетероарил, арилалкіл, 13 гетероарилалкіл, арил-O--, гетероарил-O--, алкоксигрупу, арилоксигрупу, циклоалкіл або гетероцикліл. При використанні в даному винаході термін "сульфонамідогрупа" означає алкіл-S(O)2-NH-, арил-S(O)2-NH-, арилалкіл-S(O)2-NH-, гетероарилS(O)2-NH-, гетероарилалкіл-S(O)2-NH-, алкіл-S(O)2N(алкіл)-, арил-S(O)2-N(алкіл)-, арилалкіл-S(O)2N(алкіл)-, гетероарил-S(O)2-N(алкіл)-, гетероарилалкіл-S(O)2-N(алкіл)-, тощо. При використанні в даному винаході термін "гетероцикліл" означає необов'язково заміщену, повністю насичену або ненасичену ароматичну або неароматичну циклічну групу, наприклад, що являє собою 4- - 7- членну моноциклічну, 7- - 12членну біциклічну або 10- - 15- членну трициклічну кільцеву систему, що містить щонайменше один гетероатом щонайменше в одному кільці, що містить атоми вуглецю. Кожне кільце гетероциклічної групи, що містить гетероатом, може містити 1, 2 або 3 гетероатоми, вибрані з групи, що включає атоми азоту, атоми кисню та атоми сірки, де гетероатоми азоту та сірки також необов'язково можуть бути окислені. Гетероциклічна група може бути приєднана до гетероатому або атому вуглецю. Типові моноциклічні гетероциклічні групи включають пірролідиніл, пірроліл, піразоліл, оксетаніл, піразолініл, імідазоліл, імідазолініл, імідазолідиніл, триазоліл, оксазоліл, оксазолідиніл, ізоксазолініл, ізоксазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, тіазолідиніл, ізотіазоліл, ізотіазолідиніл, фурил, тетрагідрофурил, тієніл, оксадіазоліл, піперидиніл, піперазиніл, 2-оксопіперазиніл, 2-оксопіперидиніл, 2-оксопіролодиніл, 2-оксоазепініл, азепініл, 4піперидоніл, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, тетрагідропіраніл, морфолініл, тіаморфолініл, тіаморфолінілсульфоксид, тіаморфолінілсульфон, 1,3-діоксолан і тетрагідро1,1-діоксотієніл, 1,1,4-триоксо-1,2,5-тіадіазолідин2-іл, тощо. Типові біциклічні гетероциклічні групи включають індоліл, дигідроіндоліл, бензотіазоліл, бензоксазиніл, бензоксазоліл, бензотієніл, бензотіазиніл, хінуклідиніл, хінолініл, тетрагідрохінолініл, декагідрохінолініл, ізохінолініл, тетрагідроізохінолініл, декагідроізохінолініл, бензімідазоліл, бензопіраніл, індолізиніл, бензофурил, хромоніл, кумариніл, бензопіраніл, циннолініл, хіноксалініл, індазоліл, піролопіридил, фуропіридиніл (такий як фуро[2,3-c]піридиніл, фуро[3,2-b]-піридиніл] або фуро[2,3-b]піридиніл), дигідроізоіндоліл, 1,3-диоксо-1,3-дигідроізоіндол-2іл, дигідрохіназолініл (такий як 3,4-дигідро-4оксохіназолініл), фталазиніл, тощо. Типові трициклічні гетероциклічні групи включають карбазоліл, дибензоазепініл, дитієноазепініл, бензіндоліл, фенантролініл, акридиніл, фенантридиніл, феноксазиніл, фенотіазиніл, ксантеніл, карболініл, тощо. Термін "гетероцикліл" також означає гетероциклічні групи, визначені в даному винаході, що містять 1, 2 або 3 замісники, вибрані з групи, що включає наступні: (a) алкіл; 96737 14 (b) гідроксил (або захищену гідроксигрупу); (c) галоген; (d) оксогрупу, тобто =O; (e) аміногрупу, алкіламіногрупу та діалкіламіногрупу; (f) алкоксигрупу; (g) циклоалкіл; (h) карбоксигрупу; (i) гетероциклооксигрупу, де гетероциклооксигрупа означає гетероциклічну групу, приєднану через кисневий місток; (j) алкіл-O-C(O)--; (k) меркаптогрупу; (l) нітрогрупу; (m) ціаногрупу; (n) сульфамоїл і сульфонамідогрупу; (o) арил; (p) алкіл-C(O)-O--; (q) арил-C(O)-O--; (r) арил-S--; (s) арилоксигрупу; (t) алкіл-S--; (u) форміл, тобто HC(O)--; (v) карбамоїл; (w) арилалкіл--; та (x) арил, заміщений алкілом, циклоалкілом, алкоксигрупою, гідроксигрупою, аміногрупою, алкіл-C(O)-NH-і, алкіламіногрупою, діалкіламіногрупою або галогеном. При використанні в даному винаході термін "сульфамоїл" означає H2NS(O)2-, алкіл-NHS(O)2-, (алкіл)2NS(O)2-, арил-NHS(O)2-, алкіл(арил)NS(O)2-, (арил)2NS(O)2-, гетероарил-NHS(O)2-, аралкіл-NHS(O)2-, гетероаралкіл-NHS(O)2-, тощо. При використанні в даному винаході термін "арилоксигрупа" означає та --O-арильну, і --Oгетероарильну групу, де арил і гетероарил визначені в даному винаході. При використанні в даному винаході термін "гетероарил" означає 5- - 14- членну моноциклічну або біциклічну або конденсовану поліциклічну кільцеву систему, що містить від 1 до 8 гетероатомів, вибраних з групи, що включає N, O та S. Краще, коли гетероарил являє собою 5- - 10або 5- - 7- членну кільцеву систему. Типові гетероарильні групи включають 2- або 3-тієніл, 2або 3-фурил, 2- або 3-піроліл, 2-, 4- або 5імідазоліл, 3-, 4- або 5- піразоліл, 2-, 4- або 5тіазоліл, 3-, 4- або 5-ізотіазоліл, 2-, 4- або 5оксазоліл, 3-, 4- або 5-ізоксазоліл, 3- або 5-1,2,4триазоліл, 4- або 5-1,2, 3-триазоліл, тетразоліл, 2-, 3- або 4-піридил, 3- або 4-піридазиніл, 3-, 4- або 5піразиніл, 2-піразиніл, 2-, 4- або 5-піримідиніл. Термін "гетероарил" також означає групу, у якій гетероароматичне кільце сконденсоване з одним або більшою кількістю арильних, циклоаліфатичних або гетероциклічних кілець, у якій радикал або положення приєднання перебуває в гетероароматичному кільці. Необмежуючі приклади включають, але не обмежуються тільки ними 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- або 8індолізиніл, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-ізоіндоліл, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-індоліл, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7індазоліл, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8- пуриніл, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- або 9-хінолізиніл, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7 15 або 8-хіноліл, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-ізохіноліл, 1, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-фталазиніл, 2-, 3-, 4-, 5- або 6нафтиридиніл, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- або 8-хіназолініл, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-цинолініл, 2-, 4-, 6- або 7птеридиніл, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-4a карбазоліл, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-карбазоліл, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- або 9-карболініл, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-фенантридиніл, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- або 9-акридиніл, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- або 9-піримідиніл, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9- або 10фенантролініл, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- або 9феназиніл, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10фенотіазиніл, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10феноксазиніл, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10- бензізохінолініл, 2-, 3-, 4- або тієно[2,3-b]фураніл, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10 - або 11-7H-піразино[2,3-c]карбазоліл,2-, 3-, 5-, 6- або 72H-фуро[3,2-b]-піраніл, 2-, 3-, 4-, 5-, 7- або 8-5Hпіридо[2,3-d]-o-оксазиніл, 1-, 3- або 5-1Hпіразоло[4,3-d]-оксазоліл, 2-, 4- або 5-4Hімідазо[4,5-d]тіазоліл, 3-, 5- або 8-піразино[2,3d]піридазиніл, 2-, 3-, 5- або 6- імідазо[2,1b]тіазоліл, 1-, 3-, 6-, 7-, 8- або 9-фуро[3,4c]цинолініл, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10 або 11-4Hпіридо[2,3-c]карбазоліл, 2-, 3-, 6- або 7-імідазо[1,2b][1,2,4]триазиніл, 7-бензо[b]тієніл, 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензоксазоліл, 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензімідазоліл, 2-, 4-, 4-, 5-, 6- або 7-бензотіазоліл, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- або 9- бензоксазапініл, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8бензоксазиніл, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- або 111H-піроло[1,2-b][2]бензазапініл. Типові конденсовані гетероарильні групи включають, але не обмежуються тільки ними, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7або 8-хінолиніл, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8ізохінолініл, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-індоліл, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-бензо[b]тієніл, 2-, 4-, 5-, 6- або 7бензоксазоліл, 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензімідазоліл, 2, 4-, 5-, 6- або 7-бензотіазоліл. Гетероарильна група може бути моно-, бі-, три- або поліциклічною, переважно - моно-, бі- або трициклічною, більш переважно - моно- або біциклічною. При використанні в даному винаході термін "галоген" означає фтор, хлор, бром або йод. При використанні в даному винаході термін "ациламіногрупа" означає ацил-NH--, де "ацил" визначений у даному винаході. При використанні в даному винаході термін "алкоксикарбоніл" означає алкокси-C(O)--, де алкоксигрупа визначена в даному винаході. При використанні в даному винаході термін "алканоїл" означає алкіл-C(O)--, де алкіл визначений у даному винаході. При використанні в даному винаході термін "алкеніл" означає лінійну або розгалужену вуглеводневу групу, що містить від 2 до 20 атомів вуглецю та що містить щонайменше один подвійний зв'язок. Алкенільні групи переважно містять приблизно від 2 до 8 атомів вуглецю. При використанні в даному винаході термін "галогеналкіл" означає алкіл, визначений у даному винаході, заміщений однією або більшою кількістю галогенідних груп, визначених у даному винаході. Краще, коли галогеналкіл може являти собою моногалогеналкіл, дигалогеналкіл або 96737 16 полігалогеналкіл, включаючи пергалогеналкіл. Моногалогеналкіл може містити у алкільній групі один атом йоду, брому, хлору або фтору. Дигалогеналкільні та полігалогеналкільні групи можуть містити в алкільній групі два або більшу кількість однакових атомів галогену або являти собою комбінацію різних галогенідних груп з алкілом. Краще, коли полігалогеналкіл містить до 12, 10 або 8, або 6, або 4, або 3, або 2 галогенідних груп. Необмежуючі приклади галогеналкілів включають фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторетил, гептафторпропіл, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторетил, дифторпропіл, дихлоретил і дихлорпропіл. Пергалогеналкіл означає алкіл, у якому всі атоми водню замінені на атоми галогенів. При використанні в даному винаході термін "галогеналкоксигрупа" означає галогеналкіл-O--, де галогеналкіл визначений у даному винаході. При використанні в даному винаході термін "алкіламіногрупа" означає алкіл-NH--, де алкіл визначений у даному винаході. При використанні в даному винаході термін "діалкіламіногрупа" означає (алкіл)(алкіл)N--, де алкіл визначений у даному винаході. При використанні в даному винаході термін "ізомери" означає різні сполуки, які мають одну й ту ж молекулярну формулу. Крім того, при використанні в даному винаході термін "оптичний ізомер" означає кожну з різних стереоізомерних конфігурацій, які можуть існувати для даної сполуки, запропонованої в даному винаході, і включає геометричні ізомери. Слід розуміти, що замісник може бути приєднаний до атому вуглецю, що є хіральним центром. Тому даний винахід включає енантіомери, діастереоізомери та рацемати сполуки. "Енантіомери" являють собою пари стереоізомерів, які є дзеркальними зображеннями, що не накладають одне на інше. Суміш двох енантіомерів сполуки 1:1 називається "рацемічною" сумішшю. Цей термін використовується для позначення рацемічної суміші, якщо це є прийнятним. "Діастереоізомери" є стереоізомерами, які містять не менш двох асиметричних атомів, але які не є дзеркальними зображеннями один одного. Абсолютну стереохімічну конфігурацію описують за допомогою R-S системи Кана-Інгольда-Прелога. Якщо сполука є чистим енантіомером, то стереохімічну конфігурацію кожного хірального атому вуглецю можна описати, як R або S. Розділені сполуки, абсолютна конфігурація яких не встановлена, можна описати за допомогою символів (+) або (-) залежно від напрямку, у якому вони обертають площину поляризації світла при довжині хвилі лінії D натрію (право- і лівообертальні). Крім того, розділені сполуки, абсолютна конфігурація яких не встановлена, можна охарактеризувати за допомогою часу утримання (tr) у високоефективній рідинній хроматографії, у якій використовується хіральний сорбент. Деякі сполуки, описані в даному винаході, містять один або більшу кількість асиметричних 17 центрів і тому можуть утворювати енантіомери, діастереоізомери та інші стереоізомерні форми, абсолютну стереохімічну конфігурацію яких можна позначити, як (R)- або (S)-. Даний винахід включає всі такі можливі ізомери, включаючи рацемічні суміші, оптично чисті форми та суміші проміжної сполуки. Оптично активні (R)- та (S)- ізомери можна одержати за допомогою хіральних синтонів або хіральних реагентів або виділити за звичайними методиками. Якщо сполука містить подвійний зв'язок, то замісники можуть бути в E або Z конфігурації. Якщо сполука являє собою дизаміщений циклоалкіл, то замісники циклоалкілу можуть бути в цис- або транс-конфігурації. Передбачається, що в обсяг даного винаходу входять всі таутомерні форми. При використанні в даному винаході термін "фармацевтично прийнятні солі" означає солі, які зберігають біологічні ефективності та властивості сполук, запропонованих у даному винаході, і які не є небажаними в біологічному або іншому відношеннях. У багатьох випадках сполуки, запропоновані в даному винаході можуть утворювати солі з кислотою та/або основою внаслідок наявності аміногруп та/або карбоксигруп або аналогічних їм груп. Фармацевтично прийнятні солі приєднання кислот можна утворити з неорганічними кислотами та з органічними кислотами. Неорганічні кислоти, з яких можна утворити солі, включають, наприклад, хлороводневу кислоту, бромисто-водневу кислоту, сірчану кислоту, азотну кислоту, фосфорну кислоту, тощо. Органічні кислоти, з яких можна утворити солі, включають, наприклад, оцтову кислоту, пропіонову кислоту, гліколеву кислоту, піровиноградну кислоту, щавлеву кислоту, малеїнову кислоту, малонову кислоту, бурштинову кислоту, фумарову кислоту, винну кислоту, лимонну кислоту, бензойну кислоту, коричну кислоту, мигдальну кислоту, метансульфонову кислоту, етансульфонову кислоту, птолуолсульфонову кислоту, саліцилову кислоту, тощо. Фармацевтично прийнятні солі приєднання основи можна утворити з неорганічними та органічними основами. Неорганічні основи, з яких можна утворити солі, включають, наприклад, основи натрію, калію, літію, амонію, кальцію, магнію, заліза, цинку, міді, марганцю, алюмінію, тощо; особливо кращими є солі амонію, калію, кальцію та магнію. Органічні основи, з яких можна утворити солі, включають, наприклад, первинні, вторинні та третинні аміни, заміщені аміни, включаючи природні заміщені аміни, циклічні аміни, основні іонообмінні смоли, тощо, переважно - такі як ізопропіламін, триметиламін, діетиламін, триетиламін, трипропіламінта етаноламін. Фармацевтично прийнятні солі, запропоновані в даному винаході, можна синтезувати з вихідної сполуки, основного або кислотного фрагменту за звичайними хімічними методиками. Звичайно такі солі можна одержати за реакціями вільних кислотних форм цих сполук зі стехіометричною кількістю відповідної основи (такої як гідроксид, карбонат, бікарбонат і т.п. Na, Ca, Mg або K) або за реакціями вільних основних форм цих сполук зі 96737 18 стехіометричною кількістю відповідної кислоти. Такі реакції звичайно проводять у воді або в органічному розчиннику або в їх суміші. Звичайно, якщо це можливо, є кращими неводні середовища, такі як ефір, етилацетат, етанол, ізопропанол або ацетонітрил. Переліки додаткових прийнятних солей наведені, наприклад, у публікації Remington's Pharmaceutical Sciences, 20-те вид., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985), що включена в даний винахід як посилання. При використанні в даному винаході термін "фармацевтично прийнятний носій" включає будьякий та всі розчинники, дисперсійні середовища, покриття, поверхнево-активні речовини, антиоксиданти, консерванти (наприклад, бактерицидні агенти, фунгіцидні агенти) ізотонічні агенти, агенти, що затримують всмоктування, солі, консерванти, лікарські засоби, стабілізатори лікарських засобів, зв’язуючі інертні наповнювачі, агенти, що забезпечують розпад, змащуючі агенти, підсолоджувачі, ароматизатори, барвники, аналогічні матеріали і їх комбінації, як це повинне бути відомо фахівцеві із загальною підготовкою в даній області техніки (див., наприклад, публікацію Remington's Pharmaceutical Sciences, 18-те вид. Mack Printing Company, 1990, стор. 1289- 1329, що включена в даний винахід як посилання). За винятком випадків, коли звичайний носій є несумісним з активним інгредієнтом, мається на увазі його використання в терапевтичних або фармацевтичних композиціях. Термін "терапевтично ефективна кількість" сполуки, запропонованої в даному винаході, означає кількість сполуки, запропонованої в даному винаході, що приводить до біологічної або медичної реакції суб'єкта, або полегшує симптоми, уповільнює або затримує прогресування захворювання, або попереджає захворювання, тощо. У кращому варіанті здійснення "ефективна кількість" означає кількість, що інгібує або зменшує експресування альдостеронсинтази або ароматази. При використанні в даному винаході термін "суб'єкт" означає тварину. Краще, якщо твариною є ссавець. Суб'єкт також означає наприклад, приматів (наприклад, людей), корів, овець, кіз, коней, собак, кішок, кроликів, щурів, мишей, риб, птахів, тощо. У кращому варіанті здійснення суб'єктом є людина. При використанні в даному винаході термін "розлад" або " захворювання" означає будь-яке порушення або аномалію функції; хворобливий фізичний або розумовий стан. Див. публікацію Dorland's Illustrated Medical Dictionary, (W.B. Saunders Co. 27-те вид. 1988). При використанні в даному винаході термін "інгібування" або "пригнічення" означає ослаблення або пригнічення даного патологічного стану, симптому або захворювання або значне ослаблення вихідної біологічної активності або процесу. Краще, коли патологічний стан обумовлений аномальною експресією альдостеронсинтази або ароматази та біологічна активність або процес, пов'язані з аномальною експресією альдостеронсинтази або ароматази. 19 При використанні в даному винаході термін "лікування" будь-якого розладу або захворювання в одному варіанті здійснення означає поліпшення протікання захворювання або розладу (тобто зупинку або ослаблення розвинення захворювання або щонайменше одного з його клінічних симптомів). В іншому варіанті здійснення "лікування" означає поліпшення щонайменше одного фізичного параметру, що може не відчуватися пацієнтом. У ще одному варіанті здійснення "лікування" означає зміну протікання захворювання або порушення, фізичне (наприклад, стабілізацію симптому, що проявляється), або фізіологічне, (наприклад, стабілізацію фізичного параметру), або те і інше. У ще одному варіанті здійснення "лікування" означає попередження або затримку початку або розвитку, або прогресування захворювання або розладу. При використанні в даному винаході термін "аномальна" означає активність або прояв, що відрізняється від нормальної активності або прояву. При використанні в даному винаході термін "аномальна активність" означає активність, що відрізняється від активності гену або білку дикого типу або нативного або яка відрізняється від активності гену або білку у здорового суб'єкта. Аномальна активність може бути більшою або меншою, ніж нормальна активність. В одному варіанті здійснення "аномальна активність" включає аномальне (надлишкове або недостатнє) продукування мРНК, транскрибованої з гену. В іншому варіанті здійснення "аномальна активність" включає аномальне (надлишкове або недостатнє) продукування поліпептиду з гену. В іншому варіанті здійснення аномальна активність означає вміст мРНК або поліпептиду, що відрізняється від нормального вмісту зазначеної мРНК або поліпептиду приблизно на 15%, приблизно на 25%, приблизно на 35%, приблизно на 50%, приблизно на 65%, приблизно на 85%, приблизно на 100% або більше. Краще, щоб аномальний вміст мРНК або поліпептиду міг бути більше або менше, ніж нормальний вміст зазначеної мРНК або поліпептиду. У ще одному варіанті здійснення аномальна активність означає функціональну активність білку, що відрізняється від нормальної активності білку дикого типу внаслідок мутацій у відповідному гені. Краще, щоб аномальна активність могла бути більше або менше, ніж нормальна активність. Мутації можуть відбуватися в області гену, що кодує, або в областях, що не кодують, таких як області промотеру транскрипції. Мутації можуть являти собою заміни, делеції, вставки. При використанні в даному винаході терміни в однині, що використовуються в контексті даного винаходу (особливо в контексті формули винаходу) слід розуміти, що як ті, що включають і терміни в множині, якщо в даному винаході не зазначене інше або якщо це не явно суперечить контексту. Зазначення діапазонів значень у даному винаході використовується просто для стислості замість зазначення кожного окремого значення, що перебуває в цьому діапазоні. Якщо в 96737 20 даному винаході не зазначене інше, то кожне окреме значення включене в даний опис так, ніби воно відповідало окремому об'єкту. Всі методики, описані в даному винаході, можна виконувати в будь-якому прийнятному порядку, якщо в даному винаході не зазначене інше або якщо це не явно суперечить контексту. Будь-які та всі приклади та зазначення на типові об'єкти (наприклад, "такий як"), наведені в даному винаході, призначені просто для кращого опису даного винаходу та не накладають обмеження на заявлений обсяг даного винаходу. Ніякі формулювання в описі не слід розглядати як ті, що вказують на незаявлений елемент, істотний для здійснення даного винаходу. Будь-який асиметричний атом вуглецю в сполуках, запропонованих у даному винаході, може мати (R)-, (S)- або (R,S)-конфігурацію, переважно - (R)- або (S)-конфігурацію. Замісники атомів, що утворюють кратний зв'язок, якщо це можливо, можуть бути у цис- (Z)- або транс (E)конфігурації. Тому сполуки, запропоновані в даному винаході, можуть бути у формі одного з можливих ізомерів або у вигляді їх сумішей, наприклад, у вигляді в основному чистих геометричних (цисабо транс-) ізомерів, діастереоізомерів, оптичних ізомерів (антиподів), рацематів або їх сумішей. Будь-які отримані суміші ізомерів з використанням розходжень фізико-хімічних характеристик компонентів можна розділити на чисті геометричні або оптичні ізомери, діастереоізомери, рацемати, наприклад, за допомогою хроматографії та/або фракційної кристалізації. Будь-які отримані рацемати кінцевих продуктів або проміжних продуктів можна розділити на оптичні антиподи за відомими методиками, наприклад, шляхом поділу солей їх діастереоізомерів, отриманих з оптично активною кислотою або основою, виділення оптично активної кислотної або основної сполуки. Зокрема, у такий спосіб можна використати імідазолільний фрагмент, щоб розділити сполуки, запропоновані в даному винаході, на оптичні антиподи, наприклад, за допомогою фракційної кристалізації солі, утвореної з оптично активною кислотою, наприклад, винною кислотою, дибензоїлвинною кислотою, діацетилвинною кислотою, ди-O,O'-птолуїлвинною кислотою, мигдальною кислотою, яблучною кислотою або камфор-10-сульфоновою кислотою. Рацемічні продукти також можна розділити за допомогою хіральної хроматографії, наприклад, високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) з використанням хірального сорбенту. Нарешті, сполуки, запропоновані в даному винаході, одержують у вільній формі, у вигляді солі або у вигляді їх пролікарських похідних. Якщо в сполуках, запропонованих у даному винаході, міститься основна група, то сполуки можна перетворити в солі приєднання кислот, зокрема, у солі приєднання кислот по імідазолільному фрагменту структури, переважно у їх фармацевтично прийнятні солі. Вони 21 утворюються з неорганічними кислотами або з органічними кислотами. Прийнятні неорганічні кислоти включають, але не обмежуються тільки ними, хлороводневу кислоту, сірчану кислоту, фосфорну кислоту та галогенводневу кислоту. Прийнятні органічні кислоти включають, але не обмежуються тільки ними, карбонові кислоти, такі як (C1-C4)алканкарбонові кислоти, які, наприклад, є незаміщеними або заміщені галогеном, наприклад, оцтову кислоту, такі як насичені або ненасичені дикарбонові кислоти, наприклад, щавлеву, бурштинову, малеїнову або фумарову кислоту, такі як гідроксикарбонові кислоти, наприклад, гліколеву, молочну, яблучну, винну або лимонну кислоту, такі як амінокислоти, наприклад, аспарагінову або глутамінову кислоту, органічні сульфонові кислоти, такі як (C1C4)алкілсульфонові кислоти, наприклад, метансульфонову кислоту; або арилсульфонові кислоти, які є незаміщеними або заміщені, наприклад, галогеном. Кращими є солі, утворені із хлороводневою кислотою, метансульфоновою кислотою та малеїновою кислотою. Якщо у сполуках, запропонованих у даному винаході, міститься кислотна група, то сполуки можна перетворити в солі з фармацевтично прийнятними основами. Такі солі включають солі лужних металів, такі як солі натрію, літію та калію; солі лужноземельних металів, такі як солі кальцію та магнію; солі амонію та солі з органічними основами, наприклад, солі із триметиламіном, солі з діетиламіном, солі із тріс(гідроксиметил)метиламіном, солі з дициклогексиламіном і солі з N-метил-Dглюкаміном; солі з амінокислотами, такими як аргінін, лізин, тощо. Солі можна одержати за звичайними методиками, переважно у присутності ефірного або спиртового розчиннику, такого як нижчий алканол. З розчину в останнього, солі можна осадити простими ефірами, наприклад, діетиловим ефіром. Отримані солі можна перетворити у вільні сполуки шляхом обробки кислотами. Ці та інші солі також можна використовувати для очищення отриманих сполук. Якщо в одній молекулі міститься одночасно основна група та кислотна група, то сполуки, запропоновані в даному винаході, також можуть утворювати внутрішні солі. Даний винахід також відноситься до проліків сполук, запропонованих у даному винаході, які in vivo перетворюються в сполуки, запропоновані в даному винаході. Проліки являє собою активну або неактивну сполуку, що після введення проліків суб'єктові хімічно змінюється внаслідок фізіологічного впливу in vivo, такого як гідроліз, метаболізм, тощо, з перетворенням у сполуку, запропоновану в даному винаході. Методики одержання та застосування проліків та їх застосовність добре відомі фахівцям у даній області техніки. Проліки можна за характером розділити на дві неексклюзивні категорії, пролікибіологічні попередники та проліки-носії. Див. публікацію The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001). Звичайно проліки-біологічні 96737 22 попередники є сполуками, які неактивні або мають низьку активність у порівнянні з активною лікарською сполукою, і містить одну або більшу кількість захисних груп, і перетворюється в активну форму внаслідок метаболізму або сольволізу. І активна форма ліків, і будь-який продукт, що вивільнився, метаболізму повинні мати прийнятно низьку токсичність. Звичайне утворення активної лікарської сполуки включає метаболічний процес або реакцію, що відноситься до одного з наступних типів: 1. Реакції окислювання, такі як окислювання оксигрупи, карбонільної та карбоксигрупи, гідроксилювання аліфатичних атомів вуглецю, гідроксилювання аліциклічних атомів вуглецю, окислювання ароматичних атомів вуглецю, окислювання подвійних вуглець-вуглецевих зв'язків, окислювання азот-вмісних функціональних груп, окислювання кремнію, фосфору, миш'яку та сірки, окисне Nдезалкілювання, окисне O- і S-дезалкілювання, окисне дезамінування, а також інші реакції окислювання. 2. Реакції відновлення, такі як відновлення карбонільних груп, відновлення гідроксигруп і подвійних вуглець-вуглецевих зв'язків, відновлення азот-вмісних функціональних груп та інші реакції відновлення. 3. Реакції без зміни стану окислення, такі як гідроліз простих і складних ефірів, гідролітичне розщеплення неароматичних гетероциклів, гідратація та дегідратація по кратних зв'язках, утворення нових зв'язків за допомогою реакцій дегідратації, гідролітичне дегалогенування, видалення молекули галогену та інші такі реакції. Проліки-носії є лікарськими сполуками, які містять фрагмент-переносник, наприклад, які поліпшують всмоктування або локалізують вивільнення в центрі (центрах) впливу. Для таких проліки-носіїв переважно, щоб зв'язок між лікарським фрагментом і фрагментомпереносником був ковалентним, проліки були неактивними або менш активними, ніж лікарська сполука, і будь-який фрагмент-переносник, що вивільняється, був у прийнятному ступені нетоксичним. У випадку проліків, для яких фрагмент-переносник призначений для посилення всмоктування, вивільнення фрагментапереносника звичайно повинне бути швидким. В інших випадках переважно використовувати фрагмент, що забезпечує повільне вивільнення, наприклад, деякі полімери або інші фрагменти, такі як циклодекстрини. Див., Cheng et al., US20040077595, заявка No. 10/656838, що включена в даний винахід як посилання. Такі проліки-носії часто кращі для лікарських засобів, що вводять перорально. Проліки-носії, наприклад, можна використовувати для поліпшення однієї або більшої кількості наступних характеристик: збільшення ліпофільності, збільшення тривалості фармакологічного впливу, поліпшення специфічності на ділянці впливу, зменшення токсичності та побічних реакцій та/або поліпшення характеристик лікарського препарату (наприклад, стабільності, розчинності у воді, пригнічення 23 небажаних органолептичних або фізико-хімічних характеристик). Наприклад, ліпофільність можна збільшити шляхом утворення складних ефірів гідроксигруп із ліпофільними карбоновими кислотами або карбоксигруп зі спиртами, наприклад, аліфатичними спиртами. Wermuth, The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32, Ed. Werriuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001. Типовими проліками є, наприклад, ефіри карбонових кислот з S-ацил- і O-ацилпохідними тіолів, спиртів і фенолів, де ацил має значення, визначене у даному винаході. Кращими є фармацевтично прийнятні складні ефіри, які за допомогою гідролізу у фізіологічних умовах перетворюються у вихідну карбонову кислоту, наприклад, нижч. алкілові складні ефіри, циклоалкілові складні ефіри, нижч. алкенілові складні ефіри, бензилові складні ефіри, моно- або дизаміщені нижч. алкілові складні ефіри, такі як (аміно, моно- або динижч. алкіламіно-, карбокси-, нижч. алкоксикарбоніл)-нижч. алкілові складні ефіри, -( нижч. алканоїлокси-, нижч. алкоксикарбонілабо ди-нижч. алкіламінокарбоніл)-нижч. алкілові складні ефіри, такі як півалоїлоксиметиловий ефір, тощо, що звичайно застосовуються в даній області техніки. Крім того, аміни маскують шляхом утворення арилкарбонілоксиметилпохідних, які in vivo розщеплюються естеразами із вивільненням вільного лікарського засобу та формальдегіду (Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)). Крім того, лікарські засоби, що містять кислу групу NH, таку як імідазольну, імідну, індолілу, тощо, маскують за допомогою N-ацилоксиметильних груп (Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Гідроксигрупи маскують шляхом утворення складних і простих ефірів. У EP 039051 (Sloan and Little) розкриті проліки, що є основами Манніха гідроксамових кислот, їх одержання та застосування. Через близьке споріднення між цими сполуками, сполуками у формі їх солей і проліками, будь-яку вказівку на сполуки, запропоновані в даному винаході, слід розуміти і як вказівку на відповідні проліки сполук, запропонованих у даному винаході, якщо це є прийнятним та доцільним. Крім того, сполуки, запропоновані в даному винаході, включаючи їх солі, також можна одержати у формі їх гідратів або із включенням інших розчинників, що використовувалися для їх кристалізації. Сполуки, запропоновані в даному винаході, мають цінні фармакологічні характеристики. Сполуки, запропоновані в даному винаході, застосовні як інгібітори альдостеронсинтази. Альдостеронсинтаза (CYP11B2) є мітохондриальним ферментом цитохромом P450, що каталізує останню стадію продукування альдостерону у корі наднирковиків, тобто перетворення 11-дезоксикортикостерону в альдостерон. Показано, що альдостеронсинтаза експресується у всіх серцево-судинних тканинах, таких як тканини серця, пупочного канатику, брижеєчної і легеневих артерій, аорти, в ендотелії та клітинах судин. Крім того, експресування 96737 24 альдостеронсинтази добре корелює із продукуванням альдостерону в клітинах. Виявлено, що збільшення активності альдостерону або підвищення вмісту альдостерону приводить до різних захворювань, таких як застійна серцева недостатність, фіброз серця або міокарда, ниркова недостатність, гіпертензія, шлуночкова аритмія та інші побічні ефекти, тощо, і що інгібування альдостерону або альдостеронсинтази є корисними терапевтичними методиками. Див., наприклад, публікацію Ulmschenider et al. "Development and evaluation of a pharmacophore model for inhibitors of aldosterone synthase (CYP11B2)," Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 16: 25-30 (2006); Bureik et al., "Development of test systems for the discovery of selective human aldosterone synthase (CYP11B2) and 11β-hydroxylase (CYP11B1) inhibitors, discovery of a new lead compound for the therapy of congestive heart failure, myocardial fibrosis and hypertension," Moleculare and Cellular Endocrinology, 217: 249-254 (2004); Bos et al., "Inhibition of catechnolamineinduced cardiac fibrosis by an aldosteron antagonist," J. Cardiovascular Pharmacol, 45(1): 8-13 (2005); Jaber and Madias, "Progression of chronic kidney disease: can it be prevented or arrested?" Am. J. Med. 118(12): 1323-1330 (2005); Khan and Movahed, "The role of aldosterone and aldosteronereceptor antagonists in heart failure," Rev. Cardiovasc Med., 5(2): 71-81 (2004); Struthers, "Aldosterone in heart failure: pathophysiology and treatment," Cyrr. Heart Fail., 1(4): 171-175( 2004); Harris та Rangan, "Retardation of kidney failure - applying principles to practice," Ann. Acad. Med. Singapore, 34(1): 16-23 (2005); Arima, "Aldosterone and the kidney: rapid regulation of renal microcirculation," Steroids, online publication November 2005; Brown, "Aldosterone and end-organ damage," Curr. Opin. Nephrol Hypertens, 14:235-241 (2005); Grandi, "Antihypertensive therapy: role of aldosteron antagonists," Curr. Pharmaceutical Design, 11: 2235-2242 (2005); Declayre and Swynghedauw, "Molecular mechanisms of myocardial remodeling: the role of aldosterone," J. Mol. Cell. Cardiol., 34: 1577-1584 (2002). Відповідно, сполуки, запропоновані в даному винаході як інгібітори альдостеронсинтази, також застосовні для лікування розладу або захворювання, опосередковуваного альдостеронсинтазою або реагуючого на інгібування альдостеронсинтази. Зокрема, сполуки, запропоновані в даному винаході як інгібітори альдостеронсинтази застосовні для лікування розладу або захворювання, що характеризуються аномальною активністю альдостеронсинтази. Краще, якщо сполуки, запропоновані в даному винаході, також застосовні для лікування розладу або захворювання, вибраного з групи, що включає гіпокаліємію, гіпертензію, застійну серцеву недостатність, фібриляцію передсердь, ниркову недостатність, особливо хронічну ниркову недостатність, рестеноз, атеросклероз, синдром X, ожиріння, нефропатію, стан після інфаркту міокарда, різні форми ішемічної хвороби серця, запалення, посилене утворення колагену, фіброз, такий як фіброз серця або міокарду, та 25 ремоделювання після гіпертензії та ендотеліальну дисфункцію. Крім того, сполуки, запропоновані в даному винаході, застосовні як інгібітори ароматази. Ароматаза є ферментом цитохром P450, вона відіграє основну роль у позагонадному біосинтезі естрогенів, таких як естрадіол, естрон та естрол і широко поширена в м'язовій і жировій тканині (Longcope C, Pratt J H, Schneider S H, Fineberg S E, 1977, J. Clin. Endocrinol. Metab. 45:1134-1145). Підтверджено, що посилення активності ароматази пов'язане з естрогено-залежними порушеннями та захворюваннями. Відповідно, сполуки, запропоновані в даному винаході, також застосовні для лікування розладу або захворювання, що характеризуються аномальним експресуванням ароматази. Переважно, якщо сполуки, запропоновані в даному винаході, застосовні для лікування естрогено-залежного порушення або захворювання. Більш переважно, якщо сполуки, запропоновані в даному винаході, застосовні для лікування естрогено-залежного порушення або захворювання, вибраного з групи, що включає гінекомастію, остеопороз, рак передміхурової залози, ендометріоз, фіброми матки, дисфункціональну маткову кровотечу, гіперплазію ендометрію, полікистозну хворобу яєчнику, безпліддя, фіброзно-кистозну хворобу молочної залози, рак молочної залози та фіброзно-кистозну мастопатію. Крім того, даний винахід відноситься до: - сполуки, пропонованої в даному винаході для застосування як лікарський засіб; - застосування сполуки, запропонованої в даному винаході, для одержання фармацевтичної композиції, призначеної для затримання прогресування та/або лікування розладу або захворювання, опосередковуваного альдостеронсинтазой, або реагуючого на інгібування альдостеронсинтази, або що характеризується аномальною активністю або експресуванням альдостеронсинтази. - застосування сполуки, запропонованої в даному винаході, для одержання фармацевтичної композиції, призначеної для затримання прогресування та/або лікування розладу або захворювання, опосередковуваного ароматазою, або реагуючого на інгібування ароматази, або що характеризується аномальною активністю або експресуванням ароматази. - застосування сполуки, запропонованої в даному винаході, для одержання фармацевтичної композиції, призначеної для затримання прогресування та/або лікування розладу або захворювання, вибраного з групи, що включає гіпокаліємію, гіпертензію, застійну серцеву недостатність, фібриляцію передсердь, ниркову недостатність, особливо хронічну ниркову недостатність, рестеноз, атеросклероз, синдром X, ожиріння, нефропатію, стан після інфаркту міокарда, різні форми ішемічної хвороби серця, посилене утворення колагену, фіброз, такий як фіброз серця або міокарда, і ремоделювання після гіпертензії та ендотеліальну дисфункцію. - застосуванню сполуки, запропонованої в 96737 26 даному винаході, для одержання фармацевтичної композиції, призначеної для затримання прогресування та/або лікування розладу або захворювання, вибраного з групи, що включає гінекомастію, остеопороз, рак передміхурової залози, ендометріоз, фіброми матки, дисфункціональну маткову кровотечу, гіперплазію ендометрію, полікистозну хворобу яєчника, безпліддя, фіброзно-кистозну хворобу молочної залози, рак молочної залози та фіброзно-кистозну мастопатію. Сполуки формули (I)-(IV) можна одержати за методиками, описаним у наступних розділах. Звичайно сполуки формули (II) можна одержати за схемою 1, що включає 13 стадій. Схема 1 R6 R7 R4 R7 O N Стадії 1, 2 та 3 HO NH TBSO N Tr N O X (V) (VI) MeO R5 R1 R4 N N R7 R6 TBSO R3 R5 R6 R1 R2 X R1 (VII) R5 Стадії 6 та 7 R2 R2 Стадія 4 R4 R3 (VIII) R6 (IX) R3 R7 Стадії 5 та 7 Стадія 10 N R1 O R5 R2 R4 R3 (X) R6 R6 R7 N HO MeO Стадії 8 та 9 R5 R5 Стадія 11 R1 R1 R4 R4 R2 N N R R5 або R1 Стадія 12 R4 R2 R2 R3 R3 (II) R = H (стадія 12) R3 (II) R = CO2Me R7 R6 N N R N N R R7 (II) R = CO2H R= or O O R10 O (стадія 13) R11 N R12 Як окремі стадії на наведеній вище схемі стадія 1 включає введення прийнятної захисної групи по атому N1 імідазолу (V), переважно трифенілметильної, за реакцією (V) з прийнятним реагентом, таким як трифенілметилхлорид, у присутності піридину. Стадія 2 включає відновлення карбонової кислоти прийнятним відновлюючим реагентом, переважно комплексом BH3•ТГФ. Стадія 3 включає захист спирту, отриманого на стадії 2, шляхом утворення силілового ефіру, переважно - у вигляді третбутилдиметилсилілового ефіру, за допомогою прийнятного реагенту, такого як третбутилдиметилсилілхлорид, у присутності прийнятної основи, переважно - Et3N або імідазолу, та в апротоному розчиннику, переважно - ДМФА або CH2Cl2 з одержанням (VI). Альтернативно (VI) можна одержати з (V) за чотиристадійною схемою. На стадії 1 (V) перетворюють у відповідний метиловий ефір за реакцією з метанолу у присутності кислоти, переважно - HCl. Стадія 2 включає захист атому N1 імідазолу, переважно - трифенілметильною групою, за реакцією із трифенілметилхлоридом у присутності придатної основи, переважно - Et3N. Стадія 3 включає відновлення складного ефіру, отриманого на стадії 1, за реакцією з придатним відновлюючим реагентом, переважно - LiAl4, у апротоному розчиннику, переважно - ТГФ. Стадія 4 включає захист отриманого спиртового фрагменту шляхом утворення силілового ефіру, як це описано для стадії 3 у попередньому абзаці, з одержанням (VI). Стадія 4 включає реакцію (VI) з придатним алкілюючим реагентом (VII), таким як X = Br, у 27 апротоному розчиннику, переважно - CH3CN з одержанням (VIII). Алкілюючі реагенти (VII) або (IX) можна одержати шляхом обробки відповідного ефіру толуолабо фенілоцтової кислоти придатним бромуючим реагентом, наприклад NBS, у присутності підходящого радикального ініціатора, такого як AIBN або бензоїлпероксид. Альтернативно, алкілюючі реагенти (VII) можна одержати шляхом перетворення заміщеного бензилового спирту у відповідний галогенід шляхом обробки, наприклад, за допомогою CBr4 та PPh3. Стадія 6 включає реакцію (VIII) з придатною основою, переважно - LHMDS, і придатним електрофільним реагентом, переважно ціанометилформіатом або хлорметилформіатом. Стадія 7 включає видалення третбутилдиметилсилільної захисної групи шляхом обробки кислотою, переважно - HCl, з одержанням складного ефіру (X). Альтернативно (X) можна одержати шляхом алкілування (VI) підходящим алкілюючим реагентом (IX), переважно - у якому X = Br, показаним на стадії 5 з наступним видаленням силільної захисної групи, як це описано на стадії 7. Стадія 8 включає перетворення спирту (X) у придатну відхідну групу, переважно - мезилат, зі реакцією (X) з метансульфонілхлоридом у присутності підходящої основи, переважно - Et3N, та у апротоному розчиннику, переважно - CH2Cl2. Стадія 9 включає внутрішньомолекулярне алкілування за реакцією мезилату, отриманого на стадії 8, з підходящою основою, переважно - Et3N, у полярному апротоному розчиннику, переважно ДМФА або CH3CN, з одержанням сполуки формули (I), у якій R = CO2алкіл. Крім того, сполуки, отримані на стадії 9, у яких R = CO2алкіл, можна обробити підходящим алкоксидом металу, переважно - гідроксидом літію, у розчиннику, наприклад, H2O і ТГФ, з одержанням сполуки стадії 10, у якій R = CO2H. Стадія 11 включає декарбоксилювання сполук, у яких R = CO2H, при нагріванні в підходящому розчиннику, переважно - ДМСО, з одержанням сполуки стадії 12, у якій R = H. Додаткові сполуки формули (I) можна одержати шляхом перетворення карбонової кислоти (I), у якій R = CO2H, у відповідний хлорангідрид кислоти шляхом обробки підходящим хлоруючим реагентом, переважно оксалілхлоридом, у апротоному розчиннику, переважно CH2Cl2. Потім отриманий хлорангідрид вводять у реакцію з підходящим нуклеофілом, переважно - спиртом або аміном, у присутності підходящої основи з одержанням сполуки формули (I), у якій R = CO2R10 або CO2NR11NR12 (стадія 12). Альтернативно, сполуки формули (II) можна одержати за схемою 2, що включає 4 стадії. Схема 2 96737 28 R7 N Tr Стадія 1 H N (XI) O R6 Стадія 2 R7 N Tr N (XII) M R1 R5 R4 R6 HO N N R5 R1 R4 R2 R2 R3 (XIII) R3 (XIV) R7 Tr R7 O R6 MeO Стадії 3 та 4 N R6 R5 N R R1 R4 R2 R3 (II) Як окремі стадії на наведеній вище схемі 2, стадія 1 включає відновлення відомого ефіру карбонової кислоти (XI) у відповідний альдегід (XII) шляхом обробки підходящим відновлюючим реагентом, переважно - DIBAL-H, і в апротоному розчиннику, переважно - CH2Cl2. Стадія 2 включає реакцію альдегіду (XII) з підходящим металоорганічним реагентом (XIII), переважно, у якому M = Li, MgBr або MgCl, з одержанням спирту (XIV). Металоорганічні реагенти (XIII) є у продажу або їх одержують у стандартних умовах шляхом обробки сильною основою, наприклад н-BuLi. Стадія 3 включає перетворення спиртового фрагменту в (XIV) в відхідну групу, переважно мезилат, за реакцією (XIV) з метансульфонілхлоридом та з підходящою основою, переважно - Et3N, у розчиннику, переважно CH2Cl2. Стадія 4 включає внутрішньомолекулярне алкілування атому N3 імідазолу шляхом нагрівання мезилату, отриманого на стадії 3, у полярному апротоному розчиннику, переважно - CH3CN або ДМФА із одержанням сполуки формули (II). Альтернативно, сполуки формули (II) можна одержати з інших сполук формули (II), у якій R1, R2 або R3 являє собою галоген або псевдогалоген, наприклад, бромід або трифлат, за допомогою катализуємої палладієм або міддю реакції сполучення з алкілом, алкенілом або арилборною кислотою, ефіром борної кислоти або бороксином; оловоорганічною сполукою; цинкорганічною сполукою; алкоксилом металу; спиртом; амідом, тощо, з одержанням відповідного алкільного, циклоалкільного, арильного, гетероарильного, алкоксильного, арилоксильного або ациламінового аналогу. Ці перетворення включають перетворення сполук формули (II), у якій R1, R2 та/або R3 можуть позначати галоген або псевдогалоген, такий як Br, у сполуки формули (II), у якій R1, R2 та/або R3 можуть позначати алкіл або арил, за допомогою крос-сполучення за Сузукі з борною кислотою та т.п. у присутності каталізатора, переважно - Pd(PPh3)4, основи, переважно - гідроксиду натрію та карбонату натрію, з одержанням сполуки формули (II). Додаткові сполуки формули (II) одержують із наявних сполук формули (II) шляхом незалежної зміни радикалів R, R1, R2, R3, R4 та R5 за методиками, відомими фахівцям у даній області техніки, такими як, наприклад, відновлення нітрогрупи в аміногрупу або відновлення складноефірної групи в оксигрупу. Альтернативно, сполуки формули (II) можна одержати за схемою 3, що включає 3 стадії. Схема 3 29 96737 30 R2 R3 R1 Br R6 R4 HO R6 R5 (VII) R7 HO R7 R7 N N Tr N N N (XV) R6 R5 Стадія 1 R1 R4 N Стадії 2 та 3 R R5 R1 R2 R4 R2 R3 (XVI) R3 (II) Як окремі стадії на схемі 3 стадія 1 включає алкілування атому N3 імідазолу (XV) електрофілами (VII) з одержанням (XVI). Стадія 2 включає перетворення гідроксигрупи (XVI) у відхідну групу, переважно - хлор, за реакцією з підходящим хлоруючим реагентом, переважно тіонілхлоридом. Стадія 3 включає внутрішньомолекулярне алкілування за реакцією хлориду, отриманого на стадії 2, з основою, переважно - LDA, з одержанням сполуки формули (II), у якій R = H. Звичайно сполуки формули (III) або (IV) можна одержати за схемою 4 за аналогією із циклізацією, описаної вище як стадії 2 та 3 на схемі 3 для одержання (II), наприклад шляхом перетворення гідроксигрупи (XVII) у підходящу відхідну групу, переважно - хлор, отриманий шляхом обробки за допомогою SOCl2, з наступним депротонуванням за допомогою сильної основи, такої як t-BuOK, ДАЛ або LHMDS тощо, для циклізації отриманого аніону у відхідну групу. Схема 4 R7 R6 R7 N HO n R6 N N N n R1 R5 R5 R R1 R2 R4 R4 R3 R2 R3 (III), n = 1 (IV), n = 2 (XVII) Альтернативно, сполуки формули (III) або (IV) можна одержати за схемою 5, шляхом перетворення вторинної оксигрупи (XVIIII) у підходящу відхідну групу, наприклад хлор або мезилат (стадія 1) з наступною внутрішньомолекулярною циклізацією (стадія 2) за аналогією зі стадіями 3 та 4 на наведеній вище схемі 2. Крім того, сполуки формули (III) або (IV) одержують із наявних сполук формули (III) або (IV) шляхом незалежних перетворень радикалів R, R1, R2, R3, R4 та R5 за методиками, відомими фахівцям у даній області техніки, такими як, наприклад, відновлення нітрогрупи у аміногрупу або відновлення складноефірної групи в оксигрупу. Наприклад, сполуки формули (III) або (IV) можна одержати з інших сполук формули (III) або (IV), у якій R1, R2 або R3 являє собою галоген або псевдогалоген, наприклад, бромід або трифлат, за допомогою каталізуємої палладієм або міддю реакції сполучення з алкілом, алкенілом або арилборною кислотою, ефіром борної кислоти або бороксином; оловоорганічною сполукою; цинкорганічною сполукою; алкоксилом металу; спиртом; амідом, тощо, з одержанням відповідного алкільного, циклоалкільного, арильного, гетероарильного, алкоксильного, арилоксильного, або ациламінового аналогу. Ці перетворення включають перетворення сполук формули (III) або (IV), у якій R1, R2 та/або R3 можуть позначати галоген або псевдогалоген, такий як Br, у сполуки формули (III) або (IV), у якій R1, R2 та/або R3 можуть позначати алкіл або арил, за допомогою крос-сполучення по Сузуки з борною кислотою та т.п. у присутності каталізатора, переважно Pd(PPh3)4, основи, переважно - гідроксиду натрію та карбонату натрію, з одержанням сполуки формули (III) або (IV). Додаткові сполуки формули (III) або (IV) одержують шляхом обробки сполук (III) або (IV), у якій R=H, з сильною основою, наприклад, LHMDS, а потім придатним електрофілом, наприклад, метилйодидом або алілбромідом, і одержують сполуки формули (III) або (IV), у якій R не являє собою H. Крім того, сполуки формули (I) одержують із наявних сполук формули (I), у якій R та R1 не являють собою H, і R та R1 можна ввести в реакцію з одержанням сполук, у яких R та R1 спільно утворюють кільце. Проміжні спирти (XVII) одержують шляхом омилення силільного ефіру (XIX), переважно ефіру з TBS, наприклад, у кислому середовищі або шляхом відновлення аналогічного складного ефіру (XX), переважно - за допомогою NaBH4, проведеного за схемою 6. Схема 6 R7 R6 TBS O N R5 n N R1 N Tr R6 Стадії 1 та 2 N N n R R1 R2 R4 R4 R3 R3 (XVIII) O R6 N R7 N O N N R5 R1 R2 R4 (XVII) R3 R5 R2 R4 R3 (XX) R7 R5 R5 n R1 R2 (XIX), n = 1 або 2 R6 R7 HO HO R1 R4 Схема 5 R6 R7 N n R2 R3 (III), n = 1 (IV), n = 2 Прості (XIX) і складні (XX) ефіри одержують шляхом N-алкілування придатним чином захищених імідазолів (XXI) або (XXII) відповідно з використанням придатного електрофілу (VII) за схемою 7. Схема 7 31 96737 32 OR6 R7 R4 R3 R5 R2 R6 R7 N Tr TBS O n X R7 R6 N TBS O n N N R1 (VII) N R5 (XIX) O R4 R3 R5 R6 O N (XXII) X R1 (VII) O R3 N Tr N Tr TBS O R7 N R6 R7 R7 N R6 (XXI) (XXII) R6 N O N O O R1 N Tr R6 R5 (XXII) (XXIV) R6 R7 Захищені по атому N проміжні імідазоли (XXI) та (XXII) одержують за схемою 8. Етерифікація кислоти (XXIII) спиртом, переважно - метанолом або етанолом, у кислому середовищі з наступним введенням захисної групи по атому азоту імідазолу, переважно - з утворенням Nтритильного аналогу, забезпечує одержання (XXII), де R6 та R7 являють собою водень. Відновлення (XXII) у спирт підходящим відновлюючим реагентом, переважно - NaBH4, з наступним утворенням захищеної сполуки у вигляді ефіру з TBS забезпечує одержання (XXI). Складні ефіри (XXII), у яких R6 та R7 обидва не являють собою водень, одержують шляхом алкілування складних ефірів (XXII) підходящим електрофілом, наприклад бензилбромідом у лужному середовищі. Перетворення складного ефіру (XXII) у простий ефір (XXI), у якому R6 та R7 обидва не являють собою водень, можна виконати шляхом відновлення та введення захисної групи в отриманий спирт за методикою, аналогічною описаній вище. Замісники R6 та/або R7, що не являють собою водень, можна ввести по атому вуглецю, сусідньому з імідазолом, шляхом обробки складного ефіру (XXV) підходящою основою, наприклад LDA, і електрофілом, таким як метилйодид. Складні ефіри (XXII), у яких R7 являє собою H можна одержати олефінуванням кетонів (XXIV) за Віттигом за аналогією з методиками, описаними в публікації Bioorg. Med. Chem. 2004, 12(9), 2273. Наступне відновлення олефінового фрагменту підходящим відновлюючим реагентом, таким як водень, з використанням паладієвого каталізатору забезпечує одержання складного ефіру (XXII). Складні ефіри (XXV) одержують алкілуванням складних ефірів (XXV), у яких R6 та/або R7 являють собою водень, у лужному середовищі в присутності придатного електрофілу, наприклад метилйодиду. Гомологізацію складного ефіру (XXV) у простий ефір (XXI) можна провести шляхом відновлення підходящим реагентом, таким як LAH, з наступним окислюванням у альдегід, обробки альдегіду ілідом, отриманим з метоксиметилтрифенілфосфонійхлориду, з одержанням гомологу альдегіду. Відновлення альдегіду та наступне введення захисної групи в спирт забезпечує одержання простих ефірів (XXI). R6 R7 N Tr TBS O N Tr N N O N Tr N R3 O R6 R7 O N R2 R4 (XX) (XXI) (XXV) Сполуки формули (IV), у якій R7 визначений вище, одержують із альдегіду або кетону (XXIV) олефінуванням за Віттигом з використанням відповідним чином заміщеної фосфонієвої солі, наприклад, 3-(трет-бутилдиметилсилілокси)пропіл-трифеніл-фосфонійброміду в присутності основи, переважно - n-BuLi, за схемою 9. Відновлення отриманих олефінів забезпечує одержання насиченого простого ефіру (XXI), у якому R6 являє собою водень, який можна алкілувати по атому N бромідом (VII) за аналогією зі стадією 4, описаною на схемі 1 для перетворення (VI) в (VIII). Схема 9 N Tr R7 R7 R7 O N Tr O (XXIV) N Tr O N TBS N N TBS (XXV) (XXI) Крім того, замісник R6, що не є воднем, можна ввести в сполуки формули (IV) за схемою 10 шляхом перетворення складного ефіру (XXII) в олефін (XXVI) за тристадійною методикою: 1) відновлення в первинний спирт, 2) окислювання за Сверном в альдегід та 3) перетворення в олефін (XXVI) олефінуванням за Віттигом. Крос-метатезис олефіну (XXVI) з еноном (XXVII) з використанням каталізатору Граббса другого покоління дає енон (XXVIII), що вводять у катализуєму міддю реакцію сполученого приєднання з підходящим нуклеофілом, таким як алкілцинк, і одержують насичений кетон (XXIX). Відновлення (XXIX) підходящим реагентом, таким як NaBH4, забезпечує одержання вторинного спирту (XVIII). Схема 10 R5 O (XXVII) R4 R1 O O R3 R7 R7 N Tr N Tr N N R2 R5 R5 R3 R1 R3 R2 (XVIII) N Tr N R2 (XXVIII) R5 N Tr R7 R1 HO R6 R7 O R4 (XXVI) (XXII) R4 Схема 8 (XXI) R2 R4 R2 N Tr N (XXII) O R7 N Tr TBS O N (XXIII) R7 R6 N Tr O R1 (XXI) O R7 O R6 NH H O O R6 R7 R4 N R1 R3 R2 (XXIX) N N Tr 33 Звичайно енантіомери сполук, запропонованих у даному винаході, можна одержати за методиками, відомими фахівцям у даній області техніки, які застосовуються для розділення рацемічних сумішей, такими як утворення та перекристалізація діастереоізомерних солей або хіральна хроматографія, або розділення за допомогою ВЕРХ із використанням хіральних стаціонарних фаз. У вихідних сполуках і проміжних продуктах, які перетворюють у сполуки, запропоновані в даному винаході, за методиками, описаними у даному винаході, присутні функціональні групи, такі як аміногрупи, тіогрупи, карбоксигрупи та гідроксигрупи, які необов'язково захищені за допомогою звичайних захисних груп, які типові для препаративної органічної хімії. Захищеними аміногрупами, тіогрупами, карбоксигрупами та гідроксигрупами є такі, які в м'яких умовах можна перетворити у вільні аміногрупи, тіогрупи, карбоксигрупи та гідроксигрупи без руйнування структури молекули та протікання інших небажаних побічних реакцій. Ціллю введення захисних груп є захист функціональних груп від небажаних реакцій з реакційноздатними компонентами при умовах, що використовуються для проведення хімічних перетворень. Необхідність та вибір захисних груп для конкретної реакції відомі фахівцям у даній області техніки та залежать від характеру функціональної групи, що захищає (гідроксигрупи, аміногрупи та т.п.), структури та стабільності молекули, частиною якої є замісник, та умов проведення реакції. Добре відомі захисні групи, які відповідають цим умовам, і їх введення та видалення описані, наприклад, у публікаціях McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, NY (1973); і Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc., NY (1999). Зазначені вище реакції проводять за стандартними методиками у присутності або за відсутності розріджувача, переважно, такого як інертний до реагентів і його розчинників, каталізаторів, що конденсують або інших реагентів, в інертній атмосфері, при низькій температурі, кімнатній температурі або підвищеній температурі, переважно - при температурі кипіння розчинників, що використовуються, або близькій до неї температурі, при атмосферному або більшому, ніж атмосферний, тиску. Кращі розчинники, каталізатори та умови проведення реакцій зазначені в ілюстративних прикладах, що додаються. Даний винахід додатково включає будь-який варіант описаних способів, у якому проміжних продукт, одержуваний на будь-якій стадії, використовують як вихідну речовину, і проводять наступні стадії, або в якому вихідна речовина утворюється in situ при проведенні реакції, або в якому компоненти реакції використовуються у вигляді солей або оптично чистих антиподів. 96737 34 Сполуки, запропоновані в даному винаході, і проміжні продукти також можна перетворити один у інший за методиками, які є загальновідомими. Іншим об'єктом даного винаходу є фармацевтична композиція, що включає сполуку, запропоновану в даному винаході, і фармацевтично прийнятний носій. Фармацевтичну композицію можна одержати для конкретних шляхів введення, таких як пероральне введення, парентеральне введення та ректальне введення та т.п. Крім того, фармацевтичні композиції, запропоновані в даному винаході, можна приготувати у твердій формі, включаючи капсули, таблетки, пігулки, гранули, порошки або супозиторії, або в рідкій формі, включаючи розчини, суспензії або емульсії. Фармацевтичні композиції можна піддати звичайній фармацевтичній обробці, такій як стерилізація, та/або вони можуть містити звичайні інертні розріджувачі, змащуючі агенти або буферні агенти, а також допоміжні речовини, такі як консерванти, стабілізатори, змочуючі агенти, емульгатори та буферні агенти, тощо. Краще, якщо фармацевтичні композиції є таблетками або капсулами з желатину, що включають активний інгредієнт, а також a) розріджувачі, наприклад, лактозу, декстрозу, сахарозу, маніт, сорбіт, целюлозу та/або гліцин; b) змащуючі агенти, наприклад, діоксид кремнію, тальк, стеаринову кислоту, її магнієву або кальцієву сіль та/або поліетиленгліколь; для таблеток також c) зв’язуючі засоби, наприклад, алюмосилікат магнію, крохмальну пасту, желатин, трагакантову камедь, метилцелюлозу, натрієву сіль карбоксиметилцелюлози та/або полівінілпіролідон; за необхідності d) дезінтегранти, наприклад, крохмалі, агар, альгінову кислоту або її натрієву сіль, або шипучі суміші; і/або e) абсорбенти, барвники, ароматизатори та підсолоджувачі. На таблетки за методиками, відомими у даній області техніки, можна нанести плівкове покриття або ентеросолюбільне покриття. Композиції, що підходять для перорального введення, включають ефективну кількість сполуки, запропонованої в даному винаході, у вигляді таблеток, пастилок, водних або масляних суспензій, дисперсивних порошків або гранул, емульсій, твердих або м'яких капсул або сиропів, або еліксирів. Композиції, призначені для перорального застосування, одержують за будьякою методикою, відомою в даній області техніки для одержання фармацевтичних композицій, і такі композиції можуть містити один або більшу кількість агентів, вибраних з групи, що включає підсолоджувачі, ароматизатори, барвники та консерванти, щоб одержати фармацевтично прийнятні препарати та препарати, що мають приємний смак. Таблетки містять активний інгредієнт у суміші з нетоксичними фармацевтично прийнятними інертними наповнювачами, які є підходящими для виготовлення таблеток. Цими 35 інертними наповнювачами є, наприклад, інертні розріджувачі, такі як карбонат кальцію, карбонат натрію, лактоза, фосфат кальцію або фосфат натрію; гранулюючі та дезінтегруючі агенти, наприклад, кукурудзяний крохмаль або альгінова кислота; зв’язуючі агенти, наприклад, крохмаль, желатин або камедь акації; і змащуючі агенти, наприклад, стеарат магнію, стеаринова кислота або тальк. Таблетки не містять покриття або на них за відомими методиками наносять покриття для затримання розпаду та всмоктування в шлунково-кишковому тракті, що забезпечує безперервний вплив протягом більш тривалого періоду часу. Наприклад, можна використати таку уповільнюючи речовину, як гліцерилмоностеарат або гліцерилдистеарат. Препарати для перорального застосування також можуть являти собою капсули із твердого желатину, у яких активний інгредієнт змішаний з інертним твердим розріджувачем, наприклад, карбонатом кальцію, фосфатом кальцію або каоліном, або капсули з м'якого желатину, у яких активний інгредієнт змішаний з водою або масляним середовищем, наприклад, арахісовим маслом, рідким парафіном або оливковим маслом. Композиції для ін'єкцій, переважно являють собою ізотонічні водні розчини або суспензії, а супозиторії переважно одержують із емульсій або суспензій жирів. Зазначені композиції можна стерилізувати та/або додавати до них допоміжні речовини, такі як консерванти, змочувальні або емульгуючі агенти, стимулятори розчинення, солі для регулювання осмотичного тиску та/або буферні агенти. Крім того, вони також можуть містити інші терапевтично цінні речовини. Зазначені композиції одержують за звичайними технологіями змішування, гранулювання або нанесення покриттів і вони містять приблизно 0,175 %, переважно - приблизно 1-50 % активного інгредієнту. Композиції, що підходять для чересшкірного введення, включають ефективну кількість сполуки, запропонованої в даному винаході, з носієм. Кращі носії включають фармакологічно прийнятні розчинники, що всмоктуються, які сприяють проникненню через шкіру реципієнта. Наприклад, пристрої для чересшкірного введення являють собою пов'язку, що включає захисний шар, резервуар, що містить сполуку необов'язково з носіями, необов'язково бар'єр, що регулює доставку сполуки через шкіру реципієнта із заданою швидкістю протягом пролонгованого періоду часу, і засобу закріплення пристрою на шкірі. Композиції, що підходять для місцевого введення, наприклад, на шкіру або в очі, включають водні розчини, суспензії, мазі, креми, гелі або композиції, що розбризкують, наприклад, для подачі у вигляді аерозолю, тощо. Такі пристрої місцевої дії є особливо придатними для впливу на шкіру, наприклад, для лікування раку шкіри, наприклад, для використання профілактичних засобів у сонцезахисних кремах, лосьйонах, аерозольних препаратах, тощо. Тому вони є особливо придатними для використання в засобах 96737 36 місцевої дії, включаючи косметичні, добре відомі у даній області техніки. Вони можуть містити солюбілізатори, стабілізатори, агенти, що регулюють тонічність, буферні агенти та консерванти. Даний винахід також відноситься до безводних фармацевтичних композицій і дозованих форм, що включають сполуки, запропоновані в даному винаході, як активні інгредієнти, оскільки вода може полегшувати розкладання деяких сполук. Наприклад, додавання води (наприклад, 5%) широко використовується у фармацевтиці як засіб поліпшення довгострокового зберігання та визначення таких характеристик, як термін придатності при зберіганні та стабільність композиції в часі. Див., наприклад, Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, N.Y., 1995, стор. 379-80. Насправді вода та тепло прискорюють розкладання деяких сполук. При цьому вплив води на композицію може бути більш значним, оскільки вода та/або вологість звичайно впливають при виготовленні, обігу, упакуванні, транспортуванні та застосуванні препаратів. Безводні фармацевтичні композиції та дозовані форми, запропоновані в даному винаході, можна одержати з використанням безводних інгредієнтів або інгредієнтів, що мають низьку вологість, в умовах низької вологості. Краще, щоб фармацевтичні композиції та дозовані форми, які включають лактозу та щонайменше один активний інгредієнт, що включає первинний або вторинний амін, були безводними, якщо при виготовленні, упакуванні та/або зберіганні передбачається вплив вологи. Безводну фармацевтичну композицію слід готувати та зберігати так, щоб вона залишалася безводною. Відповідно до цього безводні композиції переважно упаковувати в матеріали, для яких відомо, що вони захищають від впливу води, таким чином, щоб їх було можна включити в придатні набори препаратів. Приклади придатних пакувальних засобів включають, але не обмежуються тільки ними, фольгу, що запаює герметично, пластмаси, контейнери для разових доз (наприклад, флакони), блістерні упакування та стрічкові упакування. Даний винахід також відноситься до фармацевтичних композицій і дозованих форм, які включають один або більшу кількість агентів, які регулюють швидкість, з якою буде розкладатися сполука, запропонована в даному винаході як активний інгредієнт. Такі агенти, які в даному винаході називають "стабілізаторами", включають, але не обмежуються тільки ними, антіоксиданти, такі як аскорбінова кислота, буферні агенти, що регулюють pН, і сольові буферні агенти та т.п. Фармацевтичні композиції містять терапевтично ефективну кількість сполуки, запропонованої в даному винаході, визначену вище, окремо або в комбінації з одним або більшою кількістю терапевтичних засобів, наприклад, кожний з яких міститься у терапевтично ефективній дозі, зазначеній в даній галузі техніки. Такі терапевтичні засоби включають 37 96737 щонайменше один або два або більшу кількості засобів, вибраних з наступних груп: (i) антагоніст рецептору ангіотензину II або його фармацевтично прийнятну сіль, (ii) інгібітор HMG-Co-A редуктази або його фармацевтично прийнятну сіль, (iii) інгібітор ангіотензинконвертуючого ферменту (АКФ) або його фармацевтично прийнятну сіль, (iv) блокатор кальцієвих каналів (БКК) або його фармацевтично прийнятну сіль, (v) подвійний інгібітор ангіотензинконвертуючого ферменту/нейтральної ендопептидази (АКФ/НЕП) або його фармацевтично прийнятну сіль, (vi) антагоніст ендотеліну або його фармацевтично прийнятну сіль, (vii) інгібітор реніну або його фармацевтично прийнятну сіль, (viii) діуретик або його фармацевтично прийнятну сіль, (ix) міметик ApoA-I; (x) протидіабетичний засіб; (xi) засіб, що зменшує ожиріння; (xii) блокатор альдостеронового рецептору; (xiii) блокатор ендотелінового рецептору; (xiv) інгібітор CETP; (xv) інгібітор мембранного насоса Na-KАТФази; (xvi) блокатор бета-адренергічного рецептору або блокатор альфа-адренергічного рецептору; (xvii) інгібітор нейтральної ендопептидази (НЕП); та (xviii) інотропний засіб. Антагоніст рецептору ангіотензину II або його фармацевтично прийнятна сіль означає активні інгредієнти, які зв'язуються з підтипом AT1рецептору ангіотензину II, але не приводять до активації цього рецептору. Внаслідок інгібування рецептору AT1 ці антагоністи можуть, наприклад, використовуватися як гіпотензивні засоби або для лікування застійної серцевої недостатності. Клас антагоністів рецептору AT1 включає сполуки, що мають різні особливості структури, і особливо кращими є непептидні сполуки.Наприклад, можна відзначити сполуки, які вибрані з групи, що включає валсартан, лосартан, кандесартан, епросартан, ірбесартан, саприсартан, тасосартан, телмісартан, сполуку, позначувану, як E-1477 наступної формули N N N COOH , сполуку, позначувану як SC-52458 наступної формули 38 N N N N N NH N N , і сполуку, позначувану як ZD-8731 наступної формули N O N N NH N , або в кожному випадку її фармацевтично прийнятну сіль. Кращими антагоністами рецептору AT1 є такі засоби, які є у продажу, найкращим є валсартан або його фармацевтично прийнятна сіль. Інгібітори HMG-Co-A редуктази (також називаються інгібіторами Бета-гідрокси-бетаметилглутарил-кофермента-A редуктази) означають такі активні засоби, які можна використовувати для зниження вмісту у крові ліпідів, включаючи холестерин. Клас інгібіторів HMG-Co-A редуктази включає сполуки, що мають різні особливості структури. Наприклад, можна відзначити сполуки, які вибрані з групи, що включає аторвастатин, церивастатин, компактин, далвастатин, дигідрокомпактин, флуїндостатин, флувастатин, ловастатин, пітавастатин, мевастатин, правастатин, ривастатин, симвастатин та у кожному випадку їх фармацевтично прийнятну сіль. Кращими інгібіторами HMG-Co-A редуктазт є такі засоби, які є у продажу, найкращим є флувастатин і пітавастатин та у кожному випадку їх фармацевтично прийнятна сіль. Припинення ферментативного розкладання ангіотензину I у ангіотензин II за допомогою так званих інгібіторів АКФ (також називаються інгібіторами ангіотензинконвертуючого ферменту) є ефективним варіантом регулювання артеріального тиску та це також приводить до терапевтичної методики лікування застійної серцевої недостатності. Клас інгібіторів АКФ включає сполуки, що мають різні особливості структури. Наприклад, можна відзначити сполуки, які вибрані з групи, що включає алацеприл, беназеприл, беназеприлaт, каптоприл, церонаприл, цилазаприл, делаприл, еналаприл, енаприлат, фосиноприл, імідаприл, лізиноприл, мовелтоприл, периндоприл, хінаприл, раміприл, спіраприл, темокаприл та трандолаприл та у кожному випадку його фармацевтично прийнятну сіль. 39 Кращими інгібіторами АКФ є такі засоби, які є у продажу, найкращими є беназеприл та еналаприл. Клас БКК в основному включає дигідропіридини (ДГП) і не-ДГП, такі як БКК типу дилтіазема та типу верапаміла. БКК, застосовні в зазначеній комбінації, переважно являють собою представник групи ДГП, вибраний з групи, що включає амлодипін, фелодипін, ріозидин, ісрадипін, лацидипін, нікардипін, ніфедипін, нігулдипін, нілудипін, німодипін, нісолдипін, нітрендипін і нівалдипін, і переважно - представник групи не-ДГП, вибраний з групи, що включає флунаризин, преніламін, дилтіазем, фендилін, галлопаміл, мібефрадил, аніпаміл, тіапаміл і верапаміл та у кожному випадку його фармацевтично прийнятну сіль. Всі ці БКК терапевтично застосовують, наприклад, як гіпотензивні, протистенокардитичні або протиаритмічні лікарські засоби. Кращі БКК включають амлодипін, дилтіазем, ісрадипін, нікардипін, ніфедипін, німодипін, нісолдипін, нітрендипін і верапаміл або, наприклад, залежно від конкретного БКК, його фармацевтично прийнятну сіль. Особливо кращим як ДГП є амлодипін або його фармацевтично прийнятна сіль, переважно - його безилат. Особливо кращим представником групи не-ДГП є верапаміл або його фармацевтично прийнятна сіль, переважно - його гідрохлорид. Кращим подвійним інгібітором ангіотензинконвертуючого ферменту/нейтральної ендопептидази (АКФ/НЕП) є, наприклад, омапатрилат (див. EP 629627), фазидотрил і фазидотрилат або, якщо це є придантим, його фармацевтично прийнятна сіль. Кращим антагоністом ендотеліна є, наприклад, босентан (див. EP 526708 A), крім того, тезосентан (див. WO 96/19459) або в кожному випадку його фармацевтично прийнятна сіль. Придатні інгібітори реніну включають сполуки, що мають різні особливості структури. Наприклад, можна відзначити сполуки, які вибрані з групи, що включає дитекирен (хімічна назва: [1S[1R*,2R*,4R*(1R*,2R*)]]-1-[(1,1диметилетокси)карбоніл]-L-проліл-L-фенілаланілN-[2-гідрокси-5-метил-1-(2-метилпропіл)-4-[[[2метил-1-[[(2піридинілметил)аміно]карбоніл]бутил]аміно]карбон іл]гексил]-N-альфа-метил-L-гістидинамід); терлакірен (хімічна назва: [R-(R*,S*)]-N-(4морфолінілкарбоніл)-L-фенілаланіл-N-[1(циклогексилметил)-2-гідрокси-3-(1-метилетокси)3-оксопропіл]-S-метил-L-цистеїнамід); і занкирен (хімічна назва: [1S-[1R*[R*(R*)],2S*,3R*]]-N-[1(циклогексилметил)-2,3-дигідрокси-5-метилгексил]альфа-[[2-[[(4-метил-1піперазиніл)сульфоніл]метил]-1-оксо-3фенілпропіл]-аміно]-4-триазолпропанамід), переважно в кожному випадку його гідрохлорид, SPP630, SPP635 та SPP800, розроблені фірмою Speedel. Кращий інгібітор реніну, запропонований у даному винаході, включає RO 66-1132 та RO 661168 формули (A) і (B) 96737 40 H N O O O O O O O (A) і H N HO O O O O O (B) відповідно, або його фармацевтично прийнятну сіль. Зокрема, даний винахід відноситься до інгібітору реніну, що являє собою похідну аміду аміно--гідрокси--арил-алканової кислоти формули (C) OH R4 H N H2N R1 R2 R5 O R3 (C) у якій R1 являє собою галоген, C1C6галогеналкіл, C1-C6алкокси-C1-C6алкілоксигрупу або C1-C6алкокси-C1-C6алкіл; R2 являє собою галоген, C1-4алкіл або C1-C4алкоксигрупу; R3 та R4 незалежно являють собою розгалужений C3C6алкіл; і R5 являє собою циклоалкіл, C1-C6алкіл, C1-C6гідроксиалкіл, C1-C6алкокси-C1-C6алкіл, C1C6алканоїлокси-C1-C6алкіл, C1-C6аміноалкіл, C1C6алкіламіно-C1-C6алкіл, C1-C6діалкіламіно-C1C6алкіл, C1-C6алканоїламіно-C1-C6алкіл, HO(O)CC1-C6алкіл, C1-C6алкіл-O-(O)C-C1-C6алкіл, H2NC(O)-C1-C6алкіл, C1-C6алкіл-HN-C(O)-C1-C6алкіл або (C1-C6алкіл)2N-C(O)-C1-C6алкіл; або її фармацевтично прийнятну сіль. Як алкіл, R1 може бути лінійним або розгалуженим і переважно включає від 1 до 6 атомів C, переважно - 1 або 4 атоми C. Прикладами є метил, етил, н- і ізопропіл, н-, ізо- та трет-бутил, пентил і гексил. Як галогеналкіл, R1 може бути лінійним або розгалуженим і переважно включає від 1 до 4 атомів C, переважно - 1 або 2 атоми C. Прикладами є фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, 2-хлоретил та 2,2,2-трифторетил. Як алкоксигрупи, R1 та R2 можуть бути лінійними або розгалуженими і переважно включають від 1 до 4 атомів C. Прикладами є метокси-, етокси-, н- і ізопропокси -, н-, ізо- та третбутилокси-, пентилокси- і гексилоксигрупи. 41 Як алкоксиалкіл, R1 може бути лінійним або розгалуженим. Алкоксигрупа переважно включає від 1 до 4 і переважно - 1 або 2 атоми C та алкільна група переважно включає від 1 до 4 атомів C. Прикладами є метоксиметил, 2метоксиетил, 3-метоксипропіл, 4-метоксибутил, 5метоксипентил, 6-метоксигексил, етоксиметил, 2етоксиетил, 3-етоксипропіл, 4-етоксибутил, 5етоксипентил, 6-етоксигексил, пропілоксиметил, бутоксиметил, 2-пропілоксиетил та 2-бутоксиетил. Як C1-C6алкокси-C1-C6алкілоксигрупи R1 може бути лінійним або розгалуженим. Алкоксигрупа переважно включає від 1 до 4 і переважно - 1 або 2 атоми C та алкоксигрупа переважно включає від 1 до 4 атомів C. Прикладами є метоксиметилокси-, 2-метоксиетилокси-, 3-метоксипропілокси-, 4метоксибутилокси-, 5-метоксипентилокси-, 6метоксигексилокси-, етоксиметилокси-, 2етоксиетилокси-, 3-етоксипропілокси-, 4етоксибутилокси-, 5-етоксипентилокси-, 6етоксигексилокси-, пропілоксиметилокси-, бутилоксиметилокси-, 2-пропілоксиетилокси- і 2бутилоксиетилоксигрупи. У кращому варіанті здійснення R1 являє собою метокси- або етокси-C1-C4алкоксигрупу та R2 переважно являє собою метокси- або етоксигрупу. Особливо кращими є сполуки формули (III), у якій R1 являє собою 3-метоксипропілоксигрупу та R2 являє собою метоксигрупу. Як розгалужений алкіл R3 та R4 переважно включає від 3 до 6 атомів C. Прикладами є ізопропіл, ізо- та трет-бутил і розгалужені ізомери пентилу та гексилу. У кращому варіанті здійснення R3 та R4 у сполуках формули (C) у кожному випадку являють собою ізопропіл. Як циклоалкіл, R5 може переважно включати від 3 до 8 кільцевих атомів вуглецю, особливо переважно - 3 або 5. Деякими прикладами є циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і циклооктил. Циклоалкіл необов'язково може містити один або більшу кількість замісників, таких як алкіл, галоген, оксогрупа, гідроксигрупа, алкоксигрупа, аміногрупа, алкіламіногрупа, діалкіламіногрупа, тіогрупа, алкілтіогрупа, нітрогрупа, ціаногрупа, гетероцикліл, тощо. Як алкіл, R5 може бути лінійним або розгалуженим алкілом і переважно включає від 1 до 6 атомів C. Приклади алкілу наведені вище в даному винаході. Метил, етил, н- і ізопропіл, н-, ізо- та трет-бутил є кращими. Як C1-C6гідроксиалкіл, R5 може бути лінійним або розгалуженим і переважно включає від 2 до 6 атомів C. Деякими прикладами є 2-гідроксиетил, 2гідроксипропіл, 3-гідроксипропіл, 2-, 3- і 4гідроксибутил, гідроксипентил і гідроксигексил. Як C1-C6алкокси-C1-C6алкіл, R5 може бути лінійним або розгалуженим. Алкоксигрупа переважно включає від 1 до 4 атомів C та алкільная група - переважно від 2 до 4 атомів C. Деякими прикладами є 2-метоксиетил, 2метоксипропіл, 3-метоксипропіл, 2-, 3- або 4метоксибутил, 2-етоксиетил, 2-етоксипропіл, 3етоксипропіл та 2-, 3- та 4-етоксибутил. Як C1-C6алканоїлокси-C1-C6алкіл, R5 може 96737 42 бути лінійним або розгалуженим. Алканоїлоксигрупа переважно включає від 1 до 4 атомів C та алкільная група - переважно від 2 до 4 атомів C. Деякими прикладами є формілоксиметил, формілоксиетил, ацетилоксиетил, пропіонілоксиетил бутироїлоксиетил. Як C1-C6аміноалкіл, R5 може бути лінійним або розгалуженим і переважно включає від 2 до 4 атомів C. Деякими прикладами є 2-аміноетил, 2- і 3-амінопропіл та 2-, 3- та 4-амінобутил. Як C1-C6алкіламіно-C1-C6алкіл та C 1C6діалкіламіно-C1-C6алкіл, R5 може бути лінійним або розгалуженим. Алкіламіногрупа переважно включає C1-C4алкільні групи та алкільная група переважно містить від 2 до 4 атомів C. Деякими прикладами є 2-метиламіноетил, 2диметиламіноетил, 2-етиламіноетил, 2етиламіноетил, 3-метиламінопропіл, 3диметиламінопропіл, 4-метиламінобутил та 4диметиламінобутил. Як HO(O)C-C1-C6алкіл, R5 може бути лінійним або розгалуженим та алкільна група переважно включає від 2 до 4 атомів C. Деякими прикладами є карбоксиметил, карбоксиетил, карбоксипропіл і карбоксибутил. Як C1-C6алкіл-O-(O)C-C1-C6алкіл, R5 може бути лінійним або розгалуженим та алкільні групи переважно незалежно одна від іншої включають від 1 до 4 атомів C. Деякими прикладами є метоксикарбонілметил, 2-метоксикарбонілетил, 3метоксикарбонілпропіл, 4-метокси-карбонілбутил, етоксикарбонілметил, 2-етоксикарбонілетил, 3етоксикарбонілпропіл та 4-етоксикарбонілбутил. Як H2N-C(O)-C1-C6алкіл, R5 може бути лінійним або розгалуженим та алкільна група переважно включає від 2 до 6 атомів C. Деякими прикладами є карбамідометил, 2-карбамідоетил, 2-карбамідо2,2-диметилетил, 2- і 3-карбамідопропіл, 2-, 3- та 4-карбамідобутил, 3-карбамідо-2-метилпропіл, 3карбамідо-1,2-диметилпропіл, 3-карбамідо-3етилпропіл, 3-карбамідо-2,2-диметилпропіл, 2-, 3-, 4- і 5-карбамідопентил, 4-карбамідо-3,3- і -2,2диметилбутил. Краще, якщо R5 являє собою 2карбамідо-2,2-диметилетил. Відповідно, кращими є похідні аміду -аміно-гідрокси--арил-алканової кислоти формули (C), що мають формулу R4 OH H NH2 N H2N O R1 R2 R3 O (D) у якій R1 являє собою 3метоксипропілоксигрупу; R2 являє собою метоксигрупу; і R3 та R4 являють собою ізопропіл; або їх фармацевтично прийнятна сіль; хімічною назвою якого є 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-аміно-2,2диметил-3-оксопропіл)-2,7-ди(1-метилетил)-4гідрокси-5-аміно-8-[4-метокси-3-(3метоксипропокси)феніл]-октанамід, також відомий 43 96737 за назвою аліскірен. Термін "аліскірен", якщо спеціально не зазначене інше, означає і вільну основу, і її сіль, переважно - її фармацевтично прийнятну сіль, найбільше переважно - її напівфумарат. Діуретиком є, наприклад, похідна тіазиду, вибрана з групи, що включає хлортіазид, гідрохлортиазид, метилклотіазид і хлорталідон. Найбільш кращим є гідрохлортіазид. Міметиком ApoA-I є, наприклад, пептид D4F, переважно - формули D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-KF-K-E-A-F Протидіабетичні засоби включають засоби, що підсилюють секрецію інсуліну, які є активними інгредієнтами, що мають здатність стимулювати секрецію інсуліну β-клітинами панкреатичних острівців. Прикладами засобів, що підсилюють секрецію інсуліну, є похідні бігуаніду, наприклад, метформін або, якщо це є придатним, їх фармацевтично прийнятна сіль, переважно - його гідрохлорид. Інші засоби, що підсилюють секрецію інсуліну, включають сульфонілсечовини (СМ), переважно такі, які стимулюють секрецію інсуліну β-клітинами панкреатичних острівців шляхом передачі сигналів секреції інсуліну за допомогою рецепторів СМ клітинної мембрани, включаючи (але не обмежуючись тільки ними) толбутамід; хлорпропамід; толазамід; ацетогексамід; 4-хлор-N[(1-піролідиніламіно)карбоніл]-бензолсульфонамід (глікопірамід); глібенкламід (глібурид); гліклазид; 1бутил-3-метанілілсечовина; карбутамід; глибонурид; глипізид; глихідон; глизоксепід; глибутіазол; глибузол; глигексамід; глимідин; глипінамід; фенбутамід і толілцикламід або їх фармацевтично прийнятні солі. Крім того, засоби, що підсилюють секрецію інсуліну, включають засоби короткочасної дії, що підсилюють секрецію інсуліну, такі як похідні фенілаланіну натеглинід [N-(транс-4ізопропілциклогексилкарбоніл)-D-фенілаланін] (див. EP 196222 та EP 526171) формули O H N H O H O і репаглинід [(S)-2-етокси-4-{2-[[3-метил-1-[2(1-піперидиніл)феніл]бутила]аміно]-2оксоетил}бензойна кислота]. Репаглинід розкритий в EP 589874, EP 147850 A2, зокрема, у прикладі 11 на стор. 61, і в EP 207331 A1. Його можна вводити у тому вигляді, у якому він продається, наприклад, під торговельною назвою NovoNorm ; дигідрат (2S)-2-бензил-3-(цис-гексагідро-2ізоіндолінілкарбоніл)-пропіонату кальції (мітиглинід - див. EP 507534); крім того використовуються представники СМ нового покоління, такі як глимепірид (див. EP 31058), у вільній формі або у формі фармацевтично прийнятної солі. Термін натеглинід також включає кристалічні модифікації, такі як розкриті в EP 0526171 B1 або в US 5488510 відповідно, об'єкти яких, особливо ідентифікація, готування та характеризування кристалічних модифікацій включені в даний винахід як 44 посилання, особливо об'єкти пунктів 8-10 зазначеного патенту U.S. (де розглянута H-форма кристалічної модифікації), а також відповідні посилання на кристалічну модифікацію типу B в EP 196222 B1 - його об'єкти, особливо ідентифікація, готування та характеризування кристалічної модифікації типу B. У даному винаході переважно використовуються форми типу B або H, більш переважно - типу H. Натеглинід можна вводити у тому вигляді, у якому він продається, наприклад, під торговельною назвою STARLIX . Засоби, що підсилюють секрецію інсуліну, також включають засоби, що підсилюють секрецію інсуліну - інгібітори DPP-IV, агоністи GLP-1 та GLP1. DPP-IV забезпечує інактивацію GLP-1. Точніше, DPP-IV забезпечує вироблення антагоністу рецептора GLP-1 і тим самим зменшує тривалість фізіологічної реакції на GLP-1. GLP-1 є основним стимулятором секреції інсуліну підшлунковою залозою та робить безпосередній сприятливий вплив на виведення глюкози. Інгібітор DPP-IV може бути пептидним або, переважно, непептидним. Інгібітори DPP-IV, у кожному випадку в загальному вигляді та зокрема розкриті, наприклад, в WO 98/19998, DE 19616486 A1, WO 00/34241 та WO 95/15309, у кожному випадку, зокрема, у змісті пунктів формули винаходу, що відносяться до сполук, у кінцевих продуктах робочих прикладів, кінцеві продукти, фармацевтичні препарати та формули винаходу включені в даний винахід як посилання на ці публікації. Кращими є ті сполуки, які спеціально розкриті в прикладі 3 в WO 98/19998 та у прикладі 1 в WO 00/34241 відповідно. GLP-1 є інсулінотропним білком, що описаний, наприклад, у публікації W.E. Schmidt et al. in Diabetologia, 28, 1985, 704-707 та в US 5705483. Термін "агоністи GLP-1" при використанні в даному винаході означає варіанти та аналоги GLP-1(7-36)NH2, які розкриті, зокрема, у US 5120712, US 5118666, US 5512549, WO 91/11457 та у публікації C. Orskov et al in J. Biol. Chem. 264 (1989) 12826. Термін "агоністи GLP-1" переважно включає такі сполуки, як GLP-1(7-37), у яких амідний фрагмент з кінцевою карбоксигрупой в 36 Arg замінений на Gly у положенні 37 молекули GLP-1(7-36)NH2, і його варіанти та аналоги, 9 9 включаючи GLN -GLP-1(7-37), D-GLN -GLP-1(79 18 37), ацетил-LYS -GLP-1(7-37), LYS -GLP-1(7-37) і, 8 особливо, GLP-1(7-37)OH, VAL -GLP-1(7-37), 8 8 8 GLY -GLP-1(7-37), THR -GLP-1(7-37), MET -GLP1(7-37) і 4-імідазопропіоніл-GLP-1. Особлива перевага також віддається аналогу агоністу GLP ексендину-4, описаному в публікації Greig et al in Diabetologia 1999, 42, 45-50. Засоби, що підсилюють чутливість до інсуліну, відновлюють порушену здатність інсулінового рецептору знижувати резистентність до інсуліну та тому підвищують чутливість до інсуліну. Придатним засобом, що підсилює чутливість до інсуліну, є, наприклад, відповідна гіпоглікемічна тіазолідиндіонова похідна (глітазон). Придатним глітазоном є, наприклад, (S)-((3,4 45 дигідро-2-(феніл-метил)-2H-1-бензопіран-6іл)метилтіазолідин-2,4-діон (енглітазон), 5-{[4-(3-(5метил-2-феніл-4-оксазоліл)-1-оксопропіл)-феніл]метил}-тіазолідин-2,4-діон (дарглітазон), 5-{[4-(1метилциклогексил)метокси)-феніл]метил}тіазолідин-2,4-діон (циглітазон), 5-{[4-(2-(1індоліл)етокси)феніл]метил}-тіазолідин-2,4-діон (DRF2189), 5-{4-[2-(5-метил-2-феніл-4-оксазоліл)етокси)]бензил}-тіазолідин-2,4-діон (BM-13.1246), 5-(2-нафтилсульфоніл)-тіазолідин-2,4-діон (AY31637), біс{4-[(2,4-диоксо-5тіазолідиніл)метил]феніл}метан (YM268), 5-{4-[2(5-метил-2-феніл-4-оксазоліл)-2гідроксиетокси]бензил}-тіазолідин-2,4-діон (AD5075), 5-[4-(1-феніл-1-циклопропанкарбоніламіно)бензил]-тіазолідин-2,4-діон (DN-108) 5-{[4-(2-(2,3дигідроіндол-1-іл)етокси)феніл]метил}-тіазолідин2,4-діон, 5-[3-(4-хлорфеніл])-2-пропініл]-5фенілсульфоніл)тіазолідин-2,4-діон, 5-[3-(4хлорфеніл])-2-пропініл]-5-(4фторфенілсульфоніл)тіазолідин-2,4-діон, 5-{[4-(2(метил-2-піридиніламіно)-етокси)феніл]метил}тіазолідин-2,4-діон (розіглітазон), 5-{[4-(2-(5-етил2-піриділ)етокси)феніл]-метил}тіазолідін-2,4-діон (піоглітазон), 5-{[4-((3,4-дигідро-6-гідрокси-2,5,7,8тетраметил-2H-1-бензопиран-2-іл)метокси)-феніл]метил}-тіазолідин-2,4-діон (троглітазон), 5-[6-(2фторбензилокси)нафталін-2-ілметил]-тіазолідин2,4-діон (MCC555), 5-{[2-(2-нафтил)-бензоксазол-5іл]-метил}тіазолідин-2,4-діон (T-174) та 5-(2,4діоксотіазолідин-5-ілметил)-2-метокси-N-(4трифторметилбензил)бензамід (KRP297). Кращими є піоглітазон, розіглітазон і троглітазон. Інші протидіабетичні засоби включають модулятори шляхів передачі сигналів для інсуліну, такі як інгібітори протеїнтирозинфосфатаз (ПТФаз), протидіабетичні сполуки-міметики не малих молекул та інгібітори глутамінфруктозо-6фосфатамінотрансферази (ГФАТ); сполуки, що впливають на порушену регуляцію продукування глюкози в печінці, такі як інгібітори глюкозо-6фосфатази (Г6Фази), інгібітори фруктозо-1,6бісфосфатази (Ф-1,6-БФази), інгібітори глікогенфосфорилази (ГФ), антагоністи глюкагонового рецептору та інгібітори фосфоенолпіруваткарбоксикінази (PEPCK); інгібітори піруватдегідрогеназикинази (PDHK);інгібітори звільнення шлунку; інсулін; інгібітори GSK-3; агоністи ретиноїдного рецептору X (RXR); агоністи бета-3 AR; агоністи роз'єднувальних білків (РОБ); агоністи PPAR неглітазонового типу; подвійні агоністи PPAR PPAR; протидіабетичні / сполуки, що містять ванадій; інкретинові гормони, такі як глюкагоноподібний пептид-1 (GLP-1) і агоністи GLP-1; антагоністи імідазолінового рецептору бета-клітин; міглітол; і 2-адренергічні антагоністи; у яких активні інгредієнти утримуються в кожному випадку у вільній формі або у формі фармацевтично прийнятної солі. Засоби, що зменшують ожиріння, включають інгібітори ліпази, такі як орлістат, і засоби пригнічення апетиту, такі як сибутрамін і фентермін. Блокатори альдостеронового рецептору включають спіронолактон та еплеренон. 96737 46 Блокатори ендотелінового рецептору включають босентан, тощо. Інгібітор БПХЕ відноситься до сполуки, що інгібує білок переносу холестерилового ефіру (БПХЕ), що опосередковує перенос різних складних ефірів холестерину та тригліцеридів від ЛВГ (ліпопротеїни високої густини) до ЛНГ (липопротеїни низької густини) і ЛДНГ (ліпопротеїни дуже низької густини). Таке інгібування активності БПХЕ фахівці в даній області техніки легко визначають за допомогою стандартних методик аналізу (див., наприклад, патент U.S. No. 6140343). Інгібітори БПХЕ включають розкриті в патенті U.S. No. 6140343 та у патенті U. S. No. 6197786. Інгібітори БПХЕ, розкриті в цих патентах, включають такі сполуки, як етиловий ефір [2R,4S]4-[(3,5-бістрифторметилбензил)-метоксикарбоніламіно]-2етил-6-трифторметил-3,4-дигідро-2H-хінолін-1карбонової кислоти, що також відомий, як торцетрапіб. Інгібітори БПХЕ також описані в патенті U.S. No. 6723752, що описує цілий ряд інгібіторів БПХЕ, включаючи (2R)-3-{[3-(4-хлор-3етилфенокси)-феніл]-[[3-(1,1,2,2тетрафторетокси)-феніл]-метил]-аміно}-1,1,1трифтор-2-пропанол. Інгібітори БПХЕ також влючають описані в заявці U.S. Ser. No. 10/807838, поданій 23 березня 2004 р. У патенті U.S. No. 5512548 розкриті деякі похідні поліпептидів, що мають активність як інгібітори БПХЕ, деякі інгібуючі БПХЕ похідні розенолактона та фосфатвмісні аналоги складного ефіру холестерину також розкриті в публікаціях J. Antibiot., 49(8): 815- 816 (1996) та Bioorg. Med. Chem. Lett.; 6:1951-1954 (1996) відповідно. Крім того, інгібітори БПХЕ також включають ті, що розкриті в WO 2000/017165, WO 2005/095409 та WO 2005/097806. Інгібітор Na-K-АТФази можна використати для інгібування обміну Na та K через клітинні мембрани. Таким інгібітором може бути, наприклад, дигоксин. Блокатори бета-адренергічного рецептору включають, але не обмежуються тільки ними: есмолол переважно його гідрохлорид; ацебутолол, який можна одержати, як це розкрито в патенті U.S. No. 3857952; алпренолол, який можна одержати, як це розкрито в заявці Нідерландів No. 6605692; амосулалол, який можна одержати, як це розкрито в патенті U.S. No. 4217305; аротинолол, який можна одержати, як це розкрито в патенті U.S. No. 3932400; атенолол, який можна одержати, як це розкрито в патентах U.S. No. 3663607 або 3836671; бефунолол, який можна одержати, як це розкрито в патенті U.S. No. 3853923; бетаксолол, який можна одержати, як це розкрито в патенті U.S. No. 4252984; бевантолол, який можна одержати, як це розкрито в патенті U.S. No. 3857981; бісопролол, який можна одержати, як це розкрито в патенті U.S. No. 4171370; бопіндолол, який можна одержати, як це розкрито в патенті U.S. No. 4340541; букумолол, який можна одержати, як це розкрито в патенті U.S. No. 3663570; буфетолол, який можна одержати, як це розкрито в патенті U.S. No. 47 3723476; буфуралол, який можна одержати, як це розкрито в патенті U.S. No. 3929836; бунітролол, який можна одержати, як це розкрито в патентах U.S. No. 3940489 та 3961071; бупрандолол, який можна одержати, як це розкрито в патенті U.S. No. 3309406; бутиридингідрохлорид, який можна одержати, як це розкрито в патенті Франції No. 1390056; бутофілолол, який можна одержати, як це розкрито в патенті U.S. No. 4252825; каразолол, який можна одержати, як це розкрито в патенті Німеччини No. 2240599; картеолол, який можна одержати, як це розкрито в патенті U.S. No. 3910924; карведілол, який можна одержати, як це розкрито в патенті U.S. No. 4503067; целіпролол, який можна одержати, як це розкрито в патенті U.S. No. 4034009; цетамолол, який можна одержати, як це розкрито в патенті U.S. No. 4059622; клоранолол, який можна одержати, як це розкрито в патенті Німеччини No. 2213044; дилевалол, який можна одержати, як це розкрито в публікації Clifton et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1982, 25, 670; епанолол, який можна одержати, як це розкрито в публікації Європейської заявки No. 41491; інденолол, який можна одержати, як це розкрито в патенті U.S. No. 4045482; лабеталол, який можна одержати, як це розкрито в патенті U.S. No. 4012444; левобунолол, який можна одержати, як це розкрито в патенті U.S. No. 4463176; мепіндолол, який можна одержати, як це розкрито в публікації Seeman et al., Helv. Chim. Acta, 1971, 54, 241; метипранолол, який можна одержати, як це розкрито в заявці Чехословаччини No. 128471; метопролол, який можна одержати, як це розкрито в патенті U.S. No. 3873600; мопролол, який можна одержати, як це розкрито в патенті U.S. No. 35017691; надолол, який можна одержати, як це розкрито в патенті U.S. No. 3935267; надоксолол, який можна одержати, як це розкрито в патенті U.S. No. 3819702; небівалол, який можна одержати, як це розкрито в патенті U.S. No. 4654362; ніпрадилол, який можна одержати, як це розкрито в патенті U.S. No. 4394382; окспренолол, який можна одержати, як це розкрито в патенті Великобританії No. 1077603; пербутолол, який можна одержати, як це розкрито в патенті U.S. No. 3551493; піндолол, який можна одержати, як це розкрито в патентах Швейцарії Nos. 469002 та 472404; практолол, який можна одержати, як це розкрито в патенті U.S. No. 3408387; пронеталол, який можна одержати, як це розкрито в патенті Великобританії No. 909357; пропранолол, який можна одержати, як це розкрито в патентах U.S. No. 3337628 та 3520919; соталол, який можна одержати, як це розкрито в публікації Uloth et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1966, 9, 88; суфіналол, який можна одержати, як це розкрито в патенті Німеччини No. 2728641; таліндол, який можна одержати, як це розкрито в патентах U.S. Nos. 3935259 та 4038313; тертатолол, який можна одержати, як це розкрито в патенті U.S. No. 3960891; тілісолол, який можна одержати, як це розкрито в патенті U.S. No. 4129565; тимолол, який можна одержати, як це розкрито в патенті U.S. No. 3655663; толіпролол, який можна 96737 48 одержати, як це розкрито в патенті U.S. No. 3432545; і ксибенолол, який можна одержати, як це розкрито в патенті U.S. No. 4018824. Блокатори альфа-адренергічного рецептору включають, але не обмежуються тільки ними: амосулалол, який можна одержати, як це розкрито в патенті U.S. No. 4217307; аротинолол, який можна одержати, як це розкрито в патенті U.S. No. 3932400; дапіпразол, який можна одержати, як це розкрито в патенті U.S. No. 4252721; доксазосин, який можна одержати, як це розкрито в патенті U.S. No. 4188390; фенспірид, який можна одержати, як це розкрито в патенті U.S. No. 3399192; індорамін, який можна одержати, як це розкрито в патенті U.S. No. 3527761; лабетолол, який можна одержати, як це обговорено вище; нафтопіридил, який можна одержати, як це розкрито в патенті U.S. No. 3997666; ніцерголін, який можна одержати, як це розкрито в патенті U.S. No. 3228943; празосин, який можна одержати, як це розкрито в патенті U.S. No. 3511836; тамсулосин, який можна одержати, як це розкрито в патенті U.S. No. 4703063; толазолін, який можна одержати, як це розкрито в патенті U.S. No. 2161938; тримазосин, який можна одержати, як це розкрито в патенті U.S. No. 3669968; і йохімбін, якому можна виділити із природних джерел за методиками, добре відомим фахівцям у даній галузі техніки. Натрійуретичні пептиди утворюють групу пептидів, що включає передсердні (BNP), виділювані з головного мозку (CNP) і натрійуретичні пептиди типу C (CNP). Натрійуретичні пептиди забезпечують розширення посудин, натрійурез, діурез, зниження виділення альдостерону, ослаблення росту клітин і пригнічення симпатичної нервової системи та інгібування системи ренін-ангіотензинальдостерон, що вказує на їх участь у регулюванні артеріального тиску та баланс натрію та води. Інгібітори нейтральної ендопептидази 24. 11 (НЕП) сповільнюють розкладання натрійуретичних пептидів і роблять фармакологічні впливи, можливо сприятливі для лікування деяких серцево-судинних порушень. Інгібітор НЕП, застосовний у зазначеній комбінації, є засобом, вибраним з групи, що включає кандоксантрил, синорфан, SCH 34826 та SCH 42495. Інотропний засіб вибраний з групи, що включає: дигоксин, дигітоксин, дигіталіс, добутамін, допамін, епінефрин, мілринон, амринон і норепінефрин, тощо. Сполуку, запропоновану в даному винаході, можна вводити одночасно, до або після іншого активного інгредієнту, окремо таким же або іншим шляхом або разом в одному фармацевтичному препараті. Крім того, описані вище комбінації можна вводити суб'єктові шляхом одночасного, роздільного або послідовного введення (застосування). Одночасне введення (застосування) можна проводити у вигляді однієї фіксованої комбінації двох, трьох або більшої кількості активних інгредієнтів або шляхом одночасного введення двох, трьох або більшої 49 кількості сполук, які приготовлені у вигляді окремих препаратів. Послідовне введення (застосування) переважно означає введення одної (або більшої кількості) сполук або активних інгредієнтів комбінації в один момент часу, інших сполук або активних інгредієнтів в інший момент часу, тобто хронологічно почерговим чином, переважно таким, щоб комбінація проявляла більш значну ефективність, ніж окремі сполуки, що вводять незалежно (краще, щоб проявлявся синергізм). Роздільне введення (застосування) переважно означає введення сполук або активних інгредієнтів комбінації незалежно один від іншого в різні моменти часу, переважно означає, що дві, три або більшу кількість сполук вводять таким чином, щоб одночасно обидві сполуки не перебували в крові у вимірних вмістах (не відбувалося перекривання). Також можливі комбінації одного, двох або більшої кількості одночасних, роздільних або послідовних введень, переважно, щоб така комбінація сполука-лікарський засіб проявляла об'єднаний терапевтичний вплив, що перевищує вплив, що проявляється, коли комбінації сполукалікарський засіб застосовуються окремо через проміжки часу, настільки більші, що не виявляється взаємний вплив на терапевтичну ефективність, особливо кращим є синергетичний вплив. Альтернативно, фармацевтичні композиції містять терапевтично ефективну кількість сполуки, запропонованої в даному винаході, визначеної вище, окремо або у комбінації з одним або більшою кількістю терапевтичних засобів, наприклад, кожний з яких міститься в терапевтично ефективній дозі, зазначеній в даній галузі техніки, вибраним з групи, що включає такі як: антиестроген; антиандроген; антагоніст гонадореліну; інгібітор топоізомерази I; інгібітор топоізомерази II; засіб, активний стосовно мікротрубочок; алкілюючий засіб; протипухлинний антиметаболіт; сполука платини; сполука, що впливає на активність протеїн- або ліпідкінази або протеїн- або ліпідфосфатази або зменшуюча їх активність, антиангіогенна сполука; сполука, що ініціює процеси диференціації клітин; моноклональні антитіла; інгібітор циклооксигенази; бісфосфонат; інгібітор гепаранази; модифікатор біологічної відповіді; інгібітор онкогенних ізоформ Ras; інгібітор теломерази; інгібітор протеази, інгібітор матричної металопротеїнази, інгібітор метіонінамінопептидази; інгібітор протеосоми; засоби, які впливають на активність, зменшують або інгібірують активність Flt-3; інгібітор HSP90; антипроліферативні антитіла; інгібітор HDAC; сполука, яка впливає на активність/функцію, зменшує або інгібує активність/функцію серін/треонін mTOR кінази; антагоніст соматостатинового рецептору; протилейкозна сполука; засоби, що уражують пухлинні клітини; засіб, що зв'язує EDG; інгібітор рибонуклеотидредуктази; інгібітор Sаденозилметіоніндекарбоксилази; моноклональне антитіло до VEGF або VEGFR; засіб фотодинамічної терапії; ангіостатичний стероїд; 96737 50 імплантат, що містить кортикостероїди; антагоніст рецептору AT1; і інгібітор АКФ. Крім того, даний винахід відноситься до: - фармацевтичної композиції або комбінації, запропонованої в даному винаході для застосування як лікарський засіб; - застосування фармацевтичної композиції або комбінації, запропонованої в даному винаході, для затримання прогресування та/або лікування розладу або захворювання, що опосередковане альдостеронсинтазою, або що реагуює на інгібування альдостеронсинтази, або що характеризується аномальною активністю або експресуванням альдостеронсинтази. - застосування фармацевтичної композиції або комбінації, запропонованої в даному винаході, для затримання прогресування та/або лікування розладу або захворювання, що опосередковане ароматазою, або що реагує на інгібування ароматази, або що характеризується аномальною активністю або експресуванням ароматази. - застосування фармацевтичної композиції або комбінації, запропонованої в даному винаході, для затримання прогресування та/або лікування розладу або захворювання, вибраного з групи, що включає гіпокаліємію, гіпертензію, застійну серцеву недостатність, фібриляцію передсердь, ниркову недостатність, особливо хронічну ниркову недостатність, рестеноз, атеросклероз, синдром X, ожиріння, нефропатію, стан після інфаркту міокарда, різні форми ішемічної хвороби серця, посилене утворення колагену, фіброз, такий як фіброз серця або міокарда, і ремоделювання після гіпертензії та ендотеліальну дисфункцію. - застосування фармацевтичної композиції або комбінації, запропонованої в даному винаході, для затримання прогресування та/або лікування розладу або захворювання, вибраного з групи, що включає гінекомастію, остеопороз, рак передміхурової залози, ендометріоз, фіброми матки, дисфункціональну маткову кровотечу, гіперплазію ендометрію, полікистозну хворобу яєчнику, безпліддя, фіброзно-кистозну хворобу молочної залози, рак молочної залози та фіброзно-кистозну мастопатію. Фармацевтична композиція або комбінація, запропонована в даному винаході, може містити в разовій дозі приблизно 1-1000 мг активних інгредієнтів для суб'єкта масою приблизно 50-70 кг, переважно - приблизно 5-500 мг активних інгредієнтів. Терапевтично ефективна доза сполуки, фармацевтичної композиції або їх комбінацій залежить від виду суб'єкта, маси тіла, віку та індивідуального стану, розладу або захворювання, що піддається лікуванню, і його маси. Лікар, клініцист або ветеринар із загальною підготовкою повинен легко визначити ефективну кількість кожного з активних інгредієнтів, необхідну для попередження, лікування або пригнічення прогресування розладу або захворювання. Зазначені вище характеристики доз можна визначити за допомогою досліджень, що проводять in vitro та in vivo, переважно з використанням ссавців, наприклад, мишей, щурів, собак, мавп або ізольованих органів, тканин та їх 51 препаратів. Сполуки, запропоновані в даному винаході, можна використовувати in vitro у вигляді розчинів, наприклад, переважно - водних розчинів, та in vivo ентерально, парентерально, переважно внутрішньовенно, наприклад, у вигляді суспензії або водного розчину. Доза in vitro може бути в -3 -9 діапазоні приблизно від 10 до 10 М. Терапевтично ефективна кількість in vivo залежно від шляху введення може бути в діапазоні приблизно 0,1-500 мг/кг, переважно - приблизно 1100 мг/кг. Активність сполуки, запропонованої в даному винаході, можна оцінити за допомогою наведених нижче методик дослідження in vitro та in vivo, докладно описаних у даній області техніки. Див. публікацію Fieber, A et al. (2005), "Aldosterone Synthase Inhibitor Ameliorates Angiotensin II-Induced Organ Damage," Circulation, 111: 3087-3094; також див. публікацію Stresser DM, Turner SD, McNamara J, et al (2000), "A high-throughput screen to identify inhibitors of aromatase (CYP19)," Anal Biochem; 284: 427-30. Всі процитовані літературні джерела у всій їх повноті включені в даний винахід як посилання. Зокрема, інгібуючу активність стосовно альдостеронсинтази та ароматази in vitro можна визначити за допомогою описаних нижче досліджень. Клітинну лінію адренокортикальної карциноми людини NCI-H295R одержують із American Type Culture Collection (Manassas, VA). Добавку інсулін/трансферин/селеній (ІТС)-A (100), DMEM/F-12, антибіотик/фунгіцид (100) і фетальну телячу сироватку (ФТС) одержують з фірми Gibco (Grand Island, NY). Гранули антимишачого PVT для аналізу за допомогою проксимальної сцинтиляції (SPA) і NBS 96-лункові планшети одержують від фірм Amersham (Piscataway, NJ) і Corning (Acton, MA) відповідно. Тверді чорні плоскодонні 96-лункові планшети одержують з фірми Costar (Corning, NY). Альдостерон та ангіотензин (Ang II) одержують з фірми Sigma (St. 3 Louis, MO). D-[1,2,6,7- H(N)]альдостерон одержують з фірми PerkinElmer (Boston, MA). Використовують Nu-сироватку, що випускається фірмою BD Biosciences (Franklin Lakes, NJ). Систему регенерації NADPH, дибензилфлуоресцеїн (ДБФ) і supersomes ароматази людини одержують з фірми Gentest (Woburn, MA). Для дослідження активності альдостерону in vitro клітини адренокортикальної карциноми людини NCI-H295R висівають в NBS 96-лункові планшети при щільності 25000 клітин/лунку в 100 мкл середовища для вирощування, що містить DMEM/F12 (модифіковане Іглом середовище Дульбекко) з додаванням 10% ФТС, 2,5% Nuсироватки, 1 мкг ІТС/мл та 1 антибіотик/фунгіцид. o Після вирощування протягом 3 днів при 37 в атмосфері 5% CO2/95% повітря, середовище замінюють. Наступного дня клітини промивають за допомогою 100 мкл DMEM/F12 та інкубують з 100 мкл обробного середовища, що містить 1 мкМ Ang II та сполуку при різних концентраціях (по 4 лунки o для кожної концентрації) при 37 протягом 24 год. Наприкінці інкубування з кожної лунки відбирають 96737 52 50 мкл середовища для визначення продукування альдостерону за допомогою RIA з використанням мишачих антиальдостеронових моноклональних антитіл. Визначення активності альдостерону також можна провести з використанням 96-лункових планшетів. Кожен досліджуваний зразок інкубують при кімнатній температурі протягом 1 год. із 0,02 3 мкКі D-[1,2,6,7- H(N)]альдостерони та 0,3 мкг антиальдостеронових антитіл у забуференому фосфатом фізіологічному розчині (ЗФФ), що містить 0,1% Triton X-100, 0,1% бичачого сироваткового альбуміну та 12% гліцерину при загальному об'ємі, рівному 200 мкл. Потім у кожну лунку додають гранули антимишачого PVT для SPA (50 мкл) і інкубують протягом ночі при кімнатній температурі, а потім за допомогою лічильника Microbeta для мікропланшетів визначають радіоактивність. Кількість альдостерону в кожному зразку розраховують шляхом зіставлення із ґрадуювальною кривою, отриманою з використанням відомих кількостей гормону. Для визначення активності ароматази дослідження ароматази людини проводять у плоскодонних 96-лункових планшетах за опублікованою методикою (Stresser et al, 2000) з невеликим змінами. Коротко, методика полягає в наступному: 10 мкл системи регенерації NADPH, + що містить 2,6 мМ NADP , 6,6 мМ глюкозо-6фосфату, 6,6 мМ MgCl2 та 0,8 Ед/мл глюкозо-6фосфатдегідрогенази у 50 мМ фосфату калію, pН 7,4, попередньо інкубують з досліджуваною o сполукою при необхідній концентрації при 30 протягом 10 хвил. при загальному об'ємі, рівному 100 мкл. Потім у кожну лунку додають 4 пмоль ароматази людини, 20 мкг контрольного мікросомного білку та 4 мкМ ДБФ в 100 мкл 50 мМ o фосфату калію, pН 7,4 та інкубують 30 протягом 90 хвил. Реакцію зупиняють шляхом додавання в кожну лунку по 75 мкл 2 н. NaOH. Через 2 год. вміст продукту, флуоресцеїну, визначають за допомогою флуориметра при довжинах хвиль збудження та випромінювання, рівних 485 та 538 нм відповідно. Повні залежності концентрація-відповідь для досліджуваної сполуки визначають принаймні 3 рази. Значення IC50 визначають за допомогою програми апроксимації нелінійним методом найменших квадратів Microsoft XLfit. Інгібуючу активність стосовно альдостеронсинтази та ароматази in vivo можна визначити за допомогою описаних нижче досліджень. Досліджувані сполуки (тобто можливі інгібітори альдостеронсинтази) вводять in vivo щурам, що перебуває у свідомості, що використовується як модель для вивчення гострого вторинного гіперальдостеронізму. Щурам дикого типу в артерії та вени встановлюють постійні катетери, які виводять за допомогою шарнірної системи. Піддослідних щурів тримають у спеціальних клітках, таким чином, щоб відбирати проби крові та проводити парентеральне введення лікарського засобу, не викликаючи стресу у тварин. 53 Ангіотензин II безупинно вводять внутрішньовенно в кількості, достатній для підвищення концентрації альдостерону в плазмі (КАП) приблизно в 200 разів до 1-5 нм. Таку підвищену КАП підтримують постійною протягом не менше 8-9 год. Досліджувані сполуки вводять перорально (через шлунковий зонд) або парентерально (через артеріальний катетер) після проведеного протягом 1 год. вливання ангіотензину II у момент, коли КАП підвищилася до постійного значення. Проби артеріальної крові відбирають до та у різні моменти часу (до 24 год.) після введення досліджуваної сполуки для наступного визначення КАП і концентрації досліджуваної сполуки. За даними цих досліджень можна визначити різні параметри, наприклад, 1) початок і тривалість зменшення КАП під впливом досліджуваної сполуки, 2) фармакокінетичні параметри досліджуваної сполуки, такі як період напіввиведення, кліренс, об'єм розподілу та пероральну біологічну доступність, 3) залежності доза/КАП, доза/концентрація досліджуваної сполуки та концентрація досліджуваної сполуки/КАП та 4) залежність ефективності досліджуваної сполуки від дози та концентрації. Підходящі досліджувані сполуки приводять до зменшення КАП залежним від дози та часу чином у діапазоні доз від приблизно 0,01 до приблизно 10 мг/кг при артеріальному та пероральному введенні. 96737 54 5-(3-Фтор-4-метоксифеніл)-6,7-дигідро-5H-піроло[1,2-c]імідазол 4-Фторбензиловий ефір 5-(2-хлор-4-ціанофеніл)-6,7-дигідро-5Hпіроло[1,2-c]імідазол-5-карбонової кислоти, енантіомер A 4-Фторбензиловий ефір 5-(2-хлор-4-ціанофеніл)-6,7-дигідро-5Hпіроло[1,2-c]імідазол-5-карбонової кислоти, енантіомер B 3-хлор-4-[5-(піперидин-1-карбоніл)-6,7-дигідро-5H-піроло[1,2c]імідазол-5-іл]-бензонітрил Метиловий ефір 5-(4-ціано-2-трифторметоксифеніл)-6,7-дигідро5H-піроло[1,2-c]імідазол-5-карбонової кислоти 2-Ізопропоксиетиловий ефір 5-(4-ціано-2-метоксифеніл)-6,7дигідро-5H-піроло[1,2-c]імідазол-5-карбонової кислоти 4-(6,7-дигідро-5H-піроло[1,2-c]імідазол-5-іл)-3-вінілбензонітрил 4-(6,7-дигідро-5H-піроло[1,2-c]імідазол-5-іл)-2-метилбензонітрил 4-(6,7-дигідро-5H-піроло[1,2-c]імідазол-5-іл)-2-метоксибензонітрил 4-(6,7-дигідро-5H-піроло[1,2-c]імідазол-5-іл)-2-вінілбензонітрил 3-фтор-4-(7-метилен-6,7-дигідро-5H-піроло[1,2-c]імідазол-5іл)бензонітрил 5'-[2-Фтор-4-ціанофеніл]-5',6'-дигідроспіро[циклопропан-1,7'піроло[1,2-c]імідазол] 5-(5-фторбіфеніл-2-іл)-5,6,7,8-тетрагідроімідазо[1,5-a]піридин 5-(4-Фтор-2-тіофен-3-ілфеніл)-5,6,7,8-тетрагідроімідазо[1,5a]піридин 6-(5-метил-5,6,7,8-тетрагідроімідазо[1,5-a]піридин-5-іл)біфеніл-3карбонітрил 3-метокси-4-(5,6,7,8-тетрагідроімідазо[1,5-a]піридин-5іл)бензонітрил цис-3-фтор-4-[7-(4-фторбензил)-5,6,7,8-тетрагідроімідазо[1,5a]піридин-5-іл]бензонітрил транс-3-метокси-4-[7-(4-фторбензил)-5,6,7,8-тетрагідроімідазо[1,5a]піридин-5-іл]бензонітрил 4’-Фтор-6-(9-метил-6,7,8,9-тетрагідро-5H-імідазо[1,5-a]азепін-5Таблиця 1 іл)біфеніл-3-карбонітрил 5-(2-Бром-4-фторфеніл)-6,7,8,9-тетрагідро-5H-імідазо[1,5-a]азепін Інгібуюча активність сполук 4’-Фтор-6-(9-метил-6,7,8,9-тетрагідро-5H-імідазо[1,5-a]азепін-5іл)біфеніл-3-карбонітрил, ізомер A Інгібування Клітинний Сполука альдостерон, ІС50 ароматази, %, при 4’-Фтор-6-(9-метил-6,7,8,9-тетрагідро-5H-імідазо[1,5-a]азепін-5(нМ) іл)біфеніл-3-карбонітрил, ізомер B 10000 нМ 4-(6,7-дигідро-5H-піроло[1,2-c]імідазол-5-іл)-3-метилбензонітрил, >1000 96 4’-Фтор-6-(9-метил-6,7,8,9-тетрагідро-5H-імідазо[1,5-a]азепін-5енантіомер A іл)біфеніл-3-карбонітрил, ізомер C 4-(6,7-дигідро-5H-піроло[1,2-c]імідазол-5-іл)-3-метилбензонітрил, 7 96 4’-Фтор-6-(9-метил-6,7,8,9-тетрагідро-5H-імідазо[1,5-a]азепін-5енантіомер B іл)біфеніл-3-карбонітрил, ізомер D (4-Метоксибензил)метиламід 5-(2-хлор-4-ціанофеніл)-6,7-дигідро>>1000 98 2-бром-4-(6,7,8,9-тетрагідро-5H-імідазо[1,5-a]азепін-55H-піроло[1,2-c]імідазол-5-карбонової кислоти, енантіомер A іл)бензонітрил (4-Метоксибензил)метиламід 5-(2-хлор-4-ціанофеніл)-6,7-дигідро8 97 3-піридин-3-іл-4-(6,7,8,9-тетрагідро-5H-імідазо[1,5-a]азепін-55H-піроло[1,2-c]імідазол-5-карбонової кислоти, енантіомер B іл)бензонітрил 4’-Фтор-6-(6,7,8,9-тетрагідро-5H-імідазо[1,5-a]азепін-5-іл)біфеніл-32 97 4-(5-аліл-6,7,8,9-тетрагідро-5H-імідазо[1,5-a]азепін-5-іл)-3карбонітрил, енантіомер A бромбензонітрил 4’-Фтор-6-(6,7,8,9-тетрагідро-5H-імідазо[1,5-a]азепін-5-іл)біфеніл-350 70 3-хлор-(5-етил-6,7,8,9-тетрагідро-5H-імідазо[1,5-a]азепін-5карбонітрил, енантіомер B іл)бензонітрил Бутиловий ефір 5-(4-ціано-2-метоксифеніл)-6,7-дигідро-5H6 100 3-(3,5-диметилизоксазол-4-іл)-4-(6,7,8,9-тетрагідро-5H-імідазо[1,5піроло[1,2-c]імідазол-5-карбонової кислоти a]азепін-5-іл)бензонітрил Метиловий ефір 5-(2-хлор-4-ціанофеніл)-6,7-дигідро-5H-піроло[1,245 96 3-хлор-4-(6,7,8,9-тетрагідро-5H-імідазо[1,5-a]азепін-5c]імідазол-5-карбонової кислоти іл)бензонітрил (4-Фторбензил)метиламід 5-(4-ціано-2-метоксифеніл)-6,7-дигідро57 85 3'-Метилен-2',3',6,7,8,9-гексагідроспіро[імідазо[1,5-a]азепін-5,1'5H-піроло[1,2-c]імідазол-5-карбонової кислоти інден]-5'-карбонітрил Метиловий ефір 5-(4-ціано-2,5-диметоксифеніл)-6,7-дигідро-5H113 98 піроло[1,2-c]імідазол-5-карбонової кислоти Абревіатури ДХМ:дихлорметан 3-хлор-4-[5-(морфоліно-4-карбоніл)-6,7-дигідро-5H-піроло[1,2357 ДІБАЛ:діізобутилалюмінійгідрид c]імідазол-5-іл]бензонітрил ДМАП:N,N-диметиламінопіридин 4-(6,7-дигідро-5H-піроло[1,2-c]імідазол-5-іл)-3-метоксибензонітрил 18 100 ДМЭ:диметоксиетан 3-аміно-4-(6,7-дигідро-5H-піроло[1,2-c]імідазол-5-іл)бензонітрил 90 100 ДМФ:N,N-диметилформамід Метиловий ефір 5-(4-ціано-2-трифторметилфеніл)-6,7-дигідро-5H244 ДМСО:диметилсульфоксид піроло[1,2-c]імідазол-5-карбонової кислоти ІЕР:іонізація електророзпилюванням 55 ВЕРХ:високоефективна рідинна хроматографія МСВР: мас-спектрометрія високого розділення ІПС:ізопропіловий спирт ІЧ:інфрачервона спектроскопія KHMDS:гексаметилдисилазид калію АГЛ:алюмогідрид літію РХМС:рідинна хроматографія/масспектрометрія ДАЛ:діізопропіламід літію LHMDS:гексаметилдисилазид літію хвилина:хв. МС:мас-спектрометрія NBS: N-бромсукцинімід ЯМР:ядерний магнітний резонанс PS -PPh3- Pd(0): комплекс паладію із триметилфосфіном на полімерній підкладці TBSCl:трет-бутилдиметилсилілхлорид ТФК:трифтороцтова кислота ТГФ:тетрагідрофуран ТМЕДА:тетраметилетилендіамін TBS:трет-бутилдиметилсиліл TMSCl:триметилсилілхлорид ТШХ:тонкошарова хроматографія Tr:тритил tr:час утримання ПРИКЛАДИ Наведені нижче приклади призначені для ілюстрації даного винаходу і їх не слід розглядати як обмежуючі. Температури наведені в градусах стоградусної шкали. Якщо не зазначене інше, то випарювання завжди проводять при зниженому тиску, переважно - приблизно від 15 до 100 мм рт. ст. (= 20-133 мбар). Структуру кінцевих продуктів, проміжних продуктів і вихідних речовин підтверджують за допомогою стандартних методик аналізу, наприклад, мікроаналізу, і спектроскопічних методик, наприклад, МС, ІЧ, ЯМР. Використані абревіатури є стандартними для даної галузі техніки. Виявлено, що сполуки, отримані в наведених нижче прикладах, для альдостеронсинтази та ароматази мають значення IC50, що знаходяться у діапазоні від приблизно 0,1 до приблизно 10000 нМ. Приклад 1 Бензилброміди A. 4-бромметил-3-хлорбензонітрил (cas # 21924-83-4) Br Cl N 3-Хлор-4-метилбензонітрил (2,34 г, 15,4 ммоль), NBS (3,0 г, 16,9 ммоль) і бензоїлпероксид (0,37 г, 1,54 ммоль) розчиняють у тетрахлориді вуглецю (50 мол, 0,3 M) і кип'ятять зі зворотним холодильником поки за даними ТШХ реакція не закінчиться. Потім суміші дають остудитися до 96737 56 кімнатної температури та фільтрують. Фільтрат концентрують та очищують за допомогою колонкової флеш-хроматографії (0-5% EtOAc/гексани) і одержують 4-бромметил-3хлорбензонітрил у вигляді білої твердої речовини. МСВР (ІЕР) m/z 229,9133 (229,9193 розраховано для C8H6ClBr, M+H). Аналогічним чином з відповідних толуолів одержують наступні сполуки: 4-бромметил-3-фторбензонітрил (cas # 105942-09-4) 4-бромметил-2-бромбензонітрил (cas # 8989238-6) 4-бромметил-3-метоксибензонітрил (cas # 104436-60-4) 4-бромметил-3-нітробензонітрил (cas # 223512-70-7) Метиловий ефір 3-бром-4бромметилбензойної кислоти (cas # 78946-25-5) B. 4-бромметил-3-трифторметилбензонітрил Br F F F N 4-Метил-3-трифторметилбензонітрил бромують за допомогою NBS за методикою прикладу 1A та одержують 4-бромметил-31 трифторметилбензонітрил. H ЯМР (400 МГц, CDCl3)  (част./млн..) 7,94 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,1 Гц, 1H), 7,76 (d, J = 8,1 Гц, 1H), 4,63 (s, 2H). C. 4-бромметил-3-трифторметоксибензонітрил Br O F F F N До суміші CuBr2 (25,5 г, 114 ммоль) з CH3CN (500 мл) при 0 °C додають трет-бутилнітрит (17,7 мл, 148 ммоль). Потім 4 порціями протягом 10 хв. додають 4-аміно-3-трифторметоксибензонітрил (20,0 г, 99,0 ммоль). Суміші дають нагрітися до кімнатної температури та перемішують протягом ночі. Розчинник видаляють і залишок піддають розподілу між Et2O та 1 M HCl. Водну фазу додатково екстрагують за допомогою Et2O та об'єднані органічні шари сушать (Na2SO4) і концентрують. Потім твердий залишок розтирають із гексанами та одержують 4-бром-3трифторметоксибензонітрил у вигляді жовтої 1 кристалічної твердої речовини. H ЯМР (400 МГц, CDCl3)  (част./млн.) 7,47 (dd, J = 8,0, 2,0 Гц, 1 H), 7,59 (m, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Гц, 1H). Суміш 4-бром-3-трифторметоксибензонітрилу 57 (10,0 г, 37,6 ммоль), K2CO3 (15,6 г, 113 ммоль), триметилбороксину (5,5 мл, 39,5 ммоль) і ДМФ (150 мл) дегазують азотом протягом 10 хв. і потім додають Pd(PPh3)4 (4,34 г, 3,76 ммоль). Потім суміш герметизують і нагрівають при 120 °C протягом 14 год. Потім суміш концентрують і потім піддають розподілу між Et2O та 50% сольовим розчином . Водну фазу додатково екстрагують за допомогою Et2O та об'єднані органічні шари сушать (Na2SO4) і концентрують. Залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії (10% EtOAc/гексани) і одержують 4-метил-31 трифторметоксибензонітрил. H ЯМР (400 МГц, CDCl3)  (част./млн.) 2,40 (s, 3H), 7,40 (d, J = 7,7 Гц, 1H), 7,50 (s, 1 H), 7,51 (dd, J = 7,7, 1,5 Гц, 1 H). МС (ІЕР) m/z 202,1. 4-Метил-3-Трифторметоксибензонітрил бромують за допомогою NBS за методикою прикладу 1A та одержують 4-бромметил-31 трифторметоксибензонітрил. H ЯМР (400 МГц, CDCl3)  (част./млн.) 4,51 (s, 2H), 7,55 (br s, 1H), 7,59 (d, J = 8,0 Гц, 1 H), 7,64 (d, J = 8,0 Гц, 1 H). D. 4-бромметил-2,5-диметоксибензонітрил Br O O N За аналогією зі стадіями, описаними в публікації J. Med. Chem. 1976, 19(12), 1400-1404, 2,5-диметокси-4-метилбензальдегід (14,8 г, 82,2 ммоль) розчиняють у піридині (300 мол) і до нього додають гідроксиламінгідрохлорид (6,8 г, 98,6 ммоль). Суспензію нагрівають при 105 °C протягом 2 год. Потім до реакційної суміші додають оцтовий ангідрид (15,5 мл, 164 ммоль) і перемішування продовжують протягом ще 2 год. Розчин випарюють досуха та піддають розподілу між EtOAc і насиченим водним розчином NaHCO3. Органічну фракцію сушать (Na2SO4) і випарюють та одержують жовту тверду речовину, що розчиняють у гексанах і фільтрують та одержують 2,5-диметокси-4-метилбензонітрил у вигляді білої твердої речовини. (cas # 51267-09-5) МС (ІЕР) m/z 178,2 (M+H). 2,5-Диметокси-4-метилбензонітрил (4,06 г, 21,5 ммоль) бромують за допомогою NBS за методикою прикладу 1A та одержують 41 бромметил-2,5-диметоксибензонітрил. H ЯМР (400 МГц, CDCl3)  (част./млн.) 6,95 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,80 (s, 3H). Аналогічним чином одержують наступну сполуку: 4-Бромметил-3-бромбензонітрил (cas # 898921 39-7). H ЯМР (400 МГц, CDCl3)  (част./млн.) 7,87 (d, 1H, J = 1,2 Гц), 7,60 (dd, 1H, J = 7,6, 1,2 Гц), 7,57 (d, 1H, J = 7,6 Гц), 4,58 (s, 2H). 96737 58 Br Br N D. 2-бромметил-4'-фторбіфеніл (cas # 79107801-8) Br F До суміші 4-фторфенілборної кислоти (2,5 г, 13,4 ммоль), 2-бромбензилового спирту (2,81 г, 20,1 ммоль) і Pd(PPh3)4 (0,25 г, 0,216 ммоль) у ДМЕ (20 мл) додають водний розчин Na2CO3 (11,5 o мл, 2,7 M, 31 ммоль). Суміш нагрівають при 115 у герметичній посудині протягом ночі. Реакційній суміші дають остудитися до кімнатної температури та розбавляють за допомогою EtOAc та водою. Водний шар додатково екстрагують за допомогою EtOAc (2). Об'єднані органічні шари промивають водою, насиченим розчином NH4Cl, сольовим розчином і сушать над Na2SO4. Після концентрування отриманий залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії (гексан/CH2Cl2) і одержують (4'-фторбіфеніл-2-іл)-метанол у вигляді 1 масла. (cas # 773871-75-3) H ЯМР (400 МГц, CDCl3)  (част./млн.) 7,46-7,43 (m, 1H), 7,32-7,22 (m, 4H), 7,18-7,16 (m, 1H), 7,04-6,99 (m, 2H), 4,48 (d, J = 5,5 Гц, 2H), 1,68 (br s, 1H). До розчину (4'-фторбіфеніл-2-іл)-метанолу (2,58 г, 12,8 ммоль) у CH2Cl2 (100 мл) додають тетрабромід вуглецю (7,40 г, 22,3 ммоль). Розчин o охолоджують до 0 і потім порціями додають трифенілфосфін (7,53 г, 28,7 ммоль). Реакційну o суміш перемішують при 0 протягом 1,5 год. і потім при кімнатній температурі протягом 90 год. і потім розчинник видаляють. Отриманий залишок піддають розподілу між Et2O і водою та потім фільтрують. Шари розділяють і водний шар екстрагують за допомогою Et2O. Об'єднані органічні шари промивають водою, сольовим розчином і сушать над Na2SO4. Після концентрування залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії (гексан) і одержують 2бромметил-4'-фторбіфеніл у вигляді масла. (Альтернативне одержання описане в публікації J. 1 Med. Chem. 2004, 47(22), 5441) H ЯМР (400 МГц, CDCl3)  7,53-7,50 (m, 1H), 7,43-7,31 (m, 4H), 7,247,21 (m, 1H), 7,15-6,80 (m, 2H), 4,42 (s, 2H). E. Метиловий ефір бром-(3-фтор-4метоксифеніл)оцтової кислоти 59 O Br OMe F OMe (3-Фтор-4-метоксифеніл)оцтову кислоту (5,0 г, 27,1 ммоль) розчиняють в MeOH (100 мл). До неї додають концентровану H2SO4 (5 мл) і розчин кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 2 год. Потім розчин випарюють досуха та залишок розчиняють в EtOAc. Розчин промивають насиченим водним розчином NaHCO3, сушать (Na2SO4) і випарюють та одержують метиловий ефір (3-фтор-4-метоксифеніл)оцтової кислоти (cas# 588-14-7) у вигляді жовтого масла. МС (ІЕР) m/z 199,3 (M+H). Метиловий ефір (3-фтор-4метоксифеніл)оцтової кислоти (5,16 г, 26,0 ммоль) розчиняють у тетрахлориді вуглецю (300 мл) разом з NBS (5,56 г, 31,3 ммоль) і бензоїлпероксидом (0,63 г, 2,60 ммоль) і кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 2 год. Потім розчину дають остудитися до кімнатної температури і його фільтрують. Фільтрат випарюють і залишок очищають за допомогою колонкової флеш-хроматографії (EtOAc/гексани 5:95→EtOAc/гексани 2:8) і одержують метиловий ефір бром-(3-фтор-4-метоксифеніл)оцтової 1 кислоти у вигляді жовтого масла. H ЯМР (CDCl3)  7,37 (d, J = 12 Гц, 1H), 7,26−7,23 (m, 1H), 6,93 (t, J = 8 Гц, 1H), 5,31 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,81 s, 3H). Приклад 2 Заміщені похідні імідазолу A. 1-тритил-4-карбоксальдегід-1H-імідазол (cas #33016-47-6) O Tr N H N За методикою, описаною в публікації J. Med. Chem. 2002, 45(1), 177, до імідазол-4карбоксальдегіду (15,0 г, 156,2 ммоль) у ДМФ (300 мл) додають триетиламін (43,8 мл, 312 ммоль) і потім тритилхлорид (44,4 г, 159,0 ммоль). Реакційну суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 18 год. і потім розчинник видаляють у вакуумі. Отриману тверду речовину розчиняють у дихлорметані та промивають бікарбонатом натрію та водою. Органічну фазу концентрують у вакуумі та одержують бажану сполуку у вигляді твердої речовини. B. 1-(1-тритил-1H-імідазол-4-іл)етанол (cas #62256-50-2) OH Tr N N 96737 60 До 1-тритил-4-карбоксальдегід-1H-імідазолу (11,7 г, 34,6 ммоль) у ТГФ (250 мл) при 0 °C додають метилмагнійбромід (12,6 мл, 38 ммоль, 3,0 M у діетиловому ефірі). Реакційну суміш перемішують при 15 °C протягом 4 год. і потім реакцію зупиняють водою (10 мл) і потім водним розчином хлориду амонію. Реакційну суміш екстрагують етилацетатом і промивають за допомогою 30 мл насиченого водного розчину бікарбонату натрію. Органічний розчинник видаляють у вакуумі. Хроматографія (силікагель, етилацетат: гексани, від 1:1 до 1:0) забезпечує одержання бажаного продукту. МС (ІЕР) m/z 355 (M+H). (Одержують аналогічно опису в публікації J. Med. Chem. 1977, 20(5), 721) C. 1-(1-тритил-1H-імідазол-4-іл)етанон (cas #116795-55-2) O Tr N N До 1-(1-тритил-1H-імідазол-4-іл)етанолу (8,06 г, 22,7 ммоль) у діоксані (400 мл) додають діоксид марганцю (9,9 г, 113,8 ммоль). Реакційну суміш нагрівають при 90 °C і перемішують протягом 18 год. Реакційній суміші дають остудитися до кімнатної температури та її фільтрують через діатомову землю. Після фільтрування розчинник видаляють у вакуумі та одержують продукт. МС (ІЕР) m/z 353 (M+H) (одержують аналогічно опису в публікації Bioorg. Med. Chem. 2004, 12(9), 2251.) D. (1-тритил-1H-імідазол-4-іл)оцтова кислота (cas # 168632-03-9) HO O N N Tr Тритилхлорид (51 г, 0,18 моль) додають до суспензії гідрохлориду (1H-імідазол-4-іл)оцтової кислоти (25 г, 0,15 моль) у піридині (500 мл). Її перемішують при кімнатній температурі протягом 16 год. и в кінці додають MeOH (150 мл). Цей розчин перемішують при кімнатній температурі протягом 1 год. Розчинники випарюють і залишок розчиняють в CH2Cl2 і промивають 1 M водним розчином лимонної кислоти (2) і сольовим розчином. Органічну фазу сушать над безводним Na2SO4 і випарюють та одержують клейкий залишок, що розчиняють у діетиловому ефірі та випарюють та одержують продукт у вигляді білої твердої речовини, що використовують без додаткового очищення. МС (ІЕР) m/z 368,9 (M+H). (Використана модифікована методика, описана у публікації J. Org. Chem. 1993, 58, 4606, також отримана в WO2003013526) E. 2-(1-тритил-1H-імідазол-4-іл)етанол (cas # 127607-62-9)