Похідне (метилсульфоніл)феніл-2-(5н)-фуранону, фармацевтична композиція та спосіб лікування

(5Р)-3-(5-Фтор-2-піридилокси)-5-етил-5-метил4-(4-метилсульфоніл)феніл-5Н-фуран-2-он, (28) (5Р)-3-(4-Хлорфенокси)-5-етил-5-метил-4-(4(58) (5Р)-3-(4-Фторфенокси)-5-етил-5-метил-4-(4метилсульфоніл)феніл-5Н-фуран-2-он, метилсульфоніл)феніл-5Н-фуран-2-он, (29) 3-(2-Метил-3-піридилокси)-5,5-диметил-4-(4метилсульфоніл)феніл-5Н-фуран-2-он, (59) (5Р)-3-(5-Фтор-2-піридилокси)-5-метил-4-(4метилсульфоніл)феніл-5-(2,2,2-трифторетил)-5Н(30) 3-(4-Метил-5-нітро-2-піридилокси)-5,5фуран-2-он, диметил-4-(4-метилсульфоніл)феніл-5Н-фуран-2он, (60) 3-(1-ІЗОХІНОЛІНІЛОКСИ)-5,5-ДИМЄТИЛ-4(метилсульфоніл)феніл-5Н-фуран-2-он, (31) 3-(5-Хлор-4-метил-2-піридилокси)-5,5диметил-4-(4-метилсульфоніл)феніл-5Н-фуран-2(61) (5Р)-3-(4-Фторфенокси)-5-метил-4-(4он, метилсульфоніл)феніл-5-(2,2,2-трифторетил)-5Нфуран-2-он, (32) 3-(5-Фтор-4-метил-2-піридилокси)-5,5диметил-4-(4-метилсульфоніл)феніл-5Н-фуран-2(62) 3-(3-Фтор-2-піридилокси)-5,5-диметил-4-(4он, метилсульфоніл)феніл-5Н-фуран-2-он, (63) (5Р)-3-(3,4-Дифторфенокси)-5-метил-4-(4(33) 3-(3-Хлор-2-піридилокси)-5,5-диметил-4-(4метилсульфоніл)феніл-5-(2,2,2-трифторетил)-5Нметилсульфоніл)феніл-5Н-фуран-2-он, фуран-2-он, 25 (64) (5Р)-3-(5-Хлор-2-піридилокси)-5-етил-5-метил4-(4-метилсульфоніл)феніл-5Н-фуран-2-он, (65) 3-(3,4-Дифторфенокси)-5-метил-5трифторметил-4-(4-метилсульфоніл)феніл-5Нфуран-2-он, (66) 3-(3,4-Дифторфенокси)-5-метил-4-(4(метилсульфоніл)феніл)-5-пропіл-5Н-фуран-2-он, (67) 3-Циклобутилокси-5,5-диметил-4-(4метилсульфоніл-феніл)-5Н-фуран-2-он, (68) 3-(1-Інданілокси)-5,5-диметил-4-(4(метилсульфоніл)феніл)-5Н-фуран-2-он, (69) 3-(2-Інданілокси)-5,5-диметил-4-(4метилсульфоніл)феніл)-5Н-фуран-2-он, (70) 3-Циклопентилокси-5,5-диметил-4-(4метилсульфонілфеніл)-5Н-фуран-2-он, (71) 3-(3,3-Диметилцикпопентилокси)-5,5-диметил4-(4-метилсульфонілфеніл)-5Н-фуран-2-он, (72) 3-Ізопропокси-5-метил-4-(4метилсульфонілфеніл)-5-пропіл-5Н-фуран-2-он, (73) 3-(2-Метокси-5-піридилокси)-5,5-диметил-4-(4метилсульфоніл)феніл-5Н-фуран-2-он, (74) 3-(5-Метил-2-піридилокси)-5,5-диметил-4-(4метилсульфоніл)феніл-5Н-фуран-2-он, (75) (5РЗ)-3-(3,4-Дифторфенокси)-5-метил-4-(4метилсульфоніл)феніл-5-(2,2,2-трифторетил)-5Нфуран-2-он, (76) 3-(3-Хлор-4-метоксифенокси)-5,5-диметил-4(4-метилсульфоніл)феніл-5Н-фуран-2-он, (77) (5Р)-3-(3-Хлор-4-метоксифенокси)-5-етил-5метил-4-(4-метилсульфоніл)феніл-5Н-фуран-2-он, (78) (5Р)-3-(4-Хлорфенокси)-5-трифторетил-5метил-4-(4-метилсульфоніл)феніл-5Н-фуран-2-он, (79) (5Р)-3-(4-Бромфенокси)-5-трифторетил-5метил-4-(4-метилсульфоніл)феніл-5Н-фуран-2-он, (80) 5-Циклопропілметил-3-(3,4-дифторфенокси)5-метил-(4-метилсульфоніл)феніл-5Н-фуран-2-он, (81) (5Р)-3-(3-Фторфенокси)-5-етил-5-метил-4-(4метилсульфоніл)феніл-5Н-фуран-2-он, (82) (5Р)-3-(4-Ххлор-3-фторфенокси)-5-етил-5метил-4-(4-метилсульфоніл)феніл-5Н-фуран-2-он, (83) (5Р)-3-Фенокси-5-етил-5-метил-4-(4метилсульфоніл)феніл-5Н-фуран-2-он, (84) (5Р)-3-(4-Хлор-3-метилфенокси)-5-етил-5метил-4-(4-метилсульфоніл)феніл-5Н-фуран-2-он, (85) 3-(4-Хлор-3-метилфенокси)-5,5-диметил-4-(4метилсульфоніл)феніл-5Н-фуран-2-он, (86) (5Р)-3-(5-Бром-2-піридилокси)-4-(4метилсульфонілфеніл)-5-метил-5-(2,2,2трифторетил)-5Н-фуран-2-он, (87) (5Р)-3-(5-Бром-2-піридилокси)-4-(4метилсульфонілфеніл)-5-етил-5-метил-5Н-фуран2-он, Ця заявка РСТ заявляє в якості пріоритету заявки US 60/005371, з датою подання 13 жовтня 1995 року, і 60/011637, з датою подання 14 лютого 1996 року Ця заявка РСТ заявляє також в якості пріоритету заявку Великобританії 960293 2, з датою подання 13 лютого 1996 року, і 960645 2 з датою подання 18 березня 1996 року Даний винахід відноситься до способів лікування опосередкованих циклооксигеназою захво 57002 26 (88) 3-(5-Хлор-6-метил-2-піридилокси)-5,5диметил-4-(4-метилсульфоніл)феніл-5Н-фуран-2он, (89) 3-(5-Циклопропіл-2-піридилокси)-5,5-диметил4-(4-метилсульфоніл)феніл-5Н-фуран-2-он, (90) 3-(1-Циклопропілетокси)-4-(4метилсульфоніл)феніл-5Н-фуран-2-он і (91) 3-(Циклопропілметокси)-4-(4метилсульфоніл)феніл-5Н-фуран-2-он 33 Сполука згідно з пп 1, 5, 6, 7, 21, 23 або 24, де 16 17 R 1 R , кожний, одночасно є воднем 34 Сполука згідно з пп 1, 5, 6, 7, 21, 23 або 24, де 1 R є SO2CH3 35 Фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули (І) згідно з пп 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 32, 33 або 34 36 Сполука формули (І) або и фармацевтично прийнятна сіль згідно з пп 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 32, 33 або 34 для використання у лікуванні протизапального захворювання 37 Сполука формули (І) або и фармацевтично прийнятна сіль згідно з пп 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 32, 33 або 34 для використання у лікуванні опосередкованих циклооксигеназою захворювань 38 Протизапальна фармацевтична композиція згідно з п 17, яка містить прийнятну протизапальну КІЛЬКІСТЬ сполуки формули (І) згідно з пп 1, 2, З, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14,15, 16, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 32, 33 або 34 у поєднанні з фармацевтично прийнятним носієм 39 Сполука згідно з п 1, яка є 5,5-диметил-4-(4метилсульфонілфеніл)-3-(2-пропокси)-5Н-фуран2-оном 40 Сполука згідно з п 1, яка є фармацевтично прийнятною сіллю 5,5-диметил-4-(4метилсульфонілфеніл)-3-(2-пропокси)-5Н-фуран2-ону 41 Сполука згідно з п 29, 39 або 40 для використання в лікуванні протизапального захворювання 42 Сполука згідно з п 29, 39 або 40 для використання у лікуванні опосередкованих циклооксигеназою захворювань 43 Протизапальна фармацевтична композиція згідно з п 17, яка містить прийнятну протизапальну КІЛЬКІСТЬ сполуки згідно з п 29, 39 або 40 у поєднанні з фармацевтично прийнятним носієм рювань і деяким застосовним для цього фармацевтичним композиціям Нестероідні протизапальні лікарські засоби проявляють більшу частину їхньої протизапальної, аналгезуючої і жарознижуючої активності і інгібують викликані гормоном скорочення матки і деякі типи ракового росту через інгібування простагландин G/H-синтази, відомої також як циклооксигеназа Спочатку була відома тільки одна форма цик 27 57002 лооксигенази, яка відповідає циклооксигеназі-1 (СОХ-1), або конситутивному ферменту, виявленому спочатку в бичачих сім'яних пухирцях Більш недавно ген для другої індукованої форми циклооксигенази, циклооксигенази-2 (СОХ-2), був т о н о ваний, секвенований і охарактеризований спочатку з таких джерел, як курка, миші і людина Цей фермент відрізняється від СОХ-1, який був т о н о ваний, секвенований і охарактеризований з різних джерел, в тому числі, із ВІВЦІ, миші і людини Друга форма циклооксигенази, СОХ-2, швидко і легко індукується рядом агентів, в тому числі, мітогенами, ендотоксином, гормонами, цитокшами і факторами росту Оскільки простагландини відіграють як фізіологічну, так і патологічну роль, ми прийшли до висновку, що конститутивний фермент, СОХ-1, відповідальний, в основному, за ендогенне базальне вивільнення простагландинів і, отже, має важливе значення для їх фізіологічних функцій, таких як підтримка шлунково-кишкової ЦІЛІСНОСТІ І ниркового кровотоку На противагу цьому, ми прийшли до висновку, що індукована форма, СОХ-2, відповідальна, в основному, за патологічні дії простагландинів, коли індукція цього ферменту має місце у ВІДПОВІДЬ на такі агенти, як запалювальні агенти, гормони, фактори росту і цитокши Таким чином, вибірковий інгібітор СОХ-2 буде мати подібні протизапальні, жарознижуючі і аналгезуючі властивості порівняно з загальноприйнятим нестероідним протизапальним лікарським засобом і, крім того, буде інгібувати індуковані гормонами скорочення матки і мати потенційні протиракові ефекти, але буде мати знижену здатність індукувати деякі побічні ефекти, які відносяться до механізму дії Зокрема, така сполука буде мати знижений потенціал у відношенні шлунково-кишкової токсичності, знижений потенціал у відношенні ниркових побічних ефектів, зменшену дію на час кровотечі і, можливо, ослаблену здатність індукувати напади астми у чутливих до аспірину суб'єктів Крім того, така сполука буде також інгібувати індуковане простаноідами скорочення гладких м'язів ШЛЯХОМ запобігання синтезу контрактильних простаноідів і, отже, може бути використана у лікуванні дисменореї, передчасних пологів, астми і пов'язаних з еозинофілами захворювань Вона буде також застосовна у лікуванні хвороби Альцгеймера, для зменшення рарефікацм кістки, зокрема, у постклімактеричних жінок (тобто для лікування остеопорозу) і для лікування глаукоми Короткий опис потенційної застосовності інгібіторів циклооксигенази-2 дано в статті John Vane, Nature Vol 367, pp 215-216, 1994 і в статті в Drug News and Perspectives, Vol 7, pp 501 -512, 1994 Суть винаходу Даний винахід включає в себе нову сполуку Формули І, а також спосіб лікування опосередкованих циклооксигеназою-2 захворювань, який передбачає введення пацієнту, що потребує такого лікування, нетоксичної терапевтично ефективної КІЛЬКОСТІ сполуки Формули І 28 R9 R10 X-R2 Даний винахід включає в себе також деякі фармацевтичні композиції для лікування опосередкованих циклооксигеназою-2 захворювань, які містять сполуки Формули І Докладний опис винаходу Даний винахід включає в себе нову сполуку Формули І, а також спосіб лікування опосередкованих циклооксигеназою-2 захворювань, який передбачає введення пациенту, що потребує такого лікування, нетоксично) терапевтично ефективної КІЛЬКОСТІ сполуки Формули І пі Ґ 2 X-R 1 R9 R0 або и фармацевтично прийнятної солі, де X вибраний із групи, яка складається з (a) СН 2 , (b) СНОН, (c) СО, (d)O, (e)S. (f) N(R 1 5 ), за умови, що, коли R і R ІНШІ, НІЖ (1) водень (обидва), (2) Сі ю -алкіл (обидва) або (3) з'єднані разом з вуглецем, до якого вони приєднані, утворюють насичене моноциклічне вуглецеве кільце з 3, 4, 5, 6 або 7 атомів, то X вибраний із СО, О, S або N(R 1 5 ), Y вибраний із групи, яка складається з 1 1 1 2 () C , b O (c) О і (d)S, R вибраний із групи, яка складається з (a)SO2CH^ (b)SO2NR16R , (с) SO 2 NHC(O)CF 3 , (d)S(O)(NH)NH 2 , (e)S(O)(NH)NHC(O)CF 3 , (f)P(O)(CH3)NH2i (g) Р(О)(СНз) 2 і R вибраний із групи, яка складається з (a) Сі ю-алкілу, (b) моно-, ди-або тризаміщеного фенілу або нафтилу, де замісники вибрані із групи, яка складається з (1) водню, (2) галогену, (3) Сі ю-алкокси, (4) Сі ю-алкілтю, (5) CN, (6) Сі 6-фторалкілу, 29 (7) Сі ю-алкілу, (8) N 3 l (9) -CO 2 H, (10) -CO 2 -Ci ю-алкілу, (11)-C(R 5 )(R 6 )-OH, (12) -C(R 5 ) ( R > O - C i 4-алкілу і (13) -Ci 6 -anKin-CO 2 -R 5 , (14) бензилокси, (15) -O-(Ci 6-anKU-|)-CO2R51 (16)-O-(Ci6-anKin)-NR 5 R 6 (c) МОНО-, ди-або тризаміщеного гетероарилу, де гетероарил є моноциклічним ароматичним кільцем з 5 атомів, причому це кільце має один гетероатом, який є S, О або N, і необов'язково 1, 2 або 3 додаткових атоми N, або гетероарил є моноциклічним кільцем з 6 атомів, причому це кільце має один гетероатом, який є N, і необов'язково 1, 2 або 3 додаткових атоми N, де замісники вибрані із групи, яка складається з (1) водню, (2) галогену, (3) Сі ю-алкілу, (4) Сі ю-алкокси, (5) Сі ю-алкілтю, (6) CN, (7) CF 3 , (8)N3, (9) -C(R 5 )(R 6 )-OH, (10) -C(R 5 )(R 6 )-O-Ci ю-алкілу і (11) Сі 6-фторалкілу, (d) моно-або дизаміщеного бензогетероциклу, де цей гетероцикл є 5, 6 або 7-членним кільцем, яке може містити 1 або 2 гетероатоми, вибраних незалежно із О, S або N, і яке може містити карбонільну або сульфонільну групу, де замісники вибрані із (1) водню, (2) галогену, (3) Сі ю-алкілу, (4) Сі ю-алкокси, (5) Сі ю-алкілтю, (6) CN, (7) CF 3 , (8)N3, (9) -C(R 5 )(R 6 )-OH, (10) -C(R 5 )(R 6 )-O-Ci ю-алкілу і (11) Сі 6-фторалкілу, (є) гетероциклічної групи із 5, 6 або 7 членів, яка містить 1 або 2 гетероатоми, вибраних із О, S або N, і необов'язково містить карбонільну групу або сульфонільну групу, (f) моно-або дизаміщеного бензокарбоциклу, де карбоцикл є 5, 6 або 7-членним кільцем, яке необов'язково містить карбонільну групу, де замісники вибрані із групи, яка складається з (1) водню, (2) галогену, (3) Сі ю-алкілу, (4) Сі ю-алкокси, (5) Сі ю-алкілтю, (6) CN, (7) CF 3 , (8)N3, (9) -C(R 5 ) (R 6 )-OH, (10) -C(R 5 )(R>O-Ci ю-алкілу і (11) Сі 6-фторалкілу, 57002 ЗО (g) моно-або дизаміщеного біциклічного гетероарилу з 8, 9 або 10 членів, який містить 2-5 гетероатомів, вибраних незалежно із О, S або N, в якому кожне кільце містить, щонайменше, один гетероатом, де замісники вибрані із групи, яка складається з (1) водню, (2) галогену, (3) Сі ю-алкілу, (4) Сі ю-алкокси, (5) Сі ю-алкілтю, (6) CN, (7) CF 3 , (8)N3, (9) -C(R 5 )(R 6 )-OH, (10) -C(R ? )(R 6 )-O-Ci ю-алкілу і (11) Сі 6-фторалкілу, R3 є воднем, Сі ю-алкілом, CH 2 OR 7 , CN, CH 2 CN, Сі 6-фторалкілом, F, CON(R 7 ) 2 , моно- або дизаміщеним фенілом, моно-або дизаміщеним бензилом, моно- або дизаміщеним гетероарилом, моно- або дизаміщеним гетероарил метилом, де замісники вибрані із групи, яка складається з (1) водню, (2) галогену, (3) Сі 6-алкілу, (4) Сі 6-алкокси, (5) Сі 6-алкілтю, (6) CN, (7) CF 3 , (8)N3, (9) -C(R 5 )(R 6 )-OH, (10) -C(R 5 ) (R 6 )-O-Ci 4-алкілу і (11) Сі 6-фторалкілу, R4e (a) воднем, (b) Сі ю-алкілом, (c) Сі ю-алкокси, (d) Сі ю-алкілтю, (e) -OH, (f) -OCOR 7 , (g)-SH, (h) -SCOR 7 (i) -OCO 2 R , (I) -SCO 2 R 8 , (k) OCON(R 7 ) 2 , (I) SCON(R 7 ) 2 1 (m) Сі 6-фторалкіл, або R3 і R4 разом з вуглецем, до якого вони приєднані, утворюють насичену моноциклічну вуглецеву структуру з 3, 4, 5, 6 або 7 атомів, R і R , кожний незалежно, вибрані із групи, яка складається з (a) водню і (b) Сі іо-алкілу, або R і R6 разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють насичену моноциклічну структуру з 3, 4, 5, 6 або 7 атомів, кожний R7 незалежно вибраний із групи, яка складається з (a) водню, (b) Сі 6-алкілу, (c) фенілу або монозаміщеного фенілу, де замісниками можуть бути галоген, Сі є-алкіл, Сі єалкокси, Сі 6-алкілтю, CN або CF 3 , і (d) бензилу або монозаміщеного бензилу де 31 замісниками можуть бути галоген, Сі є-алкіл, Сі єалкокси, Сі 6-алкілтю, CN або CF3, або дві групи R7, взяті разом з азотом, з яким вони з'єднані, утворюють насичену моноциклічну структуру з 5, 6 або 7 атомів, яка необов'язково містить додаткові О, S або NR 5 , кожний R7 незалежно вибраний із групи, яка складається з (a) Сі 6-алкілу, (b) фенілу або монозаміщеного фенілу, де замісниками можуть бути галоген, Сі є-алкіл, Сі єалкокси, Сі 6-алкілтю, CN або CF3, і (c) бензилу або монозаміщеного бензилу, де замісниками можуть бути галоген, Сі є-алкіл, Сі єалкокси, Сі 6-алкілтю, CN або CF3, R9 і R1 незалежно вибрані із групи, яка складається з (a) водню і (b) Сі 7-алкілу, або R і R 10 разом з атомом вуглецю, з яким вони з'єднані, утворюють карбонільну або тюкарбонільну групу, R 11 і R 12 незалежно є (a) воднем, (b) моно- або дизаміщеним фенілом або моноабо дизаміщеним бензилом або моно- або дизаміщеним гетероарилом або монозаміщеним або дизаміщеним гетероарилметилом, де замісники вибрані із групи, яка складається з (1) водню, (2) фтору, хлору, брому і йоду, (3) Сі 6-алкілу, (4) Сі 6-алкокси, (5) Сі 6-алкілтю, (6) CN, U) CF 3 , (8) N3 (9) -C(R 1 3 )(R 1 4 )-OH, (10) -C(R f 3 )(R f 4 )-O-Ci 4-алкілу і (11) Сі 6-фторалкілу, або (c) Сі т-алкілом, CH 2 OR 7 , CN, CH 2 CN, Сі єфторалкілом, CON(R 7 ) 2 , F або OR 7 , або R і R 12 разом із вуглецем, з яким вони з'єднані, утворюють насичену моноциклічну вуглецеву структуру з З, 4, 5, 6 або 7 атомів, •і о л л R і R незалежно вибрані із групи, яка складається з (a) водню, (b) Сі 7-алкілу, або R і R разом з вуглецем, з яким вони з'єднані, утворюють карбоніл, -C(=S)- або насичену моноциклічну вуглецеву структуру з 3, 4, 5, 6 або 7 атомів, R 15 вибраний із групи, яка складається з (a) водню, (b) Сі ю-алкілу, (c) моно-, ди- або тризаміщеного фенілу або нафтилу, де замісники вибрані із групи, яка складається з (1) водню, (2) галогену, (3) Сі ю-алкокси, (4) Сі ю-алкілтю, (5) CN, (6) Сі 6-фторалкілу, (7) Сі ю-алкілу, 57002 32 (8) N 3 , (9) -СО2Н, (10) -СО2-С1 10-алкілу, (11)-C(R5)(R>OH, (12) -C(R 5 )(R 6 )-O-Ci 4-алкілу, (13) -Сі 6 -anKin-CO 2 -R 5 , (14) бензилокси, (15) -О-(Сі 6 -anKin)-CO 2 R 5 1 (16)-O-(Ci6-anKin)-NR 5 R 6 , (d) моно-, ди- або тризаміщеного гетероарилу, де гетероарил є моноциклічною ароматичною структурою з 5 атомів, причому ця структура має один гетероатом, який є S, О або N, і необов'язково 1, 2 або 3 додаткових атоми N, або гетероарил є моноциклічною структурою з 6 атомів, причому ця структура має один гетероатом, який є N, і необов'язково 1, 2 або 3 додаткових атоми N, де замісники вибрані із групи, яка складається з (1) водню, (2) галогену, (3) Сі ю-алкілу, (4) Сі ю-алкокси, (5) Сі ю-алкілтю, (6) CN, (7) CF 3 , (8)N3, (9) -C(R 5 )(R 6 )-OH, (10) -C(R ? )(R 6 )-O-Ci ю-алкілу і (11) Сі ю-фторалкілу, (є) моно- або дизаміщеного бензогетероциклу, де гетероцикл є 5, 6 або 7-членним кільцем, яке може містити 1 або 2 гетероатоми, вибраних незалежно із О, S або N, і яке може містити карбонільну або сульфонільну групу, де замісники вибрані із групи, яка складається з (1) водню, (2) галогену, (3) Сі ю-алкілу, (4) Сі ю-алкокси, (5) Сі ю-алкілтю, (6) CN, (7) CF 3 , (8)N3, (9) -C(R 5 ) (R 6 )-OH, (10) -C(R 5 ) (R 6 )-O-Ci ю-алкілу і (11) Сі 6-фторалкілу, (f) гетероциклоалкільної групи з 5, 6 або 7 членів, яка містить 1 або 2 гетероатоми, вибраних із О, S або N, і необов'язково містить карбонільну групу або сульфонільну групу, (д) моно- або дизаміщеного бензокарбоциклу, в якому карбоцикл є 5, 6 або 7-членним кільцем, яке необов'язково містить карбонільну групу, де замісники можуть бути вибрані із групи, яка складається з (1) водню, (2) галогену, (3) Сі ю-алкілу, (4) Сі ю-алкокси, (5) Сі ю-алкілтю (6) CN, (7) CF 3 , (8)N3, (9) -C(R 5 )(R 6 )-OH, (10) -C(R 5 ) (R 6 )-O-Ci 4-алкілу і (11) Сі 6-фторалкілу, 33 R16 і R17 незалежно вибрані із групи, яка складається з (a) водню, (b) Сі ю-алкілу, (c) Сі ю-алканової кислоти, (d) Сі ю-алкіламіну, (є) фенілу або монозаміщеного фенілу, де замісники є галогеном, Сі ю-алкілом, Сі ю-алкокси, Сі ю-алкілтю, Сі ю-алкановою кислотою, Сі юалкіламіном, CN, СОгН або CF3, і (f) бензилу або монозаміщеного бензилу, де замісники є галогеном, Сі ю-алкілом, Сі ю-алкокси, Сі ю-алкілтю, Сі ю-алкановою кислотою, Сі юалкіламіном, CN, СОгН або CF3, або R16 і R17 разом з азотом, з яким вони з'єднані, утворюють насичену моноциклічну структуру з 5, 6 або 7 атомів яка необов'язково містить додаткові О, S або NR В цьому варіанті є рід сполук, в яких R і R разом з атомом вуглецю, з яким вони з'єднані, утворюють карбоніл В цьому роді є клас сполук, в яких ХєО, Ye О, R1 вибраний із групи, яка складається з (а) SO2CH3, (b)S(O) 2 NR 1 6 R 1 7 i (с) S(O)(NH)NH2, R вибраний із групи, яка складається з моно-, ди- або тризаміщеного фенілу або нафтилу, де замісники вибрані із групи, яка складається з (1) водню, (2) галогену, (3) Сі 4-алкокси, (4) Сі 4-алкілтю, (5) CN, (б) Сі з-фторалкілу, (7) Сі 4-алкілу, (8) -СО2Н, (9) -СО2-Сі ю-алкілу, (10)-C(R5)(R6)-OH, R3 є Сі б-алкілом, CH2OR7, CN, CH2CN, Сі 4фторалкілом, F, CON(R7)2, моно- або дизаміщеним фенілом, моно- або дизаміщеним бензилом, моноабо дизаміщеним гетероарилом, моно- або дизаміщеним гетероарилметилом, де замісники вибрані із групи, яка складається з (1) водню, (2) галогену, (3) Сі 4-алкілу, (4) Сі 4-алкокси, (5) Сі 4-алкілтю, (6) CN, (7)CF 3 (8) -C(R5)(R6)-OH і R4e (a) воднем, (b) Сі 6-алкілом, (c) Сі 6-алкокси, (d) Сі 6-алкілтю, (є) -ОН, (f) -OCOR (g)-SCOR', (h) -OCO2R81 (i) -SCO2R8, або R3 і R4 разом з вуглецем, з яким вони з'єднані, утворюють насичену моноциклічну вуглецеву 57002 34 структуру з 3, 4, 5, 6 або 7 атомів, R5 і R6, кожний незалежно, вибрані із групи, яка складається з (a) водню і (b) Сі 6-алкілу, або R5 і R6 разом з атомом, з яким вони з'єднані, утворюють насичену моноциклічну структуру з 3, 4, 5, 6 або 7 атомів, кожний із R7 незалежно вибраний із групи, яка складається з (a) водню, (b) Сі 4-алкілу, (c) фенілу або монозаміщеного фенілу, де замісниками можуть бути галоген, Сі 4-алкіл, Сі &,алкокси, Сі 4-алкілтю, CN або CF3, і (d) бензилу або монозаміщеного бензилу, де замісниками можуть бути галоген, Сі 4-алкіл, Сі &,алкокси, Сі 4-алкілтю, CN або CF3, кожний R8 незалежно вибраний із групи, яка складається з (a) Сі 4-алкілу, (b) фенілу або монозаміщеного фенілу, де замісниками можуть бути галоген, Сі 4-алкіл, Сі &,алкокси, Сі 4-алкілтю, CN або CF3, і (c) бензилу або монозаміщеного бензилу, де замісниками можуть бути галоген, Сі 4-алкіл, Сі &,алкокси, Сі 4-алкілтю, CN або CF3, R91 R10 разом з вуглецем, з яким вони з'єднані, утворюють карбоніл, R16 і R17 незалежно вибрані із групи, яка складається з (a) водню, (b) Сі 6-алкілу, (c) Сі 6-алкановоі кислоти, (d) Сі 6-алкіламшу, (є) фенілу або монозаміщеного фенілу, де замісниками можуть бути галоген, Сі є-алкіл, Сі %алкокси, Сі 6-алкілтю, Сі є-алканова кислота, Сі %алкіламш, CN, СО2Н або CF3, і (f) бензилу або монозаміщеного бензилу, де замісниками можуть бути галоген, Сі є-алкіл, Сі %алкокси, Сі 6-алкілтю, Сі є-алканова кислота, Сі %алкіламш, CN, СО2Н або CF3 В цьому класі є підклас сполук, в яких ХєО, Ye О, R1 вибраний із групи, яка складається з (а) SO2CH і (b)SO 2 NR 16 R 17 , R вибраний із групи, яка складається з моноабо дизаміщеного фенілу або нафтилу, де замісники вибрані із групи, яка складається з (1) водню, (2) галогену, (5) CN, (б) CF31 (7) Сі 4-алкілу, R є воднем або Сі з-алкілом, R4 є воднем або Сі з-алкілом, R91 R10 разом з вуглецем, з яким вони з'єднані, утворюють карбоніл, R161 R17 краще є воднем В цьому підкласі є група сполук, в яких ХєО, Ye О, R1 вибраний із групи, яка складається з 35 (a) SO2CH31 (b)SO2NR16R1 R вибраний із групи, яка складається з моноабо дизаміщеного фенілу або нафтилу, де замісники вибрані із групи, яка складається з (1) водню, (2) галогену, (5) CN, (6) CF 3 1 (7) Сі 4-алкілу, R є метилом або етилом, R4 є метилом або етилом, і R 9 1 R 10 разом з вуглецем, з яким вони з'єднані, утворюють карбоніл В описаному вище варіанті є інший рід сполук, в яких X вибраний із групи, яка складається з (а) СН 2 1 (Ь)О, Y вибраний із групи, яка складається з (а) СН 2 1 (Ь)О, R вибраний із групи, яка складається з (a) SO 2 CH 3 , (b)SO2NR16R17i (с) S(O)(NH)NH 2 , R вибраний із групи, яка складається з (a) моно-, ди- або тризаміщеного гетероарилу, де гетероарил є моноциклічною ароматичною структурою з 5 атомів, причому ця структура має один гетероатом, який є S, О або N, і необов'язково 1, 2 або 3 додаткових атоми N, або гетероарил є моноциклічною структурою з 6 атомів, причому ця структура має один гетероатом, який є N, і необов'язково 1, 2 або 3 додаткових атоми N, де замісники вибрані із групи, яка складається з (1) водню, (2) галогену, (3) Сі 6-алкілу, (4) Сі 6-алкокси, (5) Сі 6-алкілтю, (6) CN, (7)CF 3 , R (8) -C(R 5 )(R 6 )-OH, і (b) моно- або дизаміщеного бензогетероциклу, де гетероцикл є 5, 6 або 7-членним кільцем, яке може містити 1 або 2 гетероатоми, вибраних незалежно із О, S або N, і яке може містити карбонільну або сульфонільну групу, де замісники вибрані із групи, яка складається з (1) водню, (2) галогену, (3) Сі 6-алкілу, (4) Сі 6-алкокси, (5) Сі ю-алкілтю, (6) CN, (7)CF3 (8) -C(R 5 )(R 6 )-OH, і (c) гетероциклоалкільної групи з 5, 6 або 7 членів, яка містить 1 або 2 гетероатоми, вибраних із О, S або N, і необов'язково містить карбонільну групу або сульфонільну групу, (d) моно- або дизаміщеного бензокарбоциклу, в якому карбоцикл є 5, 6 або 7-членним кільцем, яке необов'язково містить карбонільну групу, де замісники можуть бути вибрані із групи, яка скла 57002 36 дається з (1) водню, (2) галогену, (3) Сі 6-алкілу, (4) Сі 6-алкокси, (5) Сі 6-алкілтю, (6) CN, (7)CF 3 , (8) -C(R 5 )(R 6 )-OH, і (є) моно- або дизаміщеного біциклічного гетероарилу з 8, 9 або 10 членів, який містить 2, 3, 4 або 5 гетероатомів, вибраних незалежно із О, S або N, в якому кожне кільце містить, щонайменше, один гетероатом, де замісники вибрані із групи, яка складається з (1) водню, (2) галогену, (3) Сі 6-алкілу, (4) Сі 6-алкокси, (5) Сі 6-алкілтю, (6) CN, (7)CF3 (8) -C(R 5 )(R 6 )-OH, і R є воднем, Сі б-алкілом, CH 2 OR 7 , CN, CH 2 CN, Сі 3 -фторалкілом, F, CON(R 7 ) 2 , моно- або дизаміщеним фенілом, моно- або дизаміщеним бензилом, моно- або дизаміщеним гетероарилом, моно- або дизаміщеним гетероарил метилом, де замісники вибрані із групи, яка складається з (1) водню, (2) галогену, (3) Сі 4-алкілу, (4) Сі 4-алкокси, (5) Сі 4-алкілтю, (6) CN, (7)CF3 (8) -C(R 5 )(R 6 )-OH, і R4e (a) воднем, (b) Сі 4-алкілом, (c) Сі 4-алкокси, (d) Сі 4-алкілтю, (є)-ОН, , (f) -OCOR (g)-SCOR', (h) -OCO 2 R 8 1 (і) -SCO 2 R 8 або R3 і R4 разом з вуглецем, з яким вони з'єднані, утворюють насичену моноциклічну вуглецеву структуру з 3, 4, 5, 6 або 7 атомів, R5 і R6, кожний незалежно, вибрані із групи, яка складається з (a) водню і (b) Сі 4-алкілу, або R5 і R6 разом з атомом, з яким вони з'єднані, утворюють насичену моноциклічну структуру з 3, 4, 5, 6 або 7 атомів, кожний із R7 незалежно вибраний із групи, яка складається з (a) водню, (b) Сі 4-алкілу, (c) фенілу або монозаміщеного фенілу, де замісниками можуть бути галоген, Сі 4-алкіл, Сі &,алкокси, Сі 4-алкілтю, CN або CF 3 , і (d) бензилу або монозаміщеного бензилу, де замісниками можуть бути галоген, Сі 4-алкіл, Сі &, 57002 38 37 (3) імідазолілу, алкокси, Сі 4-алкілтю, CN або CF3, (4) оксадіазолілу, кожний R8 незалежно вибраний із групи, яка складається з (5) піразолілу, (a) Сі 4-алкілу, (6) піридилу, (b) фенілу або монозаміщеного фенілу, де за(7) піролілу, місниками можуть бути галоген, Сі 4-алкіл, Сі &,(8) тіазолілу, алкокси, Сі 4-алкілтю, CN або CF3, і (9) тієнілу, (c) бензилу або монозаміщеного бензилу, де де замісники вибрані із групи, яка складається замісниками можуть бути галоген, Сі 4-алкіл, Сі &,з алкокси, Сі 4-алкілтю, CN або CF3, (1) водню, (2) галогену, R91 R10 разом з вуглецем, з яким вони з'єднані, утворюють карбоніл, (3) метилу, (4) метокси і R16 і R17 незалежно вибрані із групи, яка складається з (5) CF3, (a) водню, R є воднем, Сі 6-алкілом, CH2OR , CN, (b) Сі 6-алкілу, CH2CN, Сі 4-фторалкілом, F, моно- або дизаміще(c) Сі 6-алкановоі кислоти, ним фенілом, моно- або дизаміщеним бензилом, моно- або дизаміщеним гетероарилом, моно- або (d) Сі 6-алкіламшу, дизаміщеним гетероарил метилом, де замісники (є) фенілу або монозаміщеного фенілу, де завибрані із групи, яка складається з місниками можуть бути галоген, Сі є-алкіл, Сі %алкокси, Сі 6-алкілтю, Сі є-алканова кислота, Сі %(1) водню, алкіламш, CN, СО2Н або CF3, і (2) галогену, (3) Сі з-алкілу, (f) бензилу або монозаміщеного бензилу, де (4) Сі з-алкокси, замісниками можуть бути галоген, Сі є-алкіл, Сі %алкокси, Сі 6-алкілтю, Сі є-алканова кислота, Сі %(5) Сі з-алкілтю, алкіламш, CN, СОгН або CF3 (6) CN і У цьому роді є клас сполук, в яких R2 є моно- або дизаміщеним гетероарилом, причому гетероарил вибраний з групи, яка склада(a) воднем, ється з (b) Сі з-алкілом, (c) Сі з-алкокси, (1) фуранілу, (d) Сі з-алкілтю і (2) діазинілу, (є) -ОН і (3) імідазолілу, R і R1 разом з вуглецем, з яким вони сполу(4) ізооксазолілу, чені, утворюють карбоніл (5) ізотіазолілу, У цьому підкласі є група сполук, в яких (6) оксадіазолілу, (7) оксазолілу, ХєО, (8) піразолілу, Ye О, R1 вибраний із групи, яка складається з (9) піридилу, (10) піролілу, (а) SO2CH31 (11) тетразинілу, (Ы SO2NH2, R є моно- або дизаміщеним гетероарилом, (12) тетразолілу, причому гетероарил вибраний із групи, яка скла(13) тіадіазолілу, дається з (14) тіазолілу, (1) фуранілу, (15) тієнілу, (2) діазинілу, (16) триазинілу або (3) імідазолілу, (17) триазолілу, і замісники вибрані із групи, (4) оксадіазолілу, яка складається з (5) піразолілу, (1) водню, (б) піридилу, (2) галогену, (7) тіазолілу, (3) Сі 4-алкілу, (4) Сі 4-алкокси, (8) тієнілу, де замісники вибрані із групи, яка складається (5) Сі 4-алкілтю, з (6) CN і (1) водню, (7) CF3 (2) СІ або F, У цьому класі є підклас сполук, де (3) метилу, ХєО, (4) метокси і Ye О, R1 вибраний із групи, яка складається з (5) CF3, (a) SO2CH31 R є воднем або Сі з-алкілом, (Ы SO2NH2, R4 є воднем або Сі з-алкілом, R є моно- або дизаміщеним гетероарилом, R91 R10 разом з вуглецем, з яким вони з'єднані, причому гетероарил вибраний із групи, яка склаутворюють карбоніл дається з У вищеописаному варіанті є інший рід, в якому (1) фуранілу, X вибраний із групи, яка складається з (2) діазинілу, (а) СН21 39 57002 40 (b)0, (a) водню, Y вибраний із групи, яка складається з (b) Сі 6-алкілу, (c) Сі 6-алкановоі кислоти, (а) СН21 (d) Сі 6-алкіламшу, (Ь)0, R вибраний із групи, яка складається з (є) фенілу або монозаміщеного фенілу, де замісниками можуть бути галоген, Сі є-алкіл, Сі %(а) SO2CH3, алкокси, Сі 6-алкілтю, Сі є-алканова кислота, Сі %(b)SO 2 NR 1 6 R 1 7 i алкіламш, CN, СО2Н або CF3, і (cj S(O)(NH)NH2, R є Сі 6-алкілом, (f) бензилу або монозаміщеного бензилу, де замісниками можуть бути галоген, Сі є-алкіл, Сі %R3 є воднем, Сі 6-алкілом, CH2OR7, CN, алкокси, Сі 6-алкілтю, Сі є-алканова кислота, Сі %CH2CN, Сі 4-фторалкілом, F, CON(R7)2, моно- або алкіламш, CN, СО2Н або CF3 дизаміщеним фенілом, моно- або дизаміщеним бензилом, моно- або дизаміщеним гетероарилом, У цьому роді є підрід сполук, в яких моно- або дизаміщеним гетероарилметилом, де ХєО, замісники вибрані із групи, яка складається з Ye О, (1) водню, R1 вибраний із групи, яка складається з (2) галогену, (а) SO2CH3, (3) Сі 4-алкілу, (b)S(O) 2 NR 1 6 R 1 7 i (cj S(O)(NH)NH2, (4) Сі 4-алкокси, R є Сі 4-алкілом, (5) Сі 4-алкілтю, (б) CN, R3 є воднем, Сі 6-алкілом, CH2OR7, CN, (7)CF 3 CH2CN, Сі 4-фторалкілом, F, CON(R7)2, моно- або 5 6 6 дизаміщеним фенілом, моно- або дизаміщеним (8) -C(R )(R )-OH, і бензилом, моно- або дизаміщеним гетероарилом, R^e моно- або дизаміщеним гетероарилметилом, де (a) воднем, замісники вибрані із групи, яка складається з (b) Сі 6-алкілом, (c) Сі 6-алкокси, (1) водню, (d) Сі 6-алкілтю, (2) галогену, (є) -ОН, (3) Сі 4-алкілу, (f) -OCOR7 (4) Сі 4-алкокси, (g) -SCOR7 (5) Сі 4-алкілтю, (h) -OCO2R81 (б) CN, (i) -SCO2R8, (7)CF 3 або R3 і R4 разом із вуглецем, з яким вони (8) -C(R5)(R6)-OH, і з'єднані, утворюють насичену моноциклічну вуглеR4e цеву структуру з 3, 4, 5, 6 або 7 атомів, (a) воднем, R5 і R6, кожний незалежно, вибрані із групи, (b) Сі 6-алкілом, яка складається з (c) Сі 6-алкокси, (a) водню і (d) Сі 6-алкілтю, (b) Сі 6-алкілу, (є) -ОН, або R5 і R6 разом із атомом, з яким вони з'єд(f) -OCOR нані, утворюють насичену моноциклічну структуру (g)-SCOR', з 3, 4, 5, 6 або 7 атомів, (h) -OCO2R81 7 кожний R незалежно вибраний із групи, яка (і) -SCO2R8, складається з або R3 і R4 разом із вуглецем, з яким вони з'єднані, утворюють насичену моноциклічну вугле(a) водню, цеву структуру з 3, 4, 5, 6 або 7 атомів, (b) Сі 4-алкілу, (c) фенілу або монозаміщеного фенілу, де заR5 і R6 кожний незалежно, вибрані із групи, яка місниками можуть бути галоген, Сі 4-алкіл, Сі &,складається з алкокси, Сі 4-алкілтю, CN або CF3, і (a) водню і (d) бензилу або монозаміщеного бензилу, де (b) Сі б-алкілу, замісниками можуть бути галоген, Сі 4-алкіл, Сі &,або R і R6 разом із атомом, з яким вони з'єдалкокси, Сі 4-алкілтю, CN або CF3, нані, утворюють насичену моноциклічну структуру з 3, 4, 5, 6 або 7 атомів, кожний R8 незалежно вибраний із групи, яка складається з кожний R7 незалежно вибраний із групи, яка (a) Сі 4-алкілу, складається з (b) фенілу або монозаміщеного фенілу, де за(a) водню, місниками можуть бути галоген, Сі 4-алкіл, Сі &,(b) Сі 4-алкілу, алкокси, Сі 4-алкілтю, CN або CF3, і (c) фенілу або монозаміщеного фенілу, де за(c) бензилу або монозаміщеного бензилу, де місниками можуть бути галоген, Сі 4-алкіл, Сі &,замісниками можуть бути галоген, Сі 4-алкіл, Сі &,алкокси, Сі 4-алкілтю, CN або CF3, і алкокси, Сі 4-алкілтю, CN або CF3, (d) бензилу або монозаміщеного бензилу, де замісниками можуть бути галоген, Сі 4-алкіл, Сі &,R9 і R10 разом із вуглецем, з яким вони з'єднаалкокси, Сі 4-алкілтю, CN або CF3, ні, утворюють карбоніл, R16 і R17 незалежно вибрані із групи, яка склакожний R8 незалежно вибраний із групи, яка дається з складається з 41 57002 42 (a) Сі 4-алкілу, (а) SO2CH31 (b) фенілу або монозаміщеного фенілу, де за(b)SO 2 NR 16 R 17 , місниками можуть бути галоген, Сі 4-алкіл, Сі &,R є ізопропілом, алкокси, Сі 4-алкілтю, CN або CF3, і R3 є метилом або етилом, (c) бензилу або монозаміщеного бензилу, де R4 є метилом або етилом, і замісниками можуть бути галоген, Сі 4-алкіл, Сі &,R9 і R10 разом із вуглецем, з яким вони сполуалкокси, Сі 4-алкілтю, CN або CF3, чені, утворюють карбоніл Для цілей цього опису винаходу передбачається, що гетероарил, такий R9 і R1 разом із вуглецем, з яким вони з'єднаяк у R , R3 або R15, включає (але не обмежується ні, утворюють карбоніл, ними) необов'язково моно- або дизаміщені R16 і R17 незалежно вибрані із групи, яка складається з (1) фураніл, (a) водню, (2) діазиніл, (b) Сі 6-алкілу, (3) імідазоліл, (c) Сі 6-алкановоі кислоти, (4) ізооксазоліл, (d) Сі 6-алкіламшу, (5) ізотіазоліл, (є) фенілу або монозаміщеного фенілу, де за(б) оксадіазоліл, місниками є галоген, Сі 6-алкіл, Сі є-алкокси, Сі %(7) оксазоліл, алкілтю, Сі 6-алканова кислота, Сі є-алкіламш, CN, (8) піразоліл, СО2Н або CF3, і (9) піридил, (f) бензилу або монозаміщеного бензилу, де (10) піроліл, замісниками є галоген, Сі є-алкіл, Сі є-алкокси, Сі (11) тетравініл, 6-алкілтю, Сі 6-алканова кислота, Сі є-алкіламш, (12) тетразоліл, CN, СО2Н або CF3 (13) тіадіазоліл, У цьому підроді є клас сполук, в яких (14) тіазоліл, ХєО, (15) Т І Є Н І Л , Ye О, (16) триазиніл або R1 вибраний із групи, яка складається з (17) триазоліл Подібним чином, для цілей даного опису вина(a) SO2CH31 166 17 1 ходу передбачається, що ЦИКЛІЧНІ групи, такі як R1 (b) SO 2 NR R , гетероциклоалкіл або бензокарбоцикл або бензоR є пропілом або бутилом, гетероцикл, такі як у R2 або R15, включають (але не R3 є воднем, Сі 6-алкілом, CH2OR7, CN, обмежуються ними) необов'язково моно- або диCH2CN, Сі 4-фторалкілом, F, моно- або дизаміщезаміщені ним фенілом, моно- або дизаміщеним бензилом, моно- або дизаміщеним гетероарилом, моно- або (1) тетрапдротюпіраніл, дизаміщеним гетероарилметилом, де замісники (2) тюморфолініл, вибрані із групи, яка складається з (3) піролідиніл, (1) водню, (4) гексапдроазепшіл, (2) галогену, (5) інданіл, (3) Сі з-алкілу, (6) тетралініл, (4) Сі з-алкокси, (7) І Н Д О Л І Л , (5) Сі з-алкілтю, (8) бензофураніл, (6) CN і (9) бензотієніл, (10) бензімідазоліл, (11) бензотіазоліл, (a) воднем, (b) Сі з-алкілом, (c) Сі з-алкокси, (d) Сі з-алкілтю і (є) -ОН і R і R1 разом із вуглецем, з яким вони сполучені, утворюють карбоніл У цьому класі є підклас сполук, в яких ХєО, Ye О, R1 вибраний із групи, яка складається з (a) SO2CH31 (b)SO 2 NR 16 R 17 , R є пропілом або бутилом, R3 є воднем або Сі з-алкілом, R4 є воднем або Сі з-алкілом, R9 і R1 разом із вуглецем, з яким вони сполучені, утворюють карбоніл У цьому підкласі є група сполук, в яких ХєО, Подібним чином для цілей даного опису винаYe О, ходу передбачається, що біциклічний гетероарил, R1 вибраний із групи, яка складається з 43 57002 такий як у R2, включає (але не обмежується ними) необов'язково моно- або дизаміщені (7) (5 1) (7 1) аи № Одним кращим видом є сполуки Формули І, де R9 і R1 разом із атомом вуглецю, з яким вони з'єднані, утворюють карбоніл, тобто R9 і R10 разом утворюють з'єднаний подвійним зв'язком О Іншим кращим видом є сполуки Формули І, де YeO Іншим кращим видом є сполуки Формули І,де ХєО Наступним кращим видом є сполуки Формули І, де R9 і R10 разом із вуглецем, з яким вони з'єднані, утворюють карбоніл, YeO, ХєО Іншим кращим видом є сполуки Формули І, де R1 є моно-, ди- або тризаміщеним фенілом, де замісники вибрані із групи, яка складається з (a) водню, (b) галогену, (c) CN, (d) CF31 (є) Сі 4-алкілу Іншим кращим видом є сполуки Формули І, де R2 є моно-, ди- або тризаміщеним піридилом, де замісники вибрані із групи, яка складається з (a) водню, (b) галогену, (c) Сі 4-алкілу, (d) Сі 4-алкокси, (є) Сі 4-алкілтю, (f) CN, (9) CF3 Іншим кращим видом є сполуки Формули І, де R9 і R10 разом із вуглецем, з яким вони з'єднані, утворюють карбоніл, YeO, ХєО, і R2 є моно-, ди- або тризаміщеним фенілом, де замісники вибрані із групи, яка складається з (a) водню, (b) галогену, (c) CN, 44 (d) CF31 (є) Сі 4-алкілу Іншим кращим видом є сполуки Формули І, де R9 і R10 разом із вуглецем, з яким вони з'єднані, утворюють карбоніл, YeO, YeO, і R2 є моно-, ди- або тризаміщеним піридилом, де замісники вибрані із групи, яка складається з (a) водню, (b) галогену, (c) Сі 4-алкілу, (d) Сі 4-алкокси, (є) Сі 4-алкілтю, (f)CN і (9) CF3 Іншим кращим видом є сполуки Формули І, де R2 є моно- або дизаміщеним фенілом, нафтилом, гетероарилом, бензогетероциклом, бензокарбоциклом або біциклічним гетероарилом, де замісники вибрані із групи, яка складається з (a) водню, (b) галогену, (c) Сі 4-алкілу, (d) Сі 4-алкокси, (є) Сі 4-алкілтю, (f)CN і (9) CF3 Іншим кращим видом є сполуки Формули І, де R9 і R10 разом із вуглецем, з яким вони сполучені, утворюють карбоніл і YeCH2 Іншим кращим видом є сполуки Формули І, де R3 є воднем або Сі ю-алкілом, зокрема, пропілом або бутилом Іншим кращим видом є сполуки Формули І, де R3 є заміщеним піридином, зокрема, 3піридином Іншим кращим видом є сполуки Формули І, де R1 є метилсульфонілом Іншим кращим видом є сполуки Формули І, де кожний із R161 R17 є воднем В іншому аспекті даний винахід включає в себе також фармацевтичну композицію для лікування запального захворювання, чутливого до лікування нестероідним протизапальним агентом, яка містить нетоксичну терапевтично ефективну КІЛЬКІСТЬ сполуки Формули І і фармацевтично прийнятний носій В іншому аспекті даний винахід включає в себе також фармацевтичну композицію для лікування опосередкованих циклооксигеназою захворювань, що успішно виліковуються активним агентом, який вибірково інгібує СОХ-2 у порівнянні із СОХ-1, яка містить нетоксичну терапевтично ефективну КІЛЬКІСТЬ сполуки Формули 1 і фармацевтично прийнятний носій В іншому аспекті даний винахід включає в себе також спосіб лікування запального захворювання, чутливого до лікування нестероідним протизапальним агентом, який передбачає введення пацієнту, що потребує такого лікування, нетоксичноі терапевтично ефективної КІЛЬКОСТІ сполуки Формули І і фармацевтично прийнятного носія У наступному аспекті даний винахід включає в себе також спосіб лікування опосередкованих цик 45 57002 лооксигеназою захворювань, що успішно виліковуються активним агентом, який вибірково інгібує СОХ-2 у порівнянні із СОХ-1, який передбачає введення пацієнту, що потребує такого лікування, нетоксичної терапевтично ефективної КІЛЬКОСТІ сполуки Формули І і фармацевтично прийнятного носія В іншому аспекті даний винахід включає в себе також використання сполуки Формули І або фармацевтичної композиції у виробництві лікарського засобу для лікування запального захворювання, чутливого до лікування нестероідним протизапальним агентом Даний винахід ілюструється сполуками описаних у ньому Прикладів, а також сполуками таблиці І 1) Визначення Наступні абревіатури мають вказані значення АА = арахідонова кислота Ас = ацетил AIBN = 2,2-азобісізобутиронітрил Вп = бензил СНО = яєчник китайського хом'ячка CMC = 1-циклогексил-3-(2-морфоліноетил) карбодммідмето-п-толуолсульфонат СОХ = циклооксигеназа DBU = діазабіцикло[5 4 0] ундець-7-ен DMAP = 4-(диметиламіно) піридин DMF = N N-диметилформамід DMCO = диметилсульфоксид EtsN = триетиламш HBSS = збалансований сольовий розчин Хенкса HEPES = г\І-[2-гідроксиетил]піперазин-г\Г-[2етансульфонова кислота] HWB = цільна кров людини ІРА = ізопропіловий спирт KHMDS = калій-гексаметилдисилазан LDA = дмзопропіламід ЛІТІЮ LPS = ліпополіцукрид пСРВА = метахлорпербензойна кислота ММРР = монопероксифталат магнію Ms == метансульфоніл=мезил MsO = метансульфонат=мезилат NBS = N-бромсукцинімід NCS = N-хлорсукцинімід NIS = N-йодсукцинімід NSAID = нестероідний протизапальний лікарський засіб ODCB = о-дихлорбензол Охопе® = пероксимоносульфат калію FCC = хлорохромат піридинію PDC == дихромат піридинію r t = кімнатна температура гас = рацемічний Tf = трифторметансульфоніл=трифліл TFAA = трифтороцтовий ангідрид ТГО = трифторметансульфонат=трифлат THF = тетрапдрофуран TLC = тонкошарова хроматографія TMPD = г\І,М,М',г\Г-тетраметил-п-фенілендіамін Ts = п-толуолсульфоніл=тозил TsO = п-толуолсульфонат=тозилат Tz = 1Н(або 2Н)-тетразол-5-іл SC^Me = метилсульфон (також SO2CH3) SO2NH2 = сульфонамід 46 Абревіатури доз Абревіатури алкшьних груп bid=bis in СІІЄ=ДВІЧІ на день Me = метил qip=quater in die=4 рази на день Et = етил id=ter in die=3 рази на день пРг = н-пропш іРг = ізопропш nBu = н-бутил і Ви = ізобутил sBu = втор-бутил tBu = трет-бутил с-Рг = циклопропш с-Ви = циклобутил с-Реп = циклопентил с-Нех = циклогексил Для цілей даного опису "Алкіл" позначає ЛІНІЙНІ, розгалужені і ЦИКЛІЧНІ структури і їхні комбінації, які містять вказане число атомів вуглецю Приклади алкільних груп включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-і трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, ноніл, ундецил, додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил, ейкозил, 3,7-діетил-2,2диметил-4-пропілноніл, циклопропіл, циклопентил, циклогептил, адамантил, циклододецилметил, 2етил-1-біцикло[4 4 0]децил і т п Для цілей даного опису "Фторалкіл" позначає алкільні групи, в яких один або декілька атомів водню замінені фтором Прикладами є -CF3, CH 2 CH 2 F, -CH2CF3, c-PrF 5 , cHex-Fn і т п Для цілей даного опису "Алкокси" позначає алкоксигрупи з вказаним числом атомів вуглецю прямої, розгалуженої або циклічної конфігурації Приклади алкоксигруп включають метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, циклопропілокси, циклогекСИЛОКСИ І Т П Для цілей даного опису "Алкілтю" позначає алкілтюгрупи з вказаним числом атомів вуглецю прямої, розгалуженої або циклічної конфігурації Приклади алкілтюгруп включають метилтю, пропілтю, ізопропілтю, циклогептилтю і т д В якості ілюстрації пропілтюгрупа може бути виражена SCH2CH2CH3 Для цілей цього опису "Галоген" позначає F, СІ, Вгабо І Даний винахід ілюструється поданими нижче Прикладами, які включають (1) 3-(3,4-Дифторфенокси)-5,5-диметил-4-(4(метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он, (2) 3-(3-Фторфенокси)-5,5-диметил-4-(4(метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он, (3) 3-(3,5-Дифторфенокси)-5,5-диметил-4-(4(метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он, (4) 3-Фенокси-5,5-диметил-4-(4(метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он, (5) 3-(2,4-Дифторфенокси)-5,5-диметил-4-(4(метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он, (6) 3-(4-Хлорфенокси)-5,5-диметил-4-(4(метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он, (7) 3-(3,4-Дихлорфенокси)-5,5-диметил-4-(4(метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он, (8) 3-(4-Фторфенокси)-5,5-диметил-4-(4(метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он, (9) 3-(4-Фторфенілтю)-5,5-диметил-4-(4(метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он, (10) 3-(3,5-Дифторфенілтю)-5,5-диметил-4-(4(метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он, (11) 3-ФенілтІо-5,5-диметил-4-(4(метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он, 47 57002 (12) 3-(І\І-Феніламіно)-5,5-диметил-4-(4(метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он, (13) 3-(г\І-Метил-г\І-феніламшо)-5,5-диметил-4(4-(метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он, (14) 3-Циклогексилокси-5,5-диметил-4-(4(метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он, (15) 3-Фенілтю-4-(4-метилсульфоніл) феніл)5Н-фуран-2-он, (16) 3-Бензил-5,5-диметил-4-(4метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он, (17) 3-(3,4-Дифторфенілпдроксиметил)-5,5диметил-4-(4-(метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран2-он, (18) 3-(3,4-Дифторбензоіл)-5,5-диметил-4-(4(метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он, (19) 3-Бензоіл-5,5-диметил-4-(4(метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он, (20) 4-(4-(Метилсульфоніл) феніл)-3-фенокси1-оксаспіро [4 4]нон-3-ен-2-он, (21) 4-(4-(Метилсульфоніл) феніл)-3-фенілтю1-оксаспіро [4 4] нон-З-ен-2-он, (22) 4-(2-Оксо-3-фенілтю-1 -оксаспіро[4 4]нонЗ-ен-4-іл) бензолсульфонамід, (23) 3-(4-Фторбензил)-5,5-диметил-4-(4(метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он, (24) 3-(3,4-Дифторфенокси)-5-метокси-5метил-4-(4-(метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2он, (25) 3-(5-Хлор-2-піридилокси)-5,5-диметил-4(4-(метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он, (26) 3-(2-Піридилокси)-5,5-диметил-4-(4(метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он, (27) 3-(6-Метил-2-піридилокси)-5,5-диметил-4(4-(метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он, (28) 3-(3-Ізохшолшокси)-5,5-диметил-4-(4(метилсульфоніл) феніл)-5Н-фуран-2-он, (29) 3-(4-(Метилсульфоніл) феніл)-2феноксицикпопент-2-енон і (30) 3-(4-(Метилсульфоніл) феніл)-2-(3,4дифторфенокси) циклопент-2-енон Наступними прикладами даного винаходу є a) 5,5-Диметил-4-(4-метилсульфонілфеніл)-3(5-бромпіридин-2-ілокси)-5Н-фуран-2-он і b) 5,5-Диметил-4-(4-метилсульфонілфеніл)-3(2-пропокси)-5Н-фуран-2-он, або їх фармацевтично прийнятна сіль Дивіться також Приклади 1 - 205 Деякі описані тут сполуки містять один або декілька асиметричних центрів і, отже, можуть давати діастереомери і оптичні ізомери Даний винахід включає в себе такі можливі діастереомери, а також їх рацемічні і розділені, енантюмерно чисті форми і їх фармацевтично прийнятні солі Деякі з описаних тут сполук містять олефінові ПОДВІЙНІ зв'язки і, якщо немає інших вказівок, включають, як Е, так іZ геометричні ізомери В другому варіанті даний винахід включає в себе фармацевтичні композиції для інгібування циклооксигенази і для лікування опосередкованих циклооксигеназою захворювань, описаних тут, які містять фармацевтично прийнятний носій і нетоксичну терапевтично ефективну КІЛЬКІСТЬ сполуки Формули І, описаної вище У цьому варіанті даний винахід включає фармацевтичні композиції для інгібування циклоокси 48 генази-2 і для лікування опосередкованих циклооксигеназою-2 захворювань, описаних тут, які містять фармацевтично прийнятний носій і нетоксичну терапевтично ефективну КІЛЬКІСТЬ сполуки Формули І, описаної вище У третьому варіанті даний винахід включає спосіб інгібування циклооксигенази-2 і лікування опосередкованих циклооксигеназою-2 захворювань, які успішно виліковуються активним агентом, котрий вибірково інгібує СОХ-2 у порівнянні із СОХ-1, як описано тут, який передбачає введення пацієнту, що потребує такого лікування, нетоксичноі терапевтично ефективної КІЛЬКОСТІ сполуки Формули І, описаної вище Фармацевтичні композиції даного винаходу містять сполуку Формули І в якості активного інгредієнта або його фармацевтично прийнятну сіль і можуть також містити фармацевтично прийнятний носій і необов'язково ІНШІ терапевтичні інгредієнти Термін "фармацевтично прийнятні солі" відноситься до солей, отриманих із фармацевтично прийнятних нетоксичних основ, в тому числі неорганічних основ і органічних основ Солі, отримані з неорганічних основ, включають солі алюмінію, амонію, кальцію, МІДІ, тривалентного заліза, двовалентного заліза, ЛІТІЮ, магнію, дво- і тривалентного марганцю, калію, натрію, цинку і т п Особливо кращі солі амонію, кальцію, магнію, калію і натрію Солі, отримані з фармацевтично прийнятних органічних нетоксичних основ, включають солі первинних, вторинних і третинних амінів, заміщених амінів, в тому числі заміщених амінів, які зустрічаються в природі, циклічних амінів, таких як аргинін, бетаїн, кофеїн, холін, г\І,г\І-дибензилетилендіамш, діетиламін, 2-діетиламшоетанол, 2диметиламшоетанол, етаноламш, етилендіамін, Nетилморфолін, N-етилпіперидин, глюкамін, глюкозамін, гістидин, пдрабамш, ізопропіламш, лізин, метил глюкамін, морфолін, піперазин, піперидин, поліамінні смоли, прокат, пурини, теобромін, триетиламш, триметиламін, трипропіламш, трометаМІН І Т П , І ОСНОВНІ ЙОНООбМІННІ СМОЛИ Повинно бути зрозуміло, що при обговоренні способів лікування, яке представлено нижче, передбачається, що посилання на сполуки Формули І включають також фармацевтично прийнятні солі Сполука Формули І застосовна для ослаблення болю, жару і запалення для різних станів, які включають ревматичну атаку, симптоми, зв'язані з грипом або іншими вірусними інфекціями, застуду, біль у нижній частині спини і шиї, дисменорею, головний біль, зубний біль, розтягання, міозит, невралгію, синовіт, артрит, у тому числі ревматоїдний артрит, дегенеративні захворювання суглобів (остеоартрит), подагру і анколозуючий спондилоартрит, бурсит, опіки, ушкодження, що супроводжують хірургічні і зубні процедури Крім того, така сполука може інгібувати КЛІТИННІ непластичні перетворення і метастатичний ріст пухлини і, отже, може використовуватися у лікуванні раку Сполука І може бути також використана у лікуванні і/або запобіганні опосередкованих циклооксигеназою проліферативних порушень, таких, які можуть мати місце у випадку діабетичної ретинопатії і пухлинного анпогенезу Сполука І буде також інгібувати індуковане 49 простаноідом скорочення гладких мязів і, отже, може бути використана у лікуванні дисменореї, передчасних родів, астми і зв'язаних із еозинофілами порушень Вона також буде застосована у лікуванні хвороби Альцгеймера і у запобіганні рарефікацм кістки (лікуванні остеопорозу) і у лікуванні глаукоми Завдяки його високій інгібуючій циклооксигеназу-2 (СОХ-2) активності і/або його специфічності у відношенні циклооксигенази-2 у порівнянні з циклооксигеназою-1 (СОХ-1), Сполука І виявиться корисною в якості альтернативи для загальноприйнятих нестероідних протизапальних лікарських засобів (NSAID), зокрема, коли такі нестероідні протизапальні лікарські засоби можуть бути протипоказані, наприклад, у випадку пацієнтів з пептичними виразками, гастритом, репонарним ентеритом, виразковим колітом, дивертикулітом або з рецидивуючим анамнезом шлунково-кишкових ушкоджень, у випадку шлунково-кишкової кровотечі, порушень згортання крові, таких як анемія, зокрема ппопротромбінемія, гемофілія або інших зв'язаних з кровотечею проблем, у випадку захворювання нирок, перед хірургією або при прийомі антикоагулянтів Подібним чином Сполука І знайде застосування в якості часткового або повного замінника загальноприйнятих NSAID у препаратах, в яких вони в даний час вводяться разом з іншими агентами або інгредієнтами Таким чином, у наступних аспектах даний винахід включає в себе фармацевтичні композиції для лікування опосередкованих циклооксигеназою-2 захворювань, описаних вище, які містять нетоксичну терапевтично ефективну КІЛЬКІСТЬ сполуки Формули І, описаної вище, і один або декілька інгредієнтів, таких як ІНШІ болезаспокійливі засоби, в тому числі ацетомшофен або фенацетин, потенціюючий засіб, в тому числі кофеїн, ЬЬ-антагоніст, гідроксид алюмінію або магнію, симетикон, протинабрячний засіб, в тому числі фенілефрин, фенілпропаноламш, псевдофедрин, оксиметазолін, епінефрин, нафазолін, ксилометазолін, пропілгекседрин або леводезоксиефедрин протикашльовий засіб, в тому числі кодеїн, гідрокодон, караміфен, карбетапентан або декстраметорфан, простагландин, в тому числі мізопростол, енпростил, рюпростил, орнопростол або розапростол, сечогінний засіб, седативний або неседативний антипстамш Крім того, даний винахід включає в себе спосіб лікування опосередкованих циклооксигеназою захворювань, який передбачає введення пацієнту, що потребує такого лікування, нетоксичної терапевтично ефективної КІЛЬКОСТІ сполук Формули І, яка необов'язково вводиться разом з одним або декількома тільки що описаними інгредієнтами Для лікування будь-якого з цих опосередкованих циклогеназою захворювань Сполука 1 може вводитися перорально, за місцем, парентерально, інгаляцією або ректально у вигляді препаратів із стандартними дозами, які містять загальноприйняті фармацевтично прийнятні носи, ад'юванти і розбавники Термін "парентеральний" у застосуванні тут включає підшкірні ін'єкції, способи внутрішньовенної, внутрішньом'язової, внутрішньогрудинної ін'єкції або інфузм Крім лікування таких теплокро 57002 50 вних тварин, як миші, пацюки, коні, велика рогата худоба, ВІВЦІ, собаки, кішки і т д , сполука даного винаходу ефективна у лікуванні людини Як вказано вище, фармацевтичні композиції для лікування опосередкованих циклооксигеназою-2 захворювань, описаних вище, можуть необов'язково містити один або декілька інгредієнтів, перерахованих вище Фармацевтичні композиції, які містять активний інгредієнт, можуть бути у формі, придатній для перорального застосування, наприклад, у вигляді таблеток, пастилок, коржів, водних або маслянистих суспензій, диспергованих порошків або гранул, емульсій, твердих або м'яких капсул або сиропів, або еліксирів Композиції, призначені для перорального застосування, можуть бути приготовлені ВІДПОВІДНО до будь-якого способу, відомого в даній області, для виробництва фармацевтичних композицій, і такі композиції можуть містити один або декілька агентів, вибраних із групи, яка складається з підсолоджуючих засобів, поліпшуючих смак і запах засобів (коригентів), фарбуючи засобів і консервантів для забезпечення фармацевтично красивих і смачних препаратів Таблетки містять активний інгредієнт у суміші з нетоксичними фармацевтично прийнятними наповнювачами, які придатні для виробництва таблеток Ці наповнювачі можуть бути, наприклад, інертними розбавниками, такими як карбонат кальцію, карбонат натрію, лактоза, фосфат кальцію або фосфат натрію, гранулюючими або дезштегруючими агентами, наприклад, кукурудзяний крохмаль або альпнова кислота, зв'язуючими агентами, наприклад, крохмалем, желатином або аравійською камеддю, і змочувальними агентами, наприклад, стеаратом магнію, стеариновою кислотою або тальком Таблетки можуть бути непокритими або можуть бути покриті відомими способами для уповільнення дезінтеграції і всмоктування у шлунковокишковому тракті і, отже, забезпечення уповільненої дії протягом більш тривалого періоду часу Наприклад, може бути використаний такий матеріал для пролонгування дії, як гліцерилмоностеарат або гліцерилдистеарат Вони можуть бути також покриті згідно зі способом, описаним у U S Patent 4 256 108, 4 166 452 і 4 265 874 для одержання осмотичних терапевтичних таблеток для регуляції вивільнення Препарати для перорального використання можуть бути також представлені у вигляді твердих желатинових капсул, в яких активний інгредієнт змішаний з інертним твердим розбавником, наприклад, карбонатом кальцію, фосфатом кальцію або каоліном, або м'яких желатинових капсул, в яких активні інгредієнти змішані з водою або змішуваними (сумісними) розчинниками, такими як пропіленгліколь, ПЕГ-и і етанол, або масляним середовищем, наприклад, арахісовим маслом, рідким парафіном або маслиновим маслом Водні суспензії містять активний матеріал у суміші з наповнювачами, придатними для виробництва водних суспензій Такими наповнювачами є суспендуючі агенти, наприклад, натрійкарбоксиметил целюлоза, метилцелюлоза, пдроксипропілметилцелюлоза, альгінат натрію, ПОЛІВІнілпіролідон, трагакантова камедь і аравійська 52 51 57002 камедь, диспергуючі або змочуючі агенти можуть бути приготовлена ВІДПОВІДНО ДО ВІДОМИХ у даній бути фосфатидом, який зустрічається в природі, області способів з використанням придатних диснаприклад, лецитином, або продуктами конденсапергуючих або зволожуючих агентів і суспендуюції алкіленоксиду з жирними кислотами, напричих агентів, які згадувалися вище Стерильний клад, полюксиетиленстеаратом, або продуктами ІН'ЄКЦІЙНИЙ препарат може бути також стерильним конденсації етиленоксиду з аліфатичними спиртаІН'ЄКЦІЙНИМ розчином або суспензією у нетоксичми з довгим ланцюгом, наприклад, гептадекаетиному парентерально прийнятному розбавнику або леноксицетанолом, або продуктами конденсації розчиннику, наприклад, у вигляді розчину в 1,3етиленоксиду з неповними складними ефірами, бутандюлі Серед прийнятних носив і розчинників, отриманими з жирних кислот і гекситу, такими як які можуть бути використані, знаходяться вода, моноолеат поліетиленсорбіту, або продуктами розчин Рінгера і ІЗОТОНІЧНИЙ розчин хлориду наконденсації етиленоксиду з неповними складними трію Можуть також використовуватися співрозефірами, отриманими з жирних кислот і ангідридів чинники, такі як етанол, пропіленгліколь або полігекситу, такими як моноолеат поліетиленсорбітаетиленгліколі Крім того, в якості розчинника або ну Водні суспензії можуть також містити один або суспендуючого середовища зручно використовудекілька консервантів, наприклад, етил або нвати нелеткі масла Для цієї мети може викориспропіл п-пдроксибензоат, один або декілька барвтовуватися будь-яке м'яке нелетке масло, яке них агентів, один або декілька покращуючих смак і включає синтетичні моно- або дигліцериди Крім запах агентів і один або декілька підсолоджуючих того, у приготуванні ІН'ЄКЦІЙНИХ розчинів можуть агентів, таких як цукрин або аспартам знайти застосування жирні кислоти, такі як олеїнова кислота Масляні суспензії можуть бути приготовлені суспендуванням активного інгредієнта у рослинСполука І може також вводитися у формі супному маслі, наприклад, арахісовому маслі, маслипозитормв для ректального введення лікарського новому маслі, кунжутному маслі або кокосовому засобу Ці КОМПОЗИЦІЇ можуть бути приготовлені маслі, або мінеральному маслі, такому як рідкий змішуванням лікарського засобу з ВІДПОВІДНИМ непарафін Маслянисті суспензії можуть містити заподразнюючим наповнювачем, який ствердим при гущаючий агент, наприклад, бджолиний віск, тверзвичайній температурі, але рідким при ректальній дий парафін або цетиловий спирт Підсолоджуючі температурі і, отже, буде розплавлюватися в пряагенти, такі, як описані вище, і покращуючі смак і мій кишці з вивільненням лікарського засобу Тазапах агенти можуть бути додані для одержання кими матеріалами є какао-масло і поліетиленглісмачного перорального препарату Ці композиції колі можуть зберігатися додаванням антюксиданту, Для місцевого застосування використовують такого як аскорбінова кислота креми, мазі, гелі, розчини або суспензії і т д , які містять сполуку Формули І (Для цілей даної заявДисперговані порошки і гранули, придатні для ки місцеве застосування включає також викорисприготування водної суспензії шляхом додавання тання рідини для полоскання рота і горла) Препаводи, забезпечують активний інгредієнт у суміші з рати для місцевого застосування можуть диспергуючим або зволожуючим агентом, суспенскладатися, звичайно, з фармацевтичного носія, дуючим агентом і одним або декількома консерваспіврозчинника, емульгатора, підсилювача пронинтами Придатні диспергуючі або зволожуючі агенкнення, консервуючої системи і зм'якшувача ти і суспендуючі агенти вже описані вище Можуть також бути присутніми додаткові наповнювачі, наПри лікуванні вищевказаних станів застосовні приклад, підсолоджуючі, поліпшуючі смак і запах і рівні доз порядку від -0,01 мг до ~140мг/кг ваги тіла барвні агенти протягом дня або альтернативно від ~0,5мг до ~7г на пацієнта протягом дня Наприклад, запалення Фармацевтичні композиції даного винаходу можна ефективно лікувати введенням від -0,01 до можуть бути також у формі емульсій типу масло-у50мг сполуки на кг ваги тіла протягом дня або альводі Масляною фазою може бути рослинне мастернативно від ~0,5мг до ~3,5г на пацієнта протяло, наприклад, маслинове масло або арахісове гом дня масло, або мінеральне масло, наприклад, рідкий парафін, або їхні суміші Придатними емульгуюКІЛЬКІСТЬ активного інгредієнта, яка може бути чими агентами можуть бути наявні в природі фособ'єднана з матеріалами-носіями для одержання фатиди, наприклад, ледитин сої і складні ефіри форми з дозами на один прийом, буде варіюваабо неповні складні ефіри, отримані з жирних кистись у залежності від господаря, що підлягає лікулот і ангідридів гекситу, наприклад, моноолеат ванню, і від конкретного способу введення Наприсорбітану, і продукти конденсації вказаних неповклад, препарат, призначений для перорального них ефірів з етиленоксидом, наприклад, моноолевведення людині, може містити від 0,5мг до 5мг ат полюксиетиленсорбітану Емульсії можуть таактивного агента, компаундованого з підхожою і кож містити підсолоджуючі і поліпшуючі смак і зручною КІЛЬКІСТЮ матеріалу-носія, яка може варізапах агенти юватися від ~5 до -95% загального складу Форми стандартних доз, як правило, містять від ~1мг до Сиропи і еліксири можуть бути приготовлені з ~500мг активного інгредієнта, звичайно 25мг, 50мг, підсолоджуючими агентами, наприклад, гліцери100мг, 200мг, 300мг, 400мг, 500мг, 600мг, 800мг ном, пропіленгліколем, сорбітом або цукрозою або ЮООмг Такі препарати можуть також містити зменшуючий подразнення засіб, консервант і покращуючі смак і Однак, повинно бути зрозуміло, що рівень конзапах і барвні агенти Фармацевтичні композиції кретної дози для будь-якого конкретного пацієнта можуть бути у формі стерильної ін'єкованої водної буде залежати від багатьох факторів, утому числі або маслянистої суспензії Така суспензія може від віку, ваги тіла, загального стану здоров'я, статі, 53 57002 харчового раціону, часу введення, способу введення, швидкості виведення, комбінації лікарських засобів і важкості конкретного захворювання, яке підлягає терапії Сполуки даного винаходу можуть бути отримані за допомогою наступних способів Спосіб А ВІДПОВІДНИМ ЧИНОМ заміщений галогенід взаємодіє з тюанізолом у розчиннику, такому як хлороформ, в присутності кислоти Льюіса, такої як хлорид алюмінію, з утворенням кетону, який потім пдроксилюють основою, такою як водний гідроксид натрію, у розчиннику, такому як чотирихлористий вуглець, з агентом фазового переносу, таким як Ahquat 336 Потім обробка окиснювачем, таким як ММРР, у розчинниках, таких як СН 2 СІ 2 /Ме0Н, дає сульфон, який взаємодіє з ВІДПОВІДНИМ ЧИНОМ заміщеною оцтовою кислотою у розчиннику, такому як СН2СІ2, в присутності етерифікуючого агента, такого як CMC 1 DMAP, 1 потім обробляється DBU з утворенням лактону Іа 54 нують із ВІДПОВІДНИМ чином заміщеним нуклеофілом у воді з гідроксидом натрію з одержанням ВІДПОВІДНИМ чином заміщеної оцтової кислоти, яка потім взаємодіє, як у способі А, з утворенням лактону Іа О HXR2 Н20 — „ н о Спосіб А Іа X=O,S^NR15 Спосіб D Галогенмісткий ефір взаємодіє з ВІДПОВІДНИМ чином заміщеним аміном R 2 R 1 5 NH у розчиннику, такому як толуол, з утворенням проміжного продукту, який потім взаємодіє з DBU у розчиннику, такому як ацетонітрил, з утворенням лактону Іа X=NR1S іа Спосіб Е la & Спосіб В ВІДПОВІДНИМ ЧИНОМ заміщений пдроксикетон ацилюють ВІДПОВІДНИМ чином заміщеним галогенанпдридом у розчиннику, такому як дихлорметан, в присутності основи, такої як піридин Потім отриманий складний ефір взаємодіє з ВІДПОВІДНИМ чином заміщеним нуклеофілом R ХН у розчиннику, такому як ДМФ і з основою, такою як гідрид натрію Наступна обробка DBU у розчиннику, такому як ацетонітрил, давала лактон Іа ВІДПОВІДНИМ ЧИНОМ заміщений бромкетон вза ємодіє з ВІДПОВІДНИМ чином заміщеною кислотою у розчиннику, такому як етанол або ацетонітрил, в присутності основи, такої як дмзопропілетиламін або триетиламш, з утворенням складного ефіру, який потім обробляють DBU у розчиннику, такому як ацетонітрил, з одержанням Іа основа-амін розчинник, д Спосіб F ВІДПОВІДНИМ R'-SOgMe X»O,S,NR1S Спосіб С Галогензаміщений ефір оцтової кислоти з'єд ЧИНОМ заміщений пдроксикетон взаємодіє з ВІДПОВІДНИМ чином заміщеним галогенанпдридом у розчиннику, такому як дихлорметан, і з основою, такою як піридин, з утворенням складного ефіру, який потім циклізується за допомогою 56 55 57002 гідриду натрію у суміші ТГФ і ДМФ з утворенням ють ВІДПОВІДНИМ чином заміщеною кислотою в лактону Потім лактон окиснюють окиснювачем, присутності такого реагенту, як CMC, і подальша таким як ММРР, тСРВА або OXONE®, у розчинобробка основою, такою як DBU, дає лактон У никах, таких як дихлорметан і/або метанол, з одевипадку, коли аміногрупа захищена кислоторжанням лактона Іа лабільною групою, обробка кислотою, такою як трифтороцтова кислота, у розчиннику, такому як дихлорметан, дає сполуку Іа NaH.THF CHSGIE, піридин ^L О SMe DMF c 1) ММРР 2)TFAA \ Se M CHjCU MO sH О Спосіб G ВІДПОВІДНИМ ЧИНОМ заміщений пдроксикетон ацилюють ацетилбромідом або хлоридом у розчиннику, такому як дихлорметан, з основою, такою як DBU і DMAP Подальша обробка основою, такою як гідрид натрію, у розчиннику, такому як ДМФ, викликає циклізацію з утворенням 5членного лактону Обробка цього лактону основою, такою як LDA, і ВІДПОВІДНИМ ЧИНОМ заміщеною галогенанпдридом у розчиннику, такому як ТГФ, з наступним окисненням реагентом, таким як ММРР, у розчиннику, такому як СЬЬСЬ/МеОН, і гідролізом основою, такою як NaOH, у розчиннику, такому як МеОНЛТФ, дає спирт ІЬ, який потім окиснюють до лактону Іс таким реагентом, як реагент Jone, у розчиннику, такому як ацетон (спочатку утворений кетон відновлюється в цій реакції і ацилюється і, отже, для одержання кетону Іс потрібен гідроліз і повторне окиснення) Альтернативно, спирт ІЬ можна одержати з використанням альдегіду R2CHO в якості електрофілу замість галогенангідриду Спосіб І ВІДПОВІДНИМ ЧИНОМ заміщений бромкетон вза ємодіє з ВІДПОВІДНИМ чином заміщеною кислотою у розчиннику, такому як ацетонітрил, і з основою, такою як EtsN Обробка DBU і потім Ог дає пдроксисполуку Id Етерифікація пдроксигрупи спиртом у розчиннику, такому як ТГФ, і кислотою, такою як НСІ, дає Іе Окисненням сульфіду в сульфон таким реагентом, як тСРВА, і ПОТІМ витісненням цього сульфону ВІДПОВІДНИМ чином заміщеним нуклеофілом одержують сполуку If ,SMe ЗМе DMAP,CH;jC!s ЗШ 1)(Br s Cf)--^R a О 2) ММРР сад 3 aH ) O, N MsOH, ТНГ Jone Спосіб J ВІДПОВІДНИМ ЧИНОМ заміщений нуклеофіл вза ємодіє з ВІДПОВІДНИМ чином заміщеним галогенацетатом у розчиннику, такому як ацетонітрил, з основою, такою як DBU, з утворенням сполуки Іа Спосіб Н ВІДПОВІДНИМ ЧИНОМ заміщений метилсульфід окиснюють до сульфоксиду реагентом, таким як ММРР, у розчинниках, таких як дихлорметан і метанол, з наступною обробкою трифтороцтовим ангідридом і потім водним гідроксидом натрію Подальша обробка СЬ у водній оцтовій кислоті з наступною обробкою аміном дає проміжний продукт сульфонамід Потім сульфонамід етерифіку {Сі, Вг, І) la X=O,S,NR!S Спосіб К ВІДПОВІДНИМ ЧИНОМ заміщений вшілкетон з'єд нують із ВІДПОВІДНИМ чином заміщеним бензальдегідом з каталізатором, таким як 3-бензил-5-(2пдроксиетил)-4-метилтіазолійхлорид, в присутнос 57 57002 58 ті основи, такої як триетиламш, у розчиннику, такому як 1,4-дюксан, з одержанням дикетону Дикетон циклізують у розчиннику, такому як метанол, основою, такою як DBU, до кінцевого продукту Ід У випадку, коли R1 = SC^Me, вихідним матеріалом може бути також п-метилтюбензальдепд, з метилтюгрупою, яка окиснюється до SC^Me за допомогою ММРР, тСРВА або OXONE® в останній стадії сно Et3N, діоксан 9 R3 R" О ig Спосіб L ВІДПОВІДНИМ ЧИНОМ заміщений галогенід взає модіє з основою, такою як DBU, у розчиннику, такому як ацетонітрил, з утворенням епоксиду, який потім взаємодіє з ВІДПОВІДНИМ ЧИНОМ заміщеним нуклеофілом у розчинниках, таких як ДМФ, і основою з утворенням лактону Іа в» -^ C3N HC 0MR основа la R'=SOzMa Спосіб М ВІДПОВІДНИМ ЧИНОМ заміщений галогенангідрид взаємодіє з ВІДПОВІДНИМ чином заміщеним пдроксикетоном в присутності основи, такої як піридин, у розчиннику, такому як ацетонітрил, і подальша обробка основою, такою як DBU, дає пдроксилактон Гідроксилактон взаємодіє з ВІДПОВІДНИМ ЧИНОМ заміщеним галогенідом у розчиннику, такому як бензол, із реагентом, таким як АдгСОз, з утворенням лактону In Спосіб N ВІДПОВІДНИМ ЧИНОМ заміщений пдроксикетон взаємодіє з ВІДПОВІДНИМ чином заміщеною карбоновою кислотою з етирифікуючим агентом, таким як CMC, в присутності DMAP у розчиннику, такому як СН2СІ2, із наступною обробкою основою, такою як DBU, з утворенням складного ефіру лактону Цей складний ефір лактону взаємодіє з реагентом, таким як утворений піперидином і триметилалюмінієм, з утворенням лактону Іс 57002 59 60 ням кислоти Потім ЦЮ кислоту етерифікують ВІДПОВІДНИМ чином заміщеним пдроксикетоном з реагентами, такими як CMC і DMAP, у розчиннику, такому як дихлорметан, з одержанням складного ефіру, який потім циклізують основою, такою як DBU, у розчиннику, такому як СНзСІЧ, з одержанням лактону Сульфід потім окиснюють реагентом, таким як ММРР, у розчинниках, таких як СН2СІ2, МеОН і вода, з одержанням лактону Іа О Ag 8 CO 3 , б е н з о л , і 2.DBU , Вт. і) OB CH2CI2 Спосіб О ВІДПОВІДНИМ ЧИНОМ заміщений нуклеофіл, та кий як пентан-3-ол, обробляють основою, такою як гідрид натрію, у розчиннику, такому як бензол, і потім здійснюють реакцію з електрофілом, таким як хлорацетат натрію, з одержанням кислоти По Спосіб Q ВІДПОВІДНИМ ЧИНОМ заміщена сіль оцтової кислоти взаємодіє з нуклеофілом, таким як вшілмагнійбромід, у розчиннику, такому як DME, з утворенням кетону, який потім взаємодіє, як у способі К, з утворенням циклопентону Ід R11 R3 МдВг О 4 R О A J k ^ X R 2 тім ця кислота взаємодіє з ВІДПОВІДНИМ ЧИНОМ за міщеним пдроксикетоном з етерифікуючим агентом, таким як CMC, у розчиннику, такому як дихлорметан, з утворенням складного ефіру, який циклізується при обробці основою, такою як гідрид натрію, у розчиннику, такому як ДМФ, з утворенням лактону Іа R2XH Спосіб К 1, NaH, бензол ід Спосіб Р ВІДПОВІДНИМ ЧИНОМ заміщений нуклеофіл вза ємодіє з ВІДПОВІДНИМ чином заміщеною лужною сіллю галогенацетату (такою як натрієва сіль) у розчиннику, такому як бензол, і з реагентом, таким як АдгСОз, з утворенням складного ефіру, який потім пдролізують реагентом, таким як NaOH, у розчинниках, таких як вода і метанол, з одержан Спосіб R 4-Бромтюанізол взаємодіє з основою, такою як H-BULI, у розчиннику, такому як ТГФ, з утворенням ВІДПОВІДНОГО реагенту ЛІТІЮ, який потім взаємодіє з ВІДПОВІДНИМ чином заміщеним лактоном (Tetrahedron, 1984, 40, 1313) з утворенням полукеталя Потім цей ацеталь розщеплюють кислотним реагентом, таким як p-TsOH, у розчиннику, такому як вода, з одержанням пдроксикетону Потім сульфід окиснюють реагентом, таким як OXONE®, в прису