Поліморфна форма римонабанту, спосіб її отримання та фармацевтична композиція, що її містить

1. Кристалічний поліморф римонабанту (форма II), який відрізняється описаними нижче смугами поглинання інфрачервоного спектра: C2 2 (19) 1 3 76776 4 11. Спосіб за п.10, який відрізняється тим, що: e) утворені кристали фільтрують при температурі 10-20°С. - на етапі а) римонабант розчиняють при концент8. Спосіб за п.7, який відрізняється тим, що: рації 200 г/л у розчиннику; - на етапі а) концентрація римонабанту складає - на етапі b) суміш охолоджують до 85°С±2°С; 120-150г/л; - на етапі с) суміш затравлюють 2% за масою рина етапі b) суміш охолоджують до 70°С; монабанту форми II, а тоді температуру середона етапі с) кристалізацію ініціюють 2% за масою вища підтримують протягом години при 85°С±2°С. римонабанту кристалічної форми II. 12. Спосіб отримання сполук за будь-яким з пп.1, 9. Спосіб за п.3, який відрізняється тим, що: 2, який відрізняється тим, що: a) римонабант розчиняють при концентрації 200a) римонабант при концентрації 150-300г/л в ме250г/л, нагріваючи до температури розчинника, тилциклогексані нагрівають до температури 85який складається з метилциклогексану, метилізо95°С; бутилкетону чи ацетону, або з суміші цих розчинb) середовище затравлюють 1-5% за масою римоників; набанту кристалічної форми II і температуру підтb) температуру знижують із швидкістю охолодженримують 85-95°С протягом декількох годин, поки ня від 10°С до 20°С на годину, поки не розпочне зникне форма І; неться зароджування кристалів, як варіант, темпеc) температуру знижують із швидкістю охолодженратуру зароджування кристалів підтримують ня від 10°С до 20°С на годину до температури 10протягом 1 години; 20°С; c) температуру знову знижують із швидкістю охоd) утворені кристали фільтрують при температурі лодження від 10°С до 20°С на годину, поки не 10-20°С. 13. Спосіб за п.12, який відрізняється тим, що на отримують температуру 10-20°С; d) кристали фільтрують при температурі 10-20°C. етапі а) отримують концентрацію римонабанту в 10. Спосіб за п.3, який відрізняється тим, що: метилциклогексані 150-300г/л обробкою 5-(4а) римонабант розчиняють при концентрації 120хлорфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-метилпіразол-3250 г/л, нагріваючи при температурі перегонки карбонової кислоти хлориду в метилциклогексані розчинника, яким є метилциклогексан; 1-амінопіперидином у суміші метилциклогексану b) суміш охолоджують до температури 80-90°С; та тетрагідрофурану у присутності триетиламіну. c) середовище затравлюють додаванням 1-5% за 14. Фармацевтична композиція, що містить як акмасою римонабанту кристалічної форми II у сутивний інгредієнт кристалічний поліморф римонаспензії в метилциклогексані, і температуру підтрибанту (форма II) за будь-яким з пп.1, 2, у комбінамують протягом години 80-90°С; ції з щонайменше одним фармацевтичним d) температуру знижують із швидкістю охолодженексципіентом. 15. Медикамент, який відрізняється тим, що місня від 15°С до 20°С на годину до температури 1020°С; тить сполуку за будь-яким з пп.1, 2. e) утворені кристали фільтрують при температурі 10-20°С. Цей винахід стосується нового поліморфу Nпіперидино-5-(4-хлорфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4метил-3-піразолкарбоксаміду та способу його отримання. Зокрема, винахід стосується способу отримання цього поліморфу, що має назву форма II, та фармацевтичних композицій, що його містять. N-Піперидино-5-(4-хлорфеніл)-1-(2,4дихлорфеніл)-4-метил-3-піразолкарбоксамід, міжнародна непатентована назва якого римонабант, є антагоністом канабіноїдних рецепторів СВ1, який вперше було описано [в патенті ЕР 0 656 354]. Спосіб, заявлений у цьому патенті, дозволяє отримувати римонабант в кристалічній формі, яка матиме назву форма І. Зараз було виявлено, що римонабант може існувати у різних поліморфних кристалічних формах, що відрізняються одна від одної своєю стійкістю, фізичними властивостями, спектральними характеристиками та способом отримання. Таким чином, предметом даного винаходу є нова поліморфна форма римонабанту, форма II, а також винахід стосується способів отримання римонабанту в його поліморфній формі II, та фарма цевтичних композицій, що містять зазначену форму II. [В патенті ЕР 0 656 354] немає жодних посилань на існування специфічних поліморфних форм римонабанту. У цьому патенті описується, що сполуку виділяють звичайними способами, а саме, згідно з описаними в прикладах втіленнями винаходу, продукт отримують після кристалізації з ізопропілового етеру або охолодженням середовища, що містить цей продукт в метилциклогексані. Зараз було виявлено, що, застосовуючи певні умови кристалізації, отримують нову стійку кристалічну форму, форму II. Кристалічну форму II римонабанту характеризували та порівнювализ кристалічною формою І, описаною раніше. Інфрачервоні (І.Ч.) спектри 2 кристалічних форм римонабанту записували на спектрофотометрах Perkin Elmer System 2000 FT-IR, між 400см1 та 4000см-1, з розширенням 4см-1, в гранулі броміду калію, концентрація тест-сполуки складала 0.5% за масою. Ці спектри відрізняються смугами поглинання, представленими в наступних таблицях 1 та 2. 5 76776 Таблиця 1 І.Ч. спектр, форма І -1 (см ) 3265.53 1667.78 901.57 761.61 Параметри решітки, форма II І.Ч. спектр, форма II (см-1) 1484.80 986.57 922.58 781.02 Відповідні спектри відображено на фігурах 1 та 2. Записували порошкові рентгенодифрактограми для кристалічних форм І та II. Профіль рентгенодифракції порошку (кут дифракції) визначали на дифрактометрі Siemens D500TT (тета/тета), BraggBrentano типу, СuK 1 джерело, =1.5406Ǻ; зона сканування 2-40° при 1° за хв., Bragg 2 тета. Характеристичні ліні дифрактограм 2 сполук представлено в наступних таблицях: Таблиця 3 Порошкова рентгенодифрактограма, форма І Пік  A d=9.65570 d=7.58833 d=7.17682 d=5.51204 d=5.38190 d=5.25349 d=4.82130 d=4.56563 d=4.28517 d=4.16860 d-3.87660 d=3.27222 Кут 2-Тета° 9.151 11.652 12.323 16.067 16.458 16.863 18.387 19.426 20.712 21.297 22.922 27.231 Таблиця 4 Порошкова рентгенодифрактограма, форма II Пік  A d=17.41664 d=8.70963 d=8.19062 d=5.82785 d=4.63425 d=3.49212 Відповідні дифрактограми відображено на фігурах 3 та 4. Кристалічна форма II римонабанту також відрізняється своєю кристалічною структурою, для якої визначали параметри решітки рентгенодифракцією одиничного кристалу. Таблиця 5 Таблиця 2 (см-1) 3311.30 2787.23 1683.48 1526.55 6 Кут 2-Тета° 5.070 10.148 10.793 15.191 19.136 25.486 Молекулярна формула Молекулярна маса Структура решітки Просторова група Елементи симетрії Параметр а решітки Параметр b решітки Параметр с решітки Параметр решітки Параметр решітки Параметр решітки Об'єм решітки Кількість молекул на комірку: Ζ C13N4OC22H21 463.78 Моноклінна Р21/С 'х, у, z' '-x, у+1/2, -z+1/2' '-x, -у, -z' 'х, -у-1/2, z-1/ 17.4670(7)А 9.2820(9)А 13.9450(14)А 90.00° 91.994(5)° 90.00° 2259.5(3)А3 4 З одиничного кристалу форми II римонабанту отримували імітовану порошкову дифрактограму (теоретичну дифрактограму), яку порівнювали з отриманою експериментально. На Фіг.5 показано порівняння отриманих дифрактограм. Дуже висока подібність, яку спостерігали, вказує на те, що структура, яка міститься в порошку, відповідає тій, яку визначали в одиничному кристалі, а також на те, що ця структура є унікальною, тобто не має жодної іншої поліморфної форми, змішаної з формою II римонабанту. Диференційний ентальпіметричний аналіз 2 кристалічних форм проводили в однакових умовах на пристрої MDSC 2920, ТА Instruments SARL (Париж), в атмосфері азоту, при початковій температурі 30°С, яку підвищували зі швидкістю 10°С/хв. Для кожної сполуки, пік плавлення і різницю в ентальпії речовини (ΔΗ) визначали до і після плавлення у Дж/г матеріалу. Форма І має пік плавлення при 156±2°С з ΔΗ=65±2Дж/г. Форма II має пік плавлення при 157±2°С з ΔΗ=66±2Дж/г. Таким чином, цей винахід стосується кристалічного поліморфу римонабанту (форма II), який відрізняється смугами поглинання І.Ч. спектру, описаними в Таблиці 2. Цей поліморф також відрізняється характеристичними лініями порошкової рентгенодифрактограми, описаними в Таблиці 4. Крім того, кристалічний поліморф відрізняється піком плавлення при 157±2°С з ΔΗ=66±2Дж/г. Також вимірювали розчинність 2 кристалічних форм римонабанту в одному й тому ж розчиннику. Використовуваний спосіб [описано в роботі "Measurement of Solubility" J.W. Mullin. 7 76776 8 Crystallization: 3rd edition, Ipswich (GB): Butterworth розчинника, який складається з метилциклогекса- Heinemann, 1993, p.105]. ну, що містить 1-10% води, а тоді здійснюють Вимірювання проводили для кожної кристалічбудь-який з етапів b), с) та d), або безпосередньо ної форми у розчині в метилциклогексані при теметапи с) та d); пературі, що варіювалася у межах 10-70°С. У стані b) середовище охолоджують до температури рівноваги, для кожної температури, нерозчинена 40-50°С, а тоді середовище нагрівають до темпекристалічна форма характеризується інфрачерворатури 60-75°С і підтримують протягом 2 годин; ною спектрографією, зокрема своїми основними c) температуру знижують із швидкістю охолосмугами. 2 досліди, які проводили для кожної кридження від -15°С до -20°С на годину до темперасталічної форми, представлено у нижченаведеній тури 5-20°С; таблиці: d) утворені кристали фільтрують при температурі 5-20°С. Переважно, цей спосіб відрізняється Таблиця 6 тим, що: - на етапі а), сполуку розчиняють при концентРозчинність рації 200 г/л у розчиннику, який складається з метилциклогексану, що містить 1-5% води, нагріваючи до температури перегонки розчинника; Концентрація в г/л Температура °С - на етапі b), середовище охолоджують до Форма І Форма II 45°С протягом 30хв., а тоді середовище нагріва10.00 4.86 4.50 ють до 70°С±2°С і температуру підтримують про20.00 6.92 6.60 тягом 2 годин; 30.00 9.30 9.20 - на етапі с), температуру знижують із швидкіс40.00 13.70 12.60 тю охолодження від -15°С до -20°С на годину до 50.00 20.40 19.00 температури 15-20°С. 60.00 31.20 29.20 Згідно з одним варіантом способу за винахо70.00 52.40 42.00 дом: a) римонабант розчиняють при концентрації При цьому спостерігали, що форма II римона50-250г/л у розчиннику, який складається з чистого банту є менш розчинною при усіх температурах у метилциклогексану або з вмістом 1-10% води; межах 10-70°С, що свідчить про те, що форма II b) середовище охолоджують до температури римонабанту з точки зору термодинаміки більш 65-75°С і витримують протягом 2 годин при цій стійка, ніж форма І римонабанту. температурі; Згідно з цим винаходом, спосіб отримання c) середовище затравлюють додаванням 1-5% кристалічної форми II римонабанту відрізняється за масою римонабанту кристалічної форми II; тим, що: d) температуру знижують із швидкістю охолоа) римонабант розчиняють в гарячому стані у дження від -15°С до -20°С на годину до темперарозчиннику, вибраному з групи: тури 10-20°С; - чистий метилциклогексан або із вмістом 1e) утворені кристали фільтрують при темпера10% води за об'ємом, турі 10-20°С. - ацетонітрил, Переважно, цей спосіб відрізняється тим, що: - 4-метил-2-пентанон, - на етапі а), концентрація римонабанту скла- ацетон, дає 120-150 г/л; або суміш цих розчинників; - на етапі b), суміш охолоджують до 70°С; b) за необхідності, середовище охолоджують - на етапі с), кристалізацію ініціюють 2% за мадо температури 5-25°С, сою римонабанту кристалічної форми II. c) утворені кристали фільтрують при темпераЗгідно з іншим способом отримання: турі 5-25°С. a) римонабант розчиняють при концентрації Згідно з певним втіленням, що є предметом 200-250г/л, нагріваючи до температури розчинницього винаходу, по завершенні етапу а), середока, який складається з метилциклогексану або з вище затравлюють римонабантом кристалічної метилізобутилкетону, або з ацетону, або з суміші форми II. цих розчинників; Римонабант, який розчиняють на етапі а), є b) температуру знижують із швидкістю охолоримонабантом кристалічної форми І, отриманим дження від -10°С до -20°С на годину, поки не роззгідно [з патентом ЕР 0 656 354], або римонабанпочнеться зароджування кристалів, як варіант, том форми II, або їх сумішшю. Також можна отритемпературу зароджування кристалів підтримують мати римонабант кристалічної форми І безпосерепротягом 1 години; дньо з 5-(4-хлорфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4c) температуру знову знижують із швидкістю метилпіразол-3-карбонової кислоти, за способом, охолодження від -10°С до -20°С на годину, поки не [описаним в ЕР 0 656 354]; кислоту перетворюють отримують температуру 10-20°С; в її хлорид кислоти дією тіонілхлориду, а тоді 1d) кристали фільтрують при температурі 10амінопіперидин спричиняє реакцію у присутності 20°С. триетиламіну. Згідно з іншим втіленням, спосіб за винаходом Цей винахід має декілька певних втілень. відрізняється тим, що: Згідно з одним втіленням, спосіб відрізняється a) римонабант розчиняють при концентрації тим, що: 120-250г/л, нагріваючи при температурі перегонки a) римонабант розчиняють при концентрації розчинника, яким є метилциклогексан; 150-220г/л, нагріваючи до температури перегонки 9 76776 10 b) суміш охолоджують до температури 80У фармацевтичних композиціях, згідно з цим 90°С; винаходом, для уведення пероральним, під'язикоc) середовище затравлюють додаванням 1-5% вим, підшкірним, внутрішньом'язовим, внутрішньоза масою римонабанту кристалічної форми II у венним способами, через шкіру або місцевим суспензії в метил циклогексані, і температуру підтшляхом, активний інгредієнт, окремо або у комбіримують протягом 1 години 80-90°С; нації з іншим активним інгредієнтом, можна уводиd) температуру знижують із швидкістю охолоти однодозовими формами, як суміш зі звичайнидження від -15°С до -20°С на годину до темперами фармацевтичними наповнювачами, тваринам тури 10-20°С; та людям. Відповідні однодозові форми містять e) утворені кристали фільтрують при темпераформи для перорального уведення, як-то таблеттурі 10-20°С. ки, желатинові капсули, пілюлі, порошки, гранули Переважно, цей спосіб відрізняється тим, що: та розчини або суспензії для перорального уве- на етапі а), римонабант розчиняють при кондення, форми для під'язикового та букального центрації 200г/л у розчиннику; уведення, аерозолі, імплантати, форми для місце- на етапі b), суміш охолоджують до 85°С±2°С; вого, трансдермального, підшкірного, внутрішньо- на етапі с), суміш затравлюють 2% за масою м'язового, внутрішньовенного, інтраназального римонабанту форми II, а тоді температуру середоуведення або уведення крізь око. вища підтримують протягом 1 години 85°С±2°С. У фармацевтичних композиціях згідно з винаІнший спосіб отримання згідно з винаходом віходом, активний інгредієнт або активні інгредієнти дрізняється тим, що: взагалі формують як дозовані одиниці, що містять а) римонабант розчиняють при кімнатній тем0.5-300мг, переважно 5-60мг, бажано 5-40мг на пературі в ацетонітрилі до насичення; дозовану одиницю, для добового уведення, один а) суміш залишають випаровуватися при кімабо декілька разів на добу. натній температурі; Хоча всі ці дози є прикладами середніх ситуас) утворені кристали виділяють. цій, все ж таки можуть бути окремі випадки, де Згідно з іншим втіленням, можна використовупридатними є вищі або нижчі дози; ці дози також вати розчинник, який є не дуже полярним, як-то становлять частину винаходу. За звичною практичистий метилциклогексан, та отримувати римонакою, вибір придатної дози для кожного пацієнта бант форми II, який використовують як затравку визначає лікар в залежності від способу уведення для кристалізації. та віку, маси та реакції пацієнта. Цей спосіб отримання сполуки згідно з винаКоли тверду композицію отримують у формі ходом відрізняється тим, що: таблеток або желатинових капсул, суміш фармаa) римонабант при концентрації 150-300г/л в цевтичних ексципієнтів додають до тонкоподрібметилциклогексані нагрівають до температури 85нених або неподрібнених. активних інгредієнтів, 95°С; при чому суміш може складатися з таких розріджуb) середовище затравлюють 1-5% за масою вачів, як, наприклад, лактоза, маніт, мікрокристаримонабанту кристалічної форми II і температуру лічна целюлоза, крохмаль або дикальцій-фосфат, підтримують 85-95°С протягом декількох годин, з таких зв'язуючих, як, наприклад, полівінілпіроліпоки не зникне форма І; дон або гідроксипропілметилцелюлоза, таких диc) температуру знижують із швидкістю охолозентиграторів, як, зшитий полівінілпіролідон або дження від -10°С до -20°С на годину до темперазшита карбоксиметилцелюлоза, натрійтури 10-20°С; кроскармелоза, з таких ковзних засоби, як, діоксид d) утворені кристали фільтрують при темперасиліцію або тальк, або з таких змащувачів, як стетурі 10-20°С. арат магнію, стеаринова кислота, гліцерилЗгідно з певним втіленням, на етапі а), отритрибегенат або стеарилфумарат натрію. мують концентрацію римонабанту в метилциклогеТакі зволожувачі або ПАР, як лаурилсульфат ксані 150-300г/л обробкою 5-(4-хлорфеніл)-1-(2,4натрію, полісорбіт 80 або полоксамер 188, можна дихлорфеніл)-4-метилпіразол-3-карбонової кислододавати до композиції. ти хлориду 1-амінопіперидином в суміші метилциТаблетки можна отримувати різними способаклогексану та тетрагідрофурану у присутності трими: безпосереднім таблетуванням, сухим грануетиламіну. люванням, вологим гранулюванням або плавленКристалічна форма II римонабанту має більшу ням при нагріванні. стабільність, ніж та, яку має вищеописана форма І. Таблетки можуть бути без оболонки або покКрім того, кристалічну форму II римонабанту можриті цукром (наприклад сахарозою), або покриті на отримати специфічним способом за допомоги різними полімерами або іншими відповідними маспособу згідно з винаходом; що свідчить про перетеріалами. вагу промислового виготовлення кристалічної фоТаблетки можуть мати миттєве, затримане або рми II римонабанту. уповільнене вивільнення, з. отриманням полімерТаким чином, кристалічна форма II римонабаних матриць або з використанням специфічних нту є, зокрема, придатною для виготовлення фарполімерів, при утворенні тонкої плівки. мацевтичних композицій, корисних для лікування Желатинові капсули можуть бути м'якими або будь-якого захворювання, до якого залучено антатвердими, і можуть бути покриті або не покриті гоніст канабіноїдних рецепторів СВ1. тонкою плівкою, щоб мати миттєву, уповільнену та Згідно з одним з аспектів, об'єктом винаходу є затриману дію (наприклад, через форму з ентерефармацевтичні композиції, що містять, як активний солюбільним покриттям). Вони можуть містити не інгредієнт, римонабант кристалічної форми II. тільки тверду композицію, що входить до складу 11 76776 12 таблеток, але також рідинні або напівтверді комПереважно, римонабант у кристалічній формі позиції. II уводять перорально одиничною дозою на добу. Препарат у формі сиропу або еліксиру може Згідно з іншим з його аспектів, винахід також містити активний інгредієнт або активні інгредієнти стосується способу, який полягає в уведенні терау суміші з підсолоджувачем, переважно безкалопевтично ефективної кількості кристалічної форми рійний підсолоджувач, з метилпарабеном та проII римонабанту. пілпарабеном, як антисептик, а також з ароматиПРИКЛАД 1: затором та відповідним барвником. Отримання форми II без затравки в метилцикВодо-дисперснивні порошки або гранули, мологексані, що містить 1.64% води жуть містити активний інгредієнт або активні інгре40г N-піперидино-5-(4-хлорфеніл)-1-(2,4дієнти як суміш з диспергаторами, зволожувачами дихлорфеніл)-4-метилпіразол-3-карбоксаміду розабо суспендуючими засобами, як-то полівінілпірочиняють, при кімнатній температурі, у 80мл тетралідон або полівідон, а також з підсолоджувачами гідрофурану та 240мл метилциклогексану. Тетраабо із засобами, що коригують смак. гідрофуран виводять дистиляцією при Для ректального уведення, можна застосовуатмосферному тиску. Потім нагрівання призупивати супозиторії, які отримують із зв'язуючими, що няють і, коли температура становить 80°С±58С, плавляться при ректальній температурі, напридодають 4мл деіонізованої води. Після охолоклад масло какао або поліетиленгліколі. дження до 45°С±3°С і підтримання протягом щоДля парентерального, інтраназального або найменше 30хв., продукт викристалізовується. внутрішньочного уведення, можна застосовувати Тоді неоднорідне середовище знову нагрівають водні суспензії, ізотонічні соляні розчини або степри 70°С±2°С протягом щонайменше 2 годин. Кририльні розчини та розчини для вприскувань, що сталізацію форми II завершують охолодженням до містять фармакологічно сумісні диспергатори 20°С±3°С. Утворені кристали фільтрують, промита/або солюбілізатори, наприклад пропіленгліколь вають метилциклогексаном і висушують у вакуумі або бутиленгліколь. при 75°С. Таким чином, для отримання водного розчину, У цьому досліді отримують 38г форми II римоякий можна уводити. внутрішньовенним шляхом, набанту. можна застосовувати співрозчинник, як-то, наприПРИКЛАД 2: клад, спирт, як-то етанол, або гліколь, як-то поліеОтримання форми II у метилциклогексані, що тиленгліколь або пропіленгліколь, та гідрофільну містить 1.42% води із затравкою 2% форми II ПАР, як-то полісорбіт 80 або полоксамер 188. Для 350мл метилциклогексану та 5мл деоінізоваотримання масляного розчину, який можна уводиної води додають до 50г N-піперидино-5-(4ти внутрішньовенним шляхом, активний інгредієнт хлорфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-метилпіразол-3можна розчинити з тригліцеридом або з гліцерикарбоксаміду. новим естером. Реакційне середовище нагрівають до темпеДля місцевого уведення, можна застосовувати ратури перегонки, а потім нагрівання призупинякреми, мазі, гелі, примочки для очей або розчини ють. При 70°С±3°С, починають кристалізацію додля розпилення. даванням 1г речовини форми II. Таким чином, Для трансдермального уведення, можна засуміш перемішують протягом 2 годин при 70°С, а стосовувати пластирі в багатошаровій формі або в тоді охолоджують до 20°С±3°С. Утворені кристали ємності, в якій активний інгредієнт може бути в фільтрують, промивають метилциклогексаном та спиртовому розчині. висушують у вакуумі при 75°С. Для інгаляційного уведення, можна використоУ цьому досліді отримують 47.6г форми II ривувати аерозоль, який містить, наприклад, сорбітмонабанту. триолеат або олеїнову кислоту та трихлорфлуорПРИКЛАД 3: метан, дихлорфлуорметан, дихлортетрафлуореОтримання форми II у чистому 4-метил-2тан, замісники фреону або будь-який інший біолопентаноні гічно сумісний газувати пропелент; можна 50мл 4-метил-2-пентанону додають до 10г Nвикористовувати систему, що містить активний піперидино-5-(4-хлорфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4інгредієнт, окремо або у комбінації з ексципієнтом, метилпіразол-3-карбоксаміду. у порошковій формі. Реакційне середовище нагрівають до темпеАктивний інгредієнт або активні інгредієнти ратури перегонки для отримання однорідності, а можуть також бути у формі комплексу з циклодектоді охолоджують до 20°С±3°С. Очікуваний продукт викристалізовується. Утворені кристали фільстрином, наприклад -, - або -циклодекстрин або трують, промивають мінімально необхідним об'є2-гідроксипропіл- -циклодекстрин або метил- мом 4-метил-2-пентанону і висушують у вакуумі циклодекстрин. при 60°С. Активний інгредієнт або активні інгредієнти У цьому досліді отримують 4г форми II римоможуть також бути у формі мікрокапсул або мікронабанту. сфер, як варіант, з одним або більше носіями або ПРИКЛАД 4: добавками. Отримання форми II у суміші 20% 4-метил-2При лікуванні хронічних захворювань можна пентанону та 80% метилциклогексану застосовувати імплантати, що існують серед за10мл 4-метил-2-пентанону та 40мл метилцикстосовуваних форм уповільненого вивільнення. логексану додають до 10г N-піперидино-5-(4Такі імплантати можна отримувати у формі масляхлорфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-метилпіразол-3ної суспензії або у формі суспензії з мікросфер в карбоксаміду. ізотонічному середовищі. 13 76776 14 Реакційне середовище нагрівають до темпеПРИКЛАД 7: ратури перегонки для отримання однорідності. Отримання форма II із затравкою 2% форми II Нагрівання призупиняють, а тоді спостерігають з 5-(4-хлорфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4кристалізацію очікуваного продукту при приблизно метилпіразол-3-карбонової кислоти, в метилцикло40°С, потім суміш продовжують перемішувати при гексані 20°С±30°С. Утворені кристали фільтрують, відсмоРозчин 72.2г тіонілхлориду в 60мл метилцикктують і висушують у вакуумі при 60°С. логексану, після нагрівання до 83°С±3°С, в атмосУ цьому досліді отримують 7.9г форми II рифері азоту, додають до суспензії 190.80г 5-(4монабанту. хлорфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-метилпіразол-3ПРИКЛАД 5: карбонової кислоти в 940мл метилциклогексану. Отримання форма II у суміші 60% 4-метил-2Суміш перемішують протягом 2 годин при пентанону та 40% метилциклогексану 33°С±3°С, а тоді температуру реакційного середо30мл 4-метил-2-пентанону та 20мл метилциквища підвищують через годину до температури логексану додають до 10г Ν-піперидино-5- (4перегонки метилциклогексану, виділяючи в той час хлорфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-метилпіразол-3надлишок тіонілхлориду дистиляцією. Реакційне карбоксаміду. середовище охолоджують до кімнатної темпераРеакційне середовище нагрівають до темпетури і додають розчин 7мл триетиламіну в 382мл ратури перегонки, отримуючи таким чином однорітетрагідрофурану. дність середовища. Тоді нагрівання призупиняють, Отриманий розчин додають через 15хв. при а суміш охолоджують до 20°С±3°С. Очікуваний 12°С±3°С до середовища, яке складається з 50.08г продукт викристалізовується. Утворені кристали триетиламіну, 55.10г 1-амінопіперидину та 460мл фільтрують, відсмоктують, а тоді висушують у ваметилциклогексану. Температуру підвищують до куумі при 60°С. 20°С±5°С, а тоді органічну фазу послідовно проУ цьому досліді, отримують 4.8г форми II римивають при 70°С±3°С деоінізованою водою та монабанту. оцтовою кислотою при 4% у воді. Промивання орПРИКЛАД 6: ганічної фази при 70°С±3°С завершують 1.5% розОтримання форми II у суміші 80% 4-метил-2чином NaOH, a тоді деоінізованою водою та тетрапентанону та 20% метилциклогексану гідрофураном, воду виводять азеотропною дисти40мл метил-4-пентанону та 10мл метил циклоляцією при атмосферному тиску. Тоді нагрівання гексану додають до 10r N-піперидино-5-(4призупиняють, і, коли температура становить хлорфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-метилпіразол-385°С, кристалізацію очікуваних продуктів починакарбоксаміду. ють додаванням 4г речовини форми II. Таким чиОднорідність реакційного середовища отрином суміш перемішують протягом 1 години при мують при температурі перегонки розчинника. Тоді 85°С±3°С, а тоді охолоджують до 10°С±3°С протянагрівання призупиняють і середовищу дозволягом 5 годин і утримують протягом 2 годин при ють повернутися до температури 20°С±3°С. Очіку10°С. Утворені кристали фільтрують, промивають ваний продукт викристалізовується. Утворені крисметилциклогексаном і висушують у вакуумі при тали фільтрують, відсмоктують і висушують у 60°С. вакуумі при 60°С. У цьому досліді отримують 217г форми II риУ цьому досліді отримують 4 г форми II римомонабанту. набанту. 15 Комп’ютерна верстка Т. Чепелева 76776 Підписне 16 Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601