Трипептидні інгібітори вірусу гепатиту с, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція

1. Сполука формули (I), включаючи її рацемати, діастереоізомери та оптичні ізомери: 2 3 75026 4 або С4-С10алкілциклоалкіл, необов'язково заміще(нижч. алкіл)амід, або один, або у сполученні з ний (нижч. алкіл)амідом, якщо В не означає R4іншим радикалом означає амід, який монозаміщеC(О)-, ний С1-С6алкілом, (iii) аміногрупу, необов'язково моно- або дизамікарбокси (нижч.)алкіл або сам, або у сполученні з щену С1-С6алкілом, амідогрупу або (нижч. аліншим радикалом означає карбоксильну (СООН) кіл)амід, групу, що зв’язана через нижчу алкільну групу, що (iv) С6- або С10арил або С7-С16аралкіл, всі необовизначена вище, в'язково заміщені С1-С6алкілом, гідрокси-, амідогHet означає моновалентний радикал, що утворерупою, (нижч. алкіл)амідом або аміногрупою, нений шляхом вилучення атома водню від п’яти-, обов'язково моно- або дизаміщеною С1-С6алкілом, шести- або семичленного насиченого або ненасиабо ченого (включаючи ароматичний) гетероциклу, що (v) Het або (нижч. алкіл)-Het, обидва необов'язково містить від 1 до 4 гетероатомів, які вибрані з азоту, заміщені С1-С6алкілом, гідрокси-, амідогрупою, кисню та сірки або від гетероциклу, як визначено (нижч. алкіл)амідом або аміногрупою, необов'язковище, що сконденсований з однією або декількома во моно- або дизаміщеною С1-С6алкілом, і циклічними групами, та R5 означає Н або С1-С6алкіл, (нижч. алкіл)-Het означає гетероциклічний радикал при умові, що якщо В означає карбоксил, амід або так, як це визначено вище для Het, що зв’язаний тіоамід, то R4 не означає зазначену в (ii) циклоалчерез ланцюг або розгалужену алкільну групу, де коксигрупу, алкіл має вищенаведене значення, яка містить від Y означає Н або С1-С6алкіл, 1 до 6 атомів вуглецю, R3 означає С1-С8алкіл, С3-С7циклоалкіл або С4або її фармацевтично прийнятна сіль або складС10алкілциклоалкіл, всі необов'язково заміщені ний ефір. гідрокси-, С1-С6алкокси групою, С1-С6тіоалкілом, 2. Сполука формули I за п. 1, яка відрізняється амідо-, (нижч. алкіл)амідогрупою, С6- або тим, що С10арилом або С7-С16аралкілом, В означає С6- або С10арил, С7-С16аралкіл, всі неR2 означає CH2-R20, -NH-R20, О-R20 або S-R20, де обов'язково заміщені С1-С6алкілом, С1R20 означає насичений або ненасичений С3С6алкоксигрупою, С1-С6алканоїлом, гідроксигруС7циклоалкіл або С4-С10(алкілциклоалкіл), всі непою, гідроксіалкілом, галогеном, галоалкілом, нітобов'язково моно-, ди- або тризаміщені радикалом ро, ціаногрупою, ціаналкілом, амідо-, (нижч. алR21, або кіл)амідоабо аміногрупою необов'язково, R20 означає C6- або С10арил або С7-С14аралкіл, всі заміщеною С1-С6алкілом, або необов'язково моно-, ди- або тризаміщені радикаВ означає Het або (нижч. алкіл)-Het, всі необов'язлом R21, або ково заміщені С1-С6алкілом, С1-С6алкоксигрупою, R20 означає Het або (нижч. алкіл)-Het, обидва неС1-С6алканоїлом, гідроксигрупою, гідроксіалкілом, обов'язково моно-, ди- або тризаміщені радикалом галогеном, галоалкілом, нітро, ціаногрупою, ціанаR21, де лкілом, амідо-, (нижч. алкіл)амідо- або аміногруR21 в кожному випадку незалежно означає С1пою, необов'язково, заміщеною С1-С6алкілом. С6алкіл, С1-С6алкокси, (нижч.)тіоалкіл, сульфоніл, 3. Сполука формули I за п. 1, яка відрізняється NO2, ОН, SH, галоген, галоалкіл, аміногрупу, нетим, що В означає R4-SO2, де R4 означає С1обов'язково моно- або дизаміщену С1-С6алкілом, С6алкіл, амідогрупу, (нижч. алкіл)амід, C6- або С6- або С10арилом, С7-С14аралкілом, Het або С10арил, С7-С14аралкіл або Het, всі необов'язково (нижч. алкіл)-Het, або означає амідогрупу, необозаміщені С1-С6алкілом. в'язково монозаміщену С1-С6алкілом, С6- або 4. Сполука формули I за п. 1, яка відрізняється С10арилом, С7-С14аралкілом, Het або (нижч. алкіл)тим, що В означає ацильне похідне формули R4Het, або означає карбоксил, карбокси(нижч. алкіл), C(О)-, де R4 означає С6- або С10арил, С7-С14аралкіл або Het, причому (i) С1-С10алкіл, необов'язково заміщений карбоксизазначений арил, аралкіл або Het, необов'язково лом, гідрокси- або С1-С6алкокси-, амідогрупою або заміщені радикалом R22, де аміногрупою, що необов'язково моно- або дизаміR22 означає С1-С6алкіл, С3-С7циклоалкіл, С1щена С1-С6алкілом, С6алкокси, аміногрупу, необов'язково моно- або (ii) С3-С7циклоалкіл, необов'язково заміщений гіддизаміщену С1-С6алкілом, сульфоніл, (нижч. алроксигрупою, карбоксилом, (С1кіл)сульфоніл, NO2, ОН, SH, галоген, галоалкіл, С6алкокси)карбонілом, амідогрупою, (нижч. алкарбоксил, амід, (нижч. алкіл)амід або Het, необокіл)амідом або аміногрупою, що необов'язково в'язково заміщений С1-С6алкілом, моно- або дизаміщена С1-С6алкілом, R1 означає Н, С1-С6алкіл, С3-С7циклоалкіл, С2або С4-С10алкілциклоалкіл, необов'язково заміщеС6алкеніл, або С2-С6алкініл, всі необов’язково заний гідроксигрупою, карбоксилом, (С1міщені галогеном, С6алкокси)карбонілом, амідогрупою або аміногруде нижчий алкіл, або сам, або у сполученні з інпою, що необов'язково моно- або дизаміщена С1шим замісником, означає ациклічний з прямим або С6алкілом, розгалуженим ланцюгом замісник, що містить від 1 (iv) C6- або С10арил або С7-С16аралкіл, всі неободо 6 атомів вуглецю, в'язково заміщені С1-С6алкілом, гідрокси-, амідогаміноаралкіл, або сам, або у сполученні з іншим рупою, (нижч. алкіл)амідом або аміногрупою, нерадикалом означає аміногрупу, яка заміщена С7обов'язково заміщеною С1-С6алкілом, С18аралкільною групою, (v) Het або (нижч. алкіл)-Het, обидва необов'язково заміщені С1-С6алкілом, гідрокси-, амідогрупою, 5 75026 6 (нижч. алкіл)амідом або аміногрупою необов'язко9. Сполука формули І за п. 2, яка відрізняється во заміщеною С1-С6алкілом. тим, що В означає Het, необов'язково заміщений 5. Сполука формули I за п. 1, яка відрізняється С1-С6алкілом, С1-С6алкоксигрупою, С1 тим, що В означає карбоксил формули R4-О-C(О)-, С6алканоїлом, гідроксигрупою, галогеном, амідо-, де R4 означає (нижч. алкіл)амідо- або аміногрупою, необов'язко(i) С1-С10алкіл, необов'язково заміщений карбоксиво моно- або дизаміщеною С1-С6алкілом. лом, С1-С6аланоїлом, гідрокси-, С1-С6алкокси-, 10. Сполука формули I за п. 4, яка відрізняється аміногрупою, необов'язково моно- або дизаміщетим, що В означає ацильне похідне формули R4ною С1-С6алкілом, амідогрупою або (нижч. алC(О)-, де R4 означає кіл)амідом, (i) С1-С10алкіл, необов'язково заміщений карбокси(ii) С3-С7циклоалкіл, С4-С10алкілциклоалкіл, всі лом, гідрокси- або С1-С6алкоксигрупою, необов'язково заміщені карбоксилом, (С1(ii) С3-С7циклоалкіл або С4-С10алкілциклоалкіл, С6алкокси)карбонілом, аміногрупою, необов'язково обидва необов'язково заміщені гідроксигрупою, моно- або дизаміщеною С1-С6алкілом, амідогрукарбоксилом, (С1-С6алкокси)карбонілом, або пою або (нижч.алкіл)амідом, (iv) С6- або С10арил або С7-С16аралкіл, всі необо(iv) С6- або С10арил або С7-С16аралкіл, необов'язв'язково заміщені С1-С6алкілом, гідроксигрупою, ково заміщений С1-С6алкілом, гідрокси-, амідогруабо пою, (нижч. алкіл)амідом або аміногрупою, необо(v) Het, необов'язково заміщений С1-С6алкілом, в'язково моно- або дизаміщеною С1-С6алкілом, гідрокси-, амідо- або аміногрупою. або 11. Сполука формули I за п. 5, яка відрізняється (v) Het або (нижч. алкіл)-Het, обидва необов'язково тим, що В означає карбоксил формули R4-О-C(О)-, заміщені С1-С6алкілом, гідрокси-, аміногрупою, де R4 означає необов'язково моно- або дизаміщеною С1(i) С1-С10алкіл, необов'язково заміщений карбоксиС6алкілом, амідогрупою або (нижч. алкіл)амідом. лом, С1-С6алканоїлом, гідрокси-, С1-С6алкокси- або 6. Сполука формули I за п. 1, яка відрізняється амідогрупою, (нижч. алкіл)амідом, аміногрупою, тим, що В означає амід формули необов'язково моно- або дизаміщеною С1R4-N(R5)-C(О)-, де С6алкілом, R4 означає (ii) С3-С7циклоалкіл, С4-С10алкілциклоалкіл, всі (i) С1-С10алкіл, необов'язково заміщений карбоксинеобов'язково заміщені карбоксилом, (С1лом, С1-С6алканоїлом, гідрокси-, С1-С6алкокси-, С6алокси)карбонілом, амідогрупою, (нижч. аламідогрупою, (нижч. алкіл)амідогрупою або амінокіл)амідом, аміногрупою, необов'язково моно- або групою, необов'язково моно- або дизаміщеною С1дизаміщеною С1-С6алкілом, або С6алкілом, (iv) С6- або С10арил або С7-С16аралкіл, всі необо(ii) С3-С7циклоалкіл або С4-С10алкілциклоалкіл, всі в'язково заміщені С1-С6алкілом, гідрокси-, аміногнеобов'язково заміщені карбоксилом, (С1рупою, необов'язково заміщеною С1-С6алкілом, С6алкокси)карбонілом, амідогрупою, (нижч. алабо кіл)амідом або аміногрупою, необов'язково моно(v) Het або (нижч. алкіл)-Het, обидва необов'язково або дизаміщеною С1-С6алкілом, заміщені С1-С6алкілом, гідрокси-, амідогрупою або (iii) аміногрупу, необов'язково моно- або дизаміаміногрупою, необов'язково монозаміщеною С1щену С1-С3алкілом, С6алкілом. (iv) С6- або С10арил або С7-С16аралкіл, всі необо12. Сполука формули І за п. 6, яка відрізняється в'язково заміщені С1-С6алкілом, гідрокси-, амідогтим, що В означає амід формули R4-N(R5)-C(О)-, рупою, (нижч. алкіл)амідом або аміногрупою, неде обов'язково заміщеною С1-С6алкілом, або R4 означає (v) Het або (нижч. алкіл)-Het, обидва необов'язково (i) С1-С10алкіл, необов'язково заміщений карбоксизаміщені С1-С6алкілом, гідрокси-, аміногрупою, лом, С1-С6алканоїлом, гідрокси-, С1необов'язково заміщеною С1-С6алкілом, амідогруС6алкоксигрупою, амідо, (нижч. алкіл)амідом, аміпою, (нижч. алкіл)амідом, і ногрупою, необов'язково моно- або дизаміщеною R5 означає Н або метил. С1-С6алкілом, 7. Сполука формули I за п. 1, яка відрізняється (ii) С3-С7циклоалкіл або С4-С10алкілциклоалкіл, всі тим, що В означає тіоамід формули R4-NH-C(S)-, необов'язково заміщені карбоксилом, (С1де R4 означає С6алкокси)карбонілом, амідогрупою, (нижч. ал(i) С1-С10алкіл, необов'язково заміщений карбоксикіл)амідом, аміногрупою, необов'язково моно- або лом, С1-С6алканоїлом або С1-С6алкоксигрупою, дизаміщеною С1-С6алкілом, (ii) С3-С7циклоалкіл або С4-С10алкілциклоалкіл, всі (iii) аміногрупу, необов'язково моно- або дизамінеобов'язково заміщені карбоксилом, (С1щену С1-С3алкілом, або С6алкокси)карбонілом, аміно- або амідогрупою. (iv) С6- або С10арил або С7-С16аралкіл, всі необо8. Сполука формули I за п. 2, яка відрізняється в'язково заміщені С1-С6алкілом, гідрокси-, амінотим, що В означає С6 або С10арил, необов'язково або амідогрупою, необов'язково заміщеною С1заміщений С1-С6алкілом, С1-С6алкоксигрупою, С1С6алкілом, або С6алканоїлом, гідроксигрупою, гідроксіалкілом, (v) Het, необов'язково заміщений С1-С6алкілом, галогеном, галоалкілом, нітрогрупою, ціаногрупою, гідрокси-, аміно- або амідогрупою, і ціаналкілом, амідогрупою, (нижч. алкіл)амідом або R5 означає Н. аміногрупою, необов'язково моно- або дизаміще13. Сполука формули I за п. 7, яка відрізняється ною С1-С6алкілом. тим, що В означає тіоамід формули R4-NH-C(S)-, де R4 означає 7 75026 8 (i) С1-С10алкіл або кіл)аміногрупу, (нижч. алкіл)амід, сульфонілалкіл, (ii) С3-С7циклоалкіл. NО2, ОН, галоген, трифторметил, карбоксил або 14. Сполука формули I за п. 12, яка відрізняється Het. тим, що В означає амід формули R4-NH-C(О)-, де 22. Сполука формули I за п. 21, яка відрізняється R4 означає тим, що R21 означає С1-С6алкіл, С1-С6алкокси-, (i) С1-С10алкіл, необов'язково заміщений карбоксиаміно-, ди(нижч. алкіл)аміногрупу, (нижч. аллом, С1-С6алканоїлом, гідрокси-, С1-С6алкокси-, кіл)амід, С6- або С10арил або Het, де арил або Het амідогрупою, (нижч. алкіл)амідом, аміногрупою, необов'язково заміщені R22, де R22 означає С1необов'язково моно- або дизаміщеною С1С6алкіл, С3-С7циклоалкіл, С1-С6алкокси, аміногруС6алкілом, пу, моно- або ди(нижч. алкіл)аміно-, амідогрупу, (ii) С3-С7циклоалкіл або С4-С10алкілциклоалкіл, всі (нижч. алкіл)амід, галоген, трифторметил або Het. необов'язково заміщені карбоксилом, (С123. Сполука формули I за п. 22, яка відрізняється С6алкокси)карбонілом, амідогрупою, (нижч. алтим, що R22 означає С1-С6алкіл, С1 кіл)амідом, аміногрупою, необов'язково моно- або С6алкоксигрупу, галоген, аміногрупу, необов'язкодизаміщеною С1-С6алкілом, во моно- або дизаміщену нижч. алкілом, амідогру(iv) C6- або С10арил або С7-С16аралкіл, необов'язпу, (нижч. алкіл)амід або Het. ково заміщений С1-С6алкілом, гідрокси-, аміно- або 24. Сполука формули І за п. 23, яка відрізняється амідогрупою. тим, що R22 означає метил, етил, ізопропіл, трет15. Сполука формули I за п. 1, яка відрізняється бутил, метокси, хлор, аміногрупу, необов'язково тим, що В означає трет-бутоксикарбоніл (Boc) або моно- або дизаміщену нижч. алкілом, амідогрупу, групу формули (нижч. алкіл)амід або (нижч. алкіл)-2-тіазол. 25. Сполука формули I за п. 21, яка відрізняється тим, що R2 вибрана з ряду, що включає . 16. Сполука формули I за п. 1, яка відрізняється тим, що Y означає Н або метил. 17. Сполука формули I за п. 16, яка відрізняється тим, що Y означає Н. 18. Сполука формули I за п. 1, яка відрізняється тим, що R3 означає С1-С8алкіл, С3-С7циклоалкіл або С4-С10алкілциклоалкіл, всі необов'язково заміщені гідрокси-, С1-С6алкоксигрупою, С 1С6тіоалкілом, ацетамідогрупою, С6- або С10арилом або С7-С16аралкілом. 19. Сполука формули I за п. 18, яка відрізняється тим, що R3 означає боковий ланцюг третбутилгліцину (Tbg), Ile, Val, Chg або або . 20. Сполука формули I за п. 19, яка відрізняється тим, що R3 означає боковий ланцюг Tbg, Chg або Val. 21. Сполука формули I за п. 1, яка відрізняється тим, що R2 означає S-R20 або О-R20, де R20 означає С6 або С10арил, С7-С16аралкіл, Het або –CH2-Het, всі необов'язково моно- ди- або тризаміщені радикалом R21, де R21 означає С1-С6алкіл, С1-С6алкокси, (нижч.)тіоалкіл, аміно- або амідогрупу, необов'язково моно- або дизаміщену С1-С6алкілом, С6 або С10арилом, С7-С16аралкілом, Het або (нижч. алкіл)Het, або означає NO2, ОН, галоген, трифторметил, карбоксил, С6 або С10арил, С7-С16аралкіл або Het, де арил, аралкіл або Het необов'язково заміщені радикалом R22, де R22 означає С1-С6алкіл, С3-С7циклоалкіл, С1С6алкокси, аміно-, моно- або ди(нижч. ал 26. Сполука формули I за п. 21, яка відрізняється тим, що R2 означає 1-нафтилметокси-, 2нафтилметокси-, бензилокси-, 1-нафтилокси-, 2нафтилокси- або хінолінокси-, незаміщену, моноабо дизаміщену радикалом R21, де R21 має значення, зазначені в п. 21. 27. Сполука формули I за п. 26, яка відрізняється тим, що R2 означає 1-нафтилметокси- або хіноліноксигрупу, незаміщену, моно- або дизаміщену радикалом R21, де R21 має значення, зазначені в п.26. 28. Сполука формули І за п. 27, яка відрізняється тим, що R2 вибраний з ряду, що включає: 9 29. Сполука формули I за п. 26, яка відрізняється тим, що R2 означає групу формули , де R21А означає С1-С6алкіл, С1-С6алкоксигрупу, (нижч.)тіоалкіл, галоген, аміногрупу, необов'язково монозаміщену С1-С6алкілом, C6- або С10арил, С7С16аралкіл або Het, де арил, аралкіл або Het необов'язково заміщені радикалом R22, де R22 означає С1-С6алкіл, С1-С6алкокси, амідо, (нижч. алкіл)амід, аміногрупу, необов'язково моно- або дизаміщену (С1-С6)алкілом, або Het, і R21В означає С1-С6алкіл, С1-С6алкокси, аміно, ди(нижч. алкіл)аміно, (нижч. алкіл)амід, NO2, ОН, галоген, трифторметил або карбоксил. 30. Сполука формули I за п. 29, яка відрізняється тим, що R21A означає C6- або С10арил або Het, всі необов'язково заміщені радикалом R22, який має значення, зазначені в п. 29. 31. Сполука формули I за п. 30, яка відрізняється тим, що R21A вибирають з ряду, що включає: 75026 10 32. Сполука формули I за п. 29, яка відрізняється тим, що R2 означає групу формули , де R22А означає С1-С6алкіл, С1-С6алкоксигрупу або галоген і R21B означає С1-С6алкіл, С1-С6алкокси, аміногрупу, ди(нижч. алкіл)аміногрупу, (нижч. алкіл)амід, NО2, ОН, галоген, трифторметил або карбоксил. 33. Сполука формули I за п. 29, яка відрізняється тим, що R2 означає групу формули , де R22B означає С1-С6алкіл, аміногрупу, необов'язково монозаміщену С1-С6алкілом, амідогрупою або (нижч. акіл)амідом, і R21B означає С1-С6алкіл, С1-С6алкокси, аміногрупу, ди(нижч. алкіл)аміногрупу, (нижч. алкіл)амід, NО2, ОН, галоген, трифторметил або карбоксил. 34. Сполука формули І за п. 32 або 33, яка відрізняється тим, що R21B означає С1-С6алкоксигрупу або ди(нижч. алкіл)аміногрупу. 35. Сполука формули I за п. 32 або 33, яка відрізняється тим, що R21B означає метоксигрупу. 36. Сполука формули I за п. 1, яка відрізняється тим, що Р1 означає циклобутильне або циклопропільне кільце, обидва необов'язково заміщені радикалом R1, де R1 означає Н, С1-С3алкіл, С3С5циклоалкіл або С2-С4алкеніл, всі необов'язково заміщені галогеном. 37. Сполука формули I за п. 36, яка відрізняється тим, що Р1 означає циклопропіл, a R1 означає етил, вініл, циклопропіл, 1- або 2-брометил або 1або 2-бромвініл. 38. Сполука формули I за п. 37, яка відрізняється тим, що R1 означає вініл. 11 75026 12 39. Сполука формули I за п. 37, яка відрізняється С14аралкіл або Het, всі необов'язково заміщені С1тим, що R1 на атомі вуглецю в положенні 2 знахоС6алкілом, або диться в син-орієнтації відносно карбонільної груВ означає ацильне похідне формули R4-C(О)-, де пи в положенні 1, що представлена радикалом: R4 означає (i) С1-С10алкіл, необов'язково заміщений карбоксиR1 R1 R1 лом, гідрокси- або С1-С6алкокси-, амідогрупою, або 2 аміногрупою, необов'язково моно- або дизаміщеN R N S N 1 або ною С1-С6алкілом, H H H i O O O (ii) С3-С7циклоалкіл необов'язково заміщений гід. роксигрупою, карбоксилом, (С140. Сполука формули I за п. 37, яка відрізняється С6алкокси)карбонілом, амідогрупою, (нижч. ал1 тим, що R на атомі вуглецю в положенні 2 знахокіл)амідом або аміногрупою, необов'язково монодиться в анти-орієнтації відносно карбонільної або дизаміщеною С1-С6алкілом, групи в положенні 1, що представлена радикалом: або С4-С10алкілциклоалкіл, необов'язково заміщеR1 R1 ний гідроксигрупою, карбоксилом, (С1R1 С6алкокси)карбонілом, аміногрупою, що необов'язN R N S ково моно- або дизаміщена С1-С6алкілом або аміN або H H H i O O догрупою, O . (iv) С6- або С10арил або С7-С16аралкіл, всі необо41. Сполука формули I за п. 37, яка відрізняється в'язково заміщені С1-С6алкілом, гідрокси-, амідогтим, що атом вуглецю в положенні 1 має Rрупою, (нижч. алкіл)амідом або аміногрупою, неконфігурацію: обов'язково заміщеною С1-С6алкілом, (v) Het або (нижч. алкіл)-Het, обидва необов'язково R1 заміщені С1-С6алкілом, гідрокси-, аміногрупою, R або S необов'язково заміщеною С1-С6алкілом, амідогрупою, (нижч. алкіл)амідом або аміногрупою необоN R в'язково заміщеною С1-С6алкілом, або H В означає карбоксил формули R4-О-C(О)-, де O . R4 означає 42. Оптичний ізомер сполуки формули I за п. 41, (i) С1-С10алкіл, необов'язково заміщений карбокси1 яка відрізняється тим, що замісник R і карбоніл лом, С1-С6алканоїлом, гідрокси-, С1-С6алкокси-, знаходяться в син-орієнтації, як це представлено аміногрупою, необов'язково моно- або дизаміщенаступною абсолютною конфігурацією: ною С1-С6алкілом, амідогрупою або (нижч. алкіл)амідом, (ii) С3-С7циклоалкіл, С4-С10алкілциклоалкіл, всі необов'язково заміщені карбоксилом, (С1С6алкокси)карбонілом, аміногрупою, необов'язково моно- або дизаміщеною С1-С6алкілом, амідогрупою або (нижч. алкіл)амідом, (iv) C6- або С10арил або С7-С16аралкіл, необов'яз. ково заміщені С1-С6алкілом, гідроксi-, амідогрупою, 43. Сполука формули I за п. 42, яка відрізняється (нижч. алкіл)амідом або аміногрупою, необов'язко1 тим, що R означає етил, в результаті чого асимево моно- або дизаміщеною С1-С6алкілом, або тричні атоми вуглецю в положеннях 1 і 2 мають (v) Het або (нижч. алкіл)-Het, обидва необов'язково R,R-конфігурацію. заміщені С1-С6алкілом, гідрокси-, аміногрупою, 44. Сполука формули I за п. 42, яка відрізняється необов'язково моно- або дизаміщеною С11 тим, що R означає вініл, в результаті чого асимеС6алкілом, амідогрупою або (нижч. алкіл)амідом, тричні атоми вуглецю в положеннях 1 і 2 мають або R,S-конфігурацію. В означає амід формули R4-N(R5)-C(О)-, де 45. Сполука формули I за п. 1, яка відрізняється R4 означає тим, що (i) С1-С10алкіл, необов'язково заміщений карбоксиВ означає С6- або С10арил або С7-С16аралкіл, всі лом, С1-С6алканоїлом, гідрокси-, С1-С6алкокси-, необов'язково заміщені С1-С6алкілом, С1 амідогрупою, (нижч. алкіл)амідогрупою або аміноС6алкоксигрупою, С1-С6алканоїлом, гідроксигругрупою, необов'язково моно- або дизаміщеною С1пою, гідроксіалкілом, галогеном, галоалкілом, нітС6алкілом, ро-, ціаногрупою, ціаналкілом, амідо-, (нижч. ал(ii) С3-С7циклоалкіл або С4-С10алкілциклоалкіл, всі кіл)амідоабо аміногрупою, необов'язково необов'язково заміщені карбоксилом, (С1заміщеною С1-С6алкілом, або означає Het або С6алкокси)карбонілом, амідогрупою, (нижч. ал(нижч. алкіл)-Het, всі необов'язково заміщені С1кіл)амідом або аміногрупою, необов'язково моноС6алкілом, С1-С6алкоксигрупою, С1-С6алканоїлом, або дизаміщеною С1-С6алкілом, гідроксигрупою, гідроксіалкілом, галогеном, галоа(iii) аміногрупу, необов'язково моно- або дизамілкілом, нітро-, ціаногрупою, ціаналкілом, амідо-, щену С1-С3алкілом, (нижч. алкіл)амідо- або аміногрупою, необов'язко(iv) С6- або С10арил або С7-С16аралкіл, всі необово заміщеною С1-С6алкілом, або в'язково заміщені С1-С6алкілом, гідрокси-, амідогВ означає R4-SО2, де R4 переважно означає амідорупою, (нижч. алкіл)амідом або аміногрупою, негрупу, (нижч. алкіл)амід, С6- або С10арил, С7обов'язково заміщеною С1-С6алкілом, або 13 75026 14 (v) Het або (нижч. алкіл)-Het, обидва необов'язково R1 R1 R1 заміщені С1-С6алкілом, гідрокси-, аміногрупою, 2 необов'язково заміщеною С1-С6алкілом, амідогруN R N S N 1 або пою, (нижч. алкіл)амідом, і H H H i O O O R5 означає Н або метил, або В означає тіоамід формули R4-NH-C(S)-, де або її фармацевтично прийнятна сіль або складR4 означає ний ефір. (i) С1-С10алкіл, необов'язково заміщений карбокси46. Сполука формули I за п. 45, яка відрізняється лом, С1-С6алканоїлом або С1-С6алкоксигрупою, тим, що (ii) С3-С7циклоалкіл або С4-С10алкілциклоалкіл, всі В означає C6- або С10арил, необов'язково заміщенеобов'язково заміщені карбоксилом, (С1ний С1-С6алкілом, С1-С6алкоксигрупою, С1С6алкокси)карбонілом, аміно- або амідогрупою, С6алканоїлом, гідроксигрупою, гідроксіалкілом, Y означає Н або метил, галогеном, галоалкілом, нітро-, ціаногрупою, ціаR3 означає С1-С8алкіл, С3-С7циклоалкіл або С4налкілом, амідогрупою, (нижч. алкіл)амідом або С10алкілциклоалкіл, всі необов'язково заміщені аміногрупою, необов'язково моно- або дизаміщегідрокси-, С1-С6алкоксигрупою, С1-С6тіоалкілом, ною С1-С6алкілом, або ацетамідогрупою, С6- або С10арилом або С7В означає Het, необов'язково заміщений С1С16аралкілом, С6алкілом, С1-С6алкоксигрупою, С1-С6алканоїлом, 2 R означає S-R20 або О-R20, де гідроксигрупою, галогеном, амідогрупою, (нижч. R20 переважно означає C6- або С10арил, С7алкіл)амідом або аміногрупою, необов'язково моС16аралкіл, Het або CH2-Het, всі необов'язково но- або дизаміщеною С1-С6алкілом, або моно-, ди- або тризаміщені радикалом R21, де В означає R4-SО2, де R4 означає С6- або С10арил, R21 означає С1-С6алкіл, С1-С6алкоксигрупу, С7-С14аралкіл або Het, всі необов'язково заміщені (нижч.)тіоалкіл, аміно- або амідогрупу, необов'язС1-С6алкілом, або означає амідогрупу, (нижч. алково моно- або дизаміщену С1-С6алкілом, C6- або кіл)амід, або С10арилом, С7-С16аралкілом, Het або (нижч. алкіл)В означає ацильне похідне формули R4-C(О)-, де Het, NО2, ОН, галоген, трифторметил, карбоксил, R4 означає С6- або С10арил, С7-С16аралкіл або Het, де арил, (і) С1-С10алкіл, необов'язково заміщений карбоксиаралкіл або Het необов'язково заміщені радикалом лом, гідрокси- або С1-С6алкоксигрупою, або R22, де (іі) С3-С7циклоалкіл або С4-С10алкілциклоалкіл, R22 означає С1-С6алкіл, С3-С7циклоалкіл, С1обидва необов'язково заміщені гідроксигрупою, С6алкоксигрупу, аміногрупу, моно- або ди-(нижч. карбоксилом, (С1-С6алкокси)карбонілом, або алкіл)аміногрупу, (нижч. алкіл)амід, сульфонілал(іv) С6- або С10арил або С7-С16аралкіл, всі необокіл, NО2, ОН, галоген, трифторметил або карбокв'язково заміщені С1-С6алкілом, гідроксигрупою, сил, або Het, або або 2 R вибирають із групи, що включає (v) Het, необов'язково заміщений С1-С6алкілом, і, або R2 означає 1-нафтилметокси, 2-нафтилметокси-, бензилокси-, 1-нафтилокси-, 2-нафтилокси- або хіноліноксигрупу, незаміщену, моно- або дизаміщену радикалом R21, де R21 має зазначені вище значення, і сегмент Р1 означає циклопропільне кільце, обидва необов'язково заміщені радикалом R1, де R1 означає С1-С3алкіл, С3-С5циклоалкіл або С2С4алкеніл, необов'язково заміщений галогеном і де цей радикал R1 на атомі вуглецю в положенні 2 знаходиться в син-орієнтації відносно карбонільної групи в положенні 1, що представлена радикалом: гідрокси-, амідо- або аміногрупою, або В означає карбоксил формули R4-О-C(О)-, де R4 означає (i) С1-С10алкіл, необов'язково заміщений карбоксилом, С1-С6алканоїлом, гідрокси-, С1-С6алкокси- або амідогрупою, (нижч. алкіл)амідом, аміногрупою, необов'язково моно- або дизаміщеною С1С6алкілом, (ii) С3-С7циклоалкіл, С4-С10алкілциклоалкіл, всі необов'язково заміщені карбоксилом, (С1С6алкокси)карбонілом, амідогрупою, (нижч. алкіл)амідом, аміногрупою, необов'язково моно- або дизаміщеною С1-С6алкілом, або (iv) С6- або С10арил або С7-С16аралкіл, необов'язково заміщені С1-С6алкілом, гідрокси-, аміногрупою, необов'язково заміщеною С1-С6алкілом, або (v) Het або (нижч. алкіл)-Het, обидва необов'язково заміщені С1-С6алкілом, гідрокси-, амідо- або аміногрупою, необов'язково монозаміщеною С1С6алкілом, або В означає амід формули R4-N(R5)-C(О)-, де R4 означає (i) С1-С10алкіл, необов'язково заміщений карбоксилом, С1-С6алканоїлом, гідрокси-, С1-С6алкокси-, амідогрупою, (нижч. алкіл)амідом або аміногрупою, необов'язково моно- або дизаміщеною С1С6алкілом, (ii) С3-С7циклоалкіл або С4-С10алкілциклоалкіл, всі необов'язково заміщені карбоксилом, (С1С6алкокси)карбонілом, амідогрупою, (нижч. ал 15 75026 16 кіл)амідом, аміногрупою, необов'язково моно- або амідогрупою, (нижч. алкіл)амідом, аміногрупою, дизаміщеною С1-С6алкілом, і необов'язково моно- або дизаміщеною С1R5 означає Н або метил, або С6алкілом, R4 означає (іі) С3-С7циклоалкіл або С4-С10алкілциклоалкіл, всі (iii) аміногрупу, необов'язково моно- або дизамінеобов'язково заміщені карбоксилом, (С1щену С1-С3алкілом, або С6алкокси)карбонілом, амідогрупою, (нижч. ал(iv) C6- або С10арил або С7-С16аралкіл, всі необокіл)амідом, аміногрупою, необов'язково моно- або в'язково заміщені С1-С6алкілом, гідрокси-, амінодизаміщеною С1-С6алкілом, або амідогрупою, необов'язково заміщеною С1(iv) С6- або С10арил або С7-С16аралкіл, необов'язС6алкілом, або ково заміщений С1-С6алкілом, гідрокси-, аміно- або (v) Het, необов'язково заміщений С1-С6алкілом, амідогрупою, гідрокси-, аміно- або амідогрупою, або R3 означає боковий ланцюг Tbg, Chg або Val; В означає тіоамід формули R4-NH-C(S)-, де R2 означає R4 означає (i) С1-С10алкіл або (ii) С3-С7циклоалкіл, і Y означає Н, R3 означає боковий ланцюг трет-бутилгліцину (Tbg), Ile, Val, Chg або або ; R2 означає 1-нафтилметокси- або хіноліноксигрупу, незаміщену, моно- або дизаміщену радикалом R21, де R21 має зазначені вище значення, або R2 означає , де R21А означає С1-С6алкіл, С1-С6алкоксигрупу, С6-, С10арил або Het, (нижч.)тіоалкіл, галоген, аміногрупу, необов'язково монозаміщену С1-С6алкілом, або С6-, С10арил, С7-С16аралкіл або Het, необов'язково заміщений радикалом R22, де R22 означає С1-С6алкіл, С1-С6алкокси-, амідогрупу, (нижч. алкіл)амід, аміногрупу, необов'язково моноабо дизаміщену С1-С6алкілом, або Het, R21В означає С1-С6алкіл, С1-С6алкокси, аміно, ди (нижч. алкіл)аміно, (нижч. алкіл)амід, NO2, OH, галоген, трифторметил або карбоксил, Р1 означає циклопропільне кільце, в якому атом вуглецю в положенні 1 має R-конфігурацію, R1 R або S N H або , де R22А означає С1-С6алкіл (такий як метил), С1С6алкоксигрупу (таку як метоксигрупу) або галоген (такий як хлор), R22В означає С1-С6алкіл, аміногрупу, необов'язково монозаміщену С1-С6алкілом, амідогрупою або (нижч.)акіламідом, і R21В означає С1-С6алкіл, С1-С6алкокси, аміногрупу, ди(нижч. алкіл)аміногрупу, (нижч. алкіл)амід, NО2, ОН, галоген, трифторметил або карбоксил, і Р1 означає . 48. Сполука за п. 45, яка відрізняється тим, що представлена формулою R O , R1 означає етил, вініл, циклопропіл, 1- або 2брометил або 1- або 2-бромвініл. 47. Сполука формули I за п. 46, яка відрізняється тим, що В означає амід формули R4-NH-C(О)-, де R4 означає (і) С1-С10алкіл, необов'язково заміщений карбоксилом, С1-С6алканоїлом, гідрокси-, С1-С6алкокси-, , де В, R3, R2 мають значення, вказані в наступній таблиці: 17 75026 Спол. № 18 R3 В R2 циклогексил -О-СН2-1-нафтил 102 циклогексил -О-СН2-1-нафтил 103 циклогексил -О-СН2-1-нафтил 104 циклогексил -О-СН2-1-нафтил 105 циклогексил -О-СН2-1-нафтил 101 106 Boc Boc циклогексил циклогексил 107 108 Boc ізопропіл 109 ацетил циклогексил 110 Boc ізопропіл -О-СН2-1-нафтил 19 111 75026 трет-бутил Boc 20 49. Сполука № 111 за п. 48. 50. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що представлена формулою , де В, R3, R2 і R1 мають значення, вказані в наступній таблиці: Спол. № В R3 R2 R1 анти- до карбоксилу 201 Boc циклогексил -О-СН2-1-нафтил етил перший ізомер 202 Boc циклогексил -О-СН2-1-нафтил етил другий ізомер 203 Boc трет-бутил вініл 1R, 2R 51. Сполука № 203 за п. 50. 52. Сполука за п. 45, яка відрізняється тим, що представлена формулою , де В, R3, R2 і R1 мають значення, вказані в наступній таблиці: Спол. № В R3 R2 циклогексил -О-СН2-1-нафтил R1 синдо карбоксилу етил 302 ізопропіл -О-СН2-1-нафтил етил 303 циклогексил -О-СН2-1-нафтил етил 301 Boc 304 21 Boc 75026 циклогексил 305 Boc циклогексил 306 Boc циклогексил вініл 307 Boc циклогексил вініл 308 Boc циклогексил вініл 309 Boc циклогексил вініл 310 Boc циклогексил вініл 311 Boc циклогексил вініл 312 Boc циклогексил вініл 313 Boc циклогексил вініл 314 Boc циклогексил вініл -О-СН2-1-нафтил 22 етил вініл 315 23 Boc 75026 циклогексил 24 вініл 316 ацетил циклогексил вініл 317 Boc циклогексил вініл 318 СF3-С(О) ізопропіл вініл 319 циклогексил вініл 320 циклогексил вініл 321 Boc трет-бутил вініл 322 Boc трет-бутил вініл 323 25 Boc трет-бутил 324 Boc трет-бутил 325 Boc трет-бутил 326 Boc трет-бутил вініл трет-бутил вініл 327 75026 26 вініл 328 Boc трет-бутил вініл 329 Boc трет-бутил вініл 330 Boc трет-бутил вініл 27 75026 трет-бутил 28 вініл трет-бутил етил 333 трет-бутил вініл 334 трет-бутил вініл 331 332 Boc 53. Сполука за п. 52, яка відрізняється тим, що вибрана з групи, що включає сполуки № 307, 314, 317, 319, 321, 324, 325, 326, 327, 329, 331, 332, 333 і 334. 54. Сполука по п. 45, яка відрізняється тим, що представлена формулою , де В, R3, R2 і R1 мають значення, вказані в наступній таблиці: R2 R1 Спол. № В R3 401 Boc ізопропіл Н 402 Boc трет-бутил Н 29 75026 30 Н 403 Boc трет-бутил 404 Boc трет-бутил 3(=CH2) 405 Boc трет-бутил 2-вініл 406 Boc трет-бутил 2-Et 55. Сполука за п. 54, яка відрізняється тим, що вибрана з групи, що включає сполуки №№ 403, 405 і 406. 56. Сполука за п. 45, яка відрізняється тим, що представлена формулою 504 505 506 507 , де R3 має значення, зазначені в наступній таблиці: Спол. № R3 501 трет-бутил 502 Н 508 509 503 31 75026 32 510 511 57. Сполука за п. 56, яка відрізняється тим, що вибрана з групи, що включає сполуки №№ 501, 509 і 510. 58. Сполука за п. 46, яка відрізняється тим, що представлена формулою Спол. № R3 , де R3, R21A i R21В мають значення, зазначені в наступній таблиці: R21A R21B 601 ізопропіл феніл 7-OMe 602 трет-бутил феніл 8-OMe, 7-OMe 603 ізопропіл феніл 7-етил 604 трет-бутил 7-OMe 605 трет-бутил феніл 7-О-ізопропіл 606 трет-бутил 7-Cl 607 ізопропіл 7-Cl 608 СН2-ізопропіл 7-Cl 609 трет-бутил 610 трет-бутил Cl 611 трет-бутил феніл 7-N(Me)2 612 трет-бутил 613 трет-бутил 614 трет-бутил 615 трет-бутил 616 трет-бутил 7-N(Me)2 33 617 75026 трет-бутил 618 трет-бутил 619 трет-бутил 620 трет-бутил 621 трет-бутил 622 трет-бутил 623 трет-бутил МеО 624 трет-бутил (Me)2N 625 трет-бутил феніл 7-S(Me) 626 трет-бутил феніл 7-Вr 627 трет-бутил феніл 7-F 628 трет-бутил 7-N(Me)2 629 трет-бутил 7-N(Me)2 630 трет-бутил 7-N(Et)2 59. Сполука за п. 58, яка відрізняється тим, що вибрана з групи, що включає сполуки №№ 601, 602, 603, 604, 605, 606, 607, 610, 611, 612, 615, 616, 617, 620, 621, 622, 625, 626, 627, 628, 629 і 630. 60. Сполука за п. 46, яка відрізняється тим, що представлена формулою 34 35 75026 36 715 трет-бутил 717 трет-бутил 718 трет-бутил 719 трет-бутил 720 трет-бутил 721 трет-бутил 722 трет-бутил 723 трет-бутил 724 трет-бутил 725 трет-бутил 726 O N трет-бутил 716 R21A трет-бутил 727 трет-бутил O R3 O O N H O OH N H N O O , де R і R21А мають значення, зазначені в наступній таблиці: Спол. № R3 R21А 3 701 702 трет-бутил NH2 трет-бутил 703 трет-бутил 704 трет-бутил 705 трет-бутил 706 трет-бутил 707 трет-бутил 708 трет-бутил 709 трет-бутил 710 трет-бутил 711 трет-бутил 712 трет-бутил 713 трет-бутил 714 трет-бутил феніл-N(Ме) НООС (Me)2N ізопропіл 37 трет-бутил 75026 38 734 трет-бутил 735 трет-бутил 736 трет-бутил трет-бутил трет-бутил 737 трет-бутил циклогексил 731 трет-бутил 61. Сполука за п. 60, яка відрізняється тим, що вибрана з групи, яка включає сполуки №№ 701, 702, 703, 704, 705, 706, 707, 708, 709 і 711-737. 62. Сполука за п. 45, яка відрізняється тим, що представлена формулою 732 трет-бутил 733 трет-бутил 728 729 730 трет-бутил , де В, R3 і R22 мають значення, зазначені в наступній таблиці: R3 R22 801 трет-бутил 802 трет-бутил 803 трет-бутил 804 трет-бутил трет-бутил трет-бутил Спол. № 805 806 В ацетил 39 807 75026 трет-бутил 808 трет-бутил 809 ізопропіл 810 трет-бутил трет-бутил 4-Cl 812 трет-бутил 813 трет-бутил 811 Вос 40 814 Вос трет-бутил 2-Cl 815 Вос трет-бутил 3-Cl 816 трет-бутил 817 трет-бутил 818 трет-бутил 819 ізопропіл 820 ізопропіл 821 ізопропіл 41 822 75026 ізопропіл 42 823 Вос трет-бутил 2-ОМе 824 Вос трет-бутил 3-ОМе 825 Вос трет-бутил 4-ОМе 826 ізопропіл 827 трет-бутил 828 ізопропіл 829 трет-бутил 830 трет-бутил 831 трет-бутил 832 трет-бутил 833 трет-бутил 834 ізопропіл 835 трет-бутил 43 836 75026 ізопропіл 44 837 ізопропіл 838 ізопропіл 839 ізопропіл 840 ізопропіл 841 Вос трет-бутил 2-Ме 842 Вос трет-бутил 3-Ме 843 Вос трет-бутил 4-Ме 844 трет-бутил 4-ОМе 845 ізопропіл 846 ізопропіл циклогексил 847 Вос 848 Вос — 849 Вос 850 Вос 45 851 75026 46 Вос 852 Вос 853 Вос 854 ізопропіл 855 ізопропіл 856 ізопропіл 857 трет-бутил 858 трет-бутил 859 ізопропіл 860 ізопропіл 861 ізопропіл 862 ізопропіл 863 ізопропіл 47 864 75026 ізопропіл 48 865 трет-бутил 866 трет-бутил 867 трет-бутил 868 трет-бутил 869 трет-бутил 870 трет-бутил 871 трет-бутил 872 трет-бутил 873 трет-бутил 63. Сполука за п. 62, яка відрізняється тим, що вибрана з групи, яка включає сполуки №№ 801825, 827-858 і 860-873. 64. Сполука за п. 45, яка відрізняється тим, що представлена формулою OMe N O B N H O OH N H N O O , де В має значення, зазначені в наступній таблиці: 49 Спол. № В 901 75026 50 Вос 911 902 912 913 903 914 904 915 905 916 906 65. Сполука за п. 45, яка відрізняється тим, що представлена формулою 907 N R21B 908 z R3 909 B N X N H O 910 O OH O , де В, X, R3, Z і R21В мають значення, зазначені в наступній таблиці: O O Спол. № В-Х R3 ізопропіл 1003 Z О R21B (N) 1001 фенiл-N(Ме)- ізопропіл 1002 Boc-NH трет-бутил О Н S ОМе Me 66. Фармацевтична композиція, що містить ефективну відносно вірусу гепатиту С кількість сполу 51 75026 52 ки формули I за п. 1 або її терапевтично прийня69. Спосіб за п. 67 або 68, який відрізняється тим, тної солі або складного ефіру в суміші з фармащо амінозахисну групу (APG) вибирають з ряду, цевтично прийнятним носієм або допоміжною що включає ацильні групи, ароматичні карбаматречовиною. ні групи, аліфатичні карбаматні групи, циклічні 67. Спосіб одержання пептидного аналога форалкільні карбаматні групи, алкільні групи, триалмули (I) за п. 1, де Р1 являє собою залишок закілсилільні і тіолвмісні групи. міщеною аміноциклопропілкарбонової кислоти, 70. Аналог проліну формули що передбачає сполучення пептиду, вибраного з ряду, який включає APG-P3-P2 або APG-P2, із проміжним продуктом Р1 формули R1 R1 R або S O CPG H2N H2N , O O CPG R O , O CPG H2N O або s H2N O CPG R O , в якій R означає С1-С6алкіл, циклоалкіл або С2С6алкеніл, всі необов'язково заміщені галогеном, CPG означає карбоксильну захисну групу, APG означає амінозахисну групу, а Р3 і Р2 мають зазначені вище значення. 68. Спосіб за п. 67, який відрізняється тим, що карбоксильну захисну групу (CPG) вибирають з ряду, який включає складні алкілові ефіри, складні аралкілові ефіри і складні ефіри, що розщеплюються при обробці слабкими основами або в м'яких відновлювальних умовах. 1 Даний винахід стосується сполук, способів їхнього синтезу, композицій і способів лікування інфекції, викликаної вірусом гепатиту С (HCV). Зокрема даний винахід стосується нових пептидних аналогів, фармацевтичних композицій, що містять такі аналоги, і, способів застосування цих аналогів для лікування HCV-інфекції. Даний винахід також стосується способів і проміжних продуктів синтезу цих пептидних аналогів. Вірус гепатиту С (HCV) є основним збудником гепатиту, який не стосується гепатитів А і В, виникаючи після переливання крові й уражаючи людей у всьому світі. Було встановлено, що понад 150 мільйонів людей у світі заражено таким вірусом. Високий відсоток носіїв стає хронічно інфікованими, а в багатьох пацієнтів це призводить до хронічного захворювання печінки, так званого хронічного гепатиту С. У свою чергу, ця група хворих має високий ризик захворювання на таку серйозну хворобу печінки, як цироз печінки, печінковоклітинний рак і остання стадія хвороби печінки, що призводить до смерті. Механізм, за допомогою якого відбувається збереження вірусу HCV в організмі і забезпечується високий коефіцієнт захворюваності на хронічну хворобу печінки, поки недостатньо вивчений. Не , де R21А означає С1-С6алкіл, С1-С6алкоксигрупу, (нижч.)тіоалкіл, галоген, аміногрупу, необов'язково монозаміщену С1-С6алкілом, С6-, С10арил, С7С16аралкіл або Het, де арил, аралкіл або Het, необов'язково заміщені радикалом R22, де R22 означає С1-С6алкіл, С1-С6алкокси-, амідогрупу, (нижч. алкіл)амід, аміногрупу, необов'язково моно- або дизаміщену С1-С6алкілом або Het, і R21В означає С1-С6алкіл, С1-С6алкокси-, аміно-, ди(нижч. алкіл)аміногрупу, (нижч. алкіл)амід, NО2, ОН, галоген, трифторметил або карбоксил, як проміжний продукт для синтезу пептидного аналогa формули І. відомо, яким чином HCV взаємодіє з імунною системою хазяїна і переборює її дію. Крім того, дотепер ще не виявлено роль клітинних і гуморальних імунних відповідей у захисті від HCV-інфекції і при захворюванні на гепатит. Існують дані про те, що імуноглобуліни можуть застосовуватися для профілактики пов'язаного з переливанням крові вірусного гепатиту, проте Центр із контролю захворюваності в даний час не рекомендує лікування з використанням імуноглобулінів для цієї мети. Відсутність ефективної захисної імунної відповіді утруднює розроблення вакцини чи адекватних профілактичних заходів після експозиції, і тому найближчим часом надії в основному покладаються на антивірусні засоби. Щоб виявити фармацевтичні агенти, що мають ефективність щодо лікування HCV-інфекції у пацієнтів, які страждають на хронічний гепатит С, було проведено різні клінічні випробування. У цих випробуваннях застосовували інтерферон-альфа індивідуально чи в поєднанні з іншими антивірусними агентами. Ці випробування показали, що в основної більшості учасників експерименту не виявлено реакції на такі схеми лікування, а з тих учасників, що виявилися чутливими до лікування, у більшої частини після закінчення лікування спо 53 75026 54 стерігали рецидив. активність щодо HCV. Об'єктом впливу цих сполук Таким чином, у даний час терапія з викорисє геліказна активність протеїну NS3 вірусу, однак танням інтерферону (IFN) залишається єдиним поки немає даних про їхні клінічні випробування. доступним методом лікування пацієнтів, що хворіУ Chu та ін. [Tet. Lett. (1996), 7229-7232] опиють на хронічний гепатит С, із доведеною в клінічсано фенантренхінон, що має активність щодо них умовах ефективністю. Однак тривалість дії NS3-протеази HCV in vitro. Ніяких додаткових датакого лікування недовготривала, а лікування інних про цю сполуку не опубліковано. терфероном викликає, крім того, серйозні побічні У науковій доповіді, представленій на Дев'ятій дії (тобто ретинопатію, тиреоідит, гострий панкреміжнародній конференції з антивірусних досліатит, депресію), що знижує якість життя пацієнтів, джень [Ninth International Conference on Antiviral які підлягають лікуванню. У даний час інтерферон Research, Urabandai, Fukyshima, Japan (1996) у поєднанні з рибавірином запропоновано для (Antiviral Research, (1996), 30, 1, A23 (теза 19)], лікування пацієнтів, не чутливих тільки до IFN. повідомлялося про тріазолідинові похідні, що маОднак побічні дії, викликані IFN, не зменшуються ють інгібувальну активність щодо HCV-протеази. при такій сукупній терапії. У деяких дослідженнях описані сполуки, що Таким чином, існує потреба розробити ефекмають інгібувальну дію щодо інших серинпротеаз, тивні антивірусні агенти для лікування HCVтаких, як людська еластаза лейкоцитів. Одна група інфекції, які не мали б вад дотеперішніх методів таких сполук описана в WO 95/33764 [Hoechst лікування на основі фармацевтичних засобів. Marion Roussel, 1995]. Описані в даній заявці пепHCV являє собою, укладений в оболонку позитиди являють собою морфолінілкарбонілбензоїлтивний ланцюг РНК-го вірусу родини Flaviviridae. пептидні аналоги, що структурно відрізняються від Геном HCV, представлений одноланцюговою РНК, пептидів за даним винаходом. складається з 9500 нуклеотидів і має одну відкриту У WO 98/17679 [на ім'я Vertex Pharmaceuticals рамку зчитування (ВРС), яка кодує один великий Inc.] описані інгібітори серинпротеази, зокрема поліпротеїн, що складається приблизно з 3000 NS3-протеази вірусу гепатиту С Ці інгібітори являамінокислот. У заражених клітинах цей поліпротеїн ють собою пептидні аналоги, основою яких є прирозщеплюється в багатьох сайтах клітинними і родний субстрат NS5A/5B. Хоча деякі з цих трипевірусними протеазами з утворенням структурних і птидів відомі, характерною рисою всіх зазначених неструктурних (NS) протеїнів. У випадку HCV під пептидних аналогів є те, що вони містять С-кінцеву дією двох вірусних протеаз утворюються зрілі неактивовану карбонільну функцію. Для цих аналогів структурні протеїни (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A також відомо, що вони активні щодо іншої серинпі NS5B). Перша з них, яка поки ще недостатньо ротеази, і, таким чином, вони не є специфічними охарактеризована, розщеплює зв'язок NS2-NS3, а для NS3-протеази HCV. друга являє собою серинпротеазу, що міститься в У повідомленнях, опублікованих фірмою N-кінцевій ділянці NS3 (далі позначена як NS3Hoffman LaRoche, також містяться відомості про протеаза), і виступає посередником усіх наступних гексапептиди, що є інгібіторами протеїнази, як про розщеплень, що відбуваються по ходу транскрипантивірусні агенти для лікування HCV-інфекції. Ці ції щодо NS3, як у цис-орієнтації в сайті розщеппептиди містять альдегід чи боронову кислоту на лення NS3-NS4A, так і в трансоріентації в інших С-кінці. сайтах NS4A-NS4B, NS4B-NS5A, NS5A-NS5B. У Steinkuhler та ін. і Ingallinella та ін. опублікоПротеїн NS4A, імовірно, має множинні функції, вано дані про продукт інгібування NS4A-4B дійови як кофактор для NS3-протеази і можливо [Biochemistry (1998), 37, 8899-8905 і 8906-8914]. сприяючи локалізації на мембрані NS3 та інших Однак описані в цих публікаціях пептиди чи пептивірусних репліказ. Утворення комплексу протеїну дні аналоги не включають пептидів за даним винаNS3 з NS4A, імовірно, потрібне для процесування, ходом і не можуть привести до їх створення. підсилення протеолітичної ефективності в усіх Одна з переваг даного винаходу полягає в тосайтах. Протеїн NS3 також має нуклеозидтрифосму, що в ньому запропоновано трипептиди, що фатазну активність і РНК-геліказну активність. мають інгібувальну активність щодо NS3-протеази NS5B являє собою РНК-залежну РНК-полімеразу, вірусу гепатиту С що бере участь у реплікації HCV. Ще одна перевага даного винаходу полягає в Загальна стратегія розроблення антивірусних тому, що ці пептиди специфічно інгібують NS3агентів полягає в інактивації кодованих вірусом протеазу і не виявляють помітної інгібувальної ферментів, важливих для реплікації вірусу. У зв'яактивності в концентрації до 300мкМ щодо інших зку з цим у заявці WО 97/06804 описано (-)серинпротеаз, таких, як еластаза лейкоцитів люенантіомер нуклеозидного аналога цитозин-1,3дини (HLE), еластаза панкреатичної залози свині оксатіолану (також відомий як 3ТС), активний що(РРЕ) і бичачий хімотрепсин панкреатичної залодо HCV. Хоча в проведених раніше клінічних визи, або цистеїнпротеаз, таких, як катепсин В печінпробуваннях для цієї сполуки виявлено активність ки людини (Cat В). щодо ВІЛ і НВV, поки немає клінічного підтверКрім цього, ще однією перевагою даного винадження його активності щодо HCV і не виявлено ходу є те, що в ньому пропонуються невеликі пепмеханізму його дії щодо цього вірусу. тиди з низькою молекулярною масою, що мають Значні зусилля, здійснені для виявлення споздатність проникати через клітинні мембрани і лук, що інгібують NS3-протеазу чи РНК-геліказу можуть виявляти активність у культурі клітин та in HCV, привели до таких результатів. vivo і відрізняються хорошим фармакокінетичним У патенті US 5633388 описано заміщені гетепрофілем. роциклом карбоксаміди та їхні аналоги, які мають У винаході пропонуються сполуки формули (І), 55 75026 56 у тому числі його рацемати, діастереоізомери й моно- ди- чи тризаміщені радикалом R21, або оптичні ізомери R20 позначає Het чи (нижч.)алкіл-Неt, обоє необов'язково моно- ди-чи-тризаміщені радикалом R21, де R21 у кожному випадку незалежно позначає С1С6алкіл, С1-С6алкокси, (нижч.)тіоалкіл, сульфоніл, NO2, OH, SH, галоген, галоалкіл, аміногрупу, необов'язково моно- чи дизаміщену С1-С6алкілом, С6- чи С10арилом, С7-С6аралкілом, Het чи (нижч.)алкіл-Неt, або позначає амідогрупу, необов'язково монозаміщену С1-С6алкілом, С6- чи С10арилом, С7-С16аралкілом, Het чи (нижч.)алкілде Неt, або позначає карбоксил, карбокВ позначає Н, Сб6- чи С10арил, С7-С16аралкіл, си(нижч.)алкіл, С6- чи С10арил, С7-С14аралкіл або Het або (нижч.)алкіл-Неt, усі необов'язково заміHet, де арил, аралкіл чи Het необов'язково заміщені С1-С6алкілом, С1-С6алкоксигрупу, С1щені радикалом R22, де С6алканоїл, гідроксигрупу, гідроксиалкіл, галоген, R22 позначає С1-С6алкіл, С3-С7циклоалкіл, С1галоалкіл, нітрогрупу, ціаногрупу, ціаналкіл, неС6лкокси, аміногрупу, необов'язково моно- чи диобов'язково заміщену С1-С6алкілом аміногрупу, заміщену С1-С6алкілом, сульфоніл, амідогрупу чи (нижч.)алкіламід, або (нижч.)алкілсульфоніл, NO2, OH, SH, галоген, гаВ позначає ацильне похідне формули R4-C(O)лоалкіл, карбоксил, амід, (нижч.)алкіламід або Het, , карбоксил формули R4-O-C(O)-, амід формули необов'язково заміщений С1-С6алкілом, R4-N(R5)-C(O)-, тіоамід формули R4-N(R5)-C(S)R1 позначає Н, С1-С6алкіл, С3-С7циклоалкіл, або сульфоніл формули R4-SO2, де С2-С6алкеніл чи С2-С6алкініл, усі необов'язково R4 позначає заміщені галогеном, чи його фармацевтично при(I) С1-С10алкіл, необов'язково заміщений карйнятна сіль або складний ефір. боксилом, С1-С6алканоїлом, гідрокси-, С1Об'єктом даного винаходу також є фармацевС6алкокси-, аміногрупою, необов'язково моно- чи тична композиція, що включає ефективну щодо дизаміщеною С1-С6алкілом, амідо- чи (нижч.) алківірусу гепатиту С кількість сполуки формули І чи її ламідом, фармацевтично прийнятної солі або її складного (II) С3-С7циклоалкіл, С3-С7циклоалкокси чи С4ефіру в суміші з фармацевтично прийнятним носіС10алкілцикло-алкіл, усі необов'язково заміщені єм чи допоміжною речовиною. гідроксигрупою, карбоксилом, (С1-С6алкокси)карбо Ще одним об'єктом винаходу є спосіб лікуваннілом, необов'язково моно- чи дизаміщеною С1ня інфекції, викликаної вірусом гепатиту С у ссавС6алкілом аміногрупою, амідогрупою або ця, що передбачає введення ссавцю ефективної (нижч.)алкіламідом, щодо вірусу гепатиту С кількості сполуки формули (III) аміногрупу, необов'язково моно- чи дизаІ чи її терапевтично прийнятної солі або складного міщену С1-С6алкілом, амідогрупу чи ефіру чи описаної вище композиції. (нижч.)алкіламід, Ще одним об'єктом винаходу є спосіб інгібу(IV) С6- або С10арил чи С7-С14аралкіл, усі невання реплікації вірусу гепатиту С шляхом обробобов'язково заміщені С1-С6алкілом, гідрокси-, амілення вірусу такою кількістю сполуки формули І, догрупою, (нижч.)алкіламідом або аміногрупою, що інгібує NS3-протеазу вірусу гепатиту С, чи її необов'язково моночи дизаміщеною терапевтично прийнятної солі або складного ефіру Сі.Сбалкілом, або чи описаної вище композиції. (V) Het чи (нижч.)алкіл-Неt, обоє необов'язково Іншим об'єктом винаходу є спосіб лікування заміщені С1-С6алкілом, гідрокси-, амідогрупою, інфекції, викликаної вірусом гепатиту С у ссавця, (нижч.)алкіламідом або аміногрупою, необов'язкощо передбачає введення ссавцю ефективної щодо во моно- чи дизаміщеною С1-С6алкілом, і вірусу гепатиту С кількості комбінації, яка включає R5 позначає Η чи С1-С6алкіл, сполуки формули І чи її терапевтично прийнятну за умови, що R4 позначає амід або тіоамід, то сіль або складний ефір. Згідно з одним із варіантів, R4 не позначає зазначеної в (II) циклоалкоксигруфармацевтичні композиції за винаходом містять пи, додатковий імуномодулятор. Приклади додаткових Υ позначає Η чи С1-С6алкіл, імуномодуляторів включають -, - чи R3 позначає С1-С8алкіл, С3-С7циклоалкіл чи С4інтерферони, але не обмежені ними. С10алкілциклоалкіл, усі необов'язково заміщені Визначення гідрокси-, С1-С6алкоксигрупою, С1-С6тіоалкілом, Якщо не зазначено іншого, то в контексті даноамідо-, (нижч.)алкіламідогрупою, С6- чи С10арилом го опису використовувані поняття мають такі знаабо С7-С16аралкілом, чення: R2 позначає CH2-R20, NH-R20, O-R20 чи S-R20, У тих випадках, коли для позначення конфігуде рації замісника, наприклад, R1 у сполуці формули R20 позначає насичений чи ненасичений С3І, використовують символи (R) чи (S), таке познаС7циклоалкіл або С4-С10(алкілциклоалкіл), усі нечення стосується всієї сполуки, а не тільки замісобов'язково моно- ди- чи тризаміщені радикалом ника. R21, або Природні амінокислоти, за винятком гліцину, R20 позначає С6- чи С10арил або С7-С14аралкіл, містять хіральний атом вуглецю. Якщо не зазначеусі необов'язково 57 75026 58 но іншого, то бажаними є сполуки, що містять пригрупу, приєднану до атома -вуглецю родні амінокислоти з L-конфігурацією. Однак пеамінокислоти. Наприклад, R-група бічного ланцюга редбачається, що в конкретних випадках деякі гліцину позначає водень, аланіну - метил, валіну амінокислоти формули І можуть мати або D-, або ізопропіл. Конкретні R-групи чи бічні ланцюги L-конфігурацію чи можуть бути сумішами D- і Lамінокислот описано в [A.L. Lehninger's text on ізомерів, включаючи рацемічні суміші. Biochemistry (див. розділ 4)]. Позначення "P1, P2 і Р3" у контексті даного Поняття "гало" у контексті даного опису познаопису стосуються положення амінокислотних зачає галогеновий замісник, вибраний із групи, до лишків, починаючи з С-кінця пептидних аналогів у якої входять бром, хлор, фтор чи йод. бік N-кінця [тобто Р1 позначає положення 1 щодо Поняття "С1-С6алкіл" чи "(нижч.)алкіл" у конС-кінця, Р2 позначає положення 2 щодо С-кінця і тексті даного опису індивідуально чи в поєднанні з т.д.) [див. Berger А. і Schechter L, Transactions of іншим замісником позначає ациклічні алкільні заthe Royal Society London series (1970), B257. 249місники з прямим або розгалуженим ланцюгом, що 264]]. містять від 1 до 6 атомів вуглецю, наприклад, меСкорочення -амінокислот, використані в опитил, етил, пропіл, бутил, трет-бутил, гексил, 1сі, наведено в таблиці А. метилетил, 1-метилпропіл, 2-метилпропіл, 1,1диметилетил. Таблиця А Поняття "С3-С7циклоалкіл" у контексті даного опису індивідуально чи в поєднанні з іншим замісАмінокислота Символ ником позначає циклоалкільний замісник, що містить від 3 до 7 атомів вуглецю, наприклад, цикло1-аміноциклопропілкарбонова кислота Асса пропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і Аланін Ala циклогептил. Це поняття також включає "спіро"аспарагінова кислота Asp циклічну групу, таку, як спіроциклопропіл або спіЦистеїн Cys роциклобутил: циклогексилгліцин(також відомий як: 2Chg аміно-2-циклогексилоцтова кислота) Глютамінова кислота Glu Ізолейцин ІІe Лейцин Leu Фенілаланін Phe Пролін Pro Валін Val Поняття "ненасичений циклоалкіл" включає, Трет-бутилгліцин Tbg наприклад, циклогексеніл: У контексті даного опису поняття "1аміноциклопропілкарбонова кислота" (Асса) стосується сполуки формули: У контексті даного опису поняття бутилгліцин" стосується сполуки формули: "трет Поняття "залишок" з посиланням на амінокислоту чи амінокислотне похідне позначає радикал, отриманий з відповідної -амінокислоти шляхом видалення гідроксильної чи карбоксильної групи та одного водню -аміногрупи. Наприклад, поняття GІn, Ala, Gly, ІІe, Arg, Asp, Phe, Ser, Leu, Cys, Asn, Sar і Туr позначають "залишки" L-глутамину, Lаланініну, гліцину, L-ізолейцину, L-аргініну, Lаспарагінової кислоти, L-фенілаланіну, L-серину, L-лейцину, L-цистеїну, L-аспарагіну, саркозину і Lтирозину відповідно. Поняття "бічний ланцюг" з посиланням на амінокислоту чи амінокислотний залишок позначає Поняття С4-С10(алкілциклоалкіл) у контексті даного опису позначає циклоалкільний радикал, що містить від 3 до 7 атомів вуглецю, зв'язаних з алкільним радикалом, причому приєднані радикали містять до 10 атомів вуглецю, наприклад, циклопропілметил, циклопентилетил, циклогексилметил, циклогексилетил чи циклогептилетил. Поняття "С2-С10алкеніл" у контексті даного опису індивідуально чи в поєднанні з іншим радикалом позначає алкільний радикал, як він визначений вище, що містить від 2 до 10 атомів вуглецю і, крім того, містить щонайменше один подвійний зв'язок. Наприклад, алкеніл включає аліл і вініл. Поняття "С1-С6алканоїл" у контексті даного опису індивідуально чи в поєднанні з іншим радикалом позначає 1-оксоалкільні радикали, що містять від 1 до 6 атомів вуглецю, наприклад форміл, ацетил, 1-оксопропіл (пропіоніл), 2-метил-1оксопропіл, 1-оксогексил і т.п. Поняття "С1-С6алкокси" у контексті даного опису індивідуально чи в поєднанні з іншим радикалом позначає радикал -О(С1-С6алкіл), де алкіл має зазначені вище значення, що містить до 6 атомів вуглецю. Приклади алкокси включає метокси, етокси, пропокси, 1-метилетокси, бутокси і 1,1 59 75026 60 диметилетокси. Останній радикал звичайно назиіндол або такі гетероцикли: вають трет-бутокси. Поняття "С3-С7циклоалкокси" у контексті даного опису індивідуально чи в поєднанні з іншим радикалом позначає С3-С7циклоалкільну групу, зв'язану з атомом кисню, таку, як: Поняття "(нижч.)-Нet" у контексті даного опису позначає гетероциклічний радикал, як він визначений вище, зв'язаний через алкільну групу з прямим чи розгалуженим ланцюгом, де алкіл має зазначені вище значення і містить від 1 до 6 атомів Поняття "С6- чи С10-арил" у контексті даного вуглецю. Приклади (нижч.) алкіл-Het включають: опису індивідуально чи в поєднанні з іншим радикалом позначає або ароматичну моноциклічну групу, що містить 6 атомів вуглецю, або ароматичну біциклічну групу, що містить 10 атомів вуглецю. Наприклад, арил включає феніл, 1-нафтил чи 2нафтил. Поняття "С7-С16аралкіл" у контексті даного Поняття "фармацевтично прийнятний складопису індивідуально чи в поєднанні з іншим радиний ефір" у контексті даного опису індивідуально калом позначає С6- чи С10-арил, як він визначений чи в поєднанні з іншим замісником позначає склавище, зв'язаний з алкільною групою, де алкіл має дні ефіри сполуки формули І, у яких кожна з карзазначені вище значення, що містить від 1 до 6 боксильних функцій у молекулі, бажано С-кінцева атомів вуглецю. Прикладами С7-С16аралкілу є бенфункція, заміщена алкоксикарбонільною функцією: зил, бутилфеніл і 1-нафтилметил. Поняття "аміноаралкіл" у контексті даного опису індивідуально чи в поєднанні з іншим радикалом позначає аміногрупу, заміщену С 7С16аралкільною групою, таку, як аміноаралкіл: Поняття "(нижч.)алкіламід" у контексті даного опису індивідуально чи в поєднанні з іншим радикалом позначає амід, монозаміщений С1С6алкілом, такий, як: Поняття "карбокси(нижч.)алкіл" у контексті даного опису індивідуально чи в поєднанні з іншим радикалом позначає карбонільну групу (СООН), зв'язану через (нижч.)алкільну групу, як вона визначена вище, і включає, наприклад, масляну кислоту. Поняття "гетероцикл" чи "Het" у контексті даного опису індивідуально чи в поєднанні з іншим радикалом позначає одновалентний радикал, отриманий видаленням водню з 5-, 6- чи 7-членного насиченого чи ненасиченого (у тому числі ароматичного) гетероциклу, що містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з ряду, до якого входять азот, кисень і сірка. Крім того, "Het" у контексті даного опису позначає гетероцикл, як він визначений вище, сконденсований з одним чи декількома іншими циклічними групами, що можуть являти собою гетероцикл чи будь-яку іншу циклічну групу. Як приклади відповідних гетероциклів можна назвати піролідин, тетрагідрофуран, тіазолідин, пірол, тіофен, діазепін, 1Н-імідазол, ізоксазол, тіазол, тетразол, піперидин, 1,4-діоксан, 4-морфолін, піридин, піримідин, тіазол [4,5-b]піридин, хінолін чи де фрагмент R складного ефіру вибирають із групи, що включає алкіл (наприклад, метил, етил, н-пропіл, трет-бутил, н-бутил), алкоксіалкіл (наприклад, метоксиметил), алкоксіацил (наприклад ацетоксиметил), аралкіл (наприклад, бензил), арилоксіалкіл (наприклад феноксиметил), арил (наприклад, феніл), необов'язково заміщений галогеном, С1-С4алкілом чи С1-С4алкоксигрупою. Інші придатні як проліки складні ефіри описано в публікації ["Design of prodrags", Bundgaard H., видво Elsevier (1985)], що включена в даний опис як посилання. Такі фармацевтично прийнятні складні ефіри звичайно гідролізуються in vivo при введенні ссавцю і перетворюються на кислотну форму сполуки формули І. Що стосується описаних вище складних ефірів, то, якщо не зазначено іншого, будь-який присутній алкільний фрагмент у бажаному варіанті містить 1-16 атомів вуглецю, бажаніше 1-6 атомів вуглецю. Будь-який присутній у таких складних ефірах арильний фрагмент у бажаному варіанті містить фенільну групу. Зокрема, складні ефіри можуть являти собою С1-С16алкілові ефіри, незаміщений бензиловий ефір чи бензиловий ефір, заміщений щонайменше одним замісником, вибраним з галогену, С1С16алкілу, С1-С16алкокси-, нітрогрупи чи трифторметилу. Поняття "фармацевтично прийнятна сіль" у контексті даного опису включає солі, отримані з фармацевтично прийнятних основ. Прикладами прийнятних основ є холін, етаноламін і етилендіамін. До обсягу даного винаходу також включено солі Na+, К+ і Са++ [див. також публікацію "Pharmaceutical salts", Birge, S.M. та ін., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19, включену в даний опис як посилання].