Сполуки гетероарилпіридону та азапіридону як інгібітори тирозинкінази брутона

Реферат: Запропоновані гетероарильні піридонові та азапіридонові сполуки формули І, де один або два з 1 2 3 X , X та X позначають N, включаючи їх стереоізомери, таутомери та фармацевтично прийнятні солі, корисні для інгібування тирозинкінази Брутона (Btk; від англ. Bruton's Tyrosine Kinase) та для лікування імунних розладів, таких як запалення, опосередковане кіназою Btk. Розкриті способи застосування сполук формули І для діагностики та лікування таких розладів в клітинах ссавців або асоційованих патологічних станів in vitro, in situ та in vivo. UA 111756 C2 (12) UA 111756 C2 R 5 NH R R 4 O Y2 7 Y X 1 X 2 X 1 N R 6 3 I UA 111756 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ПЕРЕХРЕСНЕ ПОСИЛАННЯ НА СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ Ця звичайна заявка, подана відповідно до 37 Зводу Федеральних Правил (CFR; від англ. Code of Federal Regulations) §1,53(b), претендує на пріоритет відповідно до 35 Кодексу законів США (USC; від англ. U.S. Code) §119(e) попередньої заявки США, серійний номер 61/555393, поданої 3 листопада 2011 р., яка цілком включена шляхом посилання. ОБЛАСТЬ ВИНАХОДУ Винахід в цілому стосується сполук для лікування розладів, опосередкованих тирозинкіназою Брутона (Btk; від англ. Bruton's Tyrosine Kinase), які включають запалення, імунологічні розлади та рак, і більш конкретно, сполук, що інгібують активність Btk. Винахід також стосується способів застосування цих сполук для діагностики або лікування клітин ссавців або асоційованих патологічних станів in vitro, in situ та in vivo. ПОПЕРЕДНІЙ РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Протеїнкінази, найбільше сімейство ферментів людини, охоплює значно більше 500 білків. Тирозинкіназа Брутона (Btk) є членом сімейства тирозинкіназ Tec та є регулятором раннього розвитку B-клітин, а також активації, передачі сигналу та выживання зрілих B-клітин. Передача сигналу B-клітин за допомогою рецептора B-клітин (BCR; від англ. B-cell receptor) може приводити до широкого ряду біологічних результатів, які, в свою чергу, залежать від стадії розвитку B-клітин. Величина та тривалість сигналів BCR має бути точно відрегульована. Аберантна BCR-опосередкована передача сигналу може викликати порушену регуляцію активації B-клітин та/або утворення патогенних аутоантитіл, що приводить до множинних аутоімунних та/або запальних захворювань. Мутація Btk у людей приводить в результаті до Xзчепленої агаммаглобулінемії (XLA; від англ. X-linked agammaglobulinaemia). Це захворювання обумовлене порушеним визріванням B-клітин, зменшеним продукуванням імуноглобуліну, порушеними незалежними від T-клітин імунними відповідями та помітним ослабленням пролонгованого кальцієвого сигналу при стимуляції BCR. Дані, що свідчать про роль Btk при алергічних розладах та/або аутоімунному захворюванні та/або запальному захворюванні, встановлені в моделях Btk-дефіцитних мышей. Наприклад, в стандартних мишачих доклінічних моделях системного червоного вовчака (SLE; від англ. systemic lupus erythematosus) показано, що дефіцит Btk приводить в результаті до помітного ослаблення прогресування захворювання. Крім того, миші з дефіцитом Btk можуть бути також стійкими до розвитку колаген-індукованого артриту та можуть бути менш чутливими до артриту, індукованого стафілококом. Великий обсяг даних підтверджує роль B-клітин та гуморальної імунної системи в патогенезі аутоімунних та/або запальних захворювань. Терапевтичні засоби на основі білків (такі як ритуксан), розроблені для виснаження B-клітин, є методом лікування ряду аутоімунних та/або запальних захворювань. В зв'язку з ролью Btk в активації B-клітин інгібітори Btk можуть бути корисні як інгібітори опосередкованої B-клітинами патогенної активності (такої як продукування аутоантитіл). Btk також експресується в остеокластах, мастоцитах та моноцитах, і показано, що вона є важливою для функції цих клітин. Наприклад, дефіцит Btk у мишей асоційований з порушеною IgE-опосередкованою активацією мастоцитів (помітним зменшенням вивільнення TNF-альфа та інших запальних цитокінів), а дефіцит Btk у людей асоційований зі значно зниженим продукуванням TNF-альфа активованими моноцитами. Таким чином, інгібування активності Btk може бути корисним для лікування алергічних розладів та/або аутоімунних та/або запальних захворювань, таких як: SLE, ревматоїдний артрит, множинні васкуліти, ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура (ІТП), тяжка міастенія, алергічний риніт та астма (Di Paolo et al. (2011) Nature Chem. Biol. 7(1):41-50; Liu et al. (2011) Jour. of Pharm. and Exper. Ther. 338(1):154-163). Крім того, повідомляли, що Btk відіграє роль в апоптозі; отже, інгібування активності Btk може бути корисним для лікування раку, а також Bклітинної лімфоми, лейкозу та інших гематологічних злоякісних пухлин. Крім того, з урахуванням ролі Btk в функції остеокластів, інгібування активності Btk може бути корисним для лікування кісткових розладів, таких як остеопороз. Описані специфічні інгібітори Btk (Liu (2011) Drug Metab. and Disposition 39(10):1840-1849; US 7884108, WO 2010/056875; US 7405295; US 7393848; WO 2006/053121; US 7947835; US 2008/0139557; US 7838523; US 2008/0125417; US 2011/0118233; PCT/US2011/050034 "PYRIDINONES/PYRAZINONES, METHOD OF MAKING, AND METHOD OF USE THEREOF", подана 31 серпня 2011 р.; PCT/US2011/050013 "PYRIDAZINONES, METHOD OF MAKING, AND METHOD OF USE THEREOF", подана 31 серпня 2011 р.; US серійний № 13/102720 "PYRIDONE AND AZA-PYRIDONE COMPOUNDS AND METHODS OF USE", подана 6 травня 2011 р.). СУТЬ ВИНАХОДУ Винахід в цілому стосується гетероарильних піридонових та азапіридонових сполук формули I, що виявляють модулюючу активність по відношенню до тирозинкінази Брутона (Btk). 1 UA 111756 C2 Сполуки формули I мають такі структури: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 I включаючи їх стереоізомери, таутомери або фармацевтично прийнятні солі. Різні замісники визначені в даному описі нижче. Одним аспектом винаходу є фармацевтична композиція, що складається зі сполуки формули I та фармацевтично прийнятного носія, речовини, що сприяє ковзанню, розріджувача або ексципієнта. Фармацевтична композиція може додатково містити інший терапевтичний засіб. Інший аспект винаходу є способом одержання фармацевтичної композиції, який включає об'єднання сполуки формули I з фармацевтично прийнятним носієм. Винахід включає спосіб лікування захворювання або розладу, який включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули I пацієнту із захворюванням або розладом, вибраним з імунних розладів, раку, серцево-судинного захворювання, вірусної інфекції, запалення, розладів метаболізму/ендокринної функції і неврологічних розладів, і опосередкованим тирозинкіназою Брутона. Винахід включає набір для лікування стану, опосередкованого тирозинкіназою Брутона, який включає: a) першу фармацевтичну композицію, що містить сполуку формули I; та b) інструкції щодо застосування. Винахід включає сполуку формули I, застосовувану як лікарський засіб, та використовувану при лікуванні захворювання або розладу, вибраного з імунних розладів, раку, серцевосудинного захворювання, вірусної інфекції, запалення, розладів метаболізму/ендокринної функції та неврологічних розладів, і опосередкованого тирозинкіназою Брутона. Винахід включає застосування сполуки формули I при одержанні лікарського засобу для лікування захворювання або розладу, вибраного з імунних розладів, раку, серцево-судинного захворювання, вірусної інфекції, запалення, розладів метаболізму/ендокринної функції та неврологічних розладів, і опосередкованого тирозинкіназою Брутона. Винахід включає способи одержання сполуки формули I. СТИСЛИЙ ОПИС ГРАФІЧНИХ МАТЕРІАЛІВ На Фіг. 1 показано одержання 2-(4-(гідроксиметил)-5-(1-метил-5-(5-(4-(оксетан-3іл)піперазин-1-іл)піридин-2-іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)піридин-3-іл)-3,4,6,7,8,9гексагідропіразино[1,2-a]індол-1(2H)-ону 101, починаючи з 2,2,2-трихлор-1-(4,5,6,7-тетрагідро1H-індол-2-іл)етанону 101a. На Фіг. 2 показано одержання 2-(4-(гідроксиметил)-5-(1-метил-5-(5-(4-метилпіперазин-1іл)піридин-2-іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)піридин-3-іл)-3,4,6,7,8,9гексагідропіразино[1,2-a]індол-1(2H)-ону 102, починаючи з 1-метил-3-[5-(4-метилпіперазин-1іл)піридин-2-іламіно]-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]діоксаборолан-2-іл)-1H-піридин-2-ону 102a. На Фіг. 3 показано одержання 2-(3-(гідроксиметил)-4-(1-метил-5-(5-(4-(оксетан-3іл)піперазин-1-іл)піридин-2-іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)піридин-2-іл)-3,4,6,7,8,9гексагідропіразино[1,2-a]індол-1(2H)-ону 103, починаючи з 2-бром-4-хлорнікотинальдегіду 103a. На Фіг. 4 показано одержання 2-(3-(гідроксиметил)-2-(1-метил-5-(5-(4-(оксетан-3іл)піперазин-1-іл)піридин-2-іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)піридин-4-іл)-3,4,6,7,8,9гексагідропіразино[1,2-a]індол-1(2H)-ону 104, починаючи з 4-бром-2-хлорнікотинальдегіду 104a. На Фіг. 5 показано одержання 4-гідроксиметил-3-[1-метил-5-({5-[4-(оксетан-3-іл)піперазин-1іл]піридин-2-іл}аміно)-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл]-5-{6-оксо-8-тіа-5-азатрицикло2,7 [7.4.0.0 ]тридека-1(9),2(7)-дієн-5-іл}піридину 105, починаючи з N-метокси-N-метил-4,5,6,7тетрагідробензо[b]тіофен-2-карбоксаміду 105a. На Фіг. 6 показано одержання 4-гідроксиметил-3-[1-метил-5-({5-[4-(оксетан-3-іл)піперазин-1іл]піридин-2-іл}аміно)-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл]-5-{4,4-диметил-9-оксо-7-тіа-102,6 азатрицикло[6.4.0.0 ]додека-1(8),2(6)-дієн-10-іл}піридин-4-карбальдегіду 106, починаючи з 3,3диметилциклопентанону 106a. На Фіг. 7 показано одержання 10-[4-[1-метил-5-({5-[4-(оксетан-3-іл)піперазин-1-іл]піридин-2іл}аміно)-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл]-4-(гідроксиметил)піридин-3-іл]-4,4-диметил-1,10 2 UA 111756 C2 2,6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 діазатрицикло[6.4.0.0 ]додека-2(6),7-дієн-9-ону 107, починаючи з (E)-етил-3-(2-хлор-4,4диметилциклопент-1-еніл)акрилату 107a. На Фіг. 8 показано одержання 2-(3-(гідроксиметил)-4-(1-метил-5-(5-(4-(оксетан-3іл)піперазин-1-іл)піридин-2-іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)піридин-2-іл)-4,4-диметил2,6 1,10-діазатрицикло[6.4.0.0 ]додека-2(6),7-дієн-9-ону 108, починаючи з 4-хлор-2-{4,4-диметил-92,6 оксо-1,10-діазатрицикло[6.4.0.0 ]додека-2(6),7-дієн-10-іл}піридин-3-карбальдегіду 108a. На Фіг. 9 показано одержання 2-(3-(гідроксиметил)-4-(1-метил-5-(5-(4-(оксетан-3іл)піперазин-1-іл)піридин-2-іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)піридин-2-іл)-4,4-диметил-72,6 тіа-10-азатрицикло[6.4.0.0 ]додека-1(8),2(6)-дієн-9-ону 109, починаючи з 4-хлор-2-{4,4-диметил2,6 9-оксо-7-тіа-10-азатрицикло[6.4.0.0 ]додека-1(8),2(6)-дієн-10-іл}піридин-3-карбальдегіду 109a. На Фіг. 10 показано одержання 2-(3-(гідроксиметил)-4-(1-метил-5-(6-(4-метилпіперазин-1іл)піридин-2-іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)піридин-2-іл)-3,4,6,7,8,9гексагідропіразино[1,2-a]індол-1(2H)-ону 110, починаючи з 1-метил-3-(6-(4-метилпіперазин-1іл)піридин-2-іламіно)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин-2(1H)-ону 110a. На Фіг. 11 показано одержання 2-(3-(гідроксиметил)-4-(1-метил-5-(5-(морфолін-4карбоніл)піридин-2-іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)піридин-2-іл)-3,4,6,7,8,9гексагідропіразино[1,2-a]індол-1(2H)-ону 111, починаючи з (6-амінопіридин-3іл)(морфоліно)метанону 111a. На Фіг. 12 показано одержання 2-(4-(гідроксиметил)-5-(1-метил-5-(5-(4-(оксетан-3іл)піперазин-1-іл)піридин-2-іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)піридин-3-іл)-3,4,6,7,8,9гексагідропіридо[3,4-b]індолізин-1(2H)-ону 112, починаючи з метил-5,6,7,8-тетрагідроіндолізин-2карбоксилату 112a. На Фіг. 13 показано одержання 2-(3-(гідроксиметил)-4-(1-метил-5-(5-метил-4,5,6,7тетрагідропіразоло[1,5-a]піразин-2-іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)піридин-2-іл)3,4,6,7,8,9-гексагідропіразино[1,2-a]індол-1(2H)-ону 113, починаючи з (3-нітро-1H-піразол-5іл)метанолу 113a. На Фіг. 14 показано одержання (R)-2-(4-(6-(4-(1,4-диметил-3-оксопіперазин-2-іл)феніламіно)4-метил-5-оксо-4,5-дигідропіразин-2-іл)-3-(гідроксиметил)піридин-2-іл)-3,4,6,7,8,9гексагідропіразино[1,2-a]індол-1(2H)-ону 114, починаючи з (R)-5-бром-3-(4-(1,4-диметил-3оксопіперазин-2-іл)феніламіно)-1-метилпіразин-2(1H)-ону 114a. На Фіг. 15 показано одержання 2-(3-(гідроксиметил)-4-(1-метил-5-(5-метил-1H-піразол-3іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)піридин-2-іл)-3,4,6,7,8,9-гексагідропіразино[1,2-a]індол1(2H)-ону 115, починаючи з 5-бром-1-метил-3-(5-метил-1H-піразол-3-іламіно)піридин-2(1H)-ону 115a. На Фіг. 16 показано одержання 4-гідроксиметил-3-[1-метил-5-({5-[4-(оксетан-3-іл)піперазин-1іл]піридин-2-іл}аміно)-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл]-5-{6-оксо-8-тіа-4,52,7 діазатрицикло[7.4.0.0 ]тридека-1(9),2(7),3-триєн-5-іл}піридину 116, починаючи з 3-бром-5-{62,7 оксо-8-тіа-4,5-діазатрицикло[7.4.0.0 ]тридека-1(9),2(7),3-триєн-5-іл}піридин-4-карбальдегіду 116a. На Фіг. 17 показано одержання 2-(3-(гідроксиметил)-4-(1-метил-5-(5(метилсульфоніл)піридин-2-іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)піридин-2-іл)-3,4,6,7,8,9гексагідропіразино[1,2-a]індол-1(2H)-ону 117, починаючи з 5-(метилтіо)-2-нітропіридину 117a. На Фіг. 18 показано одержання 2-(4-(5-(5-циклопропіл-1H-піразол-3-іламіно)-1-метил-6-оксо1,6-дигідропіридин-3-іл)-3-(гідроксиметил)піридин-2-іл)-3,4,6,7,8,9-гексагідропіразино[1,2a]індол-1(2H)-ону 118, починаючи з трет-бутил-5-аміно-3-циклопропіл-1H-піразол-1карбоксилату 118a. На Фіг. 19 показано одержання (S)-2-(3-(гідроксиметил)-4-(1-метил-5-(5-(2-метил-4-(оксетан3-іл)піперазин-1-іл)піридин-2-іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)піридин-2-іл)-3,4,6,7,8,9гексагідропіразино[1,2-a]індол-1(2H)-ону 119, починаючи з (S)-(4-(1-метил-5-(5-(2-метил-4(оксетан-3-іл)піперазин-1-іл)піридин-2-іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-(1-оксо3,4,6,7,8,9-гексагідропіразино[1,2-a]індол-2(1H)-іл)піридин-3-іл)метилацетату 119a. На Фіг. 20 показано одержання 2-(4-(5-(5-(4-(2-гідрокси-2-метилпропіл)піперазин-1іл)піридин-2-іламіно)-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-3-(гідроксиметил)піридин-2-іл)3,4,6,7,8,9-гексагідропіразино[1,2-a]індол-1(2H)-ону 120, починаючи з 5-бром-3-(5-(4-(2-гідрокси2-метилпропіл)піперазин-1-іл)піридин-2-іламіно)-1-метилпіридин-2(1H)-ону 120a. На Фіг. 21 показано одержання 2-(3-(гідроксиметил)-4-(1-метил-5-(5-(4-(оксетан-3іл)піперазин-1-іл)піридин-2-іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)піридин-2-іл)-6,7,8,9тетрагідропіразино[1,2-a]індол-1(2H)-ону 121, починаючи з 4-(1-метил-5-(5-(4-(оксетан-3іл)піперазин-1-іл)піридин-2-іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-(1-оксо-6,7,8,9тетрагідропіразино[1,2-a]індол-2(1H)-іл)нікотинальдегіду 121a. 3 UA 111756 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 На Фіг. 22 показано одержання 2-(4-(5-(5-((2S, 5R)-2,5-диметил-4-(оксетан-3-іл)піперазин-1іл)піридин-2-іламіно)-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-3-(гідроксиметил)піридин-2-іл)3,4,6,7,8,9-гексагідропіразино[1,2-a]індол-1(2H)-ону 122, починаючи з (2R, 5S)-трет-бутил-2,5диметил-4-(6-нітропіридин-3-іл)піперазин-1-карбоксилату 122a. На Фіг. 23 показано одержання 2-(4-(5-(5-(4-(2-гідроксіетил)піперазин-1-іл)піридин-2-іламіно)1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-3-(гідроксиметил)піридин-2-іл)-3,4,6,7,8,9гексагідропіразино[1,2-a]індол-1(2H)-ону 123, починаючи з (2-брометокси)-(третбутил)диметилсилану 123a. На Фіг. 24 показано одержання 3-гідроксиметил-4-[1-метил-5-(5-(4-(оксетан-3-іл)піперазин-1іл)піридин-2-іламіно)-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл]-2-{6-оксо-8-тіа-4,52,7 діазатрицикло[7.4.0.0 ]тридека-1(9),2(7),3-триєн-5-іл}піридину 124, починаючи з 4-хлор-2-{62,7 оксо-8-тіа-4,5-діазатрицикло[7.4.0.0 ]тридека-1(9),2(7),3-триєн-5-іл}піридин-3-карбальдегіду 124a. На Фіг. 25 показано одержання 7,7-дифтор-3,4,6,7,8,9-гексагідропіразино[1,2-a]індол-1(2H)ону, корисного для одержання 140, починаючи з етил-1H-пірол-2-карбоксилату. На Фіг. 26 показано одержання 5-(оксетан-3-іл)-1H-піразол-3-аміну, корисного для одержання 266, починаючи з 3-нітро-1H-піразолу. ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ІЛЮСТРАТИВНИХ ВТІЛЕНЬ ВИНАХОДУ В даній частині будуть детально описані певні втілення винаходу, приклади яких проілюстровані в супроводжувальних структурах та формулах. Хоча винахід описаний у сполученні з переліченими втіленнями, зрозуміло, що вони не призначені для обмеження винаходу цими втіленнями. Навпаки, вважають, що винахід охоплює усі альтернативи, модифікації та еквіваленти, які можуть бути включені до обсягу даного винаходу, визначеного формулою винаходу. Фахівцям в цій галузі техніки відомо багато способів та матеріалів, подібних або еквівалентних розкритим в даному винаході, які можуть бути застосовані у практиці даного винаходу. Даний винахід ніяким чином не обмежений розкритими способами та матеріалами. В тому випадку, коли одне чи декілька з включених літературних джерел, патентів та подібних матеріалів відрізняється від даної заявки або суперечить їй, включаючи, без обмеження ними, визначені терміни, використання термінів, розкриті методи тощо, ця заявка має перевагу. Якщо не визначено інше, усі технічні та наукові терміни, використовувані в даному описі, мають значення, зазвичай зрозумілі будь-якому рядовому фахівцю в галузі техніки, до якої належить даний винахід. Хоча у практиці або при тестуванні винаходу можна застосовувати способи та матеріали, подібні або еквівалентні розкритим в даному винаході, придатні способи та матеріали розкриті нижче. Усі публікації, заявки на патенти, патенти та інші посилання, згадувані в даному описі, цілком включені шляхом посилання. Номенклатура, використовувана в даному винаході, основана на систематичній номенклатурі ІЮПАК, якщо не вказано інше. ВИЗНАЧЕННЯ При зазначенні числа замісників термін "один чи більше (декілька)” стосується діапазону, який включає від одного замісника до найвищого можливого числа заміщень, тобто від заміни одного атома водню аж до заміни всіх атомів водню замісниками. Термін "замісник" означає атом або групу атомів, що заміщають атом водню на вихідній молекулі. Термін "заміщений" означає, що зазначена група несе один чи декілька замісників. Якщо яка-небудь група може нести множинні замісники, і запропоновані різноманітні можливі замісники, ці замісники вибрані незалежно та необов'язково мають бути одинаковими. Термін "незаміщений" означає, що зазначена група не несе замісників. Термін "необов'язково заміщений" означає, що зазначена група є незаміщеною. або заміщена одним чи декількома замісниками, незалежно вибраними з групи можливих замісників. При зазначенні числа замісників термін "один чи декілька" означає від одного замісника до вищого можливого числа заміщень, тобто від заміни одного атома водню аж до заміни всіх атомів водню замісниками. Термін "алкіл", в значенні, використовуваному в даному описі, стосується насиченого нормального або розгалуженого одновалентного вуглеводневого радикала з атомів вуглецю в кількості від одного до дванадцяти (C1-C12), де алкільний радикал може бути необов'язково незалежно заміщений одним чи декількома замісниками, описаними нижче. В іншому втіленні винаходу алкільний радикал є радикалом з атомів вуглецю в кількості від одного до восьми (C1C8) або з атомів вуглецю в кількості від одного до шести (C1-C6). Приклади алкільних груп включають, без обмеження ними, метил (Me, -CH3), етил (Et, -CH2CH3), 1-пропіл (n-Pr, н-пропіл, CH2CH2CH3), 2-пропіл (i-Pr, ізопропіл, -CH(CH3)2), 1-бутил (n-Bu, н-бутил, -CH2CH2CH2CH3), 2метил-1-пропіл (i-Bu, ізобутил, -CH2CH(CH3)2), 2-бутил (s-Bu, втор-бутил, -CH(CH3)CH2CH3), 2метил-2-пропіл (t-Bu, трет-бутил, -C(CH3)3), 1-пентил (н-пентил, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-пентил ( 4 UA 111756 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-пентил (-CH(CH2CH3)2), 2-метил-2-бутил (-C(CH3)2CH2CH3), 3-метил-2бутил (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-метил-1-бутил (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-метил-1-бутил (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-гексил (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-гексил (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-гексил (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-метил-2-пентил (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-метил-2-пентил (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-метил-2-пентил (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-метил-3-пентил (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-метил-3-пентил (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-диметил-2-бутил (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-диметил-2-бутил (-CH(CH3)C(CH3)3, 1-гептил, 1-октил тощо. Термін "алкілен", в значенні, використовуваному в даному описі, стосується насиченого нормального або розгалуженого двовалентного вуглеводневого радикала з атомів вуглецю в кількості від одного до дванадцяти (C1-C12), де алкіленовий радикал може бути необов'язково незалежно заміщений одним чи декількома замісниками, описаними нижче. В іншому втіленні винаходу алкіленовий радикал є радикалом з атомів вуглецю в кількості від одного до восьми (C1-C8) або з атомів вуглецю в кількості від одного до шести (C1-C6). Приклади алкіленових груп включають, без обмеження ними, метилен (-CH2-), етилен (-CH2CH2-), пропілен (-CH2CH2CH2-) тощо. Термін "алкеніл" стосується нормального або розгалуженого одновалентного вуглеводневого радикала з атомів вуглецю в кількості від двох до восьми (C2-C8) принаймні з 2 одним сайтом ненасиченості, тобто вуглець-вуглецевим, sp подвійним зв'язком, де алкенільний радикал може бути необов'язково незалежно заміщений одним чи декількома замісниками, описаними в даному винаході, та включає радикали, що мають "цис" та "транс" орієнтації, або альтернативно "E" та "Z" орієнтації. Приклади включають, без обмеження ними, етиленіл або вініл (-CH=CH2), аліл (-CH2CH=CH2) тощо. Термін "алкенілен" стосується нормального або розгалуженого одновалентного вуглеводневого радикала з атомів вуглецю в кількості від двох до восьми (C2-C8) принаймні з 2 одним сайтом ненасиченості, тобто вуглець-вуглецевим, sp подвійним зв'язком, де алкенільний радикал може бути необов'язково незалежно заміщений одним чи декількома замісниками, описаними в даному винаході, та включає радикали, що мають "цис" та "транс" орієнтації, або альтернативно "E" та "Z" орієнтації. Приклади включають, без обмеження ними, етиленілен або вінілен (-CH=CH-), аліл (-CH2CH=CH-) тощо. Термін "алкініл" стосується нормального або розгалуженого одновалентного вуглеводневого радикала з атомів вуглецю в кількості від двох до восьми (C2-C8) принаймні з одним сайтом ненасиченості, тобто вуглець-вуглецевим, sp потрійним зв'язком, де алкінільний радикал може бути необов'язково незалежно заміщений одним чи декількома замісниками, описаними в даному винаході. Приклади включають, без обмеження ними, етиніл (-C≡CH), пропініл (пропаргіл, -CH2C≡CH) тощо. Термін "алкінілен" стосується нормального або розгалуженого двовалентного вуглеводневого радикала з атомів вуглецю в кількості від двох до восьми (C2-C8) принаймні з одним сайтом ненасиченості, тобто вуглець-вуглецевим, sp потрійним зв'язком, де алкініленовий радикал може бути необов'язково незалежно заміщений одним чи декількома замісниками, описаними в даному винаході. Приклади включають, без обмеження ними, етинілен (-C≡C-), пропінілен (пропаргілен, -CH2C≡C-) тощо. Терміни "карбоцикл", "карбоцикліл", "карбоциклічне кільце" та "циклоалкіл" стосуються одновалентного неароматичного, насиченого або частково ненасиченого кільця, що має від 3 до 12 атомів вуглецю (C3-C12) у вигляді моноциклічного кільця або від 7 до 12 атомів вуглецю у вигляді біциклічного кільця. Біциклічні карбоцикли, що мають від 7 до 12 атомів, можуть мати структуру, наприклад, у вигляді біцикло[4,5], [5,5], [5,6] або [6,6] системи, і біциклічні карбоцикли, що мають 9 або 10 кільцевих атомів, можуть мати структуру у вигляді біцикло[5,6] або [6,6] системи, чи то у вигляді систем, з'єднаних місточковим зв'язком, таких як біцикло[2.2.1]гептан, біцикло[2.2.2]октан та біцикло[3,2,2]нонан. Спіро-угруповання також включені до обсягу даного визначення. Приклади моноциклічних карбоциклів включають, без обмеження ними, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-еніл, 1-циклопент-2-еніл, 1-циклопент-3еніл, циклогексил, 1-циклогекс-1-еніл, 1-циклогекс-2-еніл, 1-циклогекс-3-еніл, циклогексадієніл, циклогептил, циклооктил, циклононіл, циклодецил, циклоундецил, циклододецил тощо. Карбоциклічні групи необов'язково незалежно заміщені одним чи декількома замісниками, описаними в даному винаході. "Арил" означає одновалентний ароматичний вуглеводневий радикал з 6-20 атомів вуглецю (C6-C20), утворений шляхом видалення одного атома водню з одного атома вуглецю вихідної ароматичної кільцевої системи. Деякі арильні групи представлені в ілюстративних структурах як "Ar". Арил включає біциклічні радикали, що містять ароматичне кільце, конденсоване з насиченим, частково ненасиченим кільцем або ароматичним карбоциклічним кільцем. 5 UA 111756 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Характерні арильні групи включають, без обмеження ними, радикали, утворені з бензолу (феніл), заміщених бензолів, нафталіну, антрацену, дифеніл, інденіл, інданіл, 1,2дигідронафталін, 1,2,3,4-тетрагідронафтил тощо. Арильні групи необов'язково незалежно заміщені одним чи декількома замісниками, описаними в даному винаході. "Арилен" означає двовалентний ароматичний вуглеводневий радикал з 6-20 атомів вуглецю (C6-C20), утворений шляхом видалення двох атомів водню з двох атомів вуглецю вихідної ароматичної кільцевої системи. Деякі ариленові групи представлені в ілюстративних структурах як "Ar". Арилен включає біциклічні радикали, що містять ароматичне кільце, конденсоване з насиченим, частково ненасиченим кільцем або ароматичним карбоциклічним кільцем. Характерні ариленові групи включають, без обмеження ними, радикали, утворені з бензолу (фенілен), заміщених бензолів, нафталіну, антрацену, дифенілен, інденілен, інданілен, 1,2дигідронафталін, 1,2,3,4-тетрагідронафтил тощо. Ариленові групи необов'язково незалежно заміщені одним чи декількома замісниками, описаними в даному винаході. Терміни "гетероцикл", "гетероцикліл" та "гетероциклічне кільце" використовують в даному описі взаємозамінно та стосуються насиченого або частково ненасиченого (тобто такого, що має один чи декілька подвійних та/або потрійних зв'язків усередині кільця) карбоциклічного радикала з кільцевих атомів в кількості від 3 до приблизно 20, у якому принаймні один кільцевий атом є гетероатомом, вибраним з атома азоту, кисню, фосфору та сірки, де решта кільцевих атомів є C, де один чи декілька кільцевих атомів необов'язково незалежно заміщений одним чи декількома замісниками, описаними нижче. Гетероцикл може бути моноциклом, що має від 3 до 7 членів кільця (від 2 до 6 атомів вуглецю та від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з N, O, P та S), або біцикл, що має від 7 до 10 членів кільця (від 4 до 9 атомів вуглецю та від 1 до 6 гетероатомів, вибраних з N, O, P та S), наприклад: біцикло[4,5], [5,5], [5,6] або [6,6] систему. Гетероцикли описані в книгах Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W.A. Benjamin, New York, 1968), зокрема, в главах 1, 3, 4, 6, 7 та 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, з 1950 досі), зокрема, в томах 13, 14, 16, 19 та 28; та в статті J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. "Гетероцикліл" також включає радикали, у яких гетероциклічні радикали конденсовані з насиченим, частково ненасиченим кільцем або ароматичним карбоциклічним чи гетероциклічним кільцем. Приклади гетероциклічних кілець включають, без обмеження ними, морфолін-4-іл, піперидин-1-іл, піперазиніл, піперазин-4-іл-2-он, піперазин-4-іл-3-он, піролідин-1-іл, тіоморфолін-4-іл, Sдіоксотіоморфолін-4-іл, азокан-1-іл, азетидин-1-іл, октагідропіридо[1,2-a]піразин-2-іл, [1,4]діазепан-1-іл, піролідиніл, тетрагідрофураніл, дигідрофураніл, тетрагідротієніл, тетрагідропіраніл, дигідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піперидино, морфоліно, тіоморфоліно, тіоксаніл, піперазиніл, гомопіперазиніл, азетидиніл, оксетаніл, тієтаніл, гомопіперидиніл, оксепаніл, тієпаніл, оксазепініл, діазепініл, тіазепініл, 2-піролініл, 3-піролініл, індолініл, 2Hпіраніл, 4H-піраніл, діоксаніл, 1,3-діоксоланіл, піразолініл, дитіаніл, дитіоланіл, дигідропіраніл, дигідротієніл, дигідрофураніл, піразолідиніл, імідазолініл, імідазолідиніл, 3азабіцикло[3.1.0]гексаніл, 3-азабіцикло[4.1.0]гептаніл, азабіцикло[2.2.2]гексаніл, 3H-індоліл, хінолізиніл та N-піридилсечовини. Спіро-угруповання також включені до обсягу даного визначення. Прикладами гетероциклічної групи, де 2 кільцевих атоми заміщені групами оксо (=O), є піримідиноніл та 1,1-діоксотіоморфолініл. Гетероциклічні групи в даному описі необов'язково незалежно заміщені одним чи декількома замісниками, описаними в даному винаході. Термін "гетероарил" стосується одновалентного ароматичного радикала з 5-, 6- або 7членних кілець та включає конденсовані кільцеві системи (принаймні одна з яких є ароматичною) з 5-20 атомів, що містять один чи декілька гетероатомів, незалежно вибраних з атомів азоту, кисню та сірки. Прикладами гетероарильних груп є такі групи: піридиніл (що включає, наприклад, 2-гідроксипіридиніл), імідазоліл, імідазопіридиніл, піримідиніл (що включає, наприклад, 4-гідроксипіримідиніл), піразоліл, триазоліл, піразиніл, тетразоліл, фурил, тієніл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксадіазоліл, оксазоліл, ізотіазоліл, піроліл, хінолініл, ізохінолініл, тетрагідроізохінолініл, індоліл, бензимідазоліл, бензофураніл, цинолініл, індазоліл, індолізиніл, фталазиніл, піридазиніл, триазиніл, ізоіндоліл, птеридиніл, пуриніл, оксадіазоліл, триазоліл, тіадіазоліл, фуразаніл, бензофуразаніл, бензотіофеніл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, хіназолініл, хіноксалініл, нафтиридиніл та фуропіридиніл. Гетероарильні групи необов'язково незалежно заміщені одним чи декількома замісниками, описаними в даному винаході. Гетероциклічні або гетероарильні групи можуть бути зв'язані з атомом вуглецю (вуглецьзв'язаними) або з атомом азоту (азот-зв'язаними), де таке можливо. Як приклад та без обмеження, вуглець-зв'язані гетероцикли або гетероарили зв'язані в положенні 2, 3, 4, 5 або 6 піридину, в положенні 3, 4, 5 або 6 піридазину, в положенні 2, 4, 5 або 6 піримідину, в положенні 6 UA 111756 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2, 3, 5 або 6 піразину, в положенні 2, 3, 4 або 5 фурану, тетрагідрофурану, тіофурану, тіофену, піролу або тетрагідропіролу, в положенні 2, 4 або 5 оксазолу, імідазолу або тіазолу, в положенні 3, 4 або 5 ізоксазолу, піразолу або ізотіазолу, в положенні 2 або 3 азиридину, в положенні 2, 3 або 4 азетидину, в положенні 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 хіноліну або в положенні 1, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 ізохіноліну. Як приклад та без обмеження, азот-зв'язані гетероцикли або гетероарили зв'язані в положенні 1 азиридину, азетидину, піролу, піролідину, 2-піроліну, 3-піроліну, імідазолу, імідазолідину, 2-імідазоліну, 3-імідазоліну, піразолу, піразоліну, 2-піразоліну, 3-піразоліну, піперидину, піперазину, індолу, індоліну, 1H-індазолу, в положенні 2 ізоіндолу або ізоіндоліну, в положенні 4 морфоліну та в положенні 9 карбазолу або β-карболіну. Терміни "лікувати" та "лікування" стосуються терапевтичного лікування, де мета полягає в уповільненні (зменшенні) небажаної фізіологічної зміни або розладу, такого як розвиток або розповсюдження артриту або раку. В цілях даного винаходу корисні або бажані клінічні результати включають, без обмеження ними, полегшення симптомів, зменшення ступеня захворювання, стабілізований (тобто такий, що не погіршується) стан захворювання, затримання або уповільнення прогресування захворювання, поліпшення або полегшення хворобливого стану та ремісію (чи то часткову, чи то повну), чи то виявлювану, чи то невиявлювану. "Лікування" може також означати подовження життя у порівнянні з очікуваною тривалістю життя, якщо не отримувати лікування. Особи, що потребують лікування, включають хворих на стан або розлад. Вираз "терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки за даним винаходом, яка: (i) лікує визначене захворювання, стан або розлад, (ii) ослабляє, поліпшує або усуває один чи декілька симптомів визначеного захворювання, стану або розладу, або (iii) попереджує чи затримує появу одного чи декількох симптомів визначеного захворювання, стану або розладу, описаного в даному винаході. У випадку раку терапевтично ефективна кількість лікарського засобу може зменшити число ракових клітин; зменшити розмір пухлини; інгібувати (тобто в певному ступені уповільнити, та краще зупинити) інфільтрацію ракових клітин в периферичні органи; інгібувати (тобто в певному ступені уповільнити, та краще зупинити) метастази пухлини; в певному ступені інгібувати ріст пухлини та/або в певному ступені ослабити один чи декілька симптомів, обумовлених раком. В залежности від ступеня, в якому лікарський засіб може попереджувати ріст та/або усувати існуючі ракові клітини, він може бути цитостатичним та/або цитотоксичним. Для терапії раку ефективність можна виміряти, наприклад, шляхом оцінки часу до прогресування захворювання (TTP; від англ. time to progression) та/або визначення частоти відповіді (RR; від англ. response rate). "Запальний розлад", в значенні, використовуваному в даному описі, може стосуватися будьякого захворювання, розладу або синдрому, при якому надлишкова або нерегульована запальна відповідь приводить до надлишкових запальних симптомів, ушкодження тканини хазяїна або до втрати функції тканини. "Запальний розлад" також стосується патологічного стану, опосередкованого припливом лейкоцитів та/або хемотаксисом нейтрофілів. "Запалення", в значенні, використовуваному в даному описі, стосується локалізованої захисної відповіді, викликаної ушкодженням або деструкцією тканин, спрямованої на руйнування, розрідження або відокремлення (секвестрації) як ушкоджуючого агента, так і ушкодженої тканини. Запалення, зокрема, зв'язано з припливом лейкоцитів та/або хемотаксисом нейтрофілів. Запалення може бути результатом інфекції патогенними організмами та вірусами та неінфекціонних явищ, таких як травма або реперфузія внаслідок інфаркту міокарда або інсульту, імунної відповіді на чужорідний антиген та аутоімунні реакції. Відповідно, запальні розлади, що піддаються лікуванню сполуками формули I, включають розлади, обумовлені як відповідями специфічної системи захисту, так і відповідями неспецифічної системи захисту. "Специфічна система захисту" стосується компоненту імунної системи, який реагує на присутність специфічних антигенів. Приклади запалення в результаті відповіді специфічної системи захисту включають класичну відповідь на чужорідні антигени, аутоімунні захворювання та алергічну реакцію уповільненого типу, опосередковану T-клітинами. Хронічні запальні захворювання, відторгнення солідної трансплантованої тканини та органів, наприклад, трансплантатів нирки та кісткового мозку, та хвороба "трансплантат проти хазяїна" (ХТПХ) є додатковими прикладами запальних реакцій специфічної системи захисту. Терміни "неспецифічна система захисту" в значенні, використовуваному в даному описі, стосуються запальних розладів, опосередкованих лейкоцитами, нездатними до імунологічної пам'яті (наприклад, гранулоцитами та макрофагами). Приклади запалення, яке є результатом, принаймні частково, реакції неспецифічної системи захисту, включають запалення, зв'язане з 7 UA 111756 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 такими станами, як респіраторний (гострий) дистрес-синдром дорослих (РДСД) або синдроми поліорганної недостатності; реперфузійне ушкодження; гострий гломерулонефрит; реактивний артрит; дерматози з гострими запальними компонентами; гострий гнійний менінгіт або інші запальні розлади центральної нервової системи, такі як удар; термічне ушкодження; запальне кишкове захворювання; синдроми, обумовлені трансфузією гранулоцитів; та цитокін-індуковану токсичність. "Аутоімунне захворювання", в значенні, використовуваному в даному описі, стосується будьякої групи розладів, при яких ушкодження тканини зв'язано з гуморальними або клітинноопосередкованими відповідями на компоненти власного організму. "Алергічне захворювання", в значенні, використовуваному в даному описі, стосується будьяких симптомів, ушкодження тканини або втрати функції тканини в результаті алергії. "Артритне захворювання", в значенні, використовуваному в даному описі, стосується будь-якого захворювання, яке характеризується запальними ушкодженнями суглобів, обумовленими різноманітними етіологіями. "Дерматит", в значенні, використовуваному в даному описі, стосується будь-якого захворювання з великого сімейства захворювань шкіри, які характеризуються запаленням шкіри, обумовленим різноманітними етіологіями. "Відторгнення трансплантата", в значенні, використовуваному в даному описі, стосується будь-якої імунної реакції, спрямованої проти трансплантованої тканини, такої як органи або клітини (наприклад, кістковий мозок), яка характеризується втратою функції трансплантованої тканини та оточуючих тканин, болем, набряком, лейкоцитозом та тромбоцитопенією. Терапевтичні способи за даним винаходом включають способи лікування розладів, обумовлених активацією запальних клітин. "Активація запальних клітин" стосується індукції стимулу (який включає, без обмеження ними, цитокіни, антигени або аутоантитіла) проліферативної клітинної відповіді, продукування розчинних медіаторів (який включає, без обмеження ними, цитокіни, кисневі радикали, ферменти, простаноїди чи вазоактивні аміни) або експресії на клітинній поверхні нових медіаторів або збільшених кількостей медіаторів (які включають, без обмеження ними, антигени головного комплексу гістосумісності або молекули клітинної адгезії) в запальних клітинах (які включають, без обмеження ними, моноцити, макрофаги, T-лімфоцити, B-лімфоцити, гранулоцити (тобто поліморфоядерні лейкоцити, такі як нейтрофіли, базофіли та еозинофіли), мастоцити, дендритні клітини, клітини Лангерганса та ендотеліальні клітини). Фахівцям в цій галузі техніки зрозуміло, що активація одного чи комбінації цих фенотипів в даних клітинах може робити внесок в ініціацію, збереження або загострення запального розладу. Термін "НПЗП" є скороченим позначенням "нестероїдного протизапального препарату", і позначає терапевтичний засіб, що виявляє анальгезуючі, жарознижувальні (які знижують підвищену температуру тіла та полегщують біль без порушення свідомості) та, в більш високих дозах, протизапальні ефекти (які зменшують запалення). Термін "нестероїдний" використовують, щоб відрізняти ці препарати від стероїдів, які (поміж широкого ряду інших ефектів) виявляють подібну ейкозаноїд-пригнічуючу та протизапальну дію. Як анальгетики, НПЗП є незвичними в тому, що вони є ненаркотичними. НПЗП включають аспірин, ібупрофен та напроксен. НПЗП звичайно показані для лікування гострих та хронічних станів, де присутстні біль та запалення. НПЗП, як правило, показані для симптоматичного полегшення таких станів: ревматоїдного артриту, остеоартриту, запальних артропатій (наприклад, анкілозивного спондилоартриту, псоріатичного артриту, синдрому Рейтера, гострої подагри, дисменореї, метастатичного кісткового болю, головного болю та мігрені, післяопераційного болю, болю, від слабкого до помірного, внаслідок запалення та ушкодження тканини, пірексії, непрохідності кишечнику та ниркової коліки. Більшість НПЗП діє як неселективні інгібітори ферменту циклооксигенази, інгібируючи обидва ізоферменти - циклооксигеназу-1 (COX-1; від англ. cyclooxygenase) та циклооксигеназу-2 (COX-2). Циклооксигеназа каталізує утворення простагландинів та тромбоксану з арахідонової кислоти (яка сама утворюється з клітинного фосфоліпідного бішару фосфоліпазою A2). Простагландини діють (поміж іншого) як інформаційні молекули в процесі запалення. Інгібітори COX-2 включають целекоксиб, еторикоксиб, луміракоксиб, парекоксиб, рофекоксиб та вальдекоксиб. Термін "рак" стосується фізіологічного стану у ссавців, який в характерному випадку характеризується нерегульованим клітинним ростом, або описує цей стан. "Пухлина" включає одну чи декілька ракових клітин. Приклади раку включають, без обмеження ними, карциному, лімфому, бластому, саркому та лейкоз або лімфоїдні злоякісні пухлини. Більш конкретні приклади таких раків включають лусково-клітинний рак (наприклад, епітеліальний лусковоклітинний рак), рак легені, який включає дрібноклітинний рак легені, недрібноклітинний рак легені ("НДРЛ"), аденокарциному легені та плоскоклітинну карциному легені, рак очеревини, печінково-клітинний рак, рак шлунково-кишкового тракту (ШКТ) або шлунку, який включає рак 8 UA 111756 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ШКТ, рак підшлункової залози, гліобластому, рак шійки матки, рак яєчника, рак печінки, рак сечового міхура, гепатому, рак молочної залози, рак ободової кишки, рак прямої кишки, колоректальний рак, карциному ендометрія або тіла матки, карциному слинної залози, рак нирки або нирково-клітинний рак, рак простати, рак вульви, рак щитоподібної залози, карциному печінки, анальну карциному, карциному пеніса, а також рак органів голови та шиї. "Гематологічні злоякісні пухлини (від англ. Hematological malignancies)" (британське написання "Haematological" злоякісні пухлини) є типами раку, що уражає кров, кістковий мозок та лімфатичні вузли. Оскільки усі ці три компоненти тісно зв'язані через імунну систему, захворювання, що уражає один з трьох елементів, часто також уражає інші: хоча лімфома є захворюванням лімфатичних узлів, вона часто поширюється на кістковий мозок, уражаючи кров. Гематологічні злоякісні пухлини є злоякісними новоутвореннями ("рак") і, як правило, їх лікують фахівці в гематології та/або онкології. В деяких центрах "гематологія/онкологія" є единою вузькою спеціалізацією медицини внутрішніх хвороб, тоді як в інших ці спеціальності розглядають як окремі подрозділи (існують також онкохірурги та онкологи-радіологи). Не усі гематологічні розлади є злоякісними ("раковими"); ці інші стани крові може також лікувати гематолог. Гематологічні злоякісні пухлини можуть мати походження від будь-якої з двох основних ліній клітин крові: мієлоїдної та лімфоїдної клітинних ліній. Мієлоїдна клітинна лінія в нормі продукує гранулоцити, еритроцити, тромбоцити, макрофаги та мастоцити; лімфоїдна клітинна лінія продукує B, T, природні клітини-кілери (NK; від англ. "natural killer") та плазматичні клітини. Лімфоми, лімфоцитарні лейкози та мієлома утворені з лімфоїдної лінії, тоді як гострий та хронічний мієлогенний лейкоз, мієлодиспластичні синдроми та мієлопроліферативні захворювання мають мієлоїдне походження. Лейкози включають гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ), гострий мієлогенний лейкоз (ГМЛ), хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ), хронічний мієлогенний лейкоз (ХМЛ), гострий моноцитарний лейкоз (ГМОЛ) та дрібноклітинну лімфоцитарну лімфому (ДЛЛ). Лімфоми включають ходжкінські лімфоми (усі чотири підтипи) та неходжкінські лімфоми (усі підтипи). "Хіміотерапевтичний засіб" є хімічною сполукою, корисною при лікуванні раку, незалежно від механизму дії. Класи хіміотерапевтичних засобів включають, без обмеження ними, такі засоби: алкілувальні агенти, антиметаболіти, рослинні алкалоїди, які є веретенними отрутами, цитотоксичні/протипухлинні антибіотики, інгібітори топоізомерази, антитіла, фотосенсибілізатори та інгібітори кіназ. Хіміотерапевтичні засоби включають сполуки, застосовувані в "прицільній терапії" та традиційній хіміотерапії. Приклади хіміотерапевтичних засобів включають такі засоби: ерлотиніб (Тарцева®, Genentech/OSI Pharm.), доцетаксел (Таксотер®, Sanofi-Aventis), 5-FU (фторурацил, 5-фторурацил, CAS No. 51-21-8), гемцитабін (Гемзар®, Lilly), PD-0325901 (CAS No. 391210-10-9, Pfizer), цисплатин (цис-діамін, дихлорплатина(II), CAS No. 15663-27-1), карбоплатин (CAS No. 41575-94-4), паклітаксел (Таксол®, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), трастузумаб (Герцептин®, Genentech), темозоломід (4-метил-5-оксо-2,3,4,6,8-пентазабіцикло[4.3.0]нона-2,7,9-триєн-9-карбоксамід, CAS No. 85622-93-1, Темодар®, Темодал®, Schering Plough), тамоксифен ((Z)-2-[4-(1,2дифенілбут-1-еніл)фенокси]-N, N-диметилетанамін, Нолвадекс®, ISTUBAL®, Валодекс®) та доксорубіцин (Адріамицин®), Akti-1/2, HPPD та рапаміцин. Додаткові приклади хіміотерапевтичних засобів включають такі засоби: оксаліплатин (Елоксатин®, Sanofi), бортезоміб (Велкад®, Millennium Pharm.), сутент (Сунітиніб®, SU11248, Pfizer), летрозол (Фемара®, Novartis), іматиніб мезилат (Глівек®, Novartis), XL-518 (інгібітор Mek, Exelixis, WO 2007/044515), ARRY-886 (інгібітор Mek, AZD6244, Array BioPharma, Astra Zeneca), SF-1126 (інгібітор PI3K, Semafore Pharmaceuticals), BEZ-235 (інгібітор PI3K, Novartis), XL-147 (інгібітор PI3K, Exelixis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), фулвестрант (Фазлодекс®, AstraZeneca), лейковорин (фолінова кислота), рапаміцин (сиролімус, Рапамун®, Wyeth), лапатиніб (Tykerb®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), лонафарніб (Sarasar™, SCH 66336, Schering Plough), сорафеніб (Нексавар®, BAY43-9006, Bayer Labs), гефітиніб (Иресса®, AstraZeneca), іринотекан (Камптосар®, CPT-11, Pfizer), типіфарніб (Зарнестра™, Johnson & Johnson), Абраксан™ (без кремофорів), препарати паклітакселу, сконстрйуованого з альбуміном, у вигляді наночастинок (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Il), вандетаніб (rINN, ZD6474, Zactima®, AstraZeneca), хлорамбуцил, AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), темсиролімус (Торизел®, Wyeth), пазопаніб (GlaxoSmithKline), канфосфамід (Телцита®, Telik), тіотепа та циклофосфамід (Цитоксан®, Neosar®); алкілсульфонати, такі як бусульфан, імпросульфан та піпосульфан; азиридини, такі як бензодопа, карбоквон, метуредопа та уредопа; етиленіміни та метиламеламіни, включаючи алтретамін, триетиленмеламін, триетиленфосфорамід, триетилентіофосфамід та триметиломеламін; ацетогеніни (зокрема, булатацин та булатацинон); камптотецин (включаючи синтетичний аналог топотекан); бріостатин; калістатин; 9 UA 111756 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 CC-1065 (включаючи його синтетичні аналоги адозелезин, карзелезин та бізелезин); криптофіцини (зокрема, криптофіцин 1 та криптофіцин 8); доластатин; дуокарміцин (включаючи його синтетичні аналоги KW-2189 та CB1-TM1); елеутеробін; панкратистатин; саркодиктиїн; спонгістатин; хлорметини, такі як хлорамбуцил, хлорнафазин, хлорфосфамід, естрамустин, іфосфамід, меклоретамін, меклоретаміну оксиду гідрохлорид, мелфалан, новембіцин, фенестерин, преднімустин, трофосфамід, урамустин; нітрозосечовини, такі як кармустин, хлорзотоцин, фотемустин, ломустин, німустин та ранімустин; антибіотики, такі як ендиїнові антибіотики (наприклад, каліхеаміцин, каліхеаміцин гамма1I, каліхеаміцин омегаI1 (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186); динеміцин, динеміцин A; бісфосфонати, такі як клодронат; та еспераміцин; а також неокарциностатин хромофор та споріднені хромофори, які є хромопротеїновими ендиїнові антибіотики), аклациномізини, актиноміцин, аутраміцин, азасерин, блеоміцини, кактиноміцин, карабіцин, карміноміцин, карцинофілін, хромоміцини, дактиноміцин, даунорубіцин, деторубіцин, 6-діазо-5-оксо-L-норлейцин, морфоліно-доксорубіцин, ціаноморфоліно-доксорубіцин, 2-піролідино-доксорубіцин та деоксидоксорубіцин), епірубіцин, езорубіцин, ідарубіцин, неморубіцин, марцеломіцин, мітоміцини, такі як мітоміцин C, мікофенолова кислота, ногаламіцин, оливоміцини, пепломіцин, порфіроміцин, пуроміцин, квеламіцин, родорубіцин, стрептонігрин, стрептозоцин, туберцидин, убенімекс, зиностатин, зорубіцин; антиметаболіти, такі як метотрексат та 5-фторурацил (5-FU); аналоги фолієвої кислоти, такі як деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; пуринові аналоги, такі як флударабін, 6-меркаптопурин, тіаміприн, тіогуанін; піримідинові аналоги, такі як анцитабін, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабін, дидезоксиуридин, доксифлуридин, еноцитабін, флоксуридин; андрогени, такі як калустерон, дромостанолон пропіонат, епітостанол, мепітіостан, тестолактон; антиадренали, такі як аміноглутетимід, мітотан, трилостан; компенсатор фолієвої кислоти, такий як фролінова кислота; ацеглатон; альдофосфамід глікозид; амінолевулінова кислота; енілурацил; амсакрин; бестрабуцил; бісантрен; едатраксат; дефофамін; демеколцин; діазиквон; елфорнітин; еліптиніум ацетат; епотилон; етоглюцид; галію нітрат; гідроксисечовина; лентинан; лонідайнін; майтанзиноїди, такі як майтанзин та анзамітоцини; мітогуазон; мітоксантрон; мопіданмол; нітраерин; пентостатин; фенамет; пурарубіцин; лозоксантрон; подофілінова кислота; 2-етилгідразид; прокарбазин; PSK® полісахаридний комплекс (JHS Natural Products, Eugene, OR); разоксан; ризоксин; сизофіран; спірогерманій; тенуазонієва кислота; триазиквон; 2,2",2''-трихлортриетиламін; трихотецени (зокрема, токсин T-2, веракурин A, роридин A та ангвідин); уретан; віндезин; дакарбазин; маномустин; мітобронітол; мітолактол; піпоброман; гацитозин; арабінозид ("Ara-C"); циклофосфамід; тіотепа; 6-тіогуанін; меркаптопурин; метотрексат; аналоги платини, такі як цисплатин та карбоплатин; вінбластин; етопозид (VP-16); іфосфамід; мітоксантрон; вінкристин; вінорельбін (Навельбін®); новантрон; теніпозид; едатрексат; дауноміцин; аміноптерин; капецитабін (Кселода®, Roche); ібандронат; CPT-11; інгібітор топоізомерази RFS 2000; дифторметилорнітин (DMFO); ретиноїди, такі як ретиноєва кислота; та фармацевтично прийнятні солі, кислоти та похідні будь-яких з вищевказаних засобів. До визначення "хіміотерапевтичний засіб" також включені такі засоби: (i) антигормональні засоби, що діють як регулятори або інгібітори дії гормонів на пухлини, такі як антиестрогени та селективні модулятори рецептора естрогену (SERM; від англ. selective estrogen receptor modulators), включаючи, наприклад, тамоксифен (включаючи Нолвадекс®; тамоксифен цитрат), ралоксифен, дролоксифен, 4-гідрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, LY117018, онапристон та Фарестон® (тореміфен цитрат); (ii) інгібітори ароматази, що інгібують фермент ароматазу, регулюючи продукування естрогену в наднирковій залозі, такі как, наприклад, 4(5)імідазоли, аміноглутетимід, Мегейс® (мегестролу ацетат), Аромазин® (екземестан; Pfizer), форместан, фадрозол, RIVISOR® (ворозол), Фемара® (летрозол; Novartis) та Аримідекс® (анастрозол; AstraZeneca); (iii) антиандрогени, такі як флутамід, нілутамід, бікалутамід, люпролід та гозерелін; а також троксацитабін (1,3-діоксолановий аналог нуклеозиду цитозину); (iv) інгібітори протеїнкіназ, такі як інгібітори MEK (WO 2007/044515); (v) інгібітори ліпідкіназ; (vi) антисенс-олігонуклеотиди, зокрема, такі, що інгібують експресію генів в біохімічних шляхах передачі сигналу, залучених до аберантної клітинної проліферації, наприклад, PKC-альфа, Raf та H-Ras, такі як облімерсен (GENASENSE®, Genta Inc.); (vii) рибозими, такі як інгібітори експресії фактора росту судинного ендотелію (VEGF; від англ. vascular endothelial growth factor) (наприклад, Ангіозим®) та інгібітори експресії рецептора епідермального фактора роста 2 (HER2; від англ. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2); (viii) вакцини, такі як генотерапевтичні вакцини, наприклад, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN® та VAXID®; Пролейкін® rIL2; інгібітори топоізомерази 1, такі як Луртотекан®; Абарелікс® rmRH; (ix) антиангіогенні засоби, такі як бевацизумаб (Авастин®, Genentech); а також фармацевтично прийнятні солі, кислоти та 10 UA 111756 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 похідні будь-яких з перелічених вище засобів. До визначення "хіміотерапевтичний засіб" також включені терапевтичні антитіла, такі як алемтузумаб (Кемпас), бевацизумаб (Авастин®, Genentech); цетуксимаб (Ербітукс®, Imclone); панітумумаб (Вектибикс®, Amgen), ритуксимаб (Ритуксан®, Genentech/Biogen Idec), пертузумаб (Омнітарг™, 2C4, Genentech), трастузумаб (Герцептин®, Genentech), тозитумомаб (Бексар, Corixia) та кон'югат антитіла з лікарським засобом, гемтузумаб озогаміцин (Мілотарг®, Wyeth). Гуманізовані моноклональні антитіла, що мають терапевтичний потенціал як хіміотерапевтичні засоби, в комбінації з інгібіторами Btk за винаходом включають такі антитіла: алемтузумаб, аполізумаб, азелізумаб, атлізумаб, бапінеузумаб, бевацизумаб, біватузумаб мертанзин, кантузумаб мертанзин, цеделізумаб, сертолізумаб пегол, цидфуситузумаб, цидтузумаб, даклізумаб, екулізумаб, ефалізумаб, епратузумаб, ерлізумаб, фелвізумаб, фонтолізумаб, гемтузумаб озогаміцин, інотузумаб озогаміцин, іпілімумаб, лабетузумаб, лінтузумаб, матузумаб, меполізумаб, мотавізумаб, мотовізумаб, наталізумаб, німотузумаб, ноловізумаб, нумавізумаб, окрелізумаб, омалізумаб, палівізумаб, пасколізумаб, пекфуситузумаб, пектузумаб, пертузумаб, пекселізумаб, ралівізумаб, ранібізумаб, реслівізумаб, реслізумаб, резивізумаб, ровелізумаб, руплізумаб, сибротузумаб, сиплізумаб, сонтузумаб, такатузумаб тетраксетан, тадоцизумаб, талізумаб, тефібазумаб, тосилізумаб, торалізумаб, трастузумаб, тукотузумаб целмолейкін, тукуситузумаб, умавізумаб, уртоксазумаб та візилізумаб. "Метаболіт" є продуктом, утворюваним в результаті метаболізму зазначеної сполуки або її солі в організмі. Метаболіти сполуки можуть бути ідентифіковані, використовуючи рутинні методи, відомі в цій галузі техніки, а їх активності можуть бути визначені, використовуючи тести, такі як описані в даному винаході. Такі продукти можуть бути одержані в результаті, наприклад, окиснення, відновлення, гідролізу, амідування, деамідування, етерифікації, деетерифікації, ферментативного розщеплення тощо введеної сполуки. Відповідно, винахід включає метаболіти сполук за винаходом, які включають сполуки, одержані способом, що включає приведення в контакт сполуки формули I за даним винаходом із ссавцем протягом періоду часу, достатнього для одержання продукту його метаболізму. Термін "інструкція щодо застосування" використовують для віднесення до інструкцій, які звичайно включені в упаковки терапевтичних препаратів, наявні в продажу, що містять інформацію про показання, застосування, дозування, введення, протипоказання та/або застереження, що стосуються застосування таких терапевтичних препаратів. Термін "хіральний" стосується молекул, що мають властивість ненакладаності дзеркального відображення партнера, тоді як термін "ахіральний" стосується молекул, накладуваних на дзеркальне відображення партнера. Термін "стереоізомери" стосується сполук, що мають ідентичну хімічну композицію, але розрізняються розташуванням атомів або груп у просторі. "Діастереомер" стосується стереоізомеру, що має два чи декілька центрів хіральності, і молекули якого не є зеркальними відображеннями один одного. Діастереомери мають різні фізичні властивості, наприклад, точки плавлення, точки кипіння, спектральні властивості та реакційну здатність. Суміші діастереомерів можна розділити за допомогою аналітичних методів високого розрізнення, таких як електрофорез та хроматографія. "Енантіомери" стосуються двох стереоізомерів сполуки, які є ненакладними дзеркальними відображеннями один одного. Стереохімічні визначення та правила, використовувані в даному описі, як правило, відповідають посібнику S.P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGrawHill Book Company, New York; та Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994. Сполуки за винаходом можуть містити асиметричні або хіральні центри і, отже, існують в різних стереоізомерних формах. Вважають, що усі стереоізомерні форми сполук за винаходом, включаючи, без обмеження ними, діастереомери, енантіомери та атропізомери, а також їх суміші, такі як рацемічні суміші, є частиною даного винаходу. Багато органічних сполук існують в оптично активних формах, тобто мають здатність обертати площину плоскополяризованого світла. Для опису оптично активної сполуки префікси D та L або R та S використовують для позначення абсолютної конфигурації молекули відносно її хірального центра (центрів). Префікси d та l або (+) та (-) використовують для позначення знака обертання плоскополяризованого світла сполукою, де (-) або l означає, що сполука є лівообертальною. Сполука з префіксом (+) або d є правообертальною. Для даної хімічної структури ці стереоізомери є ідентичними, за винятком того, що вони є дзеркальними відображення один одного. Конкретний стереоізомер може також стосуватися енантіомеру, і суміш таких ізомерів часто називають енантіомерною сумішшю. Суміш енантіомерів 50:50 11 UA 111756 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 називають рацемічною сумішшю або рацематом, який може зустрічатися там, де в хімічній реакції або процесі була відсутньою стереоселекція або стереоспецифічність. Терміни "рацемічна суміш" та "рацемат" стосуються еквімолярної суміші двох енантіомерних сполук, яка не має оптичної активності. Енантіомери можуть бути виділені з рацемічної суміші шляхом хірального розділення, таким як надкритична рідинна хроматографія (НРХ). Оцінка конфігурації хіральних центрів в розділених енантіомерах може бути гіпотетичною, і зображені в Таблиці 1 структури призначені для ілюстративних цілей, у той час як стереохімічне визначення, таке як дані рентгенокристалографії, ще очікуються. Термін "таутомер" або "таутомерна форма" стосується структурних ізомерів різних енергій, які є взаємоперетворюваними за рахунок низького енергетичного бар'єра. Наприклад, протонні таутомери (також відомі як прототропні таутомери) включають взаємні перетворення за рахунок міграції протона, такі як кето-енольні та іміно-енамінні ізомеризації. Таутомери валентності включають взаємні перетворення шляхом реорганізації деяких з електронів зв'язку. Термін "фармацевтично прийнятні солі" означає солі, які не є ані біологічно, ані інакше небажаними. Фармацевтично прийнятні солі включають солі приєднання як кислоти, так і основи. Вираз "фармацевтично прийнятний" вказує на те, що речовина або композиція мають бути сумісними хімічно та/або токсикологічно з іншими інгредієнтами, що складають препарат, та/або із ссавцем, якого треба лікувати ним. Термін "фармацевтично прийнятна сіль приєднання кислоти" позначає ті фармацевтично прийнятні солі, які утворені з неорганічними кислотами, такими як соляна кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, вугільна кислота, фосфорна кислота, та з органічними кислотами, вибраними з аліфатичних, циклоаліфатичних, ароматичних, араліфатичних, гетероциклічних, карбонових та сульфонових класів органічних кислот, таких як мурашина кислота, оцтова кислота, пропіонова кислота, гліколева кислота, глюконова кислота, молочна кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, яблучна кислота, малеїнова кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, аспарагінова кислота, аскорбінова кислота, глутамінова кислота, антранілова кислота, бензойна кислота, корична кислота, мигдалева кислота, ембонова кислота, фенілоцтова кислота, метансульфонова кислота "мезилат", етансульфонова кислота, пара-толуолсульфонова кислота та саліцилова кислота. Термін "фармацевтично прийнятна сіль приєднання основи" позначає фармацевтично прийнятні солі, утворені з органічною або неорганічною основою. Приклади прийнятних солей неорганічних основ включають солі натрію, калію, амонію, кальцію, магнію, заліза, цинку, міді, марганцю та алюмінію. Солі, утворені з фармацевтично прийнятних органічних нетоксичних основ, включають солі первинних, вторинних та третинних амінів, заміщених амінів, включаючи природні заміщені аміни, циклічних амінів та основних іонообмінних смол, таких як ізопропіламін, триметиламін, діетиламін, триетиламін, трипропіламін, етаноламін, 2діетиламіноетанол, триметамін, дициклогексиламін, лізин, аргінін, гістидин, кофеїн, прокаїн, гідрабамін, холін, бетаїн, етилендіамін, глюкозамін, метилглюкамін, теобромін, пурини, піперазин, піперидин, N-етилпіперидин та поліамінні смоли. "Сольват" стосується асоціації або комплексу однієї чи декількох молекул розчинника та сполуки за винаходом. Приклади розчинників, які утворюють сольвати, включають, без обмеження ними, воду, ізопропанол, етанол, метанол, ДМСО, етилацетат, оцтову кислоту та етаноламін. Термін "EC50" є половинною максимальною інгібіторною концентрацією та позначає концентрацію конкретної сполуки в плазмі, необхідну для одержання 50 % максимуму конкретного ефекту in vivo. Термін "Ki" є константою інгібування та позначає абсолютну спорідненість зв'язування конкретного інгібітора з рецептором. Цю константу вимірюють, використовуючи конкурентні аналізи зв'язування, і вона дорівнює концентрації, при якій конкретний інгібітор заняв би 50 % рецепторів за відсутності конкуруючого ліганду (наприклад, радіоактивного ліганду). Значення Ki можуть бути перетворені логарифмічно на значення pKi (-log Ki), де більш високі значення вказують на експоненціально зростаючу ефективність. Термін "IC50" є половинною максимальною інгібіторною концентрацією та позначає концентрацію конкретної сполуки, необхідну для одержання 50 % інгібування біологічного процесу in vitro. Значення IC50 можуть бути перетворені логарифмічно на значення pIC50 (-log IC50), де більш високі значення вказують на експоненціально зростаючу ефективність. Значення IC50 не є абсолютним значенням, а залежить від експериментальних умов, наприклад, від використовуваних концентрацій, і може бути перетворено на абсолютну константу інгібування (Ki) з використанням рівняння Ченга-Прусоффа (Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099). Можна 12 UA 111756 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 обчислити інші параметри процента інгібування, такі як IC70, IC90 і т.д. Терміни "сполуки за даним винаходом", "сполуки даного винаходу" та "сполуки формули I" включають сполуки формули I та їх стереоізомери, геометричні ізомери, таутомери, сольвати, метаболіти, а також фармацевтично прийнятні солі та проліки. Будь-яка формула або структура, наведена в даному описі, що включає сполуки формули I, також призначена для представлення гідратів, сольватів та поліморфів таких сполук та їх сумішей. Будь-яка формула або структура, наведена в даному описі, що включає сполуки формули I, також призначена для представлення як немічених форм, так і ізотопно-мічених форм сполук. Ізотопно-мічені сполуки мають структури, зображені формулами, наведеними в даному описі, за винятком того, що один чи декілька атомів замінений на атом, що має вибрану атомну масу або масове число. Приклади ізотопів, які можуть бути включені в сполуки за винаходом, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, фтору та хлору, такі як, без обмеження ними, 2 3 11 13 14 15 18 31 32 35 36 125 H (дейтерій, D), H (тритій), C, C, C, N, F, P, P, S, Cl та I. Різні ізотопно-мічені сполуки за даним винаходом є, наприклад, сполуками, які включають радіоактивні ізотопи, такі 3 13 14 як H, C та C. Такі ізотопно-мічені сполуки можуть бути корисні в метаболічних дослідженнях, в дослідженнях кінетики реакцій, в методах виявлення або візуалізації, таких як позитронноемісійна томографія (ПЕТ) або однофотонна емісійна компьютерна томографія (ОФЕКТ), які включають аналізи тканинного розподілу лікарського засобу або субстрату, або при радіоактивному лікуванні пацієнтів. Терапевтичні сполуки за винаходом, мічені або заміщені дейтерієм, можуть мати поліпшені властивості метаболізму та фармакокінетики лікарських речовин (DMPK; від англ. drug metabolism and pharmacokinetics), що стосуються всмоктування, розподілу, метаболізму та виведення (ADME; від англ. Absorption, Distribution, Metabolism, and Excretion). Заміщені більш важкими ізотопами, такими як дейтерій, може забезпечити певні терапевтичні переваги в результаті більш високої метаболічної стабільності, наприклад, 18 збільшений період напіввиведення in vivo або знижені потреби в дозуванні. Сполука, мічена F, може бути корисною для досліджень ПЕТ або ОФЕКТ. Ізотопно-мічені сполуки за даним винаходом та їх проліки можуть бути, як правило, одержані шляхом здійснення методів, розкритих в схемах або в прикладах та прикладах одержання, описаних нижче, шляхом заміщення легко доступного ізотопно-міченого реагенту реагентом, не міченим ізотопом. Крім 2 того, заміщення більш важкими ізотопами, зокрема, дейтерієм, (тобто H або D), може забезпечити певні терапевтичні переваги в результаті більш високої метаболічної стабільності, наприклад, збільшений період напіввиведення in vivo або знижені потреби в дозуванні, або поліпшення терапевтичного індексу. Зрозуміло, що дейтерій в даному контексті розглядають як замісник у сполуці формули (I). Концентрацію такого більш важкого ізотопу, зокрема, дейтерію, можна визначити за допомогою фактора ізотопного збагачення. Вважають, що в сполуках за даним винаходом будь-який атом, конкретно не позначений як певний ізотоп, є будь-яким стабільним ізотопом цього атома. Якщо не вказано інше, коли положення конкретно позначено як "H" або "атом водню", це положення розуміють як таке, що має атом водню в його розповсюдженій в природі ізотопній композиції. Відповідно, вважають, що в сполуках за даним винаходом будь-який атом, конкретно позначений як дейтерій (D), є дейтерієм. СПОЛУКИ ГЕТЕРОАРИЛПІРИДОНУ ТА АЗАПІРИДОНУ В даному винаході запропоновані сполуки гетероарилпіридону та азапіридону формули I, що включає формули Ia-Ii, та їх фармацевтичні препарати, потенційно корисні при лікуванні захворювань, станів та/або розладів, модульованих кіназою Btk: I, включаючи їх стереоізомери, таутомери або фармацевтично прийнятні солі, де: 1 1 X позначає CR або N; 2 2 X позначає CR або N; 3 3 X позначає CR або N; 1 2 3 де один чи два з X , X та X позначають N; 1 2 3 R , R та R незалежно вибрані з H, F, Cl, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, 13 UA 111756 C2 5 10 OCH2CH2OH та C1-C3-алкілу; 4 R вибраний з H, F, Cl, CN, -CH2OH, -CH(CH3)OH, -C(CH3)2OH, -CH(CF3)OH, -CH2F, -CHF2, CH2CHF2, -CF3, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OH, циклопропілу, циклопропілметилу, 1-гідроксициклопропілу, імідазолілу, піразолілу, 3-гідроксіоксетан-3-ілу, оксетан-3-ілу та азетидин-1-ілу; 5 R позначає необов'язково заміщений C6-C20-арил, C3-C12-карбоцикліл, C2-C20-гетероцикліл, C1-C20-гетероарил, -(C6-C20-арил)-(C2-C20-гетероцикліл), -(C1-C20-гетероарил)-(C2-C20гетероцикліл), -(C1-C20-гетероарил)-(C2-C20-гетероцикліл)-(C2-C20-гетероцикліл), -(C1-C20гетероарил)-(C2-C20-гетероцикліл)-(C1-C6-алкіл), -(C1-C20-гетероарил)-(C1-C6-алкіл), -(C2-C20гетероцикліл)-(C1-C6-алкіл), -(C2-C20-гетероцикліл)-(C3-C12-карбоцикліл), -(C1-C20-гетероарил)(C3-C12-карбоцикліл) або -(C1-C20-гетероарил)-C(=O)-(C2-C20-гетероцикліл); 6 R позначає H, F, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OH, -NH2 або -OH; 7 R вибраний з таких структур: 15 14 UA 111756 C2 5 10 15 20 де хвилястою линією вказаний сайт приєднання; і 1 2 1 2 Y та Y незалежно вибрані з CH та N, де кожен Y та Y не є N; де алкіл, карбоцикліл, гетероцикліл, арил та гетероарил необов'язково заміщені однією чи декількома групами, незалежно вибраними з таких груп: F, Cl, Br, I, -CN, -CH3, -CH2CH3, CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH(OH)CH(CH3)2, C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2SO2CH3, -CH2OP(O)(OH)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2, CH(CH3)CN, -C(CH3)2CN, -CH2CN, -CO2H, -COCH3, -CO2CH3, -CO2C(CH3)3, -COCH(OH)CH3, CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, N(CH3)COCH3, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, -NO2, =O, -OH, OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2N(CH3)2, -OP(O)(OH)2, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -S(O)2CH3, -S(O)3H, циклопропіл, оксетаніл, азетидиніл, 1-метилазетидин-3-іл)окси, Nметил-N-оксетан-3-іламіно, азетидин-1-ілметил та морфоліно. Ілюстративні втілення сполук формули I включають сполуки таких формул Ia-c: Ілюстративні втілення сполук формули I також включають сполуки таких формул Id-i: 15 UA 111756 C2 1 5 10 15 1 Ілюстративні втілення сполук формули I включають сполуки, де X позначає N, X позначає 1 1 3 1 2 2 3 N, X позначає N, X та X позначають N, X та X позначають N або X та X позначають N, як показано в формулах Ic-Ii. 5 Ілюстративні втілення сполук формули I включають сполуки, де R позначає необов'язково заміщений C1-C20-гетероарил, вибраний з піразолілу, піридинілу, піримідинілу, 5-метил-4,5,6,7тетрагідропіразоло[1,5-a]піразин-2-ілу, 5-ацетил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло[1,5-a]піразин-2-ілу, 6,7-дигідро-4H-піразоло[5,1-c][1,4]оксазин-2-ілу та 1-метил-5-(5-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин2-ілу. 5 Ілюстративні втілення сполук формули I включають сполуки, де R позначає -(C1-C20гетероарил)-(C2-C20-гетероцикліл), де гетероарил позначає необов'язково заміщений піридиніл, і гетероцикліл позначає необов'язково заміщений піперазиніл. 5 Ілюстративні втілення сполук формули I включають сполуки, де R позначає феніл, необов'язково заміщений однією чи декількома групами, вибраними з F, Cl, -CH3, -S(O)2CH3, циклопропілу, азетидинілу, оксетанілу та морфоліно. 5 Ілюстративні втілення сполук формули I включають сполуки, де R вибраний з таких структур: 16 UA 111756 C2 17 UA 111756 C2 18 UA 111756 C2 , 5 де хвилястою линією вказаний сайт приєднання. 5 Ілюстративні втілення сполук формули I включають сполуки, де R позначає: 8 10 де R вибраний з H, -CH3, -CH2OCH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH(CH3)CN, -C(CH3)2CN, -CH2CN, -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3, C(O)CH(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OH, циклопропілу та оксетанілу. 6 Ілюстративні втілення сполук формули I включають сполуки, де R позначає CH3. 1 2 Ілюстративні втілення сполук формули I включають сполуки, де Y позначає CH і Y 1 2 1 2 1 2 позначає N, Y позначає N і Y позначає CH, Y та Y позначають кожен CH або Y і Y 19 UA 111756 C2 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 позначають кожен CH, та R позначає CH3. Ілюстративні втілення сполук формули I включають сполуки, наведені в таблицях 1 та 2. Сполуки формули I за винаходом можуть містити асиметричні або хіральні центри і, отже, існують в різних стереоізомерних формах. Вважають, що усі стереоізомерні форми сполук за винаходом, включаючи, без обмеження ними, діастереомери, енантіомери та атропізомери, а також їх суміші, такі як рацемічні суміші, є частиною даного винаходу. Крім того, даний винахід включає усі діастереомери, включаючи цис-транс (геометричні) та конформаційні ізомери. Наприклад, якщо сполука формули I включає подвійний зв'язок або конденсоване кільце, цис- та транс-форми, а також їх суміші включені до обсягу винаходу. Якщо в структурах, представлених в даному описі, стереохімія якого-небудь конкретного хірального атома не вказана, то усі стереоізомери є передбачуваними та включені як сполуки за винаходом. Якщо стереохімія вказана зафарбованим клином або пунктирною лінією, що представляють конкретну конфігурацію, то даний стереоізомер, у такий спосіб, є вказаним та визначеним. Сполуки за даним винаходом можуть існувати як в несольватованих, так і в сольватованих формах з фармацевтично прийнятними розчинниками, такими як вода, етанол тощо, і вважають, що винахід включає як сольватовані, так і несольватовані форми. Сполуки за даним винаходом можуть також існувати в різних таутомерних формах, і усі такі форми включені до обсягу винаходу. Термін "таутомер" або "таутомерна форма" стосується структурних ізомерів різних енергій, які є взаємоперетворюваними за рахунок низького енергетичного бар'єра. Наприклад, протонні таутомери (також відомі як прототропні таутомери) включають взаємні перетворення за рахунок міграції протона, такі як кето-енольні та іміноенамінні ізомеризації. Таутомери валентності включають взаємні перетворення шляхом реорганізації деяких з електронів зв'язку. БІОЛОГІЧНА ОЦІНКА Відносні ефективності сполук формули I як інгібіторів ферментативної активності (або іншої біологічної активності) можуть бути встановлени шляхом визначення концентрацій, при яких кожна сполука інгібує активність до попередньо визначеного ступеня з подальшим порівнянням результатів. В характерному випадку кращим визначенням є концентрація, що інгібує 50 % активності в біохімічному аналізі, тобто 50 % інгібіторна концентрація або "IC50". Визначення значень IC50 може бути виконано, використовуючи традиційні методи, відомі в цій галузі техніки. Як правило, IC50 можна визначити шляхом вимірювання активності даного ферменту в присутності діапазону концентрацій досліджуваного інгібітора. Потім експериментально одержані значення активності ферменту наносять на графік залежності від використовуваних концентрацій інгібітора. Концентрацію інгібітора, що показує 50 % активності ферменту (у порівнянні з активністю за відсутності будь-якого інгібітора), беруть за значення IC50. Аналогічно, можуть бути визначені інші інгібіторні концентрації за допомогою відповідних визначень активності. Наприклад, в деяких обставинах може бути бажано встановити 90 % інгібіторну концентрацію, тобто IC90, і т.д. Сполуки формули I були протестовані за допомогою стандартного біологічного аналізу кінази Btk (Приклад 901). Загальним методом стандартного клітинного аналізу кінази Btk, який можна використовувати для тестування сполук формули I, є аналіз Ramos Cell Btk Assay (Приклад 902). Стандартний клітинний аналіз проліферації B-клітин можна використовувати для тестування сполук формули I з B-клітинами, очищеними із селезінки мишей Balb/c (Приклад 903). Стандартний аналіз проліферації T-клітин можна використовувати для тестування сполук формули I з T-клітинами, очищеними із селезінки мишей Balb/c (Приклад 904). Аналіз інгібування CD86 можна проводити на сполуках формули I для інгібування активності B-клітин, використовуючи сумарні спленоцити миши, очищені із селезінок 8-16 тижневих мишей Balb/c (Приклад 905). Аналіз виживаності клітин B-ALL можна проводити на сполуках формули I для вимірювання числа життєздатних клітин B-ALL в культурі (Приклад 906). Аналіз цільної крові на CD69 можна проводити на сполуках формули I для визначення здатності сполук до інгібування продукування CD69 B-лімфоцитами в цільній крові людини, активованої зшиванням поверхневого IgM з F(ab")2 кози проти IgM людини (Приклад 907). CD69 є лектином C-типу типу II, залучений в міграцію лімфоцитів та секрецію цитокінів. Експресія CD69 є одним з найбільш ранніх доступних показників активації лейкоцитів, а її швидка індукція відбувається шляхом транскрипційної активації (Vazquez et al. (2009) Jour. of Immunology Published October 19, 2009, doi:10,4049/jimmunol, 0900839). Залежне від концентрації інгібування 20 UA 111756 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 стимуляції рецептора антигена селективними інгібіторами Btk індукує експресію маркера активації лімфоцитів CD69 на клітинній поверхні (Honigberg et al. (2010) Proc. Natl. Acad. Sci. 107(29):13075-13080). Отже, інгібування CD69 селективними інгібіторами Btk може бути узгоджено з ефективністю терапії визначених B-клітинних розладів. Значення IC70 CD69 на основі флуоресцентного сортування (FACS; від англ. Fluorescence Activated Cell Sorting) крові людини представлені для ілюстративних сполук формули I в таблицях 1 та 2. Цитотоксичну або цитостатичну активність ілюстративних сполук формули I можна виміряти у такий спосіб: встановлення лінії проліферуючих пухлинних клітин ссавця в клітинному культуральному середовищі, додавання сполуки формули I, культивація клітин протягом періоду, що складає від приблизно 6 годин до приблизно 5 діб; та вимірювання життєздатності клітин (Приклад 908). Аналізи in vitro на клітинній основі використовують для вимірювання життєздатності, тобто проліферації (IC50), цитотоксичності (EC50) та індукції апоптозу (активації каспази), і вони можуть бути корисні при прогнозуванні клінічної ефективності проти гематологічних злоякісних пухлин та солідних пухлин. Ефективності in vitro комбінацій сполук формули I з хіміотерапевтичними засобами можуть бути виміряні за допомогою аналізу клітинної проліферації Прикладу 908; люмінесцентного аналізу життєздатності клітин CellTiter-Glo®, який постачається фірмою Promega Corp., Madison, WI. Даний однорідний метод аналізу оснований на рекомбінантній експресії люциферази Coleoptera (US 5583024; US 5674713; US 5700670) та визначає число життєздатних клітин в культурі на основі кількісного визначення присутності аденозинтрифосфату (АТФ), який є показником метаболічно активних клітин (Crouch et al. (1993) J. Immunol. Meth. 160:81-88; US 6602677). Аналіз CellTiter-Glo® був проведений в 96- або 384-лунковому форматі, що робить його придатним для автоматичного скринінгу з високою пропускною здатністю (HTS; від англ. high-throughput screening) (Cree et al. (1995) AntiCancer Drugs 6:398-404). Цей однорідний метод аналізу передбачає додавання єдиного реагенту (реагенту CellTiter-Glo®) безпосередньо до клітин, культивованих у середовищі з добавлением сироватки. Відмивання клітин, видалення середовища та численні стадії піпетування не потрібні. Система виявляє усього лише 15 клітин/лунку в 384-лунковому форматі за 10 хвилин після додавання реагенту та змішування. Однорідний формат "додавання-змішування-вимірювання" приводить в результаті до лізису клітин та утворенню люмінесцентногосигналу пропорційно кількості присутнього АТФ. Кількість АТФ прямо пропорційна числу клітин, що знаходяться в культурі. Аналіз CellTiter-Glo® створює люмінесцентний сигнал типу "світіння", продукований люциферазною реакцією, що має період спадання, як правило, більше п'яти годин в залежності від типу клітин та використовуваного середовища. Життєздатні клітини відображені у відносних одиницях люмінесценції (відносних світлових одиницях; ВСО). Субстрат, який є D-люциферином (Beetle Luciferin), зазнає окисного декарбоксилювання рекомбінантною люциферазою світляка при одночасному перетворенні АТФ на аденозинмонофосфат (АМФ) та утворенні фотонів. Тривалий період спадання усуває необхідність у використанні інжекторів реагенту та забезпечує гнучкість обробки численних планшетів в безперервному або періодичному режимі. Даний аналіз клітинної проліферації можна використовувати в різних багатолункових форматах, наприклад, в 96- або 384-лунковому форматі. Дані можна реєструвати за допомогою люмінометра або пристрою візуалізації з цифровою камерою. Вихід люмінесценції представляють у вигляді відносних світлових единиц (ВСО), вимірюваних у часі. Антипроліферативну активність ілюстративних сполук формули I та їх комбінацій з хіміотерапевтичними засобами вимірюють за допомогою аналізу CellTiter-Glo® (Приклад 908) проти певних ліній гематологічних пухлинних клітин. Встановлюють значення EC 50 для тестованих сполук та їх комбінацій. Ілюстративні сполуки формули I в таблицях 1 та 2 були одержані, охарактеризовані та протестовані на інгібування Btk згідно зі способами за даним винаходом і мають наведені нижче структури та відповідні назви (ChemDraw Ultra, версія 9,0,1, та ChemBioDraw, версія 11,0, CambridgeSoft Corp., Cambridge MA). У випадках, коли зі сполукою формули I або проміжною сполукою зв'язано декілька назв, ця сполука визначається хімічною структурою. 21 UA 111756 C2 Таблиця 1 № Структура Назва ІЮПАК IC70 (мкМ), Мол. FACS маса CD69 крові людини 636,74 0,132 101 2-{4-Гідроксиметил-1'-метил-5'-[5-(4оксетан-3-ілпіперазин-1-іл)піридин-2іламіно]-6'-оксо-1',6'-дигідро[3,3']біпіридиніл-5-іл}-3,4,6,7,8,9гексагідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1он 102 2-{4-Гідроксиметил-1'-метил-5'-[5-(4метилпіперазин-1-іл)піридин-2іламіно]-6'-оксо-1',6'-дигідро[3,3']біпіридиніл-5-іл}-3,4,6,7,8,9гексагідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1он 594,71 0,132 103 2-(3-(Гідроксиметил)-4-(1-метил-5-(5(4-(оксетан-3-іл)піперазин-1іл)піридин-2-іламіно)-6-оксо-1,6дигідропіридин-3-іл)піридин-2-іл)3,4,6,7,8,9-гексагідропіразино[1,2a]індол-1(2H)-он 636,74 0,0776 104 2-(3-(Гідроксиметил)-2-(1-метил-5-(5(4-(оксетан-3-іл)піперазин-1іл)піридин-2-іламіно)-6-оксо-1,6дигідропіридин-3-іл)піридин-4-іл)3,4,6,7,8,9-гексагідропіразино[1,2a]індол-1(2H)-он 636,74 0,793 105 2-{4-Гідроксиметил-1'-метил-5'-[5-(4оксетан-3-ілпіперазин-1-іл)піридин-2іламіно]-6'-оксо-1',6'-дигідро[3,3']біпіридиніл-5-іл}-3,4,5,6,7,8гексагідро-2H-бензо[4,5]тієно[2,3c]піридин-1-он 653,79 0,0654 22 UA 111756 C2 106 6-{4-Гідроксиметил-1'-метил-5'-[5-(4оксетан-3-ілпіперазин-1-іл)піридин-2іламіно]-6'-оксо-1',6'-дигідро[3,3']біпіридиніл-5-іл}-2,2-диметил2,3,5,6-тетрагідро-1H, 4H-8-тіа-6азациклопента[a]інден-7-он 667,82 0,0576 107 2-{4-Гідроксиметил-1'-метил-5'-[5-(4650,77 оксетан-3-ілпіперазин-1-іл)піридин-2іламіно]-6'-оксо-1',6'-дигідро[3,3']біпіридиніл-5-іл}-7,7-диметил3,4,7,8-тетрагідро-2H, 6Hциклопента[4,5]піроло[1,2-a]піразин-1он 0,0216 108 2-{3'-Гідроксиметил-1-метил-5-[5-(4650,77 оксетан-3-ілпіперазин-1-іл)піридин-2іламіно]-6-оксо-1,6-дигідро[3,4']біпіридиніл-2'-іл}-7,7-диметил3,4,7,8-тетрагідро-2H, 6Hциклопента[4,5]піроло[1,2-a]піразин-1он 0,0319 109 6-{3'-Гідроксиметил-1-метил-5-[5-(4оксетан-3-ілпіперазин-1-іл)піридин-2іламіно]-6-оксо-1,6-дигідро[3,4']біпіридиніл-2'-іл}-2,2-диметил2,3,5,6-тетрагідро-1H, 4H-8-тіа-6азациклопента[a]інден-7-он 667,82 0,0501 110 2-{3'-Гідроксиметил-1-метил-5-[6-(4метилпіперазин-1-іл)піридин-2іламіно]-6-оксо-1,6-дигідро[3,4']біпіридиніл-2'-іл}-3,4,6,7,8,9гексагідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1он 594,71 2,7 111 2-{3'-Гідроксиметил-1-метил-5-[5(морфолін-4-карбоніл)піридин-2іламіно]-6-оксо-1,6-дигідро[3,4']біпіридиніл-2'-іл}-3,4,6,7,8,9гексагідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1он 609,68 0,131 23 UA 111756 C2 112 2-{4-Гідроксиметил-1'-метил-5'-[5-(4636,74 оксетан-3-ілпіперазин-1-іл)піридин-2іламіно]-6'-оксо-1',6'-дигідро[3,3']біпіридиніл-5-іл}-2,3,5,6,7,8гексагідро-4H-2,4b-діазафлуорен-1-он 0,492 113 2-[3'-Гідроксиметил-1-метил-5-(5метил-4,5,6,7тетрагідропіразоло[1,5-a]піразин-2іламіно)-6-оксо-1,6-дигідро[3,4']біпіридиніл-2'-іл]-3,4,6,7,8,9гексагідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1он 554,64 0,0625 114 2-(4-{6-[4-((R)-1,4-Диметил-3-оксо622,72 піперазин-2-іл)феніламіно]-4-метил-5оксо-4,5-дигідропіразин-2-іл}-3гідроксиметилпіридин-2-іл)-3,4,6,7,8,9гексагідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1он 0,0802 115 2-[3'-Гідроксиметил-1-метил-5-(5метил-1H-піразол-3-іламіно)-6-оксо1,6-дигідро-[3,4']біпіридиніл-2'-іл]3,4,6,7,8,9-гексагідро-2H-піразино[1,2a]індол-1-он 499,56 0,286 116 3-{4-Гідроксиметил-1'-метил-5'-[5-(4оксетан-3-ілпіперазин-1-іл)піридин-2іламіно]-6'-оксо-1',6'-дигідро[3,3']біпіридиніл-5-іл}-6,7,8,9тетрагідро-3H-бензо[4,5]тієно[2,3d]піридазин-4-он 652,77 0,377 117 2-[3'-Гідроксиметил-5-(5метансульфонілпіридин-2-іламіно)-1метил-6-оксо-1,6-дигідро[3,4']біпіридиніл-2'-іл]-3,4,6,7,8,9гексагідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1он 574,65 0,396 24 UA 111756 C2 118 2-[5-(5-Циклопропіл-1H-піразол-3525,60 іламіно)-3'-гідроксиметил-1-метил-6оксо-1,6-дигідро-[3,4']біпіридиніл-2'-іл]3,4,6,7,8,9-гексагідро-2H-піразино[1,2a]індол-1-он 0,608 119 2-{3'-Гідроксиметил-1-метил-5-[5-((S)2-метил-4-оксетан-3-ілпіперазин-1іл)піридин-2-іламіно]-6-оксо-1,6дигідро-[3,4']біпіридиніл-2'-іл}3,4,6,7,8,9-гексагідро-2H-піразино[1,2a]індол-1-он 650,77 0,0356 120 2-(3'-Гідроксиметил-5-{5-[4-(2-гідрокси- 652,79 2-метилпропіл)піперазин-1-іл]піридин2-іламіно}-1-метил-6-оксо-1,6-дигідро[3,4']біпіридиніл-2'-іл)-3,4,6,7,8,9гексагідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1он 0,283 121 2-{3'-Гідроксиметил-1-метил-5-[5-(4оксетан-3-ілпіперазин-1-іл)піридин-2іламіно]-6-оксо-1,6дигідро[3,4']біпіридиніл-2'-іл}-6,7,8,9тетрагідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1он 634,73 0,0323 122 2-{5-[5-((2S,5R)-2,5-Диметил-4664,80 оксетан-3-ілпіперазин-1-іл)піридин-2іламіно]-3'-гідроксиметил-1-метил-6оксо-1,6-дигідро[3,4']біпіридиніл-2'-іл}3,4,6,7,8,9-гексагідро-2H-піразино[1,2a]індол-1-он 0,0127 123 2-(5-{5-[4-(2-Гідроксіетил)піперазин-1- 624,73 іл]піридин-2-іламіно}-3'-гідроксиметил1-метил-6-оксо-1,6дигідро[3,4']біпіридиніл-2'-іл)3,4,6,7,8,9-гексагідро-2H-піразино[1,2a]індол-1-он 0,0331 25 UA 111756 C2 124 3-{3'-Гідроксиметил-1-метил-5-[5-(4оксетан-3-ілпіперазин-1-іл)піридин-2іламіно]-6-оксо-1,6дигідро[3,4']біпіридиніл-2'-іл}-6,7,8,9тетрагідро-3H-бензо[4,5]тієно[2,3d]піридазин-4-он 652,77 0,0362 125 2-[3'-Гідроксиметил-1-метил-5-(5оксетан-3-іл-4,5,6,7тетрагідропіразоло[1,5-a]піразин-2іламіно)-6-оксо-1,6-дигідро[3,4']біпіридиніл-2'-іл]-3,4,6,7,8,9гексагідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1он 596,68 0,0873 126 2-{4-Гідроксиметил-1'-метил-5'-[5-(4оксетан-3-ілпіперазин-1-іл)піридин-2іламіно]-6'-оксо-1',6'дигідро[3,3']біпіридиніл-5-іл}-6,7,8,9тетрагідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1он 634,73 0,138 127 2-[3'-Гідроксиметил-1-метил-6-оксо-5(5-піперазин-1-ілпіридин-2-іламіно)1,6-дигідро-[3,4']біпіридиніл-2'-іл]3,4,6,7,8,9-гексагідро-2H-піразино[1,2a]індол-1-он 580,68 0,141 128 2-[5-(5-Циклопропіл-4,5,6,7580,68 тетрагідропіразоло[1,5-a]піразин-2іламіно)-3'-гідроксиметил-1-метил-6оксо-1,6-дигідро-[3,4']біпіридиніл-2'-іл]3,4,6,7,8,9-гексагідро-2H-піразино[1,2a]індол-1-он 0,0918 129 2-[5-(6,7-Дигідро-4H-піразоло[5,1c][1,4]оксазин-2-іламіно)-3'гідроксиметил-1-метил-6-оксо-1,6дигідро-[3,4']біпіридиніл-2'-іл]3,4,6,7,8,9-гексагідро-2H-піразино[1,2a]індол-1-он 0,0917 26 541,60 UA 111756 C2 130 2-{3'-Гідроксиметил-1-метил-5-[5-((S)- 664,80 2-метил-4-оксетан-3-ілпіперазин-1іл)піридин-2-іламіно]-6-оксо-1,6дигідро-[3,4']біпіридиніл-2'-іл}-7,7диметил-3,4,7,8-тетрагідро-2H, 6Hциклопента[4,5]піроло[1,2-a]піразин-1он 0,012 131 2-{5-[5-((S)-2-Етил-4-оксетан-3ілпіперазин-1-іл)піридин-2-іламіно]-3'гідроксиметил-1-метил-6-оксо-1,6дигідро[3,4']біпіридиніл-2'-іл}3,4,6,7,8,9-гексагідро-2H-піразино[1,2a]індол-1-он 664,80 0,0155 132 2-{4-[5-(6,7-Дигідро-4H-піразоло[5,1542,59 c][1,4]оксазин-2-іламіно)-1-метил-6оксо-1,6-дигідропіридазин-3-іл]-3гідроксиметилпіридин-2-іл}-3,4,6,7,8,9гексагідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1он 0,263 133 2-{3-Гідроксиметил-4-[1-метил-5-(5метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло[1,5a]піразин-2-іламіно)-6-оксо-1,6дигідропіридазин-3-іл]піридин-2-іл}3,4,6,7,8,9-гексагідро-2H-піразино[1,2a]індол-1-он 555,63 0,227 134 10-Фтор-2-{3'-гідроксиметил-1-метил5-[5-(4-оксетан-3-ілпіперазин-1іл)піридин-2-іламіно]-6-оксо-1,6дигідро-[3,4']біпіридиніл-2'-іл}3,4,6,7,8,9-гексагідро-2H-піразино[1,2a]індол-1-он 654,73 0,0944 135 10-Фтор-2-[3'-гідроксиметил-1-метил5-(5-метил-4,5,6,7тетрагідропіразоло[1,5-a]піразин-2іламіно)-6-оксо-1,6-дигідро[3,4']біпіридиніл-2'-іл]-3,4,6,7,8,9гексагідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1он 572,63 0,107 27 UA 111756 C2 136 10-Фтор-2-{3'-гідроксиметил-1-метил- 668,76 5-[5-((S)-2-метил-4-оксетан-3ілпіперазин-1-іл)піридин-2-іламіно]-6оксо-1,6-дигідро-[3,4']біпіридиніл-2'-іл}3,4,6,7,8,9-гексагідро-2H-піразино[1,2a]індол-1-он 0,030 137 2-{3'-Гідроксиметил-1-метил-5-[5-((R)2-метил-4-оксетан-3-ілпіперазин-1іл)піридин-2-іламіно]-6-оксо-1,6дигідро-[3,4']біпіридиніл-2'-іл}3,4,6,7,8,9-гексагідро-2H-піразино[1,2a]індол-1-он 650,77 0,0646 138 2-[4-Гідроксиметил-1'-метил-5'-(5метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло[1,5a]піразин-2-іламіно)-6'-оксо-1',6'дигідро-[3,3']біпіридиніл-5-іл]3,4,6,7,8,9-гексагідро-2H-піразино[1,2a]індол-1-он 554,64 0,353 139 2-{3'-Гідроксиметил-1-метил-5-[5-(4оксетан-3-ілпіперазин-1-іл)піридин-2іламіно]-6-оксо-1,6дигідро[3,4']біпіридиніл-2'-іл}2,3,5,6,7,8-гексагідро-4H-2,4bдіазафлуорен-1-он 636,74 0,326 140 7,7-Дифтор-2-{3'-гідроксиметил-1686,75 метил-5-[5-((S)-2-метил-4-оксетан-3ілпіперазин-1-іл)піридин-2-іламіно]-6оксо-1,6-дигідро-[3,4']біпіридиніл-2'-іл}3,4,6,7,8,9-гексагідро-2H-піразино[1,2a]індол-1-он 0,308 141 2-[3'-Гідроксиметил-1-метил-5-(5568,67 метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло[1,5a]піразин-2-іламіно)-6-оксо-1,6дигідро-[3,4']біпіридиніл-2'-іл]-7,7диметил-3,4,7,8-тетрагідро-2H, 6Hциклопента[4,5]піроло[1,2-a]піразин-1он 0,0266 28