Похідні феніламідину

1 ПОХІДНІ феніламідину загальної формули (І) R, NH NH, (І), де А - -O-Cmbhm-X-i-, при цьому m означає ціле число 2, 3, 4, 5 або 6, або R7 - водень, алкіл з 1-6 атомами вуглецю, SO2алкіл з 1-6 атомами вуглецю в алкільній частині, Rs - водень або алкіл з 1-6 атомами вуглецю, або R7 і Rs можуть разом утворювати алкілен з 4-6 атомами вуглецю, An - незаміщений або, щонайменше, однократно заміщений арильний залишок, при цьому виключені незаміщений фенільний залишок і фенільний залишок одноразово заміщений залишком з групи, що включає галоген, алкіл з 1-4 атомами вуглецю і алкоксил з 1-4 атомами вуглецю, Аг2 - незаміщений або, щонайменше, одноразово заміщений арильний залишок, за умови, що Ri не означає зв'язаний через алкілен з 1-4 атомами вуглецю незаміщений фенільний залишок, або їх кислотно-адитивні солі з фармакологічно прийнятними кислотами 2 ПОХІДНІ феніламідину загальної формули (І) по п 1, де А - -O-Cmbbm-X-i-, при цьому т означає ціле число 2 або О C O О ю Х2 - -О-СпЬЬп-, при цьому п означає ціле число 1 або 2, Хз - -СпНгп-О-, при цьому п має вказане значення, Ri - циклоалкіл з 5-7 атомами вуглецю, An, CR4R5Ar2, C(CH3)2R6, R2 - водень, алкіл з 1-6 атомами вуглецю, гідроксил, галоген, О-алкіл з 1-6 атомами вуглецю, R3 - водень, алкіл з 1-6 атомами вуглецю, R4 - алкіл з 1-4 атомами вуглецю, трифторметил, СН2ОН, R5 - водень, алкіл з 1-4 атомами вуглецю, трифторметил, або R4 і Rs можуть разом утворювати алкілен з 4-6 атомами вуглецю, R6 - СН2ОН, CONR7R8, CH2NR7R8, Х2 - -О-СпНгп-, при цьому п означає ціле число 1 або 2, Хз - -СпНгп-О-, при цьому п має вказане значення, Ri - циклоалкіл з 5-7 атомами вуглецю, An, CP4R5Ar2, C(CH3)2R6, R2 - водень, алкіл з 1-6 атомами вуглецю, гідроксил, О-алкіл з 1-6 атомами вуглецю, R3 - водень, алкіл з 1-6 атомами вуглецю, R4 - алкіл з 1-4 атомами вуглецю, трифторметил, СН2ОН, R5 - водень, алкіл з 1-4 атомами вуглецю, трифторметил, або R4 і Rs можуть разом утворювати алкілен з 4-6 атомами вуглецю, R6 - СН2ОН, CONR7R8, CH2NR7R8, 57013 F?7 - водень, алкіл з 1-6 атомами вуглецю, Rs - водень або алкіл з 1-6 атомами вуглецю, або F?7 і Rs можуть разом утворювати алкілен з 4-6 атомами вуглецю, An - незаміщений або, щонайменше, одноразово заміщений арильний залишок, при цьому виключені незаміщений фенільний залишок і фенільний залишок одноразово заміщений залишком з групи, що включає галоген, алкіл з 1-4 атомами вуглецю і алкоксил з 1-4 атомами вуглецю, Аг2 - незаміщений або, щонайменше, одноразово заміщений арильний залишок, за умови, що Ri не означає зв'язаний через алкілен з 1-4 атомами вуглецю незаміщений фенільний залишок, або їх кислотно-адитивні солі з фармакологічно прийнятними кислотами З ПОХІДНІ феніламідину загальної формули (І) по п 1, де 4 R4 -трифторметил, СНгОН, R5 - водень, трифторметил, або R4 і Rs можуть разом утворювати атомами вуглецю, R6 - СН2ОН, CONR 7 R 8 , CH 2 NR 7 R 8 , R7 - водень або алкіл з 1-6 атомами Rs - водень або алкіл з 1-6 атомами R7 і Rs можуть разом утворювати атомами вуглецю, алкілен з 4-6 вуглецю, вуглецю, або алкілен з 4-6 An - арильний залишок, незаміщений або, щонайменше, одноразово або багаторазово заміщений гідроксилом або гідроксилом і алкілом з 1-6 атомами вуглецю, Аг2 - арильний залишок, незаміщений або, щонайменше, одноразово або багаторазово заміщений гідроксилом або гідроксилом і алкілом з 1-6 атомами вуглецю, або їх кислотно-адитивні солі з фармакологічно прийнятними кислотами 4 Похідне феніламідину загальної формули по п 1, що має формулу н,с Х 2 - -О-СН2-, Хз - -СН2-О-, Ri - циклоалкіл з 5-7 атомами вуглецю, A n , CR 4 R 5 Ar 2 , C(CH 3 ) 2 R6, R2 - водень, гідроксил, О-алкіл з 1-6 атомами вуглецю, Винахід стосується нових похідних амідину, що мають біологічну активність, зокрема, винахід стосується похідних феніламідину ВІДОМІ ПОХІДНІ феніламідину, які проявляють властивості антагоністів рецептора лейкотрієнів В 4 (див заявку 10093/16036, кл С07С257/18, 19 08 1993р) Задача даного винаходу полягає у розширенні арсеналу похідних феніламідину, які є високоактивними антагоністами рецептору лейкотрієну В4 Поставлена задача вирішується похідними феніламідину загальної формули (І) NH-, Де А - -0-С т Н2т-Хг, при цьому m означає ціле число 2, 3, 4, 5 або 6, або Х і - кисень, або Х> Х 2 - -О ло 1 або 2, Хз - -С чення, п-, при цьому п означає ціле чис-, при цьому п має вказане зна або його кислотно-адитивні солі з фармакологічно прийнятними кислотами Ri - циклоалкіл з 5-7 атомами вуглецю, A n , CR 4 R 5 Ar 2 , C(CH 3 ) 2 R 6 , R2 - водень, алкіл з 1-6 атомами вуглецю, гідроксил, галоген, О-алкіл з 1-6 атомами вуглецю, R3 - водень, алкіл з 1-6 атомами вуглецю, R4 - алкіл з 1-4 атомами вуглецю, трифторметил, СНгОН, R5 - водень, алкіл з 1-4 атомами вуглецю, трифторметил, або R4 і Rs можуть разом утворювати алкілен з 46 атомами вуглецю, R6 - СН 2 ОН, CONR 7 R 8 > CH 2 NR 7 R 8 , R7 - водень, алкілз 1-6 атомами вуглецю, 802-алкіл з 1-6 атомами вуглецю в алкільній частині, 802-феніл, Rs - водень або алкіл з 1-6 атомами вуглецю, або R7 і Rs можуть разом утворювати алкілен з 46 атомами вуглецю, An - незаміщений або, щонайменше, однократно заміщений арильний залишок, при цьому виключені незаміщений фенільний залишок і фенільний залишок одноразово заміщений залишком з групи, що включає галоген, алкіл з 1-4 атомами вуглецю і алкоксил з 1-4 атомами вуглецю, Аг2 - незаміщений або, щонайменше, одноразово заміщений арильний залишок, при умові, що Ri не означає зв'язаний через алкілен з 1-4 атомами вуглецю незаміщений фенільний залишок, або їх кислотно-адитивні солі з фармакологічно прийнятними кислотами У другу групу переважних похідних феніламі 57013 дину входять сполуки загальної формули (І), де А Х2 - -О-СН2-, Хз - -СН2-0-, Ri - циклоалкіл з 5-7 атомами вуглецю, An, CR4R5Ar2, C(CH3)2R6, R2 - водень, гідроксил, О-алкіл з 1-6 атомами вуглецю, R3 - водень, R4 -трифторметил, СНгОН, R5 - водень, трифторметил, або R4 і Rs можуть разом утворювати алкілен з 46 атомами вуглецю, R6 - СН2ОН, CONR7R8, CH2NR7R8, R7 - водень або алкіл з 1-6 атомами вуглецю, Rs - водень або алкіл з 1-6 атомами вуглецю, або R7 і Rs можуть разом утворювати алкілен з 46 атомами вуглецю, Агі - арильний залишок, незаміщений або, щонайменше, одноразово або багаторазово заміщений гідроксилом або гідроксилом і алкілом з 1-6 атомами вуглецю, Аг2 - арильний залишок, незаміщений або, щонайменше, одноразово або багаторазово заміщений гідроксилом або гідроксилом і алкілом з 1-6 атомами вуглецю, або їх кислотно-адитивні солі з фармакологічно прийнятними кислотами Зокрема, переважною сполукою є н,с сн. або и кислотно-адитивні солі з фармакологічно прийнятними кислотами Якщо в конкретному випадку нічого іншого не зазначено, то загальні терміни мають такі значення Алкіл ІЗ 1-4 атомами вуглецю, алкіл із 1-6 атомами вуглецю або ж алкіл із 1-8 атомами вуглецю взагалі є нерозгалужений або розгалужений вуглеводневий залишок із 1-4 або 6 атомами вуглецю, незаміщений або заміщений одним або декількома однаковими або різними атомами галогену, переважно фтору В якості прикладів можна назвати такі вуглеводневі залишки метил, етил, пропіл, 1-метилетил (ізопропіл), н-бутил, 1метил пропіл, 2-метил пропіл, 1,1-диметилетил, пентил, 1 -метилбутил, 2-метилбутил, 3метилбутил, 1,1 -диметил пропіл, 1,2диметилпропіл, 2,2-диметилпропіл, 1-етилпропіл, гексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метил пентил, 4-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2диметилбутил, 1,3-д и метилбутил, 2,2диметилбутил, 2,3-д и метилбутил, 3,3диметилбутил, 1-етилбутил, 2-етилбутил, 1,1,2триметил-пропіл, 1,2,2-триметилпропіл, 1-етил-іметилпропіл і 1-етил-2-метилпропіл Кращими є якщо нічого іншого не зазначено - залишки нижчих алкілів із 1-4 атомами вуглецю, наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, 1 метил пропіл, 2-метил пропіл або 1,1диметилетил Арилом, у загальному випадку, є ароматичний залишок з 6-10 атомами вуглецю, також у комбінаціях з іншими радикалами, при цьому ароматичний залишок може бути заміщений одним або декількома однаковими або різними групами нижчого алкілу, трифиторметилу, ціано, алкоксилу, нітро, зміно і/або галогену Кращим арильним залишком є незаміщений або заміщений фенільний залишок, при цьому в якості замісників віддають перевагу галогену, наприклад фтору, хлору або брому, а також гідроксилу Алкоксил у загальному є зв'язаним через атом кисню нерозгалуженим або розгалуженим вуглеводневим залишком із 1-6 атомами вуглецю Кращим є залишок нижчого алкоксилу з 1-3 атомами вуглецю, найкращим - метокси-група Алкіламшо є метиламіне, етиламшо, пропіламіно, 1 -метиленетил-аміно, бутиламшо, 1 метилпропіламшо, 2-метилпропіламшо або 1,1диметилетиламшо Діалкіламіно є, наприклад, диметиламіно, диетиламшо, дипропіламшо, дибутиламшо, ди-(1метилетил)амшо, ди-(1-метилпропіл)амшо, ди-2метилпропіламшо, етилметиламіно, метилпропіламшо Циклоалкіл у загальному є ненасиченим або насиченим циклічним вуглеводневим залишком із 5-7 атомами вуглецю, незаміщеним або заміщеним одним атомом галогену або декількома однаковими або різними атомами галогену, переважно фтору Кращими є ЦИКЛІЧНІ вуглеводні з 3-6 атомами вуглецю У якості прикладів можна навести циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентеніл, циклогексил, циклогексеніл, циклогептил, циклогептеніл, циклогептадиеніл Нові ПОХІДНІ феніламідину приведної вище загальної формули (І) можна одержати за такими стандартними методами 1 Імідоестери формули (II) OR (або SR) (Ч) де R1-R3, А і В мають вищевказане значення і R переважно є алкільним залишком з 1-6 атомами вуглецю або бензилом (прибажанні, однак, фахівець може також застосовувати ПОХІДНІ ІНШИХ спиртів), піддають взаємодії з аміаком Реакцію доцільно здійснювати у середовищі органічного розчинника при температурах між приблизно 0°С и температурою кипіння реакційної суміші, переважно між кімнатною температурою і приблизно 100°С або ж температурою кипіння, якщо вона нижче Придатними розчинниками є полярні розчинники, такі як метанол, етанол, пропаноли У випадку сировини з достатньою КИСЛОТОСТІЙКІСТЮ для проведення реакції можна застосовувати ВІДПОВІДНИЙ імідхлориди кислоти замість імідоестерів 1 Фенол формули (III) 57013 O) K де R-і, R2 1 R3 мають вищевказане значення, піддають взаємодії зі сполукою загальної формули (IV) s A ^ V (IV) де А має вищевказане значення і L є нуклеофугною групою, що видаляється, або ж 2 фенол формули (V) 4 НП-^ ^ HU NH, і j V } піддають взаємодії зі сполукою формули (VI) (VI) де A, Ri R2, R3 і L мають вищевказане значення Реакцію здійснюють у середовищі апротонних розчинників, таких, як, наприклад, диметилсульфоксид, диметилформамід, ацетонітрил, або спиртів, таких, як, наприклад, метанол, етанол або пропанол із добавкою основи (наприклад, карбонатів металу, гідроксидів металу, гідридів металу) при температурах між приблизно 0 і 140°С або температурою кипіння реакційної суміші Феноли або тюфеноли можна також застосовувати у виді солей, наприклад солей лужного металу У якості нуклеофугної групи, що видаляється, придатні, наприклад, галогени як бром або хлор З Амідоксим формули (VII) де A, R1 R21 R3 мають вищевказане значення, піддають реакції відновлення Для відновлення амідоксиму придатне каталітичне гідрування, зокрема з використанням нікелю Ренея в нижчому спирті, наприклад, метанолі Амідоксим ДОЦІЛЬНО розчинити у метанолі і додати обчислену КІЛЬКІСТЬ ТІЄЇ КИСЛОТИ, СІЛЬ якої бажана в якості цільового продукту, після чого гідрують при кімнатній температурі при невеликому тиску, наприклад 5 бар, до припинення поглинання водню Сировину можна одержувати за звичайними методами з відомих сполук Так, наприклад, сировину для способу 1 можна одержувати з ВІДПОВІДНИХ нітрилів у результаті взаємодії із соляною кислотою через стадію имідхлоридів або ж безпосередньо в результаті взаємодії, наприклад, із спиртами з 1-6 атомами вуглецю або бензиловим спиртом в присутності 8 кислоти, наприклад, соляної кислоти Крім того, сполуки формули (II) можна також одержувати в результаті взаємодії нітрилів із сірководнем у середовищі розчинників, наприклад, піридину або диметилформаміду, у присутності основи як триетиламшу з наступним алкілуванням або бензилуванням Виходячи з амідів карбонової кислоти, що, до речі, відповідають сполукам формули (II), сполуки формули (II) можна також одержувати в результаті взаємодії солі триалкілоксонію як, наприклад, тетрафторборату триетилоксонію в середовищі розчинника, такого, як, наприклад, дихлорметан, тетрапдрофуран або діоксан, при температурах між 0 і 50°С, переважно при кімнатній температурі ВИХІДНІ сполуки загальної формули (VII) можна також одержувати з використанням амідоксимів за способом 1 або 2, або ж із використанням нітрилів, що піддають подальшому приєднанню Було знайдено, що сполуки формули (І) відрізняються численними можливостями терапевтичного застосування Варто особливо відзначити такі області застосування, у яких антагоністична дія на рецептори лейкотриєнів В4 грають певну роль, наприклад артрит, астму, хронічні закупорювальні захворювання легень, наприклад хронічний бронхіт, псоріаз, виразковий коліт, індукована нестероідними протизапальними засобами гастропатія або ентеропатія, кістозний фіброз, хвороба Альцгеймера, шок, реперфузійні ушкодження, ішемія, атеросклероз, розсіяний склероз За допомогою нових сполук можна також лікувати хвороби або стани, при яких прохід клітин із крові через васкулярний ендотелій у тканину має певне значення (наприклад метастазування), або хвороби і стани, при яких комбінація лейкотриєнів В4 або іншої молекули (наприклад 12оксиейкозатетраєнова кислота) і рецептора лейкотриєнів В4 впливає на проліферацію клітин (наприклад мієлоцитарний лейкоз) Нової сполуки можна також застосовувати в комбінації з іншими активними основами, наприклад такими, що застосовуються у випадку тих же самих показань, або, наприклад, із протиалерпчними засобами, секретолітичними засобами, Ргадренерпчними засобами, стероїдами для інгаляції, противопстамінними засобами і/або антагоністами чинника активації тромбоцитів Засоби можна застосовувати локально, орально, черезкожно, через ніс, парентерально або у виді інгаляції Терапевтична або профілактична доза залежить - крім від ступеня дії окремих сполук і ваги тіла пацієнта - від стану і серйозності хвороби При оральной дачі доза становить 10-500мг, переважно 20-250мг При інгаляції пацієнту дають прибилизно 0,5-25, переважно приблизно 2-20мг активного початку Розчини для інгаляції в загальному містять приблизно 0,5-5% активного початку Нові сполуки можна давати у виді стандартних препаратів, таких, як, наприклад, таблетки, драже, капсули, облатки, порошки, грануляти, розчини, емульсії, сиропи, аерозолі для інгаляції, мазі, супозиторії Нижченаведені приклади ілюструють можли 57013 вості одержання препаратів Приклади фармацевтичних препаратів 1 Таблетки Склад активний початок ВІДПОВІДНО до винаходу 20ваг частин стеаринова кислота бваг частин виноградний цукор 474ваг частини Компоненти стандартним чином переробляють з одержанням таблеток вагою в 500 мг При бажанні можна підвищувати або зменшувати концентрацію активного початку і, ВІДПОВІДНО, підвищувати або зменшувати КІЛЬКІСТЬ виноградного цукру 2 Супозиторії Склад активний початок ВІДПОВІДНО до винаходу ЮОваг частин лактоза у виді порошку 45ваг частин какао 1555ваг частин Компоненти стандартним чином переробляють з одержанням супозиторіїв вагою в 1,7г 3 Порошок для інгаляції Мікронізований активний початок у виді порошку (сполука формули (І), розмір часток приблизно 0,5-7мкм) розливають у КІЛЬКОСТІ 5МГ, у разі потреби з добавкою мікронізованної лактози, у капсули з твердого желатину Порошок інгалюють за допомогою будь-якого стандартного інгалятора, описаного, наприклад, у заявці DE №3345722 Приклад Амідоксим X=napa-C(=NOH)NH2 2,0г нітрилу вищевказаної формули (Х=параCN) змішують з 40мл етанолу, нагрівають із зворотним холодильником, після чого до продукту прикапують суміш 1г карбонату натрію в 5мл води і 1,24г пдроксиламшу у виді пдрохлориду Після нагрівання зі зворотним холодильником протягом 5 годин розчинник відганяють, залишок перемішують із 50мл води, три рази екстрагують етилацетатом, узятим у КІЛЬКОСТІ ПО 50МЛ, І об'єднані органічні фази сушать Після фільтрації згущають у вакуумі і залишок очищають флешхроматографією на силікагелі марки 60 із застосуванням у якості елюенту суміші дихлорметану і метанолу в співвідношенні 9 1 Продукт розчиняють в етанолі, підкислюють етанольною соляною кислотою і осаджують за допомогою діетилового ефіру в якості пдрохлориду Масло, що утворилося, окристалізувають етилацетатом Вихід 2,0г білих кристалів Гідрохлорид 4-[[3-[[4-[1 -(4-пдроксифеніл)-1 10 метилетил]фенокси]метил]феніл]метокси]бензолкарбоксимідаміду (Х=параC(=NH)-NH2) 2,0г амідоксиму вищевказаної формули (X=napa-C(=NOH)-NH2) розчиняють у 50мл метанолу і гідрують у присутності 5г зволоженого метанолом нікелю Ренея з добавкою 1мл 20%-ного розчину хлористого амонію при атмосферному тиску і кімнатній температурі протягом 5 годин Нікель відсмоктують і розчин фільтрують на кизельгурі Після згущення у вакуумі залишок перемішують із 50мл води Кристали відсмоктують і два рази перекристалізують із суміші етанолу і діетилового етеру Вихід 1,0г амідинової сполуки вищевказаної формули (X=napa-C(=NH)-NH2) у виді пдрохлориду Т пл 234 -236°С Аналогічним чином одержують сполуки приведені в Таблиці 1 Активність ПОХІДНИХ амідину вказаної вище формули (І) досліджували за приведеними нижче методиками а) Дослідженння зв'язування лейкотрієну В4 з рецепторами U937 Заявдяки підвищення концентрації досліджуваної сполуки і залежності від неї інгібування зв'язування ЗнМ 3Н-лейкотрієна В4 на живі клітини U937 (диференційовані людська моноцитна клітинина ЛІНІЯ з експримійованим природним шляхом рецепторами лейкотрієну В4) (інкубація при температурі 0°С протягом 2 часов) Після відділення незв'язаного 3Н-лейкотрієну В4 після мембанної фільтрації визначають радіоактивність комплекса рецептора лейкотрієна В4 за допомогою сцинциляційного лічильника Зв'язування (констану гальмування Кі) визначають шляхом інтерактивного узгодження кривої витиснення до вимірваних величин (програма „Взаємозалежні рівноваги мас" з використанням комп'ютера Wang) б) індукована лейкотрієном В4 акумуляція нейтрофілів на вусі мишей Оцінку акумуляції нейтрофілів проводили шляхом фотометричного вимірювання акивності мієлопероксидази в шкірі вуха вимірюючи оптичну густину на хвилину (див Breadley et al, J Invest Dermatol №78, р 206, 1982) Спостерігалось підвищення через 6 годин після обробки лівого вуха лейкотрієном В4 (з обох боків по 250нг) порівняно з правим вухом (2,5мкл ацетону в якості розчинника) Введення сполуки через рот в 1% ТІЛОЗІ 300, за ЗОхв до обробки лейкотрієном В4 визначали дозу ЕДбо в мг/кг Результати ДОСЛІДІВ зведені в табл 2 ПОХІДНІ феніламідину формули (І) і їх кислотно-адитивні солі відносяться до категорії малотоксичних речовин 11 Таолиця і 57013 12 13 57013 Прдовження таблиці 1 14 15 57013 16 Таблиця 2 Сполука № 1 4 5 7 10 11 13 14 15 22 23 32 34 35 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 Комп'ютерна верстка Н Лисенко Константа К,, нмоль 1,2 0,69 1,6 2,4 0,57 2,0 0,93 3,6 2,2 0,9 3,0 0,72 0,34 0,4 0,3 1,1 0,22 1,4 0,22 0,36 0,36 0,29 ЭД50, мг/кг 0,05 0,31 0,17 0,25 0,35 0,24 0,56 0,42 0,5 0,082 1,0 1,7 0,53 0,03 0,35 0,82 Підписано до друку 05 07 2003 Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ТОВ "Міжнародний науковий комітет", вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна