Сполука піперидину

1. Сполука піперидину, представлена формулою (І): R2 R1 3 76887 4 піперидинамін, або її фармацевтично прийнятна (і) (2R,4S)-1-{N-(3,5-бістрифторметилбензил)-Nсіль. метил}амінокарбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-42. Сполука за п. 1, де R1 являє собою необов'язко((S)-3-гідроксибутириламіно)піперидину, во заміщену алкільну групу. (j) (2R,4S)-1-{N-(3,5-бістрифторметилбензил)-N3. Сполука за п. 1, де R1 являє собою необов'язкометил}амінокарбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4во заміщену гідроксильну групу. ((R)-3-гідроксибутириламіно)піперидину, 4. Сполука за п. 1, де R1 являє собою заміщену (k) (2R,4S)-4-(4-ацетилпіперазинокарбоніл)-1-[N-{1тіольну групу. (R)-(3,5-бістрифторметилфеніл)етил}-N5. Сполука за п. 1, де R1 являє собою заміщену метил]амінокарбоніл-2-(4-фтор-2карбонільну групу. метилфеніл)піперидину, 6. Сполука за п. 1, де R1 являє собою заміщену (l) (2R,4S)-1-{N-(3,5-бістрифторметилбензил)-Nсульфінільну групу. метил}амінокарбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-47. Сполука за п. 1, де R1 являє собою заміщену (1-оксотіоморфолінокарбонілокси)піперидину, сульфонільну групу. (m) (2R,4S)-1-{N-(3,5-бістрифторметилбензил)-N8. Сполука за п. 1, де R1 являє собою групу, предметил}амінокарбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4ставлену формулою: (2-гідроксіетансульфоніл)піперидину, (n) (2R,4S)-1-{N-(3,5-бістрифторметилбензил)-NR11 метил}амінокарбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-412 R N (1-метилетансульфоніл)піперидину, (о) (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5, бістрифторметилфеніл)етил}-Nде R11 і R12 однакові або різні, і кожний являє сометил]амінокарбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4бою атом водню, заміщену карбонільну групу, за(4-гідроксипіперидинокарбоніл)піперидину, міщену сульфонільну групу, необов'язково замі(р) (2R,4S)-1-{N-(3,5-бicтpифтopмeтилбeнзил)-Nщену алкільну групу або гетероциклічну групу, що метил}амінокарбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4містить 1-4 атоми, вибраних з атома азоту, атома метансульфонілпіперидину, кисню і атома сірки як гетероатоми, де гетероцик(q) (2R,4S)-1-{N-(3,5-бістрифторметилбензил)-Nлічна група необов'язково заміщена, і атом азоту у метил}амінокарбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4гетероциклічній групі необов'язково окиснений; ((R)-2-гідроксипропіоніл)піперидину, або R11 і R12, взяті разом з сусіднім атомом азоту, (r) (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5утворюють гетероциклічну групу, вибрану з піпебістрифторметилфеніл)етил}-Nридиногрупи, азациклогептильної групи, піролідиметил]амінокарбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4ногрупи, імідазолідинільної групи, гексагідропіри(2-гідроксіацетиламіно)піперидину і мідинільної групи, тіазолідильної групи, (s) (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5морфоліногрупи, триазолільної групи, тетразолібістрифторметилфеніл)етил}-N-метил]амінольної групи і пуринільної групи, де гетероциклічна карбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4-(1група необов'язково заміщена, і атом азоту у гетеметилетилтіо)піперидину, роциклічній групі необов'язково окиснений. або її фармацевтично прийнятні солі. 9. Сполука, вибрана з наступних від (а) до (s): 10. Спосіб одержання сполуки піперидину форму(a) (2R,4S)-1-[N-(1-(S)-(3,5ли (I'): бістрифторметилфеніл)етил)-NR2 метил]амінокарбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4R1 R3 (2-гідрокси-2-метилпропіоніламіно)піперидину, B (b) (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5N N бістрифторметилфеніл)етил}-N(I') метил]амінокарбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4O 4 ((S)-3-гідроксибутириламіно)піперидину, R (c) (2R,4S)-1-{N-(3,5-бістрифторметилбензил)-NA метил}амінокарбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4, (2-гідроксіетиламінокарбонілокси)піперидину, де кільце А являє собою необов'язково заміщене (d) (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5бензольне кільце, кільце В являє собою необов'язбістрифторметилфеніл)етил}-Nково заміщене бензольне кільце, R1 являє собою метил]амінокарбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4необов'язково заміщену алкільну групу, необов'яз(3-гідрокси-3-метилбутириламіно)піперидину, ково заміщену гідроксильну групу, заміщену тіоль(e) (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5ну групу, заміщену карбонільну групу, заміщену бістрифторметилфеніл)етил}-Nсульфінільну групу, заміщену сульфонільну групу метил]амінокарбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4або групу, представлену формулою: ((R)-3-гідроксибутириламіно)піперидину, R11 (f) (2R,4S)-1-{N-(3,5-бістрифторметилбензил)-Nметил}амінокарбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4R12 N (2-гідрокси-2-метилпропансульфоніл)піперидину, (g) (2R,4S)-1-{N-(3,5-бістрифторметилбензил)-N, метил}амінокарбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4де R11 і R12 однакові або різні, і кожний являє со(2-гідрокси-2-метилпропансульфініл)піперидину, бою атом водню, заміщену карбонільну групу, за(h) (2R,4S)-1-{N-(3,5-біcтрифторметилбензил)-Nміщену сульфонільну групу, необов'язково заміметил}амінокарбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4щену алкільну групу або гетероциклічну групу, що ((S)-2-гідроксипропансульфоніл)піперидину, містить 1-4 атоми, вибраних з атома азоту, атома 5 76887 6 кисню і атома сірки як гетероатоми, де гетероцикабо її фармацевтичнo прийнятної солі, що вклюлічна група необов'язково заміщена, і атом азоту у чає відновлення сполуки формули [IV]: гетероциклічній групі необов'язково окиснений; R2 O або R11 і R12, взяті разом з сусіднім атомом азоту, B утворюють гетероциклічну групу, вибрану з піпеN Z ридиногрупи, азациклогептильної групи, піролідиногрупи, імідазолідинільної групи, гексагідропіримідинільної групи, тіазолідильної групи, морфоліногрупи, триазолільної групи, тетразолільної групи і пуринільної групи, де гетероциклічна група необов'язково заміщена, і атом азоту у гетероциклічній групі необов'язково окиснений, R2 являє собою атом водню, необов'язково заміщену гідроксильну групу, необов'язково заміщену аміногрупу, необов'язково заміщену алкільну групу, заміщену карбонільну групу або атом галогену, де R3 являє собою атом водню або необов'язково заміщену алкільну групу, R4 являє собою атом водню або необов'язково заміщену алкільну групу, або її фармацевтичнo прийнятної солі, що включає здійснення взаємодії сполуки формули (II): R2 R1 (IV) O R4 A , де кільце А, кільце В, R2, Z і R4 мають вказані вище значення, і, за бажанням, перетворення в її фармацевтичнo прийнятну сіль. 12. Спосіб одержання сполуки піперидину формули (І-b): R11 R2 N R12 N O NH (I-b) R4 A (II) A , де кільце A, R1 і R2 мають вказані вище значення, зі сполукою формули (III): R3 B HN B Z (III) R4 , де кільце В, R3 і R4 мають вказані вище значення, у присутності агента, що утворює карбамідний зв'язок, і, за бажанням, перетворення в її фармацевтичнo прийнятну сіль. 11. Спосіб одержання сполуки піперидину формули (I-а): R2 HO N B Z (I-a) O R4 A , де кільце А являє собою необов'язково заміщене бензольне кільце, кільце В являє собою необов'язково заміщене бензольне кільце, R2 являє собою атом водню, необов'язково заміщену гідроксильну групу, необов'язково заміщену аміногрупу, необов'язково заміщену алкільну групу, заміщену карбонільну групу або атом галогену, Z являє собою атом кисню або групу, представлену -N(R3)-, де R3 являє собою атом водню або необов'язково заміщену алкільну групу, і R4 являє собою атом водню або необов'язково заміщену алкільну групу, , де кільце А являє собою необов'язково заміщене бензольне кільце, кільце В являє собою необов'язково заміщене бензольне кільце, R2 являє собою атом водню, необов'язково заміщену гідроксильну групу, необов'язково заміщену аміногрупу, необов'язково заміщену алкільну групу, заміщену карбонільну групу або атом галогену, Z являє собою атом кисню або групу, представлену -N(R3)-, де R3 являє собою атом водню або необов'язково заміщену алкільну групу, R4 являє собою атом водню або необов'язково заміщену алкільну групу, R11 і R12 однакові або різні і кожний являє собою атом водню, заміщену карбонільну групу, заміщену сульфонільну групу, необов'язково заміщену алкільну групу або гетероциклічну групу, що містить 1-4 атоми, вибраних з атома азоту, атома кисню і атома сірки як гетероатоми, де гетероциклічна група необов'язково заміщена, і атом азоту у гетероциклічній групі необов'язково окиснений, або R11 і R12, взяті разом з сусіднім атомом азоту, утворюють гетероциклічну групу, вибрану з піперидиногрупи, азациклогептильної групи, піролідиногрупи, імідазолідинільної групи, гексагідропіримідинільної групи, тіазолідильної групи, морфоліногрупи, триазолільної групи, тетразолільної групи і пуринільної групи, де гетероциклічна група необов'язково заміщена і атом азоту у гетероциклічній групі необов'язково окиснений, або її фармацевтично прийнятної солі, що включає здійснення взаємодії сполуки формули (IV): R2 O N B Z (IV) O R4 A , 7 76887 8 де кільце А, кільце В, R2, Z, R3 і R4 мають вказані 14. Спосіб одержання сполуки піперидину формувище значення, зі сполукою формули (V): ли (І"): R11 R2 R1 N X1 (V) B N O R12 , де R11 і R12 мають вказані вище значення, і X1 яв(I") O ляє собою атом водню, гідроксильну групу, атом R4 кремнію, атом літію або атом магнію, і, за бажанA ням, перетворення в її фармацевтичнo прийнятну сіль. , 13. Спосіб одержання сполуки піперидину формуде кільце А являє собою необов'язково заміщене ли (I-c): бензольне кільце, кільце В являє собою необов'язR2 ково заміщене бензольне кільце, R1 являє собою 13 необов'язково заміщену алкільну групу, необов'язR B ково заміщену гідроксильну групу, заміщену тіольN Z ну групу, заміщену карбонільну групу, заміщену (I-c) сульфінільну групу, заміщену сульфонільну групу O 4 R або групу, представлену формулою: A R11 , де кільце А являє собою необов'язково заміщене бензольне кільце, кільце В являє собою необов'язково заміщене бензольне кільце, R13 являє собою необов'язково заміщену карбоксильну групу, R2 являє собою атом водню, необов'язково заміщену гідроксильну групу, необов'язково заміщену аміногрупу, необов'язково заміщену алкільну групу, заміщену карбонільну групу або атом галогену, Z являє собою атом кисню або групу, представлену N(R3)-, де R3 являє собою атом водню або необов'язково заміщену алкільну групу, R4 являє собою атом водню або необов'язково заміщену алкільну групу, або її фармацевтичнo прийнятної солі, що включає здійснення взаємодії сполуки формули (IV): R2 O N B Z (IV) O R4 A , де кільце А, кільце В, R2, Z, R3 і R4 мають вказані вище значення, зі сполукою формули [VI]: X2CH2R13, (VI) де X2 являє собою відщеплювану групу і R13 має вказані вище значення, відновлення одержаної сполуки формули (VII): R2 R13 N N , де R11 і R12 однакові або різні, і кожний являє собою атом водню, заміщену карбонільну групу, заміщену сульфонільну групу, необов'язково заміщену алкільну групу або гетероциклічну групу, що містить 1-4 атоми, вибраних з атома азоту, атома кисню і атома сірки як гетероатоми, де гетероциклічна група необов'язково заміщена, і атом азоту у гетероциклічній групі необов'язково окиснений, або R11 і R12, взяті разом з сусіднім атомом азоту, утворюють гетероциклічну групу, вибрану з піперидиногрупи, азациклогептильної групи, піролідиногрупи, імідазолідинільної групи, гексагідропіримідинільної групи, тіазолідильної групи, морфоліногрупи, триазолільної групи, тетразолільної групи і пуринільної групи, де гетероциклічна група необов'язково заміщена, і атом азоту у гетероциклічній групі необов'язково окиснений, R2 являє собою атом водню, необов'язково заміщену гідроксильну групу, необов'язково заміщену аміногрупу, необов'язково заміщену алкільну групу, заміщену карбонільну групу або атом галогену, і R4 являє собою атом водню або необов'язково заміщену алкільну групу, або її фармацевтичнo прийнятної солі, що включає здійснення взаємодії сполуки формули (II): R2 R1 NH (II) B Z A (VII) O R12 R4 A , де кільце А, кільце В, R13, R2, Z, R3 і R4 мають вказані вище значення, і, за бажанням, перетворення в її фармацевтичнo прийнятну сіль. , де кільце A, R1 і R2 мають вказані вище значення, зі сполукою формули (III'): 9 76887 10 пальних, алергічних захворювань, болю, мігрені, невралгії, свербежу, кашлю, захворювань центраB льної нервової системи, захворювань органів траHO (III') влення, нудоти, блювання, порушень уринарної системи, захворювань кровоносної системи і порушень імунної системи. R4 , 18. Спосіб лікування і профілактики захворювань, 4 де кільце В і R мають вказані вище значення, вибраних із запальних, алергічних захворювань, у присутності агента, що утворює карбамідний болю, мігрені, невралгії, свербежу, кашлю, захвозв'язок, і, за бажанням, перетворення в її фармарювань центральної нервової системи, захворюцевтичнo прийнятну сіль. вань органів травлення, нудоти, блювання, пору15. Фармацевтична композиція, що містить клінічшень уринарної системи, захворювань но ефективну дозу сполуки за будь-яким з пп. 1-9 і кровоносної системи і порушень імунної системи, фармацевтичнo прийнятний носій. що включає введення ссавцеві клінічно ефектив16. Сполука за будь-яким з пп. 1-9 як клінічно ефеної дози сполуки за будь-яким з пп. 1-9. ктивний інгредієнт. 19. Спосіб за п. 18, де захворюванням є порушен17. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-9 ня уринарної системи. для одержання лікарського засобу для лікування або профілактики захворювання, вибраного із за Даний винахід відноситься до нової сполуки піперидину, що володіє чудовою антагоністичною дією відносно рецептора тахікініну. Тахікінін являє собою загальну назву для групи нейропептидів і раніше були відомі речовина Ρ (тут і далі називається SP), нейрокінін-А і нейрокінін-В, що зустрічаються у ссавців. Відомо, що дані пептиди демонструють різні типи біологічних активностей за рахунок зв'язування відповідних їм рецепторів, які існують in vivo (нейрокінін-1, нейрокінін-2, нейрокінін-3). Серед них SP являє собою один з тих пептидів, які були відомі раніше інших нейропептидів, і були детально вивчені. Його існування було підтверджене в екстракті, одержаному з кишкового тракту коня у 1931 році, і він являв собою пептид, що включає 11 амінокислот, будова яких була визначена у 1971. SP присутній у всій периферичній нервовій системі і володіє фізіологічними активностями, такими як судинорозширювальна здатність, промотування проникності судин, скорочення гладкої мускулатури, (збудження нейронів), активність відносно слиновиділення, діуретична активність, імунологічна активність і т.д., а також може виконувати нейротрансмітерні функції первинних сенсорнихнейронів. Більш конкретно, відомо, що SP, що виділяється із закінчення заднього рогу спинного мозку після больового імпульсу, передає інформацію про біль вторинним нейронам, і що SP, що виділяється з периферичних закінчень, індукує запальну реакцію рецепторів. На основі цих фактів вважають, що SP залучений до різного типу захворювань (наприклад, біль, запалення, алергія, полакіурія, нетримання сечі, респіраторні захворювання, психічні розлади, депресії, почуття тривоги, блювання і т.д.) і також вважають, що SP пов'язаний з недоумством типу хвороби Альцгеймера [Review: Physiological Reviews, vol.73, pp.229308 (1993), Journal of Autonomic Pharmacology, vol.13, pp.23-93 (1993)]. До нашого часу як терапевтичний агент для згаданих вище захворювань (особливо для блю вання, депресій, порушень уринарної системи і т.д.), не було виявлено жодної сполуки, яка володіла б чудовою антагоністичною дією відносно рецепторів тахікініну (особливо антагоністичною дією відносно SP рецепторів), і у той же самий час володіла б досить задовільною безпечністю, стабільністю (метаболізм, динаміка in vivo та абсорбція) і т.д. Тому були зроблені пошуки сполуки, яка володіло б чудовою антагоністичною дією відносно рецепторів тахікініну і володіла б досить задовільним клінічним ефектом як терапевтичний агент. Відповідно, мета даного винаходу полягає в одержанні сполуки, що володіє чудовою антагоністичною дією відносно рецепторів тахікініну і володіє задовільним клінічним ефектом з точки зору безпечності, стабільності (метаболізм, динаміка in vivo та абсорбція) і т.д. Даний винахід відноситься до сполуки піперидину, представленої формулою [І]: [I] де кільце А являє собою необов'язково заміщене бензольне кільце, кільце В являє собою необов'язково заміщене бензольне кільце, R1 являє собою необов'язково заміщену алкільну групу, необов'язково заміщену гідроксильну групу, заміщену тіольну групу, заміщену карбонільну групу, заміщену сульфінільну групу, заміщену сульфонільну групу або групу, представлену формулою: де R11 і R12 однакові або різні, і кожний являє собою атом водню, заміщену карбонільну групу, 11 76887 12 заміщену сульфонільну групу, необов'язково заатома азоту, атома кисню і атома сірки як гетероаміщену алкільну групу або гетероциклічну групу, томи, алкільну групу, необов'язково захищену гідщо містить 1-4 атоми, вибраних з атома азоту, роксильну або алкоксигрупу. Прикладами тригалоатома кисню і атома сірки як гетероатоми, де гетегеноалкільної групи є трифторметильна група або роциклічна група необов'язково заміщена, і атом трихлорметильна група і т.д. Прикладами гетероазоту у гетероциклічній групі необов'язково окисциклічної групи є тетразолільна група і т.д. нений; або R11 і R12, взяті разом з сусіднім атомом У даному винаході прикладами захисної групи азоту, утворюють гетероциклічну групу, вибрану з у необов'язково захищеній гідроксильній групі слупіперидиногрупи, азациклогептильної групи, пірожать звичайні захисні групи, такі як необов'язково лідиногрупи, імідазолідинільної групи, гексагідрозаміщена арилалкільна група, необов'язково заміпіримідинільної групи, тіазолідильної групи, морщена силільна група і ацильна група. З перерахофоліногрупи, триазолільної групи, тетразолільної ваного вище переважні арилалкільні групи, такі як групи і пуринільної групи, де гетероциклічна група бензильна група і фенетильна група, заміщені синеобов'язково заміщена, і атом азоту у гетероциклільні групи, такі як трет-бутилдиметилсилільна лічній групі необов'язково окиснений, група і трет-бутилдифенілсилільна група, і ацильні R2 являє собою атом водню, необов'язково групи, такі як формільна група, ацетильна група, заміщену гідроксильну групу, необов'язково заміпропіонільна група, малонільна група, акрилоїльна щену аміногрупу, необов'язково заміщену алкільну група і бензоїльна група. групу, заміщену карбонільну групу або атом галоУ даному винаході R1 являє собою необов'язгену, Ζ являє собою атом кисню або групу, предково заміщену алкільну групу, необов'язково заміставлену -N(R3)-, де R3 являє собою атом водню щену гідроксильну групу, заміщену тіольну групу, або необов'язково заміщену алкільну групу, R4 заміщену карбонільну групу, заміщену сульфінільявляє собою атом водню або необов'язково заміну групу, заміщену сульфонільну групу або групу, щену алкільну групу, або її фармацевтично прийнпредставлену формулою: ятної солі. У даному винаході кільце А являє собою необов'язково заміщене бензольне кільце, і прикладами замісників бензольного кільця можуть служити алкільна група, атом галогену, ціаногрупа, де R11 і R12 однакові або різні, і кожний являє необов'язково захищена гідроксильна або алкоксобою атом водню, заміщену карбонільну групу, сигрупа. Кільце А може містити від 1 до 3 з цих заміщену сульфонільну групу, необов'язково зазамісників, які можуть бути однаковими або різміщену алкільну групу або гетероциклічну групу, ними. що містить 1-4 атоми, вибраних з атома азоту, У даному винаході кільце В являє собою неатома кисню і атома сірки як гетероатоми, де гетеобов'язково заміщене бензольне кільце, і приклароциклічна група необов'язково заміщена, і атом дами замісників бензольного кільця є тригалогеазоту у гетероциклічній групі необов'язково окисноалкільна група, атом галогену, ціаногрупа, нений; або R11 і R12, взяті разом з сусіднім атомом фенільна група, гетероциклічна група, що містить азоту, утворюють гетероциклічну групу, вибрану з 1-4 атоми, вибраних з атома азоту, атома кисню і піперидиногрупи, азациклогептильної групи, піроатома сірки як гетероатоми, алкільна група, нелідиногрупи, імідазолідинільної групи, гексагідрообов'язково захищена гідроксильна або алкоксигпіримідинільної групи, тіазолідильної групи, моррупа. Кільце В може містити від 1 до 3 з цих замісфоліногрупи, триазолільної групи, тетразолільної ників, які можуть бути однаковими або різними. групи і пуринільної групи, де гетероциклічна група Переважними прикладами кільця А і кільця В у необов'язково заміщена, і атом азоту у гетероциксполуці даного винаходу є сполуки, в яких кільце А лічній групі необов'язково окиснений. являє собою бензольне кільце формули: Зі згаданого вище R1 переважно являє собою необов'язково заміщену алкільну групу, необов'язково заміщену гідроксильну групу, заміщену тіольну групу, заміщену карбонільну групу, заміщену сульфінільну групу, заміщену сульфонільну групу або групу, представлену формулою: і кільце В являє собою бензольне кільце формули: де А1, А2 і А3 однакові або різні, і кожний являє собою атом водню, атом галогену, алкільну групу, необов'язково захищену гідроксильну або алкоксигрупу, В1, В2 і В3 однакові або різні, і кожний являє собою атом водню, тригалогеноалкільну групу, атом галогену, ціаногрупу, фенільну групу, гетероциклічну групу, що містить 1-4 атоми, вибраних з де R11 і R12 однакові або різні, і кожний являє собою атом водню, заміщену карбонільну групу, заміщену сульфонільну групу, необов'язково заміщену алкільну групу або гетероциклічну групу, що містить 1-4 атоми, вибраних з атома азоту, атома кисню і атома сірки як гетероатоми, де гетероциклічна група необов'язково заміщена, і атом азоту у гетероциклічній групі необов'язково окиснений, далі переважні необов'язково заміщена алкільна група, необов'язково заміщена гідроксильна 13 76887 14 група, заміщена тіольна група, заміщена карбоніможе бути заміщена гідроксильною групою, алкокльна група, заміщена сульфінільна група, заміщесикарбонільною групою, карбоксильною групою, на сульфонільна група або група, представлена гідроксіалкіл-амінокарбонільною групою, алкоксіаформулою: лкіламішжарбонільною групою, алкілтіоалкіламінокарбонільною групою, алкілсульфінілалкіламінокарбонільною групою, алкілсульфонілалкіламінокарбонільною групою або морфоліногрупою, оксогрупа або гідроксильна група. де R11 являє собою заміщену карбонільну груПрикладами замісників заміщеної сульфінільпу, заміщену сульфонільну групу або гетероцикліної групи у згаданому вище п.(2) є алкільна група чну групу, що містить 1-4 атоми, вибраних з атома або тієнільна група. азоту, атома кисню і атома сірки як гетероатоми, Прикладами замісників заміщеної сульфонільде гетероциклічна група необов'язково заміщена, і ної групи у згаданому вище п.(3) є алкільна група атом азоту у гетероциклічній групі необов'язково або тієнільна група. окиснений, і R12 являє собою атом водню, необоПрикладами замісників необов'язково заміщев'язково заміщену алкільну групу, заміщену карбоної алкільної групи у згаданому вище п.(4) є ненільну групу, заміщену сульфонільну групу або обов'язково заміщена гідроксильна група, діалкігетероциклічну групу, що містить 1-4 атоми, вибламіногрупа або моноциклічна гетероциклічна раних з атома азоту, атома кисню і атома сірки як група, що містить 1-4 атоми, вибраних з атома гетероатоми, де гетероциклічна група необов'язсірки, атома азоту і атома кисню як гетероатоми ково заміщена і атом азоту у гетероциклічній групі (моноциклічна гетероциклічна група необов'язково необов'язково окиснений. заміщена). Прикладами замісників необов'язково У даному винаході прикладами замісників у заміщеної гідроксильної групи є алкільна група, необов'язково заміщеній алкільній групі R1 є алкоалкілсульфонільна група або тетрагідропіранільна ксикарбонільна група, морфолінокарбонільна гругрупа. Прикладами моноциклічної гетероциклічної па, піридиламінокарбонільна група, морфоліноагрупи є піридильна група, піперидинільна група, мінокарбонільна група, піперидино-карбонільна морфоліногрупа, ізоксазолільна група, триазолільгрупа, заміщена алкоксифенільна група, діалкілана група, тетразолільна група або піролідинільна мінокарбонільна група, гідроксильна група, гідрокгрупа. Прикладами замісників моноциклічної гетесіалкіламінокарбонілоксигрупа або алкілпіперазироциклічної групи є алкільна група або фенільна нокарбонільна група. група. У даному винаході прикладами замісників не1 У даному винаході прикладами замісників заобов'язково заміщеної гідроксильної групи в R є міщеної тіольної групи біля R1 є заміщена феніль(1) заміщена карбонільна група, на група, заміщена карбонільна група або необо(2) заміщена сульфінільна група, в'язково заміщена алкільна група. Приклад (3) заміщена сульфонільна група або замісника заміщеної фенільної групи являє собою (4) необов'язково заміщена алкільна група. гідроксильна група. Приклад замісника заміщеної Прикладами замісників заміщеної карбонільної карбонільної групи являє собою алкільна група. групи у згаданому вище п.(1) є необов'язково заПрикладами замісників необов'язково заміщеної міщена алкільна група, необов'язково заміщена алкільної групи є алкіламінокарбонільна група, алкоксигрупа, заміщена аміногрупа, моноциклічна діалкіламінокарбонільна група, алкоксикарбонілагетероциклічна група, що містить 1-2 атоми, вибміногрупа, гідроксіалканоїламіногрупа, морфолінораних з атома азоту і атома кисню як гетероатоми карбоніламіногрупа, гідроксіалкіламінокарбоніла(моноциклічна гетероциклічна група необов'язково міногрупа, алканоїлоксигрупа або гідроксильна заміщена). Прикладом замісника необов'язково група. заміщеної алкільної групи є гідроксильна група. У даному винаході прикладами замісників заПрикладами замісників необов'язково заміщеної міщеної карбонільної групи біля R1 є гідроксильна алкоксигрупи є алкоксигрупа, гідроксильна група група, алкоксигрупа, необов'язково заміщена аміабо атом галогену. Прикладами замісників заміногрупа або моноциклічна гетероциклічна група, щеної аміногрупи є алкільна група, заміщена грущо містить 1-4 атоми, вибраних з атома сірки, пою, вибраною з атома галогену, діалкіламіногруатома азоту і атома кисню як гетероатоми (монопи, піперидинільної групи, морфоліногрупи, циклічна гетероциклічна група необов'язково Закарбоксильної групи, морфоліно-карбонільної груміщена). Прикладами замісників необов'язково пи, діалкіламінокарбонільної групи, алкіламінокарзаміщеної аміногрупи є (а) група(групи) вибрана з бонільної групи, алканоїламіногрупи, алкілтіогрупи, піридильної групи, необов'язково заміщеної гідрокалкоксигрупи, алкілсульфонільної групи, алканоїсильною групою(групами), піримідильної групи, локсигрупи і гідроксильної групи; піперидинільна алкілпіридогрупи, піразинільної групи і алкільної група, заміщена гідроксіалканоїльною групою або групи, необов'язково заміщеної гідроксильною алкоксіалканоїльною групою; або діалкіламіносугрупою або ціаногрупою. Прикладами моноциклічльфонільна група. Прикладами моноциклічної геної гетероциклічної групи є піперидиногрупа, піпетероциклічної групи є морфоліногрупа, піперазиніразиногрупа, морфоліногрупа, тіоморфоліногрупа льна група, імідазолільна група, або піролідиногрупа. тіоморфоліногрупа, піперидиногрупа, фурильна Прикладами замісників моноциклічної гетерогрупа, тетрагідротіазолінільна група або піролідициклічної групи є алкільна група, гідроксильна грунільна група. Прикладами замісників моноциклічпа, оксогрупа, піримідильна група, піразинільна ної гетероциклічної групи є алкільна група, яка 15 76887 16 група, алкілсульфонільна група, алканоїльна група ізобензофуранільна група, хроменільна група, інабо гідроксіалкільна група. долільна група, ізоіндолільна група, індазолільна У даному винаході прикладами замісників загрупа, пуринільна група, хінолізинільна група, наміщеної сульфінільної групи біля R1 є гідроксильна фтиридинільна група, хіноксалінільна група, циногрупа або необов'язково заміщена алкільна група. лінільна група, хінолільна група, ізохінолільна груПрикладами замісника необов'язково заміщеної па, бензотіазолільна група, бензизотіазолільна алкільної групи є гідроксильна група. група, хіназолінільна група, фталазинільна група, У даному винаході прикладами замісника забензоксазолільна група, бензімідазолільна група, міщеної сульфонільної групи біля R1 є необов'язптеридинільна група, піридопіримідинільна група, ково заміщена алкільна група. Прикладами замісізохроманільна група, хроманільна група, індолініників необов'язково заміщеної алкільної групи є льна група, ізоіндолінільна група, тетрагідрохіногідроксильна група або алканоїлоксигрупа. лільна група, тетрагідроізохінолільна група, тетраУ даному винаході, якщо R1 являє собою групу гідрохіноксалінільна група, дигідрофталазинільна формули: група і т.д. З цих гетероциклічних груп переважно використовувати піридильну групу, піролідинільну групу, піперазинільну групу, хінолільну групу, піперидинільну групу, піримідильну групу, тіазолільну групу, піразинільну групу, морфоліногрупу, тіоморфоліногрупу, індолільну групу, цинолінільну гру(1) прикладами замісників заміщеного карбопу, фурильну групу, тетрагідрофурильну групу, нілу в R11 і R12 є необов'язково заміщена алкільна тієнільну групу і т.д. Прикладами замісників гетегрупа, необов'язково заміщена алкоксигрупа, нероциклічної групи є діалкіламіногрупа, алкоксикаробов'язково заміщена арильна група, заміщена бонільна група, морфоліноалкільна група, гідроксіаміногрупа або гетероциклічна група, що містить алкільна група, алкільна група, бензилоксигрупа, 1-4 атоми, вибраних з атома азоту, атома кисню і алкоксикарбонільна група, алканоїльна група, гідатома сірки як гетероатоми, де гетероциклічна роксильна група, оксогрупа або формільна група. група необов'язково заміщена, і атом азоту у гете(2) Прикладами замісників заміщеної сульфороциклічній групі необов'язково окиснений. Прикнільної групи в R11 і R12 є необов'язково заміщена ладами замісників необов'язково заміщеної алкіалкільна група, ціанофенільна група, діалкіламінольної групи є алкіламінокарбонільна група, група або алкенільна група. Прикладами заміснидіалкіламінокарбонільна група, в якій її алкільний ків необов'язково заміщеної алкільної групи є атом фрагмент необов'язково заміщений гідроксильною галогену, гідроксильна група, діалкіламіногрупа, групою, амінокарбонільна група, алкоксикарбонінеобов'язково заміщена гідроксильною групою, ламіногрупа, алканоїламіногрупа, аміногрупа, заморфоліногрупа, піперидиногрупа або 4міщена алкоксикарбонільною групою і алкільною метилпіперазиногрупа. групою, аміногрупа, заміщена алканоїльною гру(3) Прикладами замісників необов'язково запою і алкільною групою, алкоксигрупа, атом галоміщеної алкільної групи в R11 і R12 є діалкіламіногену, тетразолільна група, піридильна група, фукарбонільна група, алкоксигрупа, діалкіламіногрурильна група, гідроксильна група, алкілтіогрупа, 2па, ціаногрупа, морфоліногрупа, піридільна група оксопіролідиногрупа, 2-амінотіазолільна група, 2або атом галогену. тіол-4-алкілтіазолільна група, 2,2-діалкіл-1,3(4) Гетероциклічною групою, що містить 1-4 діоксоланільна група, циклоалкільна група, алкілатоми, вибраних з атома азоту, атома кисню і атосульфінільна група, алкілсульфонільна група, тієма сірки як гетероатоми, в R11 і R12 є насичені або нільна група, група 5-метил-2,4(1Н,3Н)ненасичені моноциклічні або біциклічні ароматичні піримідиндіону, аміногрупа або діалкіламіногрупа. гетероциклічні групи, такі як тієнільна група, фуриПрикладами замісників необов'язково заміщеної льна група, піранільна група, піролільна група, арильної групи є нітрогрупа або аміногрупа, і приімідазолільна група, піразолільна група, ізотіазолікладами арильної групи є фенільна група, нафтильна група, ізоксазолільна група, піридильна грульна група, фенантрильна група або антраценільпа, піразинільна група, піримідинільна група, пірина група. Прикладами замісників заміщеної дазинільна група, піролідинільна група, аміногрупи є алкільна група, необов'язково заміпіролінільна група, імідазолідинільна група, імідащена групою, вибраною з атома галогену, алкоксизолінільна група, піразолідинільна група, піразолігрупи і гідроксильної групи, і аміногрупа є монозанільна група, піперидильна група, піперазинільна міщеною або дизаміщеною. Прикладами група, морфолінільна група, бензотієнільна група, гетероциклічної групи є насичена або ненасичена бензофурильна група, ізобензофуранільна група, моноциклічна або біциклічна ароматична група, хроменільна група, індолільна група, ізоіндолільна така як тієнільна група, фурильна група, тетрагідгрупа, індазолільна група, пуринільна група, хінорофурильна група, піранільна група, піролільна лізинільна група, нафтиридинільна група, хіноксагрупа, імідазолільна група, піразолільна група, лінільна група, цинолінільна група, хінолільна груізотіазолільна група, ізоксазолільна група, піридипа, ізохінолільна група, бензотіазолільна група, льна група, піразинільна група, піримідинільна бензизотіазолільна група, хіназолінільна група, група, піридазинільна група, піролідинільна група, фталазинільна група, бензоксазолільна група, бепіролінільна група, імідазолідинільна група, іміданзімідазолільна група, птеридинільна група, піризолінільна група, піразолідинільна група, піразолідопіримідинільна група, ізохроманільна гоупа, нільна група, піперидильна група, піперазинільна хроманільна група, індолінільна група, ізоіндолінігрупа, морфолінільна група, тіоморфолінільна грульна група, тетрагідрохінолільна група, тетрагідропа, бензотієнільна група, бензофурильна група, 17 76887 18 ізохінолільна група, тетрагідро-хіноксалінільна вказати сполуку, в якій R1 являє собою необов'язгрупа, дигідрофталазинільна група. З цих гетероково заміщену гідроксильну групу. З цих сполук циклічних груп переважно використовувати пірипереважні сполуки, в яких R1 являє собою неободильну групу, піролільну групу, піперазинільну грув'язково заміщену алкоксигрупу. Крім того, перепу, хінолільну групу, піперидинільну групу, важні сполуки, в яких R1 являє собою необов'язкопіримідильну групу, тіазолільну групу, піразинільну во заміщену карбонілоксигрупу. групу, морфоліногрупу, індолільну групу, цинолініПереважними замісниками необов'язково зальну групу, фурильну групу, тієнільну групу і т.д. міщеної алкоксигрупи є гідроксильна група, алкілПрикладами замісників гетероциклічної групи є сульфонілоксигрупа, тетрагідропіранілоксигрупа, діалкіламіногрупа, алкоксикарбонільна група, алкітриазолільна група, тетразолільна група, необольна група, алкоксигрупа, гідроксильна група, атом в'язково заміщена алкільною групою або алкоксиггалогену і т.д. рупою, і більш переважно гідроксильна група або Далі, якщо R11 і R12 утворюють зв'язок між свотетрагідропіранілоксигрупа. Переважними замісїми кінцями, з утворенням з сусіднім атомом азоту никами необов'язково заміщеної карбонілоксигругетероциклічної групи, вибраної з піперидиногрупи, пи є морфоліногрупа, імідазолільна група, алкілаазациклогептильної групи, піролідиногрупи, імідаміногрупа, в якій її алкільний фрагмент золідинільної групи, гексагідропіримідинільної грунеобов'язково заміщений гідроксильною групою, пи, тіазолідильної групи, морфоліногрупи, триазоморфолінокарбонільною групою, діалкіламінокарлільної групи, тетразолільної групи і пуринільної бонільною групою, алкіламінокарбонільною гругрупи, тоді прикладами замісників гетероциклічної пою, алканоїламіногрупою, алкілтіогрупою, алкокгрупи є алкільна група, заміщена алкоксигрупою сигрупою, алкілсульфонільною групою, або гідроксильною групою, піперидинільна група, алканоїлоксигрупою або карбоксильною групою; алкоксифенільна група, алканоїльна група, гідрокпіперидиногрупа, заміщена гідроксильною групою, сильна група, оксогрупа і аміногрупа. алкоксикарбонільною групою, карбоксильною груЯкщо атом азоту гетероциклічної групи окиспою, гідроксіалкіламіно-карбонільною групою, алнений, стан окисненого атома азоту означає стан, коксіалкіламінокарбонільною групою, алкілтіоалпри якому атом азоту катіонізований, прикладами кіл-амінокарбонільною групою, чого є N-оксоморфоліногрупа або Nалкілсульфінілалкіламінокарбонільною групою, алкілморфоліногрупа. алкілсульфонілалкіламінокарбонільною групою У даному винаході R2 являє собою атом водабо гідроксіалкільною групою; піперидиніламіногню, необов'язково заміщену гідроксильну групу, рупа, заміщена гідроксіалканоїльною групою або необов'язково заміщену аміногрупу, необов'язково алкоксіалканоїльною групою; тіоморфоліногрупа, в заміщену алкільну групу, заміщену карбонільну якій атом сірки необов'язково заміщений оксогругрупу або атом галогену. пою; оксопіролідинільна група; оксотетрагідротіаУ даному винаході замісником необов'язково золінільна група; або діалкіламіносульфоніламінозаміщеної гідроксильної групи в R2 є алкільна група, і більш переважно морфоліногрупа; група. алкіламіногрупа, в якій її алкільний фрагмент неУ даному винаході замісником необов'язково обов'язково заміщений гідроксильною групою; або заміщеної аміногрупи в R2 є алкільна група. тіоморфоліногрупа, в якій атом сірки заміщений У даному винаході замісником необов'язково оксогрупою. заміщеної алкільної групи в R2 є алкоксигрупа. Як переважну сполуку даного винаходу можна У даному винаході прикладами замісників завказати сполуку, в якій R1 являє собою заміщену міщеної карбонільної групи в R2 є гідроксильна тіольну групу. група, алкоксигрупа або алкіламіногрупа. Переважними замісниками необов'язково заУ даному винаході прикладами Ζ є атом кисню міщеної тіольної групи є алканоїльна група або або група -N(R3)-. алкільна група, необов'язково заміщена гідроксиУ даному винаході прикладами R3 є атом водльною групою, алкіламінокарбонільна група, діалню або необов'язково заміщена алкільна група. кіламінокарбонільна група, алкоксикарбоніламіноПрикладами замісників необов'язково заміщеної група, гідроксіалканоїламіногрупа, алкільної групи в R3 є гідроксильна група, алканоїморфолінокарбоніл-аміногрупа, гідроксіалкіламільна група, атом галогену, алкоксигрупа або алкінокарбоніламіногрупа або алканоїлоксигрупа. Як ламіногрупа. переважну сполуку даного винаходу можна вказаУ даному винаході прикладами R4 є атом водти сполуку, в якій R1 являє собою заміщену карбоню або необов'язково заміщена алкільна група. нільну групу. Прикладами замісників необов'язково заміщеної Переважними замісниками необов'язково заалкільної групи в R4 є атом галогену, алкоксигрупа міщеної карбонільної групи є алкоксигрупа; аміноабо алкіламіногрупа. група, необов'язково заміщена піримідильною груПереважними сполуками даного винаходу є пою або алкілпіридогрупою; алкіламіногрупа, в якій сполуки, в яких R1 являє собою необов'язково заїї алкільний фрагмент необов'язково заміщений міщену алкільну групу. гідроксильною групою або ціаногрупою; Переважними замісниками необов'язково заді(гідроксіалкіл)аміногрупа; піридиламіногрупа, в міщеної алкільної групи є діалкіламінокарбонільна якій її піридильний фрагмент необов'язково замігрупа, морфолінокарбонільна група, гідроксильна щений гідроксильною групою; піперидиногрупа, група, алкоксикарбонільна група або гідроксіалкізаміщена гідроксигрупою або оксогрупою; піпераламінокарбонілоксигрупа. зиногрупа, заміщена оксогрупою, алкільною груЯк переважну сполуку даного винаходу можна пою, алкілсульфонільною групою або алканоїль 19 76887 20 ною групою; морфоліногрупа; тіоморфоліногрупа; групою, тетразолільною групою, гідроксильною або піролідиногрупа, заміщена гідроксіалкільною групою, алкілтіогрупою, алкілсульфінільною гругрупою або гідроксильною групою, і більш перевапою, алкілсульфонільною групою, 2жно піримідиламіногрупа або гідроксипіперазиногамінотіазолільною групою, 2рупа. оксопіролідиногрупою, 2-тіол-4Як переважну сполуку даного винаходу, можна алкілтіазолідинільною групою або циклоалкільною вказати сполуку, в якій R1 являє собою заміщену групою, і більш переважно алкоксигрупа, гідроксисульфінільну групу. льна група або циклоалкільна група. Переважними Переважними замісниками необов'язково зазамісниками необов'язково заміщеної амінокарбоміщеної сульфінільної групи є алкільна група, ненільної групи є атом галогену, гідроксильна група обов'язково заміщена гідроксильною групою або або алкільна група, необов'язково заміщена алкогідроксильна група, і більш переважно алкільна ксигрупою, і більш переважно алкільна група. Пегрупа, необов'язково заміщена гідроксильною груреважними замісниками необов'язково заміщеної пою. сульфонільної групи є алкільна група, необов'язЯк переважну сполуку даного винаходу можна ково заміщена гідроксильною групою або галогевказати сполуку, в якій R1 являє собою заміщену ном, алкенільна група або діалкіламіногрупа, і сульфонільну групу. більш переважно алкільна група. Переважними замісниками необов'язково заСполуки даного винаходу представлені сполуміщеної сульфонільної групи є алкільна група, некою формули [І], де кільце А являє собою бензообов'язково заміщена гідроксильною групою або льне кільце формули: алканоїлоксигрупою, і більш переважно алкільна група, необов'язково заміщена гідроксильною групою. Переважними сполуками даного винаходу є сполуки, в яких R1 являє собою групу формули: і кільце В являє собою бензольне кільце формули: де R11 і R12 однакові або різні, і кожний являє собою атом водню, заміщену карбонільну групу, заміщену сульфонільну групу, необов'язково заміщену алкільну групу або гетероциклічну групу, що містить 1-4 атоми, вибраних з атома азоту, атома кисню і атома сірки як гетероатоми, де гетероциклічна група необов'язково заміщена, і атом азоту у гетероциклічній групі необов'язково окиснений; або R11 і R12, взяті разом з сусіднім атомом азоту, утворюють гетероциклічну групу, вибрану з піперидиногрупи, азациклогептильної групи, піролідиногрупи, імідазолідинільної групи, гексагідропіримідинільної групи, тіазолідильної групи, морфоліногрупи, триазолільної групи, тетразолільної групи і пуринільної групи, де гетероциклічна група необов'язково заміщена, і атом азоту у гетероциклічній групі необов'язково окиснений. З цих сполук переважна сполука, в якій R11 являє собою заміщену карбонільну групу і R12 являє собою атом водню або алкільну групу. Далі, переважна кожна зі сполук, в якій R11 являє собою, відповідно, необов'язково заміщену алканоїльну групу, необов'язково заміщену амінокарбонільну групу, морфолінокарбонільну групу і піперидинілкарбонільну групу, заміщену алканоїльною групою. Іншим переважним прикладом служить сполука, в якій R11 являє собою заміщену сульфонільну групу і R12 являє собою атом водню або алкільну групу. Переважними замісниками необов'язково заміщеної алканоїльної групи є алканоїльна група, алкіламінокарбонільна група, діалкіламінокарбонільна група, амінокарбонільна група, алкоксикарбоніламіногрупа, алканоїламіногрупа, аміногрупа, заміщена алкоксикарбонільною групою і алкільною групою, аміногрупа, заміщена алканоїльною групою і алкільною групою, алкоксигрупа, необов'язково заміщена фенільною групою, фурильною де А1 являє собою алкільну групу, атом водню, атом галогену або алкоксигрупу, А2 являє собою атом водню або атом галогену, А3 являє собою атом водню, В1 являє собою тригалогеноалкільну групу, атом галогену або алкільну групу, В являє собою тригалогеноалкільну групу, атом галогену або алкільну групу, В3 являє собою атом водню, R1 являє собою гідроксильну групу; алкільну групу, заміщену діалкіламінокарбонільною групою, морфолінокарбонільною групою, гідроксильною групою, алкоксикарбонільною групою, морфоліноамінокарбонільною групою, гідроксіалкіламінокарбонілоксигрупою або алкілпіперазинокарбонільною групою; дигідроксифенілтіогрупу; алканоїлтіогрупу; алкілтіогрупу, необов'язково заміщену гідроксильною групою, алкіламінокарбонільною групою, діалкіламінокарбонільною групою, алкоксикарбоніламіногрупою, гідроксіалканоїламіногрупою, морфолінокарбоніламіногрупою, гідроксіалкіламцюкарбоніламіногрупою або алканоїлоксигрупою; діалкілтіонієву групу; алкоксигрупу, необов'язково заміщену гідроксильною групою, алкілсульфонілоксигрупою, тетрагідропіранілоксигрупою, діалкіламіногрупою, піридильною групою, триазолільною групою, тетразолільною групою, необов'язково заміщеною алкільною групою, піперидиногрупою, морфоліногрупою, піролідиногрупою або алкоксигрупою; тієнілсульфонілоксигрупу; морфолінокарбонілоксигрупу; алкілпіперазинокарбонілоксигрупу; імідазолілкарбонілоксигрупу; піперидиноалкіламінокарбонілоксигрупу; морфоліноалкіламінокарбонілоксигрупу; алкіламінокарбонілоксигрупу, в якій її алкільний 21 76887 22 фрагмент необов'язково заміщений гідроксильною діоксоланільною групою, 2-тіол-4групою, морфолінокарбонільною групою, діалкілаалкілтіазолінільною групою, циклоалкільною грумінокарбонільною групою, алкіламінокарбонільною пою і 5-алкіл-2,4(1Н,3Н)-піримідиндіоновою гругрупою, алканоїламіногрупою, алкілтіогрупою, алпою; фенілкарбонільну групу, необов'язково замікоксигрупою, алкілсульфонільною групою, алканощену аміногрупою або нітрогрупою; їлоксигрупою або карбоксильною групою; діалкіпіридилкарбонільну групу, необов'язково заміщену ламіноалкіламінокарбонілоксигрупу; алкільною групою або гідроксильною групою; фупіперидинокарбонілоксигрупу, заміщену гідроксирилкарбонільну групу, необов'язково заміщену льною групою, алкоксикарбонільною групою, карформільною групою; морфоліноалкільну групу або боксильною групою, гідроксіалкіламінокарбонільгідроксіалкільну групу; тієнілкарбонільну групу; ною групою, алкоксіалкіламінокарбонільною хінолілкарбонільну групу; індолілкарбонільну гругрупою, алкілтіоалкіламінокарбонільною групою, пу, заміщену алкільною групою; піразинілкарбоніалкілсульфінілалкіламінокарбонільною групою, льну групу, необов'язково заміщену алкільною алкілсульфонілалкіламінокарбонільною групою групою або алканоїльною групою; морфолінокарабо гідроксіалкільною групою; діалкіламінокарбобонільну групу; піролідинілкарбонільну групу, ненілоксигрупу, необов'язково заміщену гідроксильобов'язково заміщену бензилоксигрупою, алкоксиною групою; піперидиніламінокарбонілоксигрупу, карбонільною групою, алканоїльною групою, заміщену гідроксіалканоїльною групою або алкокгідроксильною групою або оксогрупою; тетрагідсіалканоїльною групою; тіоморфолінокарбонілокрофурилкарбонільну групу; піперидинілкарбонільсигрупу, в якій атом сірки необов'язково заміщений ну групу, заміщену алкоксикарбонільною групою оксогрупою; оксопіролідинілкарбонілокси-групу; або алканоїльною групою; тіоморфолінокарбоніоксотетрагідротіазолінілкарбонілоксигрупу; діалкільну групу, в якій атом сірки необов'язково заміламіносульфоніл-амінокарбонілоксигрупу; карбокщений оксогрупою; 3-алкіл-2,4(1Н,3Н)сильну групу; алкоксикарбонільну групу; амінокарпіримідиндіонкарбонільну групу; алкіламінокарбобонільну групу, необов'язково заміщену нільну групу, в якій її алкільний фрагмент необопіримідинільною групою або піразинільною групою; в'язково заміщений атомом галогену, гідроксильалкіламінокарбонільну групу, в якій алкільний франою групою або алкоксигрупою; гмент необов'язково заміщений гідроксильною діалкіламінокарбонільну групу; алкоксикарбонільну групою або ціаногрупою; групу, необов'язково заміщену алкоксигрупою, ді(гідроксіалкіл)амінокарбонільну групу; піридилагідроксильною групою або атомом галогену; алкілмінокарбонільну групу, в якій фрагмент піридильсульфонільну групу, необов'язково заміщену груної групи необов'язково заміщений гідроксильною пою, вибраною з гідроксильної групи, морфоліноггрупою; амінокарбонільну групу, заміщену алкілпірупи, алкілпіперазиногрупи, діалкіламіногрупи, ридогрупою; піперидинокарбонільну групу, замінеобов'язково заміщеної гідроксильною групою і щену гідроксильною групою або оксогрупою; піпеатомом галогену; алкенілсульфонільну групу; діаразинокарбонільну групу, заміщену оксогрупою, лкіламіносульфонільну групу; або алкільну групу, алкільною групою, піримідинільною групою, піранеобов'язково заміщену морфоліногрупою, атомом зинільною групою, алкілсульфонільною групою галогену, алкоксигрупою, ціаногрупою, піридильабо алканоїльною групою; морфолінокарбонільну ною групою, діалкіламінокарбонільною групою або групу; тіоморфолінокарбонільну групу; піролідинодіалкіламіногрупою, і R12 являє собою атом водню; карбонільну групу, заміщену гідроксіалкільною піридильну групу; піразинільну групу; або алкільну групою або гідроксильною групою; алкілсульфінігрупу, або -N(R11)(R12) являє собою триазолільну льну групу, необов'язково заміщену гідроксильною групу, тетразолільну групу, амінопуринільну групу, групою; гідроксисульфінільну групу; алкілсульфоморфоліногрупу, морфоліногрупу, в якій атом азонільну групу, необов'язково заміщену гідроксильту заміщений алкільною групою, Nною групою або алканоїлоксигрупою; або групу оксоморфоліногрупу, піперидиногрупу, необов'язформули: ково заміщену піперидиногрупою, піролідиногрупою, необов'язково заміщеною гідроксильною групою або алкоксіалкільною групою, імідазолідинільну групу, заміщену гідроксіалкільною групою і оксогрупою, гексагідропіримідинільну групу, заміщену гідроксіалкільною групою і оксогде R11 являє собою атом водню; піридильну рупою, діоксопіролідиногрупу, тіазолідильну групу групу; алканоїльну групу, необов'язково заміщену або азациклогептильну групу, групою, вибраною з алканоїльної групи, алкіламіR2 являє собою атом водню, нокарбонільної групи, діалкіламінокарбонільної Ζ являє собою атом кисню або групу, предстагрупи, амінокарбонільної групи, аміногрупи, алкоквлену -N(R3)-, сикарбоніламіногрупи, алканоїламіногрупи, аміноR3 являє собою алкільну групу, необов'язково групи, заміщеної алкоксикарбонільною групою і заміщену гідроксильною групою або алканоїльною алкільною групою, аміногрупи, заміщеної алканоїгрупою, льною групою і алкільною групою, атома галогену, R4 являє собою атом водню або алкільну грудіалкіламіногрупи, алкоксигрупи, необов'язково пу, необов'язково заміщену гідроксильною групою. заміщеної фенільною групою, фурильною групою, З цих сполук переважні сполуки, в яких R1 затетразолільною групою, гідроксильною групою, міщений гідроксильною групою; алкільною групою, алкілтіогрупою, алкілсульфінільною групою, алкілзаміщеною діалкіламінокарбонільною групою, сульфонільною групою, 2-амінотіазолільною груморфолінокарбонільною групою, морфоліноамінопою, 2-оксопіролідиногрупою, 2,2-діалкіл-1,3 23 76887 24 карбонільною групою або алкілпіперазинокарбоніногрупи, алкілпіперазиногрупи, діалкіламіногрупи, льною групою; дигідроксифенілтіогрупою; алканоїнеобов'язково заміщеної гідроксильною групою і лтіогрупою; алкілтіогрупою, необов'язково заміщеатомом галогену; алкенілсульфонільну групу; діаною гідроксильною групою; алкоксигрупою, лкіламіносульфонільну групу; або алкільну групу, необов'язково заміщеною гідроксильною групою, необов'язково заміщену морфоліногрупою, атомом алкілсульфонілоксигрупою, тетрагідропіранілоксигалогену, алкоксигрупою, ціаногрупою, піридильгрупою, діалкіламіногрупою, піридильною групою, ною групою, діалкіламінокарбонільною групою або триазолільною групою, тетразолільною групою діалкіламіногрупою, і необов'язково заміщеною алкільною групою, піпеR12 являє собою атом водню; піридильну груридиногрупою, морфоліногрупою, піролідиногрупу; або алкільну групу. пою або алкоксигрупою; морфолінокарбонілоксигДалі переважні сполуки, в яких R1 являє собою рупою; алкілпіперазинокарбонілоксигрупою; гідроксильну групу; алкільну групу, заміщену діалімідазолілкарбонілоксигрупою; піперидиноалкілакіламінокарбонільною групою, морфолінокарбонімінокарбонілоксигрупою; морфоліноалкіламінокальною групою, морфоліноамінокарбонільною грурбонілоксигрупою; алкіламінокарбонілоксигрупою, пою або алкілпіперазинокарбонільною групою; в якій її алкільний фрагмент необов'язково замідигідроксифенілтіогрупу; алканоїлтіогрупу; алкілтіщений гідроксильною групою, морфолінокарбоніогрупу, необов'язково заміщену гідроксильною льною групою або карбоксильною групою; діалкігрупою; алкоксигрупу, необов'язково заміщену ламіноалкіламінокарбонілоксигрупою; гідроксильною групою, алкілсульфонілоксигрупою, піперидинокарбонілоксигрупою, необов'язково тетрагідропіранілокси-групою, піридильною грузаміщеною гідроксильною групою або гідроксіалкіпою, триазолільною групою, тетразолільною грульною групою; діалкіламінокарбонілоксигрупою, пою, необов'язково заміщеною алкільною групою необов'язково заміщеною гідроксильною групою; або алкоксигрупою; морфолінокарбонілоксигрупу; тіоморфолінокарбонілоксигрупою, в якій атом сірки імідазолілкарбонілоксигрупу; піперидиноалкіламінеобов'язково заміщений оксогрупою; оксопіролінокарбонілоксигрупу; морфоліноалкіламінокарбодинілкарбонілоксигрупою; оксотетрагідротіазолінінілоксигрупу; алкіламінокарбонілоксигрупу, необолкарбонілоксигрупою; діалкіламіносульфоніламів'язково заміщену гідроксильною групою; нокарбонілоксигрупою; алкоксикарбонільною морфолінокарбонільну групу або карбоксильну групою; амінокарбонільною групою, необов'язково групу; діалкіламіноалкіламінокарбонілоксигрупу; заміщеною гідроксіалкілом; алкілсульфінільною піперидинокарбонілоксигрупу, необов'язково загрупою, необов'язково заміщеною гідроксильною міщену гідроксильною групою або гідроксіалкільгрупою; алкілсульфонільною групою, необов'язконою групою; діалкіламінокарбонілоксигрупу, нево заміщеною гідроксильною групою; або групою обов'язково заміщену гідроксильною групою; формули: тіоморфолінокарбонілоксигрупу, в якій атом сірки необов'язково заміщений оксогрупою; оксопіролідинілкарбонілоксигрупу; оксотетрагідротіазолінілкарбонілоксигрупу; діалкіламіносульфоніламінокарбонілоксигрупу; алкоксикарбонільну групу; амінокарбонільну групу, необов'язково заміщену де R11 являє собою атом водню; алканоїльну гідроксіалкільною групою; алкілсульфінільну групу, групу, необов'язково заміщену групою, вибраною з необов'язково заміщену гідроксильною групою; аміногрупи, атома галогену, діалкіламіногрупи, алкілсульфонільну групу, необов'язково заміщену алкоксигрупи, фурильної групи, тетразолільної гідроксильною групою; або групу формули: групи, гідроксильної групи, алкілтіогрупи, алкілсульфінільної групи, алкілсульфонільної групи, 2амінотіазолільної групи, групи 2,2-діалкіл-1,3діоксолу, 2-тіол-4-алкілтіазолінільної групи, циклоалкільної групи і 5-алкіл-2,4(1Н,3Н)піримідиндіонової групи; фенілкарбонільну групу, де R11 являє собою алканоїльну групу, необонеобов'язково заміщену аміногрупою або нітрогрув'язково заміщену групою, вибраною з аміногрупи, пою; піридилкарбонільну групу; фурилкарбонільну атома галогену, алкоксигрупи, фурильної групи, групу, необов'язково заміщену формільною грутетразолільної групи, гідроксильної групи, алкілтіопою, морфоліноалкільною групою або гідроксіалкігрупи, алкілсульфінільної групи, алкілсульфонільльною групою; тієнілкарбонільну групу; хінолілкарної групи, 2-амінотіазолільной групи, 2,2-діалкілбонільну групу; піразинілкарбонільну групу, 1,3-діоксоланільної групи, 2-тіол-4необов'язково заміщену алкільною групою; моралкілтіазолінільної групи, циклоалкільної групи і 5фолінокарбонільну групу; піролідинокарбонільну алкіл-2,4(1Н,3Н)-піримідиндіонової групи; фенілкагрупу; тетрагідрофурилкарбонільну групу; піперирбонільну групу, необов'язково заміщену аміногдинілкарбонільну групу, заміщену алкоксикарбонірупою або нітрогрупою; піридилкарбонільну групу; льною групою; алкіламінокарбонільну групу, нефурилкарбонільну групу, необов'язково заміщену обов'язково заміщену атомом галогену, формільною групою або гідроксіалкільною групою; гідроксильною групою або алкоксигрупою; діалкіхінолілкарбонільну групу; морфолінокарбонільну ламінокарбонільну групу; алкоксикарбонільну гругрупу; піролідинокарбонільну групу; тетрагідрофупу, необов'язково заміщену алкоксигрупою, гідрокрилкарбонільну групу; піперидинілкарбонільну сильною групою або атомом галогену; групу, заміщену алкоксикарбонільною групою; алалкілсульфонільну групу, необов'язково заміщену кіламінокарбонільну групу, необов'язково заміщегрупою, вибраною з гідроксильної групи, морфоліну атомом галогену, гідроксильною групою або 25 76887 26 алкоксигрупою; діалкіламінокарбонільну групу; нокарбонілоксигрупу, необов'язково заміщену гідалкоксикарбонільну групу, необов'язково заміщену роксильною групою; піперидиніламінокарбонілокалкоксигрупою, гідроксильною групою або атомом сигрупу, заміщену гідроксіалканоїльною групою галогену; алкілсульфонільну групу, необов'язково або алкоксіалканоїльною групою; тіоморфоліноказаміщену гідроксильною групою або атомом галорбонілоксигрупу, в якій атом сірки необов'язково гену; алкенілсульфонільну групу; або тієнілсульзаміщений оксогрупою; оксопіролідинілкарбонілокфонільну групу, і сигрупу; оксотетрагідротіазолінілкарR12 являє собою атом водню; піридильну грубонілоксигрупу; діалкіламіносульфоніламінокапу; або алкільну групу. рбонілоксигрупу; карбоксильну групу; Зі сполук даного винаходу, як переважні споалкоксикарбонільну групу; амінокарбонільну групу, луки можна вказати сполуки, в яких кільце А являє необов'язково заміщену піримідинільною групою; собою бензольне кільце формули: алкіламінокарбонільну групу, в якій алкільний фрагмент необов'язково заміщений гідроксильною групою або ціаногрупою; ді(гідроксіалкіл)амінокарбонільну групу; піридиламінокарбонільну групу, в якій фрагмент піридильної групи необов'язково заміщений гідроксильною і кільце В являє собою бензольне кільце форгрупою; амінокарбонільну групу, заміщену алкілпімули: ридогрупою; піперидинокарбонільну групу, заміщену гідроксильною групою або оксогрупою; піперазинокарбонільну групу, заміщену оксогрупою, алкільною групою, алкілсульфонільною групою або алканоїльною групою; морфолінокарбонільну групу; тіоморфолінокарбонільну групу; піролідиноі карбонільну групу, заміщену гідроксіалкільною 1 де А являє собою алкільну групу, атом водню, групою або гідроксильною групою; алкілсульфініатом галогену або алкоксигрупу, А2 являє собою льну групу, необов'язково заміщену гідроксильною атом водню або атом галогену, А3 являє собою групою; гідроксисульфінільну групу; алкілсульфо1 атом водню, В являє собою тригалогеноалкільну нільну групу, необов'язково заміщену гідроксильгрупу, атом водню або алкільну групу, В2 являє ною групою або алканоїлоксигрупою; або групу собою тригалогеноалкільну групу, атом водню або формули: алкільну групу, В являє собою атом водню, 1 R являє собою гідроксильну групу; алкільну групу, заміщену діалкіламінокарбонільною групою, морфолінокарбонільною групою, гідроксильною групою, алкоксикарбонільною групою або гідроксіде R11 являє собою алканоїльну групу, необоалкіламінокарбонілоксигрупою; дигідроксифенілтів'язково заміщену (а) групою(групами), вибраною з онільну групу; алканоїлтіогрупу; алкілтіогрупу, неалканоїльної групи, алкіламінокарбонільної групи, обов'язково заміщену гідроксильною групою, діалкіламінокарбонільної групи, амінокарбонільної алкіламінокарбонільною групою, діалкіламінокаргрупи, алкоксикарбоніл-аміногрупи, алканоїламінобонільною групою, алкоксикарбоніламіногрупою, групи, аміногрупи, заміщеної алкоксикарбонільною гідроксіалканоїламіногрупою, морфолінокарбонігрупою і алкільною групою, аміногрупи, заміщеної ламіногрупою, гідроксіалкіламінокарбонілаалканоїльною групою і алкільною групою, алкоксиміногрупою або алканоїлоксигрупою; діалкілтіонієгрупи, необов'язково заміщеної фенільною групою, ву групу; алкоксигрупу, необов'язково заміщену фурильною групою, тетразолільною групою, гідрогідроксильною групою, алкілсульфонілоксигрупою, ксильною групою, алкілтіогрупою, алкілсульфінітетрагідропіранілоксигрупою, триазолільною грульною групою, алкілсульфонільною групою, 2пою, тетразолільною групою, необов'язково заміамінотіазолільною групою, 2щеною алкільною групою або алкоксигрупою; тієоксопіролідиногрупою, 2,2-діалкіл-1,3нілсульфонілоксигрупу; діоксоланільною групою, 2-тіол-4морфолінокарбонілоксигрупу; імідазолілкарбонілоалкілтіазолінільною групою і циклоалкільною груксигрупу; алкіламінокарбонілоксигрупу, в якій її пою; фенілкарбонільну групу, необов'язково заміалкільний фрагмент необов'язково заміщений гідщену аміногрупою або нітрогрупою; піридилкарбороксильною групою, морфолінокарбонільною грунільну групу, необов'язково заміщену пою, діалкіламінокарбонільною групою, алкіламігідроксильною групою; фурилкарбонільну групу, нокарбонільною групою, алканоїламіногрупою, необов'язково заміщену формільною групою або алкілтіогрупою, алкоксигрупою, алкілсульфонільгідроксіалкільною групою; тієнілкарбонільну групу; ною групою, алканоїлоксигрупою або карбоксильіндолілкарбонільну групу, заміщену алкільною груною групою; піперидинокарбонілоксигрупу, заміпою; морфолінокарбонільну групу; піролідинілкарщену гідроксильною групою, алкоксикарбонільною бонільну групу, необов'язково заміщену бензилокгрупою, карбоксильною групою, гідроксіалкіламіносигрупою, алкоксикарбонільною групою, карбонільною групою, алкоксіалкіламінокарбонільалканоїльною групою, гідроксильною групою або ною групою, алкілтіоалкіламінокарбонільною груоксогрупою; тетрагідрофурилкарбонільну групу; пою, алкілсульфінілалкіламінокарбонільною піперидинілкарбонільну групу, заміщену алкоксигрупою, алкілсульфонілалкіламінокарбонільною карбонільною групою або алканоїльною групою; групою або гідроксіалкільною групою; діалкіламітіоморфолінокарбонільну групу, в якій атом сірки 27 76887 28 необов'язково заміщений оксогрупою; 3-алкіл2,4(1Н,3Н)-піримідиндіонкарбонільну групу; алкіламінокарбонільну групу, в якій її алкільний фрагмент необов'язково заміщений атомом галогену, гідроксильною групою або алкоксигрупою; діалкіде R11 являє собою алканоїльну групу, необоламінокарбонільну групу; алкоксикарбонільну грув'язково заміщену (а) групою(групами), вибраною з пу, необов'язково заміщену алкоксигрупою, гідрокалкоксигрупи, гідроксильної групи і циклоалкільної сильною групою або атомом галогену; групи; алкоксикарбонільну групу; піридилкарбоніалкілсульфонільну групу, необов'язково заміщену льну групу, заміщену гідроксильною групою; моргрупою, вибраною з гідроксильної групи і атома фолінокарбонільну групу; алкіламінокарбонільну галогену; алкенілсульфонільну групу; або діалкігрупу; або алкілсульфонільну групу; піразинільну ламіносульфонільну групу; і групу, і 12 R являє собою атом водню; піразинільну R12 являє собою атом водню або алкільну групу; або алкільну групу, або групу, 11 12 -N(R )(R ) являє собою триазолільну групу, -N(R11)(R12) являє собою триазолільну групу, тетразолільну групу, амінопуринільну групу, мортетразолільну групу або N-оксоморфоліногрупу, фоліногрупу, в якій атом азоту заміщений алкільR2 являє собою атом водню, ною групою, N-оксоморфоліногрупу, імідазолідиніΖ являє собою групу, представлену -N(R3)-, льну групу, заміщену гідроксіалкільною групою і R3 являє собою алкільну групу, оксогрупою, гексагідропіримідинільну групу, заміR4 являє собою атом водню або алкільну щену гідроксіалкільною групою і оксогрупою, або групу. діоксопіролідиногрупу, Ще більш переважні сполуки, в яких R1 являє R2 являє собою атом водню, собою алкіламінокарбонілоксигрупу, в якій її алкіΖ являє собою атом кисню або групу, предстальний фрагмент заміщений гідроксильною групою; 3 влену -N(R )-, тіоморфолінокарбонілоксигрупу, в якій атом сірки R3 являє собою алкільну групу, необов'язково заміщений оксогрупою; алканоїльну групу, замізаміщену гідроксильною групою, щену гідроксильною групою; піперазинокарбонільR4 являє собою атом водню або алкільну груну групу, заміщену алканоїльною групою; піперипу, необов'язково заміщену гідроксильною групою. динокарбонільну групу, заміщену гідроксильною З цих сполук переважні сполуки, в яких кільце групою; алкілсульфінільну групу, заміщену гідрокА являє собою бензольне кільце формули: сильною групою; алкілсульфонільну групу, необов'язково заміщену гідроксильною групою; або групу формули: і кільце В являє собою бензольне кільце формули: де А1 являє собою алкільну групу, А являє собою атом галогену, А являє собою атом водню, В1 являє собою тригалогеноалкільну групу, В2 являє собою тригалогеноалкільну групу, В3 являє собою атом водню, R1 являє собою алкоксигрупу, заміщену гідроксильною групою або тетрагідропіранілокси; алкіламінокарбонілоксигрупу, в якій її алкільний фрагмент необов'язково заміщений гідроксильною групою; тіоморфолінокарбонілоксигрупу, в якій атом сірки заміщений оксогрупою; алкілтіонільну групу; алканоїльну групу, заміщену гідроксильною групою; амінокарбонільну групу, заміщену (а) групою (групами), вибраною з алкільної групи, піразинільної групи і піримідинільної групи; піперазинокарбонільну групу, заміщену алканоїльною групою; піперидинокарбонільну групу, заміщену гідроксильною групою; алкілсульфінільну групу, необов'язково заміщену гідроксильною групою; алкілсульфонільну групу, необов'язково заміщену гідроксильною групою; або групу формули: де R11 являє собою алканоїльну групу, заміщену гідроксильною групою, і R12 являє собою атом водню. У даному винаході особливо переважні сполуки вибрані з наступних сполук від (А) до (ВК), або їх фармацевтично прийнятних солей. (A) (2R,4S)-1-[N-(1-(S)-(3,5бістрифторметилфеніл)етил)-N-метил]амінокарбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4-(2метилпропіоніламіно)піперидин, (B) (2R,4S)-1-{М-(3,5-бістрифторметилбензил)N-метил}амінокарбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)4-морфолінокарбоніламінопіперидин, (C) (2R,4S)-1-{N-(3,5-бістрифторметилбензил)N-метил}амінокарбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)4-(2-гідроксіетокси)піперидин, (D) (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5бістрифторметилфеніл)етил}-N-метил]амінокарбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4-{2-(2тетрагідропіранілокси)етокси}піперидин, (E) (2R,4S)-1-N-{1-(S)-(3,5бістрифторметилфеніл)етил}-N-метил]амінокарбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4метоксіацетиламінопіперидин, (F) (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5бістрифторметилфеніл)етил}-N-метил]амінокарбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4метоксикарбоніламінопіперидин, (G) (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5 29 76887 30 бістрифторметилфеніл)етил}-N-метил]амінобістрифторметилфеніл)етил}-N-метил]амінокарбоніл-4-етоксикарбоніламіно-2-(4-фтор-2карбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4метилфеніл)піперидин, гідроксіацетиламінопіперидин, (Н) (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5(Υ) (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5бістрифторметилфеніл)етил}-N-метил]амінобістрифторметилфеніл)етил}-N-метил]амінокарбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4карбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4-((S)-2метансульфоніламінопіперидин, гідроксипропіоніламіно)піперидин, (І) (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5(Ζ) (2R,4S)-1-{N-{1-(S)-(3,5бістрифторметилфеніл)етил}-N-метил]амінобістрифторметилфеніл)етил}-N-метил]амінокарбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4-(2карбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4-((R)-3гідроксіетокси)піперидин, гідроксибутириламіно)піперидин, (J) (2R,4S)-1-[Ν-{1-(R)-(3,5(AA) (2R,4S)-1-{N-(3,5бістрифторметилфеніл)етил}-N-метил]амінобістрифторметилбензил)-N-метил}амінокарбонілкарбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-42-(4-фтор-2-метилфеніл)-4-(2-гідрокси-2гідроксіацетиламінопіперидин, метилпропансульфоніл)піперидин, (К) (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5(AB) (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5бістрифторметилфеніл)етил}-N-метил]амінобістрифторметилфеніл)етил}-N-метил]амінокарбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4-(3карбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4-(2гідроксипропокси)піперидин, гідроксіетансульфініл)піперидин, (L) (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5(AC) (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5бістрифторметилфешл)етил}-N-метил]амінобістрифторметилфеніл)етил}-N-метил]амінокарбоніл-4-(2-циклопропіл-2-гідроксіацетиламіно)карбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4-{(S)-((S)-22-(4-фтор-2-метилфеніл)піперидин, гідроксипропан)сульфініл)піперидин, (М) (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5(AD) (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5бістрифторметилфеніл)етил}-N-метил]амінобістрифторметилфеніл)етил}-N-метил]амінокарбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4-(2-гідрокси-2карбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4-{(R)-((S)-2метилпропіоніламіно)піперидин, гідроксипропан)сульфініл}піперидин (Ν) (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5(AE) (2R,4S)-1-{N-(3,5бістрифторметилфеніл)етил}-N-метил]амінобістрифторметилбензил)-N-метил}амінокарбонілкарбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4-((S)-32-(4-фтор-2-метилфеніл)-4-(2-гідрокси-2гідроксибутириламіно)піперидин, метилпропансульфініл)піперидин, (О) (2R,4S)-1-{N-(3,5-бістрифторметилбензил)(AF) (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5N-метил}амінокарбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)бістрифторметилфеніл)етил}-N-метил]аміно4-(2-гідроксіетиламінокарбонілокси)піперидин, карбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4-((S)-2(Р) (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5гідроксипропансульфоніл)піперидин, бістрифторметилфеніл)етил}-N-метил]аміно(AG) (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5карбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4бістрифторметилфеніл)етил}-N-метил]амінометансульфінілпіперидин, карбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4-(1-метил ета(Q) (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5нсульфоніл)піперидин, бістрифторметилфеніл)етил}-N-метил]аміно(АН) (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5карбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4бістрифторметилфеніл)етил}-N-метил]амінометансульфонілпіперидин, карбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4-(2-гідрокси-2(R) (2R,4S)-1-{N-(3,5-бістрифторметилбензил)метилпропансульфініл)піперидин, N-метил}амінокарбоніл-4-етиламінокарбонілокси(АІ) (2R,4S)-1-{N-(3,52-(4-фтор-2-метилфеніл)піперидин, бістрифторметилбензил)-N-метил}амінокарбоніл(S) (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,52-(4-фтор-2-метилфеніл)-4-{(S)-((S)-2бістрифторметилфеніл)етил}-N-метил]аміногідроксипропан)сульфініл}піперидин, карбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4-(2(AJ) (2R,4S)-1-{N-(3,5метоксипропіоніламіно)піперидин, бістрифторметилбензил)-N-метил}амінокарбоніл(Т) (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,52-(4-фтор-2-метилфеніл)-4-{(R)-((S)-2бістрифторметилфеніл)етил}-N-метил]аміногідроксипропан)сульфініл)піперидин, карбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4-(N(АК) (2R,4S)-1-{N-(3,5метансульфоніл-N-метиламіно)піперидин, бістрифторметилбензил)-N-метил}амінокарбоніл(U) (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,52-(4-фтор-2-метилфеніл)-4-{(R)-((R)-2бістрифторметилфеніл)етил}-N-метил]аміногідроксипропан)сульфініл}піперидин, карбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4-(2(AL) (2R,4S)-1-{Nгідроксіетиламінокарбонілокси)піперидин, (3,5гбістрифторметилбензил)-N(V) (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5метил}амінокарбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4бістрифторметилфеніл)етил}-N-метил]аміно{(S)-((R)-2-гідроксипропан)сульфініл}піперидин, карбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4-(3-гідрокси-3(AM) (2R,4S)-1-{N-(3,5метилбутириламіно)піперидин, бістрифторметилбензил)-N-метил}амінокарбоніл(W) (2R,4S)-1-{N-(3,52-(4-фтор-2-метилфеніл)-4-((S)-2бістрифторметилбензил)-N-метил}амінокарбонілгідроксипропансульфоніл)піперидин, 2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4-(2(AN) (2R,4S)-1-{N-(3,5гідроксіетансульфініл)піперидин, бістрифторметилбензил)-N-метил}амінокарбоніл(X) (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,52-(4-фтор-2-метилфеніл)-4-((S)-3 31 76887 32 гідроксибутириламіно)піперидин, бістрифторметилфеніл)етил}-N-метил]аміно(АО) (2R,4S)-1-{N-(3,5карбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4-(Nбістрифторметилбензил)-N-метил}амінокарбонілоксоморфоліно)піперидин, 2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4-((R)-3(BF) (2R,4S)-1-{N-(3,5гідроксибутириламіно)піперидин, бістрифторметилбензил)-N-метил}амінокарбоніл(АР) (2R,4S)-4-(4-ацетилпіперазинокарбоніл)2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4-(N1-[N-{1-(R)-(3,5-бістрифтор-метилфеніл)етил}-Nоксоморфоліно)піперидин, метил]амінокарбоніл-2-(4-фтор-2(BG) (2R,4S)-1-{N-(3,5метилфеніл)піперидин, бістрифторметилбензил)-N-метил}амінокарбоніл(AQ) (2R,4S)-1-{N-(3,52-(4-фтор-2-метилфеніл)-4-(2-гідроксипіридин-5бістрифторметилбензил)-N-метил}амінокарбонілілкарбоніламіно)піперидин, 2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4-(1(ВН) (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5метилетансульфініл)піперидин, бістрифторметилфеніл)етил}-N-метил]аміно(AR) (2R,4S)-1-{N-(3,5карбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4-(N-піримідинбістрифторметилбензил)-N-метил}амінокарбоніл4-іламінокарбоніл)піперидин, 2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4-(1(ВІ) (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5оксотіоморфолінокарбонілокси)піперидин, бістрифторметилфеніл)етил}-N-метил]аміно(AS) (2R,4S)-1-{N-(3,5карбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4-(N-метил-Nбістрифторметилбензил)-N-метил}амінокарбонілпіримідин-4-іламінокарбоніл)піперидин, 2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4-(2(BJ) (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5гідроксіетансульфоніл)піперидин, бістрифторметилфеніл)етил}-N-метил]аміно(AT) (2R,4S)-1-{N-(3,5карбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4-(2бістрифторметилбензил)-N-метил}амінокарбонілгідроксіацетиламіно)піперидин або 2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4-(1-метил етансульфо(ВК) (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5ніл)піперидин, бicтpифтopмeтилфeнiл)eтил}-N-мeтил]aмiнo(AU) (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5карбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4-(1бістрифторметилфеніл)етил}-N-метил]амінометилетилтіо)піперидин. карбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4-(4У даному винаході більш переважні сполуки гідроксипіперидинокарбоніл)піперидин, вибрані з наступних від (а) до (s) або їх фармацев(AV) (2R,4S)-1-{N-(3,5тично прийнятних солей. бістрифторметилбензил)-N-метил}амінокарбоніл(a) (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,52-(4-фтор-2-метилфеніл)-4бістрифторметилфеніл)етил}-N-метил]амінометансульфонілпшеридин, карбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4-(2-гідрокси-2(AW) (2R,4S)-1-{N-(3,5метилпропіоніламіно)піперидин, бістрифторметилбензил)-N-метил}амінокарбоніл(b) (2R,4S)-1-[Ν-{1-(S)-(3,52-(4-фтор-2-метилфеніл)-4-((R)-2бістрифторметилфеніл)етил}-N-метил]аміногідроксипропіоніл)піперидин, карбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4-((S)-3(АХ) (2R,4S)-1-{N-(3,5гідроксибутириламіно)піперидин, бістрифторметилбензил)-N-метил}амінокарбоніл(c) (2R,4S)-1-{N-(3,5-бicтpифтopмeтилбeнзил)2-(4-фтор-2-метилфенш)-4-(N-метил-N-піразин-2N-мeтил)aмінoкapбoнiл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)іламінокарбоніл)піперидин, 4-(2-гідроксіетиламінокарбонілокси)піперидин, (AY) (2R,4S)-1-{N-(3,5(d) (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5бістрифторметилбензил)-N-метил}амінокарбонілбicтpифтopмeтилфeнiл)eтил}-N-мeтил]aмiнo2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4-(піразин-2карбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4-(3-гідрокси-3іламіно)піперидин, метилбутириламіно)піперидин, (AZ) (2R,4S)-1-{N-(3,5(e) (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5бістрифторметилбензил)-N-метил}амінокарбонілбістрифтоpметилфеніл)етил}-N-метил]аміно2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4-(N-метил-N-піразин-2карбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4-((R)-3іламіно)піперидин, гідроксибутириламіно)піперидин, (BA) (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5(f) (2R,4S)-1-{N-(3,5-бістрифторметилбензил)бістрифторметилфеніл)етил}-N-метил]аміноN-метил}амінокарбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)карбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4-(14-(2-гідрокси-2-метилпропансульфоніл)піперидин, метилетилтіоніл)піперидин, (g) (2R,4S)-1-{N-(3,5-бістрифторметилбензил)(BB) (2R,4S)-1-[Ν-{1-(R)-(3,5N-метил}амінокарбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)бістрифторметилфеніл)етил}-N-метил]аміно4-(2-гідрокси-2-метилпропансульфініл)піперидин, карбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4-(1(h) (2R,4S)-1-{N-(3,5-бістрифторметилбензил)триазорил)піперидин, N-метил}амінокарбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)(BC) (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,54-((S)-2-гідроксипропансульфоніл)піперидин, бістрифторметилфеніл)етил}-N-метил]аміно(і) (2R,4S)-1-{N-(3,5-бістрифторметилбензил)карбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4-(1N-метил}амінокарбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)тетразоліл)піперидин, 4-((S)-3-гідроксибутириламіно)піперидин, (BD) (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5(j) (2R,4S)-1-{N-(3,5-бістрифторметилбензил)бістрифторметилфеніл)етил}-N-метил]аміноN-метил}амінокарбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)карбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4-(N4-((R)-3-гідроксибутириламіно)піперидин, оксоморфоліно)піперидин, (k) (2R,4S)-4-(4-ацетилпіперазинокарбоніл)-1(BE) (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5[N-{1-(R)-(3,5-бістрифторметилфеніл)етил}-N 33 76887 34 метил]амінокарбоніл-2-(4-фтор-2метилфеніл)піперидин, (l) (2R,4S)-1-{N-(3,5-бістрифторметилбензил)N-метил}амінокарбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)4-(1-оксотіоморфолінокарбонілокси)піперидин, де R1' являє собою алканоїльну групу, необо(m) (2R,4S)-1-{N-(3,5-бістрифторметилбензил)в'язково заміщену гідроксильною групою або груN-метил}амінокарбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)пою 5-алкіл-2,4(1Н,3Н)-піримідиндіону; піридилка4-(2-гідроксіетансульфоніл)піперидин, рбонільну групу; фурилкарбонільну групу; (n) (2R,4S)-1-{N-(3,5-бістрифторметилбензил)тієнілкарбонільну групу; морфолінокарбонільну N-метил}амінокарбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)групу; алкоксикарбонільну групу або алкілсульфо4-(1-метилетансульфоніл)піперидин, нільну групу; (о) (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5R12 являє собою атом водню; або алкільну бістрифторметилфеніл)етил}-N-метил]аміногрупу, або-N(R11)(R12) являє собою триазолільну карбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4-(4групу, морфоліногрупу, в якій атом азоту заміщегідроксипіперидинокарбоніл)піперидин, ний алкільною групою, або N-оксоморфоліногрупу, (р) (2R,4S)-1-{N-(3,5-бістрифторметилбензил)R2 являє собою атом водню, N-метил}амінокарбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)Ζ являє собою групу, представлену-N(R3)-, 4-метансульфонілпіперидин, R3 являє собою алкільну групу, (q) (2R,4S)-1-{Н-(3,5-бістрифторметилбензил)R4 являє собою атом водню або алкільну N-метил}амінокарбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)групу. 4-((R)-2-гідроксипропіоніл)піперидин, Серед даних сполук переважні сполуки, в яких (r) (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5R1 являє собою гідроксильну групу; алкільну групу, бістрифторметилфеніл)етил}-Nзаміщену діалкіламінокарбонільною групою або метил]амінокарбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4морфолінокарбонільною групою; алкоксигрупу, (2-гідроксіацетиламіно)піперидин або необов'язково заміщену гідроксильною групою, (s) (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5алкілсульфонілоксигрупою, триазолільною групою бістрифторметилфеніл)етил}-N-метил]аміноабо тетразолільною групою, необов'язково замікарбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4-(1щеною алкільною групою; морфолінокарбонілоксиметилетилтіо)піперидин. групу; гідроксіалкіламінокарбонілоксигрупу; імідаСеред сполук даного винаходу, як переважні золілкарбонілоксигрупу; алкілсульфінільну групу, сполуки можна вказати сполуки, в яких кільце А необов'язково заміщену гідроксильною групою; являє собою бензольне кільце формули: алкілсульфонільну групу; алкіламінокарбонільну групу, заміщену гідроксильною групою; піперидинокарбонільну групу, заміщену гідроксильною групою; або групу формули: і кільце В являє собою бензольне кільце формули: де А1 являє собою алкільну групу, А2 являє собою атом галогену, А3 являє собою атом водню, В1 являє собою тригалогеноалкільну групу або атом галогену, В2 являє собою тригалогеноалкільну групу або атом галогену, В3 являє собою атом водню, R1 являє собою гідроксильну групу; алкільну групу, заміщену діалкіламінокарбонільною групою або морфолінокарбонільною групою, алкоксигрупу, необов'язково заміщену гідроксильною групою, алкілсульфонілоксигрупою, триазолільною групою або тетразолільною групою, необов'язково заміщеною алкільною групою; морфолінокарбонілоксигрупу; гідроксіалкіламінокарбонілоксигрупу; імідазолілкарбонілоксигрупу; алкілсульфінільну групу, необов'язково заміщену гідроксильною групою; алкілсульфонільну групу; алкіламінокарбонільну групу, заміщену гідроксильною групою; піперидинокарбонільну групу, заміщену гідроксильною групою; або групу формули: де R11 являє собою алканоїльну групу, необов'язково заміщену гідроксильною групою або 5алкіл-2,4(1Н,3Н)-піримідиндіоновою групою; піридилкарбонільну групу; фурилкарбонільну групу; тієнілкарбонільну групу; морфолінокарбонільну групу; алкоксикарбонільну групу; алкілсульфонільну групу; R12 являє собою атом водню; або алкільну групу. Серед сполук даного винаходу, більш переважні сполуки, в яких R1 являє собою гідроксильну групу; алкоксигрупу, заміщену гідроксильною групою або триазолільною групою; гідроксіалкіламінокарбонілоксигрупу; алкілсульфінільну групу, необов'язково заміщену гідроксильною групою; алкілсульфонільну групу; алкіламінокарбонільну групу, заміщену гідроксильною групою; піперидинокарбонільну групу, заміщену гідроксильною групою; або групу формули: де R11 являє собою алканоїльну , групу, необов'язково заміщену гідроксильною групою; і R12 являє собою атом водню; або алкільну групу, або-N(R11)(R12) являє собою морфоліногру 35 76887 36 пу, в якій атом азоту заміщений алкільною групою, піперазиногрупу, заміщену Nоксоморфоліногрупою, алкільною групою або алканоїльною групою, R2 являє собою атом водню, 3 Ζ являє собою групу, представлену-N(R )-, 3 де А1 являє собою алкільну , групу, А2 являє R являє собою алкільну групу, 4 собою атом галогену, А3 являє собою атом водню, R являє собою атом водню або алкільну В1 являє собою тригалогеноалкільну групу, В2 явгрупу. 1 ляє собою тригалогеноалкільну групу, В3 являє Більш переважні сполуки, в яких R являє сособою атом водню, бою гідроксильну групу; алкоксигрупу, заміщену R1 являє собою гідроксіалкіламінокарбонілокгідроксильною групою, або триазолільною групою; сигрупу; алкілсульфінільну групу, необов'язково гідроксіалкіламінокарбонілоксигрупу; алкілсульфізаміщену гідроксильною групою; алкілсульфонільнільну групу, необов'язково заміщену гідроксильну групу; алкіламінокарбонільну групу, заміщену ною групою; алкілсульфонільну групу; алкіламіногідроксильною групою; піперидинокарбонільну карбонільну групу, заміщену гідроксильною гругрупу, заміщену гідроксильною групою; або групу пою; піперидинокарбонільну групу, заміщену гідроформули: ксильною групою; або групу формули: де R11 являє собою алканоїльну групу, необов'язково заміщену гідроксильною групою; R12 являє собою атом водню; або алкільну групу. Серед сполук даного винаходу, іншими переважними сполуками є сполуки, в яких R1 являє собою гідроксильну групу; алкоксигрупу, необов'язково заміщену гідроксильною групою, алкілсульфонілоксигрупою або тетразолільною групою; гідроксіалкіламінокарбонілоксигрупу; алкілсульфінільну групу, необов'язково заміщену гідроксильною групою; алкілсульфонільну групу; алкіламінокарбонільну групу, заміщену гідроксильною групою; піперидинокарбонільну групу, заміщену гідроксильною групою; або групу формули: де R11 являє собою алканоїльну групу, необов'язково заміщену гідроксильною групою; фурилкарбонільну групу; , морфолінокарбонільну групу; алкоксикарбонільну групу; або алкілсульфонільну групу; і R12 являє собою атом водню; або алкільну групу, або-N(R11)(R12) являє собою триазолільну групу, або тетразолільну групу, R2 являє собою атом водню, Ζ являє собою групу, представлену-N(R3)-, R3 являє собою алкільну групу, R4 являє собою атом водню або алкільну групу. Прикладами інших переважних сполук є сполуки, в яких кільце А являє собою бензольне кільце формули: і кільце В являє собою бензольне кільце формули: де R11 являє собою алканоїльну групу, необов'язково заміщену гідроксильною групою; або алкоксикарбонільну групу; і R12 являє собою атом водню; або алкільну групу, R2 являє собою атом водню, Ζ являє собою групу, представлену-N(R3)-, R3 являє собою алкільну групу, R4 являє собою атом водню або алкільну групу. Серед інших переважних сполук переважні сполуки, в яких кільце А являє собою бензольне кільце формули: і кільце В являє собою бензольне кільце формули: де А1 являє собою алкільну групу, А2 являє собою атом галогену, А3 являє собою атом водню, В1 являє собою тригалогеноалкільну групу, В2 являє собою тригалогеноалкільну групу, В3 являє собою атом водню, R1 являє собою гідроксіалкіламінокарбонілоксигрупу; алкілсульфінільну групу, необов'язково заміщену гідроксильною групою; алкілсульфонільну групу; алкіламінокарбонільну групу, заміщену гідроксильною групою; піперидинокарбонільну групу, заміщену гідроксильною групою; або групу формули: де R11 являє собою алканоїльну , групу, необов'язково заміщену гідроксильною групою, і 37 76887 38 R12 являє собою атом водню; або алкільну травлення (наприклад, стану гіперчутливості кигрупу, або-N(R11)(R12) являє собою морфоліногрушечнику, виразкових колітів, хвороби Крона, попу, в якій атом азоту заміщений алкільною групою, рушень (наприклад, гастритів, виразки шлунка і або N-оксо-морфоліногрупу, т.д.), пов'язаних з уреазо-позитивними Spirillum R2 являє собою атом водню, (наприклад, helicobacter pylori і т.д.) і т.д.), напада3 Ζ являє собою групу, представлену-N(R )-, ми нудоти, блюванням, порушеннями уринарної R3 являє собою алкільну групу, системи (наприклад, полакіурією, нетриманням R4 являє собою атом водню або алкільну сечі і т.д.), порушеннями кровообігу (наприклад, групу. стенокардією, гіпертензією, серцевою недостатнісБільш переважні сполуки, в яких R1 являє сотю, тромбозом і т.д.) і порушеннями імунної систебою гідроксіалкіламіно-карбонілоксигрупу; алкілми і т.д. у ссавців (наприклад, мишей, монгольсьсульфінільну групу, необов'язково заміщену гідроких піщанок, тхорів, щурів, хом'яків, кроликів, котів, ксильною групою; алкілсульфонільну групу; собак, корів, овець, мавп, людей і т.д.). алкіламінокарбонільну групу, заміщену гідроксильЗокрема, оскільки сполуки [І] або їх фармацевною групою; піперидинокарбонільну групу, замітично прийнятні солі, які є активними інгредієнтащену гідроксильною групою; або групу формули: ми даного винаходу, легко переносяться у мозок, і у той же самий час завдяки їх низькій токсичності майже не демонструють побічних ефектів, їх можна використовувати як терапевтичні або профілактичні агенти при захворюваннях центральної нервової системи, таких як блювання, депресія і т.д., де R11 являє собою алканоїльну групу, необоабо порушеннях сечовидільної системи, таких як в'язково заміщену гідроксильною групою, і R12 явполакіурія і т.д. ляє собою атом водню; або алкільну групу. Вимірювання, що стосуються сполук даного Сполуку [І] даного винаходу можна використовинаходу або їх фармацевтично прийнятних совувати для фармацевтичних цілей або у вільній лей, можна здійснити відповідно до способу, [розформі, або у формі фармацевтично прийнятної критого в European Journal of Pharmacology, солі. vol.254, pages 221-227 (1994)] відносно зв'язування Як фармацевтично прийнятні солі сполук [І] рецептора нейрокініну-1, і відповідно до способу, даного винаходу можна вказати, наприклад, солі [розкритого в European Journal of Pharmacology, неорганічних кислот, такі як гідрохлорид, сульфат, vol.265, pages 179-183 (1994)] відносно їх дії проти фосфат і гідробромат; і солі органічних кислот і індукування рецепторів нейрокініну-1, і відповідно т.д., такі як ацетат, фумарат, оксалат, цитрат, медо способу, [розкритого у British Journal of тансульфонат, бензолсульфонат, тозилат, малеат, Pharmacology, vol.119, pages 931-936 (1996)] відсукцинат і тартрат. носно їх ефективності проти блювання; крім того, Крім того, сполуки [І] даного винаходу або їх відповідно до способу, [розкритого у Journal of фармацевтично прийнятні солі включають будь-які Urology, vol.155, No.1, pages 355-360 (1996)] відноз їх внутрішніх солей, сольватів і гідратів, і т.д. сно інгібування полакіурії. У сполуках [І] даного винаходу завдяки наявСполуки формули [І] або їх фармацевтично ності асиметричного атома вуглецю можуть бути прийнятні солі даного винаходу можна вводити присутніми оптичні ізомери, і даний винахід вклюперорально або парентерально, і вони можуть чає будь-які з цих оптичних ізомерів і їх суміші. У бути приготовані у формі відповідних препаратів, з даному винаході серед цих оптичних ізомерів певикористанням фармацевтичних носіїв, що звиреважні сполуки з R конфігурацією у положенні 2 чайно застосовуються для перорального або папіперидинового кільця (положення приєднання рентерального введення. Як такі фармацевтичні кільця А), і особливо переважні сполуки з R конфіносії можна вказати, наприклад, зв'язуючі (сироп, гурацією у положенні 2 піперидинового кільця (погуміарабік, желатин, сорбіт, трагакант, полівінілпіложення приєднання кільця А) і з S конфігурацією ролідон і т.д.), ексципієнти (лактоза, цукор, кукуруу положенні 4 (положення приєднання R1). дзяний крохмаль, фосфат калію, сорбіт, гліцин і Сполуки [І] або їх фармацевтично прийнятні т.д.), лубриканти (стеарат магнію, тальк, поліетисолі даного винаходу володіють чудовою антагоніленгліколь, двоокис кремнію і т.д.), дезінтегранти стичною дією відносно рецептора тахікініну, особ(картопляний крохмаль і т.д.) і змочувальні агенти ливо антагоністичною дією відносно SP рецепто(безводний лаурилсульфат натрію і т.д.), і т.п. ра, завдяки чому вони можуть бути корисні як Крім того, якщо дані фармацевтичні препарати безпечні лікарські засоби для профілактики і лікувводять перорально, їх можна приготувати у вивання запальних або алергічних захворювань (нагляді твердих препаратів, таких як таблетки, граприклад, атонічних дерматитів, дерматитів, герпенули, капсули, порошки, або у вигляді рідких пресу, псоріазу, астми, бронхітів, відхаркування, паратів, таких як розчини, суспензії та емульсії. З ринітів, ревматоїдних артритів, остеоартритів, іншого боку, якщо їх вводять парентерально, наостеопорозу, розсіяного склерозу, кон'юнктивіт, приклад, їх можна вводити у формі розчинів для офтальмії, циститів і т.д.), болю, мігрені, невралгії, ін'єкцій або розчинів для вливань, використовуючи свербежу, кашлю і, крім того, захворювань дистильовану воду для ін'єкцій, фізіологічні розчицентральної нервової системи (наприклад, шизони, водні розчини глюкози і т.д., або їх можна ввофренії, хвороби Паркінсона, депресій, почуття дити у формі супозиторіїв і т.п. тривоги, психосоматичних порушень, залежності Доза сполуки [І] або її фармацевтично прийнявід морфіну, недоумства (наприклад, хвороби тної солі даного винаходу може змінюватися в Альцгеймера і т.д.), і т.д.), захворювань органів 39 76887 40 залежності від способу введення, віку, маси або [Спосіб В] стану пацієнта і т.д., і, наприклад, у випадку пероСеред цільових сполук [І] даного винаходу, рального введення сполуку звичайно вводять у сполуку формули [І-а]: дозі від 0,1 до 20 мг/кг на день, особливо переважно від 0,1 до 10мг/кг на день, і у випадку парентерального введення звичайно у дозі від 0,01 до 10мг/кг на день, особливо переважно від 0,01 до [I-a] 1мг/кг на день. [Спосіб А] Цільову сполуку [І] даного винаходу можна одержати, наприклад, здійснюючи взаємодію споде кільце А, кільце В, R2, Z, R3 і R4 мають вкалуки формули [II]: зані вище значення, можна одержати, наприклад, відновлюючи сполуку формули [IV]: [II] [IV] де кільце А являє собою необов'язково заміщене бензольне кільце, R1 являє собою необов'язково заміщену алкільну групу, необов'язково заміщену гідроксильну групу, заміщену тіольну групу, заміщену карбонільну групу, заміщену сульфінільну групу, заміщену сульфонільну групу, або групу формули: де кільце А, кільце В, R2, Z, R3 і R4 мають вказані вище значення. [Спосіб С] Серед сполук даного винаходу, сполуку формули [І-b]: [I-b] 11 12 де R і R однакові або різні, і кожний являє собою атом водню, заміщену карбонільну групу, заміщену сульфонільну групу, необов'язково заміщену алкільну групу або гетероциклічну групу, що містить 1-4 атоми, вибраних з атома азоту, атома кисню і атома сірки, як гетероатоми, де гетероциклічна група необов'язково заміщена, і атом азоту у гетероциклічній групі необов'язково окиснений, або R11 і R12, взяті разом з сусіднім атомом азоту, утворюють гетероциклічну групу, вибрану з піперидиногрупи, азациклогептильної групи, піролідиногрупи, тіазолідильної групи, морфоліногрупи, триазолільної групи, тетразолільної групи і пуринільної групи, де гетероциклічна група необов'язково заміщена, і атом азоту у гетероциклічній групі необов'язково окиснений, R2 являє собою атом водню, необов'язково заміщену гідроксильну групу, необов'язково заміщену аміногрупу, необов'язково заміщену алкільну групу, заміщену карбонільну групу або атом галогену, зі сполукою формули [III]: [III] де кільце В являє собою необов'язково заміщене бензольне кільце, R3 являє собою атом водню або необов'язково заміщену алкільну групу, і R4 являє собою атом водню або необов'язково заміщену алкільну групу, у присутності карбаміду. де кільце А, кільце В, R1', R12, R2, Z, R3 і R4 мають вказані вище значення, можна одержати, здійснюючи взаємодію сполуки формули [IV]: [IV] де кільце А, кільце В, R2, Z, R3 і R4 мають вказані вище значення, зі сполукою формули [V]: [V] де X1 являє собою атом водню, гідроксильну групу, атом кремнію, атом літію або атом магнію, і R11 і R12 мають вказані вище значення. [Спосіб D] Серед сполук даного винаходу, сполуку формули [l-е]: [I-c] де кільце А, кільце В, R2, Z, R3 і R4 мають вка 41 76887 зані вище значення, і R13 являє собою необов'язсполуки формули: ково заміщену карбоксильну групу, можна одержати, здійснюючи взаємодію сполуки формули [IV]: [IV] де кільце А, кільце В, R2, Z, R3 і R4 мають вказані вище значення, зі сполукою формули [VI]: [VI] де X являє собою відхідну групу, і R13 має вказані вище значення, і відновлюючи одержану сполуку формули [VII]: [VII] де кільце А, кільце В, R13, Z, R3 і R4 мають вказані вище значення. [Спосіб Е] Серед сполук даного винаходу, сполуку формули [I"]: 42 де W1 і W2 однакові або різні, і кожний являє собою відхідну групу і т.п. W1 і W2 можуть бути однаковими або різними, і кожний являє собою імідазолільну групу, атом галогену, феноксигрупу і т.п. Особливо переважні 1,1'-карбонілдіімідазол, фосген і т.п. і карбонілдигалогеніди, такі як 1,1'-карбоніл-діімідазол, трифосген або фосген і т.д. Далі, можна використовувати будь-який розчинник, якщо тільки він не здійснює шкідливого впливу на хід реакції, наприклад, можна використовувати відповідним чином ацетонітрил, дихлорметан, тетрагідрофуран і т.д. Дана реакція може протікати, наприклад, при температурі від 0°С до 80°С, переважно від 0°С до 50°С. Далі, у даній реакції, сполуку [І] можна також одержати, здійснюючи взаємодію сполуки [II] з агентом, що утворює карбамідний зв'язок, формули: де W1 і W однакові або різні, і кожний являє собою відхідну групу, одержуючи у результаті сполуку формули [VIII-а]: [I"] [VIII-a] де кільце А, кільце В, R1, R2 і R4 мають вказані вище значення, можна одержати, здійснюючи взаємодію сполуки формули [II]: [II] де кільце A, R1 і R2 мають вказані вище значення, зі сполукою формули [lll']: де кільце A, R1, R2 і W2 мають вказані вище значення, перетворюючи потім сполуку [VIII-а] в її реакційноздатне похідне, і здійснюючи його взаємодію зі сполукою [III], або, альтернативно, сполуку [І] можна одержати, здійснюючи взаємодію сполуки [III] і агента, що утворює карбамідний зв'язок, формули: де W1 і W2 мають вказані вище значення, одержуючи у результаті сполуку формули [VIII-b]: [III'] [VIII-b] 4 де кільце В і R мають вказані вище значення, у присутності агента, який утворює карбамідний зв'язок. Дані способи [Спосіб А-Спосіб Е] можна здійснити, як розкрито нижче. [Спосіб А] Реакцію сполуки [II] зі сполукою [III] можна здійснити у відповідному розчиннику у присутності агента, що утворює карбамідний зв'язок. Прикладами агентів, що утворюють карбамідний зв'язок, є де кільце В, R3, R4 і W2 мають вказані вище значення, перетворюючи потім сполуку [VIII-b] в її реакційноздатне похідне, і здійснюючи його взаємодію зі сполукою [II]. Як реакційноздатні похідні можна вказати сполуки, в яких W2 забезпечує одержання групи, представленої формулою: 43 76887 44 рметан, оцтову кислоту, етанол, метанол і т.д. Як сіль сполуки [V], можна використовувати відповідним чином гідрохлорид, ацетат і т.д. Реакція, що розглядається, може протікати, наприклад, при температурі від-10°С до 80°С, переважно при температурі від 0°С до 30°С. у сполуці [VIII-а] або у сполуці [VIII-b], і т.п. [Спосіб D] Реакція сполуки [II] або сполуки [III] з агентом, Реакцію сполуки [IV] зі сполукою [VI] можна що утворює карбамідний зв'язок, може протікати, здійснити у відповідному розчиннику необов'язконаприклад, при температурі від 0°С до 80°С, перево у присутності основи. Як відщеплювані групи важно від 0°С до 50°С. Далі, можна використову[X2] сполуки [VI], можна вказати діетилфосфоногвати будь-який розчинник, якщо тільки він не здійрупу, трифенілфосфінільну групу і т.д. Як основи снює шкідливого впливу на хід реакції, наприклад можна вказати, наприклад, трет-бутоксид калію, можна, використовувати відповідним чином ацетриетиламін, гідроксид натрію і т.д., і переважні тонітрил, дихлорметан, тетрагідрофуран і т.д. трет-бутойсид калію, триетиламін, і т.п. Далі, можРеакцію, яка приведе до перетворення сполуна використовувати будь-який розчинник, якщо ки [VIII-а] або сполуки [VIII-b] в її реакційноздатне тільки він не здійснює шкідливого впливу на хід похідне, можна здійснити, використовуючи агент, реакції, наприклад, можна використовувати відпощо забезпечує одержання похідного, такий як йовідним чином тетрагідрофуран, дихлорметан і т.д. дистий метил, при температурі від 0°С до 80°С, Реакція, що розглядається, може протікати, наприпереважно від 0°С до 50°С. Далі, можна викорисклад, при температурі від -30°С до 80°С, переважтовувати будь-який розчинник, якщо тільки він не но при температурі від -20°С до 30°С. здійснює шкідливого впливу на хід реакції, наприДалі, відновлення сполуки [VII] можна здійсниклад, можна використовувати відповідним чином ти звичайним способом, шляхом гідрування у приацетонітрил, дихлорметан, тетрагідрофуран і т.д. сутності каталізаторів відновлення, таких як палаРеакцію кожного реакційноздатного похідного дій і т.д. Як розчинник можна використовувати зі сполукою [III] або сполукою [II] можна здійснити у відповідним чином метанол, етанол і т.д. Реакція, присутності основи, наприклад, при температурі що розглядається, може протікати, наприклад, при від 0°С до 80°С, переважно від 0°С до 50°С. Далі, температурі від 0°С до 50°С. як основу можна використовувати триетиламін і [Спосіб Е] т.д., і можна використовувати будь-який розчинРеакцію сполуки [II] зі сполукою [III'] можна ник, якщо тільки він не здійснює шкідливого впливу здійснити у присутності агента, що утворює карна хід реакції, наприклад, відповідним чином можбамідний зв'язок, у відповідному розчиннику. Як на використовувати ацетонітрил, дихлорметан, агенти, що утворюють карбамідний зв'язок, можна тетрагідрофуран і т.д. вказати ті, які представлені формулою: [Спосіб В] Відновлення сполуки [IV] можна здійснити у відповідному розчиннику у присутності відновного агента. Як відновний агент можна переважно виде W1 і W2 однакові або різні , і кожний являє користовувати боргідрид натрію і т.п., наприклад, собою відхідну групу. боргідрид натрію, гідрид алюмінію, такий як діізоЯк W1 і W2, незалежно від того, однакові вони бутилалюмінійгідрид і т.д. Далі, можна використоабо різні, можна вказати імідазолільну групу, атом вувати будь-який розчинник, якщо тільки він не галогену або феноксигрупу і т.п. Особливо перездійснює шкідливого впливу на хід реакції, наприважно використовувати 1,1'-карбонілдіімідазол, клад, відповідним чином можна використовувати фосген і, наприклад, карбонілдигалогеніди, такі як етанол, тетрагідрофуран, дихлорметан і т.д. Дану 1,1'-карбонілдіімідазол, трифосген, фосген і т.д. реакцію можна здійснити, наприклад, при темпеДалі, можна використовувати будь-який розчинник, ратурі від -70°С до температури кипіння зі зворотякщо тільки він не здійснює шкідливого впливу на ним холодильником, переважно, при температурі хід реакції, наприклад можна використовувати від -70°С до 20°С. відповідним чином ацетонітрил, дихлорметан, тет[Спосіб С] рагідрофуран і т.д. Реакція, що розглядається, Реакцію сполуки [IV] зі сполукою [V] можна може протікати, наприклад, при температурі від здійснити у відповідному розчиннику, піддаючи 0°С до 80°С, переважно від 0°С до 50°С. сполуки реакції відновного амінування. Таку реакДалі, сполуку [I''] можна одержати, здійснюючи цію відновного амінування можна здійснити шлявзаємодію сполуки [II] з агентом, що утворює кархом гідрування у кислотних умовах у присутності бамідний зв'язок, формули: відновного агента, такого як боргідрид натрію, боргідрид триацетоксинатрію, ціаноборгідриду натрію, або такого каталізатора відновлення, як паладій. Як групу [X1] у сполуці [V], можна вказати, наприклад, атом водню, гідроксильну групу, атом кремде W1 і W2 однакові або різні, і кожний являє нію, атом літію або атом магнію, і переважні атом собою відхідну групу, одержуючи сполуку формули водню і гідроксильна група. Можна використовува[VIII-a]: ти будь-який розчинник, якщо тільки він не здійснює шкідливого впливу на хід реакції, наприклад, відповідним чином можна використовувати дихло 45 76887 46 т.д., і можна використовувати будь-який розчинник, якщо тільки він не здійснює шкідливого впливу на хід реакції, наприклад, можна використовувати відповідним чином ацетонітрил, дихлорметан, тет[VIII-a] рагідрофуран і т.д. Сполуку [І] даного винаходу можна також одержати, перетворюючи групу R1 і групу R3 сполуки, одержаної вказаним вище способом, у потрібний замісник. Спосіб перетворення замісників можна де кільце A, R1, R2 і W2 мають вказані вище вибрати відповідним чином в залежності від типів значення, потрібних замісників; причому можна використовуперетворюючи потім сполуку [VIII-а] в її реаквати наступні способи (способи a-q). ційноздатне похідне, і здійснюючи його взаємодію (спосіб а) зі сполукою [ІІІ'], або, альтернативно, сполуку [I''] Сполуку [І], в якій R1 являє собою групу, що міможна одержати, здійснюючи взаємодію сполуки стить заміщену гідроксильну групу (наприклад, [ІІІ'] з агентом, що утворює карбамідний зв'язок, необов'язково заміщену алкоксигрупу, заміщену формули: карбонілоксигрупу або алкілсульфонілоксигрупу і т.д.) у формулі [І], можна одержати, алкілуючи, ацилюючи або сульфонілуючи звичайним способом відповідну сполуку, що містить гідроксильну де W1 і W2 мають вказані вище значення, одегрупу як R1. Наприклад, алкілування може протікаржуючи сполуку формули [VIII']: ти при температурі від-10°С до 80°С, ацилювання може протікати при температурі від 5°С до 80°С, і сульфонілування може протікати при температурі від 5°С до 80°С. [VIII'] (спосіб b) Сполуку [І], в якій R1 являє собою групу, що мі4 2 стить заміщену аміногрупу у формулі [І], можна де кільце В, R і W мають вказані вище знаодержати шляхом заміщення звичайним способом чення, відповідної сполуки, яка містить аміногрупу як R1, перетворюючи потім сполуку [VIII'] в її реакційзамісником(замісниками) аміногрупи (наприклад, ноздатне похідне, і здійснюючи його взаємодію зі алкоксикарбонільною групою, такою як третсполукою [II]. бутоксикарбоніл, арилалкоксикарбонільною груПрикладами реакційноздатних похідних слупою, такою як бензилоксикарбонільна група і т.д., жать, наприклад, сполуки, в яких W забезпечує алканоїльною групою, такою як формільна група, одержання групи, представленої формулою: ацетильна група, пропіонільна група і т.д., алкільною групою, такою як метильна група, етильна група, пропільна група і т.д., алкілсульфонільною групою, такою як метансульфонільна група, етансульфонільна група і т.д., алкенілсульфонільною групою, такою як вінілсульфонільна група і т.д., у сполуці [VIII-а] або у сполуці [VIII']. гетероциклічною групою, такою як піридильна груРеакція сполуки [II] або сполуки [ІІІ'] з агентом, па і т.д., і т.д.). Альтернативно, дану сполуку можщо утворює карбамідний зв'язок, може протікати, на одержати, використовуючи реагент, що забезнаприклад, при температурі від 0°С до 80°С, перепечує синтез карбамату, такий як Ν,Ν'важно від 0°С до 50°С. Далі, можна використовусукцинімідилкарбонат і т.д., здійснюючи взаємовати будь-який розчинник, якщо тільки він не здійдію, наприклад, з алкоксіалкіловим спиртом і т.д. снює шкідливого впливу на хід реакції, наприклад, Заміщення зручно здійснювати звичайним спосоможна використовувати відповідним чином ацетобом, в залежності від типів замісників, шляхом нітрил, дихлорметан, тетрагідрофуран і т.д. алкілування, ацилювання, сульфонілування, ариРеакцію перетворення сполуки [VIII-а] або лування і т.д. Далі, заміщуючи атом водню на амісполуки [VIII'] в їх реакційноздатні похідні можна ногрупу, можна одержати дизаміщену сполуку. здійснити, використовуючи агент, що забезпечує Реакція, що розглядається, може протікати при одержання такого похідного, такий як йодистий температурі від-20°С до 50°С. метил, наприклад, при температурі від 0°С до Далі, у тому випадку, якщо сполука [І], в якій R1 80°С, переважно від 0°С до 50°С. Далі, можна виявляє собою групу, що містить заміщену аміногрукористовувати будь-який розчинник, якщо тільки пу, містить карбамідний зв'язок, її можна одержавін не здійснює шкідливого впливу на хід реакції, ти, здійснюючи взаємодію відповідної сполуки амінаприклад, можна використовувати відповідним ну з агентом, що утворює карбамідний зв'язок, чином ацетонітрил, дихлорметан, тетрагідрофуран способом, аналогічним способу [спосіб А] або, і т.д. способом, [розкритим у Japanese Provisional Patent Реакцію кожного реакційноздатного похідного Publication No.10-195037]. зі сполукою [III] або сполукою [II] можна здійснити у Далі, сполуку [І], в якій R1 являє собою групу, присутності основи, наприклад, при температурі що містить заміщену аміногрупу у формулі [І], мовід 0°С до 80°С, переважно від 0°С до 50°С. Далі, жна одержати, додаючи сполуку, що містить аміяк основу можна використовувати триетиламін і ногрупу, до відповідної сполуки, що містить вуг 47 76887 48 лець-вуглецевий подвійний зв'язок біля R1. Реакглядається, може протікати, наприклад, при темцію, що розглядається, можна здійснити при температурі від-50°С до 200°С, особливо переважно пературі кипіння розчинника, або за відсутності від-20°С до 60°С. каталізатора. (спосіб e) (спосіб с) У тому випадку, якщо R1 у формулі [І] являє 1 Сполуку [І], в якій R являє собою групу, що місобою гідроксильну групу і містить асиметричний стить аміногрупу у формулі [І], можна одержати, центр біля зв'язувальної частини, конфігурацію видаляючи захисну групу з відповідної сполуки, що сполуки можна змінити на протилежну конфігурамістить заміщену аміногрупу біля R1. Видалення цію, [наприклад, за способом Мітсунобу та ін., як захисної групи можна здійснити звичайним спосорозкрито у Synthesis, pages 1 to 28, 1981]. Більш бом (наприклад, обробкою кислотою, обробкою конкретно, перетворення можна здійснити, провоосновою, каталітичним відновленням і т.д.). Серед дячи реакцію сполуки у присутності трифенілфосреакцій, що розглядаються, реакція, здійснювана фіну, бензойної кислоти і діетилазодикарбоксилашляхом обробки кислотою, може протікати при ту у відповідному розчиннику. Реакція, що температурі від 5°С до 120°С, реакція, здійснюварозглядається, може протікати, наприклад, при на шляхом обробки основою, може протікати при температурі від 0°С до 60°С, особливо переважно температурі від 5°С до 40°С, і реакція каталітичновід 5°С до 40°С. го відновлення може протікати при температурі від (спосіб f) 10°С до 40°С. Сполуку [І], в якій R1 являє собою групу, що мі1 Далі, сполуку [І], в якій R являє собою групу, стить необов'язково заміщену тіольну групу у фощо містить аміногрупу у формулі [І], можна одеррмулі [І], можна одержати, здійснюючи взаємодію жати, відновлюючи відповідну сполуку, що містить відповідної сполуки, що містить гідроксильну групу нітрогрупубіля R1. Відновлення можна здійснити у біля R1, з відповідною сполукою, що містить тіольприсутності кислоти, здійснюючи взаємодію з хлону групу, [наприклад, за способом Мітсунобу та ін., ридом олова, цинку і т.д. Наприклад, реакцію, що як розкрито у Synthesis, pages 1 to 28, 1981]. Більш розглядається, можна здійснити при температурі конкретно, реакцію можна здійснити, проводячи кипіння розчинника. реакцію сполуки у присутності трифенілфосфіну і Далі, сполуку [І], в якій R1 являє собою групу, діетилазодикарбоксилату у відповідному розчинщо містить аміногрупу у формулі [І], можна одернику. Реакція, що розглядається, може протікати, жати, піддаючи відповідну сполуку, що містить наприклад, при температурі кипіння розчинника карбоксильну групу біля R1, перегрупуванню Курпри нагріванні. ціуса і т.д. Перегрупування Курціуса можна здійсСполуку [І], в якій R1 являє собою групу, що мінити, [наприклад, за способом, розкритому в стить необов'язково заміщену тіольну групу у фоAdvanced Organic Chemistry, vol.4, page 1054]. рмулі [І], можна одержати, здійснюючи взаємодію Тобто, його можна здійснити, перетворюючи карвідповідної сполуки [І], що містить атом галогену боксильну групу у хлорангідрид, використовуючи біля R1, з відповідною сполукою, що містить тіольтіонілхлорид і т.д. і потім, азидуючи його за допону групу. Реакція, що розглядається, може протікамогою азиду натрію і т.д., з подальшим гідролізом. ти, наприклад, при температурі від -50°С до 150°С, (спосіб d) особливо переважно від 10°С до 100°С. Сполуку [І], в якій R1 являє собою групу, що міКрім того, сполуку [І], в якій R1 являє собою стить гідроксильну групу у формулі [І], можна одегрупу, що містить алкілтіогрупу, можна одержати, ржати, видаляючи звичайним способом захисну алкілуючи відповідну сполуку [І], що містить тіольгрупу біля відповідної сполуки, що містить заміщену групу біля R1, або відповідну сполуку, що міс1 ну гідроксильну групу біля R . Видалення захисної тить захищену тіольну групу (наприклад, ацетигрупи можна здійснити, використовуючи обробку льовану тіольну групу). Реакція, що розглядається, кислотою, обробку основою, каталітичним відновможе протікати у присутності основи, наприклад, ленням і т.д. в залежності від типу захисної групи. при температурі від -10°С до 80°С, особливо пеРеакція, що розглядається, може протікати, наприреважно від 5°С до 50°С. клад, при температурі від 0°С до 80°С, особливо (спосіб g) переважно від 5°С до 50°С. Сполуку [І], в якій R1 у формулі [І] являє собою 1 Далі, сполуку [І], в якій R являє собою групу, групу, що містить заміщену аміногрупу, можна що містить гідроксильну групу у формулі [І], можна одержати, піддаючи відповідну сполуку [І], що місодержати, відновлюючи відповідну сполуку, що тить гідроксильну групу біля R1, реакції амінуван1 містить формільну групу біля R . Відновлення моня, [наприклад, за способом Мітсунобу та ін., як жна здійснити, проводячи реакцію сполуки у прирозкрито у Synthesis, pages 1 to 28, 1981]. сутності відновного агента, такого як боргідрид (спосіб h) натрію і т.д. Реакція, що розглядається, може проСполуку [І], в якій R1 у формулі [І] являє собою тікати, наприклад, при температурі від -80°С до групу, що містить вільну карбоксильну групу, мож80°С, особливо переважно від -70°С до 20°С. на одержати, піддаючи відповідну сполуку [І], що 1 1 Далі, сполуку [І], в якій R являє собою групу, містить етерифіковану карбоксильну групу біля R , що містить гідроксильну групу у формулі [І], можна реакції деетерифікації звичайним способом (наодержати, відновлюючи відповідну сполуку, що приклад, шляхом гідролізу основою, такою як гідмістить складноефірну або карбоксильну групу роксид натрію і т.д., кислотною обробкою хлорисбіля R1. Відновлення можна здійснити, піддаючи тим воднем, бромистим воднем і т.д., реакції сполуку у присутності відновного агента, відновленням в атмосфері водню, використовуючи такого як літійалюмінійгідрид і т.д. Реакція, що розпаладій (паладієву чернь), паладій-на-вугіллі і т.д., 49 76887 50 в залежності від типу складноефірного залишку). і т.д.), можна одержати, обробляючи відповідну При реакціях деетерифікації, наприклад, гідроліз з сполуку [І], що містить тіогрупу біля R1, агентом, використанням основи може протікати при темпещо окиснює (наприклад, 3-хлорпербензойною кисратурі від 5°С до 70°С, обробка кислотою може лотою, надоцтовою кислотою, періодатом натрію, здійснюватися при температурі від 5°С до 80°С, оксоном і т.д.). Реакція, що розглядається, може відновлення може відбуватися при температурі від протікати, наприклад, при температурі від-80°С до 10°Сдо40°С. 150°С, особливо переважно від 0°С до 40°С. (спосіб і) (спосіб n) Сполуку [І], в якій R1 у формулі [І] являє собою Сполуку [І], в якій R1 у формулі [I] являє собою групу, що містить амідний зв'язок, можна одержагрупу, що містить групу, атом сірки якої дизаміщети, здійснюючи взаємодію відповідної сполуки [І], ний оксогрупами (наприклад, сульфонільну групу і що містить вільну карбоксильну групу біля R1, з т.д.) можна одержати, обробляючи відповідну сповідповідним аміном, або здійснюючи взаємодію луку [І], що містить тіогрупу біля R1, агентом, що відповідної сполуки [І], що містить вільну аміногруокиснює (наприклад, 3-хлорпербензойною кислопу біля R1, з відповідною карбоновою кислотою, у тою, надоцтовою кислотою, періодатом натрію, присутності або за відсутності агента, що конденоксоном і т.д.). Реакція, що розглядається, може сує. Як агент, що конденсує, використовують 1,1'протікати, наприклад, при температурі від -80°С до карбонілдіімідазол, 1,3-дициклогексилкарбодіімід, 150°С, особливо переважно від 0°С до 40°С. гідрохлорид 1-етил-3-(3-диметиламіно(спосіб о) пропіл)карбодііміду, ізобутилхлорформіат або NСполуку [І], в якій R1 у формулі [І] являє собою метилморфолін і т.д., які звичайно використовують групу, що містить аміногрупу, можна одержати, у реакції для утворення амідного зв'язку, викориспіддаючи відповідну сполуку [І], що містить карботовуючи карбонову кислоту і амін. Реакція, що нільну групу біля R1, реакції відновного амінуванрозглядається, може протікати, наприклад, при ня. Реакцію, що розглядається, можна здійснити температурі від -20°С до 50°С. вказаним вище способом [Спосіб С]. (спосіб j) (спосіб р) Сполуку [І], в якій R1 у формулі [I] являє собою Сполуку [І], в якій R1 у формулі [І] являє собою групу, що містить гетероциклічну групу, атом азоту групу, що містить сульфінову кислоту, можна одеякої заміщений оксогрупою (атом азоту окиснений) ржати, здійснюючи взаємодію відповідної сполуки (наприклад, N-оксоморфоліногрупу і т.д.) можна [І], що містить алкілсульфінільну групу біля R1, одержати, обробляючи відповідну сполуку [І], що [наприклад, за способом, розкритим у способі містить гетероциклічну групу біля R1, агентом, що Synlett, April, pages 375 to 377, 1997]. окиснює (наприклад, 3-хлорпербензойною кисло(спосіб q) тою, перекисом водню, надоцтовою кислотою, Сполуку [І], в якій R1 у формулі [І] являє собою оксоном і т.д.). Реакція, що розглядається, може групу, що містить імідазолідинільну групу або гекпротікати, наприклад, при температурі від 5°С до сагідропіримідинільну групу, можна одержати, 50°С. здійснюючи реакцію циклізації відповідної сполуки (спосіб k) [І], що містить аміноалкіламіногрупу біля R1, на1 Сполуку [І], в якій R у формулі [І] являє собою приклад, у присутності агента, що конденсує, такогрупу, що містить гетероциклічну групу, атом азоту го як 1,Г-карбонілдіімідазол і т.д. Реакція, що розгякої окиснений, яка відрізняється від вказаної вилядається, може протікати, наприклад, при ще сполуки (спосіб j) (наприклад, N-алкіл-4температурі від -20°С до 50°С. морфоліногрупу і т.д.), можна одержати, здійснюЯк розчинники, які можна використовувати у ючи взаємодію відповідної сполуки [І], що містить вказаних вище реакціях від (способу а) до (спосогетероциклічну групу біля R1, з алкілгалогенідом. бу q), можна використовувати будь-який розчинРеакція, що розглядається, може протікати, наприник, якщо тільки він не здійснює шкідливого впливу клад, при температурі від 20°С до 80°С. на хід реакції, наприклад, можна використовувати (спосіб l) розчинники, вибрані відповідним чином з діоксану, Сполуку [І], в якій R1 у формулі [І] являє собою диметилового ефіру етиленгліколю, диметилацеалкільну групу, можна одержати, алкілуючи звитаміду, диметилформаміду, гексаметилфосфорачайним способом відповідну сполуку [І], в якій R3 міду, бензолу, тетрагідрофурану, толуолу, етилаявляє собою атом водню. Алкільна група може цетату, спирту, дихлорметану, чотирихлористого бути заміщена. Реакція, що розглядається, може вуглецю, 1,3-диметил-2-імідазолідину, оцтової протікати, наприклад, при температурі від 20°С до кислоти, діетилового ефіру, метоксіетану, димети80°С. лсульфоксиду, ацетонітрилу, води та їх сумішей. (спосіб m) Між іншим, сполука [IV], що використовується Сполуку [І], в якій R1 у формулі [І] являє собою у даному винаході як вихідна речовина, є новою групу, що містить групу, атом сірки якої монозамісполукою, і її можна одержати, наприклад, як пощений оксогрупою (наприклад, сульфінільну групу дано нижче на схемі: 51 де R51 являє собою алкільну групу, R61 являє собою захисну групу для аміногрупи, R52 являє собою алкільну групу, яка може утворювати зв'язок на своєму кінці, X3 являє собою відхіднугрупу, X4 являє собою відхідну групу, і кільце А, кільце В, R3 і R4 мають вказані вище значення. Так, здійснюють реакцію конденсації сполуки піридину [IX] і реагенту Гріньяра [X], і далі захищають аміногрупу, одержуючи сполуку [XI]. Потім, одержану сполуку відновлюють, одержуючи сполуку [XII]. Далі, карбонільну групу сполуки [XII] захищають кеталем, одержуючи сполуку [XIII], захисну групу-біля аміногрупи видаляють, одержуючи сполуку [XIV]. Потім здійснюють реакцію конденсації сполуки [XIV] і сполуки [XV], одержуючи сполуку [XVI], здійснюючи потім її взаємодію зі сполукою [XVII], або здійснюють реакцію конденсації сполуки [XIV] і сполуки [III], одержуючи сполуку [XVIII], і, видаляючи біля неї захисну групу, одержують сполуку [IV]. Сполука [IV] містить асиметричний атом вуглецю, і завдяки цьому асиметричному вуглецю існують оптичні ізомери. Використовуючи оптичний ізомер вказаної вище сполуки [XIV], можна одержати потрібний оптичний ізомер сполуки [IV]. Оптичний ізомер сполуки [XIV] можна одержати, піддаючи рацемічну суміш сполуки [XIV] поділу на оптичні ізомери звичайним способом. Поділ на оптичні ізомери можна здійснити, наприклад, здійснюючи взаємодію сполуки [XIV] з N-ацил-оптично активною амінокислотою, або N-сульфонілоптично активною амінокислотою, одержуючи два типи діастереоізомерних солей, і виділяючи і збираючи одну з діастереоізомерних солей, використовуючи різницю в їх розчинності. Прикладами ацильних груп N-ацил-оптично активних амінокислот є ацетильна група, пропіонільна група, тозильна група або бензилоксикарбонільна група, і прикладами оптично активних амінокислот є L-фенілаланін, L-лейцин, L-глутамін, Lметіонін, L-валін, L-треонiн, D-фенілаланін або Dфенілгліцин. Далі, сполука [II], що використовується у даному винаході як вихідна речовина, є новою спо 76887 52 лукою, і її можна одержати, наприклад, як подано на схемі нижче: де кільце А, кільце R11, R12, R61 і X1 мають вказані вище значення. Так, сполуку [XII] і сполуку [V] піддають реакції відновного амінування, одержуючи сполуку [XIX], і видаляючи захисну групу » аміногрупи, одержують сполуку [II-а]. Реакцію відновного амінування можна здійснити аналогічно способу [Спосіб С]. При одержанні вказаної вище сполуки [IV], кожна з проміжних сполук не обмежена тими, які наведені на схемі реакції, і можна з успіхом використовувати їх солі або їх реакційноздатні похідні, якщо тільки вони не здійснюють шкідливого впливу на хід реакції. Далі, серед вихідних речовин [II] даного винаходу, сполуку [ΘΘ-b] можна одержати, наприклад, як наведено нижче на схемі: де R53 являє собою алкільну групу, X3 являє собою атом галогену, і кільце А має вказані вище значення. Тобто, конденсують сполуку піридину [XX] і сполуку [XXI], і одержану сполуку [XXII] відновлюють, одержуючи сполуку [ІІ-b]. Далі, серед вихідних речовин даного винаходу, сполуку формули [II-с]: [II-c] де символи мають вказані вище значення, можна одержати наведеним нижче способом: де символи мають вказані вище значення. Тобто, сполуку [XII] відновлюють, одержуючи сполуку [ХХІІІ], і здійснюють видалення захисної групи біля аміногрупи одержаної сполуки [XXIII], одержуючи сполуку [ІІ-с]. Хоча існують оптичні ізомери сполуки [ІІ-с], способом, аналогічним вказаному вище способу поділу на оптичні ізомери для сполуки [XIV], її можна одержати, здійснюючи поділ рацемічної суміші на оптичні ізомери. Далі, при одержанні сполуки або вихідних речовин даного винаходу, якщо вихідні речовини або проміжні сполуки містять функціональну групу, для 53 76887 54 кожної з функціональних груп можна вводити відметил}амінокарбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4повідні захисні групи, звичайним способом, крім гідроксипіперидину, як наведено у таблиці 1 вказаного вище способу, і, якщо їх присутність нижче. необов'язкова, дані захисні групи можна видалити. Приклад 2 У даному описі, термін алкільна група означає, У 10мл тетрагідрофурану розчиняють 200мг наприклад, розгалужену або нерозгалужену алкі(2R)-1-[N-{1-(S)-(3,5-бістрифторметилфеніл)етил}льну групу, що містить 1-6 атомів вуглецю, таку як N-метил]амінокарбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)метильна група, етильна група, пропільна група, 4-оксопіперидину, додають 60мг боргідриду натрію бутильна група, ізобутильна група, трет-бутильна і суміш кип'ятять зі зворотним холодильником. група, ізопентильна група і т.д., переважно групу, Безперервно підтримуючи кипіння суміші зі зворощо містить 1-4 атоми вуглецю. Термін алкенільна тним холодильником, до суміші по краплях додагрупа означає, наприклад, розгалужену або нерозють змішаний розчинник, що складається з 1мл галужену алкенільну групу, що містить 2-7 атомів метанолу і 5мл тетрагідрофурану. Через 5 годин вуглецю, таку як вінільна група, арильна група, реакційну суміш виливають у воду і шари розділяпропенільна група, ізопропенільна група і т.д., пеють. Водний шар екстрагують етилацетатом, об'єреважно групу, що містить 1-4 атоми вуглецю. Теднані органічні шари промивають водою і насичермін алкоксигрупа означає розгалужену або нерозним сольовим розчином, сушать і потім розчинник галужену алкоксигрупу, що містить 1-6 атомів видаляють, використовуючи перегонку при знижевуглецю, таку як метоксигрупа, етоксигрупа, проному тиску. Залишок очищають, використовуючи поксигрупа, ізопропоксигрупа, бутоксигрупа і т.д., хроматографічну колонку з силікагелем (гекпереважно групу, що містить 1-4 атоми вуглецю. сан:етилацетат=1:1 до 1:2), одержуючи 33мг (a) Термін алканоїльна група означає розгалужену (2R,4R)-1-[N-{1-(S)-(3,5або нерозгалужену алканоїльну групу, що містить бістрифторметилфеніл)етил}-Nвід 1 до 6 атомів вуглецю таку як формільна група, метил]амінокарбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4ацетильна група, пропіонільна група, бутирильна гідроксипіперидину і 160мг (b) (2R,4S)-1-[N-(1-(S)група, валерильна група, трет-бутилкарбонільна (3,5-бістрифторметилфеніл)етил}-Nгрупа і т.д., переважно групу, що містить 1-4 атоми метил]амінокарбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4вуглецю. Термін нижча циклічна алкільна група гідроксипіперидину, як наведено нижче у таблиозначає циклоалкільну групу, що містить 3-8 атоці 2. мів вуглецю, таку як циклопропільна група, циклоПриклад 3 бутильна група, циклопентильна група, циклогекВикористовують (2R)-1-[N-(3,5сильна група, циклогептильна група, бістрифторметилбензил)-N-метил]амінокарбонілциклооктильна група і т.д., причому переважні ті 2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4-оксопіперидин і обробгрупи, які містять 3-6 атомів вуглецю. Далі, атоми ляють за способом прикладу 2, одержуючи (а) галогенів представлені атомом хлору, атомом (2R,4R)-1-{N-(3,5-бістрифторметилбензил)-Nброму, атомом фтору і атомом йоду. метил}амінокарбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4Приклади гідроксипіперидин і (b) (2R,4S)-1-{N-(3,5Далі даний винахід буд& розкритий більш дебістрифторметилбензил)-N-метил}амінокарбонілтально з посиланням на приклади і порівняльні 2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4-гідроксипіперидин, як приклади, але цими прикладами даний винахід не наведено нижче у таблиці 2. обмежується. Приклад 4 Приклад 1 У 5мл диметилформаміду розчиняють 150мг (1) У 30мл метанолу розчиняють 1,43г 1-{N1-{N-(3,5-бістрифторметилбензил)-N(3,5-бістрифторметилбензил)-Nметил}амінокарбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4метил}амінокарбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4гідроксипіперидину і додають 40мг гідриду натрію оксопіперидину і додають 114мг боргідриду на(60%) при 0°С. До розчину додають 0,2мл йодистрію. Суміш перемішують при кімнатній температого метилу при 0°С і суміш перемішують при кімтурі протягом З годин. До реакційної суміші доданатній температурі протягом 16 годин. Потім до ють водний розчин хлориду амонію і етилацетат і розчину додають воду і етилацетат, суміш перепісля перемішування суміші шари розділяють. Ормішують і шари розділяють. Органічний шар проганічний шар промивають водою і сольовим розмивають водою, сушать над сульфатом магнію і чином, сушать і потім розчинник видаляють, викоконцентрують при зниженому тиску. Сконцентрористовуючи перегонку при зниженому тиску. ваний залишок очищають, використовуючи хромаЗалишок очищають, використовуючи хроматогратографічну колонку з силікагелем (гекфічну колонку з силікагелем (хлоросан:етилацетат=2:1), одержуючи 72мг (а) цис-1-{Nформ:ацетон=4:1), одержуючи 0,99г 1-{N-(3,5(3,5-бістрифторметил-бензил)-Nбістрифторметилбензил)-N-метил}амінокарбонілметил}амінокарбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-42-(4-фтор-2-метилфеніл)-4-гідроксипіперидину, як метоксипіперидину і 36мг (b) транс-1-{N-(3,5наведено у таблиці 1 нижче. бістрифторметилбензил)-N-метил}амінокарбоніл(2) 200мг згаданої вище сполуки (1) потім 2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4-метоксипіперидину, як очищають, використовуючи хроматографічну конаведено нижче у таблиці 3. лонку з силікагелем (гексан:етилацетат=4:1), одеПриклад 5 ржуючи 18мг (а) транс-1-{N-(3,5Використовують 1-{N-(3,5бістрифторметилбензил)-N-метил}амінокарбонілбістрифторметилбензил)-N-метил}амінокарбоніл2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4-гідроксипіперидину і 2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4-гідроксипіперидин і 125мг (b) цис-1-{N-(3,5-бістрифторметилбензил)-Nгідрохлорид 2-піколілхлориду і обробляють за спо 55 76887 56 собом прикладу 4 вище, одержуючи 1-{Ν-(3,5жуючи 58мг (а) гідрохлориду транс-1-{N-(3,5бістрифторметилбензил)-N-метил}амінокарбонілбістрифторметилбензил)-N-метил}амінокарбоніл2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4-(22-(4-фтор-2-метилфеніл)-4-піперидинопіперидину і піридилметокси)піперидин, як наведено нижче у 16мг (b) гідрохлориду циc-1-{N-(3,5таблиці 4. бістрифторметилбензил)-N-метил}амінокарбонілПриклад 6 2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4-піперидинопіперидину, У 2мл толуольного розчину, що містить 98мг 1як наведено нижче у таблиці 5. {Ν-(3,5-бістрифторметилбензил)-NПриклади з 9 по 44 метил}амінокарбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4Використовують відповідні вихідні речовини, гідроксипіперидину, додають 57,6мг гідрoхлориду які обробляють за способом прикладу 8, одержуюдиметиламіноетилхлориду, 12,5мг тетрабутилачи сполуки, наведені нижче у таблицях з 6 по 18. монійброміду і 1мл 10М водного розчину гідроксиПриклад 45 ду натрію при кімнатній температурі. Після переУ 20мл оцтової кислоти розчиняють 2,45г 1-{Nмішування суміші при кімнатній температурі (3,5-бістрифторметил-бензил)-Nпротягом 2 годин, перемішування здійснюють далі метил}амінокарбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4при 60°С протягом 16 годин. Після завершення оксопіперидину і 3,85г ацетату амонію і додають 5г реакції до реакційної суміші додають етилацетат і сульфату натрію. Суміш перемішують при кімнатводний розчин бікарбонату натрію і шари розділяній температурі протягом години. Потім додають ють. Органічний шар промивають далі водою, су1,18г триацетоксиборгідриду натрію і суміш перешать над сульфатом магнію і концентрують при мішують при кімнатній температурі протягом 24 зниженому тиску. Залишок очищають, використогодин. Після завершення реакції додають 2М водвуючи хроматографічну колонку з силікагелем ний розчин бікарбонату натрію, хлороформ і воду. (хлороформ:метанол=19:1). Одержану маслянисту Суміш перемішують протягом 0,5 години і шари речовину обробляють 4М розчином хлористоводрозділяють. Водний шар знову екстрагують хлоневої кислоти в етилацетаті. Утворені осади збироформом, об'єднаний органічний шар сушать над рають фільтруванням і сушать, одержуючи 53мг сульфатом натрію і концентрують при зниженому гідрохлориду 1-{Ν-(3,5-бістрифторметилбензил)-Nтиску. Залишок очищають, використовуючи хромаметил}амінокарбоніл-4-(1-диметиламіноетокси)-2тографічну колонку з силікагелем (хлоро(4-фтор-2-метилфеніл)піперидину, як наведено форм:метанол=10:1). Одержану маслянисту речонижче у таблиці 4. вину обробляють 4М розчином хлористоводневої Приклад 7 кислоти в етилацетаті і концентрують при знижеГідрохлорид 1-(2-хлоретил)піперидину і 1-{Nному тиску. Потім концентрат ретельно розтира(3,5-бістрифторметилбензил)-Nють з ізопропіловим ефіром, одержуючи 1,16г гідметил}амінокарбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4рохлориду 4-аміно-1-{N-(3,5гідроксипіперидин обробляють за способом прикбістрифторметилбензил)-N-метил}амінокарбонілладу 6, одержуючи гідрохлорид 1-{Ν-(3,52-(4-фтор-2-метилфеніл)піперидину, як наведено бістрифторметилбензил)-N-метил}амінокарбонілнижче у таблиці 19. 2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4-(1Приклад 46 пиперидилетокси)піперидину, як наведено нижче у Використовують (2R)-1-{N-(3,5таблиці 4. бістрифторметилбензил)-N-метил}аміно-карбонілПриклад 8 2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4-оксопіперидин, який У 3мл дихлорметану розчиняють 100мг 1-{Nобробляють за способом прикладу 45, одержуючи (3,5-бістрифторметилбензил)-Nгідрохлорид (2R)-4-аміно-1-{N-(3,5-бістрифторметил}амінокарбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4метилбенвил)-N-метил}амінокарбоніл-2-(4-фтор-2оксопіперидину, додають 0,03мл піперидину і метилфеніл)піперидину, як наведено нижче у таб0,018мл оцтової кислоти і суміш перемішують. лиці 19. Додають 129,7мг триацетоксиборгідриду натрію і Приклад 47 суміш перемішують при кімнатній температурі проУ 20мл дихлорметанового розчину, що містить тягом 12 годин. Реакційну суміш виливають у на1,06г 4-аміно-1-{N-(3,5-бістрифторметилбензил)-Nсичений водний розчин бікарбонату натрію, шари метил}амінокарбоніл-2-(4-фтор-2розділяють і водний шар екстрагують дихлорметаметилфеніл)піперидину, додають 0,42мл триетином. Об'єднані органічні шари промивають водою і ламіну і 660мг дибутилоксикарбонату і суміш песольовим розчином, сушать і розчинник видаляремішують при кімнатній температурі протягом 16 ють, використовуючи перегонку при зниженому годин. Реакційну суміш концентрують при знижетиску. Потім залишок очищають, використовуючи ному тиску і залишок очищають, використовуючи хроматографічну колонку з NH-силікагелем (гекхроматографічну колонку з силікагелем (гексан:етилацетат=4:1), одержуючи транс-1-{N-(3,5сан:етилацетат=4:1), одержуючи 130мг (а) трансбістрифторметилбензил)-N-метил}амінокарбоніл1-{N-(3,5-бістрифторметилбензил)-N2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4-піперидинопіперидин і метил}амінокарбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4цис-1-{N-(3,5-бістрифторметилбензил)-Nтрет-бутоксикарбоніламінопіперидину і 120мг (b) метил}аміно-карбонм-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4цис-1-{N-(3,5-бістрифторметилбензил)-Nпіперидинопіперидин. Кожну з одержаних сполук метил}амінокарбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4розчиняють в 1мл хлороформу, відповідно, і дотрет-бутоксикарбоніламінопіперидину, як наведедають 0,2мл 4М розчину хлористоводневої кислоно нижче у таблиці 20. ти в етилацетаті. Після недовгого перемішування Приклад 48 суміш концентрують при зниженому тиску, одер100мг транс-1-{N-(3,5 57 76887 58 бістрифторметилбензил)-N-метил}амінокарбонілПриклад 71 2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4-третВикористовують 4-аміно-1-{N-(3,5бутоксикарбоніламінопіперидину обробляють 4М бістрифторметилбензил)-N-метил}аміно-карбонілрозчином хлористоводневої кислоти в етилацета2-(4-фтор-2-метилфеніл)піперидин і гідрохлорид ті. Додають ефір і гексан, утворені осади збирають нікотинхлориду, які обробляють за способом прикфільтруванням, промивають гексаном і сушать у ладу 70, одержуючи 1-{Ν-(3,5вакуумі, одержуючи 56мг гідрохлориду транс-4бістрифторметилбензил)-N-метил}амінокарбоніламіно-1-{N-(3,5-бістрифторметилбензил)-N2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4-(3метил}амінокарбоніл-2-(4-фтор-2піридилкарбоніламіно)піперидин, як наведено ниметилфеніл)піперидину, як наведено нижче у табжче у таблиці 34. лиці 21. Приклад 72 Приклад 49 До 3мл диметилформамідного розчину, що міВикористовують цис-1-{N-(3,5стить 124мг 4-аміно-1-{N-(3,5бістрифторметилбензил)-N-метил}аміно-карбонілбістрифторметилбензил)-N-метил}амінокарбоніл2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4-трет2-(4-фтор-2-метилфеніл)піперидину, додають 44мг бутоксикарбоніламінопіперидин, який обробляють N-трет-бутоксикарбонілгліцину, 58мг гідрохлориду за способом прикладу 48, одержуючи гідрохлорид 1-етил-3-(3-диметиламінопропіл)карбодііміду і цис-4-аміно-1-{N-(3,5-бістрифторметилбензил)-N13,5мг 1-гідрокси-1Н-бензотриазолу і суміш переметил}амінокарбоніл-2-(4-фтор-2-метилмішують при кімнатній температурі протягом 16 феніл)піперидину, як наведено нижче у таблиці 21. годин. Після завершення реакції додають водний Приклад 50 розчин бікарбонату натрію і хлороформ, суміш У 1,2мл дихлорметану розчиняють 60мг 4перемішують і шари розділяють. Водний шар зноаміно-1-{N-(3,5-бістрифтор-метилбензил)-Nву екстрагують хлороформом, об'єднані органічні метил}амінокарбоніл-2-(4-фтор-2шари сушать над сульфатом магнію і концентруметилфеніл)піперидину, додають 0,02мл триетиють при зниженому тиску. Залишок очищають, ламіну і 0,013мл пропіонілхлориду при охолоджувикористовуючи хроматографічну колонку з силіванні льодом і суміш перемішують при охолоджукагелем (хлороформ:метанол=19:1), і обробляють ванні льодом протягом 20хв. Реакційну суміш 4М розчином хлористоводневої кислоти в етилавиливають у насиченим сольовий розчин і шари цетаті. Суміш концентрують при зниженому тиску. розділяють. Водний шар екстрагують дихлорметаУтворені осади промивають ізопропіловим ефіром, ном, об'єднані органічні шари промивають сольозбирають фільтруванням і сушать у вакуумі, одервим розчином, сушать і розчинник видаляють, вижуючи 83мг гідрохлориду 4-аміноацетиламіно-1користовуючи перегонку. Залишок очищають, {N-(3,5-бістрифторметилбензил)-Nвикористовуючи тонкошарову хроматографію на метил}амінокарбоніл-2-(4-фтор-2силікагелі (хлороформ:метанол=9:1), одержуючи метилфеніл)піперидину, як наведено нижче у таб40мг (а) транс-1-{N-(3,5-бістрифтор-метилбензил)лиці 35. N-метил}амінокарбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)Приклад 73 4-пропіоніламіно-пІперидину і 27мг (b) цис-1-{NВикористовують 4-аміно-1-{N-(3,5(3,5-бістрифторметилбензил)-N-метил}амінобістрифторметилбензил)-N-метил}аміно-карбонілкарбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-42-(4-фтор-2-метилфеніл)піперидин і Ν,Νпропіоніламінопіперидину, як наведено нижче у диметилгліцин, які обробляють за способом приктаблиці 22. ладу 72, одержуючи гідрохлорид 1-{Ν-(3,5Приклади з 51 по 69 бістрифторметилбензил)-N-метил}амінокарбонілВикористовують відповідні вихідні речовини, 4-диметиламіноацетиламіно-2-(4-фтор-2які обробляють за способом прикладу 50, одержуметилфеніл)піперидину, як наведено нижче у табючи сполуки, наведені нижче у таблицях з 23 лиці 35. по 33. Приклад 74 Приклад 70 До 25мл етанольного розчину, що містить У 4мл дихлорметанового розчину, що містить 320мг циc-1-{N-(3,5-бістрифторметилбензил)-N98мг 4-аміно-1-{N-(3,5-бістрифторметилбензил)-Nметил}амінокарбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4метил}амінокарбоніл-2-(4-фтор-2(4-нітробензоїл)амінопіперидину, додають 480мг метилфеніл)піперидину, додають послідовно дихлористого олова і суміш кип'ятять зі зворотним 0,056мл триетиламіну і 0,028мл ацетилхлориду холодильником протягом 4 годин. Після заверпри 0°С і суміш перемішують при 5°С протягом 0,5 шення реакції етанол видаляють, використовуючи години. Після завершення реакції додають водний перегонку при зниженому тиску. Додають діетилорозчин бікарбонату натрію і хлороформ, суміш вий ефір і 2М водний розчин гідроксиду натрію і перемішують і шари розділяють. Водний шар зношари розділяють. Органічний шар знову промиваву екстрагують хлороформом, об'єднані органічні ють 2М водним розчином гідроксиду натрію і потім шари сушать над сульфатом магнію і концентрупромивають водою. Цей органічний шар сушать ють при зниженому тиску. Залишок очищають, над сульфатом магнію і концентрують при знижевикористовуючи хроматографічну колонку з силіному тиску. Залишок очищають, використовуючи кагелем (хлороформ:етилацетат=4:1), і сушать у хроматографічну колонку з силікагелем (хлоровакуумі, одержуючи 86мг 4-ацетиламіно-1-{N-(3,5форм:метанол=19:1), і одержану маслянисту ребістрифторметилбензил)-N-метил}амінокарбонілчовину обробляють 4М розчином хлористоводне2-(4-фтор-2-метилфеніл)піперидину у формі пової кислоти в етилацетаті. Реакційну суміш рошку, як наведено нижче у таблиці 34. концентрують при зниженому тиску і ретельно роз 59 76887 60 тирають з ізопропіловим ефіром, одержуючи 152мг Використовують (2R,4S)-1-N-{1-(S)-(3,5гідрохгіориду цис-4-(4-амінобензоїл)аміно-1-{Nбістрифторметилфеніл)етил}-N(3,5-бістрифторметилбензил)-Nметил]амінокарбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4метил}амінокарбоніл-2-(4-фтор-2трет-бутоксикарбоніламіно-піперидин який обробметилфеніл)піперидину, як наведено нижче у табляють за способом прикладу 85, одержуючи лиці 36. (2R,4S)-4-аміно-1-[N-{1-(S)-(3,5Приклад 75 бістрифторметилфеніл)етил}-NДо 60мл тетрагідрофуранового розчину, що метил]амінокарбоніл-2-(4-фтор-2містить 3,91г N-{1-(R)-(3,5метилфеніл)піперидин, як наведено нижче у таббістрифторметилфеніл)етил}-N-метиламіну, долиці 40. дають 2,34г 1,1'-карбоніл-діімідазолу і суміш переПриклад 87 мішують при 40°С протягом ночі. Після того, як До 2мл дихлорметанового розчину, що містить розчинник видаляють, використовуючи перегонку, 253мг (2R,4S)-4-аміно-1-[N-{1-(R)-(3,5додають етилацетат. Всі органічні шари промивабістрифторметилфеніл)етил}-Nють водою і насиченим сольовим розчином і суметил]амінокарбоніл-2-(4-фтор-2шать. Білі кристали, одержані внаслідок видаленметилфеніл)піперидину і 0,139мл триетиламіну, ня розчинника шляхом перегонки при зниженому додають 0,071мл метансульфонілхлориду при тиску, збирають, використовуючи діізопропіловий охолоджуванні льодом і суміш перемішують протяефір. Одержані білі кристали розчиняють у 60мл гом години. Реакційну суміш виливають у воду і ацетонітрилу і додають 3,5мл йодистого метилу. шари розділяють. Водний шар екстрагують хлоПісля того, як реакція протікає при 60°С протягом роформом, об'єднані органічні шари промивають, 2 годин, розчинник видаляють, використовуючи сушать і розчинник видаляють, використовуючи перегонку при зниженому тиску. 224мг залишку перегонку при зниженому тиску. Залишок очищарозчиняють у 2мл дихлорметану, додають при ють, використовуючи хроматографічну колонку з охолоджуванні льодом 100мг цис-2-(4-фтор-2силікагелем (гексан:етилацетат=1:1), одержуючи метилфеніл)-4-(пропаноїламіно)піперидину і 243мг (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,50,11мл триетиламіну і суміш перемішують при кімбістрифторметилфеніл)етил}-Nнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш метил]амінокарбоніл-4-метансульфоніламіно-2-(4виливають у воду і шари розділяють. Водний шар фтор-2-метилфеніл)піперидину, як наведено нижекстрагують дихлорметаном, об'єднані органічні че у таблиці 41. шари промивають водою і насиченим сольовим Приклад 88 розчином, сушать і розчинник видаляють, викориВикористовують (2R,4S)-4-аміно-1-[Ν-{1-(R)стовуючи перегонку при зниженому тиску. Зали(3,5-бістрифторметилфеніл)етил}-Nшок очищають, використовуючи хроматографічну метил]амінокарбоніл-2-(4-фтор-2колонку з силікагелем (гексан:етилацетат=1:3), метилфеніл)піперидин і етансульфонілхлорид, які одержуючи 83,5мг (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5обробляють за способом прикладу 87, одержуючи бістрифторметилфеніл)етил}-N(2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5метил]амінокарбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4бicтpифтopмeтилфeнiл)eтил}-Nпропаноїламінопіперидину, як наведено нижче у мeтил]aмiнoкapбoнiл-4-eтaн-сульфоніламіно-2-(4таблиці 37. фтор-2-метилфеніл)піперидин, як наведено нижче Приклади з 76 по 84 у таблиці 41. Використовують відповідні вихідні речовини, Приклад 89 які обробляють за способом прикладу 75, одержуДо 1мл диметилформамідного розчину, що міючи сполуки, наведені нижче у таблицях з 37 по стить 58,4мг (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,539. бістрифторметилфеніл)етил}-NПриклад 85 метил]амінокарбоніл-4-метансульфоніл-аміно-2До 1мл етилацетатного розчину, що містить (4-фтор-2-метилфеніл)піперидину, додають 4,6мг 212мг (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5гідриду натрію при охолоджуванні льодом. Суміш бістрифторметилфеніл)етил}-Nперемішують протягом 30хв., додають 0,010мл метил]амінокарбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4йодистого метилу і далі суміш перемішують протятрет-бутоксикарбоніламінопіперидину, додають гом години. Реакційну суміш виливають у воду і 2мл 4М розчину хлористоводневої кислоти в етиводний шар екстрагують етилацетатом. Об'єднані лацетаті при охолоджуванні льодом i суміш переорганічні шари промивають водою і насиченим мішують при охолоджуванні льодом протягом сольовим розчином, сушать і розчинник видаля30хв. Після того, як розчинник видаляють, викориють, використовуючи перегонку при зниженому стовуючи перегонку при зниженому тиску, до затиску. Потім залишок очищають, використовуючи лишку додають хлороформ і 2М водний розчин хроматографічну колонку з силікагелем (гекгідроксиду натрію. Шари розділяють, водний шар сан:етилацетат=2:1), одержуючи 36,7мг (2R,4S)-1екстрагують хлороформом, об'єднані органічні [N-{1-(R)-(3,5-бістрифторметилфеніл)етил}-Nшари сушать і розчинник видаляють, використометил]амінокарбоніл-4-(N-метансульфоніл-Nвуючи перегонку при зниженому тиску, одержуючи метил)аміно-2-(4-фтор-2-метилфеніл)піперидину, 177мг (2R,4S)-4-аміно-1-[N-{1-(R)-(3,5як наведено нижче у таблиці 41. бістрифторметилфеніл)етил}-N-метил]аміноПриклад 90 карбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)піперидину, як Використовують (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5наведено нижче у таблиці 40. бістрифторметилфеніл)етил}-NПриклад 86 метил]амінокарбоніл-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-4