Спосіб одержання карбапенему

УКРАЇНА (19) UA (11) 74870 (13) C2 (51) МПК C07D 477/20 (2006.01) МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ І НАУКИ УКРАЇНИ ОПИС ДЕРЖАВНИЙ ДЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ ДО ПАТЕНТУ НА ВИНАХІД (54) СПОСІБ ОДЕРЖАННЯ КАРБАПЕНЕМУ CH3 H3C S N O NR1R2 CO2H N H I O , або її фармацевтично прийнятної солі, де R1 і R2 незалежно означають Н, С1-10-алкіл, арил або гетероарил, причому вказані алкіл, арил або гетероарил можуть бути заміщеними або незаміщеними, при якому здійснюють видалення захисних груп сполуки формули II: OH CH3 H H H3C S N O NR1R2 CO2P N O P* шляхом гідрогенолізу у присутності заздалегідь відновленого металевого каталізатора і основи з утворенням сполуки формули І, з подальшими очищенням і виділенням сполуки формули І, де Р означає захисну групу для карбоксилу, Р* означає Н, Н2+ або захисну групу, яка може бути видалена II 3 H3C S N O NR1R2 CO2 H N H I (13) H 74870 H (11) OH гідрогенолізом, і R1 і R2 мають значення як вказано вище. 2. Спосіб за пунктом 1, де захисна група є карбобензилоксигрупою або паранітробензилкарбамоїлом (PNZ). 3. Спосіб за пунктом 1, де один з R1 або R2 означає водень, а інший означає арил, заміщений CO2H. 4. Спосіб за пунктом 1, де заздалегідь відновленим металевим каталізатором є паладієвий, платиновий або родієвий каталізатор. 5. Спосіб за пунктом 4, де металевий каталізатор є сіллю або металевим порошком або нанесений на твердий носій, вибраний з групи, що складається з оксиду алюмінію, діоксиду кремнію, карбонату кальцію, карбонату барію, сульфату барію, карбонату стронцію, полімерів або вугілля. 6. Спосіб за пунктом 5, де металевий каталізатор є заздалегідь відновленим паладієм на вугіллі. 7. Спосіб за пунктом 1, де основа є бікарбонатом або гідроксидом і діоксидом вуглецю, змішаним для утворення бікарбонату. 8. Спосіб за пунктом 6, що додатково включає стадію очищення сполуки з використанням хроматографії на гідрофобній смолі. 9. Спосіб за пунктом 8, що додатково включає концентрування сполуки у розчині із застосуванням мембрани для нанофільтрування. 10. Спосіб за пунктом 9, що додатково включає кристалізацію сполуки. 11. Спосіб за пунктом 1, де стадія очищення включає оброблення активованим вугіллям. 12. Спосіб за пунктом 6, що додатково включає екстрагування розчину, який містить сполуку формули І або 3: OH CH (19) (21) 2003087771 (22) 11.01.2002 (24) 15.02.2006 (86) PCT/US02/00821, 11.01.2002 (31) 60/261,933 (32) 16.01.2001 (33) US (31) 60/293,440 (32) 24.05.2001 (33) US (46) 15.02.2006, Бюл. № 2, 2006 р. (72) Уілльямс Джон М., US, Скерлдж Ренато, US (73) МЕРК ЕНД КО., ІНК., US (56) EP 0 562 855 A1 (57) 1. Спосіб одержання сполуки, представленої формулою І: C2 2 UA 1 O , 3 OH 74870 4 OH CH3 CH3 H3C H3C S S N N O O IIa O 3 O OX+ або її фармацевтично прийнятну сіль, де кожний X+ означає групу, що врівноважує заряд, і R1 і R2 мають значення як вказано вище, С4-10-спиртом, очищення та виділення сполуки формули І з одержаної водної фази. 13. Спосіб за пунктом 12, де екстрагування проводять спиртом у присутності іонопарного реагенту, підтримуючи рН водної фази між нейтральним і слабо основним. 14. Спосіб за пунктом 13, де екстракцію здійснюють у багатостадійному екстракторі. 15. Спосіб за пунктом 14, де екстракцію здійснюють із застосуванням багатостадійного протитечійного відцентрового екстрактора. 16. Спосіб за пунктом 13, де спирт є ізоаміловим спиртом, трет-аміловим спиртом, 1-бутанолом, 2бутанолом, 1-октанолом, 1-гексанолом, 1гептанолом, циклогексанолом, 1-пентанолом, циклопентанолом, 2-пентанолом, 2-метил-1пентанолом, 2-етил-1-бутанолом, 4-метил-2пентанолом, 2,6-диметил-4-гептанолом або 2метилциклогексанолом. 17. Спосіб за пунктом 16, де спирт є ізоаміловим спиртом або 1-бутанолом. 18. Спосіб за пунктом 13, де іонопарний реагент містить С6-24-карбонові кислоти, фосфорні кислоти, фосфінові кислоти, сульфонові кислоти або їх солі. 19. Спосіб за пунктом 17, де іонопарний реагент є натрієвою сіллю дифенілфосфорної кислоти, стеариновою кислотою або додецилбензолсульфоновою кислотою. 20. Спосіб за пунктом 12, де розчин, одержаний внаслідок екстрагування, містить сполуку формули І. 21. Спосіб за пунктом 12, де розчин, одержаний внаслідок екстрагування, містить сполуку формули 3. 22. Спосіб одержання сполуки, представленої формулою Іа: OH P* X+ O шляхом гідрогенолізу у присутності заздалегідь відновленого металевого каталізатора і основи з утворенням сполуки формули Іа, з подальшими очищенням та виділенням сполуки формули Іа, де Р означає захисну групу для карбоксилу, Р* означає Н, Н2+ або захисну групу, яка може бути видалена при гідрогенолізі, та X+ означає групу, що врівноважує заряд. 23. Спосіб за пунктом 22, де захисна група Р* є карбобензилоксигрупою або паранітробензилкарбамоїлом (PNZ). 24. Спосіб за пунктом 22, де заздалегідь відновлений металевий каталізатор є паладієвим, платиновим або родієвим каталізатором. 25. Спосіб за пунктом 24, де металевий каталізатор є сіллю або металевим порошком або нанесеним на твердий носій, вибраний з групи, що складається з оксиду алюмінію, діоксиду кремнію, карбонату кальцію, карбонату барію, сульфату барію, карбонату стронцію, полімерів або вугілля. 26. Спосіб за пунктом 25, де металевий каталізатор є заздалегідь відновленим паладієм на вугіллі. 27. Спосіб за пунктом 22, де основа є бікарбонатом або гідроксидом і діоксидом вуглецю, змішаними для утворення бікарбонату. 28. Спосіб за пунктом 22, де стадія очищення включає оброблення активованим вугіллям. 29. Спосіб за пунктом 25, що додатково включає очищення сполуки із застосуванням хроматографування на гідрофобній смолі. 30. Спосіб за пунктом 28, що додатково включає концентрування розчину сполуки із застосуванням нанофільтрувальної мембрани. 31. Спосіб за пунктом 29, що додатково включає кристалізацію сполуки. 32. Спосіб за пунктом 26, що додатково включає очищення сполуки екстрагуванням розчину, який містить сполуку формули Іа або 3а: OH CH3 H3C S N O H N CO2H CH3 N H Ia H3C CO2 N N X+ H N CO2P NR1R2 CO2 CO2 H O , S N O H N CO2H Ia N H HO CO2H H H Me Me S O , або її фармацевтично прийнятної солі, при якому здійснюють видалення захисних груп сполуки ІІа: N O H N CO2X+ N X+ O O O- X+ 3a CO2 5 74870 6 OH або її фармацевтично прийнятної солі, де кожний CH3 H H X+ означає групу, що врівноважує заряд, С4-10H3C спиртом, кристалізацію та відділення сполуки фоS рмули Іа' з одержаної водної фази. N 33. Спосіб за пунктом 32, де екстрагування провоO NR1R2 CO2H дять спиртом у присутності іонопарного реагенту, підтримуючи рН водної фази між нейтральним і N H слабоосновним. I O , 34. Спосіб за пунктом 33, де екстрагування провоабо її фармацевтично прийнятної солі, що містить дять із застосуванням багатостадійного екстрактофармацевтично прийнятний рівень металевого ра. похідного, яке утворюється з металевого каталіза35. Спосіб за пунктом 34, де екстрагування здійстора, де R1 і R2 незалежно означають Н, С1-10нюють із застосуванням багатостадійного протиалкіл, арил або гетероарил, причому вказані алкіл, течійного відцентрового екстрактора. арил або гетероарил можуть бути заміщеними або 36. Спосіб за пунктом 33, де спиртом є ізоаміловий незаміщеними, при якому здійснюють видалення спирт, трет-аміловий спирт, 1-бутанол, 2-бутанол, захисних груп сполуки формули II: 1-октанол, 1-гексанол, 1-гептанол, циклогексанол, OH 1-пентанол, циклопентанол, 2-пентанол, 2-метилCH3 H H 1-пентанол, 2-етил-1-бутанол, 4-метил-2H3C пентанол, 2,6-диметил-4-гептанол або 2S метилциклогексанол. N 37. Спосіб за пунктом 36, де спирт є ізоаміловим O спиртом або 1-бутанолом. NR1R2 CO2P 38. Спосіб за пунктом 33, де іонопарний реагент N містить С6-24-карбонові кислоти, фосфорні кислоти, O II фосфінові кислоти, сульфонові кислоти або їх соP* лі. шляхом гідрогенолізу у присутності заздалегідь 39. Спосіб за пунктом 38, де іонопарний реагент є відновленого металевого каталізатора та основи з натрієвою сіллю дифенілфосфорної кислоти, стеутворенням сполуки формули І з подальшими ариновою кислотою або додецилбензолсульфоноочищенням та виділенням сполуки формули І, де вою кислотою. Р означає захисну групу для карбоксилу, Р* озна40. Спосіб за пунктом 32, де розчин, одержаний чає Н, Н2+ або захисну групу, яка може бути видавнаслідок екстрагування, містить сполуку формули лена гідрогенолізом, і R1 та R2 мають значення, як 3а: вказано вище. HO Me 43. Спосіб за пунктом 42, який відрізняється тим, H H що одержують сполуку формули Іа: Me OH S CH3 N O H N CO2X+ N CO2 3a . 41. Спосіб за пунктом 32, де розчин, одержаний у результаті екстрагування, містить сполуку формули Іа: CH3 H3C S N X+ O O O- X+ O OH H3C OH H N Ia N H CO2H . 42. Спосіб одержання сполуки, представленої формулою І: O CH3 H3C S N O O CO2H або її фармацевтично прийнятну сіль, що містить фармацевтично прийнятний рівень похідного металу з металевого каталізатора, шляхом видалення захисних груп сполуки формули ІІа: S CO2H N H Ia N O H N CO2H H N CO2P CO2 N IIa P* O X+ шляхом гідрогенолізу у присутності заздалегідь відновленого металевого каталізатора і основи з утворенням сполуки формули Іа з подальшими очищенням та виділенням сполуки формули Іа, де Р означає захисну групу для карбоксилу, Р* означає Н, Н2+ або захисну групу, яка може бути видалена гідрогенолізом. 7 Даний винахід відноситься до способу одержання карбапенему і проміжних сполук. Карбапенеми є антибіотиками з найбільш широким спектром дії, за рахунок чого їх можна використовувати при лікуванні широкого ряду бактеріальних інфекцій. Безперервне виникнення бактерій, що проявляють резистентність до існуючих терапевтичних агентів, робить розробку нових карбапенемів важливою частиною стратегії у розв'язанні вказаної проблеми. Запропонований тут спосіб виробництва карбапенемових антибіотиків відомий використанням гідрогенолізу складного пара-нітробензилового ефіру, що каталізується паладієм. Реакцію ведуть при pH від 6,5 до 8,5 для мінімізування розкладання продукту. Фільтрування у вказаному інтервалі pH для видалення твердого каталізатора після завершення реакції приводить до одержання розчину з неприйнятно високим рівнем паладію. Вказану проблему у минулому вирішували доведенням pH до рівня нижче 6 перед фільтруванням. Зниження pH, однак, приводить до розкладання продукту і появи солей, які повинні бути видалені до виділення продукту. Даний винахід відноситься до способу, який використовує заздалегідь відновлені каталізатори, що дозволяють значно знизити рівень розчиненого металевого похідного, яке утворюється з каталізатора внаслідок реакції. Запропонований спосіб одержання сполуки, представленої формулою І: або її фармакологічно прийнятної солі, де R1 і R2 незалежно означають Н, С1-С10алкіл, арил або гетероарил, заміщені або незаміщені, що включає видалення захисних груп сполуки формули II: шляхом гідрогенолізу у присутності заздалегідь відновленого металевого каталізатора, очищення і виділення сполуки формули І, де Ρ означає захисну групу для карбоксилу, Р* означає Н, Н2+ або захисну групу, яка може бути видалена гідрогенолізом, таку як карбобензилоксигрупа (CBZ) або пара-нітробензилкарбамоїл (ΡΝΖ), і R1 і R2 мають значення, визначені вище. Вказані та інші аспекти винаходу можуть бути зрозумілі з повного огляду заявки. 74870 8 Винахід описаний у деталях із застосуванням термінів, визначених нижче, якщо вони спеціально не обумовлені. Термін "алкіл" відноситься до одновалентного радикала, виробленого від алкану (вуглеводню), що містить від 1 до 15 атомів вуглецю, якщо не вказано інакше. Він може бути лінійним або розгалуженим і у випадку достатнього розміру, наприклад, С3-15, може бути циклічним. Переважними лінійними або розгалуженими алкільними групами є метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил і третбутил. Переважними циклоалкільними групами є циклопропіл, циклопентил і циклогексил. Алкіл також включає алкільну групу, заміщену циклоалкілом, таку як циклопропілметил. Алкіл також включає лінійну або розгалужену алкільну групу, яка містить або переривається циклоалкіленовою частиною. Прикладами є наступні: де х' і у'=0-10 та w і z=0-9. Якщо присутній заміщений алкіл, це відноситься до лінійної, розгалуженої або циклічної алкільної групи, як визначене вище, заміщеної 1-3 групами, як визначено відносно кожного перемінного. Арил відноситься до ароматичних кілець, наприклад, фенілу, заміщеного фенілу та подібних груп, також як і до конденсованих кілець, наприклад, нафтилу і подібних. Таким чином, арил містить щонайменше одне кільце, яке має щонайменше б атомів, з можливо присутніми двома такими кільцями, що містять до 10 атомів, з подвійними зв'язками, які чергуються (резонують), між сусідніми атомами вуглецю. Переважними арильними групами є феніл та нафтил. Арильні групи крім того можуть бути заміщені, як визначено нижче. Переважними заміщеними арилами є феніл та нафтил, заміщені від однієї до трьох групами. Термін "гетероарил" відноситься до моноциклічної ароматичної вуглеводневої групи, що має від 5 до 6 атомів у кільці, або до біциклічної ароматичної групи, що має від 8 до 10 атомів, яка містить щонайменше один гетероатом, вибраний з О, S або N, де атом вуглецю або азоту є місцем приєднання і де один додатковий атом вуглецю може бути замінений гетероатомом, вибраним з О або S, і де від 1 до 3 додаткових атомів вуглецю можуть бути замінені гетероатомами азоту. Гетероарильна група може містити до трьох замісників. Гетероарил включає ароматичні або частково ароматичні групи, які містять один або більше гетероатомів. Прикладами вказаного типу є тіофен, пурин, імідазопіридин, піридин, оксазол, тіазол, оксазин, піразол, тетразол, імідазол, піридин, піримідин, піразин і триазин. Прикладами частково ароматичних груп є тетрагідроімідазо[4,5с]піридин, фталідил і сахариніл, як визначено нижче. Заміщені алкіл, арил і гетероарил та заміщені 9 74870 10 частини аралкілу, аралкоксигрупи, гетероаралкілу, тить фармацевтично прийнятний рівень металевогетероаралкоксигрупи і подібних груп заміщені 1-3 го похідного, яке утворюється з металевого каталігрупами, вибраними з групи, що складається з затора, де R1 і R2 незалежно означають Н, С1галогену, гідроксигрупи, ціаногрупи, ацилу, ацилаС10алкіл, арил або гетероарил, вказані алкіл, арил міногрупи, аралкоксигрупи, алкілсульфонілу, ариабо гетероарил заміщені або незаміщені, що лсульфонілу, алкілсульфоніламіногрупи, арилсувключає видалення захисних груп сполуки формульфоніламіногрупи, алкіл-амінокарбонілу, алкілу, ли II: алкоксигрупи, арилу, арилоксигрупи, аралкоксигрупи, аміногрупи, алкіламіногрупи, діалкіламіногрупи, карбоксигрупи, трифторметилу і сульфоніламіногрупи. Галоген означає СІ, F, Вr та І, вибрані на незалежній основі. Запропонований переважний спосіб синтезу сполуки, представленої формулою Іа: шляхом гідрогенолізу у присутності заздалегідь відновленого металевого каталізатора, очищення та виділення сполуки формули І, де Ρ означає захисну групу для карбоксилу, Р* означає Н, Н2+ або захисну групу, яка може бути видалена гідрогенолізом, і R1 і R2 приймають значення, як визначено вище. Переважний аспект вказаного способу реалізовують, якщо його проводять зі або її фармацевтично прийнятної солі, що сполукою формули На з утворенням сполуки форвключає видалення захисних груп сполуки формумули Іа. ли IIа: Сполуки формул І та Іа можуть бути одержані, як показано нижче на схемах А-1 і А-2 відповідно. шляхом гідрогенолізу у присутності заздалегідь відновленого металевого каталізатора, очищення та виділення сполуки формули Іа, де Ρ означає захисну групу для карбоксилу, Р* означає Н, Н2+ або захисну групу, яка може бути видалена гідрогенолізом, таку як карбобензилоксигрупа (CBZ) або пара-нітробензилкарбамоїл (ΡΝΖ) і Х+ означає групу, що врівноважує заряд. При використанні заздалегідь відновленого каталізатора рівень розчиненого похідного металу з каталізатора помітно нижче у порівнянні із застосуванням невідновленого каталізатора. Рівень розчинного металу, яким можна знехтувати у тому розумінні, що можна виділити сполуку формули І, яка містить фармацевтично прийнятний рівень металевого похідного, що утворюється з каталізатора, вказані рівні надходження пацієнту не повинні бути більше 50 мікрограмів металу на день, переважно не більше 25 мікрограмів на день. Описані приклади металевих каталізаторів. В іншому аспекті винаходу запропонований спосіб одержання сполуки, представленої формулою І: або її фармацевтично прийнятної солі, що міс Переважним способом є спосіб, представлений нижче на схемі А-2, оскільки він відноситься до l -метилкарбапенему. 11 74870 12 ними антиоксидантами є PR3, де R3 відноситься до групи, що складається з С1-8-алкілу, арилу або гетероарилу, або ароматичні феноли, такі як ВНТ (бутильований гідрокситолуол) і ВНА (бутильований гідроксіанізол). Найбільш переважним атиоксидантом є РВu3. Реакція може бути проведена у полярному органічному розчиннику, наприклад, Nетилпіролідиноні (NEP), N-метилпіролідиноні, Ν,Νдиметил-формаміді (ДМФА), Ν,Νдиметилацетаміді (DMA), ацетонітрилі, пропіонітрилі або їх сумішах і подібних. Переважним розчинником є N-етилпіролідинон (NEP). Після взаємодії карбапенем може бути стабілізований комбінуванням карбапенему з джерелом діоксиду вуглецю. Стабілізація може бути здійснена відповідно до вказівок у патенті US No. 6180783, виданому 30 січня 2001, який приведений тут як посилання. Потім видаляють захисну групу для 3карбоксилу карбапенему з утворенням І або Іа'. У запропонованому винаході гідрогеноліз проводять у присутності заздалегідь відновленого металевого каталізатора. Переважна реакція передбачає (дію) газоподібного % із заздалегідь відновленим паладієвим каталізатором (Pd на вугіллі). Реакцію можна проводити під воднем у широкому інтервалі тиску, переважно вище 40 фунтів на кв. дюйм. Під час реакції для регулювання величини pH може бути додана основа, така Сполуки 1, 1a, 2 і 2а можуть бути одержані віяк гідроксид натрію або бікарбонат натрію. На подповідно до способів, таких як запропоновані у чатку реакції для контролю pH може бути присутпатентах US Nos. 5034384, виданий 23 липня ньою достатня кількість бікарбонату натрію. Пере1991; 5952323, виданий 14 вересня 1999; 4994568, важно реакцію ведуть у присутності джерела виданий 19 лютого 1991; 4269772, виданий 26 діоксиду вуглецю, такого як бікарбонат натрію, травня 1981; 4350631, виданий 21 вересня 1982; одержуючи стабілізовану форму 3 або 3а, де Х+ є 4383946, виданий 17 травня 1983; 4414155, видагрупою, що врівноважує заряд. ний 8 листопада 1983; патенті US No. 6063931, Придатними каталізаторами є такі, які містять виданий 16 травня 2000; ЕР-А-562855; Tetrahedron метал, що звичайно застосовується для каталітиLett. 21, 2783 (1980); J. Am. Chem. Soc. 102, 6161 чного гідрування, такий як паладій (Pd), платина (1980); J. Am. Chem. Soc. 108, 4675 (1986) і (патен(Pt) і родій (Rh), переважно Pd. Металевий каталіті US) 5478820, виданий 26 грудня 1995. Вказані затор може бути сіллю або металевим порошком способи приведені тут як посилання. Сполуки фоабо нанесеним на широкий ряд твердих носіїв, рмул І і Іа та їх похідні і способи їх одержання задобре відомих у каталітичних реакціях гідрування, пропоновані у патентах US Nos. 5872250, видановключаючи оксид алюмінію, д і оксид кремнію, каму 16 лютого 1999 і 6180783, виданому 30 січня рбонат кальцію, карбонат барію, сульфат барію, 2001, обидва приведені тут як посилання. карбонат стронцію, полімери або вугілля, переваСполуки формул II або На' або їх солі одержажно активоване вугілля. Каталізатор використовуні реакцією фосфату енолу 1 або 1а і тіолу 2 або ють у кількості щонайменше 5мол. % відносно ка2а у присутності основи. Вказану реакцію звичайно рбапенемового субстрату. Заздалегідь проводять при зниженій температурі, наприклад, відновлений каталізатор одержують хімічним обвід приблизно -30°С до приблизно -70°С, переваробленням відновником до додавання субстрату. жно від приблизно -40°С до приблизно -60°С. ОсПридатними відновниками є такі, які відомі як зановами, придатними для згаданої вище реакції, є стосовні для відновлення металевих каталізаторів, як органічні, так і неорганічні основи. Переважнитакі як форміат, борогідрид і водень, переважно ми застосовними основами є вторинні і третинні водень. Відновлення може бути проведене при аміни, такі як діізопропіламін (DIPA), дициклогеквиробництві каталізатора або безпосередньо песиламін (DCHA), 2,2,6,6-тетраметилпіперидин ред використанням. Величина pH під час реакції (ТМР), гуанідини, такі як 1,1,3,3може регулюватися шляхом додавання основи. тетраметилгуанідин(ТМО), Ν,Ν,Ν',Ν'Переважними основами є гідроксид натрію та бітетраетилцикло-гексилгуанідин (TECHG), карбонат натрію. Ν,Ν',Ν',Ν'-дициклогексилдіетилгуанідин (DCDEG) Використаний тут (термін) джерело діоксиду та амідини, такі як 1,8-діазабіцикло[4.3.0]ундец-7вуглецю відноситься до газоподібного діоксиду ен (DBU) і 1,5-діазабіцикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN). вуглецю, також як і до сполук, які можуть продукуНайбільш переважними основами є гуанідинові вати діоксид вуглецю у розчині. Типовими приклаоснови і більш переважний TMG. дами є карбонати і бікарбонати, такі як карбонат Може бути доданий антиоксидант. Переваж 13 74870 14 натрію, бікарбонат натрію, карбонат калію і бікарнанофільтрування можуть бути виключені, якщо бонат калію. Переважно джерелом діоксиду вугекстрагування проводять відповідним спиртом. лецю є бікарбонат натрію. Бікарбонат натрію може Переважно екстрагування ведуть відповідним бути закуплений або одержаний змішуванням гідспиртом у присутності іоно-спарювального реагенроксиду натрію та діоксиду вуглецю при pH вище ту. Описаний нижче спосіб допускає пряму кристаприблизно 6,5. Джерело діоксиду вуглецю за вилізацію карбапенемових сполук після екстракції бором може бути включене у реакційне середовивказаного типу. ще заздалегідь або додане під час реакції видаЕкстракції можуть бути здійснені за способалення захисту. ми, відомими на сучасному рівні техніки. ПереважПрикладами придатних захисних груп для 3ний спосіб екстракції обговорений у патенті USSN карбоксилу є такі, які можуть бути видалені гідро09/487,044, зареєстрованому 1/19/2000, який пригенолізом. Прикладами таких захисних груп є: бенведений тут як посилання. Приклад екстракції згідрил, орто-нітробензил, пара-нітробензил, 2включає екстрагування спиртом розчину, що міснафтилметил і бензил. Переважною захисною тить сполуку формули 1, 1а, 3 або 3а або її фаргрупою для карбоксилу є пара-нітробензил (PNB). мацевтично прийнятну сіль, де Х+ означає групу, На сучасному рівні техніки відомо багато інших що врівноважує заряд, і присутній або відсутній по придатних захисних груп. Дивись, наприклад, мірі необхідності досягнення загальної нейтральT.W.Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, ності заряду, кристалізацію та відділення сполуки John Wiley & Sons, Inc., 1981 (частини 2 і 5). формули І або Іа' від одержаної водної фази. ПеЧисленні солетворні іони приведені у Berge, реважно, щоб екстракцію проводили у присутності S.M., та ін. J.Pharm.Sci. 66(1): 1-16 (1977), вказівки іоно-парного реагенту і щоб pH водної фази підтна які приведені тут як посилання. Група Х+, що римували між нейтральним і слабоосновним pH врівноважує заряд, підтримує загальну нейтраль(pH від 7 до 9) відповідно до вказівок патенту WO ність заряду. Переважно Х+ являє собою фарма9745430. Переважно також, щоб екстракцію здійсцевтично прийнятний солетворний катіон. Перенювали, коли І або Іа знаходиться у стабілізованій важні солетворні катіони вибрані з групи, що формі, 3 або 3а. Після екстрагування стабілізовану складається з: натрію, калію, кальцію і магнію. форму 3 або 3а легко перетворюють у сольову Більш переважно солетворним катіоном є катіон, форму 1 або Іа у від нейтральних до слабокислих вибраний з групи, що складається з Na+ Са+2 і К+. умовах (pH від 7 до 5). Величину pH регулюють Згадані вище солетворні катіони забезпечують для утворення відповідної сольової форми І або Іа електронний баланс і загальну нейтральність заперед виділенням кристалізацією. Як альтернатиряду. В залежності від числа заряджених частин ва можлива багаторазова екстракція, при якій, карбапенему можуть бути присутніми від нуля до наприклад, у першій екстракції розчинником є розтрьох позитивно заряджених протиіонів. Число чин ізоамілового спирту (IAA)/DPP і у другій екстнегативно заряджених груп переважно є функцією ракції ІАА. pH, оскільки вказані групи стають протонованими Переважним є використання обладнання, при зменшенні pH. Для кожної позитивно заряджепридатного для багаторазової екстракції, такого як ної функціональної групи молекули присутній некаскад відстійників-змішувачів, башта з відбійними гативно заряджений протиіон для забезпечення перегородками, башта з насадкою, башта з сітчасзагальної нейтральності заряду. У загальну реактими тарілками, екстрактор, що механічно переміційну композицію можуть також бути включені різні шується, пульсуючий екстрактор, екстрактор з попротиіони. Тому, наприклад, кальцій і натрій моворотно-поступальними тарілками або жуть бути включені у реакцію разом, щоб забезпевідцентровий екстрактор для оптимальної роботи. чити загальну нейтральність заряду. Таким чином, Більш переважним є застосування багаторазового протиіони можуть варіювати у широких межах. відцентрового екстрактора. Переважне обладнанЗвичайно протиіон або протиіони є фармацевтичня залежить від масштабу; відцентровий екстракно прийнятними видами катіонів. тор рідина-рідина CINC (Costner Industries Nevada Сполуки, утворені у даному винаході, мають Corporation) переважний для операцій у лаборатоасиметричні центри і зустрічаються у вигляді рарному масштабі, тоді як відцентровий екстрактор цематів, рацемічних сумішей та індивідуальних Podbielniak переважний для великомасштабних діастереомерів. Способи синтезу всіх таких ізомеоперацій. рів, включаючи оптичні ізомери, включені у даний Застосування вказаного багатостадійного відвинахід. центрового екстрактора несподівано дає переваги. Очищення і виділення сполук формул І і Іа Наприклад, іоно-парну реакцію TMG з дифенілфоможуть бути здійснені комбінацією різних операсфатом (ОРР) використовують для зниження рівня цій: екстрагуванням із застосуванням розчинників, TMG у потоці процесу до виділення сполуки фортаких як дихлорметан, для видалення залишків мули 1, 1а, 3 або 3а. Додатково до вказаного очиорганічних розчинників, хроматографуванням із щення залишковий розчинник реакції, Nзастосуванням хроматографії на гідрофобних етилпіролідинон (NEP), може бути видалений з смолах (вимивання 0,05 Μ бікарбонатом натрію потоку процесу, і потік може бути сконцентрований приблизно при 5°С), нанофільтруванням для кону чотири рази для забезпечення успішної кристаліцентрування потоку з подальшою кристалізацією зації сполуки формули 1, 1а, 3 або 3а. Всі три вкачистого препарату (дивись патент USSN зані умови способу закінчуються одночасно шля09/093813, зареєстрований 6/9/1998 і приведений хом швидкої багатостадійної протитечійної тут як посилання). відцентрової екстракції, яка мінімізує розкладання Як альтернатива хроматографія на колонці та розчиненого продукту під час обробляння. 15 74870 16 Спирти, застосовні для даного винаходу, В автоклав для гідрування завантажують 63г включають, але не обмежуються ними, ізоамілокаталізатора 10%-ний Pd на вугіллі (суха вага) в вий спирт, трет-аміловий спирт, 1-бутанол, 21,8л води. Посудину заповнюють воднем, потім бутанол, 1-октанол, 1-гексанол, 1-гептанол, циклоевакуюють і заповнюють азотом. Додають гідрокгексанол, 1-пентанол, циклопентанол, 2-пентанол, сид натрію (68г, 50%), доводячи pH до приблизно 2-метил-1-пентанол, 2-етил-1-бутанол, 4-метил-27,5 діоксидом вуглецю. пентанол, 2,6-диметил-4-гептанол, 2Фосфат енолу (170г) і тіол (86г) розчиняють у метилциклогексанол, переважно 1-бутанол або 1,3л N-етилпіролідинону (NEP). Суміш охолоджуізоаміловий спирт. ють до нижче -40°С і додають 1,1,3,3Переважними іоно-парними реагентами для тетраметилгуанідин (109г). Через 3 години реаквикористання у даному винаході є С6-24-карбонові ційну суміш швидко додають в автоклав для гідрукислоти, фосфорні кислоти, фосфінові кислоти, вання при температурі нижче 15°С, доводячи pH сульфонові кислоти і подібні та їх солі. Найбільш до приблизно 8 діоксидом вуглецю. Посудину запереважними іоно-спарювальними реагентами є повнюють воднем. Коли реакція закінчується, вонатрієві солі дифенілфосфористої кислоти, стеадень евакуюють і реакційну суміш обробляють ринової кислоти або додецилбензолсульфонової активованим вугіллям та відфільтровують. Фільткислоти. рат екстрагують ізоаміловим спиртом, що містить дифенілфосфористу кислоту (240г) і 50%-ний NaOH (44г). Одержаний водний розчин далі екстрагують ізоаміловим спиртом, одержуючи водний розчин, який містить щонайменше 90мг/мл продукту. Обидві екстракції проводять із застосуванням двох відцентрових сепараторів CINC, встановлених у серію для протитечійної екстракції. Величину pH доводять до 5,5 оцтовою кислотою. Продукт кристалізують шляхом додавання рівних об'ємів метанолу і 1-пропанолу при (температурі) нижче 5°С і виділяють фільтруванням. Тверду речовину промивають сумішшю 2-пропанолу та води (85:15 об./об.), потім сушать і одержують сполуку формули Іа'. Тоді як переважні виконання винаходу описані у деталях, численні альтернативні виконання витікають як такі, що входять в область доданих пунктів формули винаходу. Отже винахід не обмежений даним (описом). Комп’ютерна верстка О.Воробєй Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601