Біциклічні похідні дигідрохінолін-2-ону

Реферат: У винаході запропоновані нові сполуки загальної формули (І) R R 3 R 4 R N 5 A 1 A2 2 O A N R 1 R 12 R 11 R 10 R n R 9 R 6 R 3 7 8 , (I) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 1 2 3 у яких R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , А , А А та n є такими, як розкрито в даному документі, композиції, що включають ці сполуки, та способи застосування зазначених сполук. UA 115972 C2 (12) UA 115972 C2 UA 115972 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Даний винахід стосується органічних сполук, придатних для терапії або профілактики у ссавця і, зокрема, інгібіторів альдостеронсинтази (CYP11B2 або CYP11B1) для лікування або профілактики хронічного захворювання нирок, застійної серцевої недостатності, гіпертензії, первинного гіперальдостеронізму та синдрому Кушинга. В даному винаході запропоновані нові сполуки формули (I) N 4 5 R R 3 R 1 A 2 2 A R 6 3 R A 11 ( )n 7 R 10 N O R R 8 9 1 12 R R R R (I), у яких 1 R позначає H, алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл або галогенциклоалкіл; 2 R позначає H, алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл або галогенциклоалкіл; 3 R позначає H, алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл або галогенциклоалкіл; 4 R позначає H, алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл або галогенциклоалкіл; 5 R позначає H, алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл або галогенциклоалкіл; 6 R позначає H, галоген, алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл або галогенциклоалкіл; 7 R позначає H, галоген, алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл або галогенциклоалкіл; 8 R позначає H, алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл або галогенциклоалкіл; 9 R позначає H, алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл або галогенциклоалкіл; 10 R позначає H, алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл або галогенциклоалкіл; 11 R позначає H, алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл або галогенциклоалкіл; 12 R позначає H, галоген, алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл або галогенциклоалкіл; 1 13 A позначає N або CR ; 2 14 15 16 A позначає NR або CR R ; 3 17 A позначає N або CR ; 13 R позначає H, галоген, алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл або галогенциклоалкіл; 14 18 18 18 19 18 18 18 19 R позначає -S(O)2R , -S(O)2OR , -S(O)2NR R , -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R або 20 21 22 23 24 25 26 27 (CR R )q-(CR R )r-(CR R )p-NR R , причому сума q, r та p дорівнює принаймні 2; 15 20 21 22 23 24 25 26 27 R позначає -(CR R )q-(CR R )r-(CR R )p-NR R ; 16 R позначає H, алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл або галогенциклоалкіл; 6 16 або R та R разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють подвійний зв’язок; 17 R позначає H, галоген, алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл або галогенциклоалкіл; 18 R позначає циклоалкіл, алкілциклоалкіл, галогенциклоалкіл, алкілциклоалкілалкіл, галогенциклоалкілалкіл, циклоалкілалкіл, циклоалкоксіалкіл, циклоалкілалкоксіалкіл, триазолілалкіл, тетразолілалкіл, аміноалкіл, заміщений аміноалкіл, заміщений арил, заміщений гетероциклоалкіл та заміщений гетероарил, де заміщений аміноалкіл є заміщеним на атомі азоту замісниками в кількості від одного до двох, незалежно вибраними з алкілу, циклоалкілу, алкілциклоалкілу, циклоалкілалкілу, алкілциклоалкілалкілу, гідроксіалкілу та алкоксіалкілу, і де 28 29 30 заміщений арил, заміщений гетероциклоалкіл та заміщений гетероарил заміщені R , R та R ; 19 R позначає H, алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл, галогенциклоалкіл, алкоксіалкіл, галогеналкоксіалкіл або гідроксіалкіл; 18 19 або R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють заміщений гетероциклоалкіл або заміщений гетероарил, де заміщений гетероциклоалкіл та заміщений 28 29 30 гетероарил заміщені R , R та R ; 20 R позначає H, алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл або галогенциклоалкіл; 21 R позначає H, алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл або галогенциклоалкіл; 22 R позначає H, алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл або галогенциклоалкіл; 23 R позначає H, алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл або галогенциклоалкіл; 22 23 або R та R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклоалкіл; 24 R позначає H, алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл або галогенциклоалкіл; 25 R позначає H, алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл або галогенциклоалкіл; 21 25 або R та R разом утворюють -(CH2)t-; 26 R позначає H, алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл, галогенциклоалкіл, алкоксіалкіл, галогеналкоксіалкіл або гідроксіалкіл; 1 UA 115972 C2 27 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 R позначає H, алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл, галогенциклоалкіл, гідроксіалкіл, алкоксіалкіл, галогеналкоксіалкіл, фенілалкіл, заміщений фенілалкіл, заміщений арил, 31 31 гетероциклоалкіл, заміщений гетероциклоалкіл, заміщений гетероарил, -S(O)2R , -S(O)2OR , 31 32 31 31 31 32 S(O)2NR R , -C(O)R , -C(O)OR або -C(O)NR R , де заміщений фенілалкіл, заміщений арил, 28 29 30 заміщений гетероциклоалкіл та заміщений гетероарил заміщені R , R та R , причому у 26 27 випадку, коли R позначає H або алкіл, і R позначає H або алкіл, сума q, r та p дорівнює принаймні 1; 26 27 або R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють заміщений гетероциклоалкіл або заміщений гетероарил, де заміщений гетероциклоалкіл та заміщений 28 29 30 гетероарил заміщені R , R та R ; 25 26 або R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють заміщений гетероциклоалкіл або заміщений гетероарил, де заміщений гетероциклоалкіл та заміщений 28 29 30 гетероарил заміщені R , R та R ; 23 26 або R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють заміщений гетероциклоалкіл або заміщений гетероарил, де заміщений гетероциклоалкіл та заміщений 28 29 30 гетероарил заміщені R , R та R ; 21 26 або R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють заміщений гетероциклоалкіл або заміщений гетероарил, де заміщений гетероциклоалкіл та заміщений 28 29 30 гетероарил заміщені R , R та R ; 28 29 30 R , R та R кожен незалежно вибрані з H, алкілу, гідроксіалкілу, галогеналкілу, циклоалкілу, алкілциклоалкілу, галогенциклоалкілу, алкілциклоалкілалкілу, галогенциклоалкілалкілу, циклоалкілалкілу, циклоалкілалкокси, циклоалкокси, циклоалкоксіалкілу, циклоалкілалкоксіалкілу, алкокси, алкоксіалкілу, галогеналкокси, галогеналкоксіалкілу, алкоксіалкокси, алкоксіалкоксіалкіл, алкоксикарбонілу, атома галогену, гідрокси, оксо, ціано, триазолілалкілу, тетразолілалкілу, аміно, заміщеного аміно, аміноалкілу, заміщеного аміноалкілу, амінокарбонілу, заміщеного амінокарбонілу, алкілкарбоніламіно, циклоалкілкарбоніламіно, алкілкарбоніламіноалкілу та циклоалкілкарбоніламіноалкілу, де заміщений аміно, заміщений аміноалкіл та заміщений амінокарбоніл заміщені на атомі азоту замісниками в кількості від одного до двох, незалежно вибраними з алкілу, циклоалкілу, алкілциклоалкілу, циклоалкілалкілу, алкілциклоалкілалкілу, гідроксіалкілу та алкоксіалкілу; 14 18 26 27 21 26 причому у випадку, коли R позначає -S(O)2R або у випадку, коли R та R , або R та R , 23 26 25 26 або R та R , або R та R , разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 27 28 29 30 заміщений гетероциклоалкіл або заміщений гетероарил, принаймні один з R , R , R та R відрізняється від H, алкілу, галогеналкілу, алкокси, галогеналкокси, атома галогену, гідрокси, ціано, аміно, заміщеного аміно, амінокарбонілу або заміщеного амінокарбонілу, де заміщений аміно та заміщений амінокарбоніл заміщені на атомі азоту одним або двома алкілами; 31 R позначає H, алкіл, гідроксіалкіл, галогеналкіл, циклоалкіл, алкілциклоалкіл, галогенциклоалкіл, алкілциклоалкілалкіл, галогенциклоалкілалкіл, циклоалкілалкіл, циклоалкоксіалкіл, циклоалкілалкоксіалкіл, алкоксіалкіл, галогеналкоксіалкіл, алкоксіалкоксіалкіл, триазолілалкіл, тетразолілалкіл, аміноалкіл, заміщений аміноалкіл, заміщений арил, заміщений гетероциклоалкіл та заміщений гетероарил, де заміщений аміноалкіл є заміщеним на атомі азоту замісниками в кількості від одного до двох, незалежно вибраними з алкілу, циклоалкілу, алкілциклоалкілу, циклоалкілалкілу, алкілциклоалкілалкілу, гідроксіалкілу та алкоксіалкілу, і де заміщений арил, заміщений гетероциклоалкіл та заміщений 28 29 30 гетероарил заміщені R , R та R ; 32 R позначає H, алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл, галогенциклоалкіл, алкоксіалкіл, галогеналкоксіалкіл або гідроксіалкіл; n дорівнює нулю, 1 або 2; p дорівнює нулю, 1 або 2; q дорівнює нулю, 1 або 2; r дорівнює нулю, 1 або 2; t дорівнює нулю, 1, 2 або 3; або їх фармацевтично прийнятні солі чи складні ефіри. В даному документі авторами винаходу розкриті інгібітори альдостеронсинтази, що мають потенціал захисту від ушкодження органа/тканини, викликаного абсолютним або відносним надлишком альдостерону. Гіпертензія уражає приблизно 20% дорослого населення в розвинених країнах. У людей у віці 60 років та старше цей процент зростає до значення вище 60%. Суб’єкти, хворі на гіпертензію, демонструють підвищений ризик інших фізіологічних ускладнень, що включають удар, інфаркт міокарда, фібриляцію передсердь, серцеву недостатність, захворювання периферичних судин та порушення функції нирок. Ренін 2 UA 115972 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ангіотензин-альдостеронова система є біохімічним шляхом, який пов’язують з гіпертензією, об’ємним та сольовим балансом, і останнім часом пов’язують безпосередньо з кінцевим ушкодженням органа на пізніх стадіях серцевої недостатності або захворювання нирок. Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) та блокатори рецептора ангіотензину (БРА) успішно застосовують для збільшення тривалості та поліпшення якості життя пацієнтів. Дані лікарські засоби не забезпечують максимальний захист. У відносно більшого числа пацієнтів інгібітори АПФ та БРА приводять до так званого альдостеронового прориву, тобто до явища, при якому рівні альдостерону після початкового зниження повертаються до патологічних рівнів. Продемонстровано, що шкідливі наслідки неадекватно підвищених рівнів альдостерону (по відношенню до рівнів поглинання солей) можна звести до мінімуму шляхом блокади альдостерону антагоністами рецептора мінералокортикоїдів (МР). Очікують, що пряме інгібування синтезу альдостерону забезпечить навіть кращий захист, оскільки воно також знизить негеномну дію альдостерону. Дія альдостерону на транспорт Na/K приводить до підвищеної реабсорбції натрію та води і секреції калію в нирках. В цілому це приводить в результаті до підвищеного об’єму крові і, отже, до підвищеного кров’яного тиску. Крім його ролі в регуляції ниркової реабсорбції натрію, альдостерон може чинити шкідливу дію на нирки, серце та судинну систему, особливо в контексті “високого вмісту натрію”. Показано, що в таких умовах альдостерон приводить до підвищеного окисного стресу, який, в кінцевому підсумку, може робити внесок в ушкодження органа. Інфузія альдостерону щурам з аномальними нирками (або в результаті обробки високим вмістом солі, або шляхом однобічної нефректомії) індукує широкий спектр ушкоджень нирки, які включають розширення клубочків, ушкодження подоцитів, інтерстиціальне запалення, проліферацію мезангіальних клітин та фіброз, відображуваний протеїнурією. Більш конкретно було показано, що альдостерон підвищує експресію молекули адгезії ICAM-1 в нирках. ICAM-1 критично залучена в запалення клубочків. Також було показано, що альдостерон підвищує експресію запальних цитокінів, таких як інтерлейкін (ІЛ) ІЛ-1b та ІЛ-6, MCP-1 та остеопонтин. На клітинному рівні було продемонстровано, що у фібробластах кровоносних судин альдостерон підвищує експресію мРНК колагену типу I, медіатора фіброзу. Альдостерон також стимулює накопичення колагену типу IV в мезангіальних клітинах щурів та індукує експресію інгібітора активатора плазміногену-1 (PAI-1; від англ. plasminogen activator inhibitor) в гладком’язових клітинах. В підсумку, було виявлено, що альдостерон є ключовим гормоном, залученим в ушкодження нирок. Альдостерон відіграє в рівному ступені важливу роль у медіюванні ризику серцево-судинних захворювань. Існує велика кількість доклінічних даних, що антагоністи МР (спіронолактон та еплеренон) поліпшують кров’яний тиск, функцію серця та нирок в різних доклінічних моделях. Останнім часом в доклінічних дослідженнях висвітлений важливий внесок CYP11B2 в серцево-судинну та ниркову захворюваність та смертність. Інгібітор CYP11B2 FAD286 та антагоніст МР спіронолактон оцінювали в моделі хронічного захворювання нирок на щурах (вплив високої кількості ангіотензину II; високого вмісту солі та однобічної нефректомії). Обробка ангіотензином II та високим вмістом солі викликала альбумінурію, азотемію, реноваскулярну гіпертрофію, ушкодження клубочків, підвищену експресію мРНК PAI-1 та остеопонтину, а також тубулоінтерстиціальний фіброз. Обидва лікарські засоби запобігали цим нирковим ефектам та послаблювали серцеву та аортальну медіальну гіпертрофію. Після 4 тижнів обробки FAD286 альдостерон в плазмі знижувався, тоді як спіронолактон підвищував альдостерон на 4 та 8 тижнях обробки. Також тільки спіронолактон, але не FAD286, підвищував експресію мРНК ангіотензину II та стимульовану солями експресію мРНК PAI-1 в аорті та в серці. В інших дослідженнях інгібітор CYP11B2 FAD286 поліпшував кров’яний тиск та серцевосудинну функцію і структуру у щурів з експериментальною серцевою недостатністю. В тих самих дослідженнях було показано, що FAD286 поліпшує функцію та морфологію нирок. Введення перорально активного інгібітора CYP11B2, LCI699, пацієнтам з первинним гіперальдостеронізмом привело до висновку, що він ефективно інгібує CYP11B2 у пацієнтів з первинним гіперальдостеронізмом, приводячи в результаті до значущо більш низьких рівнів циркулюючого альдостерону, і що він корегує гіпокаліємію та помірно знижує кров’яний тиск. Дія на глюкокортикоїдну вісь узгоджувалася зі слабкою селективністю сполуки та латентним інгібуванням синтезу кортизолу. Узяті разом, ці дані підтверджують концепцію, що інгібітор CYP11B2 може знижувати неадекватно високі рівні альдостерону. Досягнення гарної селективності по відношенню до CYP11B1 є важливим для запобігання небажаних побочних ефектів на гіпоталамо-гіпофізарно-надниркову систему (ГГН) та дозволить диференціювати різні інгібітори CYP11B2. Об’єктами даного винаходу є сполуки формули (I) та їх згадані вище солі і складні ефіри, а 3 UA 115972 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 також їх застосування як терапевтично активних речовин, спосіб одержання цих сполук, проміжні сполуки, фармацевтичні композиції, лікарські засоби, що містять ці сполуки, їх фармацевтично прийнятні солі або складні ефіри, застосування цих сполук, солей або складних ефірів для лікування або профілактики захворювань, зокрема, при лікуванні або профілактиці хронічного захворювання нирок, застійної серцевої недостатності, гіпертензії, первинного гіперальдостеронізму та синдрому Кушинга, і застосування цих сполук, солей або складних ефірів для одержання лікарських засобів для лікування або профілактики хронічного захворювання нирок, застійної серцевої недостатності, гіпертензії, первинного гіперальдостеронізму та синдрому Кушинга. Термін “алкокси” позначає групу, що має формулу -O-R’, у якій R’ позначає алкільну групу. Приклади алкоксигрупи включають метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси та трет-бутокси. Конкретна алкоксигрупа включає метокси, етокси та трет-бутокси. Термін “алкоксіалкокси” позначає алкоксигрупу, у якій принаймні один з атомів водню алкоксигрупи заміщений іншою алкоксигрупою. Приклади алкоксіалкоксигрупи включають метоксиметокси, етоксиметокси, метоксіетокси, етоксіетокси, метоксипропокси та етоксипропокси. Конкретні алкоксіалкоксигрупи включають метоксиметокси та метоксіетокси. Термін “алкоксіалкоксіалкіл” позначає алкільну групу, у якій принаймні один з атомів водню алкільної групи заміщений алкоксіалкоксигрупою. Приклади алкоксіалкоксіалкільної групи включають метоксиметоксиметил, етоксиметоксиметил, метоксіетоксиметил, етоксіетоксиметил, метоксипропоксиметил, етоксипропоксиметил, метоксиметоксіетил, етоксиметоксіетил, метоксіетоксіетил, етоксіетоксіетил, метоксипропоксіетил та етоксипропоксіетил. Термін “алкоксіалкіл” позначає алкільну групу, у якій принаймні один з атомів водню алкільної групи заміщений алкоксигрупою. Ілюстративні алкоксіалкільні групи включають метоксиметил, етоксиметил, метоксиметил, етоксіетил, метоксипропіл та етоксипропіл. Конкретна алкоксіалкільна група включає метоксиметил та метоксіетил. Більш конкретна алкоксіалкільна група є метоксиметилом. Термін “алкоксикарбоніл” позначає групу, що має формулу -C(O)-R’, у якій R’ позначає алкоксигрупу. Приклади алкоксикарбонільних груп включають групи, що мають формулу -C(O)R’, у якій R’ позначає метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси та третбутокси. Конкретна алкоксикарбонільна група є групою, що має формулу -C(O)-R’, у якій R’ позначає метокси або трет-бутокси. Термін “алкіл” позначає одновалентну, нормальну чи розгалужену насичену вуглеводневу групу, що має від 1 до 12 атомів вуглецю. В конкретних формах здійснення алкіл має від 1 до 7 атомів вуглецю, і в більш конкретних формах здійснення - від 1 до 4 атомів вуглецю. Приклади алкілу включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил та трет-бутил. Конкретні алкільні групи включають метил, ізопропіл, етил та трет-бутил. Більш конкретно, алкільна група є етилом. Термін “алкілкарбоніл” позначає групу, що має формулу -C(O)-R’, у якій R’ позначає алкільну групу. Приклади алкілкарбонільних груп включають групи, що мають формулу -C(O)-R’, у якій R’ позначає метил або етил. Термін “алкілкарбоніламіно” позначає аміногрупу, у якій один з атомів водню групи -NH2 заміщений алкілкарбонільною групою. Приклади алкілкарбоніламіногруп включають групи, у яких R’ позначає метил або етил. Термін “алкілкарбоніламіноалкіл” позначає аміноалкільну групу у якій один з атомів водню групи -NH2 заміщений алкілкарбонільною групою. Приклади алкілкарбоніламіноалкільних груп включають групи, у яких R’ позначає метил або етил. Термін “алкілциклоалкіл” позначає циклоалкільну групу, у якій принаймні один з атомів водню циклоалкільної групи заміщений алкільною групою. Приклади алкілциклоалкілу включають метилциклопропіл, диметилциклопропіл, метилциклобутил, диметилциклобутил, метилциклопентил, диметилциклопентил, метилциклогексил та диметилциклогексил. Конкретні алкілциклоалкільні групи включають метилциклопропіл та диметилциклопропіл. Термін “алкілциклоалкілалкіл” позначає алкільну групу, у якій принаймні один з атомів водню алкільної групи заміщений алкілциклоалкільною групою. Приклади алкілциклоалкілалкілу включають метилциклопропілметил, диметилциклопропілметил, метилциклопропілетил, диметилциклопропілетил, метилциклобутилметил, диметилциклобутилметил, метилциклобутилетил, диметилциклобутилетил, метилциклопентилметил, диметилциклопентилметил, метилциклопентилетил, диметилциклопентилетил, метилциклогексилметил, диметилциклогексилметил, метилциклогексилетил, диметилциклогексилетил, метилциклогептилметил, диметилциклогептилметил, 4 UA 115972 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 метилциклогептилетил, диметилциклогептилетил, метилциклооктилметил, диметилциклооктилметил, метилциклооктилетил та диметилциклооктилетил. Термін “аміно” позначає групу -NH2. Термін “аміноалкіл” позначає алкільну групу, у якій принаймні один з атомів водню алкільної групи заміщений аміногрупою. Приклади аміноалкілу включають амінометил, аміноетил, амінопропіл, амінометилпропіл та діамінопропіл. Термін “амінокарбоніл” позначає групу, що має формулу -C(O)-NH2. Термін “арил” позначає одновалентну ароматичну карбоциклічну моно- або біциклічну кільцеву систему, що складається з кільцевих атомів вуглецю в кількості від 6 до 10. Приклади арильної групи включають феніл та нафтил. Конкретною арильною групою є феніл. Термін “біциклічна кільцева система” позначає два кільця, сконденсовані одне з одним за допомогою спільного простого або подвійного зв’язку (анельована біциклічна кільцева система), за допомогою послідовності з трьох чи більше спільних атомів (біциклічна кільцева система з місточковим зв’язком) або за допомогою одного спільного атома (спіробіциклічна кільцева система). Біциклічні кільцеві системи можуть бути насиченими, частково ненасиченими, ненасиченими або ароматичними. Біциклічні кільцеві системи можуть включати гетероатоми, вибрані з N, O та S. Термін “карбоніл” позначає групу -C(O)-. Термін “ціано” позначає групу -C≡N. Термін “циклоалкокси” позначає групу, що має формулу -O-R’, у якій R’ позначає циклоалкільну групу. Приклади циклоалкоксигрупи включають циклопропокси, циклобутокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси та циклооктилокси. Конкретною циклоалкоксигрупою є циклопропокси. Термін “циклоалкоксіалкіл” позначає алкільну групу, у якій принаймні один з атомів водню алкільної групи заміщений циклоалкоксигрупою. Приклади циклоалкоксіалкільної групи включають циклопропоксиметил, циклопропоксіетил, циклобутоксиметил, циклобутоксіетил, циклопентилоксиметил, циклопентилоксіетил, циклогексилоксиметил, циклогексилоксіетил, циклогептилоксиметил, циклогептилоксіетил, циклооктилоксиметил та циклооктилоксіетил. Термін “циклоалкіл” позначає одновалентну насичену моноциклічну або біциклічну вуглеводневу групу, що має від 3 до 10 кільцевих атомів вуглецю. В конкретних формах здійснення циклоалкіл позначає одновалентну насичену моноциклічну вуглеводневу групу, що має від 3 до 8 кільцевих атомів вуглецю. Біциклічна група означає групу, яка складається з двох насичених карбоциклів, що мають два спільних атоми вуглецю. Конкретні циклоалкільні групи є моноциклічними. Прикладами моноциклічного циклоалкілу є циклопропіл, циклобутаніл, циклопентил, циклогексил або циклогептил. Прикладами біциклічного циклоалкілу є біцикло[2,2,1]гептаніл або біцикло[2,2,2]октаніл. Конкретною моноциклічною циклоалкільною групою є циклопропіл. Термін “циклоалкілалкокси” позначає алкоксигрупу, у якій принаймні один з атомів водню алкоксигрупи заміщений циклоалкільною групою. Приклади циклоалкілалкокси включають циклопропілметокси, циклобутилметокси, циклопентилметокси, циклогексилметокси, циклогептилметокси та циклооктилметокси. Термін “циклоалкілалкоксіалкіл” позначає алкільну групу, у якій принаймні один з атомів водню алкільної групи заміщений циклоалкілалкоксигрупою. Приклади циклоалкілалкоксіалкілу включають циклопропілметоксиметил, циклопропілметоксіетил, циклобутилметоксиметил, циклобутилметоксіетил, циклопентилметоксіетил, циклопентилметоксіетил, циклогексилметоксиметил, циклогексилметоксіетил, циклогептилметоксиметил, циклогептилметоксіетил, циклооктилметоксиметил та циклооктилметоксіетил. Термін “циклоалкілалкіл” позначає алкільну групу, у якій принаймні один з атомів водню алкільної групи заміщений циклоалкільною групою. Приклади циклоалкілалкілу включають циклопропілметил, циклопропілетил, циклобутилпропіл та циклопентилбутил. Термін “циклоалкілкарбоніл” позначає групу, що має формулу -C(O)-R’, у якій R’ позначає циклоалкільну групу. Приклади циклоалкілкарбонільних груп включають групи, що мають формулу -C(O)-R’, у якій R’ позначає циклопропіл. Термін “циклоалкілкарбоніламіно” позначає аміногрупу, у якій один з атомів водню групи NH2 заміщений циклоалкілкарбонільною групою. Приклади алкілкарбоніламіногруп включають групи, у яких R’ позначає циклопропіл. Термін “циклоалкілкарбоніламіноалкіл” позначає аміноалкільну групу, у якій один з атомів водню групи -NH2 заміщений циклоалкілкарбонільною групою. Приклади алкілкарбоніламіноалкільних груп включають групи, у яких R’ позначає циклопропіл. Термін “галогеналкокси” позначає алкоксигрупу, у якій принаймні один з атомів водню 5 UA 115972 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 алкоксигрупи заміщений однаковими або різними атомами галогену. Термін “пергалогеналкокси” позначає алкоксигрупу, у якій всі атоми водню алкоксигрупи заміщені однаковими або різними атомами галогену. Приклади галогеналкокси включають фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, трифторетокси, трифторметилетокси, трифтордиметилетокси та пентафторетокси. Конкретними галогеналкоксигрупами є трифторметокси та 2,2дифторетокси. Термін “галогеналкоксіалкіл” позначає алкільну групу, у якій принаймні один з атомів водню алкільної групи заміщений галогеналкоксигрупою. Приклади галогеналкоксіалкілу включають фторметоксиметил, дифторметоксиметил, трифторметоксиметил, фторетоксиметил, дифторетоксиметил, трифторетоксиметил, фторметоксіетил, дифторметоксіетил, трифторметоксіетил, фторетоксіетил, дифторетоксіетил, трифторетоксіетил, фторметоксипропіл, дифторметоксипропіл, трифторметоксипропіл, фторетоксипропіл, дифторетоксипропіл та трифторетоксипропіл. Конкретним галогеналкоксіалкілом є 2,2дифторетоксіетил. Термін “галогеналкіл” позначає алкільну групу, у якій принаймні один з атомів водню алкільної групи заміщений однаковими або різними атомами галогену. Термін “пергалогеналкіл” позначає алкільну групу, у якій всі атоми водню алкільної групи заміщені однаковими або різними атомами галогену. Приклади галогеналкілу включають фторметил, дифторметил, трифторметил, трифторетил, трифторметилетил та пентафторетил. Конкретними галогеналкільними групами є трифторметил та трифторетил. Термін “галогенциклоалкіл” позначає циклоалкільну групу, у якій принаймні один з атомів водню циклоалкільної групи заміщений однаковими або різними атомами галогену, зокрема, атомами фтору. Приклади галогенциклоалкільних груп включають фторциклопропіл, дифторциклопропіл, фторциклобутил та дифторциклобутил. Термін “галогенциклоалкілалкіл” позначає алкільну групу, у якій принаймні один з атомів водню алкільної групи заміщений галогенциклоалкілом. Приклади галогенциклоалкілалкільних груп включають фторциклопропілметил, фторциклопропілетил, дифторциклопропілметил, дифторциклопропілетил, фторциклобутилметил, фторциклобутилетил, дифторциклобутилметил та дифторциклобутилетил. Термін “атом галогену” та “галоген” в даному описі використовують взаємозамінно, і він позначає атом фтору, хлору, брому або йоду. Конкретними атомами галогену є атоми хлору та фтору. Термін “галогенгідроксіалкіл” позначає алкільну групу, у якій принаймні один з атомів водню алкільної групи заміщений однаковими або різними атомами галогену, і принаймні один з атомів водню алкільної групи заміщений гідроксигрупою. Термін “гетероарил” позначає одновалентну ароматичну гетероциклічну моно- або біциклічну кільцеву систему, що складається з кільцевих атомів в кількості від 5 до 12, які включають 1, 2, 3 або 4 гетероатоми, вибрані з N, O та S, де решта атомів є атомами вуглецю. Приклади гетероарильної групи включають піроліл, фураніл, тієніл, імідазоліл, оксазоліл, тіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, піридиніл, піразиніл, піразоліл, піридазиніл, піримідиніл, триазиніл, азепініл, діазепініл, ізоксазоліл, бензофураніл, ізотіазоліл, бензотієніл, індоліл, ізоіндоліл, ізобензофураніл, бензимідазоліл, бензоксазоліл, бензоізоксазоліл, бензотіазоліл, бензоізотіазоліл, бензооксадіазоліл, бензотіадіазоліл, бензотриазоліл, пуриніл, хінолініл, ізохінолініл, хіназолініл та хіноксалініл. Конкретні гетероарильні групи включають піроліл, фураніл, тієніл, імідазоліл, оксазоліл, тіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, піридиніл, піразиніл, піразоліл, піридазиніл, піримідиніл, ізоксазоліл та ізотіазоліл. Більш конкретні гетероарильні групи включають імідазоліл, оксазоліл, тіазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, піридиніл, піразиніл, піразоліл, піридазиніл, піримідиніл, ізоксазоліл та ізотіазоліл. Термін “гетероциклоалкіл” позначає одновалентну, насичену або частково ненасичену моноабо біциклічну кільцеву систему, що складається з кільцевих атомів в кількості від 3 до 9, які включають 1, 2 або 3 кільцевих гетероатомів, вибраних з N, O та S, де решта кільцевих атомів є атомами вуглецю. В конкретних формах здійснення гетероциклоалкіл позначає одновалентну, насичену моноциклічну кільцеву систему, що складається з кільцевих атомів в кількості від 4 до 7, що включають 1, 2 або 3 кільцевих гетероатомів, вибраних з N, O та S, де решта кільцевих атомів є атомами вуглецю. Прикладами моноциклічного насиченого гетероциклоалкілу є азиридиніл, оксираніл, азетидиніл, оксетаніл, піролідиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротієніл, піразолідиніл, імідазолідиніл, оксазолідиніл, ізоксазолідиніл, тіазолідиніл, піперидиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, 1,1діоксотіоморфолін-4-іл, азепаніл, діазепаніл, гомопіперазиніл, оксазепаніл та тіазинаніл. 6 UA 115972 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Прикладами біциклічного насиченого гетероциклоалкілу є 8-азабіцикло[3.2.1]октил, хінуклідиніл, 8-окса-3-азабіцикло[3.2.1]октил, 9-азабіцикло[3.3.1]ноніл, 3-окса-9-азабіцикло[3.3.1]ноніл, 3-тіа9-азабіцикло[3.3.1]ноніл та 2,6-діазаспіро[3.3]гептаніл. Прикладами частково ненасиченого гетероциклоалкілу є дигідрофурил, імідазолініл, дигідрооксазоліл, тетрагідропіридиніл або дигідропіраніл. Більш конкретними прикладами гетероциклоалкільної групи є піролідиніл, піразолідиніл, імідазолідиніл, оксазолідиніл, ізоксазолідиніл, тіазолідиніл, піперидиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, 1,1діоксотіоморфолін-4-іл, азепаніл, діазепаніл, гомопіперазиніл, оксазепаніл, тіазинаніл та 2,6діазаспіро[3.3]гептаніл. Більш конкретними прикладами гетероциклоалкілу є піролідиніл, піперидиніл, тіоморфолініл, тіазинаніл та 2,6-діазаспіро[3.3]гептаніл. Термін “гідрокси” позначає групу -OH. Термін “гідроксіалкіл” позначає алкільну групу, у якій принаймні один з атомів водню алкільної групи заміщений гідроксигрупою. Приклади гідроксіалкілу включають гідроксиметил, гідроксіетил, гідроксипропіл, гідроксиметилпропіл та дигідроксипропіл. Конкретним прикладом є гідроксиметил. Термін “оксо” позначає двовалентний атом кисню =O. Термін “фенілалкіл” позначає алкільну групу, у якій принаймні один з атомів водню алкільної групи заміщений фенілом. Прикладами фенілалкілу є бензил та фенілетил. Конкретним прикладом фенілалкілу є бензил. Термін “тетразолілалкіл” позначає алкільну групу, у якій принаймні один з атомів водню алкільної групи заміщений тетразолілом. Прикладами тетразолілалкілу є тетразолілметил та тетразолілетил. Конкретним прикладом тетразолілалкілу є тетразолілметил. Термін “триазолілалкіл” позначає алкільну групу, у якій принаймні один з атомів водню алкільної групи заміщений триазолілом. Прикладами триазолілалкілу є триазолілметил та триазолілетил. Конкретним прикладом триазолілалкілу є триазолілметил. Термін "фармацевтично прийнятні солі" стосується солей, які зберігають біологічну ефективність та властивості вільних основ або вільних кислот, і які не є ані біологічно, ані інакше небажаними. Солі утворюють з неорганічними кислотами, такими як соляна кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота тощо, зокрема, соляна кислота, та з органічними кислотами, такими як оцтова кислота, пропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, малеїнова кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, корична кислота, мигдалева кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, пара-толуолсульфонова кислота, саліцилова кислота, N-ацетилцистеїн тощо. Крім того, ці солі можуть бути одержані шляхом приєднання неорганічної основи або органічної основи до вільної кислоти. Солі, утворені з неорганічної основи, включають, без обмеження, солі натрію, калію, літію, амонію, кальцію, магнію тощо. Солі, утворені з органічних основ, включають, без обмеження, солі первинних, вторинних та третинних амінів, заміщених амінів, включаючи природні заміщені аміни, циклічних амінів та основних іонообмінних смол, таких як ізопропіламін, триметиламін, діетиламін, триетиламін, трипропіламін, етаноламін, лізин, аргінін, N-етилпіперидин, піперидин, поліімінні смоли тощо. Конкретними фармацевтично прийнятними солями сполук формули (I) є солі гідрохлориди, солі метансульфонової кислоти та солі лимонної кислоти. "Фармацевтично прийнятні складні ефіри" означають, що сполуки, які мають спільну формулу (I), можуть бути дериватизовані по функціональних групах з одержанням похідних, здатних до зворотного перетворення на вихідні сполуки in vivo. Приклади таких сполук включають фізіологічно прийнятні та метаболічно лабільні складноефірні похідні, такі як метоксиметилові ефіри, метилтіометилові ефіри та півалоїлоксиметилові ефіри. Крім того, будьякі фізіологічно прийнятні еквіваленти сполук, що мають спільну формулу (I), подобні метаболічно лабільним складним ефірам, здатним утворювати вихідні сполуки, що мають спільну формулу (I) in vivo, входять до обсягу даного винаходу. Термін “захисна група” (PG; від англ. “protecting group”) позначає групу, яка селективно блокує реакційний сайт в багатофункціональній сполуці таким чином, що хімічну реакцію можна проводити селективно при іншому незахищеному реакційному сайті, в значенні, традиційно зв’язаному з даним терміном в хімічному синтезі. Захисні групи можуть бути видалені в певний момент. Ілюстративними захисними групами є аміно-захисні групи, карбокси-захисні групи або гідрокси-захисні групи. Конкретними захисними групами є трет-бутоксикарбоніл (Boc), бензилоксикарбоніл (Cbz), флуоренілметоксикарбоніл (Fmoc) та бензил (Bn). Додатковими конкретними захисними групами є трет-бутоксикарбоніл (Boc), бензилоксикарбоніл та флуоренілметоксикарбоніл (Fmoc). Більш конкретною захисною групою є трет-бутоксикарбоніл 7 UA 115972 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (Boc). Скорочення мкМ означає мікромоль та є еквівалентним символу µM. Сполуки за даним винаходом можуть також містити неприродні частки атомних ізотопів одного чи декількох атомів, що складають такі сполуки. Наприклад, даний винахід також включає ізотопно мічені варіанти даного винаходу, ідентичні розкритим в даному документі, за винятком того факту, що один чи декілька атомів заміщені атомом, що має атомну масу або масове число, відмінні від переважної атомної маси або масового числа, звичайно спостережуваних у природі для цього атома. Усі зазначені ізотопи будь-якого конкретного зазначеного атома або елемента розглядаються в межах обсягу сполук за винаходом та їх застосування. Ілюстративні ізотопи, які можуть бути включені в сполуки за винаходом, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, сірки, фтору, хлору та йоду, такі як 2 3 11 13 14 13 15 15 17 18 32 33 35 18 36 123 125 H (“D”), H (“T”), C, C, C, N, N, O, O, O, P, P, S, F, Cl, I та I. Деякі 3 14 ізотопно мічені сполуки за даним винаходом (наприклад, сполуки, мічені H або C), є 3 корисними в аналізах тканинного розподілу сполуки та/або субстрату. Ізотопи тритію ( H) та 14 вуглецю-14 ( C) корисні внаслідок легкості їх одержання та детектування. Додаткове заміщення 2 більш важкими ізотопами, такими як дейтерій (тобто H), може дати певні терапевтичні переваги в результаті їх більшої метаболічної стабільності (наприклад, збільшеного періоду напіввиведення in vivo або знижених потреб у дозуванні) і, отже, за певних обставин може бути 15 13 11 18 кращим. Ізотопи, що випромінюють позитрони, такі як O, N, C та F, корисні для досліджень позитронно-емісійною томографією (ПЕТ) для вивчення зайнятості рецептора субстратом. Ізотопно-мічені сполуки за даним винаходом, як правило, можуть бути одержані методами, аналогічними методам, розкритим на Схемах та/або у Прикладах, наведених в даному документі нижче, шляхом заміни реагенту, не міченого ізотопом, на ізотопно-мічений 2 реагент. Зокрема, сполуки формули (I), у яких один чи декілька атомів H заміщені атомом H, також є формою здійснення даного винаходу. Сполуки, що мають формулу (I), можуть містити декілька асиметричних центрів та можуть перебувати у формі оптично чистих енантіомерів, сумішей енантіомерів, таких як, наприклад, рацемати, оптично чисті діастереоізомери, суміші діастереоізомерів, діастереоізомерні рацемати або суміші діастереоізомерних рацематів. Згідно з правилом Кана-Інгольда-Прелога асиметричний атом вуглецю може мати "R" або "S" конфігурацію. Одним з втілень даного винаходу також є сполуки формули (I), як розкрито в даному документі, та їх фармацевтично прийнятні солі або складні ефіри, зокрема, сполуки формули (I), як розкрито в даному документі, та їх фармацевтично прийнятні солі, більш конкретно, сполуки формули (I), як розкрито в даному документі. Втіленням даного винаходу є також сполуки формули (I), як розкрито в даному документі, у яких 1 R позначає H, алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл або галогенциклоалкіл; 2 R позначає H, алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл або галогенциклоалкіл; 3 R позначає H, алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл або галогенциклоалкіл; 4 R позначає H, алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл або галогенциклоалкіл; 5 R позначає H, алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл або галогенциклоалкіл; 6 R позначає H, алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл або галогенциклоалкіл; 7 R позначає H, алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл або галогенциклоалкіл; 8 R позначає H, алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл або галогенциклоалкіл; 9 R позначає H, алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл або галогенциклоалкіл; 10 R позначає H, алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл або галогенциклоалкіл; 11 R позначає H, алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл або галогенциклоалкіл; 12 R позначає H, галоген, алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл або галогенциклоалкіл; 1 13 A позначає N або CR ; 2 14 15 16 A позначає NR або CR R ; 3 17 A позначає N або CR ; 13 R позначає H, галоген, алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл або галогенциклоалкіл; 14 18 18 18 19 18 18 18 19 R позначає -S(O)2R , -S(O)2OR , -S(O)2NR R , -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R або 20 21 22 23 24 25 26 27 (CR R )q-(CR R )r-(CR R )p-NR R , причому сума q, r та p дорівнює принаймні 2; 15 20 21 22 23 24 25 26 27 R позначає -(CR R )q-(CR R )r-(CR R )p-NR R ; 16 R позначає H, алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл або галогенциклоалкіл; 17 R позначає H, галоген, алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл або галогенциклоалкіл; 18 R позначає циклоалкіл, алкілциклоалкіл, галогенциклоалкіл, алкілциклоалкілалкіл, галогенциклоалкілалкіл, циклоалкілалкіл, циклоалкоксіалкіл, циклоалкілалкоксіалкіл, 8 UA 115972 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 триазолілалкіл, тетразолілалкіл, аміноалкіл, заміщений аміноалкіл, заміщений арил, заміщений гетероциклоалкіл та заміщений гетероарил, де заміщений аміноалкіл є заміщеним на атомі азоту замісниками в кількості від одного до двох, незалежно вибраними з алкілу, циклоалкілу, алкілциклоалкілу, циклоалкілалкілу, алкілциклоалкілалкілу, гідроксіалкілу та алкоксіалкілу, і де 28 29 30 заміщений арил, заміщений гетероциклоалкіл та заміщений гетероарил заміщені R , R та R ; 19 R позначає H, алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл, галогенциклоалкіл, алкоксіалкіл, галогеналкоксіалкіл або гідроксіалкіл; 18 19 або R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють заміщений гетероциклоалкіл або заміщений гетероарил, де заміщений гетероциклоалкіл та заміщений 28 29 30 гетероарил заміщені R , R та R ; 20 R позначає H, алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл або галогенциклоалкіл; 21 R позначає H, алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл або галогенциклоалкіл; 22 R позначає H, алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл або галогенциклоалкіл; 23 R позначає H, алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл або галогенциклоалкіл; 22 23 або R та R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклоалкіл; 24 R позначає H, алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл або галогенциклоалкіл; 25 R позначає H, алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл або галогенциклоалкіл; 21 25 або R та R разом утворюють -(CH2)t-; 26 R позначає H, алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл, галогенциклоалкіл, алкоксіалкіл, галогеналкоксіалкіл або гідроксіалкіл; 27 R позначає H, алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл, галогенциклоалкіл, гідроксіалкіл, алкоксіалкіл, галогеналкоксіалкіл, фенілалкіл, заміщений фенілалкіл, заміщений арил, 31 31 гетероциклоалкіл, заміщений гетероциклоалкіл, заміщений гетероарил, -S(O)2R , -S(O)2OR , 31 32 31 31 31 32 S(O)2NR R , -C(O)R , -C(O)OR або -C(O)NR R , де заміщений фенілалкіл, заміщений арил, 28 29 30 заміщений гетероциклоалкіл та заміщений гетероарил заміщені R , R та R , причому у 26 27 випадку, коли R позначає H або алкіл, і R позначає H або алкіл, сума q, r та p дорівнює принаймні 1; 26 27 або R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють заміщений гетероциклоалкіл або заміщений гетероарил, де заміщений гетероциклоалкіл та заміщений 28 29 30 гетероарил заміщені R , R та R ; 25 26 або R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють заміщений гетероциклоалкіл або заміщений гетероарил, де заміщений гетероциклоалкіл та заміщений 28 29 30 гетероарил заміщені R , R та R ; 23 26 або R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють заміщений гетероциклоалкіл або заміщений гетероарил, де заміщений гетероциклоалкіл та заміщений 28 29 30 гетероарил заміщені R , R та R ; 21 26 або R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють заміщений гетероциклоалкіл або заміщений гетероарил, де заміщений гетероциклоалкіл та заміщений 28 29 30 гетероарил заміщені R , R та R ; 28 29 30 R , R та R кожен незалежно вибрані з H, алкілу, гідроксіалкілу, галогеналкілу, циклоалкілу, алкілциклоалкілу, галогенциклоалкілу, алкілциклоалкілалкілу, галогенциклоалкілалкілу, циклоалкілалкілу, циклоалкілалкокси, циклоалкокси, циклоалкоксіалкілу, циклоалкілалкоксіалкілу, алкокси, алкоксіалкілу, галогеналкокси, галогеналкоксіалкілу, алкоксіалкокси, алкоксіалкоксіалкілу, алкоксикарбонілу, атома галогену, гідрокси, оксо, ціано, триазолілалкілу, тетразолілалкілу, аміно, заміщеного аміно, аміноалкілу, заміщеного аміноалкілу, амінокарбонілу, заміщеного амінокарбонілу, алкілкарбоніламіно, циклоалкілкарбоніламіно, алкілкарбоніламіноалкілу та циклоалкілкарбоніламіноалкілу, де заміщений аміно, заміщений аміноалкіл та заміщений амінокарбоніл заміщені на атомі азоту замісниками в кількості від одного до двох, незалежно вибраними з алкілу, циклоалкілу, алкілциклоалкілу, циклоалкілалкілу, алкілциклоалкілалкілу, гідроксіалкілу та алкоксіалкілу; де у 14 18 26 27 випадку, коли R позначає -S(O)2R , або у випадку, коли R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють заміщений гетероциклоалкіл або заміщений гетероарил, 28 29 30 принаймні один з R , R та R відрізняється від H, алкілу, галогеналкілу, алкокси, галогеналкокси, атома галогену, гідрокси, ціано, аміно, заміщеного аміно, амінокарбонілу або заміщеного амінокарбонілу, де заміщений аміно та заміщений амінокарбоніл заміщені на атомі азоту одним або двома алкілами; 31 R позначає H, алкіл, гідроксіалкіл, галогеналкіл, циклоалкіл, алкілциклоалкіл, галогенциклоалкіл, алкілциклоалкілалкіл, галогенциклоалкілалкіл, циклоалкілалкіл, циклоалкоксіалкіл, циклоалкілалкоксіалкіл, алкоксіалкіл, галогеналкоксіалкіл, алкоксіалкоксіалкіл, триазолілалкіл, тетразолілалкіл, аміноалкіл, заміщений аміноалкіл, 9 UA 115972 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 заміщений арил, заміщений гетероциклоалкіл та заміщений гетероарил, де заміщений аміноалкіл є заміщеним на атомі азоту замісниками в кількості від одного до двох, незалежно вибраними з алкілу, циклоалкілу, алкілциклоалкілу, циклоалкілалкілу, алкілциклоалкілалкілу, гідроксіалкілу та алкоксіалкілу, і де заміщений арил, заміщений гетероциклоалкіл та заміщений 28 29 30 гетероарил заміщені R , R та R ; 32 R позначає H, алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл, галогенциклоалкіл, алкоксіалкіл, галогеналкоксіалкіл або гідроксіалкіл; n дорівнює нулю, 1 або 2; p дорівнює нулю, 1 або 2; q дорівнює нулю, 1 або 2; r дорівнює нулю, 1 або 2; t дорівнює нулю, 1, 2 або 3; або фармацевтично прийнятні солі чи складні ефіри. Наступним втіленням даного винаходу є сполуки формули (I), як розкрито в даному 1 документі, у яких R позначає H або алкіл. Конкретним втіленням даного винаходу є сполуки формули (I), як розкрито в даному 1 документі, у яких R позначає алкіл. Наступним втіленням даного винаходу є сполуки формули (I), як розкрито в даному 1 документі, у яких R позначає метил. Наступним втіленням даного винаходу є сполуки формули (I), як розкрито в даному 2 документі, у яких R позначає H. Іншим втіленням даного винаходу є сполуки формули (I), як розкрито в даному документі, у 3 яких R позначає H. Даний винахід також стосується сполук формули (I), як розкрито в даному документі, у яких 4 R позначає H або алкіл. Наступним втіленням даного винаходу є сполуки формули (I), як розкрито в даному 4 документі, у яких R позначає H. Більш конкретним втіленням даного винаходу є сполуки формули (I), як розкрито в даному 5 документі, у яких R позначає H або алкіл. Втіленням даного винаходу є також сполуки формули (I), як розкрито в даному документі, у 5 яких R позначає H. Втіленням даного винаходу є також сполуки формули (I), як розкрито в даному документі, у 6 яких R позначає H, галоген або алкіл. Даний винахід також стосується сполук формули (I), як розкрито в даному документі, у яких 6 R позначає H. Іншим втіленням даного винаходу є сполуки формули (I), як розкрито в даному документі, у 7 яких R позначає H. Наступним втіленням даного винаходу є сполуки формули (I), як розкрито в даному 8 документі, у яких R позначає H. Конкретним втіленням даного винаходу є сполуки формули (I), як розкрито в даному 9 документі, у яких R позначає H. Втіленням даного винаходу є сполуки формули (I), як розкрито в даному документі, у яких 10 R позначає H. Даний винахід також стосується сполук формули (I), як розкрито в даному документі, у яких 11 R позначає H. Іншим втіленням даного винаходу є сполуки формули (I), як розкрито в даному документі, у 12 яких R позначає H або атом галогену. Даний винахід також стосується сполук формули (I), як розкрито в даному документі, у яких 12 R позначає H. Втіленням даного винаходу є також сполуки формули (I), як розкрито в даному документі, у 1 13 яких A позначає CR . Іншим втіленням даного винаходу є сполуки формули (I), як розкрито в даному документі, у 2 14 яких A позначає NR . Втіленням даного винаходу є також сполуки формули (I), як розкрито в даному документі, у 2 15 16 яких A позначає CR R . Конкретним втіленням даного винаходу є сполуки формули (I), як розкритов даному 3 17 документі, у яких A позначає CR . Конкретним втіленням даного винаходу є сполуки формули (I), як розкрито в даному 13 документі, у яких R позначає H або атом галогену. Наступним конкретним втіленням даного винаходу є сполуки формули (I), як розкрито в 10 UA 115972 C2 13 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 даному документі, у яких R позначає H. Більш конкретним втіленням даного винаходу є сполуки формули (I), як розкрито в даному 14 18 18 18 19 18 18 документі, у яких R позначає -S(O)2R , -S(O)2OR , -S(O)2NR R , -C(O)R , -C(O)OR , 18 19 C(O)NR R . Конкретним втіленням даного винаходу є також сполуки формули (I), як розкрито в даному 14 20 21 22 23 24 25 26 27 документі, у яких R позначає -(CR R )q-(CR R )r-(CR R )p-NR R , причому сума q, r та p дорівнює принаймні 2. Конкретним втіленням даного винаходу є також сполуки формули (I), як розкрито в даному 6 16 документі, у яких R та R разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють подвійний зв’язок. Іншим втіленням даного винаходу є сполуки формули (I), як розкрито в даному документі, у 16 яких R позначає H, алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл або галогенциклоалкіл. Конкретним втіленням даного винаходу є також сполуки формули (I), як розкрито в даному 16 документі, у яких R позначає H. Іншим втіленням даного винаходу є сполуки формули (I), як розкрито в даному документі, у 17 яких R позначає H. Іншим втіленням даного винаходу є сполуки формули (I), як розкрито в даному документі, у 18 яких R позначає циклоалкіл, алкілциклоалкіл, галогенциклоалкіл, алкілциклоалкілалкіл, галогенциклоалкілалкіл, циклоалкілалкіл, циклоалкоксіалкіл, циклоалкілалкоксіалкіл, триазолілалкіл, тетразолілалкіл, аміноалкіл, заміщений аміноалкіл, заміщений арил, заміщений гетероциклоалкіл та заміщений гетероарил, де заміщений аміноалкіл є заміщеним на атомі азоту замісниками в кількості від одного до двох, незалежно вибраними з алкілу, циклоалкілу, алкілциклоалкілу, циклоалкілалкілу, алкілциклоалкілалкілу, гідроксіалкілу та алкоксіалкілу, і де 28 29 30 заміщений арил, заміщений гетероциклоалкіл та заміщений гетероарил заміщені R , R та R . Втіленням даного винаходу є також сполуки формули (I), як розкрито в даному документі, у 19 яких R позначає H, алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл, галогенциклоалкіл, алкоксіалкіл, галогеналкоксіалкіл або гідроксіалкіл. Втіленням даного винаходу є також сполуки формули (I), як розкрито в даному документі, у 18 19 яких R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють заміщений гетероциклоалкіл або заміщений гетероарил, де заміщений гетероциклоалкіл та заміщений 28 29 30 гетероарил заміщені R , R та R . Втіленням даного винаходу є також сполуки формули (I), як розкрито в даному документі, у 20 яких R позначає H. Втіленням даного винаходу є також сполуки формули (I), як розкрито в даному документі, у 21 яких R позначає H. Втіленням даного винаходу є сполуки формули (I), як розкрито в даному документі, у яких 22 R позначає H. Втіленням даного винаходу є також сполуки формули (I), як розкрито в даному документі, у 23 яких R позначає H. Іншим втіленням даного винаходу є сполуки формули (I), як розкрито в даному документі, у 24 яких R позначає H. Наступним втіленням даного винаходу є сполуки формули (I), як розкрито в даному 25 документі, у яких R позначає H. Конкретним втіленням даного винаходу є сполуки формули (I), як розкрито в даному 22 23 документі, у яких R та R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклоалкіл. Наступним конкретним втіленням даного винаходу є сполуки формули (I), як розкрито в 21 25 даному документі, у яких R та R разом утворюють -(CH2)t-. Більш конкретним втіленням даного винаходу є сполуки формули (I), як розкрито в даному 26 документі, у яких R позначає H, алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл, галогенциклоалкіл, алкоксіалкіл, галогеналкоксіалкіл або гідроксіалкіл. Іншим втіленням даного винаходу є сполуки формули (I), як розкрито в даному документі, у 26 яких R позначає H. Іншим втіленням даного винаходу є сполуки формули (I), як розкрито в даному документі, у 27 яких R позначає H, алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл, галогенциклоалкіл, гідроксіалкіл, алкоксіалкіл, галогеналкоксіалкіл, фенілалкіл, заміщений фенілалкіл, заміщений арил, 31 31 гетероциклоалкіл, заміщений гетероциклоалкіл, заміщений гетероарил, -S(O)2R , -S(O)2OR , 31 32 31 31 31 32 S(O)2NR R , -C(O)R , -C(O)OR або -C(O)NR R , де заміщений фенілалкіл, заміщений арил, 28 29 30 заміщений гетероциклоалкіл та заміщений гетероарил заміщені R , R та R , причому у 26 27 випадку, коли R позначає H або алкіл, і R позначає H або алкіл, сума q, r та p дорівнює 11 UA 115972 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 принаймні 1. Конкретним втіленням даного винаходу є сполуки формули (I), як розкрито в даному 27 31 31 31 26 документі, у яких R позначає H, -S(O)2R , -C(O)R або -C(O)OR , причому у випадку, коли R 27 позначає H або алкіл, і R позначає H або алкіл, сума q, r та p дорівнює принаймні 1. Втіленням даного винаходу є також сполуки формули (I), як розкрито в даному документі, у 27 31 31 яких R позначає -S(O)2R або -C(O)R . Іншим втіленням даного винаходу є сполуки формули (I), як розкрито в даному документі, у 27 31 яких R позначає -S(O)2R . Даний винахід також стосується сполук формули (I), як розкрито в даному документі, у яких 27 31 R позначає -C(O)R . Наступним втіленням даного винаходу є сполуки формули (I), як розкрито в даному 26 27 документі, у яких R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють заміщений гетероциклоалкіл або заміщений гетероарил, де заміщений гетероциклоалкіл та 28 29 30 заміщений гетероарил заміщені R , R та R . Наступним втіленням даного винаходу є сполуки формули (I), як розкрито в даному 28 документі, у яких R позначає атом галогену. Втіленням даного винаходу є сполуки формули (I), як розкрито в даному документі, у яких 29 30 R та R є H. Втіленням даного винаходу є також сполуки формули (I), як розкрито в даному документі, у 31 28 29 30 яких R позначає гідроксіалкіл, циклоалкіл, алкіл або гетероарил, заміщений R , R та R . Втіленням даного винаходу є сполуки формули (I), як розкрито в даному документі, у яких 31 R позначає алкіл або хлорпіридиніл. Втіленням даного винаходу є сполуки формули (I), як розкрито в даному документі, у яких 31 R позначає алкіл. Втіленням даного винаходу є сполуки формули (I), як розкрито в даному документі, у яких 31 R позначає етил або трет-бутил. Втіленням даного винаходу є сполуки формули (I), як розкрито в даному документі, у яких 31 R позначає етил. Втіленням даного винаходу є також сполуки формули (I), як розкрито в даному документі, у яких n дорівнює нулю або 1. Даний винахід також стосується сполук формули (I), як розкрито в даному документі, у яких n дорівнює нулю. Даний винахід також стосується сполук формули (I), як розкрито в даному документі, у яких n дорівнює 1. Втіленням даного винаходу є також сполуки формули (I), як розкрито в даному документі, у яких q дорівнює нулю або 1. Втіленням даного винаходу є сполуки формули (I), як розкрито в даному документі, у яких r дорівнює нулю або 1. Даний винахід також стосується сполук формули (I), як розкрито в даному документі, у яких p дорівнює нулю або 1. Даний винахід також стосується сполук формули (I), як розкрито в даному документі, у яких сума q, r та p дорівнює нулю або 2. Даний винахід також стосується сполук формули (I), як розкрито в даному документі, у яких q, r та p дорівнюють нулю. Даний винахід також стосується сполук формули (I), як розкрито в даному документі, у яких сума q, r та p дорівнює 2. Конкретні приклади сполук формули (I), як розкрито в даному документі, вибрані з: (рац)-N-[4-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-5,6,7,8-тетрагідроізохінолін-8іл]пропіонаміду; (-)-N-(4-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-5,6,7,8-тетрагідроізохінолін-8іл)пропіонаміду; (+)-N-(4-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-5,6,7,8-тетрагідроізохінолін-8іл)пропіонаміду; (R)-N-(4-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-5,6,7,8-тетрагідроізохінолін-8іл)пропіонаміду; (S)-N-(4-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-5,6,7,8-тетрагідроізохінолін-8іл)пропіонаміду; (рац)-N-(4-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-5,6,7,8-тетрагідроізохінолін-8іл)етансульфонаміду; (-)-N-(4-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-5,6,7,8-тетрагідроізохінолін-8-іл) 12 UA 115972 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 етансульфонаміду; (+)-N-(4-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-5,6,7,8-тетрагідроізохінолін-8іл)етансульфонаміду; (R)-N-(4-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-5,6,7,8-тетрагідроізохінолін-8іл)етансульфонаміду; (S)-N-(4-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-5,6,7,8-тетрагідроізохінолін-8іл)етансульфонаміду; (рац)-N-(4-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-6,7-дигідро-5H-циклопента[c]піридин-7-іл)пропіонаміду; (-)-N-(4-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-6,7-дигідро-5H-циклопента[c]піридин7-іл)пропіонаміду; (+)-N-(4-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-6,7-дигідро-5H-циклопента[c]піридин7-іл)пропіонаміду; (R)-N-(4-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-6,7-дигідро-5H-циклопента[c]піридин7-іл)пропіонаміду; (S)-N-(4-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-6,7-дигідро-5H-циклопента[c]піридин7-іл)пропіонаміду; (рац)-N-(4-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-6,7-дигідро-5H-циклопента[c]піридин-7-іл)етансульфонаміду; {2-[5-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-3,4-дигідро-2H-[1,7]нафтиридин-1іл]етил}карбамінової кислоти трет-бутилового ефіру; 6-[1-(2-аміноетил)-1,2,3,4-тетрагідро[1,7]нафтиридин-5-іл]-1-метил-3,4-дигідро-1H-хінолін-2ону гідрохлориду; N-{2-[5-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-3,4-дигідро-2H-[1,7]нафтиридин-1іл]етил}пропіонаміду; N-(2-(5-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-3,4-дигідро-1,7-нафтиридин-1(2H)іл)етил)етансульфонаміду; та їх фармацевтично прийнятних солей. Конкретні приклади сполук формули (I), як розкрито в даному документі, також вибрані з: (2R,S)-2-гідрокси-N-((4R,S)-4-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-5,6,7,8тетрагідроізохінолін-8-іл)пропанаміду; (2R)-2-гідрокси-N-((4R,S)-4-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-5,6,7,8тетрагідроізохінолін-8-іл)пропанаміду; (2S)-2-гідрокси-N-((4R,S)-4-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-5,6,7,8тетрагідроізохінолін-8-іл)пропанаміду; (+)-(2R)-2-гідрокси-N-((4R або 4S)-4-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-5,6,7,8тетрагідроізохінолін-8-іл)пропанаміду; (-)-(2R)-2-гідрокси-N-((4S або 4R)-4-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-5,6,7,8тетрагідроізохінолін-8-іл)пропанаміду; (-)-(2S)-2-гідрокси-N-((4S або 4R)-4-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-5,6,7,8тетрагідроізохінолін-8-іл)пропанаміду; (+)-(2S)-2-гідрокси-N-((4R або 4S)-4-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-5,6,7,8тетрагідроізохінолін-8-іл)пропанаміду; (рац)-N-(4-(7-фтор-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-6,7-дигідро-5Hциклопента[c]піридин-7-іл)пропіонаміду; (-)-(S або R)-N-(4-(7-фтор-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-6,7-дигідро-5Hциклопента[c]піридин-7-іл)пропіонаміду; (+)-(R або S)-N-(4-(7-фтор-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-6,7-дигідро-5Hциклопента[c]піридин-7-іл)пропіонаміду; (рац)-N-(4-(7-фтор-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-6,7-дигідро-5Hциклопента[c]піридин-7-іл)етансульфонаміду; (-)-(S або R)-N-(4-(7-фтор-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-6,7-дигідро-5Hциклопента[c]піридин-7-іл)етансульфонаміду; (+)-(R або S)-N-(4-(7-фтор-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-6,7-дигідро-5Hциклопента[c]піридин-7-іл)етансульфонаміду; (рац)-N-[4-(7-фтор-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-5,6,7,8-тетрагідроізохінолін8-іл]пропіонаміду; (-)-(S або R)-N-[4-(7-фтор-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-5,6,7,8тетрагідроізохінолін-8-іл]пропіонаміду; (+)-(R або S)-N-[4-(7-фтор-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-5,6,7,8 13 UA 115972 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 тетрагідроізохінолін-8-іл]пропіонаміду; (-)-(S або R)-етансульфонової кислоти [4-(7-фтор-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6іл)-5,6,7,8-тетрагідроізохінолін-8-іл]аміду; (+)-(R або S)-етансульфонової кислоти [4-(7-фтор-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін6-іл)-5,6,7,8-тетрагідроізохінолін-8-іл]аміду; (рац)-N-[4-(8-хлор-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-5,6,7,8-тетрагідроізохінолін8-іл]пропіонаміду; (рац)-етансульфонової кислоти [4-(7-хлор-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)5,6,7,8-тетрагідроізохінолін-8-іл]аміду; N-[(R або S)-4-(7-хлор-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-5,6,7,8тетрагідроізохінолін-8-іл]пропіонаміду; (рац)-етансульфонової кислоти [4-(8-фтор-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)5,6,7,8-тетрагідроізохінолін-8-іл]аміду; (рац)-етансульфонової кислоти [4-(8-хлор-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)5,6,7,8-тетрагідроізохінолін-8-іл]аміду; (+)-етансульфонової кислоти [(R або S)-4-(8-хлор-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6іл)-5,6,7,8-тетрагідроізохінолін-8-іл]аміду; (-)-етансульфонової кислоти [(S або R)-4-(8-хлор-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6іл)-5,6,7,8-тетрагідроізохінолін-8-іл]аміду; (-)-N-[(S або R)-4-(8-хлор-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-5,6,7,8тетрагідроізохінолін-8-іл]пропіонаміду; (+)-N-[(R або S)-4-(8-хлор-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-5,6,7,8тетрагідроізохінолін-8-іл]пропіонаміду; (+)-N-[(7S,8R або 7R,8S)-7-метил-4-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-5,6,7,8тетрагідроізохінолін-8-іл]пропіонаміду; (-)-N-[(7S,8S або 7R,8R)-4-(7-фтор-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-7-метил5,6,7,8-тетрагідроізохінолін-8-іл]пропіонаміду; (-)-N-[(7R,8S або 7S,8R)-4-(7-фтор-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-7-метил5,6,7,8-тетрагідроізохінолін-8-іл]пропіонаміду; (+)-N-[(7S,8R або 7R,8S)-4-(7-фтор-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-7-метил5,6,7,8-тетрагідроізохінолін-8-іл]пропіонаміду; (-)-N-[(7S,8S або 7R,8R)-7-метил-4-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-5,6,7,8тетрагідроізохінолін-8-іл]пропіонаміду; (-)-N-[(7R,8S або 7S,8R)-7-метил-4-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-5,6,7,8тетрагідроізохінолін-8-іл]пропіонаміду; (+)-N-[(7R,8R або 7S,8S)-4-(7-фтор-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-7-метил5,6,7,8-тетрагідроізохінолін-8-іл]пропіонаміду; (+)-N-[(7R,8R або 7S,8S)-7-метил-4-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-5,6,7,8тетрагідроізохінолін-8-іл]пропіонаміду; (-)-N-[(7R,8R або 7S,8S)-7-фтор-4-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-5,6,7,8тетрагідроізохінолін-8-іл]пропіонаміду; (-)-N-[(7S,8R або 7R,8S)-7-фтор-4-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-5,6,7,8тетрагідроізохінолін-8-іл]пропіонаміду; (+)-N-[(7S,8S або 7R,8R)-7-фтор-4-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-5,6,7,8тетрагідроізохінолін-8-іл]пропіонаміду; (+)-N-[(7R,8S або 7S,8R)-7-фтор-4-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-5,6,7,8тетрагідроізохінолін-8-іл]пропіонаміду; (+)-N-[(7S,8S або 7R,8R)-7-фтор-4-(7-фтор-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)5,6,7,8-тетрагідроізохінолін-8-іл]пропіонаміду; (+)-N-[(7R,8S або 7S,8R)-7-фтор-4-(7-фтор-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)5,6,7,8-тетрагідроізохінолін-8-іл]пропіонаміду; (-)-N-[(7R,8R або 7S,8S)-7-фтор-4-(7-фтор-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)5,6,7,8-тетрагідроізохінолін-8-іл]пропіонаміду; (-)-N-[(7S,8R або 7R,8S)-7-фтор-4-(7-фтор-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)5,6,7,8-тетрагідроізохінолін-8-іл]пропіонаміду; (рац)-N-(4-(8-хлор-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-6,7-дигідро-5Hциклопента[c]піридин-7-іл)пропіонаміду; (-)-(S або R)-N-(4-(8-хлор-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-6,7-дигідро-5Hциклопента[c]піридин-7-іл)пропіонаміду; (+)-(R або S)-N-(4-(8-хлор-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-6,7-дигідро-5H 14 UA 115972 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 циклопента[c]піридин-7-іл)пропіонаміду; (R)-6-(8-аміно-5,6,7,8-тетрагідроізохінолін-4-іл)-1-метил-3,4-дигідрохінолін-2(1H)-ону; 3-хлорпіридин-2-карбонової кислоти [(R)-4-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)5,6,7,8-тетрагідроізохінолін-8-іл]аміду; N-[(R)-4-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-5,6,7,8-тетрагідроізохінолін-8іл]ацетаміду; циклопропанкарбонової кислоти [(R)-4-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-5,6,7,8тетрагідроізохінолін-8-іл]аміду; N-[(R)-4-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-5,6,7,8-тетрагідроізохінолін-8іл]метансульфонаміду; циклопропансульфонової кислоти [(R)-4-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)5,6,7,8-тетрагідроізохінолін-8-іл]аміду; (рац)-6-(8-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідроізохінолін-4-іл)-1-метил-3,4-дигідрохінолін-2(1H)-ону; (S або R)-6-(8-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідроізохінолін-4-іл)-1-метил-3,4-дигідрохінолін-2(1H)ону; (R або S)-6-(8-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідроізохінолін-4-іл)-1-метил-3,4-дигідрохінолін-2(1H)ону; 1-метил-6-(8-оксо-5,6,7,8-тетрагідроізохінолін-4-іл)-3,4-дигідро-1H-хінолін-2-ону; N-[4-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-5,6-дигідроізохінолін-8-іл]пропіонаміду; (+)-(R)-N-(4-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-5,6,7,8-тетрагідроізохінолін-8іл)пропіонаміду; та їх фармацевтично прийнятних солей. Наступні конкретні приклади сполук формули (I), як розкрито в даному документі, вибрані з: (+)-N-(4-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-5,6,7,8-тетрагідроізохінолін-8іл)пропіонаміду; (+)-N-(4-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-5,6,7,8-тетрагідроізохінолін-8іл)етансульфонаміду; (+)-N-(4-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-6,7-дигідро-5H-циклопента[c]піридин7-іл)пропіонаміду; (рац)-N-(4-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-6,7-дигідро-5H-циклопента[c]піридин-7-іл)етансульфонаміду; N-{2-[5-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-3,4-дигідро-2H-[1,7]нафтиридин-1іл]етил}пропіонаміду; та їх фармацевтично прийнятних солей. Наступні конкретні приклади сполук формули (I), як розкрито в даному документі, також вибрані з: (+)-(R або S)-N-(4-(7-фтор-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-6,7-дигідро-5Hциклопента[c]піридин-7-іл)пропіонаміду; (+)-(R або S)-N-(4-(7-фтор-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-6,7-дигідро-5Hциклопента[c]піридин-7-іл)етансульфонаміду; (+)-(R або S)-N-[4-(7-фтор-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-5,6,7,8тетрагідроізохінолін-8-іл]пропіонаміду; (+)-N-[(R або S)-4-(8-хлор-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-5,6,7,8тетрагідроізохінолін-8-іл]пропіонаміду; (+)-N-[(7S,8R або 7R,8S)-7-метил-4-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-5,6,7,8тетрагідроізохінолін-8-іл]пропіонаміду; (+)-N-[(7R,8R або 7S,8S)-4-(7-фтор-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-7-метил5,6,7,8-тетрагідроізохінолін-8-іл]пропіонаміду; (+)-N-[(7S,8S або 7R,8R)-7-фтор-4-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-5,6,7,8тетрагідроізохінолін-8-іл]пропіонаміду; (+)-(R або S)-N-(4-(8-хлор-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-6,7-дигідро-5Hциклопента[c]піридин-7-іл)пропіонаміду; 3-хлорпіридин-2-карбонової кислоти [(R)-4-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)5,6,7,8-тетрагідроізохінолін-8-іл]аміду; N-[(R)-4-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-5,6,7,8-тетрагідроізохінолін-8іл]ацетаміду; (+)-(R)-N-(4-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-5,6,7,8-тетрагідроізохінолін-8іл)пропіонаміду; та їх фармацевтично прийнятних солей. Більш конкретним прикладом сполук формули (I), як розкрито в даному документі, є (+)-(S 15 UA 115972 C2 5 10 15 20 25 30 35 або R)-N-(4-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-5,6,7,8-тетрагідроізохінолін-8іл)пропіонамід або його фармацевтично прийнятні солі. Більш конкретним прикладом сполук формули (I), як розкрито в даному документі, також є (+)-(R)-N-(4-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-5,6,7,8-тетрагідроізохінолін-8іл)пропіонамід або його фармацевтично прийнятні солі. Способи одержання сполук формули (I), як розкрито в даному документі, є об’єктом винаходу. Одержання сполук формули (I) за даним винаходом може бути виповнено в послідовних або конвергентних шляхах синтезу. Синтези за винаходом представлені на наведених нижче загальних схемах. Навички, необхідні для проведення реакції та очистки одержаних в результаті продуктів, відомі фахівцям в даній галузі техніки. В тому випадку, коли в процесі реакції одержують суміш енантіомерів або діастереоізомерів, ці енантіомери або діастереоізомери можна розділити способами, описаними в даному документі, або відомими фахівцям в даній галузі техніки, такими як, наприклад, хіральна хроматографія або кристалізація. Замісники та індекси, використовувані в наведеному далі описі способів, мають значення, вказані в даному документі. В даному тексті використовують такі скорочення: AcOH = оцтова кислота, BOC = трет-бутилоксикарбоніл, BuLi = бутиллітій, CDI = 1,1карбонілдіімідазол, CH2Cl2 = дихлорметан, DBU = 2,3,4,6,7,8,9,10-октагідропіримідо[1,2-a]азепін, ДХЕ = 1,2-дихлоретан, DIBALH = діізобутилалюмогідрид, DCC = N,N’-дициклогексилкарбодіімід, ДХМ = дихлорметан, ДМА = N,N-диметилацетамід, ДМАП = 4-диметиламінопіридин, ДМФ = N,Nдиметилформамід, EDCI = N-(3-диметиламінопропіл)-N’-етилкарбодііміду гідрохлорид, EtOAc = етилацетат, EtOH = етанол, Et2O = діетиловий ефір, Et3N = триетиламін, екв. = еквіваленти, HATU = O-(7-азабензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію гексафторфосфат, ВЕРХ = високоефективна рідинна хроматографія, HOBT = 1-гідроксибензотриазол, основа Хуніга = iPr2NEt = N-етилдіізопропіламін, IPA = 2-пропанол, IPC (от англ. “in process control”) = контроль в технологічному процесі, LAH = алюмогідрид літію, LDA = діізопропіламід літію, LiBH 4 = боргідрид літію, MeOH = метанол, NaBH3CN = ціаноборгідрид натрію, NaBH4 = боргідрид натрію, NaI = йодид натрію, Red-Al = біс(2-метоксіетоксі)алюмогідрид натрію, КТ = кімнатна температура, TBDMSCl = трет-бутилдиметилсилілхлорид, ТФУ = трифтороцтова кислота, ТГФ = тетрагідрофуран, quant. (от англ. “quantitative”) = кількісний вихід. Лактамні сполуки 1 (Схема 1a) є відомими або можуть бути одержані способом, розкритим в даному документі або відомим фахівцям в даній галузі техніки; сполуки 1 можна алкілувати при 16 UA 115972 C2 5 10 15 20 25 атомі азоту, використовуючи основу, таку як гідрид натрію або трет-бутилат натрію або калію, з подальшим додаванням алкілувального агента, такого як алкіл- чи циклоалкілгалогенід, алкілчи циклоалкілтозилат або алкіл- чи циклоалкілмезилат, в розчиннику, такому як ДМФ або ТГФ, краще в температурному діапазоні від 0 °C та приблизно 80 °C, з одержанням N-алкілованих лактамів 2 (стадія a). В результаті взаимодії лактамів 2, наприклад, з 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-бі(1,3,2-5діоксабороланом) в розчинниках, таких як диметилсульфоксид або діоксан, в присутності ацетату натрію та каталізаторів, таких як (1,1'-біс-дифенілфосфіно)фероцен)паладію(II) дихлорид (1:1 комплекс з дихлорметаном) при температурі до приблизно 100 °C, одержують боронові складноефірні сполуки 3 (стадія b). Конденсація боронових складноефірних сполук 3 з придатними арилгалогенідами 110, 115, 116, 119, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 159, 160, 204, 208, 212, 255, 256 або 304 (можливі синтези арилгалогенідів 110, 115, 116, 119, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 159, 160, 204, 208, 212, 255, 256 або 304 див. Схеми 2a, 2b, 3a, 3b та 3c) може бути виповнена з використанням умов Сузукі, наприклад, в присутності каталізаторів, таких як три-орто-толуїлфосфін/ацетат паладію(II), тетракіс(трифенілфосфін)паладій, біс(трифенілфосфін)паладію(II) хлорид або дихлор[1,1'біс(дифенілфосфіно)фероцен]паладій(II), необов’язково у формі комплексу з дихлорметаном (1:1), та в присутності основи, такої як водний або неводний фосфат калію, карбонат натрію або калію, в розчиннику, такому як диметилсульфоксид, толуол, етанол, діоксан, тетрагідрофуран або N,N-диметилформамід, та в інертній атмосфері, такій як атмосфера аргону або азоту, в температурному діапазоні, краще, від кімнатної температури до приблизно 130 °C, з одержанням аддуктів 5 або 7 (стадія c). Сполуки 7 можна далі перетворювати на сполуки загальної формули 5, способами, розкритими на наведених нижче Схемах, в Прикладах або способами, добре відомими фахівцям в даній галузі техніки (стадія d). Альтернативні синтези сполук 5 та 7 див. також на Схемі 1b. 17 UA 115972 C2 5 10 15 20 Галоген-нітропіридинові сполуки 8 (Схема 1b), що мають принаймні один замісник атома 12 5 водню R в орто-положенні по відношенню до нітрогрупи, піддають взаимодії з 1-хлор-1-R метансульфоніл-4-метилбензолом в розчинниках, таких як ТГФ, та в присутності основи, такої як трет-BuOK, в температурному діапазоні від -78 °C до кімнатної температури з одержанням регіоізомерних сульфонів 9 та 10 (стадія a). В результаті обробки сульфонів 9 та 10 складноефірною сполукою галогеноцтової кислоти в розчиннику, такому як N,Nдиметилформамід, та в присутності слабкої основи, такої як, наприклад, карбонат натрію або калію, краще в температурному діапазоні від кімнатної температури до приблизно 80 °C, одержують аддукти складного ефіру оцтової кислоти 11 та 16 (стадія b). В результаті реакції Сузукі аддуктів 11 та 16 з придатними похідними гетеробіарилборонової кислоти в умовах, таких як розкриті для стадії c (Схема 1a), одержують аддукти 12 та 17, що містять фрагменти акрилового ефіру, шляхом одночасного видалення 4-метилбензолсульфонільних груп (стадія c). В результаті каталітичної гідрогенізації, наприклад, використовуючи Pd/C та AcOH в метанолі при підвищеній температурі та при тиску H2 приблизно 50-200 фунтів на кв.дюйм (345-1379 кПа), одержують лактамні сполуки 13 та 18 (стадія d). В результаті обробки лактамних сполук 13 та 18 алкілувальним агентом, таким як алкіл- чи циклоалкілгалогенід, алкіл- чи циклоалкілтозилат або алкіл- чи циклоалкілмезилат, в розчиннику, такому як ТГФ або N,Nдиметилформамід, в присутності основи, такої як гідрид натрію або калію, краще при приблизно 0 °C, одержують алкіловані лактамні сполуки 14 та 19 (стадія e). Алкіловані лактамні сполуки 14 та 19 можна додатково перетворювати на сполуки загальної формули 15 або 20 способами, розкритими на наведених нижче Схемах, в Прикладах, або способами, добре відомими фахівцям в даній галузі техніки (стадія f). 25 30 В результаті реакції Сузукі між бороновими складноефірними сполуками 21 та сполуками 4галоген-6,7-дигідроізохінолін-8(5H)-ону 22 (Схема 1c), як розкрито на Схемі 1a, стадія c, одержують циклічні кетонні сполуки 23 (стадія a). В результаті обробки кетонних сполук 23 27 31 аміно-угрупуваннями 24 (де R позначає заміщений арил, заміщений гетероарил, -S(O)2R , 31 31 32 31 31 31 32 S(O)2OR , -S(O)2NR R , -C(O)R , -C(O)OR або -C(O)NR R ), в розчиннику, такому як толуол, трифтортолуол, та сильна кислота, наприклад, трифторметансульфонова кислота, при температурі близько 100 °C, одержують енаміносполуки 25 (стадія b). 18 UA 115972 C2 5 10 15 20 25 На Схемах 2a, 2b, 3a, 3b та 3c описані приклади сполук, які можуть служити проміжними сполуками 110, 115, 116, 119, 152-157, 159, 160, 204, 208, 212, 255, 256 або 304 (Схема 1a). В результаті обробки кетонів 101 за допомогою реакції Віттіга, використовуючи (метоксиметил)трифенілфосфонію хлорид як реагент (стадія a), подальшої обробки продукту 102 реакції Віттіга кислотою та окиснення утворюваного альдегіду одержують відповідні кислоти (наприклад, використовуючи хлорат натрію, дигідрофосфат натрію в суміші трет-бутанолу та води, і в присутності 3-метил-2-бутену при температурах, близьких до кімнатної температури), 16 які можуть бути перетворені на придатні складноефірні сполуки 103 (R = H) (стадії b, c, d). Такі складноефірні сполуки 103 можна обробити основою, такою як LDA або HMDS, в розчинниках, таких як тетрагідрофуран або 1,2-диметоксіетан, з подальшим додаванням алкілгалогеніду, мезилату або тозилату, причому реакцію краще проводять при температурі від -78 °C до 16 кімнатної температури, з одержанням складноефірних сполук 103, що несуть замісник R , відмінний від H (стадія e). Складноефірні сполуки 103 можуть бути перетворені на аміносполуки 104 шляхом утворення відповідних первинних амідів (наприклад, шляхом утворення аміду з аміаком в придатному розчиннику, такому як метанол, або шляхом омилення з подальшим стандартним амідним сполученням з аміаком) з подальшим перегрупуванням Гофмана: обробкою гідроксидом натрію та бромом в розчиннику, такому як етанол, краще при температурі від приблизно 0 °C до температури утворення флегми розчинника (стадії f, g). 26 27 Потім замісники R та R можуть бути приєднані до аміносполук 104, використовуючи способи, добре відомі фахівцям в галузі техніки замісників, наприклад, як розкрито для перетворення сполук 151 на сполуки 152-157, 159 (Схема 2b) (стадії o). Альтернативно, складноефірні сполуки 103 можуть бути перетворені на кетони 105 за допомогою амідів Вайнреба: перетворення на метокси-N-метиламіди з подальшою взаємодією 21 21 з реагентами Гриняра R MgX або літієвими реагентами R Li в розчинниках, таких як ТГФ, в 19 UA 115972 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 температурному діапазоні від -78 °C до кімнатної температури з одержанням кетонів 105 (стадії h, i, k). Кетони 101 та 105 можна піддавати взаимодії з гідридним відновлювальним агентом, таким як боргідрид натрію (наприклад, в метанолі приблизно при кімнатній температурі), або з 16 20 16 20 реагентом Гриняра R MgX або R MgX, або з літієвим реагентом R Li або R Li в розчинниках, таких як ТГФ, в температурному діапазоні від -78 °C до кімнатної температури, з одержанням вторинних або третинних спиртових сполук, які можуть бути перетворені на відповідні галогеніди, мезилати або тозилати 106 або 109 способами, добре відомими в даній галузі техніки (стадії l, m). Галогеніди, мезилати або тозилати 106 або 109 піддають взаимодії з аміносполуками 107 як такими, потенційно в присутності основи, такої як основа Хуніга, або після утворення аніона з гідридом натрію в розчинниках, таких як N,N’-диметилформамід, в температурному діапазоні від 0 °C до приблизно 100 °C з одержанням заміщених аміносполук 108 або 110 (стадія n). В результаті обробки кетонів 101 реакціями Хорнера-Еммонса з використанням, наприклад, таких реагентів, як диметил(метоксикарбоніл)метилфосфонат, що необов’язково несуть 21 додатковий замісник R при метиленовій групі, та основи, такої як гідрид натрію, в розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при температурі від приблизно 0 °C до температури утворення флегми розчинника, одержують ненасичені складні ефіри 111 (стадія q). Відновлення подвійного зв’язку в ненасичених складних ефірах 111 може бути виконано, наприклад, шляхом використання суміші хлориду нікелю та боргідриду натрію як відновлювальних агентів в розчинниках, таких як метанол, краще при температурі від приблизно 0 °C до кімнатної 20 температури, з одержанням складноефірних сполук 112 (R =H) (стадія r). В результаті обробки 20 складноефірних сполук 112 (R =H) основою, такою як LDA або HMDS, в розчинниках, таких як тетрагідрофуран або 1,2-диметоксіетан, з подальшим додаванням одного або послідовним додаванням двох різних алкілгалогенідів, мезилатів або тозилатів, причому взаимодію краще проводять при температурі від приблизно -78 °C до кімнатної температури, одержують 20 складноефірні сполуки 112 (R не є H) (стадія s). В результаті утворення аміду та розщеплення Хофманна або утворення кетону за допомогою амідів Вайнреба, з подальшими перетвореннями, аналогічними описаним вище, одержують сполуки 113, 114, 115 та 116. Придатними методами відновного амінування можна необов’язково перетворити альдегіди 16 20 22 або кетони 101, 105 або 114 на сполуки 108, 110 або 116 (R =H, R =H, R =H), наприклад, шляхом обробки придатними амінами, наприклад, NH4OAc або такими, що мають формулу 26 27 HNR R , та NaBH(OAc)3, в одну стадію в розчиннику, такому як метанол, краще приблизно при кімнатній температурі або між кімнатною температурою та температурою утворення флегми розчинника, або двостадійним методом спочатку обробкою придатними амінами, наприклад, аміаком в метанолі, та ізопропоксидом титану(IV) в розчинниках, таких як метанол або толуол, краще при температурах від кімнатної температури до температури утворення флегми розчинників, з подальшою взаємодією з NaBH4, краще при температурі від 0 °C до кімнатної температури (стадія p). Сполуки 101 можна піддавати взаимодії з придатними фосфонієвими солями 117 в реакції Віттіга з одержанням олефинів 118. В результаті гідрогенізації подвійного зв’язку та видалення 27 захисної групи з подальшим введенням замісників R одержують сполуки 119 (стадії t, u). 20 UA 115972 C2 18 5 10 15 20 25 Сполуки 151 піддають взаимодії з хлорангідридами карбонової кислоти ClC(O)R , 18 18 18 19 хлорформіатами ClC(O)OR , ізоціанатами O=C=NR , карбамоїлхлоридами ClC(O)NR R , 18 18 18 19 сульфонілхлоридами -S(O)2R , а також з ClS(O)2OR та ClS(O)2NR R , з одержанням відповідних ацильних або сульфонільних сполук 152, 153, 154, 155, 156 та 157 в присутності основи, такої як триетиламін або основа Хуніга (N-етилдіізопропіламін) в розчинниках, таких як ТГФ, N,N-диметилформамід, піридин, та необов’язково каталізатора, такого як ДМАП (4диметиламінопіридин), в температурному діапазоні від приблизно 0 °C до температури утворення флегми розчинників (стадія a). Альтернативно, амідні сполуки 155 можуть бути утворені за допомогою реакцій амідного сполучення між сполуками 151 та кислотами 18 HOC(O)R за допомогою добре відомих методів сполучення, наприклад, шляхом використання EDCI (N-(3-диметиламінопропіл)-N’-етилкарбодііміду гідрохлориду), необов’язково в присутності HOBT (1-гідроксибензотриазолу) або ДМАП (4-диметиламінопіридину) та основи, такої як основа Хуніга (N-етилдіізопропіламін) в розчинниках, таких як N,N-диметилформамід, краще при температурі від 0 °C до кімнатної температури, або шляхом використання HATU (O-(7азабензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію гексафторфосфату), триетиламіну в N,Nдиметилформаміді, краще при температурі від 0 °C до кімнатної температури (стадія a). Придатними методами відновного амінування перетворюють аміносполуки 151 та альдегіди або кетони 158 на сполуки 159, наприклад,шляхом обробки відновлювальним агентом, таким як комплекс піридин-BH3, NaBH(OAc)3 або NaCNBH3, в кислих умовах (наприклад, в оцтовій кислоті, мурашиній кислоті), шляхом використання кислоти Льюїса (наприклад, Ti(iPrO)4, ZnCl2) або в буферних умовах, наприклад, в присутності оцтової кислоти та третинного аміну, такого як N-етилдіізопропіламін або триетиламін, в придатному розчиннику, такому як дихлорметан (ДХМ), дихлорпентан, етанол або ізопропанол (або їх суміші), при температурі навколишнього середовища або при підвищених температурах, використовуючи традиційне нагрівання або нагрівання мікрохвильовим опромінюванням (стадія b). В результаті видалення захисної групи в 27 сполуках 159 з подальшим введенням замісників R одержують сполуки 160 (стадії b, c). 21 UA 115972 C2 5 10 15 20 25 Сполуки 5-галогеннікотинової кислоти 201 або 205 (Схема 3a) піддають взаимодії зі складноефірними сполуками акрилової кислоти 202 або 206 після депротонізації основою, такою як LDA або LiHMDS, в розчинниках, таких як ТГФ, краще приблизно при -78 °C, з одержанням циклічних бета-кето-складноефірних сполук 203 та 207 (стадія a). Складноефірні 6 сполуки 203 або 207, у яких R = H, можна обробляти основою, такою як NaH, LDA або LiHMDS, в розчинниках, таких як ДМФ, тетрагідрофуран або 1,2-диметоксіетан, з подальшим додаванням алкілчи циклоалкілгалогеніду, мезилату або тозилату або, наприклад, Nгалогенбензолсульфонаміду, причому реакцію краще проводять при температурі від -78 °C до кімнатної температури, з одержанням складноефірних сполук 203 або 207, що несуть замісник 6 R , відмінний від H. Обробка бета-кето-складноефірних сполук 203 або 207 водною кислотою, краще при температурі утворення флегми, викликає гідроліз складного ефіру та подальше 6 декарбоксилювання з одержанням кетонів 204 та 208 (стадія b). Кетони 204 та 208, у яких R = 7 H та/або R = H, можна обробити основою, такою як NaH, LDA або LiHMDS, в розчинниках, таких як ДМФ, тетрагідрофуран або 1,2-диметоксіетан, з подальшим додаванням одного або послідовного додавання двох різних алкіл- чи циклоалкілгалогенідів, мезилатів або тозилатів або, наприклад, N-галогенбензолсульфонамідів, причому реакцію краще проводять при температурі від -78 °C до кімнатної температури, з одержанням кетонів 204 та 208, що несуть 6 7 принаймні один із замісників R або R , відмінних від H. Необов’язково, кетони 204 та 208 можуть бути перетворені на відповідні іміни (наприклад, з N-бутиламіном шляхом використання каталізатора, такого як толуолсульфонова кислота або піридинію пара-толуолсульфонат, в 7 розчиннику, такому як етанол, краще при температурі утворення флегми); такі іміни, у яких R = H, можна піддавати взаємодії, наприклад, з N-фторбензолсульфонімідом, використовуючи K2CO3 або триетиламін як основою, в розчинниках, таких як ДМФ або ацетонітрил, або їх суміші, в присутності молекулярних сит, краще при кімнатній температурі, з одержанням імінів, що 22 UA 115972 C2 5 несуть фтор-замісники, а потім гідролізом імінів (наприклад, соляною кислотою в ацетонітрилі) з 7 одержанням кетонів 204 та 208, у яких R = F. В результаті обробки дигалогенпіридинових сполук 209 основою, такою як LDA або LiHMDS, в розчинниках, таких як тетрагідрофуран або 1,2-диметоксіетан, з подальшим додаванням похідного галогеноцтової кислоти 210, причому реакцію краще проводять при температурі від -78 °C до кімнатної температури, одержують піридин-зв’язані складноефірні сполуки 211 (стадія c). Циклізація сполук 211 до сполук 212 може бути проведена шляхом взаимодії, наприклад, з н-бутиллітієм в розчинниках, таких як тетрагідрофуран або 1,2-диметоксіетан, причому реакцію краще проводять при температурі від -78 °C до кімнатної температури (стадія d). 10 15 20 25 Дигалогенпіридинові сполуки 251 (Схема 3b) піддають взаимодії з бромтетраметилазадисилолідиновими реагентами 252 після депротонізації діізопропіламідом літію в розчинниках, таких як тетрагідрофуран, при температурі від -78 °C до 0 °C, з одержанням аміноалкілзаміщених піридинів 253 (стадія a). Після приєднання захисної групи до сполук 253 (наприклад, шляхом введення BOC- або SES-захисної групи взаємодією з BOC2O або 2триметилсиланілетансульфонілхлоридом, триетиламіном, ДМФ приблизно при 0 °C), обробки амінозахищених піридинових сполук 254 основою, такою як карбонат калію, в розчиннику, такому як толуол, та в присутності каталізатора, такого як тетракіс(трифенілфосфін)паладій, при температурах, близьких до 100 °C, одержують біциклічні сполуки 255, які усе ще несуть захисну групу (стадія b, c). Потім в результаті стандартного видалення BOC або використання гідрату тетрабутиламінію фториду, ацетонітрилу, краще при температурі від кімнатної температури до температури утворення флегми ацетонітрилу, одержують біциклічні сполуки 256 (стадія d). 23 UA 115972 C2 5 10 15 Сполуки 5-галогеннікотинової кислоти 205 (Схема 3c) піддають взаимодії з алкеновими сполуками 300 після депротонізації основою, такою як LDA або LiHMDS, в розчинниках, таких як ТГФ, краще приблизно при -78 °C, одержуючи алкени 301 (стадія a). Діефірні сполуки 302 можна синтезувати способами, відомими фахівцям в даній галузі техніки, такими як, наприклад, озоноліз алкенів 301 в присутності метанольного NaOH, з одержанням сполук 302 (стадія b), які можна піддавати циклізації, використовуючи умови конденсації Дікмана, з одержанням бетакето-складноефірних сполук 303 (стадія c). Обробка бета-кето-складноефірних сполук 303 водною кислотою, краще при температурі утворення флегми, викликає гідроліз складного ефіру та подальше декарбоксилювання з одержанням кетонів 304 (стадія e). Складноефірні сполуки 303 можна обробити основою, такою як NaH, LDA або LiHMDS, в розчинниках, таких як ДМФ, тетрагідрофуран або 1,2-диметоксіетан, з подальшим додаванням алкілчи циклоалкілгалогеніду, мезилату або тозилату або, наприклад, N-галогенбензолсульфонаміду, причому реакцію краще проводять при температурі від -78 °C до кімнатної температури, з 7 одержанням складноефірних сполук 303, що несуть замісник R , відмінний від H (стадія d). В результаті гідролізу та декарбоксилювання, як розкрито вище, одержують кетони 304 (стадія e). Втіленням даного винаходу є також спосіб одержання сполуки формули (I), як визначено вище, який включає взаємодію сполуки формули (II), в присутності сполуки формули (III): N (III) X 4 3 A 11 R 1 B A 4 3 7 1 R R R R A 1 A 2 R 3 A 12 1 R R (II) 12 2 6 R 3 11 R N O R 5 R 8 N O 20 9 R R R ( )n 10 R 102 2 N 6 R R R R 2 101 5 R A ( )n 10 R 9 R R (I) 7 R 8 R , де A , A , A , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R та n є такими, як визначено вище, 101 102 та у яких X позначає атом галогену або трифлат, R та R є алкілом, циклоалкілом, або разом з атомом бору, до якого вони приєднані, разом утворюють бороланіл. 1 2 3 1 2 3 4 5 6 7 8 9 24 10 11 12 UA 115972 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Зокрема, в присутності каталізаторів, таких як три-орто-толуїлфосфін/ацетат паладію(II), тетракіс(трифенілфосфін)паладій, біс(трифенілфосфін)паладію(II) хлорид або дихлор[1,1'біс(дифенілфосфіно)фероцен]паладій(II), необов’язково, у формі комплексу з дихлорметаном (1:1), та в присутності основи, такої як водний або неводний фосфат калію, карбонат натрію або калію, в розчиннику, такому як диметилсульфоксид, толуол, етанол, діоксан, тетрагідрофуран або N,N-диметилформамід, та в інертній атмосфері, такій як атмосфера аргону або азоту, в температурному діапазоні, зокрема, від кімнатної температури до приблизно 130 °C. Об’єктом даного винаходу є також сполука формули (I), як розкрито в даному документі, застосовувана як терапевтично активна речовина. Об’єктом даного винаходу є також сполука формули (I), як розкрито в даному документі, застосовувана як терапевтично активна речовина, яка є (+)-(R)-N-(4-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4тетрагідрохінолін-6-іл)-5,6,7,8-тетрагідроізохінолін-8-іл)пропіонамідом або його фармацевтично прийнятними солями. Об’єктом даного винаходу є також фармацевтична композиція, що містить сполуку формули (I), як розкрито в даному документі, та терапевтично інертний носій. Об’єктом даного винаходу є також фармацевтична композиція, що містить сполуку формули (I), як розкрито в даному документі, та терапевтично інертний носій, де сполука є (+)-(R)-N-(4-(1метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-5,6,7,8-тетрагідроізохінолін-8-іл)пропіонамідом або його фармацевтично прийнятними солями. Даний винахід також стосується застосування сполуки формули (I), як розкрито в даному документі, для лікування або профілактики хронічного захворювання нирок, застійної серцевої недостатності, гіпертензії, первинного гіперальдостеронізму та синдрому Кушинга. Даний винахід також стосується застосування сполуки формули (I), як розкрито в даному документі, для лікування або профілактики діабетичної нефропатії. Даний винахід також стосується застосування сполуки формули (I), як розкрито в даному документі, для лікування або профілактики фіброзу нирки або серця. Даний винахід також стосується застосування сполуки формули (I), як розкрито в даному документі, для лікування або профілактики хронічного захворювання нирок, застійної серцевої недостатності, гіпертензії, первинного гіперальдостеронізму та синдрому Кушинга, де сполука є (+)-(R)-N-(4-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-5,6,7,8-тетрагідроізохінолін-8іл)пропіонамідом або його фармацевтично прийнятними солями. Даний винахід також стосується застосування сполуки формули (I), як розкрито в даному документі, для лікування або профілактики діабетичної нефропатії, де сполука є (+)-(R)-N-(4-(1метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-5,6,7,8-тетрагідроізохінолін-8-іл)пропіонамідом або його фармацевтично прийнятними солями. Даний винахід також стосується застосування сполуки формули (I), як розкрито в даному документі, для лікування або профілактики фіброзу нирки або серця, де сполука є (+)-(R)-N-(4(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-5,6,7,8-тетрагідроізохінолін-8-іл)пропіонамідом або його фармацевтично прийнятними солями. Даний винахід також стосується застосування сполуки формули (I), як розкрито в даному документі, для лікування або профілактики хронічного захворювання нирок. Даний винахід також стосується застосування сполуки формули (I), як розкрито в даному документі, для лікування або профілактики застійної серцевої недостатності. Даний винахід також стосується застосування сполуки формули (I), як розкрито в даному документі, для лікування або профілактики гіпертензії. Даний винахід також стосується застосування сполуки формули (I), як розкрито в даному документі, для лікування або профілактики первинного гіперальдостеронізму. Конкретне втіленням даного винаходу є сполука формули (I), як розкрито в даному документі, для лікування або профілактики хронічного захворювання нирок, застійної серцевої недостатності, гіпертензії, первинного гіперальдостеронізму та синдрому Кушинга. Конкретним втіленням даного винаходу також є сполука формули (I), як розкрито в даному документі, для лікування або профілактики діабетичної нефропатії. Іншим втіленням даного винаходу є сполука формули (I), як розкрито в даному документі, для лікування або профілактики фіброзу нирки або серця. Конкретним втіленням даного винаходу є сполука формули (I), як розкрито в даному документі, для лікування або профілактики хронічного захворювання нирок, застійної серцевої недостатності, гіпертензії, первинного гіперальдостеронізму та синдрому Кушинга, де сполука є (+)-(R)-N-(4-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-5,6,7,8-тетрагідроізохінолін-8іл)пропіонамідом або його фармацевтично прийнятними солями. Конкретним втіленням даного винаходу є сполука формули (I), як розкрито в даному 25 UA 115972 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 документі, для лікування або профілактики діабетичної нефропатії, де сполука є (+)-(R)-N-(4-(1метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-5,6,7,8-тетрагідроізохінолін-8-іл)пропіонамідом або його фармацевтично прийнятними солями. Конкретним втіленням даного винаходу є сполука формули (I), як розкрито в даному документі, для лікування або профілактики фіброзу нирки або серця, де сполука є (+)-(R)-N-(4(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-5,6,7,8-тетрагідроізохінолін-8-іл)пропіонамідом або його фармацевтично прийнятними солями. Конкретним втіленням даного винаходу також є сполука формули (I), як розкрито в даному документі, для лікування або профілактики хронічного захворювання нирок. Конкретним втіленням даного винаходу також є сполука формули (I), як розкрито в даному документі, для лікування або профілактики застійної серцевої недостатності. Конкретним втіленням даного винаходу також є сполука формули (I), як розкрито в даному документі, для лікування або профілактики гіпертензії. Конкретним втіленням даного винаходу також є сполука формули (I), як розкрито в даному документі, для лікування або профілактики первинного гіперальдостеронізму. Даний винахід також стосується застосування сполуки формули (I), як розкрито в даному документі, для одержання лікарського засобу для лікування або профілактики хронічного захворювання нирок, застійної серцевої недостатності, гіпертензії, первинного гіперальдостеронізму та синдрому Кушинга. Даний винахід також стосується застосування сполуки формули (I), як розкрито в даному документі, для одержання лікарського засобу для лікування або профілактики діабетичної нефропатії. Даний винахід також стосується застосування сполуки формули (I), як розкрито в даному документі, для одержання лікарського засобу для лікування або профілактики фіброзу нирки або серця. Даний винахід також стосується застосування сполуки формули (I), як розкрито в даному документі, для одержання лікарського засобу для лікування або профілактики хронічного захворювання нирок, застійної серцевої недостатності, гіпертензії, первинного гіперальдостеронізму та синдрому Кушинга, де сполука є (+)-(R)-N-(4-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4тетрагідрохінолін-6-іл)-5,6,7,8-тетрагідроізохінолін-8-іл)пропіонамідом або його фармацевтично прийнятними солями. Даний винахід також стосується застосування сполуки формули (I), як розкрито в даному документі, для одержання лікарського засобу для лікування або профілактики діабетичної нефропатії, де сполука є (+)-(R)-N-(4-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-5,6,7,8тетрагідроізохінолін-8-іл)пропіонамідом або його фармацевтично прийнятними солями. Даний винахід також стосується застосування сполуки формули (I), як розкрито в даному документі, для одержання лікарського засобу для лікування або профілактики фіброзу нирки або серця, де сполука є (+)-(R)-N-(4-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-5,6,7,8тетрагідроізохінолін-8-іл)пропіонамідом або його фармацевтично прийнятними солями. Втіленням даного винаходу також є застосування сполуки формули (I), як розкрито в даному документі, для одержання лікарського засобу для лікування або профілактики хронічного захворювання нирок. Втіленням даного винаходу також є застосування сполуки формули (I), як розкрито в даному документі, для одержання лікарського засобу для лікування або профілактики застійної серцевої недостатності. Втіленням даного винаходу також є застосування сполуки формули (I), як розкрито в даному документі, для одержання лікарського засобу для лікування або профілактики гіпертензії. Втіленням даного винаходу також є застосування сполуки формули (I), як розкрито в даному документі, для одержання лікарського засобу для лікування або профілактики первинного гіперальдостеронізму. Об’єктом винаходу є також спосіб лікування або профілактики хронічного захворювання нирок, застійної серцевої недостатності, гіпертензії, первинного гіперальдостеронізму та синдрому Кушинга, який включає введення ефективної кількості сполуки формули (I), як розкрито в даному документі. Об’єктом винаходу є також спосіб лікування або профілактики діабетичної нефропатії, який включає введення ефективної кількості сполуки формули (I), як розкрито в даному документі. Об’єктом винаходу є також спосіб лікування або профілактики фіброзу нирок або серця, який включає введення ефективної кількості сполуки формули (I), як розкрито в даному документі. Об’єктом винаходу є також спосіб лікування або профілактики хронічного захворювання 26 UA 115972 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 нирок, застійної серцевої недостатності, гіпертензії, первинного гіперальдостеронізму та синдрому Кушинга, який включає введення ефективної кількості сполуки формули (I), як розкрито в даному документі, де сполука є (+)-(R)-N-(4-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4тетрагідрохінолін-6-іл)-5,6,7,8-тетрагідроізохінолін-8-іл)пропіонамідом або його фармацевтично прийнятними солями. Об’єктом винаходу є також спосіб лікування або профілактики діабетичної нефропатії, який включає введення ефективної кількості сполуки формули (I), як розкрито в даному документі, де сполука є (+)-(R)-N-(4-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-5,6,7,8-тетрагідроізохінолін8-іл)пропіонамідом або його фармацевтично прийнятними солями. Об’єктом винаходу є також спосіб лікування або профілактики фіброзу нирок або серця, який включає введення ефективної кількості сполуки формули (I), як розкрито в даному документі, де сполука є (+)-(R)-N-(4-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-5,6,7,8тетрагідроізохінолін-8-іл)пропіонамідом або його фармацевтично прийнятними солями. Втіленням даного винаходу є спосіб лікування або профілактики хронічного захворювання нирок, який включає введення ефективної кількості сполуки формули (I), як розкрито в даному документі. Втіленням даного винаходу також є спосіб лікування або профілактики застійної серцевої недостатності, який включає введення ефективної кількості сполуки формули (I), як розкрито в даному документі. Втіленням даного винаходу також є спосіб лікування або профілактики гіпертензії, який включає введення ефективної кількості сполуки формули (I), як розкрито в даному документі. Втіленням даного винаходу також є спосіб лікування або профілактики первинного гіперальдостеронізму, який включає введення ефективної кількості сполуки формули (I), як розкрито в даному документі. Втіленням даного винаходу є сполука формули (I), як розкрито в даному документі, одержана згідно з будь-яким з розкритих способів. Методи аналізу В даному документі автори винаходу ідентифікували застосування лінії клітин G-402 як клітини-хазяїна для ектопічної експресії (транзиторної або стабільної) ферментів сімейства CYP11. Зокрема, автори винаходу розробили стабільні клітини G-402, що ектопічно експресують ферментативну активність CYP11B1 людини, CYP11B2 людини, CYP11A1 людини, CYP11B1 яванського макака або CYP11B2 яванського макака. Важливо, що ідентифікована лінія клітин G-402 експресує кофактори (адренодоксин та адренодоксинредуктазу), важливі для активності сімейства CYP11, і в данних клітинах не було знайдено релевантної ферментативної активності CYP11 (у порівнянні з клітинами H295R). Таким чином, лінія клітин G-402 є унікально придатною як клітини-хазяї для ектопічної експресії ферментів сімейства CYP11. Клітини G-402 можуть бути одержані з Американської колекції типових клітинних культур ATCC (CRL-1440), і уперше вони були виділені з лейоміобластоми нирок. Експресійні плазміди містять відкриту рамку зчитування (ОРС) або CYP11B1, або CYP11B2 людини/яванського макака під контролем придатного промотора (CMV-промотора) та придатний маркер стійкості (неоміцин). Використовуючи стандартні методи, експресійну плазміду трансфекують в клітини G-402, а потім ці клітини відбирають на експресію данних маркерів стійкості. Потім відбирають індивідуальні клітинні клони та оцінюють на виявлення бажаної ферментативної активності, використовуючи як субстрат 11-дезоксикортикостерон (Cyp11B2) або 11-дезоксикортизол (Cyp11B1). Клітини G-402, що експресують конструкції CYP11, одержували, як описано вище, та підтримували в модифікованому середовищі McCoy's 5a, № за каталогом ATCC 30-2007, що містить 10% фетальну сироватку теляти (ФСТ) та 400 мкг/мл G418 (генетицину) при 37 °C в атмосфері 5% CO2/95% повітря. Клітинні аналізи ферментів проводили в середовищі DMEM/F12, що містить 2,5% ФСТ, обробленої вугіллям, та відповідну концентрацію субстрату (0,3-10 мкМ 11-дезоксикортикостерону, 11-дезоксикортизолу або кортикостерону). Для аналізу ферментативної активності клітини висівали на 96-лункові планшети та інкубували протягом 16 год. Потім аліквоту супернатанта переносили та аналізували на концентрацію очікуваного продукту (альдостерону для CYP11B2; кортизолу для CYP11B1). Концентрації цих стероїдів можуть бути визначені з використанням аналізів HTRF від CisBio, що аналізують чи то альдостерон, чи то кортизол. Інгібування вивільнення продукованих стероїдів можна використовувати як міру інгібування відповідного ферменту тестованими сполуками, доданими під час клітинного аналізу ферменту. Дозазалежне інгібування ферментативної активності сполукою обчислюють шляхом побудови графіка залежності концентрацій доданого інгібітора (по осі x) від виміряного рівня 27 UA 115972 C2 стероїду/продукту (по осі y). Потім інгібування обчислюють шляхом апроксимації необроблених точкових данних за допомогою такої 4-параметричної сигмоїдальної функції (модель MorganMercer-Flodin (MMF)), використовуючи метод найменших квадратів: 5 10 де A позначає максимальне значення y, B позначає коефициент EC 50, визначений з використанням програми XLFit, C позначає мінімальне значення y, і D позначає значення нахилу. Максимальне значення A відповідає кількості стероїду, продукованого без інгібітора, значення C відповідає кількості стероїду, вимірюваної при повному інгібованні ферменту. Значення EC50 для сполук, заявлених в даному документі, тестували за допомогою розкритої системи аналізу на основі G402. Ферментативну активність Cyp11B2 тестували в присутності 1 мкМ дезоксикортикостерону та варійованих кількостей інгібіторів; ферментативну активність Cyp11B1 тестували в присутності 1 мкМ дезоксикортизолу та варійованих кількостей інгібіторів. 15 Приклад EC50 CYP11B2 людини мкМ 1 2 3 3-1 4 5 6 7 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 0,030 1,020 0,014 0,014 0,097 1,287 0,048 0,012 0,013 0,059 0,023 0,004 0,014 0,011 0,0773 0,0308 0,0316 0,0279 0,493 0,8234 0,028 0,0102 1,3779 0,0038 0,0334 4,5516 0,0112 0,0749 1,7916 0,03 1,0353 0,0782 0,0798 0,3859 1,7737 0,2388 0,1993 0,422 EC50 CYP11B1 людини мкМ 2,37 12,12 0,98 0,98 4,92 11,85 1,75 1,11 0,57 4,17 0,42 1,88 1,81 0,21 0,5738 1,0524 0,8851 1,4893 13,2014 25,4873 0,5979 1,2012 0,4663 2,9822 1,8854 6,8159 42,551 3,683 14,4935 4,2438 11,5797 34,7195 20,7493 13,4626 15,9147 28