Сульфонамідні інгібітори нiv-аспартил протеази, фармацевтична композиція, спосіб лікування, спосіб ідентифікації інгібітора

1 Сульфонамиды формулы I где А выбран из группы, включающей Н, Het, -R1-Het, -R1- Сі-Сб-алкил, который может быть необязательно замешен одной или несколькими группами, выбранными из гидрокси, СгС4-алкокси, Het, -O-Het, -NR2-CO-N(R2) (R2) и -CO-N(R2) (R2), и -R1-C2-C6алкенил, который может быть необязательно замешен одной или несколькими группами, выбранными из гидрокси и С1-С4 алкокси, каждый R , независимо, выбран из группы, состоящей из -С(О)-, -S(O)2-, -О-С(О)-, -NR -S(O)2-, NR2-C(O)- и -NR2 -C(O)-C(O)-, каждый Het независимо, выбран из группы, включающей Сб-Сю-арил, 5-7 членный насыщенный или ненасыщенный гстероцикл, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из N, N(R2), О и S, где указанный гетероцикл может быть необязательно конденсирован с бензольным кольцом и где любой член из указанных Het может быть необязательно замешен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей оксо, -OR2, -R2 -N(R2) (R2), -CN CO2R2, -S(O)2-N(R2) (R2), -N(R2)-C(O)-R2, -C(O)-R, OCF3, -S(O)nAr, метилендиокси, галоген, -CF3 и -NO2, каждый R2, независимо, выбран из группы, состоящей из Н и Сі-Сз алкила, необязательно замещенного Аг, В, если присутствует, представляет - N(R )C(R 3 )(R 3 ), С(0)-, х=Оили 1, каждый R3, независимо, выбран из группы, включающей Н, Het, Сі-Сєалкил, С 2 -Сб-алкенил и Сз-Сєциклоалкил, где любой член из указанных R , за исключением Н, может быть, необязательно, замещен одним или несколькими -C(O)-NH-R2, D и D', независимо, выбраны из группы, включающей Аг, Сі-С4алкил, который может быть необязательно замешен одной или несколькими группами, выбранными из Сз-Сє-циклоалкила, -OR 2 и Аг, С 2 С4-алкенил и Сз-Сб-циклоалкил, каждый Аг, независимо, выбран из группы, включающей фенил, 3-6 членное карбоциклическое кольцо и 5-6 членное гетероциклическое кольцо, содержащие один или несколько гетероатомов, выбранных из О, N, S и N(R 2 ), где указанное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо может быть насыщенным или ненасыщенным и необязательно замещено одной или несколькими группами, выбранными из группы, содержащей OR 2 , -R2, H - N ( R 2 ) (R 2 ), О РГ — Е выбран из группы, включающей Het, Het-Het, NR 2 R 3 , Сі-Сєалкил, который может быть, необязательно, замещен одной или несколькими группами, выбранными из R4 и Het, ^ f ф) и каждый R4, независимо, выбран из группы, включающей -OR2, -C(O)-NHR2, -S(O)2-NHR2, галоген, -NR2-C(O)-R2 и -CN 2 Соединение по п 1, где указанное соединение имеет структурную формулу XXII (ф -rt^ — ^, гае A, D' и Е имеют указанные в п 1 значения 3 Соединение по п 1, где указанное соединение имеет структурную формулу XXIII 44694 2 2 2 чающей -OR , -C(O)-NHR , -S(O)2-NHR , галоген и CN, 5 каждый R , независимо, выбран из группы, со3 стоящей из Н и R 1 6 Соединение по п 2, где А представляет R -Het и D' выбран из группы, включающей СгСзалкил и который может быть необязательно замешен одгде х, Het, R , D' и Е имеют указанные в п 1 знаной или несколькими группами, выбранными из 2 чения Сз-СбЦиклоалкила, -OR и Аг, и Сз алкенил 4 Соединение по п 1, где указанное соединение 7 Соединение по п 3, где R выбран из группы, имеет структурную формулу XXXI включающей Сі-Сбалкил, С2-Сєалкенил, Сб-Сє 3 циклоалкил, где любой член указанного R может быть, необязательно, замешен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, 2 включающей -C(O)-NH-R , D' выбран из группы, включающей СгСзалкил, который может быть, необязательно, замещен одной или несколькими группами, выбранными из Сз-Сб циклоалкила, -OR2 и Аг, и Сзалкенил где A, R , D' и Е имеют указанные в п 1 значения 8 Соединение по п 4, где А представляет R1-Het, 5 Соединение формулы I, где А выбран из групкаждый R3 представляет, независимо, Сі-Сєалкил, пы, включающей Н, -R1-Het, ^ 1 -Сі-Сєалкил, котокоторый может быть необязательно замещен зарый может быть необязательно замещен одной местителем, выбранным из группы, включающей или несколькими группами, выбранными из гидроC(O)-NH-R и D' представляет СгС4алкил, который кси, СгС4алкокси, и -R1-C2- Сєалкенила, который может быть, необязательно, замешен группой, может быть, необязательно, замешен одной или выбранной из Сз-СбЦиклоалкила, -OR2 и Аг, и Е несколькими группами, выбранными из гидрокси, выбран из группы, состоящей из Het, Het-Het и С1-С4 алкокси, Het и -O-Het, NR2R3 каждый R1, независимо, выбран из группы, вклю9 Соединение по п 1, выбранное из группы, чающей -С(О)-, -S-(O)2-, -О-С(О)- и -NR2-S(O)2-, включающей каждый Het, независимо, выбран из группы, вклю(3)-І\І-І-(3-((3-ацетиламино-4чающей Сб-Сюарил и 5-7 членный насыщенный фторбензолсульфонил)-бензиламино)-(13, 2 син)или ненасыщенный гетероцикл, содержащий один 1-бен-зил-2-гидроксипропил-2-((хинолин-2или несколько гетероатомов, выбранных из N, О и карбонил)-амино) сукцинамид и (S)-N-1-(3-((4S, который может быть необязательно конденсиацетиламино-3-фторбензолсульфонил)рован с бензольным кольцом, где любой член из бензиламино)-(1 S, 2 син)-1 -бензил-2указанных Het может быть необязательно замегидроксипропил)-2-((хинолин-2-карбонил)-амино)шен одним или несколькими заместителями, высукцинамид (соединение 2), бранными из группы, включающей оксо, -OR2, -R2, (3)-1\1-1-(3-((5-ацетиламино-3-метилтиазол-22 2 2 -N(R )2, -CN, -CO2R и -S(O)2-N(R )2, сульфонил)бензиламино)-(15, 2 син)-1 -бензил-22 каждый R , независимо, выбран из группы, согидроксипропил)-2((хинолин-2-карбонил)стоящей из Н и Сі-Сз алкила, амино)сукцинамид (соединение 5), 3 В, если присутствует, представляет -NH-CH(R )(S)-N-1 -(1 -бензил-3-(бензил-(5-изоксазол-3илтиофен-2-сульфонил)-амино)-(13, 2 син)-2х=0 или 1, гидроксипропил)-2-((хинолин-23 R выбран из группы, включающей Het, C r карбонил)амино)сукцинамид (соединение 6), Сєалкил, С2-Сбалкенил Сз-СбЦиклоалкил, где лю(SJ-N-1 -(3-((бензо(1,2,5)оксадиазол-4бой член указанного R может быть необязательсульфонил)бензиламино)-(1 S, 2 син)-1 -бензил-2но замещен одним или несколькими -C(O)-NH-R2, гидроксипропил)-2-((хинолин-2-карбонил) амиD и D', независимо, выбраны из группы, включаюно)сукцинамид (соединение 9), щей Аг, Сі-С4алкил, который может быть необязаN-1 -(1 -(З)-бензил-З-(бензил-(З-сульфамоил бентельно замещен Сз-Сб циклоалкилом или Аг, С2золсульфонил)-амино-2-(син)-гидроксипропил)-2С4алкенил и Сз-СбЦиклоалкил, ((хинолин-2-карбонил)амино)сукцинамид (соедиАг выбран из группы, включающей фенил, 3-6 нение 10), членное карбоциклическое кольцо и 5-6 членное (S)-N-1 -(1 -(S) -бензил-2-(син-гидроксил-3гетероциклическое кольцо, содержащее один или (изобутил-(5-пиридин-2-илтиофен-2несколько гетероатомов, выбранных из О, N и S, сульфонил)амино) пропил)-2-((хинолин-2где указанное карбоциклическое или гетероцикликарбонил)амино) сукцинамид (соединение 12), ческое кольцо может быть насыщенным или нена(3)-1\1-1-(3-((4-бензолсульфонилтиофен-2сыщенным и, необязательно, замещено одной или сульфонил) изобутиламино)-(13, 2 син)-1-бензил2 2 несколькими группами, выбранными из OR , -R и 2-гидроксипропил)-2-((хинолин-2-N(R2)2, карбонил)амино)сукцинамид (соединение 13), Е выбран из группы, включающей Het, -NR R , С г (SJ-N-1 -(1 -(3)-бензил-3-((4Сєалкил, который может быть необязательно зафторбензолсульфонил)-изобутиламино)-2-(син)мешен одним или несколькими R4 или Het, гидроксипропил)-2-((хинолин-2-карбонил)амнно)каждый R4, независимо, выбран из группы, вклюсукцинамид(соединение 14), 44694 (3)-|\|-1-(3-((4-ацетиламино-3но)бутил)изобутиламидбензо(1,2,5) оксадназол-5фторбензолсульфонил)-изобутиламино)-(15, 2 сульфоновой кислоты (соединение 82), син)-1-бензил-2-гидроксипропил)-2-((хинолин-2N-(4-(((2 син, 33)-2-гидрокси-4-феннл-3-((Р)карбонил)-амино)сукцинамид (соединение 15), тетрагидрофуран-3-илоксикарбониламино)бутил) (3)-1Ч-1-(3-((3-ацетиламино-4изобутилсульфамоилфенил) ацетамид и N-(4-(((2 фторбензолсульфонил)-изобутиламино)-(13, 2 син, 33)-2-гидрокси-4-фенил-3-((3)снн)-1-бензил-2-гидроксипропил-2-((хннолин-2тетрагидрофуран-3карбонил)-амино)сукцинамид (соединение 16), илоксикарбоннлами(SJ-N-1 -(1 -(3)-бензил-3-((4но)бутил)изобутилсульфамоил)фенил) ацетамид (соединение 86), ацетиламинобензолсульфонил)изобутиламино)-2(син)-гидроксипропил)-2-((хинолин-2ІЧ-(2-фтор-5-(((2 син, 33)-2-гидрокси-4-фенил-3карбонил)амино)сукцинамид (соединение 17), ((5)-тетрагидрофуран-3(3)-1Ч-1-(3-((5-ацетиламино-3-метилтиазол-2илоксикарбониламисульфонил)изобутиламино)-(1 S, 2 син)-1 -бензилно)бутил)изобутилсульфамоил)фенил)ацетамид 2-гидроксипропил-2-((хинолин-2-кар бонил)-амино) (соединение 88), сукцинамид (соединение 18), N-(3-(((2 син, 33)-2-гидрокси-4-фенил-3-((3)(5)-М-1-(3-((3тетрагидрофуран-3илоксикарбониламиацетиламинобензолсульфонил)изобутиламино)(1S, 2 син)-1 -бензнл-2-гидрокснпропил)-2но)бутил)изобутилсульфамоил)-фенилацетамид ((хинолин-2-карбонил)амино)сукцинамид (соеди(соединение 91), нение 19), 4-фтор-Ы-((2 син, 33)-2-гидрокси-4-фенил-3-((Р)тетрагидрофуран-3-илоксикарбониламино)бутил)(SJ-N-1 -(3-((бензо(1,2,5)оксадиазол-4-сульфонил)N-изобутилбензолсульфонамид(соединение 93), изобутиламино)-(1 S, 2 син)-1 -бензил-2|\|-(4-(((син)-2-гидрокси-(3)-4-фенил-3гидроксипропил)-2-((хинолин-2((тетрагидрофуран)-(Р)-3карбонил)амино)сукцинамид (соединение 20), илоксикарбониламиN-1 -((1S, 2 син)-1 -бензил-2-гидрокси-3-(1 изобутил-3,3-диметнлсульфамид) пропил)-2но)бутил)изобутилсульфамоил)фенил)ацетамид ((хинолин-2-карбонил)ами но) сукцинамид (соеди(соединение 94), нение 21), 4-фтор-ІЧ-(2 син, 33)-2-гидрокси-4-фенил-3N-1-(3-((4((тетрагидрофуран-(Р)-Зацетиламинобензолсульфонил)изобутиламино)илметоксикарбониламино) бутил)-І\І(1S, 2 син)-1 -бензил-2-гидроксипропил)-2изобутилбензолсульфонамид и 4-фтор-Ы-(2 син, (пиридин-2-илметоксикарбониламино)-3-533)-2-гидрокси-4-фенил-3-((тетрагидрофуран) - (S) метилбутирамид (соединение 22), -3-илметоксикарбониламино)бутил)-МN-1-(3-((4изобутилбензолсульфонамид (соединения 97), 4-фтор-Ы-((2 син, 33)-2-гидрокси-4-феннл-3ацетиламинобензолсульфонил)изобутиламино)(пиридин-3-ил-метоксикарбониламино)бутил)-М(1S, 2 син)-1 -бензил-2-гидро-ксипропил)-2изобутилбензолсульфонамид (соединение 98), (пиридин-4-илметоксикарбониламино) -3-S4-хлор-ІЧ-((2 син, 33)-2-гидрокси-4-фенил-3-((3)метилбутирамид (соединение 23), тетрагидрофуран-3-илоксикарбониламино)бутил) М-1-(3-((4-фторбензолсульфонил) изобутиламиизобутилбензолсльфонамид (соединение 99), но)-(1 S, 2 син)-1 -бензил-2-гидроксипропил)-2N-((2 син, 33)-2-гидрокси-4-фенил-3-((5)(пиридин-2-илметоксикарбониламино)-3-5метилбутирамид (соединение 26), тетрагидрофуран-3-илоксикарбониламино)бутил)4-фтор-Ы-((2 син, 33)-2-гидрокси-4-фенил-3-((3)М-изобутил-4-метоксибензолсульфонамид (соедитетрагидрофуран-3-илоксикарбониламино)-бутил)нение 100), N-изобутилбензолсульфонамид (соединение 35), 4-фтор-ІЧ-(2-(син)-гидрокси-3-((2-оксазолидон-(3)3,4-дихлор-ІЧ-((2 син, 33)-2-гидрокси-4-фе нил-34-ил)метоксикарбониламино)-4-(3)-фенилбутил)((5)-тетрагидрофуран-3-илокснкарбониламино)N-изобутилбензолсульфонамид (соединение 109), бутил)-М-изобутилбензолсульфонамид (соедине1-амид-3-((2 син, 33)-2-гидрокси-4-фенил-3-(3-(3)ние 37), тетрагидрофуран-SN-(4-(2 син, 33)-2-гидрокси-4-фенил-3-(пиридин-3илоксикарбониламино)бутил)изобутиламид бенилметоксикарбониламино) бузол-1,3-дисульфоновой кислоты (соединение 112), (2 син, 33)-2-гидрокси-4-фенил-3-((5)-тетратил)изобутилсульфамоил)фенил)-ацетамид (согидрофуран-3-илоксикарбониламино)бутил) единение 44), изобутиламид фуран-3-сульфоновой кислоты (со(1,1-диметилэтоксикарбониламино)-(2 син, 3S)-2единение 113), гидрокси-4-фенилбутил)изобутиламид2,4диметилтиазол-5-сульфокислоты (соединение 46), ІЧ-((3-аллилоксикарбониламино)-(2 син, 3S)N-(4-(((2 син, 33)-2-гидрокси-4-фенил-3-(5)2-гидрокси-4-фенилбутил)-М-циклопентилметил-4тетрагидрофуран-3-илоксикарбониламино)бутил) фторбензолсульфонамид (соединение 114), изобутилсульфамоил) фенил) ацетамид (соедиМ-циклопентилметил-1\1-((3-этоксикарбонил аминение 48), но)-(2 син, 33)-2-гидрокси-4-фенилбутил) -4фторбензолсульфонамид (соединение 115), 4-фтор-ІЧ-((2 син, 33)-2-гидрокси-4-фенил-3-((Р)4-хлор-І\І-циклопентилметил-І\І-((2 син, 3S)-2тетрагидрофуран-3-илоксикарбониламино)-бутил)гидрокси-4-фенил-3-((3)-тетрагидрофуран-3N-нзобутилбензолсульфонамид(соединение 52), илоксикарбониламино)бутил)бензолсульфонамид ((2 син, 33)-2-гидроксн-4-фенил-3-(пиридин-3(соединение 116), илметоксикарбонилами 8 44694 4-хлор-І\І-циклопентилметил-І\І-((2 син, 3S)-2илоксикарбониламино)бутил)амид 1-ацетил-2,3гидрокси-4-фенил-3-(пиридин-3дигидро-1 Н-индол-6-сульфоновой кислоты (соилметоксикарбонил)бутил)бензолсульфонамид единение 157), (соединение 118), І\І-циклогексилметил-І\І-((2 син, 33)-2-гидрокси-4фенил-3-((3)тетратидрофуран-3І\І-(4-(циклопентилметил)-((2 син, 33)-2-гидрокси-4илоксикарбониламино)бутил)-4фенил-3-((3)-тетрагидрофуран-3метоксибензолсульфонамид (соединение 158), илоксикарбониламино)бутил)-сульфамоил)І\І-циклогексилметил-4-фтор-І\І-((2 син, 3S)-2фенил)ацетамид (соединение 125), гидрокси-4-фенил-3-((3)-тетрагидрофуран-33-хлор-ІЧ-((2 син, 33)-2-гидрокси-4-фенил-3-((5)илоксикарбониламино)бутил)бензолсульфонамид тетрагидрофуран-3-илоксикарбониламино) бутил (соединение 159), )-|\|-изобутилбензолсульфонамид (соединение 138), М-4-(циклогексилметил)-((2 син, 33)-2-гидрокси-4фенил-3-((3)-тетрагидрофуран-34-хлор-І\І-циклопентилметил-І\І-(2-(син)-гидрокси-3илоксикарбонилами((2-оксазолидон-4-(3)-илметил) оксикарбониламино)-4-фенилбутил)-бензолсульфонамид (соединено)бутил)сульфамоилфенил)ацетамид (соединение 139), ние 160), І\І-циклопентилметил-І\І-((2 син, 33)-2-гидрокси-4N-(2 син, 33)-2-гидрокси-4-фенил-3-(пиридин-4фенил-3-((5)тетрагидрофуран-3илметилоксикарбониламино)бутил)-І\І-изобутил-4илоксикарбониламино)бутил)-4метоксибензолсульфонамид (соединение 163), метоксибензолсульфонамид (соединение 140), N-((2 син, 33)-2-гидрокси-4-фенил-3-((син)ІЧ-((3-аллилоксикарбониламино)-(2 син, 3S)-2тетрагидрофуран-3-илоксикарбониламино)бутил)гидрокси-4-фенилбутил)-І\І-циклопентилметил-4М-изобутил-4-метилбензолсульфонамид (соедиметоксибензолсульфонамид (соединение 141), нение 165), І\І-циклопентилметил-І\І-((2 син, 33)-2-гидрокси-4І\І-циклопентилметил-4-гидрокси-І\І-((2 син, 3S)-2фенил-3-(3-пиридин-3гидрокси-4-фенил-3-(пиридин-3илметоксикарбониламино)бутил)илметоксикарбониламино)бутил) -4бензолсульфонамид (соединение 166), метоксибензолсульфонамид (соединение 142), N-((2 син, 33)-2-гидрокси-4-фенил-3-((3)три фтору ксусная соль ((2 син, 33)-2-гидрокси-4фенил-3-((3)-тетрагидрофуран-3тетрагидрофуран-3-илоксикарбониламино)бутил)илоксикарбониламино)бутил)изобутиламида пиІЧ-изобутил-4-нитробензолсульфонамид (соединеридин-3-сульфоновой кислоты (соединение 144), ние 167), ((2 син, 33)-2-гидрокси-4-фенил-3-((3)4-амино-Ы-((2син, 33)-2-гидрокси-4-фенил-3-((3)тетрагидрофуран-3-илоксикарбониламино)бутил)тетрагидрофуран-3N-изобутилбензолсульфонамид (соединение 168), илоксикарбониламино)бутил)изобутиламид 5І\І-циклопентилметил-4-гидрокси-І\І-((2 син, 3S)-2изоксазол-З-илтиофен-2-сульфоновой кислоты гидрокси-4-фенил-3-((3)-тетрагидрофуран-3(соединение 145), илоксикарбониламино)бутил)-бензолеульфонамид ІЧ-(4-((3-(аллилоксикарбониламино)-(2 син, 3S) -2(соединение 169), гидрокси-4-фенилбутил)-циклопентил метилсульфамоил)фенил) ацетамид (соединение 146), М-циклопентилметил-М-((2 син, 3 3)-2-гидрокси-4М-(4-(циклопентилметил)-((2 син, 33)-2-гидрокси-4фенил-3-((3)-тетрагидрофуран-3фенил-3-(пиридин-3илоксикарбониламино)-бутил)-4нитробензолсульфонамид (соединение 170), илметоксикарбониламино)бутил)сульфамоил)4-амино-І\І-циклопентилметил-І\І-((2 син, 3S)-2фенил)ацетамид соединение 147), гидрокси-4-фенил-3-((3)-тетрагидрофуран-3М-циклопентилметил-І\І-((2 син, 33)-2-гидрокси-4илоксикарбониламино)-бутил)-4фенил-3-((5)тетрагидрофуран-3бензолсульфонамид (соединение 171), илоксикарбониламино)бутил)бензолсульфонамид 2,4-диамино-І\І-циклопентилметил-І\І-((2 син, 3S)-2(соединение 148), гидрокси-4-фенил-3-((3) -тетрагидрофуран-3циклопентилметил-((2 син, 33)-2-гидрокси-4фенил-3-((3)тетрагидрофуран-3илоксикарбониламино)бутил)-бензолеульфонамид илоксикарбониламино)бутил)амидпиридин-3(соединение 173), сульфоновой кислоты (соединение 149), 4-гидрокси-Ы-((2 син, 33)-2-гидрокси-4-фенил-3((2 син, 33)-2-гидроксн-4-фенил-3-((3)((З)-тетрагидрофуран-Зилоксикарбониламино)бутил)-Мтетрагидрофуран-3изобутилбензолсульфонамид (соединение 175), илоксикарбонилами4-фтор-І\І-циклопентилметил-І\І-((2 син, 3S)-2но)бутил)изобутиламидпиперидин-1-сульфоновой гидрокси-4-фенил-3-((3)тетрагидрофуран-3кислоты (соединение 150), ІЧ-4-((2-(син)-гидрокси-3((2илоксикарбониламино)-бутил)бензолсульфонамид (соединение 182), метоксиметилаллилоксикарбониламино)-4-(3) фенилбутил)изобутилсульфамоил)фенил)3,4-дихлор-М-циклопентилметил-М((2 син, 3S)-2ацетамид (соединение 155), гидрокси-4-фенил-3-((5)-тетрагидрофуран-3илоксикарбониламино)бутил)-бензолеульфонамид ((аллилоксикарбониламино)-(2 син, 3S)-2(соединение 183), гидрокси-4-фенил-бутил)-циклопентилметиламид 1 -ацетил-2,3-дигидро-1 Н-индол-6-сульфоновой бензилоксикарбонил-(І_)-изолейцин-ІЧ-(5-((3кислоты (соединение 156), амино)-(2 син, 33)-2-гидрокси-4циклопентилметил-((2 син, 33)-2-гидрокси-4фенилбутил)изобутилсульфамоил)-2-фторфенил)фенил-3-((5)-тетрагидрофуран-3ацетамид (соединение 187) и N-((2 син, 3S)-4 44694 10 циклогексил-2-гидрокси-3-((3)-тетрагидрофуран-3гидрокси-4-фенил-3-((3)-тетрагидрофуран-3илоксикарбониламино)бутил)-г\Іилоксикарбониламино)бутил)бензолеульфонамид циклопентилметил-4-метоксибензолсульфонамид (соединение 171), (соединение 195) 2,4-диамино-г\І-циклопентилметил-г\І-((2 син, 3S)-210 Соединение по п 9, где указанное соединение гидрокси-4-фенил-3-((5)-тетрагидрофуран-3выбрано из группы, включающей илоксикарбониламино)бутил)-бензолеульфонамид (3)-М-1-(1-(3)-бензил-2-(син)-гидроксил-3-(изобутил(соединение 173), (5-пиридин-2-илтиофен-24-гидрокси-Ы-((2 син, 33)-2-гидрокси-4-фенил-3сульфонил)амино)пропил)-2-((хинолин-2((5)-тетрагидрофуран-3карбонил) амино)сукцинамид (соединение 12), илоксикарбониламино)бутил)-М(3)-І\І-І-(І-(3)-бензил-3-((4-фторбензолсульфонил)изобутилбензолсульфонамид(соединение 175) и изобутиламино)-2-(син)-гидроксипропил)-2N-((2 син, 33)-4-циклогексил-2-гидрокси-3-((5)((хинолин-2-карбонил)амино)сукцинамид (соедитетрагидрофуран-3-илоксикарбониламино)бутил)нение 14), г\|-циклопентилметил-4(3)-1\1-1-(3-((4-ацетиламино-3метоксибензолсульфонамид (соединение 195) фторбензолсульфонил)-изобутиламино)-(13, 2 11 Соединение по п 1, где указанное соединение син)-1-бензил-2-гидроксипропил)-2-((хинолин-2имеет молекулярную массу менее или равную 700 карбонил)амино)сукцинамид (соединение 15), г/моль (3)-І\І-І-(3-((бензо(І,2,5)оксадиазол-4-сульфонил)12 Соединение по п 11, где указанное соединеизобутиламино)-(15, 2 син)-1 -бензил-2ние имеет молекулярную массу менее или равную 600 г/моль гидрокснпропил)-2-((хинолин-2карбонил)амино)сукцинамид (соединение 20), 13 Способ идентификации, конструирования или N-1 -((1S, 2 син)-1 -бензил-2-гидрокси-3-(1 предсказания ингибитора ВИЧ протеазы, вклюизобутил-3,3-диметилсульфамид) пропил)-2чающий стадии а) выбора соединения-кандидата определенной химической структуры, содержаще((хинолин-2-карбонил)амино)сукцинамид (соедиго первый и второй акцепторные фрагменты вонение 21), дородной связи, по крайней мере один из которых N-(4-(((2 син, ЗЭ)-2-гидрокси-4-фенил-3-((5)более сильно поляризуется, нежели карбонил, тетрагидрофуран-3-илоксикарбонилами причем указанные фрагменты одинаковы или разно)бутил)изобутилсульфамоил)фенил)ацетамид личны, третий образующий водородную связь (соединение 48), фрагмент, который может быть либо донором, N-((2 син, ЗЭ)-2-гидрокси -4-фенил-3-((3)либо акцептором водородной связи, и по крайней тетрагидрофуран-3-илоксикарбониламино)бутил)мере два существенно гидрофобных фрагмента, м-изотбуил-4-метоксибензолсульфонамид (соединение 100), Ь) определение низкоэнергетической конфор4-хлор-г\І-циклопентилметил-г\І-((2 син, 3S)-2мации для связывания указанного соединения с гидрокси-4-фенил-3-((3)-тетрагидрофуран -3активным сайтом ВИЧ аспартилпротеазы, с) оценилоксикарбониламино)-бутил)бензолсульфонамид ки способности указанного первого и второго ак(соединение 116), цепторных фрагментов, образующих водородные г\І-циклопентилметил-г\І-((2 син, 33)-2-гидрокси-4связи, образовывать водородные связи со щиткофенил-3-((3)-тетрагидрофуран-3выми молекулами воды указанной ВИЧ аспартилилоксикарбониламино)бутил)-4протеазы, если указанное соединение связано с метоксибензолсульфонамид (соединение 140), г\І-циклопентилметил-г\І-((2 син, 33)-2-гидрокси-4ней в указанной конформации, d) оценки спофенил-3-(3-пиридин-3собности указанных существенно гидрофобных илметоксикарбоннламино)бутил-4фрагментов к ассоциации с Pi и P'i, связывающиметоксибензолсульфонамид (соединение 142), ми карманами указанной ВИЧ аспартил-протеазы, г\І-циклопентилметил-г\І-((син, 33)-2-гидрокси-4если указанное соединение связано с ней в укафеннл-3-((3)-тетрагидрофуран-3занной конформации, е) оценки способности укаилоксикарбониламино)бутил)бензолсульфонамид занного третьего фрагмента, образующего водо(соединение 148), родную связь, к образованию водородных связей г\І-циклогексилметил-г\І-((2 син, 33)-2-гидрокси-4с Asp 25 и Asp 25' указанной ВИЧ аспартилфенил-3-((3)-тетрагидрофуран-3протеазы, если указанное соединение с ней свяилоксикарбониламино)бутил)-4зано в указанной конформации, f) оценки переметоксибензолсульфонамид (соединение 158), крывания объема, занятого указанным соедине|\|-(4-(циклогексилметил)-((2 син, 33)-2-гидрокси-4нием, если указанное соединение связано с фенил-3-((3)-тетрагидрофуран-3указанной ВИЧ аспартил-протеазой в указанной илоксикарбониламино)бутил)конформации, и объема, занятого нативным субсульфамоилфенил)ацетамид (соединение 160), стратом ВИЧ аспартил-протеазы или ее негидроМ-циклопентилметил-4-гидрокси-М-((2 син, 3S)-2лизуемым изостером, если указанный полипептид гидрокси-4-фенил-3-(пиридин-3илметоксикарбониламино)бутил)бензолсульфонамид (соединение 166), 4-амино-ІЧ-((2 син, 33)-2-гидрокси-4-фенил-3-((5)тетрагидрофуран-3-илоксикарбониламино)бутил)N-изобутилбензолсульфонамид (соединение 169), 4-амино-г\І-циклопентилметил-г\І-((2 син, 3S)-2 связан с указанной ВИЧ аспартил-протеазой, g) оценки энергии деформации связывания указанного соединения с указанной ВИЧ аспартилпротеазой, h) оценки вклада энтальпии суммы всех электростатических взаимодействий указан 11 44694 12 ного соединения и указанной ВИЧ аспартилкаждый ІАЗ Z іл Z может, необязательно, припротеазы, если указанное соединение связано с сутствовать, и, если присутствует, он независимо ней в указанной конформации и і) принятия или выбран из группы, которая занимает объем проотклонения указанного соединения - кандидата в странства, перекрывающийся с объемом прокачестве ингибитора ВИЧ протеазы на основании странства, который должен быть заполнен нативопределений и оценок, осуществленных на стадиным субстратом указанной ВИЧ аспартилях (b)-(n) протеазы 14 Соединение, обладающее свойствами ингиби17 Соединение по п 16, где по крайней мере тора ВИЧ протеазы и имеющее следующие структурные и физико-химические характеристики 1) один из Q или Q представляет замещенный первый и второй акцепторные фрагменты водосульфонамид родной связи, по крайней мере один из которых 18 Соединение по п 15 или 16, обладающее более сильно поляризуется, нежели карбонил, причем указанные фрагменты одинаковы или разсвойствами ингибитора ВИЧ протеазы, где укаличны и способны образовывать водородные связанный ингибитор имеет структуру формулы X L зи с атомами водорода "щитковых" молекул воды 2 Z 1 - Q1 - L1 - М - L2 - Q2 - Z , аспартил-протеазы, если соединение с ней связано, 2) существенно гидрофобные фрагменты, когде Q и Q представляют независимо акцепторые ассоциируются с Pi и P'i, связывающими торные фрагменты, образующие водородные свякарманами указанной ВИЧ аспартил-протеазы, зи с атомами водорода "щитковых" молекул воды если соединение с ней связано 3) третий связыВИЧ аспартил-протеазы, при условии, что по вающий водород фрагмент, который может быть либо донором, либо акцептором водородной свякрайней мере один из Q или Q поляризуется зи, способный одновременно образовывать водоболее сильно, нежели карбонил, родные связи с Asp 25 и Asp 25' указанной аспарМ представляет фрагмент, образующий водородтил-протеазы, если соединение с ней связано, 4) ную связь, который может быть либо донором, дополнительно занятый объем пространства, по либо акцептором водородной связи, способным к одновременному образованию водородных связей ,3 с Asp 25 и Asp 25' указанной ВИЧ аспартилкрайней мере Ю О > если соединение связано протеазы, с активным сайтом указанной ВИЧ аспартилт 1 т 2 протеазы, причем указанное пространство переь и Ь , независимо, представляют ацикличекрывается с объемом пространства, который долские или циклические линкерные фрагменты и жен быть заполнен нативным субстратом указанкаждый из ^ и ^ может необязательно приной ВИЧ аспартил-протеазы или ее сутствовать, и если присутствует, то его незавинегидролизуемым изостером, 5) энергия дефорсимо выбирают из группы, которая занимает объмации связывания соединения с указанной ВИЧ ем пространства, перекрывающийся с объемом аспартил-протеазой не более чем 10 ккал/мол и 6) пространства, который должен быть заполнен нейтральный или благоприятный вклад энтальпии нативным субстратом указанной ВИЧ аспартилот суммы всех электростатических взаимодейстпротеазы вий соединения и протеазы, если соединение свя19 Соединение по любому из пп 1-4 и 14-16 в казано с указанной ВИЧ аспартил-протеазой честве терапевтического агента против вирусной 15 Соединение по п 14, обладающее свойствами инфекции, если указанному вирусу для осуществингибитора ВИЧ протеазы, идентифицированное, ления обязательных актов жизненного цикла несконструированное или предсказанное по способу обходима аспартил-протеаза п 13 20 Соединение по п 19, где указанным вирусом 16 Соединение по п 14, где указанное соединеявляется ВИЧ-1, ВИЧ-2 или HTLV 21 Соединение по любому из пп 1-4 и 14-16 для ние имеет структуру формулы XL ингибирования энзиматическои активности аспар1 1 1 2 2 2 Z - Q - L - М- L - Q - Z, тил-протеазы 22 Соединение по п 21, где указанной аспартилгде Q и Q независимо, представляют акцеппротеазой является ВИЧ протеаза торные фрагменты водородной связи, способные 23 Фармацевтическая композиция, эффективная связываться с атомами водорода "щитковой" мопротив вирусной инфекции, содержащая фармалекулы воды ВИЧ аспартил-протеазы, при услоцевтически эффективное количество соединения вии, что по крайней мере один из Q или Q по любому из пп 1-4 и 14-16, и фармацевтически приемлемый носитель поляризуется сильнее, чем поляризуется карбо24 Фармацевтическая композиция по п 23, отлинил, чающаяся тем, что она дополнительно содержит М представляет связывающий водород фрагмент, антивирусный агент, адъювант или наполнитель который может быть либо донором, либо акцепто25 Способ предотвращения или лечения ВИЧ ром водородной связи, способный одновременно инфицирования у млекопитающего, включающий образовывать водородные связи с Asp 25 и Asp стадию введения указанному млекопитающему 25' указанной ВИЧ аспартил-протеазы, фармацевтически эффективного количества фарті т 2 мацевтической композиции по п 23 или 24 ь и Ь независимо, представляют ациклические 26 Способ по п 25, отличающийся тем, что укаили циклические лннкерные фрагменты и 13 44694 14 занная стадия введения включает пероральное введение или введение за счет инъекции Изобретение относится к новому классу сульфонамидов, которые являются ингибиторами аспартил-протеазы В одном варианте настоящее изобретение относится к новому классу ингибиторов HIV аспартил-протеазы, отличающихся специфическими структурными и физиохимическими характеристиками Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения Соединения и фармацевтические композиции настоящего изобретения особенно хорошо подходят для ингибирования HIV-1 и HIV-2 протеазной активности, и, соответственно, могут быть с выгодой использованы в качестве вирусных Агентов против HIV-1 и HIV-2 вирусов Настоящее изобретение относится также к способам ингибирования активности HIV аспаратил-протеазы за счет использования соединений настоящего изобретения и способам скринирования соединений по поводу их анти-HIV активности Вирус иммунодефицита человека ("HIV") является Агентом, вызывающим синдром приобретенного иммунодефицита ("AIDS") - заболевания, характеризующегося разрушением иммунной системы, особенно CD4* Т-клеток, сопровождающегося подверженностью другим инфекциям - и его предшественник AIDS-связанный комплекс ("ARC")-CHHflpoM, характеризующийся такими симптомами как персистентная общая лимфаденопатия, лихорадка и потеря веса Как и в случае некоторых других ретровирусов, HIV кодирует продуцирование протеазы, которая осуществляет посттрансляционное расщепление предшественников полипептидов в процессе, необходимом для образования инфекционных вирионов (S Crawford et al , "A Deletion Mutation in 5' Pastof the pel Jene of Moloney Munne Leukemia Virus Blocks Proteolytic Processing of the gag and po1 Polyprotems", J Virol , 53, p 899 (1985)) Эти генные продукты включают ро1, который кодирует вирион РНК-зависимую ДНК полимеразу (обратную транскриптазу), эндонуклеазу, HIV протеазу и gag, который кодирует корпротеины вирионов (Н Toh et al , "Close Structural Resemblance Between Putative Polymerase of Diosophila Transposable Genetic Element 17,6 и рої генный продукт Moloney Munne Leukemia Virus", EMBO J , 4, p 1267 (1985), L H Pearl et al , "A Structural Model for the Retroviral Protease", Nature, pp 329-351 (1987), M D Power et al, "Nucleotide Seguence of SRV-1, Type D, Simian Acguired Immune Deficiency Syndrome Retrovirus", Science, 231, p 1567(1986)) Ряд синтетических антивирусных Агентов был сконструирован для того, чтобы отметить различные стадии в цикле репликации HIV Эти Агенты включают соединения, которые блокируют вирусное связывание CD4+ Т-лимфоцитов (например, растворимых CD4), и соединений, которые меша ют вирусной репликации за счет ингибирования вирусной обратной транскриптазы (например, диданозин и зидовудин (AZT)) и ингибируют интеграцию вирусной ДНК в клеточную ДНК (М S Hirsh and P J D'Aguha, "Therapy for Human Immundeficiency Virus Infection", N Eng, J Med , 328, p 1686 (1993)) Однако, такие Агенты, которые направлены, главным образом, на ранние стадии вирусной репликации, не предотвращают продуцирование инфекционных вирионов в хронически инфицированных клетках Более того, введение некоторых таких Агентов в эффективных количествах приводит к клеточной токсичности и нежелательным побочным эффектам, таким как анемия и подавление костного мозга Позднее все внимание по конструированию антивирусных лекарств было сосредоточено на создании соединений, которые ингибируют образование инфекционных вирионов за счет нарушения процессинга вирусных полипротеиновых предшественников Процессинг этих предшественников протеинов требует действия вирускодирующих протеаз, которые существенны для репликации (Kohl, N b et al , "Active HIV Protease is Reguired for Viral Infectivity", Proc Natl Acad Sci USA, 85, p 4686 (1988)) Антивирусный потенциал HIV протеазного ингибирования был продемонстрирован с использованием пептидных ингибиторов Такие пептидные соединения, однако, обычно являются крупными и сложными молекулами, которые имеют тенденцию демонстрировать слабую биодоступность и обычно не годятся для орального приема См также международную патентную заявку WO-A-92 08701 и J R Huff, Journal of Medicinal Chemistry, 34/8/ pp 2305-14 (1991) Соответственно, все еще существует необходимость в соединениях, которые могут эффективно ингибировать действие вирусных протеаз, для использования в качестве Агентов для предотвращения и лечения хронических и острых вирусных инфекций В настоящем изобретении предложен новый класс соединений и их фармацевтически приемлемых производных, которые полезны в качестве ингибиторов аспартил-протеаз, в частности, HIV аспартил-протеаз Эти соединения можно использовать отдельно или в сочетании с другими терапевтическими или профилактическими Агентами, такими как антивирусные Агенты, антибиотики, иммуномодуляторы или вакцины, для лечения или профилактики вирусной инфекции В соответствии с предпочтительным вариантом соединения настоящего изобретения способны ингибировать HIV вирусную репликацию в CD4+ Т-клетках человека Эти соединения пригодны в качестве терапевтических и профилактических Агентов для лечения или предотвращения инфицирования HIV-1 и родственными вирусами, что может привести к асимптоматической инфек 15 44694 16 ции, AIDS-связанным комплексом ("ARC"), синциклоалкенила, который может быть необязадрому приобретенного иммунодефицита ("AIDS"), тельно замещен или конденсирован с Аг, или аналогичным заболеваниям иммунной систекаждый Аг независимо выбирают из группы, мы Основной целью настоящего изобретения состоящей из фенила, 3 - 6 членного карбоциклиявляется создание нового класса сульфонамидов, ческого кольца и 5 - 6 членного гетероциклическокоторые являются ингибиторами аспартилго кольца, содержащего один или более из гете2 протеазы, и особенно ингибиторами HIV аспартилроатомов, выбранных из О, N, S, S(O)n и N(R ), протеазы Этот новый класс сульфонамидов причем указанное карбоциклическое или гетеропредставлен формулой I циклическое кольцо может быть насыщенным или ненасыщенным, и необязательно замещенным D одной или более из групп, выбранных из группы, А-/В/ -М-СН-СН-СН-M-S0~E (I) 2 2 2 2 2 х \ | a j 2 состоящей из оксо, -OR , -R , -N(R )(R V -N(R )Я ОН D' 2 2 2 2 C(O)-R , -R -OH, -CN, -CO2R , -C(O)-N(R^)(R ), гаА выбирают из группы, состоящей из Н, Het, 1 1 лоида и -CF3, R -Het, -R -Ci-C6 алкила, который может быть необязательно замещен одной или более из групп, E выбирают из группы, состоящей из Het, О3 2 3 выбранных из группы, состоящей из гидрокси, d Het, Het-Het, -O/R , -NR R , С Г С 6 алкила, который 2 2 2 С4 алкокси, Het-O-, Het, -NR -CO-N(R )(R ) и -СОможет быть необязательно замещен одной или N(R2)(R2) и -R1-C2-C6 алкенила, который может более из групп, выбранных из группы, состоящей необязательно быть замещен одной или более из из R4 и Het, C2-C6 алкенила, который может быть групп, выбранных из группы, состоящей из гидронеобязательно замещен одной или более из кси, Ci-C2 алкокси, Het, -O-Het, -NR2-CO-N(R2)(R2) групп, выбранных из группы, состоящей из R4 и и -CO-N(R2)(R2V Het, Сз-Сє насыщенного карбоцикла, который может быть необязательно замещен одной или бокаждый R независимо выбирают из группы, лее из групп, выбранных из группы, состоящей из состоящей из -С(О)-, -S(O) -C(O)-C(O)-, -О-С(О)-, R4 и Het, и Сб-Сб ненасыщенного карбоцикла, ко-O-S(O)2-, -NR2-S(O)2-, -NR-C(O)- и NR2(O)-C(O), торый может быть необязательно замещен одной каждый Het независимо выбирают из группы, соили более из групп, выбранных из группы, состоящей из Сз-С7-циклоалкила, С5-С7 циклоалкестоящей из R4 и Het, и нила, Сб-Сю-арила, и 5 - 7 членного насыщенного или ненасыщенного гетероцикла, содержащего каждый R4 независимо выбирают из группы, один или более из гетероатомов, выбранных из N, состоящей из -OR2, -C(O)-NHR2, -S(O)2-NHR2, гаN(R2), О, S и S(O)n, где указанный гетероцикл молоида -NR2-C(O)-R2 и -CN жет быть необязательно конденсирован с аромаЦелью настоящего изобретения является тактическим кольцом и где любой член указанного же создание фармацевтических композиций, соHet может быть необязательно замещен одним держащих сульфонамиды формулы I, и способы или более из заместителей, выбранных из группы, их использования в качестве ингибиторов HIV ас2 2 2 2 состоящей из оксо, -OR , -R , N(R )(R ), -R -ОН, партил-протеазы 2 2 2 2 2 CN, -CO2R , -C(O)-N(R )(R ), -S(O)2-N(R )(R ), Еще одной целью настоящего изобретения 2 2 2 2 N(R )-C(O)-R , -C(O)-R , -S(O)n-R , -OCF3, -S(O)nявляется создание нового класса HIV аспартилAr, метилендиокси, -N(R2)-S(O)2(R2), галоида, -CF3, протеазу ингибирующих соединений, отличаюNO2, Ar и -O-Ar, щихся новым сочетанием структурных и физико2 каждый R независимо выбирают из группы, химических характеристик состоящей из Н и СгСз-алкила, необязательно (1) первый и второй акцепторный фрагмент замещенного Аг, водородной связи, по крайней мере, один из котоВ, если присутствует, представляет -N(R2)рых более сильно поляризуем, нежели карбонил, 3 C(R )(R3)-C(O)-, причем указанные фрагменты одинаковы или разх представляет 0 и 1, личны, и способны образовывать водородную связь с атомами водорода "щитковой" молекулы каждый R3 независимо выбирают из группы, воды HIV аспартилпротеазы, если это соединение состоящей из Н, Met, Сі-Сє алкила, Сг-Сєс ней связано, алкенила, Сз-Сє циклоалкила и Сб-Сєциклоалкенила, причем любой из членов указан(2) существенно гидрофобные фрагменты, коного R3, за исключением Н, может быть необязаторые связаны с Pi и P-i1 связывающими "кармательно замещен одним или более из заместитенами" указанной HIV аспартил-протеазы, если это лей, выбранных из группы, состоящей из -OR2, соединение с ней связано, C(O)-NH-R2, -S(O)n-N(R2)(R2), Het, -CN, -SR2, (3) третий фрагмент, осуществляющий водоCO2R2, NR2-C(O)-R2, родную связь, который может быть либо донором, каждый п независимо представляет 1 или 2, либо акцептором водородной связи, способный D и D' независимо выбирают из группы, соодновременно образовывать водородную связь с стоящей из Аг, Сі-С4-алкила, который может быть Asp25 и Asp25' указанной HIV аспартил-протеазы, необязательно замещен одной или более из если это соединение с ней связано, 3 групп, выбранных из Сз-Сє циклоалкила, -OR2, -R , (4) дополнительно занятый объем пространО-Аг и Аг, С2-С4 алкенила, который может быть ства, величиной, по крайней мере ЮОА3, если это необязательно замещен одной или более из соединение связано с активным сайтом указанной групп, выбранных из группы, состоящей из Сз-Сб HIV аспартил-протеазы, причем указанное про2 3 циклоалкила, -OR , R , -O-Ar и Аг, Сз-Сє циклоалстранство перекрывается с объемом пространсткила, который может быть необязательно замева, которое должно быть заполнено нативным щен или конденсирован с Аг, и Сб-Сєсубстратом указанной HIV аспартил-протеазы или 17 44694 18 ее негидролизуемой изостерой (isostere), нения-кандидата в качестве ингибитора HIV протеазы, на основании определения и оценок, осу(5) энергия деформации связывания соединеществленных на стадиях (b)-(h) ния с указанной HIV аспартил-протеазой не более Юккал/моль, и Краткое описание рисунков (6) нейтральныйили благоприятный вклад энФиг 1 представляет собой стереоизображетальпии за счет суммы всех электростатических ние низкоэнергетической конформации соединевзаимодействий между этим соединением и прония 140, предложенного в результате компьютертеазой, если это соединение связано с указанной ного моделирования HIV аспартил-протеазой На фиг 2 предложено стереоизображение реальной кристаллической структуры соединения Целью настоящего изобретения является соз140 по данным рентгено-кристаллографии дание фармацевтических композиций, содержащих соединения, обладающие указанными харакНа фиг 3 представлено стереоизображение теристиками, и способов их использования в корреляции между предсказанной (тонкая линия) качестве ингибиторов HIV аспартил-протеазы и наблюдаемой (жирная линия) конформацией соединения 140 Еще одной целью настоящего изобретения является создание способа идентификации, конПодробное описание изобретения струирования или предсказания ингибиторов HIV Для более полного описания настоящего изоаспартил-протеазы, включающий следующие стабретения предлагается подробное описание В дии этом описании использованы следующие сокращения (a) отбора соединений-кандидатов с определенной химической структурой, содержащих перОбозначение - Реагент или фрагмент вый и второй акцепторный фрагмент водородной Ас - ацетил связи, по крайней мере, один из которых более Me - метил сильно поляризуется, нежели карбонил, причем Et - этил указанные фрагменты одинаковы или различны, Bzl - бензил третий фрагмент, образующий водородную связь, Tntyl -трифенилметил который может быть либо донором, либо акцептоAsn D или Z-аспарагин ром водородной связи, и по крайней мере, два Jle D- или Z-изолейцин существенно гидрофобных фрагмента, PheD- или Z-фенилаланин (b) определения низкоэнергетической конVal D- или Z-валин формации для связывания указанного соединения Вое - трет-бутоксикарбонил с активным сайтом HIV аспартил-протеазы, Cbz - бензилоксикарбонил (карбобензилокси) (c) оценки способности указанных первого и Fmoc - 9-фторенилметиоксикарбонил второго акцепторных фрагментов водородной DCC - дициклогексилкарбодиимид связи к образованию водородных связей с "щитоDJC - диизопропилкарбодиимид выми" молекулами воды указанной HIV аспартилEDC 1-/3-диметиламинопропил/-3протеазы, если указанное соединение связано с этилкарбодиимида гидрохлорид ней в указанной конформации, HoBt - 1-гидроксибензотриазол (d) оценки способности указанных существенHoSu - 1-гидроксисукцинимид но гидрофобных фрагментов к ассоциации с Pi и TFA - три фтору ксусная кислота Р-Г связывающими карманами указанной HIV асDJEA - диизопропилэтиламин партил-протеазы, если указанное соединение с DBU - 1,8-диазабицикло/5 4 0/ундец-7-ен ней связано в указанной конформации, ЕЮАс - этилацетат (e) оценки способности указанного третьего Использованы следующие термины Если нет фрагмента, образующего водородную связь, к других указаний, термины "SO2-" и "S(O)2-" отнообразованию водородных связей с Asp25 и Asp25' сятся к сульфону или производному сульфона (то указанной HIV аспартил-протеазы, если указанное есть, обе группы связаны с атомом серы), но не к соединение связано с ней в указанной конформасложному эфиру-сульфинату ции, Для соединений формулы I и их промежуточных соединений стереохимия, указанная для гид(f) оценки перекрывания объема, занимаемого роксила, определяется относительно D на соседуказанным соединением, если указанное соединем атоме углерода, если молекула представлена нение связано с указанной HIV аспартилв виде растянутого зигзага (так как это показано протеазой в указанной конформации, и объема, для соединений формул XI, XV, XXII и XXXI) Если занимаемого субстратом HIV аспартил-протеазы и ОН и D находятся по одно сторону от плоскости, или ее негидролизуемым изостером, если указанопределяемой растянутой основной цепью соединый полипептид связан с указанной HIV аспартилнения, стереохимия гидроксила определяется как протеазой, "син" (syn) Если ОН и D расположен по разные (д) оценки энергии деформации связывания стороны от этой плоскости, стереохимия гидроуказанного соединения с указанной HIV аспартилксида указывается как "анти" Термин "гетероцикл" протеазой, относится к стабильным 5 - 7 членным моноцик(п) оценки вклада энтальпии за счет суммы лическим или 8 - 1 1 членным бициклическим гетевсех электростатических взаимодействий между роциклам, которые могут быть либо насыщенныуказанным соединением и указанной HIV аспарми, либо ненасыщенными и которые в случае тил-протеазой, если указанное соединение с ней моноциклических гетероциклов могут быть консвязано в указанной конформации, и денсированы с бензольным кольцом Каждый ге(і) принятия или отклонения указанного соеди 20 19 44694 тероцикл состоит из гетероатомов, выбранных из или ее негидролизуемым изостером группы, состоящей из азота, кислорода и серы В Термин "более сильно поляризуемый нежели том смысле, как здесь использован, термин "гетекарбонил" относится к фрагменту, обладающему роатомы - азот и сера" включает любые окисленболее высокой поляризуемостью (а) нежели у ные формы азота и серы, и четвертичные кватеркарбонильной группы соответствующего альденизованные формы любого основного азота гидного, кетонного, сложноэфирного или амидного Гетероциклическое кольцо может быть присоедифрагмента нено за счет любого гетероатома цикла, что приТермин "фармацевтически эффективное ководит к образованию стабильной структуры личество" относится к количеству, которое эффекПредпочтительные гетероциклы, определенные тивно при лечении HIV инфекции у пациента выше, включают, например, бензимидазолил, Термин "профилактически эффективное количеимидазолил, имидазолиноил, имидазолидинил, ство" относится к количеству, которое эффективно хинолил, изохинолил, индолил, пиридил, пирродля предотвращения HIV инфицирования пациенлил, пирролинил, пиразолил, пиразинил, хиноксота В том смысле, как здесь использован, термин лил, пиперидинил, морфолинил, тиамофолинил, "пациент" относится к млекопитающим, включая фурил, тиенил, триазолил, тиазолил, рчеловека карболинил, тетразолил, тиазолидинил, бензофуТермин "фармацевтически приемлемый носираноил, тиаморфолинилсульфон, бензоксазолил, тель или адьювант" относится к нетоксичному нооксопиперидинил, оксопирролидинил, оксоацеписителю или адъюванту, который можно вводить нил, азепинил, изоксазолил, тетрагидропиранил, пациенту вместе с соединением настоящего изотетрагидрофуранил, тиадиазолил, бензодиоксобретения, и который не нарушает его фармакололил, тиофенил, тетрагидротиофенил и сульфолагической активности нил Втом смысле, как здесь использовано, соединения настоящего изобретения, включая соединеТермины "HIV протеаза" и "HIV аспартилния формулы I, включают и их фармацевтически протеаза" используют взаимозаменяемо, и они приемлемые производные Термин "фармацевтиотносятся к аспартил-протеазе, кодируемой виручески приемлемое производное" означает любую сом иммунодефицита человека типа 1 или 2 В фармацевтически приемлемую соль, сложный предпочтительном варианте изобретения эти терэфир или соль такого эфира соединения настоямины относятся к аспартил-протеазе вируса имщего изобретения или любого другого соединемунодефицита человека типа 1 Термин "гидрония, которое, после его введения реципиенту, фобный" относится к фрагменту, который плохо способно обеспечить (прямо или косвенно) соедирастворим в воде и часто бывает растворим в нение настоящего изобретения или его антивижирах Гидрофобные фрагменты включают (но не русноактивный метаболит или остаток ограничиваются ими) такие углеводороды, как алканы, алкены, алкины, циклоалканы, циклоалФармацевтически приемлемые соли соединекены, циклоалкины и ароматические углеводороний настоящего изобретения включают соли, поды, такие как арилы, некоторые насыщенные и лученные из фармацевтически приемлемых неорненасыщенные гетероциклы, и фрагменты, котоганических и органических кислот и оснований рые практически аналогичны боковым цепям гидПримеры подходящих кислот включают соляную, рофобных природных и синтетических абромистоводородную, серную, азотную, перхлораминокислот, включая валин, лейцин, изолейцин, кислоту, фумаровую, малеиновую, фосфорную, метионин, фенилаланин, агликолевую, молочную, салициловую, янтарную, толуол-парасульфокислоту, винно-каменную, укаминоизобутилмасляную кислоту, аллоизолейцин, сусную, лимонную, метансульфоновую, муравьитирозин и триптофан ную, бензойную, малоновую, нафталин-2Термин "существенно гидрофобный" относитсульфоновую и бензолсульфокислоту Такие друся к гидрофобному фрагменту, который может гие кислоты, как щавелевая, можно использовать необязательно содержать полярные атомы или (хотя они сами и не являются фармацевтически группы на том участке фрагмента, который экспоприемлемыми) для получения солей, пригодных в нирован растворителю, если соединение связано качестве промежуточных соединений для получев активном сайте аспартил-протеазы ния соединений настоящего изобретения и их Термин "линкерный фрагмент" относится к фармацевтически приемлемых солей присоедигруппе внутри соединения, причем указанная нения кислот группа состоит из скелета из 1 - 6 атомов, выСоли, полученные из соответствующих оснобранных из группы, состоящей из С, N, О, S и Р, ваний, включают соли щелочных металлов (напричем указанный скелет замещен или конденсипример, натрия), соли щелочноземельных металрован с,) или каким-либо другим образом ассолов (например, магния), аммония и N-(Ci &,циирован с существенно гидрофобной группой, алкил)4+ соли способной к ассоциации с Pi или FY связывающим "карманом" HIV аспартил-протеазы, если указанТермин "тиокарбаматы" относится к соединеное соединения с ней связано В альтернативных ниям, содержащим функциональную группу Nвариантах настоящего изобретения такие линкерS0 2 -0 ные фрагменты могут быть необязательно замеСоединения настоящего изобретения содерщены группой или группами, которые занимают жат один или более асимметричных атомов углеобъем пространства, перекрывающийся с объерода и существуют в виде рацематов и рацемичемом пространства, которое должно быть заполнеских смесей, отдельных энантиомеров, смесей но нативным субстратом HIV аспартил-протеазы, диастереоизомеров и отдельных диастереоизо 21 44694 22 меров Все такие изомерные формы этих соедиболее из групп, выбранных из группы, состоящей 2 нений включены в настоящее изобретение Кажиз гидрокси, С1-С4 алкокси, Het, -O-Het, -NR -CO2 2 2 2 дый стереогенный углерод может иметь как R, так N(R )(R ) и -CO-N(R )(R ), 1 и S конфигурацию Предпочтительно также, чтобы каждый R независимо выбирают из группы, идентифицированный гидроксил был в положении состоящей из -C(O)S(O2)-, -C(O)-C(O)-, -О-С(О)-, 2 2 "син" к D, в растянутой зигзагообразной конфорO-S(O)2-, -NR -C(O) и -NR -C(O)-C(O)-, мации между азотами, указанными в соединениях каждый Het независимо выбирают из группы, формулы I состоящей из Сз-С7-циклоалкила, С5-С7 циклоалкенила, Сб-Сю арила, и 5 - 7 членных насыщенных Комбинациями заместителей и переменных, или ненасыщенных гетероциклов, содержащих предусматриваемыми настоящим изобретением, один или более из гетероатомов, выбранных из N, являются лишь те, которые приводят к образова2 N(R ), О, S и S(O), причем указанный гетероцикл нию стабильных соединений Термин "стабильможет необязательно быть сконденсирован с бенный" в том смысле, как здесь использован, отнозольным кольцом, и где любой член из указанных сится к соединениям, которые обладают Het может быть необязательно замещен одним стабильностью, достаточной для того, чтобы или более из заместителей, выбранных из группы, обеспечить изготовление и введение млекопи2 2 2 2 состоящей из оксо -OR , -N(R )(R ), -R -OH, -CN тающему в соответствии со способами, известны2 2 2 2 CO2R , -C(O)-N(R )(R ), -S(O)2-N(R )(R2), -N(R2)ми специалистам Обычно такие соединения стаC(O)-R2, -C(O)-R2, -S(O)n-R2 -OCF3, -S(O)n-Ar, мебильны при температуре 40°С или меньше, в тилендиокси, -N(R2)-S(O)2(R ), галоида, -CF3, -NO2, отсутствии влаги или других химически реактивAr и -O-Ar, ных условий, в течение, по крайней мере, одной недели каждый R2 независимо выбирают из группы, состоящей из Н и Сі-Сз алкила, необязательно Соединения настоящего изобретения можно замещенного Аг, В (если присутствует) представиспользовать в форме солей, полученных из орляет -N(R2)-C(R3)(R3)-C(O)-, х равен 0 или 1, ганических или неорганических кислот Можно указать, среди других таких солей кислот, наприкаждый R3 независимо выбирают из группы, мер, следующие ацетат, адипат, альгинат, аспарсостоящей из Н, Het, Сі-Сє алкила, С2-Сє алкенитат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутила, Сз-Сб циклоалкила и Cs-Сб циклоалкенила, рат, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, причем каждый член из указанной группы R3, за циклопентанпропионат, диглюконат, додецилисключением Н, может быть необязательно засульфат, этан сул ьфонат, фумарат, глюкогептаномещен одним или более из заместителей, выат, глицерофосфат, полу-сульфат, гептаноат, гекбранных из группы, состоящей из -OR2, -C(O)-NHсаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2R2, -S(O)-N(R^)(R2), Het, -CN, -SR2, NR2-C(O)-R2, гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метанкаждый п независимо равен 1 или 2 сул ьфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, D и D' независимо выбирают из группы, сооксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3стоящей из Аг, С1-С4 алкила, который может быть фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, необязательно замещен одной или более из сукцинат, тартрат, тиоцианат, тозилат и унлеканогрупп, выбранных из Сз-Сб циклоалкила, -OR2, -R3, ат -O-Ar и Аг, С2-С4 алкенила, который может быть необязательно замещен одной или более из Настоящее изобретение охватывает также групп, выбранных из группы, состоящей из Сз-Сб кватернизованные формы любых основных азотциклоалкила, -OR2, -R3, -O-Ar и Аг, Сз-Сє циклоалсодержащих групп соединений, обсуждавшихся кила, который может быть необязательно замеранее Основной азот может быть кватернизован щен или конденсирован с Аг, и Cs-Сб циклоалкеза счет любых агентов, известных специалистам, нила, который может быть необязательно включая, например, такие галоиды низших алкизамещен или сконденсирован с Аг, каждый Аг нелов, как метил-, этил-, пропил- и бутил-хлориды, зависимо выбирают из группы, состоящей из фебромиды и иодиды, такие диалкилсульфаты, как нила 3 - 6 членного карбоциклического кольца и 5 диметилдиэтил-, дибутил- и диамил-сульфаты, - 6 членного гетероциклического кольца, содертакие длинноцепочечные галоиды, как децил-, жащего один или более из гетероатомов, выбранлаурил-, миристил и стеарил-хлориды, бромиды и ных из группы О, N, S, S(O)n и N(R2), причем укаиодиды, и аралкилгалоиды включая бензил и фезанное карбоциклическое или гетероциклическое нэтилбромид В результате такой кватернизации кольцо может быть насыщенным или ненасыщенможно получать маслорастворимые или дисперным, и необязательно замещенным одной или гируемые продукты более из групп, выбранных из группы, состоящей Новые сульфонамиды настоящего изобретеиз оксо, -OR2, -R2, -N(R2)(R2), -N(R2)-C(O)R2, -R2ния представлены следующей формулой I OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)(R2), галоида и -CF3, D А - / В / -Н-СН-СН-СІІ -N-SO~E ( I ) Н ОН D' где А выбирают из группы, состоящей из Н, Het, -R1-Het, -R1-Ci-C6 ал кила, который может быть необязательно замещен одной или более из групп, выбранных из группы, состоящей из гидрокси, Сі-С4 алкокси, Het, -О-, Het, -NR2-CO-N(R2)(R2) и -CO/N(R2)(R2), и ^ 1 -С 2 -С 6 -алкенила, который может быть необязательно замещен одной или E выбирают из группы, состоящей из Het, OHet, Het-Het, -O-R3, -NR2R3, Ci-C6 алкила, который может быть необязательно замещен одной или более из групп, выбранных из группы, состоящей из R4 и Het, С2-Сб алкенила, который может быть необязательно замещен одной или более из групп, выбранных из группы, состоящей из R4 и Het, Сз-Сб насыщенного карбоцикла, который может быть необязательно замещен одной или бо 23 44694 24 лее из групп, выбранных из группы, состоящей из членного гетероциклического кольца, содержаще4 R и Het, и Сб-Сб ненасыщенного карбоцикла, кого один или более из гетероатомов, выбранных из торый может быть необязательно замещен одной О, N и S, причем указанное карбоциклическое или или более из групп, выбранных из группы, согетероциклическое кольцо может быть насыщен4 стоящей из R и Het, и ным или ненасыщенным и необязательно заме4 щенным одной или более из групп, выбранных из каждый R независимо выбирают из группы, 2 2 2 2 2 группы, состоящей из оксо, -OR , -R , N(R )2 состоящей из -OR , -C(O)-NHR , -S(O)-NHR , га2 2 2 2 2 2 N(R )-C(O)R , -R-ОН, -CN, -CO2R , C-(O)-N(R )2, лоида, -NR -C(O)-R и -CN галоида и -CF3, За исключением тех случаев, когда имеются 1 другие указания, определения переменных A, R E выбирают из группы, состоящей из Het, -О4 3 2 5 R , Het, В, х, n, D, D', Аг и Е соответствуют вышеR , -NR R , Сі-Сє алкила, который может быть не4 приведенным значениям, указанным для соединеобязательно замещен одним или более из R или ний формулы I Het, С2-Сб алкенила, который может быть необя4 зательно замещен одним или более из R или Het, В соответствие с одним вариантом изобретеСз-Сє насыщенного карбоцикла, который может ния подклассом соединений являются соединения быть необязательно замещен одним или более из формулы I и их фармацевтически приемлемые 4 R или Het, и Сб-Сб ненасыщенного карбоцикла, соли, где 1 который может быть необязательно замещен одА выбирают из группы, состоящей из Н, -R ним или более из R4 или Het, Het-, -R1-Ci-C6-anKnna, который может быть необязательно замещен одной или более из групп, каждый R4 независимо выбирают из группы, выбранных из группы, состоящей из гидрокси, d состоящей из -OR2, -C(O)-NHR2, -S(O)2-NHR2, гаС4 алкокси, Het и -O-Het, и -R1-C2-C6 алкенила, лоида и -CN, и который может быть необязательно замещен одкаждый R5 независимо выбирают из группы, ной или более из групп, необязательно выбрансостоящей из Н и R3, при условии, что по крайней ных из гидрокси, С1-С4 алкокси, Het и -O-Het, мере, один R5 не представляет Н 1 каждый R независимо выбирают из группы, Предпочтительным подклассом соединений состоящей из -C(O)-S(O)2, -С(О)-С(О)-, -О-СО-, -Онастоящего изобретения являются соединения S(O)2- и NR2-S(O)2-, формулы I, с молекулярным весом менее чем около 700г/моль Более предпочтителен подкласс каждый Het независимо выбирают из группы, соединений формулы I с молекулярным весом состоящей из С3-С7 циклоалкила, С5-С7 цикпоалменее чем около 600г/моль кенила, Сб-Сю арила, и 5 - 7 членного насыщенного или ненасыщенного гегероцикла, содержащего Другими предпочтительными подклассами наодин или более из гетероатомов, выбранных из N, стоящего изобретения являются соединения О и S, который может быть необязательно сконформул XXII, XXIII и XXXI денсирован с бензольным кольцом, причем кажН ОН D' дый член указанного Het может быть необяза(XXII) тельно замещен одним или более из заместителей, выбранных из группы, состоящей из оксо, -OR2, -R2, -N(R2J2, -R2-OH, -CN, -CO2R , C(O)-N(R2)2 и -S(O)2-N(R )2, каждый R2 независимо выбирают из группы, состоящей из Н и С-і-Сз алкила н он О )i I N В (если присутствует) представляет -NHHet-CCB ) / \ ( і ^ -E (XXIII) 3 CH(R )-C(O)-, х равно 0 ил и 1, R R ' ° ' R выбирают из группы, состоящей из Het, d -SO - F (XXXI) Сє алкила, С2-Сє алкенила, Сз-Сє циклоалкила и Сб-Сб циклоалкенила, причем любой член из указанных R3 может быть необязательно замещен одним или более из заместителей, выбранных из группы, состоящей из -OR2, -C(O)-NH-R2, -S(O)nгде A, R , Het, D, D', x и Е имеют указанные N(R2)2, Het и -CN, ранее значения для соединений формулы I Для n равно 1 или 2, удобства ссылок два R фрагмента в формуле D и D' независимо выбирают из группы, соXXXI были обозначены как R и R3' стоящей из Аг, С1-С4 алкила, который может быть Для соединений формулы XXII наиболее необязательно замещен Сз-Сє циклоалкилом или предпочтительны соединения, в которых А предАг, С2-С4 алкенила, который может быть необязаставляет R1-Het, a D' представляет С-і-Сз алкил тельно замещен Сз-Сб циклоалкилом или Аг, Сз-Сє или Сзалкенил, причем указанные алкил или алциклоалкила, который может быть необязательно кенил могут быть необязательно замещены одной замещен или сконденсирован с Аг, и Cs-Сб циклоили более из групп, выбранных из группы, соалкенила, который может быть необязательно стоящей из Сз-Сб-циклоалкила, -OR2, -O-Ar и Аг замещен или сконденсирован с Аг, при условии, (причем все остальные переменные имеют значечто если D присоединен к N, D не может быть мения, указанные ранее для соединений формулы I) тилом или С2алкенилом, Для соединений формулы XXIII наиболее предпочтительными соединениями являются те, в коАг выбирают из группы, состоящей из фенила, торых R3 представляет С-і-Сє алкил, С2-Сє алке3 - 6 членного карбоциклического кольца и 5 - 6 0 3 3 Н D 25 44694 26 нил, Сб-Сє циклоалкил, Cs-Сб циклоалкенил или 5 (3)-1\1-1-(3-((4-бензолсульфонил-тиофен-26 членный насыщенный или ненасыщенный гетесульфонил)-изобутил-амино)-(1 S,2CHH)-1 -бензил3 роцикл, в котором любой член из указанных R 2-гидроксипропил)-2-((хинолин-2-карбонил)может быть необязательно замещен одним или амино)-сукцинамид (соединение 13), более из заместителей, выбранных из группы, (SJ-N-1 -(1 -(3)-бензил-3-((42 2 2 состоящей из -OR , -C(O)-NHR , -SfOJNfROfR ) фторбензолсульфонил)-изобутиламино)-2-(син), 22 ( ) 22 , f2 2 2 1 гидроксипропил)-2-((хинолин-2-карбонил)-амино)Het, -CN, -SR , -C(O)2R и NR -C(O)-R , a D предсукцинамид (соединение 14), ставляет С-і-Сз алкил или Сзалкенил, причем ука(3)-г\1-1-(3-((4-ацетиламино-3занный алкил или алкенил могут быть необязафторбензолсульфонил)-изобутил-амино)тельно замещены одной или более из групп, выбранных из группы, состоящей из Сз-Сє цикло(1 S,2CHH)-1 -бензил-2-гидроксипропил)-2-((хинолиналкила, -OR2, -О-Аг и Аг (причем все остальные 2-карбонил)-амино)-сукцинамид (соединение 15), переменные имеют указанные ранее значения для (3)-1\1-1-(3-((3-ацетиламино-4соединений формулы I) фторбензолсульфонил)-изобутиламино)(1 S,2CHH)-1 -бензил-2-гидроксипропил)-2-((хинолинДля соединений формулы XXXI наиболее 2-карбонил)-амино)-сукцинамид (соединение 16), предпочтительны соединения, в которых А пред1 3 ставляет R -Het, каждый R представляет незави(SJ-N-1 -(1 -(3)-бензил-3-((4-ацетиламиносимо С-і-Сб алкил, который может быть необязабензосульфонил)-изобутиламино)-2-(син)тельно замещен заместителем, выбранным из гидроксипропил)-2-((хинолин-2-карбонил)-амино)группы, состоящей из -OR2, -C(O)-NH-R2, сукцинамид (соединение 17), S(O)nN(R2)(R2), Het, -CN, SR2, -CO2R2 и -NR2-C(O)(3)-1\1-1-(3-((5-ацетиламино-3-метил-тиофен-2R , D' представляет С1-С4 алкил, который может сульфонил)-изобутил-амино)-(1 S,2CHH)-1 -бензилбыть необязательно замещен группой, выбранной 2-гидроксипропил)-2-((хинолин-2-карбонил)из группы, состоящей из Сз-Сб циклоалкила, -OR2, амино)-сукцинамид (соединение 18), -O-Ar, a E представляет Het, Het-Het и -NR2R3 (3)-М-1-(3-((3-ацетиламино-бензолсульфонил)изобугиламино)-(1 S,2CHH)-1 -бензил-2Сульфонамиды настоящего изобретения гидроксипропил)-2-((хинолин-2-карбонил)-амино)включают следующие конкретные соединения, сукцинамид (соединение 19), представленные в таблицах I-VI В таблицах I-IV и VI А присоединен за счет правой связи, если нет (SJ-N-1 -(3-((бензо-[1,2,5]-оксадиазол-4других указаний Все остальные заместители в сульфонил)-изобутиламино)-(1 S,2CHH)-1 -бензил-2таблицах I-VI (см в конце описания) присоединегидроксипропил)-2-((хинолин-2-карбонил)-амино)ны за счет левых связей, если нет других указасукцинамид (соединение 20), ний N-1 -((1 S,2CHH)-1 -бензил-2-гидрокси-3-(1 изобутил-3,3-диметилсульфонилмочевина)Предпочтительные соединения настоящего пропил)-2-((хинолин-2-карбонил)-амино)изобретения (специалистам должно быть ясно, сукцинамид (соединение 21), что возможны различные варианты наименований химических соединений, поэтому в таблицах I-VI М-1-(3-((4-ацетиламино-бензолсульфонил)представлены их структуры) изобутиламино)-(1 S,2CHH)-1 -бензил-2(3)-г\1-1-(3-((3-ацетиламино-4гидроксипропил)-2-(пиридин-2-илметоксикарбонил)-сукцинамид (соединение 22), фторбензолсульфонил)-бензиламино)-(13,2син)-1бензил-2-гидроксипропил)-2((хинолин-2(|\|)-1-(3-((4-ацетиламино-бензолсульфонил)карбонил)-амино)-сукцинамид и (S)-N-1-(3-((4изобутиламино)-(1 S,2CHH)-1 -бензил-2ацетиламино-3-фторбензолсульфонил)-бензилгидроксипропил)-2-пиридин-4-иламино)-(1 S,2CHH)-1 -бензил-2-гидрокси-пропил)-2метоксикарбонил)-сукцинамид (соединение 23), ((хинолин-2-карбонил)-амино)-сукцинамид (соедиг\1-1-(3-((4-фтор-бензолсульфонил)нение 2), изобутиламино)-(1 S,2CHH)-1 -бензил-2гидроксипропил)-2-(пиридин-2-ил(3)-1\1-1-(3-((5-ацетиламино-3-метил-тиофен-2метоксикарбонил)-сукцинамид (соединение 26), сульфонил)-бензиламино)-(1 S,2CHH)-1 -бензил-2гидроксипропил)-2-((хинолин-2-карбонил)-амино)4-фтор-М-((2-син,33)-2-гидрокси-4-фенил-3сукцинамид (соединение 5), ((З)-тетрагидрофуран-З-илоксикарбониламино)бутил)-г\І-изобутилбензолсульфонамид (соедине(SJ-N-1 -(1 -бензил-3-(бензил)-5-изоксазол-3-илние 35), тиофен-2-сульфонил)-амино)-(1 S,2CHH)-1 -бензил2-гидроксипропил)-2-((хинолин-2-карбонил)3,4-дихлор-М-(22син,33)-2-гидрокси-4-фениламино)-сукцинамид (соединение 6), 3-((3)-тетрагидрофуран-3-илоксикарбониламино)бутил)-М-изобутилбензолсульфонамид (соедине(SJ-N-1 -(3-((бензо-[1,2,5]-оксадиазол-4ние 37), сульфонил)-бензиламино)-(1 S,2CHH)-1 -бензил-2гидрокси-пропил)-2-((хинолин-2-карбонил)-амино)1Ч-(4-(((2син,33)-2-гидрокси-4-фенил-3сукцинамид (соединение 9), (пиридин-З-ил-метоксикарбониламино)-бутил)изобутил-сульфамоил)-фенил)-ацетамид (соедиN-1 -(1 -(З)-бензил-З-(бензил-З-сульфамоилнение 44), бензолсульфонил)-амино)-2-(син)гидроксипропил)-2-((хинолин-2-карбонил)-амино)2,4-диметил-тиазол-5-сульфокислоты (1,1сукцинамид (соединение 10), диметил-этоксикарбониламино)-(2син,33)-2гидрокси-4-фенил-бутил)-изобутиламид (соедине(SJ-N-1 -(1 -(3)-бензил-2-(син)-гидроксил-3ние 46), (изобутил)-5-пиридин-2-ил-тиофен-2-сульфонил)амино)-пропил)-2-((хинолин-2-карбонил)-амино)1Ч-[4-(((2син,33)-2-гидрокси-4-фенил-3-((3)сукцинамид (соединение 12), тетрагидрофуран-3-илоксикарбониламино)-бутил) 28 27 44694 изобутил-сульфамоил)-фенил]-ацетамид (соедигидрокси-4-фенил-бутил)-М-циклопентилметил-4нение 48), фторбензолсульфонамид (соединение 114), 4-фтор-1Ч-((2син,33)-2-гидрокси-4-фенил-3І\І-циклопентилметил-І\І-((3((Р)-тетрагидрофуран-З-илоксикарбониламино)этоксикарбониламино)-(2син,33)-2-гидрокси-4бутил)-1\1-изобутилбензолсульфонамид и 4-фторфенил-бутил)-4-фторбензолсульфонамид (соеди|\|-((2син,33)-2-гидрокси-4-фенил-3-((Р)нение 115), тетрагидрофуран-3-илоксикарбониламино)-бутил)4-хлор-І\І-циклопентил-І\І-((2син,33)-2N-изобутилбензолсульфонамид (соединение 52), гидрокси-4-фенил-3-((3)-тетрагидрофуран-3илоксикарбониламино)-бутил)бензо-[1,2,5]-оксадиазол-5-сульфокислоты бензолсульфонамид (соединение 116), ((2син,33)-2-гидрокси-4-фенил-3-(пиридин-3-ил)метоксикарбониламино)-бутил)-изобутиламид 4-хлор-М-циклопентилметил-М-((2син,33)-2(соединение 66), гидрокси-4-фенил-3-(пиридин-3илметоксикарбонил)-бутил)-бензолсульфонамид |\|-(4-(((2син,33)-2-гидрокси-4-фенил-3-((Р)(соединение 118), тетрагидрофуран-3-илоксикарбониалмино)-бутил)изобутил-сульфамоил-фенилацетамид и N-(4М-(4-(циклопентилметил-((2син,33)-2(((2син,33)-2-гидрокси-4-фенил-3-((3)гидрокси-4-фенил-3-((3)-тетрагидрофуран-3тетрагидрофуран-3-илоксикарбониламино)-бутил)илоксикарбониламино)-бутил)-сульфамоил)изобутил-сульфамоил)-фенил)-ацетамид (соедифенил)-ацетамид (соединение 125), нение 86), 3-хлор-І\І-((2син,33)-2-гидрокси-4-фенил-3-(3)|\|-(2-фтор-5-(((2-син,33)-2-гидрокси-4-фенилтетрагидрофуран-3-илоксикарбонила-мино)3-((3)-тетрагидрофуран-3-илоксикарбониалмино)бутил)-М-изобутил-бензолсульфонамид (соединебутил)-изобутилсульфамоил)-фенил)-ацетамид ние 138), (соединение 88), 4-хлор-циклопентилметил-І\І-(2(син)-гидрокси|\|-(3-(((2син,33)-2-гидрокси-4-фенил-3-((3)3-((2-оксазолидон-4-(3)-илметил)тетрагидрофуран-3-илоксикарбониалмино)-бутил)оксикарбониламино)-4-фенил-бутил)изобутилсульфамоил)-фенил)-ацетамид (соедибензолсульфонамид (соединение 139), нение 91), |\|-циклопентилметил-1\1-((2син,33)-2-гидрокси4-фтор-ІЧ-((2син,33)-2-гидрокси-4-фенил-34-фенил-3-((3)-тетрагидрофуран-3((Р)-тетрагидрофуран-З-илоксикарбониламино)илоксикарбониламино)-бутил)-4-метоксибутил-І\І-изобутилбензолсульфонамид (соединебензолсульфонамид (соединение 140), ние 93), |\|-((3-аллилоксикарбониламино)-(2син,33)-2|\|-(4-(((син)-2-гидрокси-(3)-4-фенил-3гидрокси-4-фенил-бутил)-М-циклопентилметил-4((тетрагидрофуран-(Р)-З-ил)-оксикарбониламино)метокси-бензолсульфонамид (соединение 141), бутил)-изобутил-сульфамоил)-фенил)-ацетамид |\|-циклопентилметил-1\1-((2син,33)-2-гидрокси(соединение 94), 4-фенил-3-(3-пиридин-3-илметоксикарбониламино-бутил-44-фтор-ІЧ-(2син,33)-2-гидрокси-4-фенил-3метоксибензолсульфонамид (соединение 142), ((тетрагидрофуран-(Р)-Зилметоксикарбониламино)-бутил)-Мпеиридин-3-сульфокислоты ((2CHH,3S)-2изобутилбензолсульфонамид и 4-фтор-Ыгидрокси-4-фенил-3-((3)-тетрагидрофуран-3(2син,33)-2-гидрокси-4-фенил-3илоксикарбониламино)-бутил)-изобутиламид, соль ((тетрагидрофуран-(З)-Зтрифторуксусной кислоты (соединение 144), илметоксикарбониламино)-бутил)-М5-изоксазол-3-ил-тиофен-2-сульфокислоты изобутилбензосульфонамид (соединение 97), ((2син,33)-2-гидрокси-4-фенил-3-((3)тетрагидрофуран-3-илоксикарбониламино)-бутил)4-фтор-ІЧ-((2син,33)-2-гидрокси-4-фенил-3изобутил-амид (соединение 145), (пиридин-3-ил-метоксикарбониламино)-бутил)-Мизобутилбензолсульфонамид (соединение 98), М-(4-3-аллилоксикарбониламино)-(2син,33)-2гидрокси-4-фенилбутил)4-хлор-І\І-((2син,33)-2-гидрокси-4-фенил-3-((3)тетрагидрофуран-3-илкарбониламино)-бутил)циклопентилметилсульфамоил)-фенил)-ацетамид изобутилбензолсульфонамид (соединение 99), (соединение 146), |\|-((2син,33)-2-гидрокси-4-фенил-3-((3)М-(4-(циклопентилметил)-((2син,33)-2тетрагидрофуран-3-илоксикарбониламино)-бутилгидрокси-4-фенил-3-(пиридин-3М-изобутил-4-метоксибензолсульфонамид (соедиилметоксикарбониламино)-бутил)-сульфамоил)нение 100), фенил)-ацетамид (соединение 147), 4-фтор-ІЧ-(2-(син)-гидрокси-3-((2-оксазолидон)|\|-циклопентилметил-1\1-((2син,33)-2-гидрокси(3)-4-ил)-метоксикарбониламино)-4-(3)-фенил4-фенил-3-((3)-тетрагидрофуран-3бутил)-М-изобутил-бензолсульфонамид (соединеилоксикарбониламино)-бутил)ние 109), бензолсульфонамид (соединение 148), бензол-1,3-дисульфокислоты 1-амид-Зпиридин-3-сульфокислоты циклопентилметил((2син,33)-2-гидрокси-4-фенил-3-((3)((2син,33)-2-гидрокси-4-фенил-3-(3-(3)тетрагидрофуран-3-илоксикарбониламино)-бутил)тетрагидрофуран-3-илоксикарбониламино)-бутил)амид (соединение 148), изобутил-амид (соединение 112), фуран-3-сульфокислоты (2син,33)-2-гидроксипиперидин-1 -сульфокислоты ((2CHH,3S)-24-фенил-3-((3)-тетрагидрофуран-3гидрокси-4-фенил-3-((3)-тетрагидрофуран-3илоксикарбониламино)-бутил)-изобутил-амид (соилоксикарбониламино)-бутил)-изобутиламид (соединение 113), единение 150), |\|-((3-аллилоксикарбониламино)-(2син,33)-2М-4-((2-(син)-гидрокси-3-((2-метоксиметил 30 29 44694 аллилоксикарбониламино)-4-(3)-фенилбутил)бензолсульфонамид (соединение 182) изобутилсульфамоил)-фенил)-ацетамид (соеди3,4-дихлор-І\І-циклопентилметил-І\І-((2син,33)нение 155), 2-гидрокси-4-фенил-3-((3)-тетрагидрофуран-3илоксикарбониламино)-бутил)1 -ацетил-2,3-дигидро-1 Н-индол-6бензолсульфонамид (соединение 183), сульфокислоты ((аллилоксикарбониламино)-(2син,33)-2-гидрокси-4-фенилбутил)бензилоксикарбонил-(3)-изолейцин-ІЧ-(5-((3циклопентилметил-амид (соединение 156), амино-(2син,33)-2-гидрокси-4-фенилбутил)изобутил)-сульфамоил)-2-фтор-фенил)-ацетамид 1 -ацетил-2,3-дигидро-1 Н-индол-6(соединение 187) и сульфокислоты циклопентилметил-((2син,33)-2гидрокси-4-фенил-3((3)-тетрагидрофуран-3М-((2-син,33)-4-циклогексил-2-гидрокси-3-((3)илоксикарбониламино)-бутил)-амид (соединение тетрагидрофуран-3-илоксикарбониламино)-бутил)157), М-циклопентилметил-4-метоксибунзолсульфонамид (соединение 195) М-циклогексилметил-М-((2син,33)-2-гидрокси4-фенил-3-((3)-тетрагидрофуран-3Наиболее предпочтительные соединения наилоксикарбониалмино)-бутил)-4стоящего изобретения метоксибензолсульфонамид (соединение 158), (SJ-N-1 -(1 -3)-бензил-2-(син)-гидрокси-3(изобутил-(5-пиридин-2-ил-тиофен-2-сульфонил)І\І-циклогексилметил-4-фтор-І\І-((2син,33)-2амино)-пропил)-2-((хинолин-2-карбонил)-амино)гидрокси-4-фенил-3-((3)-тетрагидрофуран-3сукцинамид (соединение 12), илоксикарбониламино)-бутил)-бензол сульфонамид (соединение 159), (SJ-N-1 -(1 -(3)-бензил-3-((4фторбензолсульфонил)-изобутиламино)-2-(син)М-4-(циклогексилметил)-((2син,33)-2-гидроксигидроксипропил)-2-((хинолин-2-карбонил)-амино)4-фенил-3-((3)-тетрагидрофуран-3сукцинамид (соединение 14), илоксикарбониалмино)-бутил)сульфамоилфенил)-ацетамид (соединение 160), (3)-М-1-(3-((4-ацетиламино-3фторбензолсульфонил)-изобутил-амино)|\|-((2син,33)-2-гидрокси-4-фенил-3-(пиридин-4(1 S,2CHH)-1 -бензил-2-гидроксипропил)-2-((хинолинилметоксикарбониламино)-бутил)-изобутил-42-карбонил)-амино)-сукцинамид (соединение 15), метокси-бензолсульфонамид (соединение 163), |\|-(2син,33)-2-гидрокси-4-фенил-3-((син)(SJ-N-1 -(3-((бензо-[1,2,5]-оксидиазол-4тетрагидрофуран-3-илоксикарбониалмино)-бутил)сульфонил)-изобутиламино)-(1 S,2CHH)-1 -бензилг\|-изобутил-4-метилбензолсульфонамид (соедигид роксипропил)-2-((хинолин-2-карбонил)-амино)нение 165), сукцинамид (соединение 20), І\І-циклопентилметил-4-гидрокси-І\І-((2син,33)N-1 -((1 S,2CHH)-1 -бензил-2-гидрокси-3-(1 2-гидрокси-4-фенил-3-(пиридин-3-илизобутил-3,3-диметилсульфонилмочевина)метоксикарбониламино)-бутил)пропил)-2-((хинолин-2-карбонил)-амино)бензосульфонамид (соединение 166), сукцинамид (соединение 21), |\|-((2син,33)-2-гидрокси-4-фенил-3-((3)1\1-[4-(((2син,33)-2-гидрокси-4-фенил-3-((3)тетрагидрофуран-3-илоксикарбониламино)-бутил)тетрагидрофуран-3-илоксикарбониламино)-бутил)изобутил-4-нитробензолсульфонамид (соединеизобутилсульфамоил)-фенил) ацетамид (соединие 167), нение 48), 4-амино-ІЧ-((2син,33)-2-гидрокси-4-фенил-3|\|-((2син,33)-2-гидрокси-4-фенил-3-((3)((З)-тетрагидрофуран-З-илоксикарбониламино)тетрагидрофуран-3-илоксикарбониламино)-бутилбутил)-М-изобутилбензолсульфонамид (соединеN-изобутил-З-метоксибензолсулЬфонамид (соединие 168), нение 100), І\І-циклопентилметил-4-гидрокси-І\І-((2син,33)4-хлор-М-циклопентилметил-М-((2син,33)-22-гидрокси-4-фенил-3-((3)-тетрагидрофуран-3гидрокси-4-фенил-3-((3)-тетрагидрофуран-3илоксикарбониламино)-бутил)илоксикарбониламино)-бутил)бензолсульфонамид (соединение 169), бензолсульфонамид (соединение 116), М-циклопентилметил-М-((2син,33)-2-гидроксиг\І-циклопентилметил-г\І-((2син,33)-2-гидрокси4-фенил-3-((3)-тетрагидрофуран-34-фенил-3-((3)-тетрагидрофуран-3илоксикарбониламино)-бугил)-4-нитробензолилоксикарбониламино)-бутил)-4-метоксисульфонамид (соединение 170), бензолсульфонамид (соединение 140), 4-амино-циклопентилметил-І\І-((2син,33)-2г\І-циклопентилметил-г\І-((2син,33)-2-гидроксигидрокси-4-фенил-3-((3)-тетрагидрофуран-34-фенил-3-(3-пиридин-3-илилоксикарбониламино)-бутил)метоксикарбониламино)-бутил)-4-метоксибензол бензолсульфонамид (соединение 171), сульфонамид (соединение 142), 2,4-диамино-І\І-циклопентилметил-І\І-((2г\І-циклопентилметил-г\І-((2син,33)-2-гидроксисин,33)-2-гидрокси-4-фенил-3-((3)4-фенил-3-((3)-тетрагидрофуран-3тетрагидрофуран-3-илоксикарбониламино)-бутилилоксикарбониламино)-бутил)бензол сульфонамид (соединение 173) бензолсульфонамид (соединение 148), 4-гидрокси-ІЧ-(2-син,33)-2-гидрокси-4-фенил-3М-циклогексилметил-М-((2син,33)-2-гидрокси((З)-тетрагидрофуран-З-илоксикарбониламино)4-фенил-3-((3)-тетрагидрофуран-3бутил)-І\І-изобутилзолсульфонамид (соединение илоксикарбониламино)бутил)-4175) метоксибензолсульфонамид (соединение 158), М-циклопентилметил-4-фтор-М-((2син,33)-2М-(4-(циклогексилметил)-((2син,33)-2гидрокси-4-фенил-3-((3)-тетрагидрофуран-3гидрокси-4-фенил-3-((3)-тетрагидрофуран-3илоксикарбониламино)-бутил)илоксикарбониламино)-бутил)-сульфамоил 31 32 включают галиды и сульфонаты, такие как метансульфонат, тр и фтор метан сул ьфонат или 4толуолсульфонат X может также представлять гидрокси, который ин ситу превращается в отщепляемую группу (например, за счет обработки триалкил- или триалилфосфином в присутствии диалкилазодикарбоксилата) Способы получения таких производных аминокетона также хорошо известны специалистам (см , например, Fittkau, J Prakt Chem , 315, р 1037 (1973)) В другом варианте некоторые производные аминокетонов коммерчески доступны (например, от Bachem Bioscience, Inc , Philadelphia, Pennsylvania) 44694 фенил)-ацетамид (соединение 160), І\І-циклопентилметил-4-гидрокси-І\І-((2син,33)2-гидрокси-4-фенил-3-(пиридин-3-илметоксикарбониламино)-бутил)бензолсульфонамид (соединение 166), 4-амино-1Ч-((2син,33)-2-гидрокси-4-фенил-3((З)-тетрагидрофуран-З-илоксикарбониламино)бутил-г\І-изобутил-бензолсулфонамид (соединение 168), 4-амино-І\І-циклопентилметил-І\І-((2син,33)-2гидрокси-4-фенил-3-((Э)-тетрагидрофуран-3илоксикарбониламино)-бутил)бензолсульфонамид (соединение 171), 2,4-диамино-І\І-циклопентилметил-І\І((2син,33)-2-гидрокси-4-фенил-3-((Э)тетрагидрофуран-3-илоксикарбониламино)-бутил)бензолсульфонамид (соединение 173), 4-гидрокси-І\І-(2син,33)-2-гидрокси-4-фенил-3((З)-тетрагидрофуран-З-илоксикарбониламино)бутил)-1-изобутилбен-золсульфонамид (соединение 175), и М-((2син,33)-4-циклогексил-2-гидрокси-3-((3)тетрагидрофуран-3-илоксикарбониламино)-бутил)г\І-циклопентилметил-4-метоксибензолсульфонамид (соединение 195) Сульфонамиды настоящего изобретения можно получить, используя обычные методики Удобно синтезировать эти соединения обычными способами, синтезируя их из легко доступных исходных материалов Соединения настоящего изобретения относятся к наиболее легко синтезируемым HIV протеазным ингибиторам (из уже известных) Описанные ранее ингибиторы HIV протеазы часто содержат четыре или более центра, ряд пептидных связей и/или требуют антисмысловых реагентов (таких, как металлоорганические комплексы), для осуществления их синтеза Относительная простота, с которой можно получать соединения настоящего изобретения, представляет ряд преимуществ при крупномасштабном производстве этих соединений Обычно, сульфонамиды формулы I удобно получать из производных а-аминокислот общей формулы A-(B)X-NH-CH(D)-COOH, где символы А, В, X и D имеют указанные ранее значения для соединений формулы I Такие производные ааминокислот часто являются коммерчески доступными или их можно легко получить из коммерчески доступных производных а-аминокислот известными способами См , например, J W Green and P G M Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2 nd Ed , John Wiley and Sons (1991) Хотя в объем изобретения входят использование рацемических смесей таких исходных материалов (если х = 0), предпочтительны отдельные энантиомеры в S конфигурации Используя известные методики, производные а-аминокислот общей формулы A-(B)X-NH-CH(D)COOD можно легко превратить в производные аминокетона общей формулы A-(B)X-NH-CH(D)-CO-CH2-X, где X представляет отщепляемую группу, которая подходящим образом активирует а-углерод (т е переводит метилен в состояние, доступное для нуклеофильной атаки) Подходящие отщепляемые группы хорошо известны специалистам и Затем производное аминокетона можно восстановить до соответствующего аминоспирта, представленного формулой A-(B)X-NH-CH(D)-CH(OH)-CH2-X Специалистам известны многие методики восстановления производных аминокетонов, таких как A-(B)X-NH-CH(D)-CO-CH2-X (Larock, R С "Comprehensive Organic Transformations", p 527547, VCH Pub-hchers, Inc , 1989 и приведенные там ссылки) Предпочтительным восстанавливающим агентом является боргидрид натрия Реакцию восстановления ведут при температуре от около 40°С до около 40°С (предпочтительно при температуре от около 0°С до около 20°С) в подходящем растворителе или системе растворителей, например в водном или чистом тетрагидрофуране или низшем спирте, таком как этанол или метанол Хотя настоящее изобретение охватывает как стереоспецифичное, так и нестереоспецифичное восстановление производного аминокетона общей формулы A-(B)X-NH-CH(D)-CO-CH2-X, предпочтительно стереоспецифическое восстановление Стереоселективное восстановление можно осуществить за счет использования хиральных реагентов, которые известны специалистам В настоящем изобретении стереоселективного восстановления достигают, например, в условиях нехелатирующего восстановления, когда хиральное индуцирование вновь образуемых гидроксильных групп задается стереохимией D группы (т е присоединение гидрида по Felkm-Ahn) Особенно предпочтительно стереоселекгивное восстановление, когда образующийся гидроксил находится в син-положении по отношению к D Было обнаружено, что если гидроксил находится в синположении по отношению к D, конечный сульфонамид является ингибитором HIV протеазы, обладающим большей эффективностью, нежели антидиастереоизомер Гидроксильная группа аминоспирта может быть необязательно защищена любой из известных защищающих кислород групп (таких, как триалкилсилил, бензил или ал кил оке и метил) до получения защищенного аминоспирта формулы А(B)X-NH-CH(D)-C(OR6)-CH2-X, где R6 представляет Н или любую подходящую гидроксизащищенную группу Некоторые подходящие защитные группы описаны у Т W Greene и Р G М Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis" 2nd Ed, John Wiley and Sons, 1991) Затем аминоспирт можно подвергнуть взаимодействию с нуклеофильным соединением амина до получения промежуточного соединения 33 34 44694 хорошо известны специалистам Обычно для поD лучения сульфонамидов используют сульфонилі галоиды Многие сульфонилгалоиды коммерчески ft-B- -CH-CH -ЄН -NH ( І Ш доступны, другие можно легко получить, исполь6 зуя обычные методики синтеза (Gilbert, В Е где D и R имеют указанные ранее значения, а "Recent Development in Preparative Sulfonation and Z представляет либо D' (как указано для соединеSulfation", Synthesis, 1969 3 (1969) и в указанных ний формулы I), либо водород там ссылках Hoffman, R V "МВ наиболее выгодной схеме синтеза одновреTnfluoromethylbenzenesulfonyl Chloride", Org Synth менную активацию метилена и защиту спирта Coll Vol VII, John Wiley and Sons/1990/, Hartman, можно осуществить за счет образования NG D et al , "4-Substituted Thiophene- and Furan-2защищенного аминоэпоксида из кислорода и соSulfonamides as Topical Carbonic Anhydrase седнего с ними метилена до получения промежуInhibitors", J Med Chem, 35, p 3822 (1992) и в точного соединения формулы указанных там ссылках Сульфонил мочевины A - B - N H - C H ( D) - С Н — С Н ( I I ) обычно получают в результате взаимодействия где А, В и D имеют указанные ранее значения амина с сульфурилхлоридом или с подходящим для соединений формулы I Подходящие системы эквивалентом, таким как сульфурил-бис-имидазол растворителей для получения N-защищенного или сульфурил-бис-ІЧ-метилимидазол Тиокарбааминоэпоксида включают этанол, метанол, изоматы обычно получают при взаимодействии спирпропанол, тетрагидрофуран, диоксан, диметилта с сульфурилхлоридом или таким подходящим формамид и т п (включая их смеси) Подходящиэквивалентом, как сульфурил-бис-имидазол или ми основаниями для получения эпоксида сульфурил-бис-ІЧ-метилимидазол являются гидроксиды щелочных металлов, третВ случае соединений формулы III, где Z предбутоксид калия, DBU и т д Предпочтительным ставляет водород, конверсию полученного пероснованием является гидроксид калия вичного амина во вторичный амин можно осущеРеакцию N-защищенного аминоэпоксида или ствить известными способами Такие методики другого подходящим образом активированного включают реакцию с алкилгалоидом или алкилпромежуточного соединения с амином ведут в сульфонатом, или за счет восстановительного чистом (то есть без растворителя) виде или в таалкилирования альдегида или карбоновой кислоком полярном растворителе, как низшие спирты, ты или ее активированного производного с исвода, диметилформамид или диметилсульфоксид пользованием, например каталитического гидриРеакцию удобно вести при температуре от 0°С до рования, или с помощью цианоборгидрида натрия 120°С и предпочтительно от около 20°С до 100°С (Borch et al , J Am Chem Soc , 93 p 2897 (1971)) В другом варианте реакцию можно вести в приВ другом варианте первичный амин можно ацилисутствии активирующего агента, такого как актировать, а затем восстановить с помощью борана вированная окись алюминия, в инертном раствоили другого подходящего восстанавливающего рителе, предпочтительно в эфире, таком как агента, например, по способу Cushman et al , J диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан или Org Chem , 56, p 4161 (1991) Эта методика осотрет -бутилметиловый эфир, обычно при темперабенно подходит для соединений формулы III, в туре от комнатной до около 110°С, по способу которых В отсутствует, а А представляет такую Posner and Rogers, J Am Chem Soc , 99, p 8208 защитную группу, как трет-бутоксикарбонил (Вое) (1977) или бензилоксикарбонил (CbZ) Другие активирующие реагенты включают таЕсли переменная А в конкретном соединении кие низшие соединения триалкилалюминия, как формулы I представляет удаляемую защитную триэтилалюминий или диалкилалюминий - галигруппу, удаление этой защитной группы с последы, например диэтилалюминийхлорид (Overman дующей реакцией полученного амина с соответстand Fhppm, Tetrahedron Zetters, p 195 (1981)) Ревующим активированным реагентом приведет к акции, которые включают эти соединения, обычно получению другого соединения формулы I Так, ведут в таких инертных растворителях, как динапример, реакция с активированным карбоксилахлорметан, 1,2-дихлорэтан, толуол или ацетониттом, таким как ацилгалоид, (например, фторанрил, при температуре от 0°С до около 110°С Другидридом, хлорангидридом и бромангидридом), гие способы удаления защитных групп или таким активированным сложным эфиром, как нитраскрытия эпоксидов аминами или их эквиваленрофениловый сложный эфир или сложный эфир Iтами, такими как азиды или триметилсилилцианид гидроксисукцинимида (HOSU), или таким ангидри(Gassman and GuggenheN, J Am Chem Soc, 104, дом, как симметричный ангидрид или изобутилp 5849 (1982)), известны и очевидны для специаангидрид, или смешанные угольно-фосфорный листов или угольно-фосфиновый ангидриды, приведет к Соединения формул II и III, а также их функполучению соответствующего амида Мочевины ционально-защищенные производные пригодны в можно получить при взаимодействии с изоцианакачестве промежуточных соединений для получетами или аминами в присутствии бисния соединений формулы І В тех случаях, когда Z активированных производных угольной кислоты, представляет D', соединения формулы III можно таких как фосген или карбонилдиимидазол Карпревратить в соединение формулы I за счет реакбаматы можно получить при взаимодействии ции с сульфонил-активированными соединениями хлоркарбонатов с карбонатами, этерифицировандо получения сульфонамидов, сульфонилмочеными такими отщепляемыми группами, как 1вин, тиокарбаматов и т п Способы получения гидроксибензотриазол (НОВТ) или HOSU, или со таких сульфонил-активированных соединений формулы (III) 36 35 44694 спиртами в присутствии производных бисактивированной угольной кислоты, таких как фосген или карбонилдиимидазол Легко понять, что для облегчения специфических реакций может понадобиться защита одной или более из потенциально реакционноспособных групп, с последующим удалением этих групп Такие модификации схем реакций, указанных ранее, очевидны для специалистов Если переменная В в конкретном соединении формулы I отсутствует, а переменная А представляет удаляемую защитную группу, удаление А с последующей реакцией полученного амина с аминокислотой или с соответствующим образом Nзащищенным производным, с последующей реакцией свободного а-амина, если он присутствует, как указано ранее, приводят к получению соединения формулы I Присоединение аминокислот и их производных осуществляют хорошо известны-Е ми способами пептидного синтеза Некоторые из этих способов раскрыты Bonanszky и Bodanszky в The Practice of Peptide Synthesis" Sprmger-Verlag, XIV Berlin, Germany/1984/, и в книге The Peptides" Соединения формулы X можно с успехом поGross and Memhofer/Eds/, Academic Press, 1979, лучить из легко доступных исходных материалов Vol l-lll (включены сюда по ссылке) (см D Р Getman, J Med Chem , 36, p 288 Обычно для синтеза пептидов в растворе аамин подлежащей присоединению аминокислоты защищают Вое, CbZ, аллилоксикарбонилом (АПос) или 9-фторенилметоксикарбонилом (Fmoc), в то время как свободный карбоксил активируют за счет взаимодействия с таким карбодиимидом, как дициклогексилкарбодиимид (ДОС), 1 -(3диметиламинопропил)-3этилкарбодиимидгидрохлорид (EDC), или диизорпропилкарбодиимид (DIC), необязательно в присутствии такого катализатора как НОВТ, HOSU или диметиламинопиридин (DMAP) Можно использовать и другие способы, которые включают применение активированных сложных эфиров, хлорангидридов, энзим-активированных аминокислот и ангидридов, включая N-карбоксиангидриды, симметричные ангидриды, смешанные угольные ангидриды, угольно-фосфоновые и угольно-фосфорные ангидриды После образования пептида защитные группы можно удалить такими способами, известными из приведенных ранее ссылок, как гидрирование в присутствии палладиевого, платинового или родиевого катализаторов, за счет обработки натрием в жидком аммиаке, соляной, фтористоводородной, бромистоводородной, муравьиной, трифторметансульфоновой или трифторуксусной кислотой, вторичными аминами, ионами фтора, триметилсилилгалоидами, включая бромид и иодид, или щелочью Одна из наиболее подходящих схем для получения сульфонамидов формулы XV, представлена далее (1983)) Каждую стадию вышеприведенной схемы синтеза можно вести, как описано ранее Наиболее подходящая схема синтеза для получения предпочтительных сульфонамидов формулы XXII представлена далее В Н Н Д ОН ОН А D' D' Я-5О_-Е Соединения формулы XX можно с успехом получить из легко доступных исходных материалов (см В Е Evans et al , J Org Chem , 50, p 4615 (1985)) Каждую стадию вышеприведенной схемы синтеза можно осуществлять в соответствии с приведенным описанием После превращения соединения формулы XX 38 37 44694 в соединение формулы XXI, как подробно раскрыных связей на "щитках" протеазы ("молекулы воды то в предшествующей схеме, соединение формуна щитках", молекулы воды 511, в соответствии с лы XXI можно альтернативно подвергнуть взаисистемой нумерации Meller et al) модействию с аминокислотой или производным С учетом этого открытия, альтернативный вааминокислоты, как раскрыто ранее, до получения риант настоящего изобретения относится к новым предпочтительного соединения формулы XXXI ингибиторам HIY протеазы, обладающим опредеНаиболее подходящая схема синтеза, в которой ленными структурными и физико-химическими используется такой подход, представлена на стр особенностями Мы обнаружили, что соединения, 83 обладающие следующими новыми сочетаниями отличительных черт, удивительно эффективны в Как должно быть очевидно специалистам, качестве ингибиторов HIV протеазы вышеуказанные схемы синтеза не должны включать исчерпывающий список всех способов, с по(1) первый и второй фрагмент-акцептор водомощью которых описанные и заявленные соедиродной связи, по крайней мере, один из которых нения могут быть синтезированы Специалистам более сильно поляризуется, нежели карбонил, должны быть очевидны и другие способы причем указанные фрагменты одинаковы или различны и способны образовывать водородную Соединения настоящего изобретения можно связь с атомами водорода молекулы воды "щитка" модифицировать, вводя соответствующие функHIV аспартил-протеазы, если соединение с ней циональности для улучшения селективных биолосвязано, гических характеристик Такие модификации известны специалистам и включают те, которые (2) существенно гидрофобные фрагменты, коповышают биологическое проникновение в биолоторые связаны с Pi и P-i1, связывающими кармагическую систему (то есть, кровь, лимфатическую нами указанной аспартил-протеазы, если соедисистему, центральную нервную систему), повынение с ней связано, шают доступность при пероральном приеме, по(3) третий фрагмент, связывающий водород, вышают растворимость для того, чтобы обеспекоторый может быть донором или акцептором вочить возможность введения за счет инъекций, дородной связи, способный к одновременному меняют метаболизм и изменяют скорость выведеводородному связыванию с Asp25 и Asp25', укания занной аспартил-протеазы, если соединение с ней связано, Соединения формулы I характеризуются превосходной способностью ингибировать активность (4) дополнительно занятый объем пространHIY протеазы и вирусную репликацию Мы считаства, по крайней мере, ЮОА3, если соединение ем, что это связано со специфическими стеричесвязано с активным сайтом указанной аспартилскими и электронными взаимодействиями между протеазы, причем указанное пространство перепротеазой и соединениями формулы I Это предкрывается с объемом пространства, который долположение основано на анализе структурных осжен заполниться нативным субстратом указанной нований для активности соединений формулы I, с HVI аспартил-протеазы или ее негидролизуемым учетом известных кристаллических структур HIY изостером, протеазы и таких связанных ингибиторов, как (5) энергия деформации связи соединения структуры, описанные Miller et al, , "Structure of указанной HVI аспартил протеазы с указанным Complex of Synthetic HIV-1 Protease with a соединением не превышает Юккал/моль и Substrate-Based Inhibitor at 2,3 A Resolution", (6) нейтральный или благоприятный вклад энScience, Vol 246, pp 1149-1152 (1989)), (включено тальпии от суммы всех электростатических взаисюда по ссылке), а также структур, определенных модействий между соединением и протеазой, ков наших лабораториях, В соответствии с этими гда соединение связано с указанной HVI структурами активный сайт HIY аспартиласпартил-протеазой протеазы определяют с использованием глубоких Соединения, обладающие вышеперечисленканавок, содержащих субкарманы для накопления ными особенностями, можно легко идентифициразличных боковых цепей протеазного субстрата ровать или сконструировать известными специаназываемых Pi-Pn и Рі'-Рп', в соответствии с листам способами, используя сочетания обычной номенклатурой для протеазы В центре химических соображений и расчетных способов канавки расположены два остатка аспарагиновой Так, например, специалисты могут легко идентикислоты (Asp 25 и Asp25', в соответствии с систефицировать или выбрать связывающие водород и мой нумерации Miller et al), так как это типично гидрофобные фрагменты или группы, отвечающие для активных сайтов аспартатов известных аспарусловиям п (1) - (3), при этом особенности (4) - (6) тиловых протеаз, которые, как считают, являются можно определить, используя хорошо известные каталитическими остатками энзима Канавка порасчетные способы определения структур (наприкрыта двумя Сг-симметрично расположенными мер, конформацией) и энергетические свойства "щитками", которые также осуществляют различмолекул ные непосредственные и косвенные контакты со Более того, соединения, характеризующиеся связанными субстратами особенностями (1) - (6), перечисленными ранее, можно получить, используя обычные методики, Мы считаем, что заместители A, D, D' и Е совключая химический синтез и выделение природединений формулы I ассоциируются с HIY протеаных продуктов, Мы предпочитает схему синтеза, зой за счет гидрофобных сил в связывающих карподробно описанную ранее для соединений форманах энзима Мы также считаем, что водород мулы I сульфонамидной группы прочно связывается с молекулой воды, удерживаемой за счет водородМы обнаружили, что если ингибитор HVI про 40 39 44694 теазы образует водородные связи с молекулой протеазы понижается, если гидрофобные фрагводы "щитка" за счет двух связывающих водород менты ингибитора расположены так, чтобы ассофрагментов, по крайней мере, один из которых циировать с гидрофобными связывающими карболее сильно поляризуется нежели карбонил, манами энзима В случае HIV-1 протеазы способность этих соединений ингибировать активрасположение и природа Pi и Pi' связывающих ность HVI протеазы очень сильно возрастает по карманов известны специалистам (см , например, сравнению с обычными ингибиторами HVI протеаМ Miller et al ранее) Существенно гидрофобные зы боковые цепи, которые входят в хорошо опреде1 ленные P-i, P-i связывающие карманы, также изБез какого-либо желания ограничиваться теовестны специалистам Предпочтительные бокорией мы считаем, что сильные водородные связи, вые цепи расположены внутри 4А энзима, если которые создаются между молекулой воды "щитсвязаны с HIV протеазой Предпочтительные гидка" и двумя связывающими водород фрагментами, рофобные боковые цепи включают те, которые по крайней мере, один из которых более сильно практически аналогичны цепям гидрофобных приполяризуется, нежели карбонил, снижает полную родных и синтетических а-аминокислот, включая связывающую энергию ингибитора Большинство аланин, валин, лейцин, изолейцин, метионин, феингибиторов HVI протеазы из известных специанилаланин, а-аминоизобутил масляную кислоту, листам используют только карбонильные группы аллоизолейцин, тирозин и триптофан До тех пор, для связывания с молекулой воды щитка и поэтопока часть этой боковой цепи находится в контакму хуже ингибиторов настоящего изобретения Мы те с объемным растворителем, или простирается считаем, что возрастание поляризации за счет наружу из энзима, нельзя считать, что она полнобольшего дипольного момента сильно поляризуестью находится в Pi или Pi' и может содержать мого связывающего водород фрагмента (по сравтакую полярную функциональность, как заряженнению с дипольным моментом карбонильного ный амин в этом положении фрагмента) создает более сильную и прочную водородную связь с молекулой воды щитка Мы Было также установлено специалистами, что предпочитаем использовать четырехвалентную наличие гидроксильной группы внутри водородной окисленную серу, шестивалентную окисленную связи вблизи к двум каталитическим остаткам ассеру и пятивалентный окисленный фосфор в капарАгиновой кислоты HIV протеазы (Asp25 и честве сильно поляризуемого связывающего воAsp25'), является важной особенностью для эфдород фрагмента Наиболее предпочтительны фективного ингибитора HIV протеазы (см , напричетырехвалентная окисленная сера и шестивамер, R Bone et al , "X-ray Crystal Structure of the лентная окисленная сера в качестве сильно поляHIV Protease Complex with L-700417 an Inhibitor ризуемого связывающего водород фрагмента with Pseudo C2 Symmetry", J Am Chem Soc 113, Шестивалентная окисленная сера (-SO2-) наибоp 9382-84(1991)) Кроме того, следует учитывать, лее предпочтительна что геометрия Asp-связанного водородной связью фрагмента является особенно важной Хотя мы и Мы обнаружили, что если сильно поляризуепредпочитаем использовать в этом положении мый связывающий водород фрагмент представгидроксильную группу, приемным может быть люляет сульфонамид, полная энергия связывания бой фрагмент, образующий водородную связь, ингибитора особенно низка Мы считаем, что такоторый способен образовывать водородные свякое увеличение стабильности связано с конкретзи с Asp остатаками Такие образующие водородными конформационными характеристиками ные связи фрагменты хорошо известны специалисульфонамидной 3-N связи стам (например, фосфиновая кислота (D Grobelhy Конкретно, сульфонамидная S-N связь сущеet al, Bi-ochem Biophys Res Commun,169p 1111 ствует только в двух низко-энергетичных ротаме(1990)) Следует также учитывать, что связывание рах (см J В Nicholas et al , J Phys Chem , 95, p конкурирующих ингибиторов с HIV протеазой оп9803 (1991) и R D Bindas et at, J Am Chem Soc , тимальным образом осуществляется за счет на112, p 7861 (1990) Это оказывает эффект фиксаличия ингибиторного пересечения объема, переции этой части молекулы в блАгоприятной конкрывающего объем, занятый нативным полиформации, где один или оба сильно поляризуепептидным субстратом, если он связан с активмых S=O кислорода могут быть включены во ным сайтом энзима Эффективные ингибиторы взаимодействия водородных связей со щитковой HIV протеазы обычно имеют относительно неводой большую разницу в энергии между их связью и Остальные пять структурных и физикосвободным состоянием (то есть, небольшую энерхимических особенностей, перечисленных ранее гию деформации связывания) Наиболее предпоч(т е особенностей (2) - (6) обычно рассматриватительные ингибиторы HIV протеазы настоящего ются специалистами, как повышающие способизобретения имеют энергию деформации связыность соединения к конкурирующей активности и вания не более чем Юккал/моль (предпочтительигибированию HIV протеазы Хотя существуют но не более 7ккал/моль) Однако, следует отменесколько других отличительных особенностей, тить, что ингибиторы HIV протеазы могут которые, как считают, улучшают ингибирующую взаимодействовать с HIV протеазой более чем в особенность (как, например, связывание основной одной конформации, которая аналогична полной цепи ингибитора с энзимом), мы обнаружили, что энергии связывания (см К Н Murthy, J Hoi Chem комбинация только пяти вышеуказанных элемен267 (1992)) В этих случаях энергия деформации тов, вместе с новым элементом (1), типифицирует связывания принимается равной разности между эффективные HIV протеазные ингибиторы Вообэнергией свободного соединения и средней энерще, энергия связывания конкретного ингибитора 42 41 44694 гией конформацией, наблюдаемых в тех случаях, легко предсказать и получить особенно эффеккогда ингибитор связан с энзимом тивные ингибиторы HIV протеазы Кроме того, следует учитывать, что большинМы обнаружили, что наиболее эффективны ство эффективных ингибиторов протеазы не имеследующие способы идентификации, конструироет отталкивающих электростатических взаимования или предсказания эффективных ингибитодействий с целевой протеазой в их связанном ров HIV протеазы состоянии Такие некомплементарные (например, (a) выбор соединения-кандидата определенэлектростатические) взаимодействия включают ной химической структуры, которое содержит перотталкивающие заряд-заряд, диполь-диполь и вый и второй акцепторный фрагмент для образозаряд-диполь взаимодействия Более конкретно, в вания водородной связи, причем, по крайней большинстве предпочтительных ингибиторов HIV мере, один из них более поляризуем, нежели карпротеазы настоящего изобретения сумма всех бонил, и указанные фрагменты одинаковы или электростатических взаимодействий между соразличны, третий фрагмент, образующий водоединением и энзимом, если соединение связано с родную связь, который может быть либо донором, энзимом, составляет нейтральный или либо акцептором водородной связи, и по крайней блАгоприятныи вклад в энтальпию связывания мере, два существенно гидрофобных фрагмента, Предпочтительные соединения, отличающие(b) определение низкоэнергетической конся вышеуказанными чертежами (1) - (6), являются формации для связывания указанного соединения соединениями формулы XL с активным сайтом HIV аспартил-протеазы, Z1-Q1-L1-M-L2-Q2-Z2, (XL) (c) оценка способности указанных первого и второго акцепторных фрагментов, образующих где Q1 и Q2 независимо представляют акцепводородную связь, к образованию водородной торный фрагмент водородной связи, способный связи с молекулой воды щитка указанной HIV ассвязываться с атомами водорода молекулы воды партил-протеазы, если указанное соединение свящитка HIV аспартил-протеазы, при условии, что, зано с ней в указанной конформации, по крайней мере, один из Q1 или Q2 более сильно поляризуется, нежели карбонил (d) оценка способности указанных существенно гидрофобных фрагментов к ассоциации с Pi и М является связывающим водород фрагменР-Г связывающими карманами указанной аспартом, который может быть либо донором, либо актил-протеазы, если указанное соединение связано цептором водородной связи, способным к однос ней в указанной конформации, временному связыванию с Asp25 и Asp25' указанной HIV аспартил-протеазы, (e) оценка способности указанного третьего Z1 и Z2 являются независимо ациклическими образующего водородную связь фрагмента обраили циклическими линкерными фрагментами и зовывать водородные связи с Asp25 и Asp25' указанной HIV аспартил-протеазы, если указанное каждый из Z1 и Z2 может присутствовать несоединение связано с ней в указанной конформаобязательно, и, если присутствует, его независиции, мо выбирают из групп, которые занимают объем пространства, перекрывающийся с объемом про(f) оценка перекрывания объема, занятого странства, которое должно быть занято нативным указанным соединением, если указанное соедисубстратом указанной HIV аспартил-протеазы нение связано с указанной HIV аспартилпротеазой в указанной конформации, и объема, Более предпочтительные соединения формузанятого на-тивным субстратом HIV аспартиллы XL содержат, по крайней мере, одну группу Q1 протеазы или ее негидролизуемым изостером, или Q2, содержащую-БОг- Наиболее предпочтиесли указанный полипептид связан с указанной тельные соединения формулы XL содержат, по аспартил-протеазой, крайней мере, одну группу Q1 или Q2, содержащую замещенный сульфонамид (д) оценка энергии деформации связывания указанного соединения с указанной аспартилВ одном варианте настоящего изобретения протеазой, соединения формулы XL могут быть дополнительно "затруднены" "конформационными блоки(h) оценка вклада в энтальпию суммы всех ровками", такими как макроциклические кольцеэлектростатических взаимодействий указанного вые структуры Такие затруднения хорошо соединения и указанной HIV аспартил-протеазы, известны специалистам пептидомиметики и могут если указанное соединение связано с ней в укапривести к соединениям с высокой биологической занной конформации, и активностью См , например, Dhanoa, D S et al (і) принятие или отклонение указанного соThe Synthesis of Potent Mac-rocychc Renm единения-кандидата в качестве ингибитора HIV Inhibitors" Tetrahedron Lett 33, 1725 1992) and протеазы, на основании определений и оценок, Fiynn, G A et al "An Acyl-Nimum Ion Cychzation осуществленных в п (b) - (h) Route to a Novel Conformationally Restricted Используя новые комбинации изложенных раDipeptide MNic Applications to Angiotensmнее стадий в способе скринирования, специалиConverlmg Enzyme Inhibition" J Am Chem Soc, сты могут с успехом избежать потерь времени и 109, 7914(1989)) дорогостоящих экспериментов для определения энзима-тивной ингибирующеи активности конкретНастоящее изобретение включает также ноных соединений Этот способ также пригоден для вые способы для точной идентификации, констоблегчения рационального конструирования ингируирования или предсказания HIV ингибиторов, биторов HIV протеазы и анти-Н1\/-вирусных агенотличающихся структурными и физикотов, включая терапевтические и профилактичехимическими отличительными особенностями (1) ские агенты против HIV инфекций (6) С помощью этих способов специалисты могут 44 43 44694 Соответственно, настоящее изобретение относитк образованию отдельных кристаллов комплекса ся к таким ингибиторам и антивирусным агентам, Конкретные условия для кристаллизации HIV прокоторые получают в результате описанного спотеазы с различными ингибиторами были хорошо соба скринирования документированы (см , например, G В Dreyert et al , Biochemistry, 31, p 6646 (1992)) Применение Для осуществления вышеописанных оценок сфокусированного пучка рентгеновских лучей и можно использовать различные обычные методисоответствующим образом подготовленного и уски Обычно эти способы включают определение тановленного кристалла (предпочтительно пучка положения и близости связывания указанного рентгеновских лучей от вращающегося анодного фрагмента, объем пространства, занимаемый генератора рентгеновских лучей или синхротрона) связанным соединением, энергию деформации обеспечивает получение дифракционной картины связывания указанного соединения и энергии от отраженного пучка рентгеновских лучей электростатического взаимодействия Примеры обычных методик, подходящих для вышеуказанОпределение дифракционной картины можно ных оценок, включают методы квантовой механиосуществить с помощью визуализации на фотоки, молекулярной динамики, способ Монте-Карло, бумАге, экспонируемой рентгеновским лучом, или способы систематического поиска и дистанционв другом варианте, используя специальный детекной геометрии (G R Marshall, Ann, Ref Pharmacol тор (такой, как изготовляемый Siemens Analytical To-xicol , 27, p 193 (1987)) Для осуществления X-Ray Instruments, Inc (Madison, Wl) или систему этих способов были созданы специальные компьизображений R-axi II от Rigaku Corporation (поютерные программы Примеры таких программ ставляемую Molecular Structure Corporation, the включают Gaussian 92, вариант С, (М J Fnsch, Woodlands, TX) Другие системы для создания и Gaussian, Inc, Pittsburgh, PA о 1992), AMBER, обработки данных по дифракции рентгеновских version 3 0 (U С Singh, University of California at лучей известны специалистам San Francisco, о 1992), QUANTA/CHARMM Расшифровка данных по дифракции рентге(Molecular SNulations, Inc, Burlington, MA с 1992), новских лучей дает трехмерную структуру Для and Insight Il/Discover (Biosysm Technologies Inc , этой расшифровки создана компьютерная проSan Diego, CA о 1992) Эти программы можно дограмма (X-PLOR) Yate University, 1992, распрополнить, например, используя Silicon Graphies страняемая Molecular Simulation, Inc) Workstation, IRIS 4D/35 or IBM RISC/6000 Вообще, используя вышеописанные методики workstation model 550 с соответствующим образом подготовленным кристаллическим комплексом, можно определять Остальные системы обеспечения и пакеты структуру с точностью около 2-ЗА (при R = 0,25 программ известны, и их применение очевидно или менее) Как очевидно специалистам, эти знадля специалистов чения достаточны для определения взаимодейстДополнительный анализ реальных детализивий между HIV протеазой и данным соединением, рованных взаимодействий комплекса HIV протеатак что становится ясно, выполняются ли условия за-ингибитор можно использовать для более кон(1) - (6) и, соответственно, является ли данное кретного определения связывающих ассоциаций соединение ингибитором HIV аспартил-протеазы между энзимом и связанным ингибитором Такой Итак, в соответствии с настоящим изобретением анализ можно осуществить, например, изучая могут быть сконструированы и предсказаны исраствор комплекса с помощью одномерных и мнополнительные ингибиторы на основании сочетагомерных методик ЯМР Выгодно по возможности ния кристаллографической структурной информаобогатить энзим и/или ингибитор такими стабильции и расчетных методов ными изотопами, как 13С, 15N и Н для более точного определения связывающей конформации и Так, например, для того, чтобы предсказать расстояний Для повышения разрешения при насвязывание предполагаемого ингибитора по споблюдении взаимодействий можно использовать собу настоящего изобретения, этот ингибитор истакие методики, как введение изотопов следуют на предмет определения того, содержит ли эта молекула функциональности, которые не В качестве дополнительных или альтернативдостаточно хорошо представлены в существуюных исследований комплекса HIV протеазащих моделях силового поля в CHARMM (Molecular ингибитор можно изучать дифракцию рентгеновSimulation Incorporated Burmngton, MA) или AMBER ских лучей Процесс определения структур ком(профессор P A «oilman, UC SF) Если какаяплексов протеин/ингибитор с использованием либо функциональность представлена недостарентгеноскопических методик, описанных ранее, точно хорошо, мы исследуем всю опубликованную хорошо известен и уже использовался для многих информацию по структурам для молекул, содерразличных комплексов (см N J Blundel and L N жащих такие функциональности, и в некоторых Johnson, Protein Crystallography, Academic Press случаях проводим высокоэффективные ab mitio (1976) and Methods in Entymology, Vol 114 and 115, расчеты на простых молекулах, содержащих такие H W Wyckoff et al , eds , Academic Press (1985)) функциональности, для определения их предпочЭтот способ можно использовать, например, с тительных конформации и разностей энергий мевысокой степенью очистки препаратами HIV прожду различными конформациями Более точные теазы, закомплексованными с представляющим параметры, описывающие эти функциональные интерес ингибитором в буферированном растворе группы, можно затем получить для силовых полей (обычно при рН от около 4,5 до около 8,0) КомCHARMM и/или AMBER и использовать их в дальплексы дают возможность закристаллизоваться в нейших расчетах присутствии осаждающего агента (например, сульфата аммония) в условиях, которые приводят Далее, предполагаемый ингибитор распола 45 44694 46 гают в трехмерном пространстве наряду с другиваний первых соединений, обеспечивают информи, родственными ингибиторами, конформации мацию для возможных энергетических конформесвязей для которых были ранее определены с ров ингибиторных соединений Кроме того, помощью кристаллографических исследований кристаллографическая информация о конформарентгеновских лучей Для управления процессом ции связанных комплексов первых соединений в сравнения используют как Ван-дер-Вальсовский серии часто бывает доступна Такие предвариобъем, так и электростатические потенциалы Тательные расчеты и структурные исследования кое сравнение обычно осуществляют с помощью значительно облегчают предсказания конформатаких программ, как Quantal (Molecular Simulations) ции связей молекул-кандидатов в ингибиторы или Insight 11 (Biosym Technologies, San Diego, В качестве примера указанного способа скриCA) нирования мы осуществили следующую оценку соединения 140 (таблица II), предпочтительного Такое сравнение можно осуществить и вручсоединения настоящего изобретения, как указано ную, используя эти программы, или за счет автодалее матизированной процедуры в таких программах (например, методом "наложения" или Quanta или Предсказание конформации и энергии связы"APEX" модулей Insight 11) Результат такого вания соединения 140 с HIV протеазой сравнения является первой информацией о конСиловое поле для бензолсульфонамидной формации "связей" кандидата в ингибиторы Зачасти соединения 140 получают из ab mitio расчетем этот ингибитор помещают в активный сайт тов и включают в AMBER силовое поле ПоследHIV протеазы и минимизируют энергию конфорние CHARMM параметры силового поля для этого мации при фиксированных в пространстве атомах фрагмента, как оказалось, соответствовали реэнзима Такую минимизацию обычно осуществлязультатам, полученным при исследовании миниют, используя CHARMM или AMBER силовые помизации энергии, и были использованы во всех ля Quanta/CHARMM расчетах Так как ингибиторы могут иногда связываться Низкоэнергетические конформеры, полученв множественные или неожиданные конформации ные в результате конформационных исследовавнутри активного сайта, мы часто осуществляем ний первых соединений в ряду сульфонамидов дополнительные поиски конформации связей ком(таких, как соединение 16), обеспечили информаплекса энзим-ингибитор Так, например, можно цию о возможных низкоэнергетических конформеиспользовать различные методики поиска Монтрах соединения 140 Эти низкоэнергетические Карло (как, например, в Conform atonal Search конформеры сравнивают в трехмерном пространModule of Quanta), наряду с высокотемпературной стве с другими родственными ингибиторами, для динамикой и симулированным отжигом Эти метокоторых конформации связей были ранее опредеды поиска позволяют определить, существуют ли лены кристаллографически с использованием альтернативные, разумные низкоэнергетические рентгеновских лучей Такой процесс сравнения конформации, в которых ингибитор может быть осуществляют с помощью Quanta и, в некоторых связан с энзимом Эффект сольвации и десольваслучаях, с помощью "конформационного поиска", ции при образовании различных комплексов эннеобязательного для Quanta При таком сравнезим-ингибитор может быть оценен за счет таких нии в качестве сравнительной кристаллической программ, как DEZPH1 (Biosym), Polaris (Molecular структуры используют комплекс HIV-1 протеазы с SNulations) и AMSOL (профессор С Cramer, соединением 16 Энергию этой структуры ингибиUniversity of Minnesota) тора минимизируют в активном сайте энзима, используя Quanta/CHARMM В процессе такой миВ результате таких поисков получают набор из нимизации атомы энзима остаются одной или более связанных конформации для фиксированными Включают только воду "щитков" кандидата в ингибиторы Последние симуляции позволяют энзиму релаксиДля каждой из таких низкоэнергетических ровать и используют различные диэлектрические конформации можно затем добавить молекулы приближения Получают единственную низкоэнерводы к активным сайтам энзима и релаксировать гетическую конформацию, которая согласуется со всю систему И, наконец, симуляции молекулярвсеми полученными ранее конформационными ной динамики можно использовать для изучения симуляциями и кристаллографическими данными подробных движений энзима, ингибитора и свя(см фиг 1) Как было позднее обнаружено, предзанных молекул воды сказанная конформация связывания находится Окончательный набор оставшихся низкоэнерпрактически в соответствии с результатами, полугетических конформации (обычно их остается ченными с помощью кристаллографии с испольочень мало) представляет предполагаемые конзованием рентгеновских лучей (см фиг 2 и 3) формаций связей кандидата в ингибиторы Каждая конформация включает нашу оценку динамиКак обсуждалось ранее, новые соединения ческой гибкости всей системы (ингибитор, энзим и настоящего изобретения являются превосходнымолекулы воды) ми лигандами для аспартил протеаз, особенно HIV-1 и HIV-2 протеаз Соответственно, эти соДля изучения первых нескольких соединений единения способны метить и ингибировать пов серии обычно используют более усовершенстследние стадии HIV репликации, то есть процесвованную методику, если существуют очень синг вирусных полипротеинов HIV кодируемыми большие неопределенности возможных типов протеазами Такие соединения ингибируют протесвязывания в активном сайте энзима Для остальолитический процессинг предшественников виных соединений в серии низкоэнергетические русных полипротеинов за счет ингибирования асконформеры, полученные в результате исследо 48 47 44694 партил-протеазы Так как аспартил-протеаза сусов, терапевтический эффект этих соединений щественна для продуцирования зрелых вирионов, повышается Так, например, совместно вводимый ингибирование такого процессинга эффективно антивирусный агент может быть таким, который блокирует размножение вирусов за счет ингибинацелен на ранние акты жизненного цикла вирурования инфекционных вирионов, особенно из сов, например, на проникновение в клетку, обратхронически инфицированных клеток Соединения ную транскрипцию и интеграцию вирусной ДНК в настоящего изобретения с успехом ингибируют клеточную ДНК Анти-HIV агенты, которые нацеспособность HIV-1 вирусов инфицировать имморлены на такие ранние акты в жизненных циклах тализированные Т клетки человека на протяжении вирусов, включают диданозин (ddl), альцитабин дней, что определено в анализе внеклеточного (ddC), d4T, зидовудин (AZT), полисульфатированр24 антигена - специфического маркера вирусной ные полиса-хариды, ST4 (растворимый CD4), гарепликации Остальные антивирусные анализы никловир, ди-деоксицитидин, тринатрийфосфоподтвердили эффективность этих соединений ноформат, элфорнитрин, рибавирин, ацикловир, альфа-интерферон и трименотрексат Кроме того, Соединения настоящего изобретения можно не-нуклеозидные ингибиторы обратной транскриписпользовать обычным образом для борьбы с тазы, такие как TJBO или невирапин, можно исвирусами, такими как HIV и HTV, которые зависят пользовать для усиления эффекта соединений от аспартил-протеаз для обязательных актов в их настоящего изобретения, а также такие, как ингижизненном цикле Такие способы лечения, уровни биторы утраты вирусной оболочки, ингибиторы доз и другие требования могут быть подобраны транс-активирующих протеинов, такие как tat или специалистами на основании доступных методик и rev, или ингибиторы вирусной интегразы способов Так, например, соединение настоящего изобретения можно объединить с фармацевтичеОбъединенные терапии способа настоящего ски приемлемым адъювантом для введения инизобретения обладают синергетическим действифицированному вирусом пациенту фармацевтием при ингибировании HIV репликации, так как чески приемлемым способом и в количестве, каждый компонент-агент комбинации действует на эффективном для уменьшения серьезности виразличные сайты HIV репликации Использование русной инфекции таких комбинаций также выгодно снижает дозы данного обычного антиретровирусного, которые В другом варианте соединения настоящего должны были бы понадобиться для целевого теизобретения можно использовать в вакцинах и в рапевтического или профилактического эффекта, способах защиты индивидуумов от вирусной инпри сравнении с тем, если бы этот агент вводили фекции на протяжении длительного промежутка как монотерапевтический Эти комбинации могут времени Эти соединения можно использовать в снизить или исключить побочные эффекты обычтаких вакцинах либо отдельно, либо вместе с друных отдельных антиретровирусных терапий, и при гими соединениями настоящего изобретения споэтом не ухудшить антиретровирусную активность собом, соответствующим обычному применению этих агентов Такие комбинации снижают потенингибиторов протеазы в вакцинах Так, например, циал устойчивости при терапии за счет одного соединение настоящего изобретения можно объагента, минимизируя при этом сопутствующую единить с фармацевтически приемлемыми адъютоксичность Эти комбинации могут также повывантами, которые обычно используют в профилаксить эффективность обычных агентов, не повытически эффективных количествах для защиты шая при этом их токсичности В частности, мы индивидуумов на протяжении длительного промеобнаружили, что эти соединения действуют синержутка времени против HIV инфекции Как таковые, гетически по предотвращению репликации HIV в Т новые ингибиторы протеазы настоящего изобреклетках человека Предпочтительные комбиниротения можно вводить как агенты для лечения или ванные терапии включают введение соединения предотвращения HIV инфицирования млекопинастоящего изобретения с AZT, ddl, ddC или d4T тающих Соединения формулы I, особенно те, которые имеют молекулярный вес менее чем около 700г/моль, можно легко абсорбировать в потоке крови млекопитающих при пероральном приеме Соединения формулы I с молекулярным весом менее чем около 600г/моль в большинстве своем, по-видимому, демонстрируют пригодность при пероральном введении Такая столь удивительная пероральная доступность делает такие соединения превосходными агентами для лечения и профилактики с пероральным введением против HIV инфекции Соединения настоящего изобретения можно вводить здоровым или HIV инфицированным пациентам либо в виде единственного агента, либо в сочетании с другими антивирусными агентами, которые нарушают цикл репликации HIV За счет введения соединений настоящего изобретения с другими антивирусными агентами, которые нацелены на различные акты жизненного цикла виру В другом варианте, соединения настоящего изобретения можно вводить совместно с другими ингибиторами HIV протеазы, такими как Ro 318959 (Roche), Z-735524 (Merck), XM 323 (Du-Pont Merck) и А-80987 (Abbot) для повышения эффекта лечения или профилактики против различных вирусных мутантов или членов других квази-видов HIV Мы предпочитаем введение соединений настоящего изобретения в виде отдельных Агентов или в сочетании с ингибиторами обратной транскриптазы ретровирусов, например, производными AZT, или другими ингибиторами HIV аспартилпротеазы Нам кажется, что совместное введение соединений настоящего изобретения с ингибиторами обратной транскриптазы ретровирусом или ингибиторами HIV аспартил-протеазы может оказывать существенный синергетический эффект, за счет чего наблюдается предотвращение, существенное снижение или полное исключение вирус 50 49 44694 ной инфекционности и связанных с этим симптотально, через нос, под язык, вАгинально или с мов помощью имплантаций контейнера Предпочтительны пероральное введение и инъекции ФарСоединения настоящего изобретения можно мацевтические композиции настоящего изобрететакже вводить в сочетании с иммуномодуляторания могут содержать любые обычные ми (например, бропиримином, антиальфаинтернетоксичные, фармацевтически-приемлемые ноферон человека антителами, IL-2, GM-CSF, месители, адъю-ванты или наполнители Термин тиони-нэнкефалином, альфа-интерфероном, парэнтерально, используемый здесь, включает диэтилди-тиокарбаматом, фактором некроза опуподкожное, внут-рикожное, внутривенное, внутрихоли, налт-рексоном и гЕРО) и антибиотиками мышечное, внутрисуставное, внутрисиновиаль(например, пентамидинизэтиоратом) для предотное, внутригрудинное, внутрикапсульное, внутривращения или борьбы с инфекциями и заболеваязвенное и внутриопухолевое введение за счет ниями, связанными с HIV инфекциями, такими как инъекций или инфузий AIDS и ARC Если соединения настоящего изобретения Фармацевтические композиции могут быть в вводят в комбинированной терапии с другими форме стерильных препаратов для инъекций, наагентами, их можно вводить последовательно или пример, в виде стерильных водных или масляных одновременно В другом варианте фармацевтичесуспензий для инъекций Эти суспензии могут ские или профилактические композиции настоябыть получены известными специалистам спосощего изобретения могут содержать комбинацию бами с применением диспергирующих или смачиингибитора аспартил-протеазы настоящего изовающих агентов (таких, как например, Твин 80) и бретения и другого терапевтического или профисуспендирующих агентов Стерильные препараты лактического агента для инъекций могут быть также стерильными растворами или суспензиями для инъекций в нетокХотя настоящее изобретение сфокусировано сичном, парэнтерально приемлемом разбавителе на использовании раскрытых здесь соединений или растворителе, например, в виде раствора в для предотвращения и лечения HIV инфекции, 1,3-бутандиоле Среди подходящих носителей и соединения настоящего изобретения можно также растворителей, которые можно использовать, использовать в качестве ингибиторных агентов примерами могут служить маннит, вода, раствор для других вирусов, которые зависят от аналогичРингера и изотоничный раствор хлорида натрия ных аспартил-протеаз для обязательных актов Кроме того, в качестве растворителей или суспенсвоих жизненных циклов Эти вирусы включают дирующей среды обычно используют стерильные также как и другие AIDS-подобные заболевания, фиксированные масла Для этих целей можно вызываемые ретровирусами, такими как вирусы использовать любые смешанные масла, включая иммунодефицита sNian (но не ограничиваются синтетические моно- и диглицериды Жирные киими) HTLV-1 и HTLV-II Кроме того, соединения слоты, такие как олеиновая кислота и ее диглиценастоящего изобретения можно также использоридные производные, можно использовать для вать для ингибирования других аспартил-протеаз, получения препаратов для инъекций, таких как и, в частности, других аспартил-протеаз человека, природные фармацевтически приемлемые масла, включая ренин, и аспартил-протеазы, которые например оливковое или касторовое масло, осопроцессируют предшественники эндотелина бенно в их полиэтоксилированном виде Такие Фармацевтические композиции настоящего масляные растворы или суспензии могут также изобретения содержит любое из соединений насодержать длинноцепочечные спиртовые раствостоящего изобретения и их фармацевтически прирители или дисперсанты, такие как Ph Helv или емлемые соли с любыми фармацевтически прианалогичный спирт емлемыми носителями, адъювантами или разбавителями Фармацевтически приемлемые Фармацевтичесикие композиции настоящего носители, адъюванты и разбавители, которые изобретения можно вводить перорально в любых можно использовать в фармацевтических компоприемлемых для перорального приема дозовых зициях настоящего изобретения, включают (хотя и формах, включая (но не ограничиваясь ими) капне ограничиваются ими) ионообменные агенты, сулы, таблетки и водные суспензии и растворы В окись алюминия, стеарат алюминия, лецитин, случае таблеток для перорального применения, протеины сыворотки, такие как альбумин сыворотносители, которые обычно используют, включают ки человека, такие буферные вещества, как фослактозу и кукурузный крахмал Такие скользящие, фаты, глицин, сорбиновую кислоту, сорбат калия, как стеарат магния, также обычно добавляют Для частичные глицеридные смеси насыщенных расперорального введения в форме капсул подходятительных жирных кислот, воду, соли или элекщие разбавители включают лактозу и высушентролиты, такие как протамин-сульфат, динатрий ный кукурузный крахмал Если перорально приникислый фосфат, кислый фосфат калия, хлорид мают водные суспензии, активный ингредиент натрия, соли цинка, коллоидную двуокись кремсоединяют с эмульгирующим и суспендирующим ния, трисиликат магния, поливинил пиррол идон, агентами При желании можно добавлять подславещества на основе целлюлозы, полиэтиленглищивающие, и/или ароматизирующие, и/или окраколь, карбоксиметилцел-люлозу, полиакрилаты, шивающие агенты воски, блок-сополимеры полиэтиленФармацевтические композиции настоящего изобретения можно также вводить в форме суппополиоксиэтилена, полиэтиленгликоль и ланолин зиториев для ректального введения Такие компоФармацевтические композиции настоящего зиции можно приготовить за счет перемешивания изобретения можно вводить перорально, парэнтесоединения настоящего изобретения с подходярально, за счет ингаляций, поверхностно, рек 52 51 44694 щим нераздражающим эксципиентом, который ты содержали от около 20% до около 80% активостается твердым при комнатной температуре, но ного соединения становится жидким при ректальной температуре и После улучшения состояния пациента подпоэтому плавится в ректуме с высвобождением держивающую дозу соединения, композиции или активных компонентов Такие материалы включакомбинации настоящего изобретения можно ввоют (хотя и не ограничиваются ими) масло какао, дить при желании Соответственно, доза или часпчелиный воск и полиэтиленгликоли тота приема или оба они могут быть уменьшены, в зависимости от симптомов, до уровня, при котоПоверхностное нанесение фармацевтических ром улучшившееся состояние сохраняется, когда композиций настоящего изобретения особенно симптомы бывают снижены до нужного уровня, подходит, если желательное лечение включает лечение следует прекратить Для пациента, однаучастки или органы, легко доступные при поверхко, может понадобиться промежуточное лечение ностном нанесении Для поверхностного нанесена длительной основе после возврата симптомов ния на кожу фармацевтические композиции должзаболевания ны быть сформулированы с подходящими мазями, содержащими активные компоненты, суспензироКак должно быть очевидно специалистам, бованные или растворенные в носителе Носители лее низкие или более высокие дозы, нежели те, для поверхностного введения соединений накоторые указаны ранее, могут понадобиться Констоящего изобретения включают (но не ограничикретные дозы и схему лечения для каждого конваются ими), минеральные масла, жидкую нефть, кретного пациента определяют различные фактобелый петролеум, пропиленгликоль, соединения ры, включающие активность конкретно полиоксиэ-тилен-полиоксипропилена, эмульгииспользуемого соединения, возраст, вес тела, рующий воск и воду В другом варианте фармаобщее состояние здоровья, пол, питание, время цевтические композиции можно получить из подприема, скорость выведения, комбинацию леходящих лосьонов или кремов, содержащих карств, тяжесть и ход заболевания, предрасполоактивное соединение, суспензированное или расженность пациента к инфекции и точку зрения творенное в носителе Подходящие носители лечащего врача включают (но не ограничиваются ими) минеральСоединения настоящего изобретения могут ные масла, сорбитанмонос-теарат, полисорбат 60, быть полезны также в качестве коммерческих реавоск цетиловых сложных эфиров, цетеариловый гентов, которые эффективно связываются с асспирт, 2-октилдодеканол, бензиновый спирт и вопартил-протеазами, особенно HIV аспартилду Фармацевтические композиции настоящего протеазой В качестве коммерческих реагентов изобретения можно также наносить поверхностно соединения настоящего изобретения и их произна нижнюю часть кишечного тракта с помощью водные можно использовать для блокировки прокомпозиций ректальных суппозиториев или в виде теолиза целевых пептидов или можно получить их подходящих клизм В объем настоящего изобрепроизводные, которые свяжутся со стабильной тения включены также поверхностносмолой в качестве связанного субстрата для притрансдермальные повязки менения в афинной хроматографии Эти и другие применения, которые характеризуют коммерчеФармацевтические композиции настоящего ские ингибиторы аспар-тил-протеазы, должны изобретения можно вводить в виде аэрозолей быть очевидны специалистам через нос или за счет ингаляций Такие композиции приготавливают в соответствии с хорошо изДля более полного понимания настоящего вестными специалистам-фармацевтам способами, изобретения далее приводятся следующие прии могут быть приготовлены в виде физиологичемеры Эти примеры даны только в иллюстративских растворов с использованием бензилового ных целях и никоим образом не ограничивают спирта или других подходящих консервантов, усобъем изобретения корителей абсорбции для повышения биодоступОбщие материалы и способы ности, фторуглеводородов и/или других солюбиВсе температуры даны в градусах Цельсия лизирующих агентов, известных специалистам Тонкослойную хроматографию (ТСХ) осуществляют, используя Е Merck силикагель 60 F254 плаУровни доз от около 0,01 до около 100мг/кг стины толщиной 0,25мм и элюируя указанной сисвеса тела в день, предпочтительно от около 0,5 до темой растворителей Детектирование около 50мг/кг веса тела в день активного соединесоединений осуществляют, обрабатывая пластиния, представляются подходящими для предотны соответствующим визуализирующим агентом, вращения и лечения вирусных инфекций, включая таким как 10% раствор фосфомолибденовой киHIV инфекцию Обычно фармацевтические компослоты в этаноле, или 0,1% раствором нингидрина зиции настоящего изобретения принимают от 1 до в этаноле с последующим нАгреванием и/или экс5 раз в день, или, в другом варианте, в виде непонированием УФ свету или парам иода, Хромапрерывных вливаний Такое лечение можно притографию на толстом слое силикагеля также осуменять в качестве терапии острых или хроничеществляют на пластинах Merck 60 F254 ("преп ских состояний Количество активного пластины") толщиной 0,5, 1,0 или 2,0мм После ингредиента, которое можно объединить с матепроявления пластин полоски силикагеля, содерриалами носителя для получения единичной дожащие целевое соединение, выделяют и элюирузовой формы, будет меняться в зависимости от ют соответствующим растворителем Аналитичеподлежащего лечению хозяина и конкретного споскую ВЭЖХ осуществляют, используя Water' Delta соба введения Обычно препарат содержит от Рак, 5мкм двуокись кремния, колонку с обращеноколо 5% до около 95% активного соединения ной фазой С18, 3,9мм внутр диаметр х 15см дли(вес/вес) Предпочтительно, чтобы такие препара 54 53 44694 ны при скорости потока 1,5мл/мин, используя слевиво дующую таблицу Пример 1 Подвижная фаза А = 0,1%CF3CO2H в Н2О А Соединение XI ((син)-ОН, D' = бензил) 184г В = 0,1% CF3CO2H в CH3CN нейтральной окиси алюминия (Brockman Super 1) суспендируют в достаточном количестве диэтилоГрадиент Т = Омин, А (95%), В (5%) вого эфира, для того, чтобы получить перемешиТ = 20мин, А(0%), В (100%) ваемую густую суспензию, и обрабатывают 7,48мл Т = 22,5мин, А (0%), В (100%) бензиламина После перемешивания в течение 5 Препаративную ВЭЖХ осуществляют так же, минут добавляют 7,28г (1S,2S)-1-(Nиспользуя среду с обращенной фазой С18 Вребензилоксикарбонил)-амино-2-фенилэтилмена удерживания для ВЭЖХ фиксируют в минуоксирана, и полученную смесь перемешивают в тах Спектра ЯМР записаны на спектрометре течение 15 часов Полученную смесь обрабатыBruker AMX 500, снабженном либо обратным, ливают 15,28г ди-трет-бутилпирокарбоната и 4,70мл бо QNP зондом, на 500МГц, и получены в указандиизопропилэтиламина Полученную смесь переном растворителе мешивают в течение 3,5 часа, затем обрабатываБыли определены константы ингибирования ют 600мл метанола, оставляют выстаиваться в для каждого соединения относительно HIV-1 протечение 3,5 часа и фильтруют до получения масла теазы с использованием метода, описанного в желтого цвета, которое очищают хроматографиосновном М W Penmngton et al , Peptides 1990, чески на силикагеле, используя градиент от 0,5 до GNet, E and D, Andrew, Eds, Escom, Leiden, 1,5% метанола в метиленхлориде до получения Netherlands (1990) 3,88г целевого продукта в виде белого твердого Соединения формулы і тестируют по их антивещества После дальнейших промывок фильтровирусной эффективности в нескольких вирологивальной лепешки метанолом и 3% гидроксидом ческих анализах В первом анализе соединения аммония в метаноле, получают 2,2г 4добавляют в виде раствора в ДМСО к культуре бензиламино-2-^бензилоксикарбониламино-3+ тестовых клеток CCRM-CEM, штамма CD4 Tгидрокси-1-фенилбутана в нескольких порциях клеток лимфомы человека, предварительно остро Каждую из этих порций обрабатывают отдельно, в инфицированных HlVmb, в соответствии со станвиде раствора в метиленхлориде, 1,1 молярными дартным протоколом (см MEEk, T D et at, экивалентами каждого из ди-третInhibition of HIV-1 protease in infected T-lymphocytes by synthetic peptide analogues", Nature 343, p 90 бутилпирокарбоната и диизопропилэтиламина, с (1990) Предпочтительными соединениями являпоследующей обработкой водой, 10% водным ются те, которые способны ингибировать 90% виKHSO4 и рассолом, затем сушат над сульфатом русной инфективности при концентрациях 1мкМ магния и концентрируют в вакууме Объединенили менее Более предпочтительными соединеные продукты этих реакций очищают хроматограниями являются те, которые способны ингибирофически на силикагеле, используя градиент от 5% вать 90% вирусной инфекционности при концендо 15% диэтилового эфира в метиленхлориде трациях ЮОнМ или менее Полученные чистые фракции собирают и комбинируют с очищенным ранее продуктом, получая Действие соединений на ингибирование реп5,49г белого твердого вещества ТСХ Rf = 0,56 ликации вирусов измеряют, определяя концентраметанол (CH2CI2), 1Н-/ЯМР/СОС13/ соответствует цию HIV внеклеточного р24 антигена, используя структуре коммерческий энзимный иммуноанализ (от Coulter Corporation, Hialeah, F Z ) В Соединение XII ((син)-ОН, D' = бензил) Раствор 5,49г полученного соединения примера В зависимости от типа клеток и нужных значе1А в 40мл этанола гидрируют при слегка избыточний, образование синцитий, активность обратной ном давлении водорода в присутствии 380мг 10% транскриптазы (RT) или цитопатический эффект в палладия на угле в течение 16 часов После результате способа захвата красителя можно такфильтрования и концентрирования в вакууме цеже использовать как величины антивирусной аклевой продукт получают в виде 4,03г белого твертивности См Н Mitsuya and S Broder, "Inhibition of дого продукта ТСХ Rf = 0,21, 95 5 0,5 (CH2CI2) the in vitro mfectivity and cytopathic effect of human (метанол) концентрированный NH4OH T-lymphotropic virus type Ill/lymphoadenopathydideoxynucleosides", Proc Natl Acad Sci USA у С Соединение XIII ((син)-ОН, А - бензилокси83, pp 1911-1915 (1986) Действие соединений карбонил, D' = бензил) Раствор 3,02г соединения, формулы I на клинические изоляты других HIV-1 полученного в примере 1В, в 150мл метиленхлоштаммов определяют, получая (low-passaged) рида обрабатывают 4,35г Na-Cbz-N5вирус от HIV-инфицированных пациентов и аналитритиласпарагина, 1,16г гидроксибензотриазолзируя действие ингибиторов в плане предотврагидрата и 1,64г 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилщения инфицирования HIV вирусами в свежеприкарбодиимид гидрохлорида Полученную смесь готовленных моноядерных клетках перемешивают в течение 16 часов, разбавляют 3 периферической крови человека (РВМС) объемами диэтилового эфира и промывают последовательно водой, насыщенным бикарбонатом Поскольку соединения формулы I способны натрия, 10% раствором KHSO4 и рассолом После ингибировать репликацию HIV вируса в Т-клетках сушки над сульфатом магния и концентрирования человека, и, кроме того, их можно поставлять в вакууме, получают масло желтого цвета, котомлекопитающим перорально, очевидно, что они рое хроматографически очищают на колонке имеют клиническую применимость для лечения Flonsil, используя градиент от 0 до 25% EtOAc в HIV инфекции Эти тесты предсказывают способСН2СІ2 в качестве элюента до получения 8,00г ность соединений ингибировать HIV протеазу ин 55 44694 56 указанного в заглавии соединения в виде белой Пример 2 1 пены ТСХ Rf = 0,51, 5% метанол) (СН2С12)/ Н/Соединение 2 Порцию в 150мг соединения, ЯМР (CDCI3) соответствует структуре полученного в примере 1Е, растворяют в 1мл 90% 1 водного TFA и перемешивают при комнатной темС Соединение XIV ((син)-ОН, А = Н, D = бенпературе в течение ночи, затем концентрируют в зил) вакууме Остаток неочищенной соли TFA раствоРаствор 7,90г соединения примера 1С в ряют в 7мл сухого метиленхлорида, и рН раствора 150мл этанола гидрируют при несколько избыточустанавлвают рН 8 с помощью 1н NaOH 56мг ном давлении водорода в присутствии 550мг 10% смеси 4-фтор-Зпалладия на угле в течение 2,5 часа, затем добавляют примерно 50мг 10% палладия на угле, ацетамидобензолсульфонилхлорида и З-фтор-4полученную смесь фильтруют и концентрируют в ацетамидобензолсульфонил хлорида (примерно вакууме до получения целевого продукта в виде 1 1) добавляют, и полученную смесь интенсивно 6,66г белого твердого вещества, которое испольперемешивают в течение 3 часов, после чего дозуют без дальнейшей очистки, ТСХ Rf = 0,26, бавляют еще 25мг, и реакции дают протекать еще 95 5 0,5 CH2CI2 (метанол) концентрированный 12 часов Затем реакционную смесь разбавляют NH4OH 50мл этиленхлорида, и органический слой промывают последовательно водой и рассолом, сушат Е Соединение XIV ((син)-ОН, А = зинолин-2над сульфатом магния и концентрируют в вакуукарбонил, D' = бензил) Суспензию 1,51 г хинальме Сырой остаток очищают, используя флешдиновой кислоты и 6,17г соединения, полученного хроматографию на колонке с силикагелем, исв примере 1D, в 150мл ацетонитрила, обрабатыпользуя градиент от 3 до 5% МеОН в метиленхловают 1,52мл диизопропилэтиламина и 3,58г ВОР риде в качестве элюента до получения 60мг укареагента Полученную смесь перемешивают в занных в заглавии соединений ТСХ Rf = 0,50, 1% течение 14 часов, затем концентрируют в вакууме МеОН/СН2СІ2, ВЭЖХ R T = 13,93МИН Смолистый остаток разделяют между эфиром и водой, органический слой промывают последоваЯМР (CDCI3) 5 0,5 (с, 1Н), 8,65 (д, 0,5Н), 8,58 тельно рассолом, насыщенным раствором (т, 0,5Н), 8,20 (дд, 0,5Н), 7,85 (д, 1Н), 7,74 (м, ІЧаНСОз, водой, 10% KHSO4 раствором и рассо0,5Н), 7,45 - 7,63 (м, 1,5Н), 7,14 - 7,25 (м, 6Н), 6,78 лом, затем сушат над сульфатом магния и кон- 6,95 (м, 5Н), 6,70 (д, 1Н), 6,41 (с, 0,5Н), 6,25 (с, центрируют в вакууме Последующая хромато0,5Н), 6,18 (с, 0,5Н), 6,10 (с, 0,5Н), 4,88 (а, 0,5Н), графическая очистка на силикагеле с 4,81 (м, 0,5Н), 4,37 (д, 1Н), 4,35 (м, 1Н), 4,21 (д, использованием от 0 до 8,5% растворителя А в 1Н), 4,00 (м, 1Н), 3,46 (м, 0,5Н), 3,35 (м, 0,5Н) 3,27 метиленхлориде (где растворитель А представля(д, 0,5Н), 3,16 (д, 0,5Н), 3,14 (д, 1Н), 2,45 - 2,75 (м, ет смесь 90101 мети5Н), 2,16, 2,20 (2с, ЗН все) ленхлорид/метанол/концентрированный гидроксид Пример 3 аммония), дает 5,79г указанного в заглавии соСоединение 3 Порцию в 23мг соединения, единения в виде белой пены, наряду с 600мг слегполученного в примере 1Е, обрабатывают 1 мл ка загрязненных боковых фракций ТСХ Rf = 0,41, 1 90% водного TFA и оставляют выстраиваться в 5% метанол/СН2СІ2, / Н/-ЯМР/СОС13/ соответствутечение 15 часов Полученную смесь концентриет структуре руют в вакууме, а остаток помещают на 2мл СН2СІ2, обрабатывают бмкл DJEA и охлаждают до F Соединение 1 Порцию в 58мг соединения, 0°С К этому раствору добавляют 23мг 3,5полученного в примере 1Е, обрабатывают 1 мл диметилизоксазол-4-сульфонилхлорида, и полу90% водного TFA и оставляют выстаиваться в ченную смесь перемешивают в течение 18 часов, течение 17 часов Полученную смесь концентримедленно нагревая до комнатной температуры руют в вакууме, а остаток помещают в Змл CH2CI2, После концентрирования смеси в вакууме остаток обрабатывают ЮОмкл DJEA и охлаждают до 0°С очищают с помощью препаративной хроматограК этому раствору добавляют 26мкл бензолсульфии с обращенной фазой Сів, используя линейфонилхлорида, и полученную смесь перемешиный градиент от 35% до 100% CH2/CN/H2O с 0,1% вают в течение 18 часов, медленно нагревая до TFA для элюирования до получения 1,1мг указанкомнатной температуры После концентрирования ного в заглавии соединения ТСХ Rf = 0,55, 10% этой смеси в вакууме, остаток очищают с помоМеОН/СН2СІ2 ВЭЖХ RT = 14,5мин /1Н/-ЯМР щью тонкослойной хроматографии на силикагеле, (CDCU) соответствует структуре используя 5% МеОН/СНгСЬ в качестве элюента, а затем с помощью препаративной ВЭЖХ с обраПример 4 щенной фазой C-I8, используя линейный градиент Соединение 4 Порцию в 33мг соединения, от 40 до 100% CH3CN/H2O с 0,1% TFA для элюиполученного в примере 1Е, обрабатывают 1 мл рования, до получения 8,3мг указанного в загла90% водного TFA и оставляют выстаиваться в вии соединения ТСХ Rf = 0,50, 5% MeOH/CH2CI2 течение 15 часов Полученную смесь концентриВЭЖХ R T = 17,8МИН руют в вакууме, и остаток помещают в Змл CH2CI2, обрабатывают 16мкл DJEA и охлаждают до 0°С К ЯМР(ДМСО-с^)5 2,62 (дд, 1Н), 2,76 (дд, 2Н), этому раствору добавляют Юмкл 32,80 (дд, 1Н), 3,116 (д, 2Н), 3,34 (дд, 1Н), 4,59 трифторметилбензолсульфонилхлорида, и полу(шир с , 1Н), 4,68 (шир с , 1Н), 3 97 (м, 1Н), 4,20 ченную смесь перемешивают в течение 18 часов, (д, 1Н), 4,35 (д, 1Н), 4,68 (дд, 1Н), 6,39 (д, 1Н), 6,74 медленно нагревают до комнатной температуры (т, 1Н), 6,81 (т, 2Н), 6,93 (д, 2Н), 7,12-7,24 (м, 6Н), После концентрирования смеси в вакууме остаток 7,51 (т, 2Н), 7,57 (т, 1Н), 7,62 (дд, 1Н), 7,77 (т, 2Н) очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с об7,97 (д, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 8,16 (д, 1Н), 8,31 (д, 1Н), ращенной фазой C-I8, используя линейный гради8,53 (д, 1Н) 58 57 44694 ент от 35% до 100% CH3CN/H2O с 0,1% TFA для работка полученного соединения избытком 1% элюирования до получения 1,1 мг указанного в НСІ/МеОН и концентрирование в вакууме дает заглавии соединения ТСХ Rf = 0,55, 10% Мегидрохлоридную соль в виде белого твердого ве1 ОН/СН2СІ2 ВЭЖХ R T = 1 4 , 5 M H H / Н/-ЯМР (CDCI3) щества Это соединение суспендируют в CH2CI2 и соответствует структуре обрабатывают достаточным количеством DJEA для того, чтобы довести рН до более 10 (влажная Пример 5 рН индикаторная бумага) Полученный раствор Соединение 5 Порцию в 20мг соединения, обрабатывают 7 молярными эквивалентами хлорполученного в примере 1Е, обрабатывают 1 мл метилсилана и перемешивают в течение 15 часов 90% водного TFA и оставляют выстаиваться в в атмосфере азота, затем обрабатывают течение 18 часов Полученную смесь концентриО.Обммолями метансульфонилхлорида и перемеруют в вакууме, а остаток помещают в 1 мл СН2СІ2, шивают в течение 1 часа Полученную смесь конобрабатывают Юмкл DJEA и охлаждают до 0°С К центрируют до небольшого объема, наносят непоэтому раствору добавляют 13мг 2-ацетамидо-4средственно на толстую пластину силикагеля и метил-5-тиазолсульфонилхлорида, и полученную элюируют 7% МеОН/СНгСЬ Основную поглосмесь перемешивают в течение 17 часов, медщающую УФ полосу выделяют и далее очищают с ленно нагревали до комнатной температуры Попомощью препаративной ВЭЖХ с обращенной сле концентрирования смеси в вакууме остаток фазой до получения указанного в заглавии соедиочищают спомощью препаративной ВЭЖХ с обнения в виде белого твердого вещества ТСХ Rf = ращенной фазой С-І8, используя линейный гради0,65, 10% CH3OH/CH2CI2, ВЭЖХ RT = 12,3мин ент от 35% до 100% CH3CN/H2O с 0,1% TFA для /1Н/-ЯМР (CDCU) соответствует структуре элюирования до получения 0,40мг указанного в заглавии соединения ТСХ Rf = 0,5, 10% Примеры 9 и 192 МеОН/СН2СІ2 ВЭЖХ RT = 13,8мин /1Н-ЯМР А Соединение XIV ((син, анти-ОН А = хино(CDCU) соответствует структуре лин-2-карбонил, D' = изобутил) Раствор 317мг Пример 6 Соединение 6 Порцию 33мг соединения, полученного в примере 1Е, обрабатывают 1мл 90% водного TFA и оставляют выстаиваться в течение 16 часов Полученную смесь концентрируют в вакууме, а остаток помещают в 2мл CH2CI2, обрабатывают 16мкл DJEA и охлаждают до 0°С К этому раствору добавляют 13мг 5-(изоксазол-3-ил)тиофен-2-сульфонилхлорида, и полученную смесь перемешивают в течение 18 часов, медленно нагревая до комнатной температуры После концентрирования смеси в вакууме, остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой C-I8, используя линейный градиент от 35% до 100% CH3CN/H2O с 0,1% TFA для элюирования до получения 1,5мг указанного в заглавии соединения ТСХ Rf = 0,7, 10% МеОН/СН2СІ2 ВЭЖХ RT = 14,7мин /1Н/-ЯМР (CDCI3) соответствует структуре Пример 7 Соединение 7 Порцию в 35,5мг соединения, полученного в примере 1Е, обрабатывают 1 мл 90% водного TFA и оставляют выстаиваться в течение 18 часов Полученную смесь концентрируют в вакууме, а остаток помещают в Змл CH2CI2, обрабатывают 16мкл DJEA и охлаждают до 0°С К этому раствору добавляют 10мг 3хлорсульфонилбензойной кислоты, и полученную смесь перемешивают в течение 16 часов, медленно нагревая до комнатной температуры После концентрирования смеси в вакууме, остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой C-I8, используя линейный градиент от 35% до 100% CH3CN/H2O с 0,1% TFA для элюирования до получения 1,6мг указанного в заглавии соединения ТСХ Rf = 0,7 10% МеОН/СН2С12 ВЭЖХ R T = 1 3 , 6 M H H /1Н/-ЯМР (CDCI3) соответствует структуре Пример 8 Соединение 8 0,04ммоля соединения примера 10А превращают в свободное основание, разделяя между ЕЮАс с насыщенным МаНСОз Об (0,425ммолей) соединения, полученного в примере 17В, диастереоизомера В, и 0,11 мл (0,637ммолей) диизопропилэтиламина в 7мл дихлорметана обрабатывают 139,1мг (0,637ммоля) ди-трет-бутилдикарбоната Спустя 24 часа полученную смесь разбавляют дихлорметаном Полученную смесь промывают водой, 5% МаНСОз, 0,5н НСІ, рассолом, а затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме Полученный остаток очищают с помощью хроматографии низкого давления на колонке с силикагелем, используя 20% этилацетат/дихлорметан в качестве элюента до получения 81,2мг быстро перемещающегося гидроксильного диастереизомера, 65,8мг медленно перемещающегося гидроксилдиастереизомера и 65,8мг смеси диастереизомеров, ТСХ Rf = 0,67, 40% ЕЮАс/СН2С12, /1Н/-ЯМР (CDCI3) соответствует структуре В Соединения 9 и 192 Раствор 35,1мг (0,041 ммоля) полученной смеси диастереизомеров (1 1) примера 9/192А в 0,8мл дихлорметана обрабатывают 0,8мл трифторуксусной кислоты Спустя 4 часа полученную смесь концентрируют в вакууме ТСХ Rf = 0,11, 10% CH3OH/CH2CI2 К раствору полученной соли трифторуксусной кислоты (весь выход) в 1мл дихлорметана последовательно добавляют 0,3мл насыщенного МаНСОз, небольшое количество твердого МаНСОз и 11,8мг (0,054ммоля) бензофуразан-4-сульфонилхлорида Спустя 3 часа полученную смесь разбавляют дихлорметаном Два слоя разделяют, и водный слой экстрагируют один раз дихлорметаном Объединенный органический слой промывают рассолом, затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме Остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ до получения 2,0мг соединения 9 в виде белого твердого вещества ТСХ Rf = 0,20, 5% CH3OH/CH2CI2, ВЭЖЧ, RT = 14,2мин 2,7мг соединения 192 также получают в виде белого твердого вещества, которое по данным ЯМР и ВЭЖХ содержит примерно 25% соединения 9 ТСХ Rf = 0,20, 5% CH3OH/CH2CI2, 59 44694 60 1 ВЭЖХ, RT = 14,2мин / Н/-ЯМР соответствует В Соединение 12 К раствору 30,2мг структуре (0,038ммоля) соединения, полученного в примере 12А, в СН2СІ2 (Змл), добавляют диизопропиэтилаПример 10 мин (0,33мл, 0,189ммолей) и 2-(пирид-2-ил)А Соединение XV ((син)-ОН, А = хинолин-2тиофен-5-сульфонил хлорид (13мг, 0,249ммоля) карбонил, D' = бензил, TFA соль) Раствор при 0°С Спустя 14 часов полученную смесь разбавляют 1,027г соединения, полученного в примере 1Е, в этилацетатом, промывают насыщенным рассо5мл CH2CI2, обрабатывают 5мл TFA и оставляют лом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выстаиваться в течение 3 часов Полученную концентрируют в вакууме Остаток очищают с посмесь концентрируют в вакууме до получения мощью препаративной хроматографии с обра0,95г указанного в заглавии соединения, которое щенной фазой, используя 5% - 100% градиент используют без дальнейшей очистки НгО/ацетонитрила в качестве элюента, до получеВ Соединение 10 Раствор 30,2мг соединения указанного в заглавии продукта ния, полученного в примере 10А, в Змл CH2CI2, обрабатывают 0,33мл DJEA и 31,1 мг т Пример 13 бензолсульфонилхлорида Полученную смесь Соединение 13 К раствору 30мг перемешивают в течение 2 часов, затем обраба(0,038ммолей) соединения, полученного в приметывают 2мл концентрированного водного гидроре 12А, в СН2СІ2 (Змл) добавляют диизопропилэксида аммония Двухфазную смесь перемешивают тиламин (0,33мл, 0,189ммолей) и 2-(3-фенилеще в течение 16 часов, концентрируют в вакууме, сульфонил)-тиофенсульфонилхлорид а остаток разделяют между этилацетатом и рас(0,113ммоля) После перемешивания в течение 2 солом Органический слой сушат над сульфатом часов, реакционную смесь разделяют на две фамагния и концентрируют в вакууме, а остаток зы, добавляя 30% раствор гидроксида аммония очищают с помощью препаративной хроматогра(2мл) После перемешивания в течение дополнифии на толстом слое силикагеля, используя 3% тельных 16 часов полученную смесь концентриМеОН/СНгСЬ в качестве элюента до получения руют в вакууме, снова растворяют в этилацетате, 4,5мг указанного в заглавии соединения ТСХ Rf = промывают насыщенным рассолом, сушат над 1 0,5, 3% МеОН/СН2СІ2 ВЭЖХ RT = 13,4мин / Н/сульфатом магния, фильтруют и сушат в вакууме ЯМР (CDCI3) соответствует структуре В результате очистки с помощью препаративной хроматографии получают целевое соединение Пример 11 Соединение 11 Раствор 57,9мг соединения, Пример 14 полученного в примере 10А, в 5мл CH2CI2, обраСоединение 14 Соединение, полученное в батывают ЗОмкл DJEA и 9,3мкл диметилсульфопримере 17В, диастереоизомер В (170мг) обрабанилхлорида Полученную смесь перемешивают в тывают 1мл 90% водной TFA и оставляют выстаитечение 12 часов, затем обрабатывают дополниваться в течение 12 часов Полученную смесь тельными ЗОмкл DJEA и 9,3мкл диметилсульфаконцентрируют в вакууме, а остаток помещают в моилхлорида и реакцию ведут еще 12 часов По5мл сухого СН2СІ2 К этому раствору добавляют лученную смесь разбавляют затем CH2CI2 и Змл насыщенного водного бикарбоната натрия и промывают насыщенным ІЧЬЦСІ, водный слой 50мг 4-фторбензолсульфонилхлорида, и полученпромывают СН2СІ2, а объединенные органические ную смесь перемешивают в течение 3 часов Поэкстракты сушат над сульфатом магния В резульлученную смесь разбавляют СН2СІ2 и промывают тате фильтрования и концентрирования получают водой, сушат над сульфатом магния и фильтруют остаток, который обрабатывают на хромаПосле концентрирования смеси в вакууме часть тографической колонне, используя 2,5% МеОН-/ остатка очищают с помощью препаративной хроЕЮАс в качестве элюента Получают продукт с матографии с обращенной фазой Cis, используя небольшими примесями, его далее очищают с линейный градиент от 35% до 100 CH3CN/H2O с помощью препаративной ВЭЖХ, используя ли0,1% TFA для элюирования до получения 3,0мг нейный градиент от 35% до 100% CH3CN/H2O с указанного в заглавии соединения ТСХ Rf = 0 25, 0,1% TFA для элюирования ВЭЖХ R T = 1 3 , 0 M H H 5% СН3ОН в СН2СІ2 ВЭЖХ RT = 14,78мин ГНІЯМР (CDCI3) 5 9,15 (д, 1Н), 8,34 (д, 1Н), 8,22 (д, ЯМР (CDCI3) соответствует структуре 1Н), 8,18 (д, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 7,80 (т, 1Н), 7,65 (т, Пример 15 1Н), 7,16 - 7,38 (м, 5Н), 7,05 (д, 1Н) 6,95 (т, 1Н), Соединение 15 Образец смеси 4-фтор-З6,87 (т, 1Н), 5,85 (шир с, 1Н), 5,62 (шир с, 1Н), ацетамидобензолсульфонилхлорида и З-фтор-44,87 (м, 1Н), 4,46 (с, 2Н), 4,08 (м, 1Н), 3,66 (м, 1Н), ацетамидобензолсульфонилхлорида (примерно, 3,30 (м, 2Н), 2,59-2,94 (м, 4Н), 2,81 (с, 6Н) 1 1, полученный от Maybndge Chemicals) разделяют на соответствующие региоизомеры с помоПример 12 щью хроматографии на силикагеле, используя А Соединение XIV ((син)-ОН, А = хинолин-210% изопропиловый спирт/гексан в качестве элюкарбонил, D' = бензил, соль трифторуксусной киента Раствор 4-ацетамидо-Зслоты) К раствору 1,027г (1,164ммоля) соединефторбензолсульфонилхлорида (30мг) и соединения, полученного в примере 1Е, в СН2СІ2 (5мл), ния, полученного в примере 17В, диастереизомер при температуре от 0 до 5°С добавляют трифторВ (80мг) в 10мл CH2CI2, подвергают взаимодейстметансульфоновую кислоту (5мл) После перемевию по способу примера 14 После обработки и шивания в течение 3 часов реакционную смесь очистки части продукта с помощью препаративной концентрируют в вакууме до получения 0,95г хроматографии с обращенной фазой Cis, испольсветло-желтого, смолистого продукта, содержащезуя линейный градиент от 35% до 100 CH3CN/H2O го один эквивалент трифенилметанола, который с 0,1% TFA в качестве элюента, получают указаниспользуют без последующей очистки