Кристалічна форма інгібітору тирозинкінази брутона

Реферат: У даній заявці розкривається інгібітор тирозинкінази Брутона (Btk) 1-((R)-3-(4-аміно-3-(4феноксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)піпередин-1-іл)проп-2-ен-1-он, включаючи його кристалічні форми, сольвати та фармацевтично прийнятні солі. Також розкриваються фармацевтичні композиції, які включають інгібітор Btk, і способи застосування інгібітору Btk, самостійно або в комбінації з іншими терапевтичними агентами, для лікування аутоімунних захворювань або патологічних станів, гетероімунних захворювань або патологічних станів, раку, включаючи лімфому та запальні захворювання або патологічні стани. UA 114421 C2 (12) UA 114421 C2 UA 114421 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Відносно даної заявки заявляється пріоритет відповідно до попередньої заявки на патент США № 61/655,381, під заголовком "Кристалічні форми інгібітору тирозинкінази Брутона", поданої 4 червня 2012 року, що повністю включена в даний винахід за допомогою посилання. ОБЛАСТЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ ВІДНОСИТЬСЯ ВИНАХІД У даній заявці описується інгібітор тирозинкінази Брутона (Btk) 1-((R)-3-(4-аміно-3-(4феноксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)піпередин-1-іл)проп-2-ен-1-он, включаючи його кристалічні форми, сольвати та фармацевтично прийнятні солі, а також фармацевтичні композиції, які включають інгібітор Btk, і способи застосування інгібітору Btk для лікування захворювань або патологічних станів, на які доброчинний вплив робить інгібування Btk активності. ВІДОМОСТІ ПРО ПОПЕРЕДНІЙ РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Тирозинкіназа Брутона (Btk), член сімейства Tec нерецепторних тирозинкіназ, являє собою ключовий фермент системи передачі сигналу, який експресується всіма типами гемопоетичних клітин за винятком T лімфоцитів і натуральних кілерних клітин. Btk відіграє найважливішу роль у метаболічному сигнальному шляху В-клітини, зв'язуючи стимуляцію клітинного рецептора на поверхні В-клітини (В-клітинного (антигенрозпізнавального) рецептора, BCR) з наступними внутрішньоклітинними реакціями. Btk є ключовим регулятором розвитку, активації, сигналізації та виживання В-клітин. Крім цього, Btk бере участь у ряді метаболічних сигнальних шляхів інших гемопоетичних клітин, наприклад, у продукуванні TNF-α у макрофагах, опосередковуваному Toll-подібним рецептором (TLR) і цитокіновими рецепторами, у передачі сигналу з IgE рецептора (який називається Fc epsilon RI) у гладких клітинах, в інгібуванні Fas/APO-1 апоптотичного сигналу в лімфоїдних клітинах B-клітинної лінії та у стимулюванні колагеном агрегації тромбоцитів. За номенклатурою IUPAC 1-((R)-3-(4-аміно-3-(4-феноксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин1-іл)піпередин-1-іл)проп-2-ен-1-он називається 1-{(3R)-3-[4-аміно-3-(4-феноксифеніл)-1Hпіразоло[3,4-d]піримідин-1-іл]піпередин-1-іл}проп-2-ен-1-он або 2-пропен-1-он, 1-[(3R)-3-[4аміно-3-(4-феноксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл]-1-піперединіл-, і він одержав USAN (схвалену в США) назву ібрутиніб. У даному винаході різні назви ібрутинібу застосовуються як синоніми. СУТНІСТЬ ВИНАХОДУ У даній заявці розкривається інгібітор Btk 1-((R)-3-(4-аміно-3-(4-феноксифеніл)-1Hпіразоло[3,4-d]піримідин-1-ил)піпередин-1-іл)проп-2-ен-1-он, включаючи фармацевтично прийнятні сольвати (у тому числі гідрати), поліморфи й аморфні фази, і способи їхнього застосування. Також розкриваються фармацевтично прийнятні солі інгібітору Btk, включаючи фармацевтично прийнятні сольвати (у тому числі гідрати), поліморфи й аморфні фази, і способи їхнього застосування. 1-((R)-3-(4-аміно-3-(4-феноксифеніл)-1H-піразоло[3,4d]піримідин-1-ил)піпередин-1-ил)проп-2-ен-1-он, а також його фармацевтично прийнятні солі застосовуються для одержання лікарських засобів для лікування захворювань або патологічних станів, асоційованих з Btk активністю. 1-((R)-3-(4-аміно-3-(4-феноксифеніл)-1H-піразоло[3,4d]піримідин-1-ил)піпередин-1-ил)проп-2-ен-1-он являє собою необоротний інгібітор Btk. Також у даній заявці описуються способи одержання кристалічних форм 1-((R)-3-(4-аміно-3(4-феноксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)піпередин-1-іл)проп-2-ен-1-ону. Крім цього описуються фармацевтичні композиції, які включають кристалічні форми, і способи застосування інгібітору Btk для лікування захворювань або патологічних станів (включаючи захворювання або патологічні стани, при яких необоротне інгібування Btk викликає терапевтичний ефект у ссавця, що страждає таким захворюванням або перебуває в такому патологічному стані). Відповідно до одного варіанта винахід включає безводний 1-((R)-3-(4-аміно-3-(4феноксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)піпередин-1-іл)проп-2-ен-1-он. Відповідно до іншого варіанта винахід включає кристалічний безводний 1-((R)-3-(4-аміно-3(4-феноксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)піпередин-1-іл)проп-2-ен-1-он. Відповідно до іншого варіанта винахід включає аморфний безводний 1-((R)-3-(4-аміно-3-(4феноксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)піпередин-1-іл)проп-2-ен-1-он. В одному аспекті винахід включає сольват 1-((R)-3-(4-аміно-3-(4-феноксифеніл)-1Hпіразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)піпередин-1-іл)проп-2-ен-1-ону. Відповідно до іншого варіанта винахід включає сольват, у якому 1-((R)-3-(4-аміно-3-(4феноксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)піпередин-1-іл)проп-2-ен-1-он сольватований метилізопропілкетоном (MIBK), толуолом або метанолом. Відповідно до одного варіанта винахід включає сольват, у якому 1-((R)-3-(4-аміно-3-(4-феноксифеніл)-1H-піразоло[3,4d]піримідин-1-іл)піпередин-1-іл)проп-2-ен-1-он сольватований метилізопропілкетоном (MIBK) 1 UA 114421 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 або толуолом. Відповідно до одного варіанта винахід включає сольват, у якому 1-((R)-3-(4аміно-3-(4-феноксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)піпередин-1-іл)проп-2-ен-1-он сольватований метанолом. Відповідно до іншого варіанта сольват є безводним. Відповідно до іншого варіанта сольват є кристалічним. Відповідно до ще одного варіанту сольват є аморфним. В одному аспекті даний винахід включає кристалічну Форму A 1-((R)-3-(4-аміно-3-(4феноксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)піпередин-1-іл)проп-2-ен-1-ону, що характеризує щонайменше одну з нижченаведених властивостей: (а) порошкова рентгенограма (XRPD) практично така, як порошкова рентгенограма, показана на Фіг. 1; (б) порошкова рентгенограма (XRPD) з характеристичними піками при значеннях кута 2Тета, рівних 5.7±0.1°, 13.6±0.1°, 16.1±0.1°, 18.9±0.1°, 21.3±0.1° й 21.6±0.1°; (в) практично така сама порошкова рентгенограма (XRPD) після зберігання при 40 °C і відносній вологості (RH) 75 % щонайменше протягом тижня; (г) практично така сама порошкова рентгенограма (XRPD) після зберігання при 25 °C і відносній вологості (RH) 97 % щонайменше протягом тижня; (д) ІЧ (IR)-спектр практично є аналогічним ІЧ-спектру, представленому на Фіг. 2; -1 -1 (е) в ІЧ (IR)-спектрі є слабкі смуги із частотою, приблизно 1584 см , приблизно 1240 см , -1 -1 -1 -1 приблизно 1147 см , приблизно 1134 см , приблизно 1099 см і приблизно 1067 см ; (ж) DSC-термограма практично аналогічна DSC-термограмі, представленій на Фіг. 3; (з) термогравіметрична (TGA) крива (термограма) практично аналогічна TGA-термограмі, представленій на Фіг. 4; (и) DSC-термограма з ендотермічним ефектом починаючи приблизно з 154 °C і піком (максимумом) приблизно при 157 °C та екзотермічним ефектом приблизно при 159 °C; (к) відсутність гігроскопічності; (л) експериментальна величина розчинності у воді приблизно 0.013 мг/мл при pН приблизно 8; або (м) їхні комбінації. Відповідно до деяких варіантів порошкова рентгенограма (XRPD) кристалічної Форми A має практично такий самий патерн, що й порошкова рентгенограма, представлена на Фіг. 1. Відповідно до деяких варіантів порошкова рентгенограма (XRPD) кристалічної Форми A має характеристичні піки при значеннях кута 2 Тета, рівних 5.7±0.1°, 13.6±0.1°, 16.1±0.1°, 18.9±0.1°, 21.3±0.1° та 21.6±0.1°. Відповідно до деяких варіантів порошкова рентгенограма (XRPD) кристалічної Форми A залишається практично такою самою після зберігання при 40 °C і відносній вологості (RH) 75 % щонайменше протягом тижня. Відповідно до деяких варіантів порошкова рентгенограма (XRPD) кристалічної Форми A залишається практично такою самою після зберігання при 25 °C і відносній вологості (RH) 97 % щонайменше протягом тижня. Відповідно до деяких варіантів ІЧ (IR)-спектр практично аналогічний ІЧ-спектру, представленому на Фіг. 2. Відповідно до деяких варіантів в ІЧ (IR)-спектрі кристалічної Форми А є слабкі смуги із -1 -1 -1 -1 частотою, приблизно 1584 см , приблизно 1240 см , приблизно 1147 см , приблизно 1134 см , -1 -1 приблизно 1099 см і приблизно 1067 см . Відповідно до деяких варіантів кристалічна Форма А має температуру плавлення приблизно 155-156 °C. Відповідно до деяких варіантів DSC термограма кристалічної Форми А практично аналогічна DSC термограмі, представленій на Фіг. 3. Відповідно до деяких варіантів термогравіметрична (TGA) крива (термограма) кристалічної Форми А практично аналогічна TGA –термограмі, представленій на Фіг. 4. Відповідно до деяких варіантів на DSC-термограмі кристалічної Форми А спостерігається ендотермічний ефект починаючи приблизно з 154 °C з піком (максимумом) приблизно при 157 °C та екзотермічний ефект приблизно при 159 °C. Відповідно до деяких варіантів кристалічна Форма А не є гігроскопічною. Відповідно до деяких варіантів експериментальна величина розчинності кристалічної Форми A у воді дорівнює приблизно 0.013 мг/мл при pН приблизно 8. Відповідно до деяких варіантів кристалічна Форма А характеризується наявністю властивостей, представлених у пп. (а), (б), (в), (г), (д), (е), (ж), (з), (і), (к) і (л). Відповідно до деяких варіантів кристалічну Форму A одержували (кристалізацією) з етилацетату, ізопропілацетату, тетрагідрофурану, метилізобутилкетону (MIBK), метилетилкетону (MEK), нітрометану, метанолу, етанолу, ацетонітрилу, діоксану, метил-трет-бутилового ефіру (MTBE), анізолу, ацетону, гептанів, суміші метанол/вода або суміші ацетон/гептан. Відповідно до деяких варіантів кристалічну Форму A одержували (кристалізацією) із суміші метанол/вода. Відповідно 2 UA 114421 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 до деяких варіантів кристалічна Форма A є несольватованою. Відповідно до деяких варіантів кристалічна Форма A є безводною. В одному аспекті даний винахід включає кристалічну Форму В 1-((R)-3-(4-аміно-3-(4феноксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)піпередин-1-іл)проп-2-ен-1-ону, що характеризує щонайменше одну з нижченаведених властивостей: (а) порошкова рентгенограма (XRPD) практично така, як порошкова рентгенограма, показана на Фіг. 5; (б) порошкова рентгенограма (XRPD) з характеристичними піками при значеннях кута 2 Тета, рівних 5.2±0.1°, 10.2±0.1°, 16.5±0.1°, 18.5±0.1° й 20.8±0.1°; (в) практично така сама порошкова рентгенограма (XRPD) після зберігання при 40 °C і відносній вологості (RH) 75 % щонайменше протягом тижня; (г) практично така сама порошкова рентгенограма (XRPD) після зберігання при 25 °C і відносній вологості (RH) 97 % щонайменше протягом тижня; (д) ІЧ (IR)-спектр практично аналогічний ІЧ-спектру, представленому на Фіг. 6; -1 -1 (е) в ІЧ (IR)-спектрі є слабкі смуги із частотою, приблизно 1586 см , приблизно 1573 см , -1 -1 -1 -1 приблизно 1562 см , приблизно 1229 см , приблизно 1141 см , приблизно 1103 см , приблизно -1 -1 1056 см і приблизно 1033 см ; (ж) DSC-термограма практично аналогічна DSC-термограмі, представленій на Фіг. 7; (з) термогравіметрична (TGA) крива (термограма) практично аналогічна TGA-термограмі, представленій на Фіг. 8; (и) DSC-термограма з ендотермічним ефектом починаючи приблизно з 99-154 °C і піком (максимумом) приблизно при 115-118 °C; (к) експериментальна величина розчинності у воді приблизно 0.0096 мг/мл при pН близько 7.42; або (л) їхні комбінації. Відповідно до деяких варіантів порошкова рентгенограма (XRPD) кристалічної Форми В має практично такий самий патерн, що й порошкова рентгенограма, представлена на Фіг. 5. Відповідно до деяких варіантів порошкова рентгенограма (XRPD) кристалічної Форми В має характеристичні піки при значеннях кута 2 Тета, рівних 5.2±0.1°, 10.2±0.1°, 16.5±0.1°, 18.5±0.1° й 20.8±0.1°. Відповідно до деяких варіантів порошкова рентгенограма (XRPD) кристалічної Форми В залишається практично такою самою після зберігання при 40 °C і відносній вологості (RH) 75 % щонайменше протягом тижня. Відповідно до деяких варіантів порошкова рентгенограма (XRPD) кристалічної Форми В залишається практично такою самою після зберігання при 25 °C і відносній вологості (RH) 97 % щонайменше протягом тижня. Відповідно до деяких варіантів ІЧ (IR)-спектр практично аналогічний ІЧ-спектру, представленому на Фіг. 6. Відповідно до деяких -1 варіантів в ІЧ (IR)-спектрі кристалічної Форми В є слабкі смуги із частотою, приблизно 1586 см , -1 -1 -1 -1 приблизно 1573 см , приблизно 1562 см , приблизно 1229 см , приблизно 1141 см , приблизно -1 -1 -1 1103 см , приблизно 1056 см і приблизно 1033 см . Відповідно до деяких варіантів DSC термограма кристалічної Форми В практично аналогічна DSC термограмі, представленій на Фіг. 7. Відповідно до деяких варіантів термогравіметрична (TGA) крива (термограма) кристалічної Форми В практично аналогічна TGA-термограмі, представленій на Фіг. 8. Відповідно до деяких варіантів на DSC-термограмі кристалічної Форми В спостерігається ендотермічний ефект починаючи приблизно з 99-106 °C з піком (максимумом) приблизно при 115-118 °C. Відповідно до деяких варіантів експериментальна величина розчинності кристалічної Форми В у воді дорівнює приблизно 0.0096 мг/мл при pН близько 7.42. Відповідно до деяких варіантів кристалічна Форма B характеризується наявністю властивостей, представлених у пп. (а), (б), (в), (г), (д), (е), (ж), (з), (і) та (к). Відповідно до деяких варіантів кристалічну Форму B одержували (кристалізацією) з метанолу та води. Відповідно до деяких варіантів кристалічна Форма B є несольватованою. Відповідно до деяких варіантів кристалічна Форма B є безводною. В одному аспекті даний винахід включає кристалічну Форму C 1-((R)-3-(4-аміно-3-(4феноксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)піпередин-1-іл)проп-2-ен-1-ону, яку характеризує щонайменше одна з наведених нижче властивостей: (а) порошкова рентгенограма (XRPD) практично така, як порошкова рентгенограма, показана на Фіг. 9; (б) порошкова рентгенограма (XRPD) з характеристичними піками при значеннях кута 2 Тета, рівних 7.0±0.1°, 14.0±0.1°, 15.7±0.1°, 18.2±0.1°, 19.1±0.1°, 19.5±0.1°, 20.3±0.1°, 22.1±0.1° й 22.9±0.1°; (в) DSC-термограма практично аналогічна DSC-термограмі, представленій на Фіг. 10; 3 UA 114421 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (г) термогравіметрична (TGA) крива (термограма) практично аналогічна TGA-термограмі, представленій на Фіг. 11; (д) DSC-термограма з ендотермічним ефектом починаючи приблизно з 134-135 °C і піком (максимумом) приблизно при 137-139 °C; або (е) їхні комбінації. Відповідно до деяких варіантів порошкова рентгенограма (XRPD) кристалічної Форми C має практично такий самий патерн, що й порошкова рентгенограма, представлена на Фіг. 9. Відповідно до деяких варіантів порошкова рентгенограма (XRPD) кристалічної Форми C має характеристичні піки при значеннях кута 2 Тета, рівних 7.0±0.1°, 14.0±0.1°, 15.7±0.1°, 18.2±0.1°, 19.1±0.1°, 19.5±0.1°, 20.3±0.1°, 22.1±0.1° й 22.9±0.1°. Відповідно до деяких варіантів DSC термограма кристалічної Форми C практично аналогічна DSC термограмі, представленій на Фіг. 10. Відповідно до деяких варіантів термогравіметрична (TGA) крива (термограма) кристалічної Форми C практично аналогічна TGA-термограмі, представленій на Фіг. 11. Відповідно до деяких варіантів на DSC-термограмі кристалічної Форми C спостерігається ендотермічний ефект починаючи приблизно з 134-135 °C з піком (максимумом) приблизно при 137-139 °C. Відповідно до деяких варіантів кристалічна Форма C характеризується наявністю властивостей, представлених у пп. (а), (б), (в), (г) і (д). Відповідно до деяких варіантів кристалічну Форму C одержували (кристалізацією) з метанолу та води. Відповідно до деяких варіантів кристалічна Форма C є несольватованою. Відповідно до деяких варіантів кристалічна Форма C є безводною. В одному аспекті даний винахід включає кристалічну Форму D 1-((R)-3-(4-аміно-3-(4феноксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)піпередин-1-іл)проп-2-ен-1-ону, яку характеризує щонайменше одна з наведених нижче властивостей: (а) порошкова рентгенограма (XRPD) практично така сама, як порошкова рентгенограма, показана на Фіг. 12; (б) порошкова рентгенограма (XRPD) з характеристичними піками при значеннях кута 2 Тета, рівних 7.2±0.1°, 8.0±0.1°, 9.2±0.1°, 14.5±0.1°, 18.5±0.1°, 19.5±0.1°, 20.7±0.1°, 21.0±0.1°, 21.9±0.1° й 22.4±0.1°; (в) термогравіметрична (TGA) крива (термограма) практично аналогічна TGA-термограмі, представленій на Фіг. 13; або (е) їхні комбінації. Відповідно до деяких варіантів порошкова рентгенограма (XRPD) кристалічної Форми D має практично такий самий патерн, що й порошкова рентгенограма, представлена на Фіг. 12. Відповідно до деяких варіантів порошкова рентгенограма (XRPD) кристалічної Форми D має характеристичні піки при значеннях кута 2 Тета, рівних 7.2±0.1°, 8.0±0.1°, 9.2±0.1°, 14.5±0.1°, 18.5±0.1°, 19.5±0.1°, 20.7±0.1°, 21.0±0.1°, 21.9±0.1° й 22.4±0.1°. Відповідно до деяких варіантів термогравіметрична (TGA) крива (термограма) кристалічної Форми D практично аналогічна TGA-термограмі, представленій на Фіг. 13. Відповідно до деяких варіантів кристалічна Форма D характеризується наявністю властивостей, представлених у пп. (а), (б) і (в). Відповідно до деяких варіантів кристалічну Форму C одержували (кристалізацією) з метилізобутилкетону (MIBK). Відповідно до деяких варіантів кристалічна Форма D є сольватованою. Відповідно до деяких варіантів кристалічна Форма D сольватована метилізобутилкетоном. В одному аспекті даний винахід включає кристалічну Форму E 1-((R)-3-(4-аміно-3-(4феноксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)піпередин-1-іл)проп-2-ен-1-ону, яку характеризує щонайменше одна з наведених нижче властивостей: (а) порошкова рентгенограма (XRPD) практично така, як порошкова рентгенограма, показана на Фіг. 14; (б) порошкова рентгенограма (XRPD) з характеристичними піками при значеннях кута 2 Тета, рівних 7.8±0.1°, 8.8±0.1°, 16.1±0.1°, 18.1±0.1°, 19.3±0.1°, 19.5±0.1°, 20.5±0.1°, 21.6±0.1° й 25.2±0.1°; (в) DSC-термограма практично аналогічна DSC-термограмі, представленій на Фіг. 15; (г) термогравіметрична (TGA) крива (термограма) практично аналогічна TGA-термограмі, представленій на Фіг. 15; або (д) їхні комбінації. Відповідно до деяких варіантів порошкова рентгенограма (XRPD) кристалічної Форми E має практично такий самий патерн, що й порошкова рентгенограма, представлена на Фіг. 14. Відповідно до деяких варіантів порошкова рентгенограма (XRPD) кристалічної Форми E має характеристичні піки при значеннях кута 2 Тета, рівних 7.8±0.1°, 8.8±0.1°, 16.1±0.1°, 18.1±0.1°, 4 UA 114421 C2 5 10 15 19.3±0.1°, 19.5±0.1°, 20.5±0.1°, 21.6±0.1° й 25.2±0.1°. Відповідно до деяких варіантів DSC термограма кристалічної Форми E практично аналогічна DSC термограмі, представленій на Фіг. 15. Відповідно до деяких варіантів термогравіметрична (TGA) крива (термограма) кристалічної Форми E практично аналогічна TGA-термограмі, представленій на Фіг. 15. Відповідно до деяких варіантів кристалічна Форма E характеризується наявністю властивостей, представлених у пп. (а), (б), (в) і (г). Відповідно до деяких варіантів кристалічну Форму E одержували (кристалізацією) з толуолу. Відповідно до деяких варіантів кристалічна Форма E є сольватованою. Відповідно до деяких варіантів кристалічна Форма E сольватована толуолом. В одному аспекті даний винахід включає кристалічну Форму F 1-((R)-3-(4-аміно-3-(4феноксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)піпередин-1-іл)проп-2-ен-1-ону, яку характеризує щонайменше одна з наведених нижче властивостей: (а) порошкова рентгенограма (XRPD) практично така сама, як порошкова рентгенограма, показана на Фіг. 16; (б) порошкова рентгенограма (XRPD) з характеристичними піками при значеннях кута 2 Тета, рівних 6.2±0.1°, 10.1±0.1°, 17.6±0.1°, 18.6±0.1°, 20.0±0.1°, 20.4±0.1°, 20.7±0.1°, 22.4±0.1°, 23.0±0.1°, 23.2±0.1°, 24.4±0.1°, 25.1±0.1°, 27.6±0.1°, 29.3±0.1° й 29.7±0.1°; (в) параметри елементарної комірки практично рівні наведеним нижче параметрам при 100(2) K: Кристалічна система Просторова група P1 Триклинна 9. 6332(3) Å 9. 7536(4) Å 15. 0592(4) Å 3 1240.15(7) Å 1 3 1. 308 Мг/м -1 0. 726 мм 1. 54178 Å 518 a b c V Z Щільність (обчислена) Коефіцієнт поглинання Довжина хвилі F(000) α β γ 105. 762(3)° 95. 132(2)° 111. 332(3)° 20 25 30 або (г) їхні комбінації. Відповідно до деяких варіантів порошкова рентгенограма (XRPD) кристалічної Форми E має практично такий самий патерн, що й порошкова рентгенограма, представлена на Фіг. 16. Відповідно до деяких варіантів порошкова рентгенограма (XRPD) кристалічної Форми E має характеристичні піки при значеннях кута 2 Тета, рівних 6.2±0.1°, 10.1±0.1°, 17.6±0.1°, 18.6±0.1°, 20.0±0.1°, 20.4±0.1°, 20.7±0.1°, 22.4±0.1°, 23.0±0.1°, 23.2±0.1°, 24.4±0.1°, 25.1±0.1°, 27.6±0.1°, 29.3±0.1° й 29.7±0.1°. Відповідно до деяких варіантів параметри елементарної комірки кристалічної Форми E практично рівні наведеним нижче параметрам при 100(2) K: Кристалічна система Просторова група P1 Триклинна 9. 6332(3) Å 9. 7536(4) Å 15. 0592(4) Å 3 1240.15(7) Å 1 3 1. 308 Мг/м -1 0. 726 мм 1. 54178 Å 518 a b c V Z Щільність (обчислена) Коефіцієнт поглинання Довжина хвилі F(000) 35 α β γ 105. 762(3)° 95. 132(2)° 111. 332(3)° Відповідно до деяких варіантів кристалічну Форму E одержували (кристалізацією) з метанолу. Відповідно до деяких варіантів кристалічна Форма F є сольватованою. Відповідно до деяких варіантів кристалічна Форма F сольватована метанолом. В одному аспекті даного винаходу припускається фармацевтично прийнятна сіль 1-((R)-3-(4аміно-3-(4-феноксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)піпередин-1-іл)проп-2-ен-1-ону, причому фармацевтично прийнятна сіль являє собою кислотно-адитивну сіль (сіль приєднання 5 UA 114421 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кислоти). Відповідно до деяких варіантів фармацевтично прийнятна сіль є аморфною. Відповідно до деяких варіантів фармацевтично прийнятна сіль є кристалічною. В іншому аспекті даного винаходу припускаються фармацевтичні композиції, які включають 1-((R)-3-(4-аміно-3-(4-феноксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)піпередин-1-іл)проп-2-ен1-он за даним описом та щонайменше один додатковий інгредієнт, вибраний з фармацевтично прийнятних носіїв, розріджувачів та ексципієнтів. Відповідно до деяких варіантів фармацевтична композиція містить Форму A. Відповідно до деяких варіантів фармацевтична композиція містить Форму B. Відповідно до деяких варіантів фармацевтична композиція містить Форму C. Відповідно до деяких варіантів фармацевтична композиція містить Форму D. Відповідно до деяких варіантів фармацевтична композиція містить Форму E. Відповідно до деяких варіантів фармацевтична композиція містить Форму F. Відповідно до деяких варіантів фармацевтична композиція перебуває у формі, придатній для перорального введення ссавцеві. Відповідно до деяких варіантів фармацевтична композиція перебуває у вигляді твердої пероральної лікарської форми. Відповідно до деяких варіантів фармацевтична композиція містить приблизно від 0.5 мг приблизно до 1000 мг кристалічного 1-((R)-3-(4-аміно-3-(4феноксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)піпередин-1-іл)проп-2-ен-1-ону. В іншому аспекті даного винаходу припускається фармацевтична композиція для перорального введення, яка містить: (a) приблизно від 40 мг приблизно до 200 мг 1-((R)-3-(4-аміно-3-(4-феноксифеніл)-1Hпіразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)піпередин-1-іл)проп-2-ен-1-ону; (б) приблизно від 40 мас. % приблизно до 50 мас. % наповнювача; (в) приблизно від 3 мас. % приблизно до 10 мас. % розпушувача (дезінтегратора); (г) приблизно від 2 мас. % приблизно до 7 мас. % поверхнево-активної речовини; і (д) приблизно від 0.2 мас. % приблизно до 1.0 мас. % речовини, що змазує. Відповідно до деяких варіантів наповнювач вибраний з групи, що складається з лактози, сахарози, декстрози, декстратів, мальтодекстрину, маніту, ксиліту, сорбіту, циклодекстринів, фосфату кальцію, сульфату кальцію, крохмалів, модифікованих крохмалів, мікрокристалічної целюлози і тальку. Відповідно до деяких варіантів наповнювач являє собою мікрокристалічну целюлозу. Відповідно до деяких варіантів розпушувач вибраний з групи, що складається з натурального крохмалю, прежелатинованого крохмалю, натрію крохмалю гліколяту, кристалічної метилцелюлози, метилцелюлози, кроскармелози, кроскармелози натрію, зшитої карбоксиметилцелюлози натрію, зшитої карбоксиметилцелюлози, зшитої кроскармелози, зшитого крохмалю, такого як натрій крохмалю гліколяту, зшитого полімеру, такого як кросповідон, зшитого полівінілпіролідону, альгінату натрію, глини або камеді (смоли). Відповідно до деяких варіантів розпушувач являє собою кроскармелозу натрію. Відповідно до деяких варіантів поверхнево-активну речовину (ПАР) вибрано з групи, що складається з лаурилсульфату натрію, моноолеату сорбітану, моноолеату поліоксиетиленсорбітану, полісорбатів, полоксамерів, солей жовчних кислот, гліцерилмоностеарату, співполімерів етиленоксиду та пропіленоксиду. Відповідно до деяких варіантів ПАР являє собою лаурилсульфат натрію. Відповідно до деяких варіантів змащувальну (ковзаючу) речовину (змазку) вибрано з групи, що складається зі стеаринової кислоти, гідроксиду кальцію, тальку, кукурудзяного крохмалю, стеарилфумарату натрію, стеарату натрію, стеарату магнію, стеарату цинку та восків. Відповідно до деяких варіантів змащувальна речовина являє собою стеарат магнію. Відповідно до деяких варіантів у даному винаході припускається фармацевтична композиція для перорального введення, що містить: (a) приблизно від 40 мг приблизно до 200 мг 1-((R)-3-(4-аміно-3-(4-феноксифеніл)-1Hпіразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)піпередин-1-іл)проп-2-ен-1-ону; (б) приблизно від 40 мас. % приблизно до 50 мас. % мікрокристалічної целюлози; (в) приблизно від 3 мас. % приблизно до 10 мас. % кроскармелози натрію; (г) приблизно від 2 мас. % приблизно до 7 мас. % лаурилсульфату натрію; і (д) приблизно від 0.2 мас. % приблизно до 1.0 мас. % стеарату магнію. Відповідно до деяких варіантів у даному винаході припускається фармацевтична композиція для перорального введення, що містить: (a) приблизно від 40 мас. % приблизно до 50 мас. % 1-((R)-3-(4-аміно-3-(4-феноксифеніл)1H-піразоло [3,4-d]піримідин-1-іл)піпередин-1-іл)проп-2-ен-1-ону; (б) приблизно від 40 мас. % приблизно до 50 мас. % мікрокристалічної целюлози; (в) приблизно від 3 мас. % приблизно до 10 мас. % кроскармелози натрію; (г) приблизно від 2 мас. % приблизно до 7 мас. % лаурилсульфату натрію; та (д) приблизно від 0.2 мас. % приблизно до 1.0 мас. % стеарату магнію. 6 UA 114421 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Відповідно до деяких варіантів у даному винаході припускається фармацевтична композиція для перорального введення, що містить: (a) 140 мг 1-((R)-3-(4-аміно-3-(4-феноксифеніл)-1H-піразоло [3,4-d]піримідин-1-іл)піпередин1-іл)проп-2-ен-1-ону; (б) 45.9 мас. % мікрокристалічної целюлози; (в) 7 мас. % кроскармелози натрію; (г) 4.2 мас. % лаурилсульфату натрію; і (д) 0.5 мас. % стеарату магнію. Відповідно до деяких варіантів у даному винаході припускаэться фармацевтична композиція для перорального введення, що містить: (a) 140 мг 1-((R)-3-(4-аміно-3-(4-феноксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)піперидин-1іл)проп-2-ен-1-ону; (б) 151.4 мг мікрокристалічної целюлози; (в) 23.0 мг кроскармелози натрію; (г) 14.0 мг лаурилсульфату натрію; і (д) 1.6 мг стеарату магнію. В іншому аспекті даного винаходу припускається фармацевтична композиція для перорального введення, що містить: (a) приблизно від 40 мг приблизно до 200 мг кристалічного 1-((R)-3-(4-аміно-3-(4феноксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)піпередин-1-іл)проп-2-ен-1-ону; (б) приблизно від 40 мас. % приблизно до 50 мас. % наповнювача; (в) приблизно від 3 мас. % приблизно до 10 мас. % розпушувача (дезінтегратора); (г) приблизно від 2 мас. % приблизно до 7 мас. % поверхнево-активної речовини; і (д) приблизно від 0.2 мас. % приблизно до 1.0 мас. % змащувальної речовини. Відповідно до деяких варіантів наповнювач бранийви з групи, що складається з лактози, сахарози, декстрози, декстратів, мальтодекстрину, маніту, ксиліту, сорбіту, циклодекстринів, фосфату кальцію, сульфату кальцію, крохмалів, модифікованих крохмалів, мікрокристалічної целюлози, мікроцелюлози та тальку. Відповідно до деяких варіантів наповнювач являє собою мікрокристалічну целюлозу. Відповідно до деяких варіантів розпушувач вибраний з групи, що складається з натурального крохмалю, прежелатинованого крохмалю, натрію крохмалю гліколяту, кристалічної метилцелюлози, метилцелюлози, кроскармелози, кроскармелози натрію, зшитої карбоксиметилцелюлози натрію, зшитої карбоксиметилцелюлози, зшитої кроскармелози, зшитого крохмалю, такого як натрію крохмаль гліколяту, зшитого полімеру, такого як кросповідон, зшитого полівінілпіролідону, альгінату натрію, глини або камеді (смоли). Відповідно до деяких варіантів розпушувач являє собою кроскармелозу натрію. Відповідно до деяких варіантів поверхнево-активну речовину (ПАР) вибрано з групи, що складається з лаурилсульфату натрію, моноолеату сорбітану, моноолеату поліоксиетиленсорбітану, полісорбатів, полоксамерів, солей жовчних кислот, гліцерилмоностеарату, співполімерів етиленоксиду та пропіленоксиду. Відповідно до деяких варіантів ПАР являє собою лаурилсульфат натрію. Відповідно до деяких варіантів змащувальну (ковзаючу) речовину (змазку) вибрано з групи, що складається зі стеаринової кислоти, гідроксиду кальцію, тальку, кукурудзяного крохмалю, стеарилфумарату натрію, стеарату натрію, стеарату магнію, стеарату цинку та восків. Відповідно до деяких варіантів змащувальна речовина являє собою стеарат магнію. Відповідно до деяких варіантів у даному винаході припускається фармацевтична композиція для перорального введення, що містить: (a) приблизно від 40 мг приблизно до 200 мг кристалічного 1-((R)-3-(4-аміно-3-(4феноксифеніл)-1H-піразоло [3,4-d]піримідин-1-іл)піпередин-1-іл)проп-2-ен-1-ону; (б) приблизно від 40 мас. % приблизно до 50 мас. % мікрокристалічної целюлози; (в) приблизно від 3 мас. % приблизно до 10 мас. % кроскармелози натрію; (г) приблизно від 2 мас. % приблизно до 7 мас. % лаурилсульфату натрію; і (д) приблизно від 0.2 мас. % приблизно до 1.0 мас. % стеарату магнію. Відповідно до деяких варіантів у даному винаході припускається фармацевтична композиція для перорального введення, що містить: (a) приблизно від 40 мас. % приблизно до 50 мас. % кристалічного 1-((R)-3-(4-аміно-3-(4феноксифеніл)-1H-піразоло [3,4-d]піримідин-1-іл)піпередин-1-іл)проп-2-ен-1-ону; (б) приблизно від 40 мас. % приблизно до 50 мас. % мікрокристалічної целюлози; (в) приблизно від 3 мас. % приблизно до 10 мас. % кроскармелози натрію; (г) приблизно від 2 мас. % приблизно до 7 мас. % лаурилсульфату натрію; і (д) приблизно від 0.2 мас. % приблизно до 1.0 мас. % стеарату магнію. 7 UA 114421 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Відповідно до деяких варіантів у даному винаході припускається фармацевтична композиція для перорального введення, що містить: (a) 140 мг кристалічного 1-((R)-3-(4-аміно-3-(4-феноксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1іл)піпередин-1-іл)проп-2-ен-1-ону; (б) 45.9 мас. % мікрокристалічної целюлози; (в) 7 мас. % кроскармелози натрію; (г) 4.2 мас. % лаурилсульфату натрію; і (д) 0.5 мас. % стеарату магнію. Відповідно до деяких варіантів у даному винаході припускається фармацевтична композиція для перорального введення, що містить: (a) 140 мг кристалічного 1-((R)-3-(4-аміно-3-(4-феноксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1іл)піпередин-1-іл)проп-2-ен-1-ону; (б) 151.4 мг мікрокристалічні целюлози; (в) 23.0 мг кроскармелози натрію; (г) 14.0 мг лаурилсульфату натрію; і (д) 1.6 мг стеарату магнію. Згідно з деякими з вищенаведених варіантів фармацевтичної композиції кристалічний 1-((R)3-(4-аміно-3-(4-феноксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)піпередин-1-іл)проп-2-ен-1-он являє собою кристалічну Форму А. Згідно з деякими з вищенаведених варіантів фармацевтичної композиції кристалічний 1-((R)-3-(4-аміно-3-(4-феноксифеніл)-1H-піразоло[3,4d]піримідин-1-іл)піпередин-1-іл)проп-2-ен-1-он являє собою кристалічну Форму B. Згідно з деякими з вищенаведених варіантів фармацевтичної композиції кристалічний 1-((R)-3-(4-аміно3-(4-феноксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)піпередин-1-іл)проп-2-ен-1-он являє собою кристалічну Форму C. Згідно з деякими з вищенаведених варіантів фармацевтичної композиції кристалічний 1-((R)-3-(4-аміно-3-(4-феноксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)піпередин-1іл)проп-2-ен-1-он являє собою кристалічну Форму D. Згідно з деякими з вищенаведених варіантів фармацевтичної композиції кристалічний 1-((R)-3-(4-аміно-3-(4-феноксифеніл)-1Hпіразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)піпередин-1-іл)проп-2-ен-1-он являє собою кристалічну Форму E. Згідно з деякими з вищенаведених варіантів фармацевтичної композиції кристалічний 1-((R)-3(4-аміно-3-(4-феноксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)піпередин-1-іл)проп-2-ен-1-он являє собою кристалічну Форму F. Згідно з деякими з вищенаведених варіантів фармацевтичної композиції кристалічний 1-((R)-3-(4-аміно-3-(4-феноксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1іл)піпередин-1-іл)проп-2-ен-1-он являє собою суміш двох або більше кристалічних форм, вибраних з групи, що складається з Форми А, Форми B, Форми C, Форми D, Форми E і Форми F. Відповідно до іншого вищенаведеного варіанта в даному винаході припускається фармацевтична композиція, лікарська форма якої являє собою тверду желатинову капсулу. В іншому аспекті даного винаходу припускається фармацевтична композиція для перорального введення, що містить: (a) приблизно від 40 мг приблизно до 200 мг кристалічної Форми А 1-((R)-3-(4-аміно-3-(4феноксифеніл)-1H-піразоло [3,4-d]піримідин-1-іл)піпередин-1-іл)проп-2-ен-1-ону; (б) приблизно від 40 мас. % приблизно до 50 мас. % наповнювача; (в) приблизно від 3 мас. % приблизно до 10 мас. % розпушувача; (г) приблизно від 2 мас. % приблизно до 7 мас. % поверхнево-активної речовини; і (д) приблизно від 0.2 мас. % приблизно до 1.0 мас. % змащувальної речовини. Відповідно до деяких варіантів наповнювач вибраний з групи, що складається з лактози, сахарози, декстрози, декстратів, мальтодекстрину, маніту, ксиліту, сорбіту, циклодекстринів, фосфату кальцію, сульфату кальцію, крохмалів, модифікованих крохмалів, мікрокристалічної целюлози, мікроцелюлози і тальку. Відповідно до деяких варіантів наповнювач являє собою мікрокристалічну целюлозу. Відповідно до деяких варіантів розпушувач вибраний з групи, що складається з натурального крохмалю, прежелатинованого крохмалю, крохмаль натрію, кристалічної метилцелюлози, метилцелюлози, кроскармелози, кроскармелози натрію, зшитої карбоксиметилцелюлози натрію, зшитої карбоксиметилцелюлози, зшитої кроскармелози, зшитого крохмалю, такого як натрію крохмаль гліколят, зшитого полімеру, такого як кросповідон, зшитого полівінілпіролідону, альгінату натрію, глини або камеді (смоли). Відповідно до деяких варіантів розпушувач являє собою кроскармелозу натрію. Відповідно до деяких варіантів поверхнево-активну речовину (ПАР) вибрано з групи, що складається з лаурилсульфату натрію, моноолеату сорбітану, моноолеату поліоксиетиленсорбітану, полісорбатів, полоксамерів, солей жовчних кислот, гліцерилмоностеарату, співполімерів етиленоксиду та пропіленоксиду. Відповідно до деяких варіантів ПАР являє собою лаурилсульфат натрію. Відповідно до деяких варіантів змащувальну (ковзаючу) речовину (змазку) вибрано з групи, що складається зі 8 UA 114421 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 стеаринової кислоти, гідроксиду кальцію, тальку, кукурудзяного крохмалю, стеарилфумарату натрію, стеарату натрію, стеарату магнію, стеарату цинку та восків. Відповідно до деяких варіантів змащувальна речовина являє собою стеарат магнію. Відповідно до деяких варіантів у даному винаході припускається фармацевтична композиція для перорального введення, що містить: (a) приблизно від 40 мг приблизно до 200 мг кристалічної Форми А 1-((R)-3-(4-аміно-3-(4феноксифеніл)-1H-піразоло [3,4-d]піримідин-1-іл)піпередин-1-іл)проп-2-ен-1-ону; (б) приблизно від 40 мас. % приблизно до 50 мас. % мікрокристалічної целюлози; (в) приблизно від 3 мас. % приблизно до 10 мас. % кроскармелози натрію; (г) приблизно від 2 мас. % приблизно до 7 мас. % лаурилсульфату натрію; і (д) приблизно від 0.2 мас. % приблизно до 1.0 мас. % стеарату магнію. Відповідно до деяких варіантів у даному винаході припускається фармацевтична композиція для перорального введення, що містить: (a) приблизно від 40 мас. % приблизно до 50 мас. % кристалічної Форми А 1-((R)-3-(4-аміно3-(4-феноксифеніл)-1H-піразоло [3,4-d]піримідин-1-іл)піпередин-1-іл)проп-2-ен-1-ону; (б) приблизно від 40 мас. % приблизно до 50 мас. % мікрокристалічної целюлози; (в) приблизно від 3 мас. % приблизно до 10 мас. % кроскармелози натрію; (г) приблизно від 2 мас. % приблизно до 7 мас. % лаурилсульфату натрію; і (д) приблизно від 0.2 мас. % приблизно до 1.0 мас. % стеарату магнію. Відповідно до деяких варіантів у даному винаході припускається фармацевтична композиція для перорального введення, що містить: (a) 140 мг кристалічної Форми А 1-((R)-3-(4-аміно-3-(4-феноксифеніл)-1H-піразоло [3,4d]піримідин-1-іл)піпередин-1-іл)проп-2-ен-1-ону; (б) 45.9 мас. % мікрокристалічної целюлози; (в) 7 мас. % кроскармелози натрію; (г) 4.2 мас. % лаурилсульфату натрію; і (д) 0.5 мас. % стеарату магнію. Відповідно до деяких варіантів у даному винаході припускається фармацевтична композиція для перорального введення, що містить: (a) 140 мг кристалічної Форми А 1-((R)-3-(4-аміно-3-(4-феноксифеніл)-1H-піразоло[3,4d]піримідин-1-іл)піпередин-1-іл)проп-2-ен-1-ону; (б) 151.4 мг мікрокристалічні целюлози; (в) 23.0 мг кроскармелози натрію; (г) 14.0 мг лаурилсульфату натрію; і (д) 1.6 мг стеарату магнію. В іншому аспекті даного винаходу припускається фармацевтична композиція, що містить: (a) приблизно від 40 мг приблизно до 200 мг 1-((R)-3-(4-аміно-3-(4-феноксифеніл)-1H-піразоло [3,4d]піримідин-1-іл)піпередин-1-іл)проп-2- ен-1-ону; (б) приблизно від 40 мас. % приблизно до 50 мас. % наповнювача; (в) приблизно від 3 мас. % приблизно до 10 мас. % розпушувача; (г) приблизно від 2 мас. % приблизно до 7 мас. % поверхнево-активної речовини; і (д) приблизно від 0.2 мас. % приблизно до 1.0 мас. % змащувальної речовини; причому композиція перебуває у вигляді стандартної (однократної, разової) лікарської форми в блістерному упакуванні, а зазначене блістерне упакування виготовлене з металевої фольги або полімерної плівки. Відповідно до деяких варіантів у даному винаході припускається фармацевтична композиція, що містить: (a) 140 мг 1-((R)-3-(4-аміно-3-(4-феноксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1іл)піпередин-1-іл)проп-2-ен-1-ону; (б) 45.9 мас. % мікрокристалічної целюлози; (в) 7 мас. % кроскармелози натрію; (г) 4.2 мас. % лаурилсульфату натрію; і (д) 0.5 мас. % стеарату магнію, причому композиція перебуває у вигляді стандартної лікарської форми в блістерному упакуванні, а зазначена блістерна упоковка виготовлена з металевої фольги або полімерної плівки. Відповідно до іншого варіанта у даному винаході припускається блістерне упакування, що містить одну або більше кишень, де кожна кишеня містить стандартну лікарську форму, що включає: (a) приблизно від 40 мг приблизно до 200 мг 1-((R)-3-(4-аміно-3-(4-феноксифеніл)-1Hпіразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)піпередин-1-іл)проп-2-ен-1-ону; (б) приблизно від 40 мас. % приблизно до 50 мас. % наповнювача; (в) приблизно від 3 мас. % приблизно до 10 мас. % розпушувача; (г) приблизно від 2 мас. % приблизно до 7 мас. % поверхнево-активної речовини; і (д) приблизно від 0.2 мас. % приблизно до 1.0 мас. % змащувальної речовини; 9 UA 114421 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 причому матеріалом кожної кишені блістерного упакування є металева фольга або полімерна плівка. В іншому аспекті даного винаходу припускається фармацевтична композиція, що містить: (a) приблизно від 40 мас. % приблизно до 50 мас. % кристалічної Форми А 1-((R)-3-(4-аміно-3-(4феноксифеніл)-1H-піразоло [3,4-d]піримідин-1-іл)піпередин-1-іл)проп-2-ен-1-ону; (б) приблизно від 40 мас. % приблизно до 50 мас. % наповнювача; (в) приблизно від 3 мас. % приблизно до 10 мас. % розпушувача; (г) приблизно від 2 мас. % приблизно до 7 мас. % поверхнево-активної речовини; і (д) приблизно від 0.2 мас. % приблизно до 1.0 мас. % змащувальної речовини; причому композиція перебуває у вигляді стандартної лікарської форми в блістерному упакуванні, а матеріал для зазначеного блістерного упакування являє собою металеву фольгу або полімерну плівку. Відповідно до деяких варіантів у даному винаході припускається фармацевтична композиція, що містить: (a) 140 мг 1-((R)-3-(4-аміно-3-(4-феноксифеніл)-1Hпіразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)піпередин-1-іл)проп-2-ен-1-ону; (б) 45.9 мас. % мікрокристалічної целюлози; (в) 7 мас. % кроскармелози натрію; (г) 4.2 мас. % лаурилсульфату натрію; і (д) 0.5 мас. % стеарату магнію, причому композиція перебуває у вигляді стандартної лікарської форми в блістерному упакуванні, а зазначене блістерне упакування виготовлене з металевої фольги або полімерної плівки. Відповідно до іншого варіанта у даному винаході припускається блістерне упакування, що містить одну або більше кишень, де кожна кишеня містить стандартну лікарську форму, що включає: (a) приблизно від 40 мг приблизно до 200 мг кристалічної форми А 1-((R)-3-(4-аміно-3-(4феноксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)піпередин-1-іл)проп-2-ен-1-ону; (б) приблизно від 40 мас. % приблизно до 50 мас. % наповнювача; (в) приблизно від 3 мас. % приблизно до 10 мас. % розпушувача; (г) приблизно від 2 мас. % приблизно до 7 мас. % поверхнево-активної речовини; і (д) приблизно від 0.2 мас. % приблизно до 1.0 мас. % змащувальної речовини; причому матеріалом кожної кишені блістерного упакування є металева фольга або полімерна плівка. Відповідно до одного варіанта у даному винаході припускається набір, що містить сукупність (декілька) пероральних лікарських форм, таких як таблетки або капсули, упакування, таке як контейнер (посудина), у якому перебувають пероральні лікарські форми, та інструкції із застосування для введення пероральних лікарських форм у відповідності зі способом за даним винаходом. Упакування для стандартних доз, такі як блістерні упакування, є гарним способом упакування для пероральної лікарської форми композицій за даним винаходом, а в інших варіантах це упакування втілюється у вигляді набору в сполученні з інструкціями із застосування. Відповідно до інших варіантів докладна інформація про продукт міститься в інструкції із застосування у наборі. Блістерне упакування особливо застосовне у випадку твердих пероральних лікарських форм, і в інших варіантах винаходу воно застосовується, наприклад, у схемах прийому ліки через день. Відповідно до одного варіанта достатнім є щоденний прийом твердих стандартних лікарських форм у вигляді однієї або більше таблеток або капсул композицій за даним винаходом, поміщених у блістерне впакування з інструкціями із застосування. Відповідно до іншого варіанта достатнім є прийом через день твердих стандартних лікарських форм у вигляді однієї або більше таблеток або капсул композицій по даному винаході, поміщених у блістерне упакування з інструкціями із застосування. В одному аспекті даного винаходу припускаються способи лікування пацієнта шляхом введення Сполуки 1. Відповідно до деяких варіантів у даному винаході припускається спосіб інгібування активності тирозинкінази (тирозинкіназ), такий (таких) як Btk, або спосіб лікування захворювання, розладу або патологічного стану в ссавця, на який благотворно діє інгібування тирозинкінази (тирозинкіназ), такої як Btk, причому цей спосіб включає введення ефективної кількості Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, фармацевтично активного метаболіту, фармацевтично прийнятних проліків або фармацевтично прийнятного сольвату. В іншому аспекті даного винаходу припускається застосування Сполуки 1 для інгібування активності тирозинкінази Брутона (Btk) або для лікування захворювання, розладу або патологічного стану, на який благотворно діє інгібування активності тирозинкінази Брутона (Btk). Відповідно до деяких варіантів кристалічну Сполуку 1 вводять людині. Відповідно до деяких варіантів кристалічну Сполуку 1 вводять перорально. Відповідно до інших варіантів кристалічну Сполуку 1 застосовує для готування лікарського засобу для інгібування активності тирозинкіназ. Відповідно до деяких варіантів кристалічне Сполуки 1 застосовується для готування лікарського засобу для інгібування активності тирозинкінази Брутона (Btk). 10 UA 114421 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 В одному аспекті даного винаходу припускається спосіб лікування рака у ссавця, що включає введення ссавцеві фармацевтичної композиції за даним винаходом, що містить Сполуку 1. Відповідно до деяких варіантів рак являє собою B-клітинну злоякісну пухлину. Відповідно до деяких варіантів рак являє собою B-клітинну злоякісну пухлину, вибрану з хронічного лімфоцитарного лейкозу (CLL)/лімфоми з малих лімфоцитів (SLL), лімфоми з клітин мантійної зони (MCL), дифузійної крупноклітинної B клітинної лімфоми (DLBCL, ДКВКЛ) і множинної мієломи. Відповідно до деяких варіантів рак являє собою лімфоми, лейкоз або солідну пухлину. Відповідно до деяких варіантів рак являє собою дифузійну крупноклітинну B клітинну лімфому, фолікулярну лімфому, хронічну лімфоцитарну лімфому, хронічний лейкоцитарний лейкоз, B-клітинний пролімфоцитарний лейкоз, лімфоплазмацитарну лімфому/макроглобулінемію Вальденстрьома, лімфому маргінальної зони селезінки, плазмоклітинну мієлому, плазмоцитому, екстранодальну В-клітинну лімфому маргінальної зони, нодальну В-клітинну лімфому маргінальної зони, лімфому з клітин мантійної зони, медіастинальну (тимічну) крупноклітинну В-клітинну лімфому, інтраваскулярну крупноклітинну В-клітинну лімфому, первинну випотну лімфому, лімфому/лейкоз Беркітта або лімфоматоїдний гранульоматоз. Відповідно до деяких варіантів, коли суб'єкт хворий раковим захворюванням, протираковий агент вводять суб'єктові поряд з однією з вищевказаних сполук. Відповідно до одного варіанта протираковий агент являє собою інгібітор передачі сигналу мітоген-активованої протеїнкінази. В одному аспекті даного винаходу припускається спосіб лікування запального або аутоімунного захворювання у ссавця, що включає введення ссавцеві фармацевтичної композиції за даним винаходом, яка містить Сполуку 1. Відповідно до деяких варіантів запальне захворювання являє собою астму, апендицит, блефарит, капілярний бронхіт (бронхіоліт), бронхіт, бурсит, цервіцит, холангіт, холецистит, коліт, кон'юнктивіт, цистит, дакріоаденіт, дерматит, дерматоміозит, енцефаліт, ендокардит, ендометрит, ентерит, ентероколіт, епікондиліт, епідидиміт, фасциїт, фіброзит, гастрит, гастроентерит, гепатит, гнійний гідраденіт, ларингіт, мастит, менінгіт, мієліт, міокардит, міозит, нефрит, оофорит, орхіт, остеїт, отит, панкреатит, паротит, перикардит, перитоніт, фарингіт, плеврит, флебіт, пневмоніт (пульмоніт), пневмонію, проктит, простатит, пієлонефрит, риніт, сальпінгіт, синусит, стоматит, синовіт, тендоніт, тонзиліт, увеїт, вагініт, васкуліт або вульвіт. Відповідно до деяких варіантів аутоімунне захворювання являє собою запальне захворювання кишечнику, артрит, вовчак, ревматоїдний артрит, псоріатичний артрит, остеоартрит, хворобу Стілла-Шоффара, ювенільний артрит, діабет, важку псевдопаралітичну міастенію, тиреоїдит Хашімото, тиреоїдит Орда, хворобу Грейвса, синдром Шегрена, розсіяний склероз, синдром Гійена-Барре, гострий розсіяний енцефаломієліт, хворобу Аддісона, опсоклонус-міоклонус-синдром (синдром танцюючих очей), анкілозуючий спонділоартрит, антифосфоліпідний синдром, апластичну анемію, аутоімунний гепатит, глютенову хворобу, синдром Гудпасчера, ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру, неврит зорового нерва (ретробульбарний неврит), склеродермію, первинний біліарний цироз, синдром Рейтера, артериїт Такаясу, скроневий (гігантоклітинний) артериїт, аутоімунну гемолітичну анемію, обумовлену тепловими антитілами, гранульоматоз Вегенера, псоріаз, загальну алопецію, хворобу Бехчета, хронічну втому, вегетативну дистонію, ендометріоз, інтерстиціальний цистит, нейроміотонію, склеродермію або вульводинію. У даному винаході припускаються вироби, що включають пакувальний матеріал, Сполуку 1 усередині пакувального матеріалу та етикетку (листок-вкладиш), на якій (у якому) вказується, що Сполуку 1 застосовують для інгібування активності тирозинкінази (тирозинкіназ), такої як Btk. В іншому аспекті даного винаходу припускається спосіб лікування аутоімунного захворювання у ссавця, що включає введення ссавцеві Сполуки 1. В іншому аспекті даного винаходу припускається спосіб лікування гетероімунного захворювання або патологічного стану у ссавця, що включає введення ссавцеві Сполуки 1. В іншому аспекті даного винаходу припускається спосіб лікування запального захворювання у ссавця, що включає введення ссавцеві Сполуки 1. В іншому аспекті даного винаходу припускається спосіб лікування ракового захворювання у ссавця, що включає введення ссавцеві Сполуки 1. В іншому аспекті даного винаходу припускається спосіб лікування тромбоемболічної хвороби (порушення) у ссавця, що включає введення ссавцеві Сполуки 1. Тромбоемболічні хвороби (порушення) включають, але без обмеження, інфаркт міокарда, стенокардію, реоклюзію після ангіопластики, рестеноз після ангіопластики, реоклюзію після аортокоронарного шунтування, рестеноз після аортокоронарного шунтування, удар, 11 UA 114421 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 транзиторну ішемічну атаку, оклюзійну хворобу периферичних судин, легеневу емболію або тромбоз глибоких вен. В іншому аспекті даного винаходу припускаються способи модуляції, що включають необоротне інгібування активності Btk або інших тирозинкіназ, причому інші тирозинкінази гомологічні Btk за рахунок наявності цистеїнового залишку (у тому числі залишку Cys 481), що може утворювати ковалентний зв'язок зі Сполукою 1 у ссавця, ці способи включають введення ссавцеві, щонайменше однократно, ефективного кількості Сполуки 1. В іншому аспекті винаходу припускаються способи модуляції, що включають необоротне інгібування активності Btk у ссавця, що полягають у введенні ссавцеві, щонайменше однократно, ефективного кількості Сполуки 1. В іншому аспекті винаходу припускаються способи лікування Btk-залежних або Btkопосередковуваних патологічних станів або захворювань, що включають введення ссавцеві, щонайменше однократно, ефективного кількості Сполуки 1. В іншому аспекті винаходу припускаються способи лікування запалення, що включають введення ссавцеві, щонайменше однократно, ефективного кількості Сполуки 1. В іншому аспекті винаходу припускаються способи лікування ракового захворювання, що включають введення ссавцеві, щонайменше однократно, ефективної кількості Сполуки 1. Тип раку може включати, але без обмеження, рак підшлункової залози та інші солідні або гематологічні пухлини. В іншому аспекті винаходу припускаються способи лікування респіраторних захворювань, що включають введення ссавцеві, щонайменше однократно, ефективної кількості Сполуки 1. Відповідно до іншого варіанта даного аспекту винаходу респіраторним захворюванням є астма. Відповідно до іншого варіанта даного аспекту винаходу респіраторне захворювання включає, але без обмеження, респіраторний дистрес-синдром дорослих та алергійну (екзогенну) бронхіальну астму, неалергічну (ендогенну) бронхіальну астму, астматичний стан, хронічну астму, клінічну астму, нічну астму, астму, викликану алергеном, аспіринову астму, астму, викликану фізичним навантаженням, ізокапнічну гіпервентиляцію, дитячу астму, астму у дорослих, кашльову астму, професійну бронхіальну астму, стійку до стероїдів астму, сезонну астму. В іншому аспекті винаходу припускаються способи попередження ревматоїдного артриту та/або остеоартриту, що включають введення ссавцеві, щонайменше однократно, ефективної кількості Сполуки 1. В іншому аспекті винаходу припускаються способи лікування запальних реакцій шкіри, що включають введення ссавцеві, щонайменше однократно, ефективного кількості Сполуки 1. Такі запальні реакції шкіри включають, наприклад, дерматит, контактний дерматит, екзему, кропивницю, червоні вугрі (розацеа) і рубці. В іншому аспекті винаходу припускаються способи зменшення псоріатичних уражень на шкірі, у суглобах або інших тканинах або органах, що включають введення ссавцеві, щонайменше однократно, ефективного кількості Сполуки 1. В іншому аспекті винаходу припускається застосування Сполуки 1 для одержання лікарського засобу для лікування запального захворювання або патологічного стану у тварини, у якої активність Btk або інших тирозинкіназ, гомологічних Btk за рахунок наявності цистеїнового залишку (у тому числі залишку Cys 481), що може утворювати ковалентний зв'язок щонайменше з одним необоротним інгібітором за даним винаходом, сприяє прояву патології та/або симптомів захворювання або патологічного стану. Відповідно до одного варіанта даного аспекту винаходу тирозинкіназний білок являє собою Btk. Відповідно до іншого або додаткового варіанта даного аспекту винаходу запальні захворювання або патологічні стани являють собою респіраторні, серцево-судинні або проліферативні захворювання. Будь-які з вищевказаних аспектів включають додаткові варіанти, у яких Сполуку 1 (a) вводять ссавцеві системно; (б) вводять ссавцеві перорально; (в) вводять ссавцеві внутрішньовенно; (г) вводять за допомогою інгаляції; (д) вводять назально; або (е) вводять ссавцеві у вигляді ін'єкції; (ж) вводять ссавцеві місцево (дермально); (з) вводять ссавцеві в очі; або (і) вводять ссавцеві ректально. Будь-які з вищевказаних аспектів мають додаткові варіанти, що включають одноразове введення ефективної кількості Сполуки 1, у тому числі варіанти, у яких Сполуку 1 (i) вводять однократно; (ii) вводять кілька разів протягом одного дня; (iii) неодноразово; або (iv) постійно. Будь-які з вищевказаних аспектів мають додаткові варіанти, що включають багаторазове введення Сполуки 1, у тому числі додаткові варіанти, у яких (i) Сполуку 1 вводять у вигляді разової дози; (ii) час між введеннями при багаторазовому введенні становить 6 годин; (iii) Сполуку 1 вводять ссавцеві кожні 8 годин. Відповідно до інших або альтернативних варіантів спосіб включає лікарські канікули, під час яких введення Сполуки 1 тимчасово припиняли або 12 UA 114421 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 дозу сполуки, що вводиться, поступово знижували; по закінченні лікарських канікул введення доз Сполуки 1 відновляли. Тривалість лікарських канікул може варіюватися від 2 днів до 1 року. Відповідно до деяких варіантів у будь-яких варіантах даного винаходу (включаючи способи, застосування, композиції, комплексну терапію і т.д.) Сполука 1, або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, є оптично чистою(-им) (тобто за визначенням методом ВЕРХ (HPLC) іі (її) хіральна чистота вище 99 %). Відповідно до деяких варіантів у будь-яких варіантах даного винаходу (включаючи способи, застосування, композиції, комплексну терапію і т.д.) Сполука 1, або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, заміняється на: а) Сполуку 1, або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, з більше низькою хіральною чистотою; б) 1-((S)3-(4-аміно-3-(4-феноксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)піпередин-1-іл)проп-2-ен-1-он, або його фармацевтично прийнятну сіль або сольват, будь-якої оптичної чистоти; або в) рацемічний 1-(3-(4-аміно-3-(4-феноксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)піпередин-1іл)проп-2-ен-1-он, або його фармацевтично прийнятну сіль або сольват. У будь-яких варіантах даного винаходу (включаючи способи, застосування, композиції, комплексну терапію і т.д.) застосовують аморфну Сполуку 1. У будь-яких варіантах даного винаходу (включаючи способи, застосування, композиції, комплексну терапію і т.д.) застосовують кристалічну Сполуку 1. У будь-яких варіантах даного винаходу (включаючи способи, застосування, композиції, комплексну терапію і т.д.) застосовують кристалічну Сполуку 1 (Форму А). У будь-яких варіантах даного винаходу (включаючи способи, застосування, композиції, комплексну терапію і т.д.) застосовують кристалічну Сполуку 1 (Форму В). У будьяких варіантах даного винаходу (включаючи способи, застосування, композиції, комплексну терапію і т.д.) застосовують кристалічну Сполуку 1 (Форму С). У будь-яких варіантах даного винаходу (включаючи способи, застосування, композиції, комплексну терапію і т.д.) застосовують кристалічну Сполуку 1 (Форму D). У будь-яких варіантах даного винаходу (включаючи способи, застосування, композиції, комплексну терапію і т.д.) застосовують кристалічну Сполуку 1 (Форму E). У будь-яких варіантах даного винаходу (включаючи способи, застосування, композиції, комплексну терапію і т.д.) застосовують кристалічну Сполуку 1 (Форму F). Відповідно до деяких варіантів у будь-яких варіантах даного винаходу (включаючи способи, застосування, композиції, комплексну терапію і т.д.) Сполука 1, або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, заміняється активним метаболітом Сполуки 1. Відповідно до деяких варіантів активний метаболіт перебуває в кристалічному виді. Відповідно до деяких варіантів активний метаболіт перебуває в аморфному стані. Відповідно до інших варіантів метаболіт є виділеним. Відповідно до деяких варіантів у будь-яких варіантах даного винаходу (включаючи способи, застосування, композиції, комплексну терапію і т.д.) Сполука 1, або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, заміняється проліками Сполуки 1, або дейтерированим аналогом Сполуки 1 або її фармацевтично прийнятною сіллю. Інші цілі, ознаки та переваги способів і композицій, описаних у даній заявці, стануть очевидними з нижчеподаного докладного опису. Однак варто розуміти, що докладний опис і конкретні приклади, хоча й показують конкретні варіанти винаходу, даються тільки для ілюстрації, тому що різні зміни та модифікації, що відповідають сутності та обсягу даного винаходу, будуть зрозумілі спеціалістам у даній області техніки з даного докладного опису. Заголовки розділів у даній заявці даються тільки з організаційною метою, та їх не слід трактувати як обмежуючі описуваний предмет винаходу. Всі документи, або уривки з (частини) документів, цитовані в даній заявці, включаючи, але без обмеження, патенти, заявки на патент, статті, книги, довідники й наукові праці, тим самим однозначно включені у даний винахід за допомогою посилання у всій повноті для будь-яких цілей. ВКЛЮЧЕННЯ ВІДОМОСТЕЙ ЗА ДОПОМОГОЮ ПОСИЛАННЯ Всі публікації та заявки на патент, зазначені в даному описі, включені в даний винахід за допомогою посилання у відповідних і релевантних випадках. КОРОТКИЙ ОПИС ФІГУР На Фіг. 1 показана порошкова рентгенограма (XRPD) Форми A. На Фіг. 2 показаний інфрачервоний (ІЧ, IR) спектр Форми А. На Фіг. 3 показана DSC-термограма Форми А. На Фіг. 4 показана термогравіметрична (TGA) крива (термограма) Форми A. На Фіг. 5 показана порошкова рентгенограма (XRPD) Форми B. На Фіг. 6 показаний інфрачервоний (ІЧ, IR) спектр Форми B. На Фіг. 7 показана DSC-термограма Форми B. На Фіг. 8 показана термогравіметрична (TGA) крива (термограма) Форми B. На Фіг. 9 показана порошкова рентгенограма (XRPD) Форми C. 13 UA 114421 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 На Фіг. 10 показана DSC-термограма Форми C. На Фіг. 11 показана термогравіметрична (TGA) крива (термограма) Форми C. На Фіг. 12 показана порошкова рентгенограма (XRPD) Форми D. На Фіг. 14 показана термогравіметрична (TGA) крива (термограма) Форми D. На Фіг. 14 показана порошкова рентгенограма (XRPD) Форми E. На Фіг. 15 показана DSC-термограма та термогравіметрична (TGA) крива (термограма) Форми E. На Фіг. 16 показана порошкова рентгенограма (XRPD) Форми F. ВІДОМОСТІ, ЩО ПІДТВЕРДЖУЮТЬ МОЖЛИВІСТЬ ЗДІЙСНЕННЯ ВИНАХОДУ Різні ролі, які грає сигнальний шлях Btk у різних функціях гемопоетичних клітин, наприклад, в активації B-клітинних рецепторів, наводять на думку, що низькомолекулярні інгібітори Btk, такі як Сполука 1, застосовні для зниження ризику або для лікування ряду захворювань, на які впливають та які впливають на багато типів клітин гемопоетичної лінії, включаючи, наприклад, аутоімунні захворювання, гетероімунні патологічні стани або захворювання, запальні захворювання, рак (наприклад, B-клітинні проліферативні розлади) і тромбоемболічні захворювання (порушення). Необоротні інгібітори Btk за даним винаходом, такі як Сполука 1, можна також застосовувати для інгібування невеликої підгрупи інших тирозинкіназ, які гомологічні Btk за рахунок наявності цистеїнового залишку (у тому числі залишку Cys 481), що може утворювати ковалентний зв'язок з необоротним інгібітором. Відповідно до деяких варіантів Сполуку 1 можна застосовувати для лікування аутоімунного захворювання у ссавця, що включає, але без обмеження, ревматоїдний артрит, псоріатичний артрит, остеоартрит, хворобу Стілла-Шоффара, ювенільний артрит, вовчак, діабет, важку псевдопаралітичну міастенію, тиреоїдит Хашімото, тиреоїдит Орда, хворобу Грейвса, синдром Шегрена, розсіяний склероз, синдром Гійена-Барре, гострий розсіяний енцефаломієліт, хворобу Аддісона, опсоклонус-міоклонус-синдром (синдром танцюючих очей), анкілозируючий спонділоартрит, антифосфоліпідний синдром, апластичну анемію, аутоімунний гепатит, глютенову хворобу, синдром Гудпасчера, ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру, неврит зорового нерва (ретробульбарний неврит), склеродермію, первинний біліарний цироз, синдром Рейтера, артериїт Такаясу, скроневий (гигантоклітинний) артериїт, обумовлену тепловими антитілами аутоімунну гемолітичну анемію, гранульоматоз Вегенера, псоріаз, загальну алопецію, хворобу Бехчета, хронічну утому, вегетативну дистонію, ендометріоз, інтерстиціальний цистит, нейроміотонію, склеродермію та вульводинію. Відповідно до деяких варіантів Сполуку 1 можна застосовувати для лікування гетероімунних захворювань або патологічних станів, які включають, але без обмеження, гомологічну хворобу (вторинну, реакцію трансплантата-проти-хазяїна), трансплантацію, переливання крові, анафілаксію, алергію (наприклад, алергію на пилок рослин, латекс, ліки, харчові продукти, отрути комах, шерсть тварин, лупу тварин, кліщовий алерген домашнього пилу або тарганів), підвищену чутливість типу I, алергійний кон'юнктивіт, алергійний риніт та атопічний дерматит. Відповідно до деяких варіантів Сполуку 1 можна застосовувати для лікування запального захворювання у ссавця, що включає, але без обмеження, астму, запальне захворювання кишечнику, апендицит, блефарит, капілярний бронхіт, бронхіт, бурсит, цервиціт, холангіт, холецистит, коліт, кон'юнктивіт, цистит, дакріоденит, дерматит, дерматоміозит, енцефаліт, ендокардит, ендометрит, ентерит, ентероколіт, епікондиліт, епідидиміт, фасциїт, фіброзит, гастрит, гастроентерит, гепатит, гнійний гідраденіт, ларингіт, мастит, менінгіт, мієліт, міокардит, міозит, нефрит, оофорит, орхіт, остеїт, отит, панкреатит, паротит, перикардит, перитоніт, фарингіт, плеврит, флебіт, пневмонит (пульмоніт), пневмонію, проктит, простатит, пієлонефрит, риніт, сальпінгіт, синусит, стоматит, синовіт, тендоніт, тонзиліт, увеїт, вагініт, васкуліт і вульвіт. Відповідно до деяких варіантів способи за даним винаходом можна застосовувати для лікування раку, наприклад, В-клітинних проліферативних розладів, які включають, але без обмеження, дифузійну крупноклітинну B-клітинну лімфому, фолікулярну лімфому, хронічну лімфоцитарну лімфому, хронічний лімфоцитарний лейкоз, B-клітинний пролімфоцитарний лейкоз, лімфоплазмоцитарну лімфому/макроглобулінемію Вальденстрема, лімфому маргінальної зони селезінки, плазмоклітинну мієлому, плазмоцитому, екстранодальну Вклітинну лімфому маргінальної зони, модальну В-клітинну лімфому маргінальної зони, лімфому з клітин мантійної зони, медіастинальну (тимічну) крупноклітинну В-клітинну лімфому, інтраваскулярну (внутрішньосудинну) крупноклітинну В-клітинну лімфому, первинну випотну лімфому, лімфому/лейкоз Беркітта та лімфоматоїдний гранульоматоз. Відповідно до інших варіантів способи за даним винаходом можна застосовувати для лікування тромбоемболічних хвороб (тромбоемболічних порушень), які включають, але без обмеження, інфаркт міокарда, стенокардію (у тому числі нестабільну стенокардію), реоклюзії 14 UA 114421 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 або рестенози після ангіопластики або після аортокоронарного шунтування, удар, транзиторну ішемічну атаку, оклюзійну хворобу периферичних судин, легеневу емболію або тромбоз глибоких вен. Гематологічні злоякісні пухлини Відповідно до деяких варіантів даний винахід припускає спосіб лікування гематологічної злоякісної пухлини у об'єкта, що цього потребує, який включає введення цьому суб'єктові деякої кількості Сполуки 1. Відповідно до деяких варіантів гематологічна злоякісна пухлина являє собою неходжкінську лімфому (NHL). Відповідно до деяких варіантів гематологічна злоякісна пухлина являє собою хронічний лімфоцитарний лейкоз (CLL), лімфому з малих лімфоцитів (SLL), лімфому високого ризику CLL, або не-CLL/SLL лімфому. Відповідно до деяких варіантів гематологічна злоякісна пухлина являє собою фолікулярну лімфому (FL), дифузійну крупноклітинну B-клітинну лімфому (DLBCL), лімфому з клітин мантійної зони (MCL), макроглобулінемію Вальденстрема, множинну мієлому (MM), лімфому маргінальної зони, лімфому Беркітта, неберкіттовську В-клітинну лімфому високого ступеня злоякісності або екстранодальну В-клітинну лімфому маргінальної зони. Відповідно до деяких варіантів гематологічназлоякісна пухлина являє собою гострий або хронічний мієлогенний (або мієлоїдний) лейкоз, мієлодиспластичний синдром, гострий лімфобластний лейкоз або гострий лімфобластний лейкоз з клітин-попередників В лімфоцитів. Відповідно до деяких варіантів гематологічна злоякісна пухлина являє собою хронічний лімфобластний лейкоз (CLL). Відповідно до деяких варіантів гематологічна злоякісна пухлина являє собою лімфому з клітин мантійної зони (MCL). Відповідно до деяких варіантів гематологічна злоякісна пухлина являє собою дифузійну крупноклітинну B-клітинну лімфому (DLBCL). Відповідно до деяких варіантів гематологічна злоякісна пухлина являє собою дифузійну крупноклітинну B-клітинну лімфому (DLBCL), ABC підтипу. Відповідно до деяких варіантів гематологічна злоякісна пухлина являє собою дифузійну крупноклітинну B-клітинну лімфому (DLBCL), GCB підтипу. Відповідно до деяких варіантів гематологічна злоякісна пухлина являє собою макроглобулінемію Вальденстрема (WM). Відповідно до деяких варіантів гематологічна злоякісна пухлина являє собою множинну мієлому (MM). Відповідно до деяких варіантів гематологічна злоякісна пухлина являє собою лімфому Беркітта. Відповідно до деяких варіантів гематологічна злоякісна пухлина являє собою фолікулярну лімфому (FL). Відповідно до деяких варіантів гематологічна злоякісна пухлина являє собою трансформовану фолікулярну лімфому (лімфому з трансформованих клітин). Відповідно до деяких варіантів гематологічна злоякісна пухлина являє собою лімфому маргінальної зони. Відповідно до деяких варіантів гематологічна злоякісна пухлина являє собою рецедивуючу або рефракторну (стійку, яка не піддається лікуванню) неходжкінську лімфому (NHL). Відповідно до деяких варіантів гематологічна злоякісна пухлина являє собою рецедивуючу дифузійну крупноклітинну B-клітинну лімфому (DLBCL) або таку, яка не піддається лікуванню, рецедивуючу лімфому з клітин мантійної зони (MCL) або таку, яка не піддається лікуванню, рецедивуючу фолікулярну лімфому (FL) або таку, яка не піддається лікуванню, рецедивуючу CLL або таку, яка не піддається лікуванню, рецедивуючу SLL або таку, яка не піддається лікуванню, рецедивуючу множинну мієлому або таку, яка не піддається лікуванню, рецедивуючу макроглобулінемію Вальденстрема або таку, яка не піддається лікуванню, рецедивуючу множинну мієлому (MM) або таку, яка не піддається лікуванню, рецедивуючу лімфому маргінальної зони або таку, яка не піддається лікуванню, рецедивуючу лімфому Беркітта або таку, яка не піддається лікуванню, рецедивуючу неберкіттовську B-клітинну лімфому високого ступеня злоякісності або таку, яка не піддається лікуванню, рецедивуючу екстранодальну Bклітинну лімфому маргінальної зони або таку, яка не піддається лікуванню. Відповідно до деяких варіантів гематологічна злоякісна пухлина являє собою рецедивуючий або такий, що не піддається лікуванню, гострий або хронічний мієлогенний (або мієлоїдний) лейкоз, рецедивуючий мієлодиспластичний синдром або такий, що не піддається лікуванню, рецедивуючий або такий, що не піддається лікуванню, гострий лімфобластний лейкоз або рецедивуючий або такий, що не піддається лікуванню, гострий лімфобластний лейкоз з клітинпопередників В лімфоцитів. Відповідно до деяких варіантів гематологічна злоякісна пухлина являє собою рецедивуючий хронічний лімфобластний лейкоз (CLL) або такий, що не піддається лікуванню. Відповідно до деяких варіантів гематологічна злоякісна пухлина являє собою рецедивуючу лімфому з клітин мантійної зони (MCL) або таку, яка не піддається лікуванню. Відповідно до деяких варіантів гематологічна злоякісна пухлина являє собою рецедивуючу дифузійну крупноклітинну B-клітинну лімфому (DLBCL) або таку, яка не піддається лікуванню Відповідно до деяких варіантів гематологічна злоякісна пухлина являє собою рецедивуючу дифузійну крупноклітинну B-клітинну лімфому (DLBCL), ABC підтипу, або таку, яка не 15 UA 114421 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 піддається лікуванню. Відповідно до деяких варіантів гематологічна злоякісна пухлина являє собою рецедивуючу дифузійну крупноклітинну B-клітинну лімфому (DLBCL), GCB підтипу, або таку, яка не піддається лікуванню. Відповідно до деяких варіантів гематологічна злоякісна пухлина являє собою рецедивуючу макроглобулінемію Вальденстрема (WM) або таку, яка не піддається лікуванню Відповідно до деяких варіантів гематологічна злоякісна пухлина являє собою рецедивуючу множинну мієлому (MM) або таку, що не піддається лікуванню. Відповідно до деяких варіантів гематологічна злоякісна пухлина являє собою рецедивуючу лімфому Беркітта або таку, що не піддається лікуванню. Відповідно до деяких варіантів гематологічна злоякісна пухлина являє собою рецедивуючу фолікулярну лімфому (FL) або таку, що не піддається лікуванню. Відповідно до деяких варіантів гематологічна злоякісна пухлина являє собою таку гематологічну злоякісну пухлину, що класифікується як злоякісна пухлина з високим ступенем ризику. Відповідно до деяких варіантів гематологічна злоякісна пухлина являє собою CLL з високим ступенем ризику або SLL з високим ступенем ризику. B-лімфопроліферативні порушення (BCLDs) являють собою новоутворення (пухлини) крові та охоплюють, зокрема, неходжкінську лімфому, множинну мієлому та лейкоз. BCLDs можуть виникати або в лімфатичних тканинах (як у випадку лімфоми), або у кістковому мозку (як у випадку лейкозу або мієломи), і всі вони пов'язані з неконтрольованим ростом лімфоцитів або лейкоцитів. Є безліч підтипів BCLD, наприклад, хронічний лімфоцитарний лейкоз (CLL) і неходжкінська лімфома (NHL). Плин захворювання та лікування BCLD залежить від типу BCLD; однак, навіть усередині кожного підтипу клінічні прояви, морфологічна картина та відповідь на терапію розрізняються. Злоякісні лімфоми являють собою неопластичні трансформації клітин, які перебувають переважно в лімфоїдних тканинах. Дві групи злоякісних лімфом являють собою лімфому Ходжкіна та неходжкінську лімфому (NHL). Обидва типи лімфом проникають у ретикулоендотеліальну систему (систему макрофагів). Однак вони розрізняються походженням неопластичних клітин, первинним осередком захворювання, наявністю системних симптомів і відповіддю на лікування (результатом лікування) (Freedman et al., "Non-Hodgkin's Lymphomas" Chapter 134, Cancer Medicine, (видання, схвалене Американським онкологічним суспільством, B.C. Decker Inc., Hamilton, Ontario, 2003). Неходжкінські лімфоми Відповідно до деяких варіантів даний винахід припускає спосіб лікування неходжкінської лімфоми у суб'єкта, що цього потребує, який включає введення цьому суб'єктові деякої кількості Сполуки 1. Відповідно до деяких варіантів даний винахід припускає також спосіб лікування рецедивуючої або такої, що не піддається лікуванню, неходжкінської лімфоми у суб'єкта, що цього потребує, який включає введення цьому суб'єктові терапевтично ефективної кількості Сполуки 1. Відповідно до деяких варіантів неходжкінська лімфома являє собою рецедивуючу або таку, що не піддається лікуванню, дифузійну крупноклітинну B-клітинну лімфому (DLBCL), рецедивуючу або таку, що не піддається лікуванню, лімфому з клітин мантійної зони, рецедивуючу або таку що не піддається лікуванню, фолікулярну лімфому, рецедивуючу CLL або таку, що не піддається лікуванню. Неходжкінскькі лімфоми (NHL) являють собою групу різноманітних злоякісних пухлин переважно B-клітинного походження. NHL може з'являтися в будь-яких органах лімфатичної системи, таких як селезінка, лімфатичні вузли або мигдалини, і в будь-якому віці. NHL часто характеризується збільшеними лімфовузлами, лихоманкою та втратою ваги. NHL відноситься або до B-клітинного, або до T-клітинного NHL. Лімфоми, що відносяться до лімфопроліферативних порушень, з наступною трансплантацією кісткового мозку або стовбурних клітин, звичайно є B-клітинними NHL. Відповідно до діючої класифікаційної системи NHL ділиться на категорії з низьким, середнім (проміжним) і високим ступенем злоякісності залежно від природного перебігу хвороби (див. "The Non-Hodgkin's Lymphoma Pathologic Classification Project", Cancer 49(1982): 2112-2135). Лімфоми низького ступеня злоякісності є індолентними (що в'яло протікають) із середньою виживаністю від 5 до 10 років (Horning and Rosenberg (1984) N. Engl. J. Med. 311: 1471-1475). Хоча хіміотерапія може викликати ремісію більшості в'яло протікаючих лімфом, випадки видужання є рідкими, і в більшості пацієнтів рано або пізно спостерігається рецидив, що вимагає додаткового лікування. Лімфоми з середнім (проміжним) і високим ступенем злоякісності є більш агресивними пухлинами, але в цьому випадку є більш висока ймовірність лікування за допомогою хіміотерапії. Однак у значної частини цих пацієнтів спостерігається рецидив і потрібне додаткове лікування. 16 UA 114421 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Необмежувальний перелік B-клітинних NHL включає лімфому Беркітта (наприклад, ендемічну лімфому Беркітта та спорадичну (випадкову) лімфому Беркітта), шкірну B-клітинну лімфому, шкірну лімфому маргінальної зони (MZL), дифузійну крупноклітинну лімфому (DLBCL), дифузійну змішану дрібно- і крупноклітинну лімфому, дифузійну дрібноклітинну лімфоцитарну лімфому з розщепленими ядрами, дифузійну лімфому з малих лімфоцитів, екстранодальну Bклітинну лімфому маргінальної зони, фолікулярну лімфому, фолікулярну дрібноклітинну лімфому з розщепленими ядрами (Ступінь 1), фолікулярну змішану дрібно- і крупноклітинну лімфому з розщепленими ядрами (Ступінь 2), фолікулярну крупноклітинну лімфому (Ступінь 3), інтраваскулярну (внутрішньосудинну) крупноклітинну В-клітинну лімфому, інтраваскулярний лімфоматоз, крупноклітинну імунобластну лімфому, крупноклітинну лімфому (LCL), імунобластну лімфому, MALT лімфому, лімфому з клітин мантійної зони (мантійно-клітинну лімфому, MCL), лімфобластну лімфому з попередників B-клітин, хронічний лімфоцитарний лейкоз (CLL)/дрібноклітинну лімфоцитарну лімфому (SLL), екстранодальну B-клітинну лімфому маргінальної зони-лімфому мукозо-асоційованої лімфоїдної тканини (MALT), медіастинальну крупноклітинну B-клітинну лімфому (лімфому середостіння), нодальну B-клітинну лімфому маргінальної зони, B-клітинну лімфому маргінальної зони селезінки, первинну медіастинальну B-клітинну лімфому, лімфоплазмоцитарну лімфому, волосяноклітинний лейкоз, макроглобулінемію Вальденстрема та первинну лімфому центральної нервової системи (ЦНС, CNS). Інші неходжкінські лімфоми входять в обсяг даного винаходу та відомі спеціалістам у даній області техніки. DLBCL (ДКВКЛ) Відповідно до деяких варіантів даний винахід припускає спосіб лікування DLCBL у суб'єкта, що цього потребує, який включає введення цьому суб'єктові деякої кількості Сполуки 1. Відповідно до деяких варіантів даний винахід також припускає спосіб лікування рецедивуючої або такої, що не піддається лікуванню, DLCBL у суб'єкта, що цього потребує, якийвключає введення цьому суб'єктові терапевтично ефективної кількості Сполуки 1. У даному контексті термін "дифузійна крупноклітинна B-клітинна лімфома (DLBCL, ДКВКЛ)" відноситься до новоутворення B-лімфоцитів, що походять з гермінативного (зародкового) центра (лімфовузла) з дифузійним патерном росту та високим-середнім (проміжним) індексом проліферації. DLBCLs становлять приблизно 30 % всіх лімфом і можуть існувати в декількох морфологічних варіантах, включаючи підтипи: центробластний, імунобластний, збагачений Tклітинами/гістіоцитами, анапластичний та плазмобластний. Генетичні тести показали, що є різні підтипи DLBCL. Очевидно, ці підтипи мають різні перспективи (прогнози) і результати лікування. DLBCL можуть вражати представників будь-якої вікової групи, але найчастіше зустрічаються у старих людей (середній вік близько 65 років). Відповідно до деяких варіантів даний винахід припускає спосіб лікування дифузійної крупноклітинної B-клітинної лімфоми, підтипу з активованих B-клітин (ABC-DLBCL), у суб'єкта, що цього потребує, який включає введення цьому суб'єктові необоротного інгібітору Btk у кількості від 300 мг/день аж до 1000 мг/день. Вважають, що дифузійна крупноклітинна Bклітинна лімфома ABC підтипу (ABC-DLBCL) утворюється післязародковими B клітинами, які блокуються (придушуються) у ході диференціювання у плазматичні клітини. DLBCL ABC підтипу (ABC-DLBCL) становить приблизно 30 % випадків захворювання DLBCL. Вважають, що із всіх молекулярних підтипів DLBCL вона гірше всього піддається лікуванню, та з цієї причини коефіцієнт виживаності пацієнтів, у яких діагностована ABC-DLBCL, значно нижче у порівнянні з хворими DLCBL інших типів. Звичайно ABC-DLBCL асоціюється з хромосомними транслокаціями, що дерегулюють основний регулятор зародкового (гермінативного) центра BCL6, і з мутаціями, що інактивують ген PRDM1, що кодує білок, який придушує транскрипцію (репресор), і який необхідний для диференціювання плазматичних клітин. Особливо релевантним сигнальним шляхом у патогенезі ABC-DLBCL є сигнальний шлях, що опосередковується комплексом ядерного транскрипційного фактора (NF)-κB. Сімейство NF-κB включає 5 членів (p50, p52, p65, c-rel та RelB), які утворять гомо- і гетеродимери та поводяться як транскрипційні фактори, опосередковуючи цілий ряд проліферативних, апоптотичних, запальних та імунних реакцій, і є найважливішими для нормального розвитку та життєстійкості B-клітин. NF-κB широко використовуються еукаріотичними клітинами як регулятор генів, які контролюють проліферацію клітин і життєстійкість клітин. Відповідно, у безлічі різних типів людських пухлин є неправильно регульований NF-κB: тобто, NF-κB конститутивно (постійно) активний. Активний NF-κB включає експресію генів, які підтримують клітинну проліферацію та охороняють клітину від умов, які могли б викликати її загибель шляхом апоптозу. Залежність ABC DLBCLs від NF-κB визначається сигнальним шляхом до IkB кінази, який складається з CARD11, BCL10 й MALT1 (комплексCBM). "Накладення" шляху CBM гасить 17 UA 114421 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 сигнал NF-kB у клітинах ABC DLBCL та індукує апоптоз. Молекулярна основа конститутивної активності сигналу NF-kB є предметом даного дослідження, але деякі соматичні зміни в геномі ABC DLBCLs безсумнівно активізують цей шлях. Наприклад, соматичні мутації домену суперспіралі (типу coiled-coil) CARD11 у DLBCL повідомляють цьому сигнальному каркасному білку здатність спонтанно ставати центром білк-білкової взаємодії з MALT1 й BCL10, викликаючи активність IKK та активацію NF-kB. Конститутивна активність рецепторного сигнального шляху B-клітинного рецептора спричиняє активацію NF-kB в ABC DLBCLs за допомогою CARD11 дикого типу, а вона безпосередньо пов'язана з мутаціями в цитоплазматичному кінці субодиниць CD79A й CD79B В-клітинного рецептора. Мутації, що активують онкоген у адаптері сигнального шляху MYD88 активують NF-kB і за рахунок посилення (сумування с) сигналом B-клітинного рецептора підтримують виживання (життєстійкість) клітин ABC DLBCL. Крім того, інактивуючі мутації в негативному регуляторі сигнального шляху NF kB, A20, відбуваються майже винятково в ABC DLBCL. Дійсно, генетичні зміни, що впливають на багато складових NF-κB сигнального шляху, були недавно ідентифіковані більш ніж в 50 % хворих з ABC-DLBCL, причому ці зміни стимулюють конститутивну активацію NF-κB, тим самим сприяючи росту лімфоми. Ці зміни включають мутації CARD11 (в ~10 % пацієнтів), специфічного для лімфоцитів цитоплазматичного каркасного білка, який утворює, разом з MALT1 й BCL10, BCR сигнальний комплекс (сигналосому), що (яка) передає сигнали від рецепторів антигенів наступним медіаторам активації NF-κB. Ще більша частина пацієнтів (~30 %) є носієм біалельних генетичних змін, які інактивують негативний регулятор сигнального шляху NF-κB, A20. Також високі рівні експресії генів-мішеней NF-κB шляху спостерігалися в зразках ABC-DLBCL пухлини. Див., наприклад, U. Klein et al., (2008), Nature Reviews Immunology 8: 22-23; R.E. Davis et al., (2001), Journal of Experimental Medicine 194: 1861-1874; G. Lentz et al., (2008), Science 319: 1676-1679; M. Compagno et al., (2009), Nature 459: 712-721; і L. Srinivasan et al., (2009), Cell 139: 573-586). Клітини DLBCL підтипу ABC, такі як OCI-Ly10, одержують постійні активні сигнали від BCR і дуже чутливі до інгібітору Btk за даним описо. Необоротний інгібітор Btk за даною заявкою ефективно та необоротно інгібує ріст OCI-Ly10 (EC50 при безперервному впливі = 10 нМ, EC50 1 година в імпульсному режимі = 50 нМ). Крім цього, в OCI-Ly10 спостерігається індукція апоптозу, як показано за допомогою активації капсази, проточної цитометрії із застосуванням білка анексина V та як показує збільшення фракції sub-G0. Рівні експресії Btk як у чутливих, так і у резистентних клітинах аналогічні, і в обох випадках активний сайт Btk цілком зайнятий інгібітором, як показано за допомогою міченого флуоресцентною міткою афінного зонда. Було продемонстровано, що у клітинах OCI-Ly10 постійно передається активний BCR сигнал до NFkB, що, залежно від дози, інгібується інгібіторами Btk за даним винаходом. Активність інгібіторів Btk у клітинних лініях, досліджуваних у даному винаході, також характеризували за допомогою порівняння профілів сигнальної трансдукції (Btk, PLCγ, ERK, NF-kB, AKT), профілів секреції цитокінів та профілів експресії мРНК, як з BCR стимуляцією, так і без неї, і спостерігали значні розходження між цими профілями, що дало можливість визначити клінічні біомаркери, що дозволяють ідентифікувати популяції пацієнтів, найбільш чутливі до лікування за допомогою інгібіторів Btk. Див. Патент США № 7,711,492 й Staudt et al., Nature, Vol. 463, Jan. 7, 2010, pp. 8892, зміст яких повністю включений в даний винахід за допомогою посилання. Фолікулярна лімфома Відповідно до деяких варіантів даний винахід припускає спосіб лікування фолікулярної лімфоми у суб'єкта, що цього потребує, який включає введення цьому суб'єктові деякої кількості Сполуки 1. Відповідно до деяких варіантів даний винахід також припускає спосіб лікування рецедивуючої або такої, що не піддається лікуванню, фолікулярної лімфоми у суб'єкта, що цього потребує, який включає введення цьому суб'єктові терапевтично ефективної кількості Сполуки 1. У даному контексті термін "фолікулярна лімфома" відноситься до кожного з декількох типів неходжкінської лімфоми, у якої лімфоматозні клітини об'єднані (кластеризовані) у вигляді вузликів або фолікулів. Термін "фолікул" застосовується тому, що клітини в лімфовузлах звичайно ростуть у вигляді кола або сфери (вузла). Середній вік пацієнтів з такою лімфомою становить близько 60 років. CLL/SLL Відповідно до деяких варіантів даний винахід припускає спосіб лікування CLL або SLL у суб'єкта, що цього потребує, який включає введення цьому суб'єктові деякої кількості Сполуки 1. Відповідно до деяких варіантів даний винахід також припускає спосіб лікування рецедивуючої або такої, що не піддається лікуванню, CLL або SLL у суб'єкта, що цього потребує, який включає введення цьому суб'єктові терапевтично ефективної кількості Сполуки 1. 18 UA 114421 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Хронічний лімфоцитарний лейкоз і дрібноклітинну лімфоцитарну лімфому (CLL/SLL) звичайно вважають тим самим захворюванням з дещо різними проявами хвороби. Назва CLL або SLL визначається тим, де накопичуються ракові клітини. Якщо ракові клітини спочатку виявляються в лімфовузлах, що нагадують квасолю Ліма (місяцеподібна квасоля) структурах лімфатичної системи, (системи, що складається головним чином з дрібних судин), то хворобу називають SLL. На SLL доводиться приблизно від 5 % до 10 % всіх лімфом. Коли ракові клітини перебувають у кровотоці та у кістковому мозку, хвороба називається CLL. Як CLL, так і SLL являють собою повільно зростаючі пухлини, хоча пухлини у випадку CLL, що значно більше розповсюджений, звичайно ростуть повільніше. CLL та SLL лікуються однаково. Звичайно вважається, що їх не можна вилікувати стандартними лікарськими засобами, але залежно від стадії та швидкості росту пухлини пацієнти живуть більше 10 років. У рідких випадках з часом ці повільно зростаючі лімфоми можуть трансформуватися у більш агресивний тип лімфом. Хронічний лімфоїдний лейкоз (CLL) є найпоширенішим типом лейкозу. За наявними оцінками 100,760 чоловік у Сполучених Штатах живуть з CLL або перебувають у стадії ремісії. Більшості (>75 %) людей, у яких вперше діагностований CLL, перебувають у віці старше 50 років. Сучасне лікування CLL звертає основну увагу скоріше на контроль захворювання і його симптомів, ніж на звичайне лікування. CLL лікують за допомогою хіміотерапії, променевої терапії, біологічної терапії та за допомогою трансплантації кісткового мозку. Симптоми іноді лікують хірургічним шляхом (за допомогою спленектомії - видалення збільшеної селезінки) або за допомогою променевої терапії ("циторедукція" набряклих лімфовузлів). Хоча в більшості випадків CLL прогресує повільно, як правило, його вважають невиліковним. Деякі CLL відносять до захворювань з високим ризиком. У даному контексті "CLL високого ступеня ризику" означає CLL, що характеризується щонайменше одним з наступних ознак: 1) 17p13-; 2) 11q22-; 3) немутовані IgVH поряд з ZAP-70+ та/або CD38+; або 4) трисомія 12 (хромосоми). Лікування CLL звичайно проводять, коли клінічні симптоми або аналіз (формула) крові пацієнта показують, що хвороба прогресувала до такого стану, коли вона може впливати на якість життя пацієнта. Дрібноклітинний лімфоцитарний лейкоз (SLL) дуже схожий на описаний вище CLL і також являє собою B-клітинний рак. При SLL аномальні лімфоцити перебувають головним чином у лімфатичних вузлах (лімфовузлах). Тоді як при CLL аномальні лімфоцити перебувають головним чином у крові та у кістковому мозку. Селезінка може бути враженою при обох захворюваннях. SLL доводиться приблизно на 1 з 25 хворих всіма типами неходжкінської лімфомм. Він може проявлятися в будь-якому віці, починаючи з підліткового і до старості, але він рідко зустрічається раніше 50 років. SLL вважають індолентною (що в'яло протікає) лімфомою. Це означає, що хвороба прогресує дуже повільно, і пацієнти звичайно живуть багато років після того, як захворювання було діагностовано. Однак у більшості пацієнтів діагностується захворювання на пізній стадії (запущене захворювання), і хоча SLL добре піддається лікуванню рядом хіміотерапевтичних лікарських засобів, звичайно його вважають невиліковним. Хоча деякі типи раку звичайно частіше зустрічаються у представників однієї статі, ніж іншої, випадки захворювання SLL і пов'язаної з ним смерті рівномірно розподіляються між чоловіками та жінками. Середній вік на момент діагностування захворювання становить 60 років. Хоча SLL є в'яло протікаючим, від постійно прогресує. Звичайно це захворювання характеризується швидкою відповіддю на променеву терапію та/або хіміотерапію з деяким періодом ремісії захворювання. Через місяці або роки після цього наступає неминучий рецидив. Повторний курс лікування знову робить дію, але знову хвороба рецедивує. Це означає, що хоча короткочасний прогноз SLL непоганий, згодом у багатьох пацієнтів з'являються неминучі ускладнення рецидивного захворювання. З огляду на вік суб'єктів, у яких звичайно діагностують CLL й SLL, можна сказати, що в даній області техніки є необхідність у простому та ефективному лікарському засобі для лікування захворювання з мінімальними побічними ефектами, що не псує якість життя пацієнта. Даний винахід задовольняє цю багаторічну потребу в даній області техніки. Лімфома з клітин мантійної зони Відповідно до деяких варіантів даний винахід припускає спосіб лікування лімфоми з клітин мантійної зони у суб'єкта, що цього потребує, що включає введення цьому суб'єктові деякої кількості Сполуки 1. Відповідно до деяких варіантів даний винахід також припускає спосіб лікування рецедивуючої або такої, що не піддається лікуванню, лімфоми з клітин мантійної зони у суб'єкта, що цього потребує, який включає введення цьому суб'єктові терапевтично ефективної кількості Сполуки 1. 19 UA 114421 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 У даному контексті термін "лімфома з клітин мантійної зони" ("мантійно-клітинна лімфома") відноситься до підтипу B-клітинної лімфоми завдяки CD5 позитивної розпізнавальної антиген наївної передзарадкової B-клітини усередині мантійної зони, яка оточує зародковий центр у нормальному фолікулі. Клітини MCL звичайно надлишково експресують (надекспресують) циклін D1 внаслідок t(11:14) хромосомної транслокації у ДНК. Більш конкретно, ця транслокація t(11;14)(q13;q32). Тільки близько 5 % лімфом являють собою лімфому такого типу. Клітини мають розмір від малого (дрібні) до середнього. Найчастіше це захворювання вражає чоловіків. Середній вік пацієнтів становить 60 з невеликим. До моменту діагностування лімфома звичайно вражає лімфатичні вузли, кістковий мозок і, дуже часто, селезінку. Лімфома з клітин мантійної зони є не дуже швидко зростаючою лімфомою, але вона дуже важко піддається лікуванню. В-клітинна лімфома маргінальної зони Відповідно до деяких варіантів даний винахід припускає спосіб лікування В-клітинної лімфоми маргінальної зони у суб'єкта, що цього потребує, який включає введення цьому суб'єктові деякої кількості Сполуки 1. Відповідно до деяких варіантів даний винахід також припускає спосіб лікування рецедивуючої або такої, що не піддається лікуванню, В-клітинної лімфоми маргінальної зони у суб'єкта, що цього потребує, який включає введення цьому суб'єктові терапевтично ефективної кількості Сполуки 1. У даному контексті термін "В-клітинна лімфома маргінальної зони" відноситься до групи родинних B-клітинних неоплазій, які включають лімфоїдні тканини в маргінальній зоні, осередки поза мантійною зоною фолікула. Лімфоми маргінальної зони становлять приблизно від 5 % до 10 % лімфом. Клітини в цих лімфомах під мікроскопом виглядають маленькими (дрібними). Є 3 основних типи лімфом маргінальної зони, включаючи екстранодальну В-клітинну лімфому маргінальної зони, нодальну В-клітинну лімфому маргінальної зони та лімфому маргінальної зони селезінки. MALT Відповідно до деяких варіантів даний винахід припускає спосіб лікування MALT у суб'єкта, що цього потребує, який включає введення цьому суб'єктові деякої кількості Сполуки 1. Відповідно до деяких варіантів даний винахід також припускає спосіб лікування рецедивуючої або такої, що не піддається лікуванню, MALT у суб'єкта, що цього потребує, який включає введення цьому суб'єктові терапевтично ефективної кількості Сполуки 1. У даному контексті термін "лімфома мукозо-асоційованої лімфоїдної тканини (MALT)" відноситься до екстранодальних проявів лімфом маргінальної зони. Більшість MALT-лімфом є лімфомами низького ступеня злоякісності, тоді як менша частина MALT-лімфом або проявляються спочатку як неходжкінська лімфома (NHL) проміжного ступеня злоякісності, або розвиваються з форми низького ступеня злоякісності. Більшість MALT-лімфом спостерігається у шлунку, і приблизно 70 % шлункових MALT лімфом пов'язано з інфекцією, викликаною Helicobacter pylori. Було ідентифіковано декілька цитогенетичних порушень, з яких найпоширенішим є трисомія 3 або t(11;18). Багато з цих інших MALT-лімфом також були пов'язані з інфекціями, викликаними бактеріями або вірусами. Середній вік хворих на MALTлімфому становить близько 60 років. Нодальна B-клітинна лімфома маргінальної зони Відповідно до деяких варіантів даний винахід припускає спосіб лікування нодальної Вклітинної лімфоми маргінальної зони у суб'єкта, що цього потребує, який включає введення цьому суб'єктові деякої кількості Сполуки 1. Відповідно до деяких варіантів даний винахід також припускає спосіб лікування рецедивуючої або такої, що не піддається лікуванню, нодальної Вклітинної лімфоми маргінальної зони у суб'єкта, що цього потребує, який включає введення цьому суб'єктові терапевтично ефективної кількості Сполуки 1. У даному контексті термін "нодальна В-клітинна лімфома маргінальної зони" відноситься до в'яло протікаючої (індолентної) B-клітинної лімфоми, що виявляється головним чином у лімфатичних вузлах. Ця хвороба є рідкою та становить тільки 1 % всіх неходжкінських лімфом (NHL). Найчастіше її діагностують у пацієнтів старшого віку, причому жінки їй більше піддані, ніж чоловіки. Хвороба відноситься до лімфом маргінальної зони, тому що мутація відбувається в маргінальній зоні B-клітин. Оскільки лімфома локалізована в лімфатичних вузлах, її також називають нодальною лімфомою. B-клітинна лімфома маргінальної зони селезінки Відповідно до деяких варіантів даний винахід припускає спосіб лікування В-клітинної лімфоми маргінальної зони селезінки у суб'єкта, що цього потребує, який включає введення цьому суб'єктові деякої кількості Сполуки 1. Відповідно до деяких варіантів даний винахід також припускає спосіб лікування рецедивуючої або такої, що не піддається лікуванню, В-клітинної 20 UA 114421 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 лімфоми маргінальної зони селезінки у суб'єкта, що цього потребує, який включає введення цьому суб'єктові терапевтично ефективної кількості Сполуки 1. У даному контексті термін "В-клітинна лімфома маргінальної зони селезінки" відноситься до специфічної дрібноклітинної В-клітинної лімфоми низького ступеня злоякісності, що включена в класифікацію Всесвітньої Організації Охорони здоров'я. Її характеристичними ознаками є: спленомегалія, помірний лімфоцитоз з війчастою структурою, інтрасинусоїдальний характер враження різних органів, особливо кісткового мозку, і відносно в'яло протікаючий плин захворювання. У меншої частини пацієнтів спостерігається прогресування пухлини зі збільшенням бластних форм та агресивний характер (захворювання). Молекулярні та цитогенетичні дослідження дали неоднорідні результати, можливо, через відсутність стандартних критеріїв діагностики. Лімфома Беркітта Відповідно до деяких варіантів даний винахід припускає спосіб лікування лімфоми Беркітта у суб'єкта, що цього потребує, який включає введення цьому суб'єктові деякої кількості Сполуки 1. Відповідно до деяких варіантів даний винахід також припускає спосіб лікування рецедивуючої або такої, що не піддається лікуванню, лімфоми Беркітта у суб'єкта, що цього потребує, який включає введення цьому суб'єктові терапевтично ефективної кількості Сполуки 1. У даному контексті термін "лімфома Беркітта" відноситься до такого типу неходжкінських лімфом (NHL), що звичайно вражає дітей. Це високоагресивний тип B-клітинної лімфоми, що часто починається та захоплює частини тіла, відмінні від лімфатичних вузлів. Незважаючи на швидкий ріст, лімфома Беркітта часто виліковується за допомогою новітніх сильнодіючих лікарських засобів. Існує два великих типи лімфом Беркітта - спорадична (випадкова) і ендемічна лімфома Беркітта: Ендемічна лімфома Беркітта: Хвороба вражає дітей значно частіше, ніж дорослих і в 95 % випадків пов'язана з інфекцією, викликаною вірусом Епштейна-Барр (EBV). Вона спостерігається головним чином в екваторіальній Африці, де приблизно у половини всіх випадків ракові захворювання у дітей являють собою лімфому Беркітта. Характерним для неї є висока ймовірність враження щелепної кістки, відмітна ознака, що рідко зустрічається при спорадичній лімфомі Беркітта. Зазвичай вона вражає також живіт. Спорадична лімфома Беркітта: Тип лімфоми Беркітта, що зачіпає інші частини світу, включаючи Європу та Північну і Південну Америку, являє собою спорадичний тип. У цьому випадку хвороба також головним чином спостерігається у дітей. Зв'язок з вірусом ЕпштейнаБарр (EBV) є не таким строгою, як у випадку ендемічного різновиду, хоча прямі ознаки EBV інфекції присутні в одного з п'яти пацієнтів. Більш, ніж лімфатичні вузли, уражений живіт, помітне залучення якого в патологічний процес спостерігається більше, ніж у 90 % дітей. Ураження кісткового мозку є більш розповсюдженим, ніж при спорадичному (ендемічному?) різновиді. Макроглобулінемія Вальденстрема Відповідно до деяких варіантів даний винахід припускає спосіб лікування макроглобулінемії Вальденстрема у суб'єкта, що цього потребує, який включає введення цьому суб'єктові деякої кількості Сполуки 1 Відповідно до деяких варіантів даний винахід також припускає спосіб лікування рецедивуючої або такої, що не піддається лікуванню макроглобулінемії Вальденстрема у суб'єкта, що цього потребує, якиий включає введення цьому суб'єктові терапевтично ефективної кількості Сполуки 1. Термін "макроглобулінемія Вальденстрема", також відома як лімфоплазматична лімфома, являє собою рак, що включає підтип лейкоцитів, що називаються лімфоцитами. Хвороба характеризується неконтрольованою клональною проліферацією термінально диференційованих B лімфоцитів. Вона також характеризується лімфомними клітинами, які виробляють антитіло, відоме як імуноглобулін M (IgM). Антитіла IgM циркулюють у крові у більших кількостях, у результаті чого рідка фаза крові стає більш в'язкою, схожою на сироп. Це може призвести до зменшення припливу крові до багатьох органів, у результаті чого можуть виникнути проблеми з зором (через поганий кровообіг у кровоносних судинах задньої стінки ока (очного дна)) і неврологічні проблеми (такі як головний біль, запаморочення та сплутаність свідомості) через погану циркуляцію крові у мозку. Інші симптоми можуть включати почуття втоми та слабість і схильність до кровотеч. Етіологія цього захворювання не зовсім зрозуміла, але було ідентифіковано декілька факторів ризику, включаючи локус 6p21.3 на хромосомі 6. Ризик розвитку WM зростає в 2-3 рази у людей, в анамнезі яких є аутоімунні захворювання з (характерними) аутоантитілами, і особливо високий ризик захворювання пов'язаний з гепатитом, вірусом імунодефіциту людини та рикетсіозом. Множинна мієлома 21 UA 114421 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Відповідно до деяких варіантів даний винахід припускає спосіб лікування мієломи у суб'єкта, що цього потребує, який включає введення цьому суб'єктові деякої кількості Сполуки 1. Відповідно до деяких варіантів даний винахід також припускає спосіб лікування рецедивуючої або такої, що не піддається лікуванню, мієломи у суб'єкта, що цього потребує, який включає введення цьому суб'єктові терапевтично ефективної кількості Сполуки 1. Множинна мієлома, також відома як MM, мієлома, плазмоклітинна мієлома або хвороба Калера (за прізвищем австрійського лікаря Отто Калера), являє собою рак лейкоцитів, відомих як плазматичні клітини (плазмоцити). Будучи типом B клітин, плазмоцити відіграють ключову роль в імунній системі, відповідальній за вироблення (продукування) антитіл у людини та інших хребетних. Вони утворюються в кістковому мозку та переносяться за допомогою лімфатичної системи. Лейкоз Відповідно до деяких варіантів даний винахід припускає спосіб лікування лейкозу у суб'єкта, що цього потребує, який включає введення цьому суб'єктові деякої кількості Сполуки 1. Відповідно до деяких варіантів даний винахід також припускає спосіб лікування рецидивуючого або такого, що не піддається лікуванню, лейкозу у суб'єкта, що цього потребує, що включає введення цьому суб'єктові терапевтично ефективної кількості Сполуки 1. Лейкоз являє собою рак крові або кісткового мозку, що характеризується аномальним збільшенням числа клітин крові (гемоцитів), звичайно лейкоцитів (білих кров'яних тілець). Лейкоз - це широкий термін, що охоплює цілий спектр захворювань. Насамперед, вони діляться на гострі та хронічні форми: (i) гострий лейкоз характеризується швидким збільшенням числа незрілих клітин. Це скупчення клітин робить кістковий мозок нездатним продукувати здорові гемоцити. При гострому лейкозі необхідне термінове лікування через швидке прогресування та акумуляцію злоякісних клітин, які потім попадають у кровотік і вражають інші органи. Гострі форми лейкозу являють собою найпоширеніші форми у дітей; (ii) хронічний лейкоз відрізняється надлишковим утворенням відносно зрілих, але проте аномальних лейкоцитів. Як правило, прогресування займає місяці або роки, клітини продукуються значно швидше, ніж нормальні клітини, у результаті в крові перебуває багато аномальних лейкоцитів. В основному хронічний лейкоз зустрічається у людей старшого віку, але теоретично він може проявлятися у будь-якому віці. Крім цього, ці захворювання підрозділяються залежно від того, які гемоцити вражаються. За цією ознакою лейкози діляться на лімфобластні або лімфоцитарні лейкози та мієлоїдні або мієлогенні лейкози: (i) лімфобластні або лімфоцитарні лейкози, що відрізняються тим, що злоякісні зміни відбуваються у таких клітинах мозку, які звичайно (у нормальному стані) розвиваються з утворенням лімфоцитів, які є клітинами імунної системи, що борються з інфекцією; (ii) мієлоїдні або мієлогенні лейкози, що відрізняються тим, що злоякісні зміни відбуваються в таких клітинах мозку, які звичайно (у нормальному стані) розвиваються з утворенням еритроцитів, деяких інших типів лейкоцитів і тромбоцитів. Усередині цих основних груп є кілька підгруп, включаючи, але без обмеження, гострий лімфобластний лейкоз (ALL), гострий лімфобластний лейкоз з клітин-попередників В лімфоцитів (ALL з клітин-попередників В-лімфоцитів; також відомий як лімфобластний лейкоз з клітинпопередників В-лімфоцитів), гострий мієлогенний лейкоз (AML), хронічний мієлогенний лейкоз (CML) і волосяноклітинний лейкоз (HCL). Відповідно до цього відповідно до деяких варіантів даний винахід припускає спосіб лікування гострого лімфобластного лейкозу (ALL), гострого лімфобластного лейкозу з клітин-попередників В лімфоцитів (ALL з клітин-попередників Влімфоцитів; також відомого як лімфобластний лейкоз з клітин-попередників В-лімфоцитів), гострого мієлогенного лейкозу (AML), хронічного мієлогенного лейкозу (CML) і волосяноклітинного лейкозу (HCL) у суб'єкта, що цього потребує, який включає введення цьому суб'єктові деякої кількості Сполуки 1. Відповідно до деяких варіантів лейкоз являє собою рецедивуючий або такий, що не піддається лікуванню, лейкоз. Відповідно до деяких варіантів лейкоз являє собою рецедивуючий або такий, що не піддається лікуванню, гострий лімфобластний лейкоз (ALL), Відповідно до деяких варіантів лейкоз являє собою рецедивуючий або такий, що не піддається лікуванню, гострий лімфобластний лейкоз з клітин-попередників В лімфоцитів (ALL з клітин-попередників В-лімфоцитів; також відомий як лімфобластний лейкоз з клітин-попередників В-лімфоцитів), рецедивуючий або такий, що не піддається лікуванню, гострий мієлогенний лейкоз (AML), рецедивуючий або такий, що не піддається лікуванню, хронічний мієлогенний лейкоз (CML) або рецедивуючий або такий, що не піддається лікуванню, волосяноклітинний лейкоз (HCL). Для кожного з вищевказаних патологічних станів відомі симптоми, діагностичні тести та прогностичні тести. Див., наприклад, "Harrison's Principles of Internal Medicine©", 16th ed., 2004, The McGraw-Hill Companies, Inc. Dey et al. (2006), Cytojournal 3(24), і класифікаційну систему 22 UA 114421 C2 5 10 15 20 25 30 35 "Revised European American Lymphoma" (REAL) (див., наприклад, веб сайт (website), що підтримується Національним інститутом раку). Для встановлення інтервалу терапевтично ефективних доз необоротних інгібіторів Btk, таких як Сполука 1, для лікування кожного з вищевказаних захворювань використають різні тваринні моделі. Терапевтичну ефективність Сполуки 1 для кожного з вищенаведених захворювань можна оптимізувати у процесі лікування. Наприклад, можна провести діагностичну оцінку суб'єкта, що проходить лікування, щоб встановити зв'язок ослаблення симптомів захворювання або патологій з інгібуванням in vivo Btk активності, що досягається при введенні даної дози Сполуки 1. Для визначення in vivo активності Btk можна використати клітинні аналізи, відомі з рівня техніки, за наявності або під час відсутності необоротного інгібітору Btk. Наприклад, оскільки активована Btk фосфорильована за залишком тирозину 223 (Y223) і тирозину 551 (Y551), можна застосовувати фосфоспецифічне імуноцитохімічне фарбування P-Y223 або P-Y551-позитивних клітин для виявлення або кількісного визначення активації Bkt у популяції клітин (наприклад, аналізом методом FACS пофарбованих клітин у порівнянні з незабарвленими). Див., наприклад, Nisitani et al. (1999), Proc. Natl. Acad. Sci, USA 96: 2221-2226. Таким чином, кількість інгібітору Btk, що вводиться суб'єктові, при необхідності можна підвищувати або знижувати, щоб підтримувати оптимальний рівень інгібування Btk для лікування хворобливого стану суб'єкта. Сполука 1 може необоротно інгібувати Btk і може застосовуватися для лікування ссавців, що страждають патологічними станами або захворюваннями, що залежать від тирозинкінази Брутона або такими, що опосередковується тирозинкіназою Брутона, включаючи, але без обмеження, аутоімунні та інші запальні захворювання. Сполука 1 виявило ефективність відносно широкого ряду захворювань і патологічних станів, описаних у даній заявці. Відповідно до деяких варіантів Сполуку 1 застосовують для одержання лікарського засобу для лікування якого-небудь із вищеописаних патологічних станів (наприклад, аутоімунних захворювань, запальних захворювань, алергійних розладів, B-клітинних проліферативних розладів або тромбоемболічних захворювань). Сполука 1 та її фармацевтично прийнятні солі Інгібітор Btk за даним винаходом (тобто Сполука 1) є селективною стосовно Btk і кіназ, що містять цистеїновий залишок у положенні амінокислотної послідовності тирозинкінази, що гомологічно положенню залишку цистеїна 481 в амінокислотній послідовності Btk. Інгібітор Btk може утворювати ковалентний зв'язок з Cys 481 в Btk (наприклад, за реакцією Михаеля). Термін "Сполука 1" або назва "1-((R)-3-(4-аміно-3-(4-феноксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d] піримідин-1-іл)піпередин-1-іл)проп-2-ен-1-он" або "1-{(3R)-3-[4-аміно-3-(4-феноксифеніл)-1Hпіразоло[3,4-d]піримідин-1-іл]піпередин-1-іл}проп-2-ен-1-он" або "2-пропен-1-он, 1-[(3R)-3-[4аміно-3-(4-феноксифеніл)-1H-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл]-1-піперединіл-", або ібрутиніб, або будь-яка інша підходяща назва, відноситься до сполуки наступної структури: O NH 2 N N N N N 40 45 O Сполука 1 утворює безліч фармацевтично прийнятних солей, які включають: - кислотно адитивні солі (солі приєднання кислот), що утворюються реакцією Сполуки 1 з органічними кислотами, які включають аліфатичні моно- і дикарбонові кислоти, фенілзаміщені алканові кислоти, гідроксилвмісні алканові кислоти, алкандиові кислоти, ароматичні кислоти, аліфатичні та ароматичні сульфонові кислоти, амінокислоти і т.д. та включають, наприклад, оцтову кислоту, трифтороцтову кислоту, пропіонову кислоту, гліколеву кислоту, піровиноградну кислоту, щавлеву кислоту, малеїнову кислоту, малонову кислоту, бурштинову кислоту, фумарову кислоту, винну кислоту, лимонну кислоту, бензойну кислоту, коричну кислоту, мигдальну кислоту, метансульфонову кислоту, етансульфонову кислоту, п-толуолсульфонову кислоту, саліцилову кислоту і т.п.; 23 UA 114421 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 - кислотно адитивні солі (солі приєднання кислот), що утворюються реакцією Сполуки 1 з неорганічними кислотами, які включають хлористоводневу (соляну) кислоту, бромистоводневу кислоту, сірчану кислоту, азотну кислоту, фосфорну кислоту, йодистоводневу кислоту, фтористоводневу кислоту, фосфорну кислоту і т.п. Термін "фармацевтично прийнятна сіль" стосовно до Сполуки 1 означає сіль Сполуки 1, що не викликає помітного подразнення у ссавця, якому вона вводиться, і практично не "скасовує" біологічної активності та властивостей сполуки. Варто розуміти, що термін "фармацевтично прийнятна сіль" включає розчинник-адитивні форми (сольвати). Сольвати містять стехіометричні кількості розчинника та утворюються у процесі утворення або виділення в таких розчинниках, як вода, етанол, метанол, метил-третбутиловий ефір (MTBE), диізопропіловий ефір (DIPE), етилацетат, ізопропілацетат, ізопропіловий спирт, метилізобутилкетон (MIBK), метилетилкетон (MEK), ацетон, нітрометан, тетрагідрофуран (THF), дихлорметан (DCM), діоксан, гептани, толуол, анізол, ацетонітрил і т.п. В одному аспекті сольвати утворяться при використанні таких розчинників, але без обмеження, як розчинник (розчинники) Класу 3. Класи розчинників визначені, наприклад, на Міжнародній конференції з гармонізації технічних вимог до реєстрації лікарських препаратів для медичного застосування (International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH)) у доповіді "Impurities: Guidelines for Residual Solvents, Q3C(R3), (November 2005). Гідрати утворюються, коли розчинником є вода, а спирт-адитивні форми утворюються, коли розчинник являє собою спирт. Відповідно до деяких варіантів сольвати Сполуки 1, або її фармацевтично прийнятні солі, легко отримуються або утворюються способами за даним винаходом. Відповідно до деяких варіантів сольвати Сполуки 1 є безводними. Відповідно до деяких варіантів Сполука 1 або її фармацевтично прийнятні солі існують у несольватованій формі. Відповідно до деяких варіантів Сполука 1 або її фармацевтично прийнятні солі існують у несольватованій формі і є безводними. Відповідно до інших варіантів Сполука 1 або її фармацевтично прийнятну сіль одержують у різних формах, включаючи, але без обмеження, аморфну фазу, кристалічні форми, здрібнені форми, і у формі наночасток. Відповідно до деяких варіантів Сполука 1, або її фармацевтично прийнятна сіль, є аморфною. Відповідно до деяких варіантів Сполука 1, або її фармацевтично прийнятна сіль, є аморфною і безводною. Відповідно до деяких варіантів Сполука 1, або її фармацевтично прийнятна сіль, є кристалічною. Відповідно до деяких варіантів Сполука 1, або її фармацевтично прийнятна сіль, є кристалічною і безводною. Відповідно до деяких варіантів Сполуку 1 одержують як описано в патенті США № 7,514,444. Аморфна Сполука 1 Відповідно до деяких варіантів Сполука 1 є аморфною і безводною. Відповідно до деяких варіантів Сполука 1 є аморфною. Відповідно до деяких варіантів порошкова рентгенограма Сполуки 1 (XRPD) показує відсутність кристалічної структури. Сполука 1, Форма A Відповідно до деяких варіантів Сполука 1 є кристалічною (має кристалічну структуру). Відповідно до деяких варіантів Сполука 1 являє собою сполуку кристалічної Форми A. Кристалічну Форму A Сполуки 1 характеризує щонайменше одна з нижченаведених властивостей: (а) порошкова рентгенограма (XRPD) практично така сама, як порошкова рентгенограма, показана на Фіг. 1; (б) порошкова рентгенограма (XRPD) з характеристичними піками при значеннях кута 2Тета, рівних 5.7±0.1°, 13.6±0.1°, 16.1±0.1°, 18.9±0.1°, 21.3±0.1° й 21.6±0.1°; (в) практично така сама порошкова рентгенограма (XRPD) після зберігання при 40 °C і відносній вологості (RH) 75 % щонайменше протягом тижня; (г) практично така сама порошкова рентгенограма (XRPD) після зберігання при 25 °C і відносній вологості (RH) 97 % щонайменше протягом тижня; (д) ІЧ (IR)-спектр практично аналогічний ІЧ-спектру, представленому на Фіг. 2; -1 -1 (е) вІЧК (IR)-спектрі є слабкі смуги з частотою, приблизно 1584 см , приблизно 1240 см , -1 -1 -1 -1 приблизно 1147 см , приблизно 1134 см , приблизно 1099 см і приблизно 1067 див ; (ж) DSC-термограма практично аналогічна DSC-термограмі, представленій на Фіг. 3; (з) термогравіметрична (TGA) крива (термограма) практично аналогічна TGA-термограмі, представленій на Фіг. 4; (и) DSC-термограма з ендотермічним ефектом починаючи приблизно з 154 °C і піком (максимумом) приблизно при 157 °C та екзотермічним ефектом приблизно при 159 °C; (к) відсутність гігроскопічності; (л) експериментальна величина розчинності у воді приблизно 0.013 мг/мл при pН близько 8; 24 UA 114421 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 або (м) їхні комбінації. Відповідно до деяких варіантів Форма А Сполуки 1 характеризується щонайменше двома властивостями, вибраними з властивостей, перерахованих у пп. від (a) до (л). Відповідно до деяких варіантів Форма А Сполуки 1 характеризується щонайменше трьома властивостями, вибраними з властивостей, перерахованих у пп. від (a) до (л). Відповідно до деяких варіантів Форма А Сполуки 1 характеризується щонайменше чотирма властивостями, вибраними з властивостей, перерахованих у пп. від (a) до (л). Відповідно до деяких варіантів Форма А Сполуки 1 характеризується щонайменше п'ятьма властивостями, вибраними з властивостей, перерахованих у пп. від (a) до (л). Відповідно до деяких варіантів Форма А Сполуки 1 характеризується щонайменше шістьома властивостями, вибраними з властивостей, перерахованих у пп. від (a) до (л). Відповідно до деяких варіантів Форма А Сполуки 1 характеризується щонайменше сімома властивостями, вибраними з властивостей, перерахованих у пп. від (a) до (л). Відповідно до деяких варіантів Форма А Сполуки 1 характеризується щонайменше вісьма властивостями, вибраними з властивостей, перерахованих у пп. від (a) до (л). Відповідно до деяких варіантів Форма А Сполуки 1 характеризується щонайменше дев'ятьма властивостями, вибраними з властивостей, перерахованих у пп. від (a) до (л). Відповідно до деяких варіантів Форма А Сполуки 1 характеризується щонайменше десятьма властивостями, вибраними з властивостей, перерахованих у пп. від (a) до (л). Відповідно до деяких варіантів Форма А Сполуки 1 характеризується властивостями, перерахованими в пп. від (a) до (л). Відповідно до деяких варіантів порошкова рентгенограма (XRPD) Форми А практично така сама, як порошкова рентгенограма, показана на Фіг. 1. Відповідно до деяких варіантів порошкова рентгенограма (XRPD) Форми A має характеристичні піки при значеннях кута 2 Тета, рівних 5.7±0.1°, 13.6±0.1°, 16.1±0.1°, 18.9±0.1°, 21.3±0.1° та 21.6±0.1°. Відповідно до деяких варіантів порошкова рентгенограма (XRPD) Форми A залишається практично такою самою після зберігання при 40 °C і відносній вологості (RH) 75 % щонайменше протягом тижня. Відповідно до деяких варіантів порошкова рентгенограма (XRPD) кристалічної Форми A залишається практично такою самою після зберігання при 25 °C і відносній вологості (RH) 97 % щонайменше протягом тижня. Згідно з деякими варіантами ІЧ (IR)-спектр Форми А практично аналогічний ІЧ-спектру, представленому на Фіг. 2. Відповідно до деяких варіантів в ІЧ (IR)-спектрі Форми А є слабкі -1 -1 -1 смуги з частотою, приблизно 1584 см , приблизно 1240 см , приблизно 1147 см , приблизно -1 -1 -1 1134 см , приблизно 1099 см і приблизно 1067 см . Відповідно до деяких варіантів DSC термограма Форми А практично аналогічна DSC термограмі, представленій на Фіг. 3. Відповідно до деяких варіантів термогравіметрична (TGA) крива (термограма) Форми А практично аналогічна TGA-термограмі, представленій на Фіг. 4. Відповідно до деяких варіантів на DSC-термограмі Форми А спостерігається ендотермічний ефект починаючи приблизно з 154 °C з піком (максимумом) приблизно при 157 °C та екзотермічний ефект приблизно при 159 °C. Відповідно до деяких варіантів Форма А не є гігроскопічною. Відповідно до деяких варіантів експериментальна величина розчинності Форми A у воді дорівнює приблизно 0.013 мг/мл при pН близько 8. Відповідно до деяких варіантів Форму A одержували (кристалізацією) з етилацетату, ізопропілацетату, тетрагідрофурану, метилізобутилкетону (MIBK), метилетилкетону (MEK), нітрометану, метанолу, етанола, ацетонітрилу, діоксану, метил-трет-бутилового ефіру (MTBE), анізолу, ацетону, гептанів, суміші метанол/вода або суміші ацетон/гептан. Відповідно до деяких варіантів Форма A є несольватованою. Відповідно до деяких варіантів Форма A є безводною. Сполука 1, Форма B Відповідно до деяких варіантів Сполука 1 є кристалічною (має кристалічну структуру). Відповідно до деяких варіантів Сполука 1 являє собою сполуку кристалічної Форми B. Кристалічну Форму B Сполуки 1 характеризує щонайменше одна з нижченаведених властивостей: (а) порошкова рентгенограма (XRPD) практично така сама, як порошкова рентгенограма, показана на Фіг. 5; (б) порошкова рентгенограма (XRPD) з характеристичними піками при значеннях кута 2 Тета, рівних 5.2±0.1°, 10.2±0.1°, 16.5±0.1°, 18.5±0.1° та 20.8±0.1°; (в) порошкова рентгенограма (XRPD) практично така сама після зберігання при 40 °C і відносній вологості (RH) 75 % щонайменше протягом тижня; 25 UA 114421 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (г) порошкова рентгенограма (XRPD) практично така сама після зберігання при 25 °C і відносній вологості (RH) 97 % щонайменше протягом тижня; (д) ІЧ (IR)-спектр практично аналогічний ІЧ-спектру, представленому на Фіг. 6; -1 -1 (е) в ІЧ (IR)-спектрі є слабкі смуги з частотою, приблизно 1586 см , приблизно 1573 см , -1 -1 -1 -1 приблизно 1562 см , приблизно 1229 см , приблизно 1141 см , приблизно 1103 см , приблизно -1 -1 1056 см і приблизно 1033 см ; (ж) DSC-термограма практично аналогічна DSC-термограмі, представленій на Фіг. 7; (з) термогравіметрична (TGA) крива (термограма) практично аналогічна TGA-термограмі, представленій на Фіг. 8; (и) DSC-термограма з ендотермічним ефектом починаючи приблизно з 99-154 °C і піком (максимумом) приблизно при 115-118 °C; (к) експериментальна величина розчинності у воді приблизно 0.0096 мг/мл при pН близько 7.42; або (л) їхні комбінації. Відповідно до деяких варіантів Форма B Сполуки 1 характеризується щонайменше двома властивостями, вибраними з властивостей, перерахованих у пп. від (a) до (к). Відповідно до деяких варіантів Форма В Сполуки 1 характеризується щонайменше трьома властивостями, вибраними з властивостей, перерахованих у пп. від (a) до (к). Відповідно до деяких варіантів Форма В Сполуки 1 характеризується щонайменше чотирма властивостями, вибраними з властивостей, перерахованих у пп. від (a) до (к). Відповідно до деяких варіантів Форма В Сполуки 1 характеризується щонайменше п'ятьма властивостями, вибраними з властивостей, перерахованих у пп. від (a) до (к). Відповідно до деяких варіантів Форма В Сполуки 1 характеризується щонайменше шістьома властивостями, вибраними з властивостей, перерахованих у пп. від (a) до (к). Відповідно до деяких варіантів Форма В Сполуки 1 характеризується щонайменше сімома властивостями, вибраними з властивостей, перерахованих у пп. від (a) до (к). Відповідно до деяких варіантів Форма В Сполуки 1 характеризується щонайменше вісьма властивостями, вибраними з властивостей, перерахованих у пп. від (a) до (к). Відповідно до деяких варіантів Форма В Сполуки 1 характеризується щонайменше дев'ятьма властивостями, вибраними з властивостей, перерахованих у пп. від (a) до (к). Відповідно до деяких варіантів Форма В Сполуки 1 характеризується властивостями, перерахованими в пп. від (a) до (к). Відповідно до деяких варіантів порошкова рентгенограма (XRPD) Форми B має практично такий самий патерн, що й порошкова рентгенограма, представлена на Фіг. 5. Відповідно до деяких варіантів порошкова рентгенограма (XRPD) Форми B має характеристичні піки при значеннях кута 2 Тета, рівних 5.2±0.1°, 10.2±0.1°, 16.5±0.1°, 18.5±0.1° й 20.8±0.1°. Відповідно до деяких варіантів порошкова рентгенограма (XRPD) Форми B залишається практично такою самою після зберігання при 40 °C та відносній вологості (RH) 75 % щонайменше протягом тижня. Відповідно до деяких варіантів порошкова рентгенограма (XRPD) Форми B залишається практично такою самою після зберігання при 25 °C і відносній вологості (RH) 97 % щонайменше протягом тижня. Згідно з деякими варіантам ІЧ (IR)-спектр практично аналогічний ІЧ-спектру, представленому на Фіг. 6. Відповідно до деяких варіантів в ІЧ (IR)-спектрі Форми B є слабкі -1 -1 -1 смуги з частотою, приблизно 1586 см , приблизно 1573 см , приблизно 1562 см , приблизно -1 -1 -1 -1 -1 1229 см , приблизно 1141 см , приблизно 1103 см , приблизно 1056 см і приблизно 1033 см . Відповідно до деяких варіантів DSC термограма Форми B практично аналогічна DSC термограмі, представленій на Фіг. 7. Відповідно до деяких варіантів термогравіметрична (TGA) крива (термограма) Форми B практично аналогічна TGA-термограмі, представленій на Фіг. 8. Відповідно до деяких варіантів на DSC-термограмі Форми B спостерігається ендотермічний ефект починаючи приблизно з 99-106 °C з піком (максимумом) приблизно при 115-118 °C. Відповідно до деяких варіантів експериментальна величина розчинності Форми B у воді дорівнює приблизно 0.0096 мг/мл при pН близько 7.42. Відповідно до деяких варіантів Форму B одержували (кристалізацією) з метанолу та води. Відповідно до деяких варіантів Форма B є несольватованою. Відповідно до деяких варіантів Форма B є безводною. Сполука 1, Форма C Відповідно до деяких варіантів Сполука 1 є кристалічною (має кристалічну структуру). Відповідно до деяких варіантів Сполука 1 являє собою сполуку кристалічної Форми С. Кристалічну Форму C Сполуки 1 характеризує щонайменше одна з нижченаведених властивостей: 26 UA 114421 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (а) порошкова рентгенограма (XRPD) практично така сама, як порошкова рентгенограма, показана на Фіг. 9; (б) порошкова рентгенограма (XRPD) з характеристичними піками при значеннях кута 2 Тета, рівних 7.0±0.1°, 14.0±0.1°, 15.7±0.1°, 18.2±0.1°, 19.1±0.1°, 19.5±0.1°, 20.3±0.1°, 22.1±0.1° й 22.9±0.1°; (в) DSC-термограма практично аналогічна DSC-термограмі, представленій на Фіг. 10; (г) термогравіметрична (TGA) крива (термограма) практично аналогічна TGA-термограмі, представленій на Фіг. 11; (д) DSC-термограма з ендотермічним ефектом починаючи приблизно з 134-135 °C і піком (максимумом) приблизно при 137-139 °C; або (е) їхні комбінації. Відповідно до деяких варіантів Форма С Сполуки 1 характеризується щонайменше двома властивостями, вибраними з властивостей, перерахованих у пп. від (a) до (д). Відповідно до деяких варіантів Форма С Сполуки 1 характеризується щонайменше трьома властивостями, вибраними з властивостей, перерахованих у пп. від (a) до (д). Відповідно до деяких варіантів Форма С Сполуки 1 характеризується щонайменше чотирма властивостями, вибраними з властивостей, перерахованих у пп. від (a) до (д). Відповідно до деяких варіантів Форма С Сполуки 1 характеризується властивостями, перерахованими в пп. від (a) до (д). Відповідно до деяких варіантів порошкова рентгенограма (XRPD) Форми C має практично такий самий патерн, що й порошкова рентгенограма, представлена на Фіг. 9. Відповідно до деяких варіантів порошкова рентгенограма (XRPD) Форми C має характеристичні піки при значеннях кута 2 Тета, рівних 7.0±0.1°, 14.0±0.1°, 15.7±0.1°, 18.2±0.1°, 19.1±0.1°, 19.5±0.1°, 20.3±0.1°, 22.1±0.1° і 22.9±0.1°. Відповідно до деяких варіантів DSC термограма Форми C практично аналогічна DSC термограмі, представленій на Фіг. 10. Відповідно до деяких варіантів термогравіметрична (TGA) крива (термограма) Форми C практично аналогічна TGA-термограмі, представленій на Фіг. 11. Відповідно до деяких варіантів на DSC-термограмі Форми C спостерігається ендотермічний ефект починаючи приблизно з 134-135 °C з піком (максимумом) приблизно при 137-139 °C. Відповідно до деяких варіантів Форму C одержували (кристалізацією) з метанолу та води. Відповідно до деяких варіантів Форму C одержували (кристалізацією) з метанолу. Відповідно до деяких варіантів Форма C є несольватованою. Відповідно до деяких варіантів Форма C є безводною. Сполука 1, Форма D Відповідно до деяких варіантів Сполука 1 є кристалічною (має кристалічну структуру). Відповідно до деяких варіантів Сполука 1 являє собою сполуку кристалічної Форми D. Кристалічну Форму D Сполуки 1 характеризує щонайменше одна з нижченаведених властивостей: (а) порошкова рентгенограма (XRPD) практично така сама, як порошкова рентгенограма, показана на Фіг. 12; (б) порошкова рентгенограма (XRPD) з характеристичними піками при значеннях кута 2 Тета, рівних 7.2±0.1°, 8.0±0.1°, 9.2±0.1°, 14.5±0.1°, 18.5±0.1°, 19.5±0.1°, 20.7±0.1°, 21.0±0.1°, 21.9±0.1° й 22.4±0.1°; (в) термогравіметрична (TGA) крива (термограма) практично аналогічна TGA-термограмі, представленій на Фіг. 13; або (е) їхні комбінації. Відповідно до деяких варіантів Форма D Сполуки 1 характеризується щонайменше двома властивостями, вибраними з властивостей, перерахованих у пп. від (a) до (в). Відповідно до деяких варіантів Форма D Сполуки 1 характеризується властивостями, перерахованими в пп. (a) (б) і (в). Відповідно до деяких варіантів порошкова рентгенограма (XRPD) Форми D має практично такий самий патерн, що й порошкова рентгенограма, представлена на Фіг. 12. Відповідно до деяких варіантів порошкова рентгенограма (XRPD) кристалічної Форми D має характеристичні піки при значеннях кута 2 Тета, рівних 7.2±0.1°, 8.0±0.1°, 9.2±0.1°, 14.5±0.1°, 18.5±0.1°, 19.5±0.1°, 20.7±0.1°, 21.0±0.1°, 21.9±0.1° та 22.4±0.1°. Відповідно до деяких варіантів термогравіметрична (TGA) крива (термограма) Форми D практично аналогічна TGA -термограмі, представленій на Фіг. 13. 27 UA 114421 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Відповідно до деяких варіантів Форму D одержували (кристалізацією) з метилізобутилкетона (MIBK). Відповідно до деяких варіантів Форма D єсольватованою. Відповідно до деяких варіантів Форма D сольватована метилізобутилкетоном. Сполука 1, Форма E Відповідно до деяких варіантів Сполука 1 є кристалічною (має кристалічну структуру). Відповідно до деяких варіантів Сполука 1 являє собою сполуку кристалічної Форми E. Кристалічну Форму E Сполуки 1 характеризує щонайменше одна з нижченаведених властивостей: (а) порошкова рентгенограма (XRPD) практично така, як порошкова рентгенограма, показана на Фіг. 14; (б) порошкова рентгенограма (XRPD) з характеристичними піками при значеннях кута 2 Тета, рівних 7.8±0.1°, 8.8±0.1°, 16.1±0.1°, 18.1±0.1°, 19.3±0.1°, 19.5±0.1°, 20.5±0.1°, 21.6±0.1° й 25.2±0.1°; (в) DSC-термограма практично аналогічна DSC-термограмі, представленій на Фіг. 15; (г) термогравіметрична (TGA) крива (термограма) практично аналогічна TGA-термограмі, представленій на Фіг. 15; або (д) їхні комбінації. Відповідно до деяких варіантів Форма E Сполуки 1 характеризується щонайменше двома властивостями, вибраними з властивостей, перерахованих у пп. від (a) до (г). Відповідно до деяких варіантів Форма E Сполуки 1 характеризується щонайменше трьома властивостями, вибраними з властивостей, перерахованих у пп. від (a) до (г). Відповідно до деяких варіантів Форма E Сполуки 1 характеризується властивостями, перерахованими в пп. від (a) до (г). Відповідно до деяких варіантів порошкова рентгенограма (XRPD) Форми E має практично такий самий патерн, що й порошкова рентгенограма, представлена на Фіг. 14. Відповідно до деяких варіантів порошкова рентгенограма (XRPD) Форми E має характеристичні піки при значеннях кута 2 Тета, рівних 7.8±0.1°, 8.8±0.1°, 16.1±0.1°, 18.1±0.1°, 19.3±0.1°, 19.5±0.1°, 20.5±0.1°, 21.6±0.1° і 25.2±0.1°. Відповідно до деяких варіантів DSC термограма Форми E практично аналогічна DSC термограмі, представленій на Фіг. 15. Відповідно до деяких варіантів термогравіметрична (TGA) крива (термограма) Форми E практично аналогічна TGA-термограмі, представленій на Фіг. 15. Відповідно до деяких варіантів Форму E одержували (кристалізацією) з толуолу. Відповідно до деяких варіантів Форма E є сольватованою. Відповідно до деяких варіантів Форма E сольватована толуолом. Сполука 1, Форма F Відповідно до деяких варіантів Сполука 1 є кристалічною (має кристалічну структуру). Відповідно до деяких варіантів Сполука 1 являє собою сполуку кристалічної Форми F. Кристалічну Форму F Сполуки 1 характеризує щонайменше одна з нижченаведених властивостей: (а) порошкова рентгенограма (XRPD) практично така, як порошкова рентгенограма, показана на Фіг. 16; (б) порошкова рентгенограма (XRPD) з характеристичними піками при значеннях кута 2 Тета, рівних 6.2±0.1°, 10.1±0.1°, 17.6±0.1°, 18.6±0.1°, 20.0±0.1°, 20.4±0.1°, 20.7±0.1°, 22.4±0.1°, 23.0±0.1°, 23.2±0.1°, 24.4±0.1°, 25.1±0.1°, 27.6±0.1°, 29.3±0.1° й 29.7±0.1°; (в) параметри елементарної комірки практично рівні наведеним нижче параметрам при 100(2) K: Кристалічна система Просторова група P1 Триклинна 9. 6332(3) Å α 9. 7536(4) Å β 15. 0592(4) Å γ 1240.15(7) Å3 1 3 1. 308 Мг/м -1 0. 726 мм 1. 54178 Å 518 a b c V Z Щільність (обчислена) Коефіцієнт поглинання Довжина хвилі F(000) 50 або (г) їхні комбінації. 28 105. 762(3)° 95. 132(2)° 111. 332(3)°