Сполуки як інгібітори вірусу гепатиту с, фармацевтична композиція на їх основі

1. Рацемат, діастереоізомер або оптичний ізомер сполуки формули (І): 2 (19) 1 3 С4)алкілпіридиніл, кожний з яких необов'язково може бути моно-, ди- або тризаміщеним групами, які вибирають із групи, яка включає галоген, гідрокси, ціано, (С1-С4)алкіл, О-(С1-С6)алкіл, -CO-NH2, CO-NH(С1-С4)алкіл, -CO-N((С1-С4)алкіл)2 , -NH2, NH(С1-С4)алкіл й -N((С1-С4)алкіл)2, де (С1-С4)алкіл й О-(С1-С6)алкіл необов'язково заміщені від 1 до 3 атомів галогену й кожний з яких необов'язково монозаміщений нітрогрупою; або RS означає -N(RN2)RN1, де RN1 й RN2 незалежно вибирають із групи, яка включає Н, (С1-С6)алкіл, (С3-С7)циклоалкіл, (С1-С6)алкіл(С3-С7)циклоалкіл, арил й (С1-С6)алкіларил; де вказані (С1-С6)алкіл, (С3-С7)циклоалкіл, (С1-С6)алкіл(С3-С7)циклоалкіл, арил й (С1-С6)алкіларил необов'язково заміщені одним або більше замісниками, які незалежно вибирають із групи, яка включає галоген, (С1С6)алкіл, гідрокси, ціано, О-(С1-С6)алкіл, -NH2, NН(С1-С4)алкіл, -N((С1-С4)алкіл)2, -CO-NH2, -СОNН(С1-С4)алкіл, -CO-N((С1-4)алкіл)2, -СООН і СОО(С1-С6)алкіл; або RN1 й RN2 з'єднані й разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 3-7-членний моноциклічний насичений або ненасичений гетероцикл або 9-10-членний біциклічний, насичений або ненасичений гетероцикл, кожний з яких необов'язково містить від 1 до 3 додаткових гетероатомів, які незалежно вибирають із N, S й О і кожний з яких необов'язково заміщений одним або більше замісниками, які незалежно вибирають із групи, яка включає галоген, (С1-С6)алкіл, гідрокси, ціано, О(С1-С6)алкіл, -NH2, -NН(С1-С4)алкіл, -N((С1С4)алкіл)2, -CO-NH2, -СО-NH(С1-С4)алкіл, -СОN((С1-С4)алкіл)2 , -СООН і -СОО(С1-С6)алкіл; або її фармацевтично прийнятні солі або складні ефіри. 2. Сполука за п. 1, де В означає (С1-С10)алкіл, (С3С7)циклоалкіл або (С1-С4)алкіл(С3-С7)циклоалкіл, а) де вказані циклоалкіл й алкілциклоалкіл можуть бути моно-, ди- або тризаміщені групою (С1С3)алкіл, і б) де вказані алкіл, циклоалкіл й алкілциклоалкіл можуть бути моно- або дизаміщені замісниками, які вибирають із групи, яка включає гідрокси й О(С1-4)алкіл, й в) де всі вказані алкільні групи можуть бути моно-, ди- або тризаміщені атомами галогену, і г) де всі вказані циклоалкільні групи означають 4-, 5-, 6- або 7-членне кільце, у якому необов'язково одна (у випадку 4-, 5-, 6- або 7-членного кільця) або дві (у випадку 5-, 6- або 7-членного кільця) СН2-групи не зв'язані прямо одна з одною, і замінені групою -О- таким чином, що атом О з'єднаний із групою X принаймні через два атоми вуглецю; X означає О або NH; R3 означає (С2-С8)алкіл, (С3-С7)циклоалкіл або (С1С3)алкіл(С3-С7)циклоалкіл, де вказані циклоалкільні групи можуть бути моно-, ди- або тризаміщені групою (С1-С4)алкіл; L0 означає Н, -ОН, -О-(С1-С4)алкіл, -NH2, -NН(С1С4)алкіл або -N((С1-С4)алкіл)2; L1, L2 кожен незалежно означає галоген, (С1С4)алкіл, -О-(С1-С4)алкіл або -S-(С1-С4)алкіл (у будь-якому окисленому стані, такому як SO або 83046 4 SO2); a L1 або L2 (але не обидва одночасно) можуть бути Н; або L0 й L1 або L0 й L2 можуть бути ковалентно з'єднані й разом із двома атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють 5- або 6-членне карбоциклічне кільце, у якому одна або дві -СН2-групи прямо не зв'язані одна з одною і кожна може бути незалежно замінена на групи -О-або NRa, де Ra означає Н або (С1-С4)алкіл, де вказане карбо- або гетероциклічне кільце необов'язково моно- або дизаміщене групою (С1-С4)алкіл; R2 означає R20, -NR22COR20, -NR22COOR20, NR22R21 й -NR22CONR21R23, де R20 вибирають із групи, яка включає (С1-С8)алкіл, (С3-С7)циклоалкіл й (С1-С4)алкіл(С3-С7)циклоалкіл, причому вказані циклоалкільна й алкілциклоалкільна групи можуть бути моно-, ди- або тризаміщені групою (С1С3)алкіл, R21 означає Н або має одне із значень групи R20, як визначено вище, R22 й R23 незалежно вибирають із групи, яка включає Н і метил, R1 означає етил або вініл; Rс означає гідрокси або NHSO2RS, де RS означає (С1-С6)алкіл, (С3-С7)циклоалкіл, (С1-С6)алкіл(С3С7)циклоалкіл, феніл, нафтил, піридиніл, (С1С4)алкілфеніл, (С1-С4)алкілнафтил або (С1С4)алкілпіридиніл; де всі вказані замісники необов'язково моно-, ди- або тризаміщені замісниками, які вибирають із групи, яка включає галоген, гідрокси, ціано, (С1-С4)алкіл, О-(С1-С6)алкіл, -СО-NH2, СО-NH(С1-С4)алкіл, -СО-N((С1-С4)алкіл)2 , -NH2, NН(С1-С4)алкіл й -N((С1-С4)алкіл)2; і кожний з яких необов'язково монозаміщений нітрогрупою, або RS вибирають із групи, яка включає: -NH(С1-С6)алкіл, N((С1-С6)алкіл)2 , -Het, N N (C1-6)алкіл N O або ; або її фармацевтично прийнятні солі або ефіри. 3. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де В вибирають із групи, яка включає (С2-С8)алкіл, (С3С7)циклоалкіл й (С1-С3)алкіл(С3-С7)циклоалкіл, а) де вказані алкіл, циклоалкіл й алкілциклоалкіл можуть бути моно-, ди- або тризаміщені групою (С1-С3)алкіл, і б) де вказані алкіл, циклоалкіл й алкілциклоалкіл можуть бути моно- або дизаміщені замісниками, які вибирають із групи, яка включає гідрокси й О(С1-С4)алкіл, і в) де кожна із вказаних алкільних груп може бути моно-, ди- або тризаміщена атомами фтору або монозаміщена атомами хлору або брому, і г) де кожна із вказаних циклоалкільних груп означає 5-, 6- або 7-членне кільце, у якому одна або дві -СН2-групи не зв'язані прямо одна з одною, і можуть бути замінені на групу -О- таким чином, що атом О з'єднаний із групою X принаймні через два атоми вуглецю; 4. Сполука за п. 3, де В вибирають із групи, яка включає етил, н-пропіл, трет-бутил, 2-метилпропіл, 1,2-диметилпропіл, 1,2,2-триметилпропіл, 2фторетил, 3-фторпропіл, 3,3,3-трифторпропіл, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогек 5 83046 сил, 1-метилциклопентил й 1-метилциклогексил, групу, яку вибирають із наступних формул: O O O O O , , і . 5. Сполука за п. 4, де В вибирають із групи, яка включає етил, н-пропіл, трет-бутил, циклопентил, 1-метилциклопентил, 2-фторетил або 3фторпропіл. 6. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де X означає О. 7. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де X означає NH. 8. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де R3 означає (С2-С6)алкіл, (С3-С7)циклоалкіл або (С1С3)алкіл(С3-С7)циклоалкіл, де кожна із вказаних груп необов'язково моно-, ди- або тризаміщена групою (С1-С4)алкіл. 9. Сполука за п. 8, де R3 вибирають із групи, яка включає 1,1-диметилетил, циклопентил, циклогексил і 1-метилциклогексил. 10. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де L0 вибирають із групи, яка включає Н, галоген, СН3, -ОН, -ОСН3, -ОС2Н5, -ОС3Н7, -ОСН(СН3)2, NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH3)C2H5 , -N(CH3)C3H7 й -N(CH3)CH(CH3)2. 11. Сполука за п. 10, де L0 вибирають із групи, яка включає Н, -ОН, -ОСН3, галоген й -N(CH3)2. 12. Сполука за п. 11, де L0 вибирають із групи, яка включає Н, -ОН або -ОСН3. 13. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де L1 й L2 кожен незалежно один від одного вибирають із групи, яка включає галоген, -СН3, -С2Н5, ОСН3, -ОС2Н5, -ОС3Н7, -ОСН(СН3)2, CF3, -SMe, SOMe і SO2Me, де L1 або L2 може означати Н. 14. Сполука за п. 13, де один із замісників L1 й L2 означає -СН3, -F, -Сl -Вr, -ОМе, -SMe або -SO2Me, а інший із замісників L1 й L2 означає Н. 15. Сполука за п. 14, де L1 означає СН3, -F, -Сl, -Вr, -ОМе, -SMe або -SO2Me, a L2 означає Н. 16. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де L0 вибирають із групи, яка включає Н, -ОН й ОСН3; один із замісників L1 й L2 означає СН3, -F, Сl, -Вr, -ОМе, -SMe або -SO2Me, а інший із замісників L1 й L2 означає Н. 17. Сполука за п. 16, де L0 вибирають із групи, яка включає Н, -ОН й -ОСН3; L1 означає -СН3, -F, -Сl, Вr, -ОМе, -SMe або -SO2Me, a L2 означає Н. 18. Сполука за п. 17, де L0 вибраний з Н та -ОСН3, L1 означає -СН3, -Сl або -Вr; a L2 означає Н. 19. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де L0 й L1 ковалентно зв'язані й разом з хіноліновим залишком, до якого вони приєднані, утворюють циклічну систему, яку вибирають із наступних груп: (Rb)0-2 N L2 (Rb)0-2 (Rb) 0-2 O L2 O N O N L2 , і , де кожен замісник Rb незалежно означає (С1С4)алкіл, a L2 визначений у п. 1. 6 20. Сполука за п. 19, де L2 означає Н або метил. 21. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де R2 означає R20, -NHCOR20, -NHCOOR20, -NHR21 або -NHCONR21R23, де R20 вибирають із групи, яка включає (С1-С8)алкіл, (С3-С7)циклоалкіл, (С1-С3)алкіл(С3-С7)циклоалкіл, де вказані циклоалкіл й алкілциклоалкіл моно-, диабо тризаміщені групою (С1-С3)алкіл, і R21 означає Н або R20, як визначено вище, а R23 означає Н або метил. 22. Сполука за п. 21, де R2 означає -NHCOR20, NHCOOR20 або -NHR21. 23. Сполука за п. 22, де R20 й R21 незалежно вибирають із групи, яка включає метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, 1-метилпропіл, 2-метилпропіл, трет-бутил, 2,2-диметилпропіл, 1,1-диметилпропіл, 1,2-диметилпропіл, 1,2,2-триметилпропіл, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропілметил, циклобутилметил, циклопентилметил і циклогексилметил, де кожна із вказаних циклоалкільних або алкілциклоалкільних груп необов'язково моно- або дизаміщена групою метил або етил. 24. Сполука за п. 23, де R20 й R21 незалежно вибирають із групи, яка включає метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, 2,2-диметилпропіл, циклопентил і циклопентилметил. 25. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де R1 означає вініл. 26. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де Rс означає гідрокси, NHSO2-метил, NHSO2-eтил, NHSО2-(1-метил)етил, NHSO2-пропіл, NHSO2циклопропіл, NHSO2-CH2-циклопропіл, NHSO2циклобутил, NHSO2-циклопентил або NHSO2феніл. 27. Сполука за п. 26, де Rс означає гідрокси. 28. Сполука за п. 26, де Rс означає NHSO2циклопропіл. 29. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де Rс означає NHSO2N(RN2)RN1, де RN1 й RN2 незалежно вибирають із групи, яка включає Н, (С1С4)алкіл, (С3-С7)циклоалкіл, (С1-С3)алкіл(С3С7)циклоалкіл, феніл й (С1-С3)алкілфеніл; де вказані (С1-С4)алкіл, (С3-С7)циклоалкіл, (С1С3)алкіл(С3-С7)циклоалкіл, феніл й (С1С3)алкілфеніл необов'язково заміщені 1, 2 або 3 замісниками, які незалежно вибирають ізгрупи, яка включає галоген, (С1-С6)алкіл, гідрокси, ціано, О-(С1-С6)алкіл, -NH2 , -NH(С1-С4)алкіл, -N((С1С4)алкіл)2, -CO-NH2, -СО-NН(С1-С4)алкіл, -СОN((С1-С4)алкіл)2 , -СООН й -СОО(С1-С6)алкіл, або RN1 й RN2 з'єднані й разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5- або 6-членний моноциклічний гетероцикл, який може бути насиченим або ненасиченим, що необов'язково містить від 1 до 3 додаткових гетероатомів, які незалежно вибирають із N, S і О, і необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, які незалежно вибирають із групи, яка включає галоген, (С1-С6)алкіл, гідрокси, ціано, О-(С1-С6)алкіл, -NH2, -NH(С1-С4)алкіл, N((С1-С4)алкіл)2 , -CO-NH2, -СО-NН(С1-С4)алкіл, СО-N((С1-С4)алкіл)2, -СООН й -СОО(С1-С6)алкіл. 30. Сполука за п. 1, де В означає (С2-С8)алкіл, (С3С7)циклоалкіл або (С1-С3)алкіл(С3-С7)циклоалкіл, 7 83046 а) де вказані алкіл, циклоалкіл й алкілциклоалкіл можуть бути моно-, ди- або тризаміщені групою (С1-С3)алкіл, і б) де вказані алкіл, циклоалкіл й алкілциклоалкіл можуть бути моно- або дизаміщені замісниками, які вибирають із групи, яка включає гідрокси й О(С1-С4)алкіл, і в) де кожна із вказаних алкільних груп може бути моно-, ди- або тризаміщена атомами фтору або монозаміщена атомами хлору або брому, і г) де кожна із вказаних циклоалкільних груп означає 5-, 6- або 7-членне кільце, у якому одна або дві -СН2-групи не зв'язані прямо одна з одною, і можуть бути замінені на групу -О- таким чином, що атом О з'єднаний із групою X принаймні через два атоми вуглецю; X означає О або NH; R3 означає (С2-С6)алкіл або (С3-С7)циклоалкіл, кожний з яких необов'язково заміщений 1-3 замісниками (С1-С4)алкіл; L0 означає Н, -ОН, -ОСН3, галоген або N(CH3)2, L1 й L2 кожен незалежно вибирають із групи, яка включає галоген, -СН3, -С2Н5, -ОСН3, -ОС2Н5, ОС3Н7, -ОСН(СН3)2, -CF3, -SMe, -SOMe і SO2Me; де L1 або L2 можуть бути Н, R2 означає R20, -NHCOR20, -NHCOOR20, -NHR21 й NHCONR21R23, де R20 вибирають із групи, яка включає (С1-С8)алкіл, (С3-С7)циклоалкіл, (С1-С3)алкіл(С3-С7)циклоалкіл, де кожна із вказаних циклоалкільних й алкілциклоалкільних груп може бути моно-, ди- або тризаміщена групою (С1-С3)алкіл, і R21 означає Н або R20, як визначено вище, і R23 означає Н або метил, R1 означає етил або вініл; а Rс означає гідрокси, NHSO2-метил, NHSO2-eтил, NНSО2(1-метил)етил, NHSO2-пропіл, NHSO2циклопропіл, NHSO2-CH2-циклопропіл, NNHSO2циклобутил, NHSО2-циклопентил або NHSO2феніл. 31. Сполука за п. 30, де В вибирають із групи, яка включає етил, н-пропіл, трет-бутил, 2-метилпропіл, 1,2-диметилпропіл, 1,2,2-триметилпропіл, 2фторетил, 3-фторпропіл, 3,3,3-трифторпропіл, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, 1-метилциклопентил й 1-метилциклогексил, групу, яку вибирають із наступних формул: 8 32. Сполука за п. 31, де В вибирають із групи, яка включає етил, н-пропіл, трет-бутил, циклопентил, 1-метилциклопентил, 2-фторетил й 3-фторпропіл, R3 вибирають із груп 1,1-диметилетил і циклогексил, L0 означає Н або -ОСН3; L1 означає СН3, -Сl або -Br, L2 означає Н, a Rс означає гідрокси. 33. Сполука за п. 1 формули L0 O O O N O B O N N H O OH N R H O O , де В, L0, L1 й R2 мають значення, показані нижче в таблиці: Спо- В лука 1001 L0 L1 R2 МеО- МеО O N H 1002 МеО- МеО O N H 1003 МеО- МеО O N H 1004 МеО- МеО O N H МеО- Ме O N H O , , і , R3 вибирають із групи, яка включає 1,1диметилетил, циклопентил, циклогексил й 1метилциклогексил, L0 означає Н, -ОН або -ОСН3; L1 означає СН3, -F, -Сl, -Br, -OMe, -SMe або SO2Me; a L2 означає Н; R2 означає -NHCOR20, -NHCOOR20 або -NHR21, де R20 й R21 незалежно вибирають із групи, яка включає метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, 2,2диметилпропіл, циклопентил і циклометилпентил, R1 означає вініл, a Rс означає гідрокси або NHSO2циклопропіл. S N O 1005 O R2 L1 1006 МеО- Me O N H 1007 МеО- Me O N H 9 83046 10 1018 1008 МеО- Me МеО- Ме O NH 2 N H 1019 1009 Me2N Me МеО- МеN H N H 1020 1010 Me2N Me МеО- EtN H 1021 Me2N Me МеО- EtN H N H 1022 1012 МеО- Et Me2N Me 1023 МеО- EtN H 1024 МеО- Me 1025 MeO- Me N H F МеО- Me O N H N H 1016 F 1026 MeO- Me МеО- Ме N H 1027 МеО- Ме O N H O 1017 O MeO- MeN H 1015 O MeO- MeN H 1014 O N H N H 1013 O O N H 1011 O O МеО- МеN H N H O 11 1028 83046 МеО- Вr O 1038 12 МеО- МеN H N H 1029 МеО- Вr O 1039 МеО- МеN H N H 1030 МеО- Вr 1040 МеО- Ме N H 1031 МеО- Вr N H O 1041 МеО- Ме N H 1032 1033 tBuO Ме 1042 МеО- Сl N H O 1043 МеО- Вr N H 1034 НО НО Ме 1044 Ме МеО- Сl O МеО- Ме 1045 МеО- Сl O МеО- Ме 1046 МеО- Ме O N H O N H O N H N H 1037 O N H N H 1036 O N H N H 1035 O N H N H tBuO Ме O 1047 МеО- Ме O O N H O 13 1048 83046 МеО- Ме 1049 1058 O N H МеО- Сl 14 НО Me N H O 1059 O Н Вr МеО- Вr МеО- Сl Вr H Вr 1062 H Вr N H N H 1053 МеО- F 1063 F Me N H 1054 МеО- Сl 1064 O МеО- Вr МеО- Вr НО O N H O 1066 МеО- Вr O Me МеО- Вr O N H O N H O N H 1067 N H 1057 МеО- Вr O N H 1056 O N H O 1065 МеО- Вr O N H N H 1055 O N H O O O N H 1061 O МеО- F Н O N H 1052 1060 O N H 1051 O N H N H 1050 O 1068 O O МеО- Вr O N H 15 1069 CF3 83046 МеО- Вr 1081 O 16 O O MeO Br N H N H 1070 МеО- Вr O 1082 H Cl N H 1071 MeO- Br O O 1083 O MeO- Br H Cl 1084 O MeO- Br CF3 1085 N H 1087 H O 1088 H Cl O 1089 H Cl O O N H 1090 EtO- Br O O N H MeO- Br 1091 EtO- Br O N H MeO- Br N H 1080 O N H N H 1079 O N H MeO- Br N H O Cl O N H 1078 Cl O MeO- Br O H N H O N H O Cl O MeO- Br O O N H 1077 H O MeO- Br 1076 Cl N H 1086 1075 H O N H 1074 O N H N H 1073 O N H N H 1072 O 1092 EtO- Br N H MeO Br N H 17 1093 83046 EtO- Br 1094 1107 O N H PrO- Br O PrO- Br F MeO- Br N H 1109 O MeO Br F N H 1110 MeO- Br O N H PrO- Br N H 1097 PrO- Br 1111 MeO- Br N H O 1112 N H 1098 H Br MeO- Br O N H O 1113 MeO- Br F N H 1099 CF3 МеО- Cl 1114 EtO Me EtO 1115 1116 EtO- Me 1117 MeO Br N H 1118 MeO Br F O O N H 1119 MeO- CN Br O O N H 1106 O N H EtO- Me N H 1105 MeO Br O N H 1104 O N H N H 1103 MeO- Br O O Me O N H N H 1102 MeO Br F O N H 1101 O N H MeO- Br N H 1100 O N H 1108 N H 1096 MeO- CN O N H 1095 18 MeON H MeO Br F O O N H 1120 МеО Вг O O O N H O 19 1121 83046 МеО Вг 1122 МеО Вг O МеО CN MeO Cl O N H 1123 1135 O N H 20 N H 1136 MeO Cl O O МеО CN 1137 MeO Cl 1138 MeO Cl N H 1125 1139 N H 1126 1127 1140 MeO Cl МеО Сl 1141 1142 CF3 MeO Cl МеО Сl 1130 1143 1144 MeO Cl 1145 MeO Cl O MeO Cl MeO Cl O 1146 MeO Cl O MeO Cl O O N H O N H O N H O N H CF3 O N H N H 1134 O MeO Cl N H F O N H N H 1132 O MeO Cl МеО Сl F O N H N H O O N H N H 1133 MeO Cl F МеО Сl 1129 O N H N H 1128 O N H N H 1131 MeO Cl F MeO- Сl CF3 O N H МеО- Сl F O N H O O O N H N H 1124 O 1147 F MeO Cl O O N H O 21 1148 83046 MeO Cl N H 1149 F MeO Cl CF3 O MeO Cl H -SMe H -SMe 1163 H -SMe 1164 H MeO Cl N H 1165 H -CF3 H -CF3 1167 Cl F MeO Br 1168 Cl Cl H O -SMe H 1170 H Cl Cl Cl Cl O O N H -SMe 1171 H O 1172 N H 1159 1169 N H N H 1158 O N H N H 1157 O N H N H 1156 O Cl N H O O N H O MeO Br O N H O MeO Br O -CF3 O 1166 1155 O N H N H CF3 O N H N H 1154 O O MeO Cl F 1161 1162 N H 1153 N H O MeO Cl 1152 -SMe N H N H 1151 H O N H 1150 1160 O 22 -SMe O N H H SO2 Me SO2 Me N H O N H 23 1173 H 83046 Me O 1178 24 H Me N H 1174 H Me N H O 1179 H N H 1175 H Me O 1180 H N H 1176 H Me 1181 H SO2 Me SO2 Me H Me O O N H O O N H -OMe N H 1177 O N H O N H 2004 34. Сполука за п. 1 формули N H R2 L1 L0 МеО- Ме N N S 2005 МеО- МеN H O O B N H N N H O O N R H OH 2006 МеО- Ме O , де В, L0, L1 й R2 мають значення, показані нижче в таблиці: Спо- В лука 2001 L0 L1 R2 2007 МеО- Ме МеО- МеN H 2008 МеО- Ме O МеО- МеN H N H 2009 2003 O O N H 2002 N H МеО- Ме МеО- МеCH 3 NH 2 25 2010 83046 26 35. Сполука за п. 1 формули: МеО- Ме R2 W1 N W2 2011 N O МеО- Ме O B O N N H O 2012 МеО- Ме O N H 2013 МеО- Ме O N R H O OH O , де В, W , W й R мають значення, показані нижче в таблиці: 1 Спо- В лука 3001 2 2 W1 W2 -О -О МеО- Ме O 3002 -О -О N H 2015 МеО- Ме O МеО- Ме 3003 -СН2- -О O МеО- Вr 3004 -СН2- -О N H O 3005 -СН2- -О N H 2018 МеО- Ме N H O 3006 N H 2019 MeO- Me -СН2- -ОN H O N H O O N H N H 2017 O N H N H 2016 R2 N H N H 2014 S 3007 -СН2- -ОNH 2 2020 MeO- Me O O N H 27 3008 83046 -СН2- -О O 4002 28 МеО- MeN H N H 3009 -СН2- -О 4003 МеО- Me N H 3010 -СН2- -О N H O 4004 МеО- MeN H N H 3011 -СН2- -СН2 O 4005 Me2N Me -СН2- -СН2 4006 N H 3013 -СН2- -СН2 Me2N Me O 4007 4008 36. Сполука за п. 1 формули Me2N Me N N H Me2N Me R2 L0 O N H N H N O N H N H 3012 O N H S L2 4009 МеО- Ме O O O B O N H N N H O N R H O OH O , де В, L , L й R мають значення, показані нижче в таблиці: 0 Спо- В лука 4001 2 4010 МеО- МеN H 2 L0 L2 R2 МеО- Me O N H 4011 МеО- МеN H 29 4012 83046 МеО- МеО O 30 5002 МеО- Ме O N H 4013 МеО- МеО N H O 5003 МеО- Ме O N H 4014 N H МеО- МеО 5004 МеО- МеN H N H 4015 МеО- МеО O 5005 МеО- МеN H N H 4016 МеО- МеО O 5006 МеО- МеN H N H 4017 МеО- МеО 5007 МеО- Ме O N H 37. Сполука за п. 1 формули N H 38. Сполука за п. 1 формули R2 R2 N L0 N L1 S L0 O O O N H S N L2 L2 B N O N N H O B OH N R H O L0 L2 N N H O O , де В, L0, L2 й R2 мають значення, показані нижче в таблиці: Спо- В лука 5001 O R2 N H OH O , де В, L , L , L й R мають значення, показані нижче в таблиці: 0 Спо- В лука 6001 МеО- Ме N R H O 1 2 2 L2 L0 L1 МеО- H R2 Me N H 31 6002 МеО- H 83046 O Me 32 6012 Me H O Me N H 6003 МеО- H Me N H 6013 O Me H Me O N H N H 6004 МеО- H Me 6014 O Me H Me N H N H 6005 Ме H Вr 6015 O Me Me Me O O N H N H 6006 Me H Br 6016 O Me Me Me O O N H N H 6007 Me H Br 6017 O Br H Br O N H N H 6008 Me H Br N H 6009 Me H 6018 O Br Br H Br O N H O O 6019 Br H Cl O N H N H 6010 Me H Br O 6020 Вr Н Сl O N H N H 6011 Me H Me O 39. Сполука за п. 1 формули RQ O N H O B O N N H O O N R H H N O SO2 RS , 33 83046 де В, RQ й RS мають значення, показані нижче в таблиці: RQ Спо- В лука 7001 RS HN N O S N 7002 O HN N O S N 7003 H N N O N S N O Даний винахід стосується сполук, способів їх синтезу й композицій і способів лікування інфекції вірусу гепатиту C. Насамперед даний винахід стосується нових аналогів пептидів, фармацевтичних композицій, які містять такі аналоги, і способів застосування таких аналогів для лікування інфекції вірусу гепатиту C людини (ВГС). Вірус гепатиту C (ВГС) є основним етіологічним фактором, який викликає широко поширений в усьому світі гепатит після переливання крові й домашній гепатит (на відміну від гепатиту А і гепатиту В). Відомо, що в усьому світі близько 200млн. людей інфіковані цим вірусом. Високий відсоток носіїв цієї інфекції страждають від хронічної інфекції, а в більшості розвивається хронічне захворювання печінки, так званий хронічний гепатит C. Ці хворі у свою чергу належать до групи високого ризику важких захворювань печінки, таких як цироз печінки, гепатоцелюлярний рак і термінальне захворювання печінки, які приводять до летального результату. Механізми, за якими розвивається персистенція вірусу й висока частота хронічних захворювань печінки до кінця не вивчені. У цей час не відомо, яким чином ВГС взаємодіє з імунною системою організму хазяїна й відбувається інвазія вірусу. Крім того, дотепер не вивчена роль клітинної й гуморальної імунної системи при захисті від інфе 34 40. Фармацевтична композиція, яка містить ефективну кількість сполуки формули І за будь-яким з пп. 1-39, яка виявляє противірусну дію на вірус гепатиту С, або її фармацевтично прийнятної солі або ефіру в суміші принаймні з одним фармацевтично прийнятним носієм або допоміжним агентом. 41. Фармацевтична композиції за п. 40, яка, крім того, містить терапевтично ефективну кількість принаймні одного іншого противірусного агента. 42. Фармацевтична композиція за п. 41, у якій згаданим противірусним агентом є рибавірин. 43. Фармацевтична композиція за п. 41, у якій згаданий противірусний агент вибирають із групи, яка включає інший агент проти ВГС, інгібітор ВІЛ, інгібітор ВГА і інгібітор ВГВ. 44. Фармацевтична композиція за п. 43, у якій згаданий агент проти ВГС вибирають із групи, яка включає імуномодулятори, інші інгібітори протеази NS3 ВГС, інгібітори полімерази ВГС й інгібітори іншої мішені життєвого циклу ВГС. 45. Фармацевтична композиція за п. 44, у якій згаданий імуномодулятор вибирають із групи, яка включає a -інтерферон і пегильований a інтерферон. 46. Фармацевтична композиція за п. 44, у якій згаданий інгібітор іншої мішені життєвого циклу ВГС вибирають із групи, яка включає інгібітори: гелікази, протеази NS2/3 і внутрішньої вхідної ділянки рибосоми (IRES). кції ВГС і зв'язаних з нею захворювань. Встановлено, що імуноглобуліни можна використовувати для профілактики вірусного гепатиту, зв'язаного з переливанням крові, однак у цей час імуноглобуліни не рекомендовані Центром з контролю захворюваності для лікування вказаних захворювань. Відсутність ефективної захисної реакції імунної системи перешкоджає створенню вакцини або проведенню відповідних заходів вторинної профілактики й у такий спосіб у цей час існує гостра необхідність у розробці нових противірусних засобів. Останнім часом проводяться різні клінічні випробування для виявлення фармацевтичних агентів, які мають ефективність при лікуванні інфекції ВГС у пацієнтів, уражених хронічним гепатитом C. Були досліджені альфа-інтерферон окремо й у комбінації з іншими противірусними агентами. Встановлено, що значне число добровольців не чутливі до такого лікування, а в пацієнтів, на яких вказані агенти робили сприятливу дію, спостерігався рецидив захворювання після припинення лікування. Дотепер єдиним випробуваним у клініці засобом, який виявляє сприятливу дію при лікуванні пацієнтів, які страждають від хронічного гепатиту C, є інтерферон. Однак, при лікуванні інтерфероном спостерігається низький ступінь пролонгованої реакції-відповіді й важкі побічні дії (наприклад, 35 ретинопатія, тироїдит, гострий панкреатит, депресія), що знижує якість життя пацієнтів, які проходять курс лікування. Недавно було встановлено, що інтерферон діє в комбінації з рибавірином на пацієнтів, нечутливих до лікування одним інтерфероном, але при такій комбінаційній терапії не знижуються побічні дії інтерферону. Пегільовані форми інтерферонів, такі як PEG-Intron й Pegasys частково знижують вказані негативні побічні дії, однак проблема вибору противірусних лікарських засобів для перорального введення при лікуванні ВГС усе ще залишається актуальною. Отже, у цей час існує необхідність у розробці ефективних противірусних агентів для лікування ВГС, які допоможуть виключити існуючі обмеження при медикаментозному лікуванні. ВГС є РНК-вірусом родини Flaviviridae і включає позитивний ланцюг PHK із оболонкою. Одноланцюгова вірусна PHK геному ВГС включає приблизно 9500 нуклеотидів й єдину відкриту рамку зчитування (ORF), яка кодує один білокпопередник, що містить приблизно 3000 амінокислотних залишків. В інфікованих клітинах цей білок розщеплюється за численними зв'язками клітинними й вірусними протеазами з утворенням структурних і неструктурних (NS) білків. У випадку ВГС зрілі неструктурні білки (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A й NS5B) утворюються при дії двох вірусних протеаз. Перша протеаза, у цей час мало вивчена, розщеплює зв'язок NS2-NS3 (яка називається протеазою NS2/3), друга протеаза є сериновою протеазою, розташованою в N-кінцевому фрагменті NS3 (протеаза NS3), і опосередковує розщеплення NS3 на всіх наступних стадіях, як у цисконформації ділянок розщеплення NS3-NS4A, так й у транс-конформації інших ділянок розщеплення NS4A-NS4B, NS4B-NS5A, NS5A-NS5B. NS4A є багатофункціональним білком, тобто діє як кофактор протеази NS3 і можливо сприяє локалізації NS3 й інших компонентів вірусної реплікази в мембрані. Передбачається, що утворення комплексу протеази NS3 з білком NS4A необхідно для процесингу, причому комплекс підвищує протеолітичну ефективність розщеплення всіх ділянок розщеплення. Білок NS3 проявляє також активність нуклеозидтрифосфатази й PHK гелікази. Білок NS5B є РНК-залежною РНК-полімеразою, яка включена в процес реплікації ВГС. Основним підходом при створенні противірусних агентів є інактивація ферментів, які кодуються вірусом, що відіграють важливу роль при реплікації вірусу. Порівняно недавно встановлено, що протеаза NS3 проявляє додаткову дію, а саме блокує опосередковану інтерфероном противірусну активність клітин в інфікованих клітинах (Foy й ін., Science, 17 квітня (2003)). У зв'язку із цим можна припустити, що протеаза NS3/NS4A являє собою подвійну терапевтичну мішень, при інгібуванні якої можна блокувати вірусну реплікацію й підтримувати реакцію-відповідь на інтерферон в інфікованих ВГС клітинах. У [заявці WO 00/09543] описані сполуки формули 83046 36 де R2 переважно означає незаміщений або моно- або дизаміщений хінолінільний залишок, визначений у даному контексті, причому вказані сполуки є інгібіторами протеази NS3 ВГС, тобто основні ферменти, який відповідає за реплікацію ВГС. В даному винаході пропонуються похідні трипептиду, які характеризуються підвищеною активністю у відношенні протеази NS3 ВГС. Більше того, сполуки проявляють високу активність у клітинних культурах. Один переважний об'єкт даного винаходу стосується сполук за даним винаходом, які специфічно інгібують протеазу NS3 і практично не інгібують інші вірусні серинові протеази, такі як еластаза з лейкоцитів людини (HLE) або цистеїнові протеази, такі як катепсин В з печінки людини (cat B). У порівнянні зі сполуками, описаними в [заявці WO 00/09543], сполуки за даним винаходом мають несподівані переваги. В основному вони характеризуються однією або більше наступними перевагами: - більш низькі значення IC50 за даними визначення активності протеази NS3-NS4A, - більш низькі значення ЕС50 за даними аналізу реплікації PHK ВГС із використанням клітин, - більш висока розчинність та/або - більш високий рівень у плазмі після перорального введення щурам. В обсяг даного винаходу включені рацемат, діастереоізомер або оптичний ізомер сполуки формули (І): де В означає (С1-С10)алкіл, (С3-С7)циклоалкіл або (С1-C4)алкіл(С3-С7)циклоалкіл, а) де вказаний алкіл, циклоалкіл й алкілциклоалкіл є моно-, ди- або тризаміщеним групою (С1С3)алкіл й б) де вказаний алкіл, циклоалкіл й алкілциклоалкіл є моно- або дизаміщеним групою, яку вибирають із груп гідрокси й О-(С1-C4)алкіл й в) де вказаний алкіл, циклоалкіл й алкілциклоалкіл є моно-, ди- або тризаміщеним атомами водню й г) де кожна із вказаних циклоалкільних груп означає 4-, 5-, 6- або 7-членне кільце, яке необов'язково містить одну (у випадку 4-, 5 -, 6- або 7 37 членних кілець) або дві (у випадку 5-, 6- або 7членних кілець) -СН2-груп, з'єднаних одна з одною не прямо й розділених групою -O- таким чином, що атом кисню з'єднаний із групою X принаймні через два атоми вуглецю; X означає O або NH; R3 означає (С2-С8)алкіл, (С3-С7)циклоалкіл або (С1-С3)алкіл(С3-С7)циклоалкіл, де вказаний алкіл, циклоалкіл й алкілциклоалкіл є моно-, ди- або тризаміщеними групою (С1-C4)алкіл; L0 означає H, галоген, (С1-C4)алкіл, -OH, -О(С1-C4)алкіл, -NH2, -NH(C1-С4)алкіл або –N((С1C4)алкіл)2; L1, L2 кожен незалежно означає галоген, ціано, (С1-C4)алкіл, -O-(C1-С4)алкіл, -S-(С1-C4)алкіл, -SО(С1-C4)алкіл або -SO2-(С1-C4)алкіл, де кожна із вказаних алкільних груп необов'язково заміщена від 1 до 3 атомів галогену й L1 або L2 (але не обидва одночасно) означають H; або L0 й L1 або L0 й L2 зв'язані ковалентно й разом із двома атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють 5- або 6-членне карбоциклічне кільце, у якому одна або дві -СН2-групи зв'язані одна з одною не прямо, і незалежно розділені групами -Oабо NRa, де Ra означає H або (С1-C4)алкіл і де вказане карбо- або гетероциклічне кільце необов'язково є моно- або дизаміщеним групою (С1C4)алкіл; R2 означає R20, -NR22COR20, -NR22COOR20, NR22R21 й -NR22CONR21R23, де R20 вибирають із групи, яка включає (С1-С8)алкіл, (С3-С7)циклоалкіл або (C1-С4)алкіл(С3-С7)циклоалкіл, причому вказаний циклоалкіл й алкілциклоалкіл є моно-, ди- або тризаміщеними групою (С1-C3)алкіл; R21 означає H або R20, як визначено вище, R22 й R23 незалежно вибирають із групи, яка включає водень і метил, R1 означає етил або вініл; RC означає гідрокси або NHSO2RS, де RS означає (C1-C6)алкіл, (C3-С7)циклоалкіл, (C1C6)алкіл(С3-С7)циклоалкіл, феніл, нафтил, піридиніл, (C1-С4)алкілфеніл, (С1-C4)алкілнафтил або (С1C4)алкілпіридиніл, кожний з яких необов'язково є моно-, ди- або тризаміщеним групами, які вибирають із групи, яка включає галоген, гідрокси, ціано, (С1-C4)алкіл, О-(C1-C6)алкіл, -CO-NH2, -CO-NH(C1C4)алкіл, -CO-N((С1-C4)алкіл)2 , -NH2, -NH(C1C4)алкіл й -N((С1-C4)алкіл)2 , причому (C1-C4)алкіл й О-(C1-C6)алкіл необов'язково заміщені від 1 до З атомів галогену й кожний з яких необов'язково монозаміщений нітрогрупою; або RS означає -N(RN2)RN1), де RN1 й RN2 незалежно вибирають із групи, яка включає H, (C1-C6)алкіл, (С3-С7)циклоалкіл, (C1-C6)алкіл(С3-С7)циклоалкіл, арил й (C1-6)алкіларил; причому вказані (C1-C6) алкіл, (С3-С7)циклоалкіл, (C1-C6)алкіл(С3С7)циклоалкіл, арил й (C1-C6)алкіларил необов'язково заміщені одним або більше замісниками, які незалежно вибирають із групи, яка включає галоген, (C1-C6)алкіл, гідрокси, ціано, О-(C1-C6)алкіл, NH2, -NH(C1-C4)алкіл, -CO-N((C1-C4)алкіл)2, -CONH2, -CO-NH(C1-C4)алкіл, -CO-N((C1-4)алкіл)2, COOH, і -COO(C1-C6) алкіл; або 83046 38 RN2 й RN1 з'єднані й разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 3-7-членний моноциклічний насичений або ненасичений гетероцикл або 9-10-членний біциклічний, насичений або ненасичений гетероцикл, кожний з яких необов'язково містить від 1 до 3 додаткових гетероатомів, які незалежно вибирають із N, S й O і кожний з яких необов'язково заміщений одним або більше замісниками, які незалежно вибирають із групи, яка включає галоген, (C1-C6)алкіл, гідрокси, ціано, О-(C1-C6)алкіл, -NH2 , -NH(C1-C4)алкіл, -N((C1C4)алкіл)2, -CO-NH2, -CO-NH(C1-C4)алкіл, -СОN((C1-C4)алкіл)2 , -COOH, і -СОО(C1-C6)алкіл; або її фармацевтично прийнятних солей або складних ефірів. До обсягу даного винаходу включена фармацевтична композиція, яка включає ефективну кількість сполуки формули І, яка виявляє противірусну дію на вірус гепатиту C, або її фармацевтично прийнятної солі або ефіру в суміші принаймні з одним фармацевтично прийнятним носієм або допоміжним агентом. Інший об'єкт даного винаходу стосується фармацевтичної композиції, яка, крім того, включає терапевтично ефективну кількість принаймні одного іншого противірусного агента. Ще один важливий об'єкт даного винаходу стосується способу лікування або профілактики інфекції вірусу гепатиту C у ссавця, причому спосіб включає введення ссавцеві ефективної кількості сполуки формули І відносно вірусу гепатиту C, або її фармацевтично прийнятної солі або ефіру, або композиції, описаної вище, окремо або в комбінації принаймні з одним іншим противірусним агентом, який вводять окремо або в комбінації із вказаною сполукою. Даний винахід включає також застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або ефіру, як описано вище, для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування або профілактики інфекції вірусу гепатиту C у ссавців. Визначення У даному описі використовуються наступні визначення, якщо не вказане інше. Символи (R) або (S), використані в назві сполук, означають абсолютну конфігурацію замісника або асиметричного центра сполуки формули І, при цьому ці символи стосуються сполуки в цілому, а не замісника або асиметричного центру сполуки окремо. Символи «P1, P2 і Р3», використані в даному контексті, означають номери амінокислотних залишків, починаючи із С-кінцевого фрагмента пептидних аналогів у напрямку до N-кінцевого фрагмента (тобто P1 означає амінокислотний залишок 1 від С-кінцевого фрагмента, Р2 означає амінокислотний залишок 2 від С-кінцевого фрагмента й т.п.) [див. статтю Berger А. і Schechter L, Transactions of the Royal Society London series B257, 249-264 (1970)]. Термін «(1R,2S)-вiнiл-ACCА», використаний у даному контексті, означає сполуку формули: 39 83046 40 цеві карбоксильні групи, замінені на алкоксикарбонільну групу: а саме (1R,2S) 1-аміно-2етенілциклопропанкарбонову кислоту. Термін «(С1-Сn)алкіл», використаний у даному контексті окремо або в комбінації з іншим замісником, означає ациклічний, прямий або розгалужений алкільний замісник, який містить від 1 до n атомів вуглецю. Термін «(С1-С6)алкіл» включає, без обмеження перерахованим, метил, етил, нпропіл, н-бутил, 1-метилетил (ізопропіл), 1метилпропіл, 2-метилпропіл, 1,1-диметилетил (трет-бутил), пентил і гексил. Скорочення Me й Pr означають метильну й н-пропільну групи, відповідно. Термін «(С3-С7)циклоалкіл», використаний у даному контексті окремо або в комбінації з іншим замісником, означає циклоалкільний замісник, який містить від 3 до 7 атомів вуглецю, і включає, без обмеження перерахованим, циклопропіл, циклобутил, циклопентан, циклогексил і циклогептил. Термін «(С1-Сn)алкіл(С3-С7)циклоалкіл», використаний у даному контексті, означає алкіленовий радикал, який містить від 1 до n атомів вуглецю, до якого прямо приєднаний циклоалкільний радикал, який містить від 3 до 7 атомів вуглецю, і включає, без обмеження перерахованим, циклопропілметил, циклобутилметил, циклопентилметил, 1циклопентилетил, 2-циклопентилетил, циклогексилметил, 1-циклогексилетил, 2-циклогексилетил і циклогептилпропіл. Термін «арил» або «С6 або С10арил», використаний у даному контексті взаємозамінно, окремо або в комбінації з іншим замісником, означає ароматичну моноциклічну групу, яка містить 6 атомів вуглецю, або ароматичну біциклічну групу, яка містить 10 атомів вуглецю. Термін арил включає, без обмеження перерахованим, феніл, 1-нафтил або 2-нафтил. Термін «(С1-Сn)алкіларил», використаний у даному контексті, означає алкільний радикал, який містить від 1 до n атомів вуглецю, до якого приєднаний арил. Приклади радикалів (С1-C3)алкіларил включають, без обмеження перерахованим, бензил(фенілметил), 1-фенілетил, 2-фенілетил і фенілпропіл. Термін «О-(С1-Сn)алкіл» або «(С1-Сn)алкокси», використаний у даному контексті окремо або в комбінації з іншим замісником, означає радикал О-(С1-Сn)алкіл, де алкіл має значення, визначені вище, містить від 1 до n атомів вуглецю й включає метокси, етокси, пропокси, 1-метилетокси, бутокси й 1,1-диметилетокси. Останній радикал звичайно називається трет-бутокси. Термін «галоген», використаний у даному контексті, означає замісник, який вибирають із групи, яка включає фтор, хлор, бром або йод. Термін «фармацевтично прийнятний складний ефір», використаний у даному контексті окремо або в комбінації з іншим замісником, означає складні ефіри сполуки формули І, у яких будь-які карбоксильні функціональні групи, переважно кін де залишок R у складі ефіру вибирають із групи, яка включає алкіл (включаючи, без обмеження перерахованим, метил, етил, н-пропіл, трет-бутил, н-бутил), алкоксіалкіл (включаючи, без обмеження перерахованим, метоксиметил), алкоксіацил (включаючи, без обмеження перерахованим, ацетоксиметил), алкіларил (включаючи, без обмеження перерахованим, бензил), арилоксіалкіл (включаючи, без обмеження нижченаведеним, феноксиметил), арил (включаючи, без обмеження нижченаведеним, феніл), необов'язково заміщені групами галоген, (С1-С4)алкіл або (С1-С4)алкокси. Інші придатні ефіри проліків описані [в книзі Design of prodrugs, Bundgaard, H. Ed. Elsevier (1985)]. Такі фармацевтично прийнятні ефіри звичайно гідролізуються in vivo при введенні їх ссавцеві й перетворюються в кислотну форму сполуки формули І. При описі згаданих вище ефірів, якщо не вказане інше, всі алкільні групи переважно містять від 1 до 16 атомів вуглецю, насамперед від 1 до 6 атомів вуглецю. Всі арильні групи в таких ефірах переважно включають фенільну групу. Насамперед ефіри включають С1-C16алкіловий ефір, незаміщений бензиловий ефір або бензиловий ефір, заміщений принаймні одним атомом галогену, однією групою С1-С6алкіл, С1-С6алкокси, нітро або трифторметил. Термін «фармацевтично прийнятна сіль» означає сіль сполуки формули І, яка є придатною при використанні в медицині при контактуванні із тканинами людини й тварин і не виявляє негативної дії, тобто не має токсичності, не викликає подразнення й алергічної реакції й т.п., відповідає досить високому співвідношенню користь/ризик, причому вказана сіль утворює розчин або дисперсію у воді або маслі й здійснює призначену дію. Термін включає фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі й фармацевтично прийнятні основно-адитивні солі. Перелік придатних солей наведений у літературі, наприклад, [у статті S.M. Birge й ін., J. Pharm. ScL, 66, стор. 1-19 (1977)]. Термін «фармацевтично прийнятні кислотноадитивні солі» означає солі, які зберігають біологічну ефективність і властивості вільних основ й які не виявляють негативної дії в біологічному або іншому відношенні, причому вказані солі утворюються при взаємодії з неорганічними кислотами, такими як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, сульфамінова кислота, азотна кислота, фосфорна кислота й т.п., і з органічними кислотами, такими як оцтова кислота, трифтороцтова кислота, адипінова кислота, аскорбінова кислота, аспарагінова кислота, бензолсульфонова кислота, бензойна кислота, бутанова кислота, камфорна кислота, камфорсульфонова кислота, корична кислота, лимонна кислота, диглюконова кислота, етансульфонова кислота, глутамінова кислота, гліколева кислота, гліцерофосфорна кислота, гемісірчана кислота, гексанова кислота, мурашина кислота, фумарова кислота, 2 41 гідроксіетансульфонова кислота (ізетіонова кислота), молочна кислота, гідроксималеїнова кислота, яблучна кислота, малонова кислота, мигдалева кислота, мезитиленсульфонова кислота, метансульфонова кислота, нафталінсульфонова кислота, нікотинова кислота, 2-нафталінсульфонова кислота, щавлева кислота, памоєва кислота, пектинова кислота, фенілоцтова кислота, 3-фенілпропіонова кислота, півалова кислота, пропіонова кислота, піровиноградна кислота, саліцилова кислота, стеаринова кислота, янтарна кислота, сульфанілова кислота, винна кислота, пара-толуолсульфонова кислота, ундеканова кислота й т.п. Термін «фармацевтично прийнятні основноадитивні солі» означає солі, які зберігають біологічну ефективність і властивості вільних кислот й які не виявляють негативної дії в біологічному або іншому відношенні, причому вказані солі утворюються при взаємодії з неорганічними основами, такими як аміак або гідроксид, карбонат або бікарбонат амонію, або катіон металу, такого як натрій, калій, літій, кальцій, магній, залізо, цинк, мідь, марганець, алюміній і т.п. Насамперед переважними є солі амонію, калію, натрію, кальцію й магнію. Солі фармацевтично прийнятних органічних нетоксичних основ включають солі первинних, вторинних і третинних амінів, сполуки четвертинного аміну, заміщені аміни, які включають природні заміщені аміни, циклічні аміни й основні іонообмінні смоли, такі як метиламін, диметиламін, триметиламін, етиламін, діетиламін, триетиламін, ізопропіламін, трипропіламін, трибутиламін, етаноламін, діетаноламін, 2-диметиламіноетанол, 2діетиламіноетанол, дициклогексиламін, лізин, аргінін, гістидин, кофеїн, гідрабамін, холін, бетаїн, етилендіамін, глюкозамін, метилглюкамін, теобромін, пурини, піперазин, піперидин, Nетилпіперидин, сполуки тетраметиламонію, сполуки тетраетиламонію, піридин, N,N-диметиланілін, N-метилпіперидин, N-метилморфолін, дициклогексиламін, дибензиламін, N,Nдибензилфенетиламін, 1-ефенамін, N,N'дибензилетилендіамін, поліамінові смоли й т.п. Насамперед переважні органічні нетоксичні основи включають ізопропіламін, діетиламін, етаноламін, триметиламін, дициклогексиламін, холін і кофеїн. Термін «ссавець», використаний у даному контексті, означає людину, а також інших ссавців, чутливих до інфекції вірусу гепатиту C (ВГС), включаючи свійських тварин, таких як корови, свині, коні, собаки й кішки, а також недомашніх тварин. Термін «противірусний агент», використаний у даному контексті, означає агент (хімічний або біологічний), який ефективно інгібує формування та/або реплікацію вірусу в організмі ссавця. Такі агенти включають агенти, які блокують механізми в організмі хазяїна або механізми вірусу, необхідні для формування та/або реплікації вірусу в організмі ссавця. Такі агенти вибирають із групи, яка включає інший противірусний агент у відношенні ВГС, інгібітор ВІЛ, ВГА й ВГВ. Противірусні агенти включають, наприклад, рибавірин, амантадин, VX497 (меримеподиб, фірми Vertex Pharmaceuticals), VX-498 (фірми Vertex Pharmaceuticals), левовірин, 83046 42 вірамідин, цеплен (максамін), XTL-001 й XTL-002 (фірми XTL Biopharmaceuticals). Термін «інший противірусний агент», використаний у даному контексті, означає агенти, які проявляють ефективність за рахунок зниження інтенсивності або профілактики симптомів захворювання, зв'язаного з розвитком вірусу ВГС. Такі агенти вибирають із групи, яка включає імуномодулятори, інгібітори протеази NS3 ВГС, інгібітори полімерази ВГС або інгібітори іншої мішені життєвого циклу ВГС. Термін «імуномодулятори», використаний у даному контексті, означають такі агенти (хімічні або біологічні), які проявляють ефективність за рахунок збільшення або потенціювання реакціївідповіді імунної системи в організмі ссавця. Імуномодулятори включають, наприклад, інтерферони класу І (такі як α-, β-, δ- , ω- і t-інтерферони, консенсуси-інтерферони й асіалоінтерферони), інтерферони класу II (такі як g-інтерферони) і їх пегільовані форми. Термін «інгібітор протеази NS3 ВГС», використаний у даному контексті, означає агент (хімічний або біологічний), який проявляє ефективність при інгібуванні функції протеази NS3 ВГС в організмі ссавця. Інгібітори протеази NS3 ВГС включають, наприклад, сполуки, описані [в заявках WO 99/07733, WO 99/07734, WO 00/09558, WO 00/09543, WO 00/59929, WO 03/064416, WO 03/064455, WO 03/064456, WO 02/060926, WO 03/053349, WO 03/099316 або WO 03/099274], і препарат фірми Vertex (скорочене позначення VX950), який знаходиться на стадії попередніх випробувань. Термін «інгібітор полімерази ВГС», використаний у даному контексті, означає агент (хімічний або біологічний), який проявляє ефективність при інгібуванні функції полімерази ВГС в організмі ссавця. Такі інгібітори включають, наприклад, інгібітори полімерази NS5У ВГС. Інгібітори полімерази ВГС включають ненуклеотидні сполуки, наприклад, сполуки, описані в наступних документах: [заявка на видачу патенту СІЛА №60/441674, подана 22 січня 2003 р, включена в даний опис у вигляді посилання (Boehringer Ingelheim)], [заявка на видачу патенту США №60/441871, подана 22 січня 2003 р, включена в даний опис у вигляді посилання (Boehringer Ingelheim)], [заявки WO 04/005286 (Gilead), WO 04/002977 (Pharmacia), WO 04/002944 (Pharmacia), WO 04/002940 (Pharmacia), WO 03/101993 (Neogenesis), WO 03/099824 (Wyeth), WO 03/099275 (Wyeth), WO 03/099801 (GSK), WO 03/097646 (GSK), WO 03/095441 (Pfizer), WO 03/090674 (Viropharma), WO 03/084953 (B&C Biopharm), WO 03/082265 (Fujisawa), WO 03/082848 (Pfizer), WO 03/062211 (Merck), WO 03/059356 (GSK), EP 1321463 (Shire), WO 03/040112 (Rigel), WO 03/037893 (GSK), WO 03/037894 (GSK), WO 03/037262 (GSK), WO 03/037895 (GSK), WO 03/026587 (BMS), WO 03/002518 (Dong Wha), WO 03/000254 (Japan Tobacco), WO 02/100846 Al (Shire), WO 02/100851 A2 (Shire), WO 02/098424 Al (GSK), WO 02/079187 (Dong Wha), WO 03/02/20497 (Shionogi), WO 43 02/06246 (Merck), WO 01/47883 (Japan Tobacco), WO 01/85172 Al (GSK), WO 01/85720 (GSK), WO 01/77091 (Tularik), WO 00/18231 (Viropharma), WO 00/13708 (Viropharma), WO 01/10573 (Viropharma) WO 00/06529 (Merck), EP 1256628 A2 (Agouron), WO 02/04425 (Boehringer Ingelheim), WO 03/007945 (Boehringer Ingelheim), WO 03/010140 (Boehringer Ingelheim) і WO 03/010141 (Boehringer Ingelheim)]. Більше того, інші інгібітори полімерази ВГС включають також аналоги нуклеозидів, наприклад, сполуки, описані [в заявках: WO 04/007512 (Merck/Isis), WO 04/003000 (Idenix), WO 04/002999 (Idenix), WO 04/0002422 (Idenix), WO 04/003138 (Merck), WO 03/105770 (Merck), WO 03/105770 (Merck), WO 03/093290 (Genelabs), WO 03/087298 (Biocryst), WO 03/062256 (Ribapharm), WO 03/062255 (Ribapharm), WO 03/061385 (Ribapharm), WO 03/026675 (Idenix), WO 03/026589 (Idenix), WO 03/020222 (Merck), WO 03/000713 (Glaxo), WO 02/100415 (Hoffmann-La Roche), WO 02/1094289 (Hoffmann-La Roche), WO 02/051425 (Mitsubishi), WO 02/18404 (Hoffmann-La Roche), WO 02/069903 (Biocryst Pharmaceuticals Inc.), WO 02/057287 (Merck/Isis), WO 02/057425 (Merck/Isis), WO 01/90121 (Idenix), WO 01/60315 (Shire) і WO 01/32153 (Shire)]. Приклади інгібіторів полімерази ВГС включають JTK-002, JTK-003 й JTK-109 (Japan Tobacco). Термін «інгібітор іншої мішені життєвого циклу ВГС», використаний у даному контексті, означає агент (хімічний або біологічний), який проявляє ефективність при інгібуванні формування та/або реплікації вірусу ВГС в організмі ссавця, за іншим механізмом на відміну від інгібування функції протеази NS3 ВГС. Такі агенти включають агенти, які блокують механізми в організмі хазяїна або механізми вірусу ВГС, необхідні для формування та/або реплікації вірусу в організмі ссавця. Інгібітори іншої мішені життєвого циклу ВГС включають, наприклад, агенти, що інгібують мішень, яку вибирають із групи, яка включає геліказу, протеазу NS2/3 і внутрішню ділянку входу рибосом (IRES). Приклади інгібіторів іншої мішені життєвого циклу вірусу ВГС включають ISIS-14803 (ISIS Pharmaceuticals). Термін «інгібітор ВІЛ», використаний у даному контексті, означає агент (хімічний або біологічний), який проявляє ефективність при інгібуванні формування та/або реплікації вірусу ВІЛ в організмі ссавця. Такі агенти включають агенти, які блокують механізми в організмі хазяїна або механізми вірусу, необхідні для формування та/або реплікації вірусу ВІЛ в організмі ссавця. Інгібітори ВІЛ включають, наприклад, нуклеозидні інгібітори, ненуклеозидні інгібітори, інгібітори протеази, інгібітори злиття, інгібітори інтегрази. Термін «інгібітор ВГА», використаний у даному контексті, означає агент (хімічний або біологічний), який проявляє ефективність при інгібуванні формування та/або реплікації вірусу ВГА в організмі ссавця. Такі агенти включають агенти, які блокують механізми в організмі хазяїна або механізми вірусу, необхідні для формування та/або реплікації вірусу ВГА в організмі ссавця. Інгібітори ВГА включають вакцини проти вірусу гепатиту А, наприклад, 83046 44 Havrix® (фірми GlaxoSmithKline), VAQTA® (фірми Merck) і Avaxim® (фірми Aventis Pasteur). Термін «інгібітор ВГВ», використаний у даному контексті, означає агент (хімічний або біологічний), який проявляє ефективність при інгібуванні формування та/або реплікації вірусу ВГВ в організмі ссавця. Такі агенти включають агенти, які блокують механізми в організмі хазяїна або механізми вірусу, необхідні для формування та/або реплікації вірусу ВГВ в організмі ссавця. Інгібітори ВГВ включають, наприклад, агенти, які інгібують ДНК полімеразу вірусу ВГВ, або вакцини проти ВГВ. Приклади інгібіторів ВГВ включають ламівудин (EpivirHBV®), адефовір дипівоксил, ентекавір, FTC (Coviracil®), DAPD (DXG), L-FMAU (Clevudine®), AM365 (Amrad), Ldt (Telbivudine), моновал-LdC (Valtorcitabine), ACH-126443 (L-Fd4C Achillion), MCC478 (фірми Eli Lilly), расивір (RCV), нуклеозиди фтор-L й -D, робустафлавон, ICN 2001-3 (ICN), бам 205 (Novelos), XTL-001 (XTL), іміноцукри (Nonyl-DNJ Synergy), HepBzyme й імуномодулятори, такі як інтерферон альфа 2Ь, НЕ2000 (HollisEden), терадигм (Epimmune), ЕНТ899 (фірми Enzo Biochem), тимозин альфа-1 (Zadaxin®), вакцина HBV DNA (фірми PowderJect), вакцина HBV DNA (фірми Jefferon Center), антиген HBV (фірми OraGen), ВауНер В® (фірми Bayer), Nabi-HB® (фірми Nabi) і Anti-hepatitis B (фірми Cangene); а також вакцини HBV, такі як: Engerix B, Recombivax HB, GenHevac B, Hepacare, Bio-Hep В, TwinRix, Comvax, Hexavac. Термін «інтерферон класу І», використаний у даному контексті, означає інтерферон, який вибирають із групи інтерферонів, які зв'язуються з рецептором типу І. Такі інтерферони включають природні й синтетичні інтерферони класу І. Приклади інтерферонів класу І включають α-, β-, δ- , ω- і tінтерферони, консенсуси-інтерферони, асіалоінтерферони і їх пегільовані форми. Термін «інтерферон класу II», використаний у даному контексті, означає інтерферон, який вибирають із групи інтерферонів, які зв'язуються з рецептором типу II. Приклади інтерферонів класу II включають g-інтерферони. Найбільш переважні приклади деяких із вказаних агентів перераховані нижче: - противірусні агенти: рибавірин або амантадин, - імуномодулятори: інтерферони класу I, інтерферони класу II або їх пегільовані форми, - інгібітори полімерази ВГС: нуклеозидні аналоги й ненуклеозидні сполуки, - інгібітор іншої мішені життєвого циклу ВГС, який інгібує мішень, яку вибирають із групи, яка включає геліказу NS3, протеазу NS2/3 або внутрішню ділянку входу рибосоми (IRES), - інгібітори ВІЛ: нуклеозидні інгібітори, ненуклеозидні інгібітори, інгібітори протеаз, інгібітори злиття або інгібітори інтегрази або - інгібітори ВГВ: агенти, які інгібують ДНК полімеразу, або вакцини проти ВГВ. Як описано вище, комбінаційна терапія означає введення сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі одночасно принаймні з одним додатковим агентом, який вибирають із 45 групи, яка включає противірусний агент, імуномодулятор, інгібітор протеази NS3 ВГС, інгібітор полімерази ВГС, інгібітор іншої мішені життєвого циклу ВГС, інгібітор ВІЛ, інгібітор ВГА й інгібітор ВГВ. Приклади таких агентів представлені в розділі «Визначення» вище. Такі додаткові агенти можна змішувати зі сполуками за даним винаходом й одержувати єдину фармацевтичну лікарську форму. В іншому варіанті такі додаткові агенти вводять пацієнтові окремо як частину багатокомпонентної лікарської форми, наприклад, при використанні набору лікарських форм. Такі додаткові агенти вводять пацієнтові перед, одночасно або після введення сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. Термін «лікування», використаний у даному контексті, означає введення сполуки або композиції за даним винаходом для зниження інтенсивності або усунення симптомів гепатиту C і/або зниження вмісту вірусу в організмі пацієнта. Термін «профілактика», використаний у даному контексті, означає введення сполуки або композиції за даним винаходом після інфікування суб'єкта вірусом, але до появи симптомів захворювання та/або до виявлення вірусу в крові для запобігання появи симптомів захворювання. Зв'язок із замісником R зображений як лінія, що виходить із центра кільця, така як, наприклад, яка означає, що замісник R може бути приєднаний у будь-яке вільне положення в кільце, яке в іншому варіанті буде заміщене воднем, якщо не вказане інше. Символ - - - або → використовують взаємозамінно при зображенні зв'язку, за допомогою якого залишок приєднаний до молекули. У даному розділі докладно описані переважні варіанти здійснення даного винаходу, групи й замісники сполук за даним винаходом. В переважно вибирають із групи, яка включає (С2-С8)алкіл, (C3-С7)циклоалкіл й (С1-С3)алкіл(С3С7)циклоалкіл, а) де вказані алкіл, циклоалкіл й алкілциклоалкіл є моно-, ди- або тризаміщеними групою (С1С3)алкіл, і б) де вказані алкіл, циклоалкіл й алкілциклоалкіл є моно- або дизаміщеними замісниками, які вибирають із групи, яка включає гідрокси й O-(С1С4)алкіл й в) де кожна із вказаних алкільних груп є моно-, ди- або тризаміщеною атомами фтору або монозаміщеною атомами хлору або брому, і г) де кожна із вказаних циклоалкільних груп означає 5-, 6- або 7-членне кільце, у якому одна або дві -СН2-групи не зв'язані прямо одна з одною, заміщені групою -О-, таким чином, що атом O з'єднаний із групою X принаймні через два атоми вуглецю. Більш переважно В вибирають із групи, яка включає етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, 1метилпропіл, 2-метилпропіл, трет-бутил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил, 83046 46 а) де кожна із вказаних груп необов'язково заміщена 1-3 замісниками, які вибирають із групи, яка включає метил й етил, і б) де кожна із вказаних груп необов'язково моно- або дизаміщена замісниками, які вибирають із групи, яка включає гідрокси, метокси й етокси, і в) де кожна із вказаних алкільних груп є моно-, ди- або тризаміщеною атомами фтору або монозаміщеною атомами хлору або брому, і г) де кожна із вказаних циклоалкільних груп означає 5-, 6- або 7-членне кільце, у якому одна або дві -СН2-групи не зв'язані прямо одна з одною, і заміщені групою -О-, таким чином, що атом O з'єднаний із групою X принаймні через два атоми вуглецю. Ще більш переважно В вибирають із групи, яка включає етил, 1-метилетил, 1,1-диметилетил, пропіл, 1-метилпропіл, 2-метилпропіл, 1,1диметилпропіл, 1,2-диметилпропіл, 2,2диметилпропіл, 1,1,2-триметилпропіл, 1,2,2триметилпропіл, 1-етилпропіл, 1-етил-2метилпропіл, 1-(1-метилетил)-2-метилпропіл, 1етил-2,2-диметилпропіл, бутил, 1-метилбутил, 2метилбутил, 3-метилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,1диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3диметилбутил, 1,2,2-триметилбутил, 1,2,3триметилбутил, 2,2,3-триметилбутил, 2,3,3триметилбутил й 2,2,3-триметилбутил, причому дані алкільні групи заміщені атомами хлору або брому, або 1, 2 або 3 атомами фтору. Приклади переважних фторованих алкільних груп включають, без обмеження перерахованим, 2-фторетил, 3-фторпропіл й 3,3,3-трифторпропіл. Ще більш переважно В означає циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил або замісник В вибирають із наступних формул, де одна або дві СН2-групи в складі циклоалкільної групи замінені на кисень: З наведеного вище списку циклоалкільна й алкілциклоалкільна групи, які необов'язково включають 1 або 2 атоми кисню, необов'язково заміщені 1, 2 або 3 метильними групами. Насамперед переважними є циклоалкільні групи, які необов'язково включають 1 або 2 атоми кисню, де атом вуглецю в а-положенні заміщений метильною групою. Інші приклади переважних заміщених циклічних груп включають Найбільш переважно В вибирають із групи, яка включає етил, н-пропіл, трет-бутил, 2-метилпропіл, 1,2-диметилпропіл, 1,2,2-триметилпропіл, 2фторетил, 3-фторпропіл, 3,3,3-трифторпропіл, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, 1-метилциклопентил, 1-метилциклогексил і групу, яка вибирають із: 47 Ще більш переважно В вибирають із групи, яка включає етил, н-пропіл, трет-бутил, циклопентил, 1-метилциклопентил, 2-фторетил або 3фторпропіл. В одному варіанті здійснення даного винаходу X означає O. В іншому варіанті здійснення даного винаходу X означає NH. R3 переважно означає (С2-С6)алкіл, (С3С7)циклоалкіл або (С1-С3)алкіл(С3-С7)циклоалкіл, кожний з яких необов'язково заміщений 1-3 замісниками (С1-С4)алкіл. R3 більш переважно вибирають із групи, яка включає етил, пропіл, бутил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропілметил, циклобутилметил, циклопентилметил або циклогексилметил, кожний з яких необов'язково заміщена 1 або 2 замісниками, які вибирають із групи, яка включає метил, етил і пропіл. Ще більш переважно R3 вибирають із групи, яка включає 1-метилетил, 1,1-диметилетил, 1метилпропіл, 2-метилпропіл, 1,1-диметилпропіл, 1,2-диметилпропіл, 2,2-диметилпропіл, циклопентил, циклогексил, 1-метилциклопентил, 1метилциклогексил, циклопентилметил, циклогексилметил, (1-метил цикл опентил)метил й (1метилциклогексил)метил. Найбільш переважно R3 вибирають із групи, яка включає 1,1-диметилетил, циклопентил, циклогексил й 1-метилциклогексил. Ще більш переважно R3 вибирають із групи, яка включає 1,1-диметилетил і циклогексил. L0 переважно вибирають із групи, яка включає H, галоген, CH3, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, ОСН(СН3)2, -NHCH3 , -NHC2H5, -NHC3H7, NHCH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH3)C2H5, -N(CH3 )C3H7 й -N(CH3)CH(CH3)2. L0 більш переважно вибирають із групи, яка включає H, -OH, -OCH3, галоген й -N(CH3)2. Ще більш переважно L0 вибирають із групи, яка включає H, -OH або -OCH3. Найбільш переважно L0 вибирають із групи, яка включає H або -OCH3. L1 й L2 незалежно один від одного переважно вибирають із групи, яка включає галоген, -CH3, C2H5, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -ОСН(СН3)2, CF3, SOMe, -SOMe, і SO2Me, причому L1 або L2 може означати H. Більш переважно один із замісників L1 й L2 означає -CH3, -F, -Cl, -Br, -OMe, -SOMe або SO2Me, а інший із замісників L1 й L2 означає H. Найбільш переважно, L1 означає CH3, -F, -Cl, Br, -OMe, -SMe, або -SO2Me, a L2 означає H. Таким чином, переважно L0 вибирають із групи, яка включає H, -OH й -OCH3; один із замісників L1 й L2 означає CH3, -F, -Cl, -Br, -OMe, -SMe або SO2Me, а інший із замісників L1 й L2 означає H. Більш переважно L0 вибирають із групи, яка включає H, -OH й -OCH3; L1 означає -CH3, -F, -Cl, Br, -OMe, -SMe, або -SO2Me, a L2 означає H. 83046 48 Найбільш переважно L0 означає H або -OCH3, L1 означає -CH3, -Cl або -Br; a L2 означає H. Якщо L0 й L1 ковалентно зв'язані й разом з хіноліновим залишком, до якого вони приєднані, утворюють циклічну систему, причому вказану циклічну систему переважно вибирають із наступних груп: де Xа, Хb незалежно вибирають із групи, яка включає CH2, O й NRa; найбільш переважно O; Ra кожен незалежно означає H або (С1C4)алкіл; Rb кожен незалежно означає (С1-С4)алкіл; L2 визначений вище, переважно означає H або метил, насамперед H. Якщо L0 й L2 ковалентно зв'язані й разом з хіноліновим залишком, до якого вони приєднані, утворюють циклічну систему, то вказану циклічну систему переважно вибирають із наступних груп: де Xа, Xb незалежно вибирають із групи, яка включає CH2, O й NRa; найбільш переважно O; Ra кожен незалежно означає H або (С1С4)алкіл; Rb кожен незалежно означає (С1-С4)алкіл; L1 визначений вище, переважно означає H або метил, насамперед H. Більш переважно L0 й L1 ковалентно зв'язані й разом з хіноліновим залишком, до якого вони приєднані, утворюють циклічну систему, яку вибирають із наступних груп: 49 де кожен замісник R незалежно означає (С1С4)алкіл, a L визначений вище, переважно означає H або метил, насамперед H. Найбільш переважно L0 й L1 ковалентно зв'язані й разом з хіноліновим залишком, до якого вони приєднані, утворюють циклічну систему, яку вибирають із наступних груп: де L2 означає H або -CH3, переважно H. R2 переважно означає R20, -NHCOR20, NHCOOR20, -NHR21 й -NHCONR21R23, де R20 вибирають із групи, яка включає (С1C8)алкіл, (С3-С7)циклоалкіл, (C1-С3)алкіл-(С3С7)циклоалкіл, причому вказані циклоалкіл й алкілциклоалкіл MOHO-, ди- або тризаміщені групою (С1-С3)алкіл, і R21 означає H або R20, як визначено вище, а R23 означає H або метил, найбільш переважно H. Більш переважно R2 означає R20, NHCOR20, NHCOOR20, -NHR21 й -NHCONR21R23, де R20 вибирають із групи, яка включає метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, 1-метилпропіл, 2-метилпропіл, трет-бутип, 2,2-диметилпропіл, 1,1диметилпропіл, 1,2-диметилпропіл, 1,2,2триметилпропіл, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропілметил, циклобутилметил, циклопентилметил і циклогексилметил, при цьому кожна із вказаних циклоалкільних й алкілциклоалкільних груп необов'язково заміщена 13 замісниками, які вибирають із групи, яка включає метил й етил, насамперед метил, і R21 означає H або R20, як визначено вище, а R23 означає H або метил, найбільш переважно H. Переважно, R2 вибирають із групи, яка включає: а) аміно, N-метиламіно, N-етиламіно, Nпропіламіно, N-(1-метилетил)аміно, N-(1,1диметилетил)аміно, N-(2-метилпропіл)аміно, N-(1метилпропіл)аміно, N-(2,2-диметилпропіл)аміно, N(1,2-диметилпропіл)аміно, N-(1,1диметилпропіл)аміно, N-циклопропіламіно, Nциклобутиламіно, N-циклопентиламіно, Nциклогексиламіно, N-(циклoпpoпiлмeтил)aмiнo, N(циклобутилметил)аміно, N(циклoпeнтилмeтил)aмiнo й N(циклогексилметил)аміно; б) метилкарбоніламіно, етилкарбоніламіно, 1метилетилкарбоніламіно, пропілкарбоніламіно, 2метилпропілкарбоніламіно, 1метилпропілкарбоніламіно, 2,2диметилпропілкарбоніламіно, 1,2 83046 50 диметилпропілкарбоніламіно, 1,1диметилпропілкарбоніламіно, циклопропілкарбоніламіно, циклобутилкарбоніламіно, циклопентилкарбоніламіно, циклогексилкарбоніламіно, циклопропілметилкарбоніламіно, циклобутилметилкарбоніламіно, циклопентилметилкарбоніламіно, циклогексилметилкарбоніламіно й в) метоксикарбоніламіно, етоксикарбоніламіно, 1-метилетоксикарбоніламіно, пропоксикарбоніламіно, трет-бутоксикарбоніламіно, циклопропілоксикарбоніламіно, циклобутилоксикарбоніламіно, циклопентилоксикарбоніламіно, циклогексилоксикарбоніламіно, циклопропілметоксикарбоніламіно, циклобутилметоксикарбоніламіно, циклопентилметоксикарбоніламіно й циклогексилметоксикарбоніламіно, причому всі вказані циклоалкільні або алкілциклоалкільні групи моно- або дизаміщені метильною групою. Найбільш переважно R2 означає -NHCOR20, NHCOOR20, або -NHR21, де R20 й R21 визначені вище. Переважно R20 й R21 незалежно вибирають із групи, яка включає метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, 1-метилпропіл, 2-метилпропіл, третбутил, 2,2-диметилпропіл, 1,1-диметилпропіл, 1,2диметилпропіл, 1,2,2-триметилпропіл, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропілметил, циклобутилметил, циклопентилметил і циклогексилметил, при цьому кожна із вказаних циклоалкільних або алкілциклоалкільних груп необов'язково моно- або дизаміщена замісниками, які вибирають із групи, яка включає метил й етил. Більш переважно R20 й R21 незалежно вибирають із групи, яка включає метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, 2,2-диметилпропіл, циклопентил і циклопентилметил. Замісник R1 і карбонільна група в складі залишку P1 характеризуються син-орієнтацією. Таким чином, якщо R1 означає етил, то асиметричні атоми вуглецю в циклопропільній групі характеризуються конфігурацією R,R, як показано нижче: якщо R1 означає вініл, то асиметричні атоми вуглецю в циклопропільній групі характеризуються конфігурацією R,S, як показано нижче: R1 переважно означає вініл. RC переважно вибирають із групи, яка включає гідрокси або NHSO2RS, де RS означає метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, 1-метилпропіл, 2метилпропіл, трет-бутил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропілметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексил 51 метил, феніл, нафтил, піридиніл, фенілметил (бензил), нафтилметил або піридинілметил, а) причому кожен замісник необов'язково моно-, ди- або тризаміщений замісниками, які вибирають із групи, яка включає фтор і метил, і б) причому кожен замісник необов'язково моно- або дизаміщений замісниками, які вибирають із групи, яка включає гідрокси, трифторметил, метокси й трифторметокси, і в) причому кожен замісник необов'язково монозаміщений замісниками, які вибирають із групи, яка включає хлор, бром, ціано, нітро, -CO-NH2, CO-NHCH3, -CO-N(CH3 )2, -NH2 , -NH(CH3 ) і -N(CH3 )2. В іншому варіанті переважно RC означає NHSO2RS, де RS означає -N(RN2)RN1, де RN1 й RN2 незалежно вибирають із групи, яка включає H, (C1С4)алкіл, (С3-С7)циклоалкіл, (С1-С3)алкіл(С3С7)циклоалкіл, феніл й (C1-С3)алкілфеніл; причому вказані (C1-С4)алкіл, (С3-С7)циклоалкіл, (С1С3)алкіл(С3-С7)циклоалкіл, феніл й (С1С3)алкілфеніл необов'язково заміщені 1, 2 або 3 замісниками, які незалежно вибирають із групи, яка включає галоген, (C1-С6)алкіл, гідрокси, ціано, О-(C1-С6)алкіл, -NH2 , -NН(C1-С4)алкіл, -N((C1С4)алкіл)2, -CO-NH2, -CO-NH(C1-С4)алкіл, -СОN(((С1-С4)алкіл)2, -COOH й -COO(C1-С6)алкіл, або RN2 й RN1 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5- або 6-членний моноциклічний гетероцикл, який є насиченим або ненасиченим, що необов'язково містить від 1 до 3 додаткових гетероатомів, які незалежно вибирають із N, S і O, і необов'язково заміщені 1, 2 або 3 замісниками, які незалежно вибирають із групи, яка включає галоген, (C1-С6)алкіл, гідрокси, ціано, О-(C1С6)алкіл, -NH2, -NH(C1-C4)алкіл, -NH(C1-С4)алкіл)2, CO-NH2, -CO-NH(C1-C4)алкіл, -СО-N((C1-С4)алкіл)2, -COOH й -СОО(C1-С6)алкіл. Група RC переважно означає гідрокси, NHSO2метил, NHSO2-eтил, NHSO2-(1-метил)етил, NHSO2-пропіл, NHSO2-циклопропіл, NHSO2-CH2циклопропіл, NHSO2-циклoбyтил, NHSO2циклопентил або NHSO2-фeнiл. Більш переважно RC означає гідрокси або NHSО2-циклопропіл. У найбільш переважному варіанті здійснення даного винаходу група R0 означає гідрокси. В іншому найбільш переважному варіанті група RC означає NHSО2-циклопропіл. У найбільш переважному варіанті група RC означає NHSO2N(CH3)2. В обсяг даного винаходу включені також сполуки формули (І), де В означає (С1-С10)алкіл, (С3-С7)циклоалкіл або (С1-С4)алкіл(С3-С7)циклоалкіл, а) причому вказані циклоалкіл й алкілциклоалкіл моно-, ди- або тризаміщені групою (С1-С3)алкіл, і б) причому вказані алкіл, циклоалкіл й алкілциклоалкіл моно- або дизаміщені замісниками, які вибирають із групи, яка включає гідрокси й O-(С1С4)алкіл й в) причому всі вказані алкільні групи моно-, диабо тризаміщені атомами галогену,і г) причому всі вказані циклоалкільні групи означають 4-, 5-, 6- або 7-членне кільце, у якому необов'язково одна (у випадку 4-, 5-, 6- або 7 83046 52 членного кільця) або дві (у випадку 5-, 6-, 7членного кільця) -СН2-групи не зв'язані прямо одна з одною, і заміщені групою -O- таким чином, що атом O з'єднаний із групою X принаймні через два атоми вуглецю; X означає O або NH; R3 означає (С2-С8)алкіл, (С3-С7)циклоалкіл або (С1-С3)алкіл(С3-С7)циклоалкіл, де вказані циклоалкільні групи моно-, ди- або тризаміщені групою (С1С4)алкіл; L0 означає H, -OH, -О-(С1-С4)алкіл, -NH2, NH(С1-С4)алкіл або -N((С1-С4)алкіл)2; L1, L2 кожен незалежно означає галоген, (С1С4)алкіл, -О-(С1-С4)алкіл або -S-(С1-С4)алкіл (у будь-якому окисленому стані, такому як SO або SO2); a L1 або L2 (але не обидва одночасно) означають H; або L0 й L1 або L й L ковалентно з'єднані й разом із двома атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють 5- або 6-членне карбоциклічне кільце, у якому одна або дві -СН2-групи прямо не зв'язані одна з одною і кожна незалежно замінена на групи -О-або NRa, де Ra, означає H або (С1-С4)алкіл, причому вказане карбо- або гетероциклічне кільце необов'язково моно- або дизаміщене групою (С1С4)алкіл; R2 означає R20, -NR22COR20, -NR22COOR20, 22 21 NR R й -NR22CONR21R23, де R20 вибирають із групи, яка включає (С1-С8)алкіл, (С3-С7)циклоалкіл й (C1-С4)алюл(С3-С7)циклоалкіл, причому вказані циклоалкільна й алкілциклоалкільна групи моно-, ди- або тризаміщені групою (С1-С3)алкіл, R21 означає H або має одне зі значень групи 20 R , як визначено вище, R22 й R23 незалежно вибирають із групи, яка включає H і метил, R1 означає етил або вініл; RC означає гідрокси або NHSO2RS, де RS означає (С1-С6)алкіл, (C3-С7)циклоалкіл, (С1С6)алкіл(С3-С7)циклоалкіл, феніл, нафтил, піридиніл, (C1-С4)алкіл феніл, (С1-С4)алкілнафтил або (С1-С4)алкілпіридиніл; причому всі вказані замісники необов'язково моно-, ди- або тризаміщені замісниками, які вибирають із групи, яка включає галоген, гідрокси, ціано, (С1-С4)алкіл, O-(С1-С6)алкіл, CO-NH2, -CO-NH(С1-С4)алкіл, -СО-N((С1-С4)алкіл)2, -NH2 , -NH(C1-С4)алкіл й –N((C1-С4)алкіл)2, і кожний з яких необов'язково монозаміщений нітрогрупою, або RS вибирають із групи, яка включає: -NH(C1C6)алкіл, N((С1-С6)алкіл)2, -Het, ри. або їх фармацевтично прийнятні солі або ефі Переважно, В означає (С2-С8)алкіл, (С3-С7)циклоалкіл або (С1-С3)алкіл(С3-С7)циклоалкіл, а) де вказані алкіл, циклоалкіл й алкілциклоалкіл моно-, ди- або тризаміщені групою (С1-С3)алкіл, і б) де вказані алкіл, циклоалкіл й алкілциклоалкіл моно- або дизаміщені замісниками, які вибира 53 ють із групи, яка включає гідрокси й О-(С1-С4)алкіл, і в) де кожна із вказаних алкільних груп моно-, ди- або тризаміщена атомами фтору або монозаміщена атомами хлору або брому, і г) де кожна із вказаних циклоалкільних груп означає 5-, 6- або 7-членне кільце, у якому одна або дві -СН2-групи не зв'язані прямо одна з одною, і замінені на групу -O- таким чином, що атом O з'єднаний із групою X принаймні через два атоми вуглецю; X означає O або NH; R3 означає (С2-С6)алкіл або (С3-С7)циклоалкіл, кожний з яких необов'язково заміщений 1-3 замісниками (С1-С4)алкіл; L0 означає H, -OH, -OCH3, галоген або N(CH3)2, L1 й L2 кожен незалежно вибирають із групи, яка включає галоген, -CH3, -C2H5 , -OCH3, -OC2H5, OC3H7, -ОСН(СН3)2, -CF3, -SMe, -SOMe, і SO2Me; причому L1 або L2 означає H, R2 означає R20, -NHCOR20, -NHCOOR20, -NHR21 й -NHCONR21R23, де R20 вибирають із групи, яка включає (С1С8)алкіл, (С3-С7)циклоалкіл, (С1-С3)алкіл(С3С7)циклоалкіл, де кожна із вказаних циклоалкільних й алкілциклоалкільних груп моно-, ди- або тризаміщена групою (С1-С3)алкіл, і R21 означає H або R20, як визначено вище, і R23 означає H або метил, R1 означає етил або вініл; а RС означає гідрокси, NHSO2метил, NHSЩ2етил, NHSO2(1-метил)етил, NHSO2 пропіл, NHSO2циклопропіл, NHSO2-CH2циклопропіл, NHSО2циклобутил, NHSО2циклопентил або NHSO2фeнiл. Більш переважно В вибирають із групи, яка включає етил, н-пропіл, трет-бутил, 2-метилпропіл, 1,2-диметилпропіл, 1,2,2-триметилпропіл, 2фторетил, 3-фторпропіл, 3,3,3-трифторпропіл, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, 1-метилциклопентил й 1-метилциклогексил, групу, яка вибирають із наступних формул: R3 вибирають із групи, яка включає 1,1диметилетил, циклопентил, циклогексил, і 1метилциклогексил, L0 означає H, -OH або -OCH3; L1 означає CH3, -F, -Cl, -Br, -OMe, -SMe, або SO2Me; a L2 означає H; R2 означає -NHCOR20, -NHCOOR20 або -NHR21, де R20 й R21 незалежно вибирають із групи, яка включає метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, 2,2диметилпропіл, циклопентил і циклометилпентил, R1 означає вініл, a RC означає гідрокси або NHSO-циклопропіл. Найбільш переважно В вибирають із групи, яка включає етил, н-пропіл, трет-бутил, циклопентил, 1-метилциклопентил, 2-фторетил, 3-фторпропіл, R3 вибирають із груп 1,1-диметилетил і циклогек 83046 54 сил, L0 означає H або -OCH3; L1 означає CH3, -Cl або -Br, L2 означає H, a RС означає гідрокси. Приклади переважних варіантів здійснення даного винаходу включають окремі сполуки, перераховані в таблицях 1, 2, 3, 4, 5 й 6. В іншому варіанті фармацевтична композиція за даним винаходом додатково включає принаймні один інший противірусний агент у відношенні ВГС. Приклади противірусних агентів у відношенні ВГС включають α- (альфа), β- (бета), δ- (дельта), g(гамма), ω- (омега) або t- (тау) інтерферони, пегільований альфа-інтерферон, рибавірин або амантадин. B одному варіанті фармацевтична композиція за даним винаходом додатково включає принаймні один інший інгібітор протеази NS3 ВГС. В іншому варіанті фармацевтична композиція за даним винаходом додатково включає принаймні один інгібітор полімерази ВГС. У ще одному варіанті фармацевтична композиція за даним винаходом додатково включає принаймні один інгібітор інших мішеней життєвого циклу ВГС, які включають, без обмеження перерахованим, геліказу, протеазу NS2/3 або внутрішню ділянку входу рибосоми (IRES). Фармацевтичну композицію за даним винаходом вводять пероральним, парентеральним способом або з використанням імплантованого резервуара. Переважним є пероральне введення або введення з використанням ін'єкцій. Фармацевтична композиція за даним винаходом містить будьякі стандартні нетоксичні фармацевтично прийнятні носії, ад'юванти або наповнювачі. У деяких випадках рН складу доводять із використанням фармацевтично прийнятних кислот, основ або буферних розчинів з метою підвищення стійкості сполуки або форми, у якій її вводять. Термін «парентеральне введення», використаний у даному контексті, включає підшкірне, внутрішньошкірне, внутрішньовенне, внутрішньом'язове, інтраартикулярне, внутрішньосуглобове, внутрішньогрудинне, підоболонкове введення й введення у вогнище патологічної зміни або вливання. Фармацевтичні композиції одержують у вигляді стерильних розчинів для ін'єкцій, наприклад, у вигляді стерильних водних розчинів або масляних суспензій для ін'єкцій. Такі суспензії одержують за стандартними методиками, відомими у даній галузі техніки, з використанням придатних диспергуючих або змочувальних агентів (таких як, наприклад, Твін-80) і суспендуючих агентів. Фармацевтичну композицію за даним винаходом вводять перорально в будь-якій пероральній придатній лікарській формі, включаючи, без обмеження перерахованим, капсули, таблетки, водні суспензії й розчини. У випадку таблеток для перорального введення використовують стандартні носії, включаючи лактозу й кукурудзяний крохмаль. Використовують також замаслювачі, такі як стеарат магнію. У випадку капсул для перорального введення використовувані розріджувачі включають лактозу й сухий кукурудзяний крохмаль. При пероральному введенні водних суспензій активний компонент змішують із емульгуючими й суспенду 55 ючими агентами. При необхідності додають відповідні підсолоджувачі та/або ароматизатори та/або барвники. Інші придатні наповнювачі або носії для вказаних вище складів композицій описані у відомих фармацевтичних виданнях, наприклад, [у книзі "Remington's Pharmaceutical Sciences", The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed. Mack Publishing Company, Easton, Penn., (1995)]. При монотерапії для профілактики й лікування захворювань, викликаних ВГС, використовують дози в інтервалі від приблизно 0,01 до приблизно 100мг/кг маси тіла на добу, переважно від приблизно 0,1 до приблизно 50мг/кг маси тіла на добу інгібітора протеази, описаного в даному контексті. Насамперед, фармацевтичну композицію за даним винаходом вводять від приблизно 1 до приблизно 5 разів на добу або, в іншому варіанті, у вигляді безперервного вливання. Таке введення використовують при лікуванні хронічних або гострих захворювань. Кількість активного компонента, який змішують із матеріалами носія з утворенням єдиної лікарської форми, залежить від стану організму хазяїна, який має потребу в лікуванні й, насамперед, від конкретного способу введення. Стандартна лікарська форма містить від приблизно 5 до приблизно 95% (мас/мас.) активної сполуки. Такі препарати переважно містять від приблизно 20 до приблизно 80% активної сполуки. Фахівцям у даній галузі техніки представляється очевидним, що при необхідності можна використовувати більш низькі або більш високі дози в порівнянні із вказаними вище. Дозування й курс лікування для кожного конкретного пацієнта залежать від ряду факторів, включаючи активність використовуваної сполуки, вік, масу тіла, загальний стан здоров'я, стать, режим харчування, час введення, швидкість виведення, комбінацію лікарських засобів, тяжкість й розвиток інфекції, чутливість пацієнта до інфекції й кваліфікацію лікаря. В основному, лікування починають із невеликих доз, значно менших у порівнянні з оптимальною дозою пептиду. Потім дозу підвищують із невеликим приростом до досягнення оптимального ефекту в конкретній ситуації. В основному, сполуки найбільш переважно вводять у концентрації, при якій спостерігається ефективна противірусна дія без будьяких негативних або небезпечних побічних явищ. Якщо композиція за даним винаходом включає комбінацію сполуки формули І й одного або більше додаткових терапевтичних або профілактичних агентів, то доза як сполуки, так і додаткового агента знаходиться в інтервалі від приблизно 10 до 100% і більш переважно від приблизно 10 до 80% від дози, яку звичайно вводять при монотерапії. Якщо вказані сполуки, включаючи їх фармацевтично прийнятні солі й ефіри, включені в композицію в суміші з фармацевтично прийнятним носієм, то отриману композицію можна вводити in vivo ссавцям, таким як людина, для інгібування протеази NS3 ВГС або лікування або профілактики вірусної інфекції ВГС. Таке лікування проводять також з використанням сполуки за даним винаходом в комбінації з іншим противірусним агентом. Переважні інші противірусні агенти описані в розділі 83046 56 «Визначення» й у розділі переважних фармацевтичних композицій за даним винаходом, і включають без, обмеження перерахованим, α-, β-, δ-, ω-, g- або t-інтерферони, рибавірин, амантадин, інші інгібітори протеази NS3 ВГС, інгібітори полімерази ВГС, інгібітори інших мішеней життєвого циклу ВГС, включаючи, без обмеження перерахованим, геліказу, протеазу NS2/3 або внутрішню ділянку входу рибосоми (IRES), або їх комбінації. Додаткові агенти змішують зі сполуками за даним винаходом й одержують єдину лікарську форму. В іншому варіанті такі додаткові агенти вводять ссавцем окремо в складі багатокомпонентної лікарської форми. Відповідно, в іншому варіанті здійснення даного винаходу пропонується спосіб інгібування активності протеази NS3 ВГС у ссавців при введення сполуки формули І, включаючи її фармацевтично прийнятну сіль або ефір. У переважному варіанті даний спосіб використовують для зниження активності протеази NS3 ВГС в організмі інфікованого ссавця. Як описано вище, комбінаційна терапія включає спільне введення сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або ефіру в суміші принаймні з одним додатковим противірусним агентом. Переважні противірусні агенти описані в даному контексті й приклади таких агентів перераховані в розділі «Визначення». Такі додаткові агенти змішують зі сполуками за даним винаходом й одержують єдину лікарську форму. В іншому варіанті такі додаткові агенти вводять пацієнтові окремо у вигляді частини багатокомпонентної лікарської форми, наприклад, при використанні набору лікарських форм. Такі додаткові агенти вводять пацієнтові перед, одночасно або після введення сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або ефіру. Сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або ефір, описані в даному контексті, використовують також як лабораторний реагент. Більше того, сполуку за даним винаходом, включаючи її фармацевтично прийнятні сіль або ефір, використовують також для обробки або запобігання від вірусного забруднення різних матеріалів й, отже, для зниження ризику вірусної інфекції лабораторного або медичного персоналу або пацієнтів, які контактують із такими матеріалами (наприклад, кров, тканини, хірургічні інструменти й матеріали, лабораторні інструменти й матеріали, а також пристрої й матеріали для відбору крові). Сполуку формули (І), включаючи її фармацевтично прийнятну сіль або ефір, описані в даному контексті, використовують також як реагент для досліджень. Сполуку формули (І), включаючи її фармацевтично прийнятну сіль або ефір, описані в даному контексті, використовують також як позитивний контроль для підтвердження результатів аналізу з використанням замінників клітин або аналізу вірусної реплікації in vitro або in vivo. Методи Деякі способи синтезу сполук формули І з використанням різних похідних хіноліну описані [в патенті WO 00/09558]. Проміжне похідне дипепти 57 83046 58 ду 15 (схема 2) і 2-карбометокси-4-гідрокси-7метоксихінолін 9 (схема 1) синтезували за загальними методами, описаними [у патенті WO 00/09543]. Сполуку формули І, де RC означає NHSO2RS, як визначено вище, одержували при конденсації відповідної кислоти формули І (наприклад, RC означає гідрокси) з відповідним сульфонамідом формули RSSO2NH2 у присутності конденсуючого агента у стандартних умовах. Незважаючи на те, що можна використовувати різні стандартні конденсуючі агенти, найбільш придатними є TBT й HATU. Сульфонаміди є комерційними продуктами або їх одержують за стандартними методиками. На показаних нижче схемах представлено два стандартні способи з використанням стандартних методик для одержання сполук формули 1, де R1 означає вініл й RC означає OH. Синтез дипептиду 3 проводили при конденсації залишку Р1 з відповідно до захищених трансгідроксипроліном у стандартних умовах. Стереохімічну конформацію гідроксильної групи змінювали в умовах реакції Міцунобу в присутності паранітробензойної кислоти. При конденсації дипептиду із залишком Р3 (отриманого з використанням стандартних методик й описаного в розділі «Приклади») одержували трипептид 6. Введення хінолінового залишку за гідроксильною групою трипептиду 7 з одночасним стереохімічним оберненням можна проводити в умовах реакції Міцунобу або при перетворенні вільної гідроксильної групи в ефективну групу, яка вилучається (таку як парабромбензолсульфогрупа, Brs) і заміні її на гідроксильне похідне хіноліну 9. При синтезі 2-(2-аміно4-тіазоліл)похідних використовують хінолін, який містить 2-карбометоксигрупу, як показано в сполуці 9. Перетворення карбоксилатної групи в похідне амінотіазолу проводили за стандартною методикою, яка описана [в заявках WO 00/09543 й WO 00/09598]. I нарешті, С-кінцевий ефір гідролізували в основно-водних умовах. 59 83046 60 На схемі 2 показана інша послідовність реакцій для одержання сполук формули І. У цьому випадку хіноліновий залишок вводили в дипептид аналогічно до того, як показано на схемі 1. Нарешті, залишок Р3 конденсували з дипептидом 21 у стандартних умовах. Перетворення отриманого трипептиду в кінцеву сполуку проводили, як показано на схемі 1. Синтез фрагментів P1 Фрагменти P1 сполук формули (І) одержували за методиками, описаними [у заявках WO 00/59929, поданої 12 жовтня 2000p., або WO 00/09543, поданої 24 лютого 2000р. Насамперед методики описані на стор.33-35, приклад 1, заявка WO 00/59929, і на стор.56-69, приклади 9-20 заяв ки WO 00/09543], у яких описане одержання фрагментів 1-аміноциклопропанкарбонової кислоти P1. Синтез фрагментів Р2 Сполуки формули 9 синтезували з комерційних матеріалів за методиками, описаними [у заявках WO 00/59929, WO 00/09543, WO 00/09558 і патенті USA 6323180 B1]. Приклади синтезу різних похідних 2карбометокси-4-гідроксихіноліну описані нижче. Синтез похідних 2-карбометокси-4гідроксихіноліну проводили з використанням відповідних анілінів за методикою, описаною [в роботі Unangst Р.С., Connor D.T., J. Heterocyc. Chem. 29, 5, 1097-1100 (1992)]. Методика показана нижче на схемі 3. Відповідно заміщені аніліни в положеннях 2, 3 та/або 4 конденсували з диметилацетилендикарбоксилатом й отриманий єнамін нагрівали при високій температурі, при якій відбувається циклізація. Відповідні аніліни є комерційними продуктами або їх одержують за стандартними методиками. Наприклад, нітропохідне є комерційним продуктом, який потім перетворюють у відповідний амін у присутності відновника. Якщо карбонова кислота також є комерційним продуктом, то її перетворю