Азаіндоли як інгібітори кіназ януса

1. Сполука, що має формулу (І-А): R4 R2 2 95940 1 N N H , І-А (19) N UA R3 3 R6 95940 4 R14 R14 A R7 R8 , R7 R'' чи 8 R" - це Н чи аліфатична група -С1-2, факультативно 11 заміщена 1-3 варіантами R ; 11 кожен R незалежно вибраний із галогену, ОСН3, 15 ОН, SH, NO2, NH2, SCH3, NCH3, CN, CON(R )2 чи 11 незаміщеної аліфатичної групи С1-2, чи дві R групи, разом із вуглецем, до якого вони приєднані, створюють циклопропільне кільце чи С=О; 6 R - це аліфатична група С1-4, факультативно за12 міщена 1-5 варіантами R ; 12 кожен R незалежно вибраний із галогену, ОСН3, ОН, NO2, NH2, SH, SCH3, NCH3, CN чи незаміщеної 12 аліфатичної групи С1-2, чи дві R групи, разом із вуглецем, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне кільце; кільце А - це 4-8-членне насичене азотовмісне кільце, що містить до двох додаткових гетероатомів, вибраних з N, О чи S, і факультативно замі13 щене 1-4 варіантами R ; 13 кожен R незалежно вибраний із галогену, R', NH2, NHR', N(R')2, SH, SR', OH, OR', NO2, CN, CF3, COOR', COOH, COR', OC(O)R' чи NHC(O)R'; чи 13 будь-які дві R групи, на одному замісникові чи на різних замісниках, разом із атомом (атомами), з 13 яким зв'язана кожна група R , утворюють 3-7членне насичене, ненасичене чи частково насичене карбоциклічне чи гетероциклічне кільце, факу5 льтативно заміщене 1-3 варіантами R ; 8 R - це аліфатична група С1-4, факультативно за12 міщена 1-5 варіантами R ; 9 R - це С1-2алкіл; чи SH OH ; 9 R і R , узяті разом, утворюють 3-7-членне карбоциклічне чи гетероциклічне насичене кільце, фа12 культативно заміщене 1-5 варіантами R ; 14 R - це Н чи незаміщений С1-2алкіл; 15 R - це Н чи незаміщений С1-2алкіл; і 7 R - це аліфатична група С2-3 чи циклоаліфатична група, факультативно заміщена 1-6 варіантами F. 2 2. Сполука за п. 1, де R - це Н, F, R', ОН чи OR'. 2 3. Сполука за п. 1 чи 2, де R - це Н чи F. 4 4. Сполука за п. 1, де R - це Н, F, R', ОН чи OR', 2 4 чи R і R , узяті разом, утворюють 6-членне арильне кільце. 4 5. Сполука за п. 4, де R - це Н чи F. 4 2 6. Сполука за п. 5, де, якщо R - це F, то R - це Н, 2 4 і, якщо R - це F, то R - це Н. 2 4 7. Сполука за п. 5, де R і R обидва є Н. 7 8. Сполука за будь-яким із пп. 1-7, де R - це СН2СН3, CH2CF3, CH2CHF2, CH2CH2F, СН2СН2СН3, CH2CH2CF3, CH2CH2CH2F чи CH2CH2CHF2. 7 9. Сполука за п. 8, де R - це СН2СН3, CH2CF3, CH2CH2CH3 чи CH2CH2CF3. 7 10. Сполука за п. 9, де R - це CH2CF3. 11. Сполука за будь-яким із пп. 1-10, де R" - це Н чи СН3. 12. Сполука за п. 11, де R" - це Н. 14 13. Сполука за будь-яким із пп. 1-12, де R - це Н. 15 14. Сполука за будь-яким із пп. 1-12, де R - це Н. 6 15. Сполука за будь-яким із пп. 1-14, де R і атом вуглецю, до якого він приєднаний, вибраний з CHF2 CH3 CH3 CH2F CF3 CH2 CN SCH3 O CH3 CH2OH CH2SH CH2OCH3 CH2SCH3 CH2 CH3 CH2CH2F CH2 CHF2 CH2 CF3 CH3 H3 C CH2 F R14 R7 R'' H3 C R9 CHF2 H3 C H3C CF3 . HO CH3 H3 C CH2 CH3 H3 C CH3 H3 C CH2 F H3C H3C CH3 CH3 CHF2 H3 C чи CF3 CH2 CH3 CH2CH2F CH2 F H3 C 5 CH3 HO CH3 H3 C CH2 CH3 H3 C CH3 H3 C CH2 F H3 C CH2 CF3 CH2 CHF2 CHF2 H3 C 95940 CF3 H3C 6 H3C CH3 CH3 CHF2 H3C H3 C CF3 чи 6 16. Сполука за п. 15, де R і атом вуглецю, до якого він приєднаний, вибраний з CH3 CH3 H C 3 HO CH2CH3 CH3 CH2SCH3 CF3 CH2CH3 H3 C CH3 CH3 H3C CH3 H3 C CH3 чи . 18. Сполука за будь-яким із пп. 1-17, де кільце А це 6 17. Сполука за п. 16, де R і атом вуглецю, до якого він приєднаний, вибраний із CH3 CH3 H3 C CH3 чи . (R13)0-2 (R13)0-2 (R13)0-1 (R13)0-3 (R13)0-3 (R13)0-4 (R13)0-3 13 (R )0-2 R13' чи 13' ;і 13 R - це Н чи R . 19. Сполука за п. 18, де кільце А - це (R13)0-3 (R13)0-3 (R13)0-4 , , (R13)0-2 чи . 20. Сполука за п. 19, де кільце А - це 7 95940 8 13 23. Сполука за п. 22, де R - це ОН, СН3, F, OR' чи NHR'. 24. Сполука за п. 23, де R'- це С1-2алкіл чи С23алкеніл. 13 25. Сполука за п. 23, де R - це ОН. 8 9 26. Сполука за будь-яким із пп. 1-14, де R і R і атом вуглецю, до якого вони приєднані, узяті разом, утворюють кільце, вибране з (R13)0-3 . 13 21. Сполука за п. 20, де R відсутній. 22. Сполука за п. 20, де кільце А заміщене одним 13 варіантом R . (R12)0-4 (R12)0-3 (R12)0-3 (R12)0-1 чи , , де один чи декілька атомів вуглецю в указаному кільці факультативно й незалежно замінені на N, O чи S. CH3 CH3 CH3 H3C H3C CH3 ; 8 9 27. Сполука за будь-яким із пп. 1-14, де R і R і атом вуглецю, до якого вони приєднані, узяті разом, утворюють CH3 CH3 CH3 H3C H3C CF3 CF3 H3C CH3 CH3 H3C CH3 CH3 H3 C CH3 CF3 CF3 CH2CH3 CH3 CH2CH3 H3C CH3 CH3 CH3 H3 C CH3 8 H3C CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 H3C чи CH3 CH3 CH3 9 28. Сполука за п. 27, де R і R і атом вуглецю, до якого вони приєднані, узяті разом, утворюють CH3 CH2CH3 CH3 CH3 H3C CH3 H3C H3C CH3 CH3 CH3 CH3 H3C CH3 CH3 H3C CF3 CH3 CF3 чи CH3 . 8 9 29. Сполука за п. 28, де R і R і атом вуглецю, до якого вони приєднані, узяті разом, утворюють CH3 CH3 CH3 CH3 H3C H3C CH3 CH3 CH3 чи . 1А 30. Сполука за будь-яким із пп. 15-29, де Х - це СН чи CF. 31. Сполука, що вибрана з . 9 95940 310 F 311 F 321 F N N N N N H O F H 323 N F H 328 N H O N H F N N F N H N N H O N H F N N 10 N F N H F N F H F 339 F F N C F H N N H N N O N N H O F N 345 F F F F H F N H N H N N N N N H N H N N N H N H 344 N N F H O N F N 343 O H N O N H F 11 95940 346 12 347 348 F F F F O O F N H H N N N N H N N N N H N N H H 350 351 F 352 F F H H N O H O F F N N H N N F H O H F N H H O N N F N N N N N N N H N H O N N H 356 F H 357 F F F F H N H N F N N N H N N N N F N N O O O N F F F N H F 358 F F N H F N N N H N N H 13 95940 360 14 361 362 N F F F N H F N N N F F N N N N F H N O H N H N H O N N O N F N N N H H H 363 364 366 F HN H N O F O F H F H N N H N N N N H H N N N H 367 O N N N N F H N N N H 368 369 F F F F F F N H N H O F N N H H H N N N H N N H N O H O N N N F N N H O O N F F N N N H N F 15 95940 370 16 371 372 F F F F F F H H N N N H N N N N H N N N H H N N N N O O N N N N N H O O O O N F N H N H N F F H 373 374 375 F F F H N F H F O H H F N N N N N N H O N H N F F N N N N N 377 378 F O N H N H N N N O H H N F N H N N N N H N H N N N N H H F F F H F O N H N H 376 N N H O F H N F N 17 95940 379 18 380 F 381 F F F F H N O N F H N N N N H N N N H N O N N N N N H H H 382 383 F 384 F F F N N N F N N N H H N O N O F F H N H N F F H N N N O O N N N N H F N N N N H F H 385 387 F F O F H F N H O O H N N N H F N N N N N N F N N N H H O 19 95940 388 20 389 390 N N N H N H N N O N N O N N O N O H N H F F N H O N O N H F F F 391 O N O N O H N H H F 392 393 N O H N N O N N O N H H N H N N N N H N N N H 394 N H N O N O N H 395 396 F F F O N O N N N N N H N H N N N N H H H F F H F N N F N H F H H O N N N N H 21 397 F 95940 22 404 405 F F F F N N F H S H O N S N N N N N H N N N N H O N H F N H 32. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким із пп. 1-31 і фармацевтично прийнятний носій, ад'ювант чи розчинник. 33. Композиція за п. 32, що додатково містить терапевтичний засіб, вибраний із хіміотерапевтичного чи антипрофілеративного засобу, протизапального засобу, імуномодулюючого чи імуносупресивного засобу, нейротрофічного засобу, засобу для лікування кардіоваскулярної хвороби, засобу для лікування деструктивних кісткових розладів, засобу для лікування печінкових хвороб, антивірусного засобу, засобу для лікування хвороб крові, засобу для лікування діабету чи засобу для лікування розладів, пов'язаних з імунодефіцитом. 34. Спосіб пригнічення активності JAK-кінази в біологічному зразку, в якому здійснюють контактування вказаного біологічного зразка зі сполукою за будь-яким із пп. 1-31. 35. Спосіб пригнічування активності JAK-кінази в пацієнта, в якому здійснюють введення вказаному пацієнту сполуки за будь-яким із пп. 1-31. 36. Спосіб лікування чи полегшення тяжкості хвороби, що обумовлена розладом, вибраним із проліферативного розладу, серцевого розладу, нейродегенеративного розладу, автоімунного розладу, стану, пов'язаного із трансплантацією органа, запальним розладом, чи імунологічно опосередкованого розладу в пацієнта, в якому здійснюють введення вказаному пацієнту сполуки за будь-яким із пп. 1-31. 37. Спосіб за п. 36, в якому здійснюють додаткову стадію введення вказаному пацієнту додаткового терапевтичного засобу, вибраного з хіміотерапевтичного чи антипрофілеративного засобу, протизапального засобу, імуномодулюючого чи імуносупресивного засобу, нейротрофічного засобу, засобу для лікування кардіоваскулярної хвороби, засобу для лікування діабету чи засобу для лікування розладів, пов'язаних з імунодефіцитом, де вказаний додатковий терапевтичний засіб є придатним для лікування вказаної хвороби. 38. Спосіб за п. 36, де хвороба чи розлад - це алергія чи гіперчутливість І типу, астма, діабет, хвороба Альцгеймера, хвороба Хантінгтона, хвороба Паркінсона, слабоумство, опосередковане СНІДом, аміотрофічний латеральний склероз (AML, хвороба Лу Гехріга), розсіяний cклероз N H O F F N N H F N H F F (MS), шизофренія, кардіоміоцитна гіпертрофія, реперфузія/ішемія, інсульт, алопеція, відторгнення трансплантата, хвороба "трансплантат проти хазяїна", ревматоїдний артрит, щільні злоякісні утворення, гематологічні злоякісні утворення, лейкемія, лімфома й мієлопроліферативний розлад. 39. Спосіб за п. 38, в якому вказана хвороба чи розлад - це астма. 40. Спосіб за п. 38, в якому вказана хвороба чи розлад - це відторгнення трансплантата. 41. Спосіб за п. 38, в якому вказана хвороба чи розлад - це ревматоїдний артрит. 2 42. Сполука за будь-яким із пп. 1-30, де R - це Н 4 7 чи F, R - це Н чи F, і R - це СН2СН3, CH2CF3, CH2CHF2, CH2CH2CH2F, СН2СН2СН3, CH2CH2CF3, CH2CH2CH2F чи CH2CH2CHF2. 2 43. Сполука за будь-яким із пп. 1-30 чи 42, де R 7 це Н, і R - це СН2СН3, CH2CF3, CH2CHF2 чи CH2CH2F. 44. Сполука за будь-яким із пп. 1-30, 42 чи 43, де 2 4 7 R - це Н, R - це Н, і R - це CH2CF3. 45. Сполука за будь-яким із пп. 1-30 чи 42-44, де 14 R" - це Н чи СН3, і R - це Н. 46. Сполука за будь-яким із пп. 1-17 чи 42-45, де 1A R - це R6 R7 . 47. Сполука за будь-яким із пп. 1-14, 18-25 чи 421A 45, де R - це A R7 . 48. Сполука за будь-яким із пп. 1-14, 26-30 чи 421A 45, де R - це 23 R8 95940 24 R9 R7 . Область застосування винаходу [0101] Даний винахід стосується сполук - інгібіторів кіназ Януса (JAK). Даний винахід пропонує також фармацевтично прийнятні композиції, які містять сполуки за цим винаходом, і способи використання цих композицій у лікуванні різноманітних розладів. Передуючий рівень техніки [0102] Кінази Януса (JAK-кінази) - це сімейство тирозинкіназ, що складається з JAK1, JAK2, JAK3 і TYK2. JAK-кінази відіграють головну роль у передачі сигналів цитокінів. Нижче вказані субстрати кіназ з родини JAK-кіназ включають такі протеїни, як перетворювач сигналів і активатор транскрипції (STAT). Сигнальну систему JAK/STAT звинувачують в опосередкуванні багатьох аномальних імунних реакцій, таких як алергії, астма, автоімунні хвороби, такі як відторгнення трансплантату, ревматоїдний артрит, аміотрофічний латеральний склероз і розсіяний склероз, а також у щільних і гематологічних злоякісних патологіях, таких як лейкемії і лімфоми. JAK2 зв'язують також із мієлопрофілеративними розладами, які включають справжню поліцитемію, ессенціальну тромбоцитемію, хронічний ідіоматичний мієлофіброз, мієлоїдну метаплазію з мієлофіброзом, хронічну мієлоїдну лейкемію, хронічну мієломоноцитарну лейкемію, хронічну еозинофільну лейкемію, гіперіозинофільний синдром і системне мастоцитне захворювання. [0103] Відповідно, відчувається гостра потреба в розробці інгібіторів протеїнкіназ. Зокрема, бажано створення сполук, які будуть корисними як інгібітори кіназ з родини кіназ Януса. Короткий опис винаходу [0104] Тепер уже встановлено, що сполуки за цим винаходом і їх фармацевтично прийнятні композиції є ефективними в якості інгібіторів протеїнкіназ, зокрема родини кіназ Януса. Ці сполуки мають загальну формулу І: або фармацевтично прийнятну сіль цих спо1 1 2 3 лук, у яких X , R , R , R є такими, як визначено далі. [0105] Ці сполуки та їхні фармацевтично прийнятні композиції корисні для лікування або зниження тяжкості різноманітних розладів, що включають проліферативні розлади, хвороби серця, нейродегенеративні розлади, аутоімунні розлади, стани, пов'язані з трансплантацією органів, запальні хвороби чи імунологічно опосередковані хвороби в пацієнта. [0106] Сполуки й композиції за винаходом корисні також для вивчення кіназ Януса в біологічних та патологічних явищах; вивчення шляхів передачі внутрішньоклітинних сигналів, опосередкованих такими кіназами, та для порівняльного оцінювання нових інгібіторів кіназ. Детальний опис винаходу Дефініції і загальна термінологія [0107] Будуть застосовуватись наступні дефініції, якщо інші не будуть спеціально зазначені. Для цілей даного винаходу хімічні елементи ідентифікуються у відповідності до Періодичної системи елементів в версії CAS, підручнику з хімії та фізики, 75-те видання, 1994. Додатково, загальні принципи органічної хімії описано в підручнику "Органічна хімія", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999 і "March's Advanced Organic Chemistry", 5-те видання, під редакцією Smith, M.B. s March, J., John Wiley & Sons, НьюЙорк: 2001, весь зміст яких включено сюди за цим посиланням. [0108] Як тут описано, сполуки за цим винаходом можуть факультативно бути заміщеними одним чи більше заміщень, такими як в загальному вигляді наведено вище, або як показано в прикладах конкретними класами, підкласами і видами цього винаходу. Вираз "факультативно заміщений" використовується взаємозамінно з виразом "заміщений чи незаміщений". Загалом, термін "заміщений" незалежно від того, чи передує йому термін "факультативно", стосується заміщення водневих радикалів в даній структурі радикалом вказаного заміщення. Якщо інше не зазначається, факультативно заміщена група може мати заміщення в кожній позиції, що заміщується, даної групи. Коли більш ніж одна позиція в будь-якій даній структурі заміщується більш ніж одним заміщенням, вибраним із зазначеної групи, це заміщення може бути або однаковим, або різним в кожній позиції. [0109] Як тут описано, коли термін "факультативно заміщений" передує переліку, цей термін відноситься до всіх послідовно заміщених груп у цьому переліку. Якщо заміщуючий радикал чи структура не ідентифіковані чи визначені як "факультативно заміщені", заміщуючий радикал чи структура є таким, що не заміщується. Наприклад, якщо X - водень; факультативно заміщений С1-3 25 алкілом чи фенілом; X може бути або факультативно заміщеним алкілом чи факультативно заміщеним фенілом. Також, якщо термін "факультативно заміщений" йде за переліком, цей термін також відноситься до всіх замінних груп у попередньому переліку, якщо не вказано інше. Наприклад: якщо X - галоген, С1-3 алкіл чи феніл, де X факультативx но заміщений J , тоді як С1-3 алкіл, так і феніл моx же бути факультативно заміщений J . Як очевидно для фахівця у даній галузі, такі групи як Н, галоген, NO2, CN, NH2, ОН, чи OCF3 включать не слід, оскільки вони не є замінними групами. [0110] Комбінації заміщень, передбачувані цим винаходом, є переважно такими, які приводять до утворення стабільних чи хімічно прийнятних сполук. Термін "стабільний", як він тут використовується, стосується сполук, які суттєво не змінюються в умовах, що асоціюються з їх виробництвом, виявленням, атакож з їх регенерацією, очисткою і застосуванням для реалізації однієї чи більше цілей, зазначених в цьому описі. В певних втіленнях цього винаходу стабільна сполука чи хімічно прийнятна сполука це така, яка не змінюється суттєво при зберіганні при температурі 40 С чи нижче, у відсутності вологи чи інших хімічно агресивних умов щонайменше впродовж тижня. [0111] Термін "аліфатичний" чи "аліфатична група", як він тут використовується, означає лінійний ланцюжок (тобто нерозгалужений) або розгалужений, заміщений чи незаміщений вуглеводневий ланцюжок, що є повністю насиченим або містить одну чи більше одиниць ненасиченості. Якщо інше не зазначається, аліфатичні групи містять від 1 до 20 аліфатичних атомів вуглецю. В певних втіленнях цього винаходу аліфатичні групи містять від 1 до 10 аліфатичних атомів вуглецю. В інших втіленнях аліфатичні групи містять від 1 до 8 аліфатичних атомів вуглецю. В ще інших втіленнях аліфатичні групи містять від 1 до 6, і ще в інших втіленнях - від 1 до 4 аліфатичних атомів вуглецю. Прийнятні аліфатичні групи включають, не обмежуючись ними, лінійний чи розгалужений, заміщений чи незаміщений алкіл, алкеніл чи алкініл. Інші приклади аліфатичних груп включають метил, етил, пропіл, бутил, ізопропіл, ізобутил, вініл і секбутил. [0112] Термін "циклоаліфатичний" (або "карбоцикл" чи "циклоалкіл") відноситься до вуглеводню, що є повністю насиченим або містить одну чи більше одиниць ненасиченості, але який не є ароматичним, який має єдину точку прикріплення до решти молекули, в якій будь-яке індивідуальне кільце у вказаній біциклічній кільцевій системі має від 3 до 7 членів. Якщо не вказано інше, термін "циклоаліфатичний" стосується моноциклічного вуглеводню С3-C8 або біциклічного вуглеводню С8С12. Придатні циклоаліфатичні групи включають, але не обмежуються ними, циклоалкіл, циклоалкеніл і циклоалкініл. Інші приклади аліфатичних груп включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентеніл, циклогексил, циклогептил і циклогептеніл. [0113] Термін "гетероцикл", "гетероцикліл" чи "гетероциклічний", як він тут використовується, означає моноциклічну, біциклічну або трициклічну 95940 26 кільцеву систему, в якій один чи більше кільцевих членів є незалежно вибраним гетероатомом і яка є повністю насиченою або містить одну чи більше одиниць ненасиченості, але яка не є ароматичною, яка має єдину точку прикріплення до решти молекули. В певних втіленнях цього винаходу "гетероцикл", "гетероцикліл", чи "гетероциклічна" група мають від трьох до чотирнадцяти кільцевих членів, в яких один чи більше кільцевих членів є гетероатомом, незалежно вибраним з кисню, сірки, азоту чи фосфору, і кожне кільце в системі містить від 3 до 7 кільцевих членів. [0114] Приклади гетероциклічних кілець включають, але не обмежуються ними, такі моноцикли: 2-тетрагідрофураніл, 3-тетрагідрофураніл, 2тетрагідротіофеніл, 3-тетрагідротіофеніл, 2морфоліно, 3-морфоліно, 4-морфоліно, 2тіоморфоліно, 3-тіоморфоліно, 4-тіоморфоліно, 1піролідиніл, 2-піролідиніл, 3-піролідиніл, 1 тетрагідропіперазиніл, 2-тетрагідропіперазиніл, 3тетрагідропіперазиніл, 1-піперидиніл, 2піперидиніл, 3-піперидиніл, 1-піразолініл, 3піразолініл, 4-піразолініл, 5-піразолініл, 1піперидиніл, 2-піперидиніл, 3-піперидиніл, 4піперидиніл, 2-тіазолідиніл, 3-тіазолідиніл, 4тіазолідиніл, 1-імідазолідиніл, 2-імідазолідиніл, 4імідазолідиніл, 5-імідазолідиніл; і такі біцикли: 31Н-бензимідазол-2-он, 3-(1-алкіл)-бензимідазол-2он, індолініл, тетрагідрохінолініл, тетрагідроізохінолініл, бензотіолан, бензодитіан і 1,3-дигідроімідазо-2-он. [0115] Термін "гетероатом" означає один чи більше атомів кисню, сірки, азоту, фосфору чи кремнію, включаючи будь-яку окислену форму азоту, сірки, фосфору чи кремнію; кватернізовану форму будь-якого основного азоту чи заміщеного азоту гетероциклічного кільця, наприклад N (як в 3,4-дигідро-2Н-піролілі), NH (як в піролідинілі) або + NR (як в N-заміщеному піролідинілі). [0116] Термін "ненасичений", як він тут використовується, означає, що дана структура має одну чи більше одиниць ненасиченості. [0117] Термін "арил", використовуваний окремо або як частина більшої назви, такої як "аралкіл", "аралкокси" чи "арилоксиалкіл", стосується моноциклічних, біциклічних чи трициклічних кільцевих систем, що мають загалом від 6 до 14 кільцевих членів, в яких щонайменше одне кільце в системі є ароматичним і в яких кожне кільце в системі містить від 3 до 7 кільцевих членів, і яка має єдину точку прикріплення до решти молекули. Термін "арил" може використовуватись нарівні з терміном "арильне кільце". Приклади арильних кілець включають феніл, нафтил і антрацен. [0118] Термін "гетероарил", використовуваний окремо або як частина більшої назви, такої як "гетероаралкіл" чи "гетероарилалкокси", стосується моноциклічних, біциклічних чи трициклічних кільцевих систем, що мають загалом від 5 до 14 кільцевих членів, в яких щонайменше одне кільце в системі є ароматичним, щонайменше одне кільце в системі містить один чи більше гетероатомів, де кожне кільце в системі містить від 3 до 7 кільцевих членів і має єдину точку кріплення до решти молекули. Термін "гетероарил" може використовува 27 тись нарівні з терміном "гетероарильне кільце" чи "гетероароматичне кільце". [0119] Подальші приклади гетероарильних кілець включають такі моноцикли: 2-фураніл, 3фураніл, N-імідазоліл, 2-імідазоліл, 4-імідазоліл, 5імідазоліл, 3-ізоксазоліл, 4-ізоксазоліл, 5ізоксазоліл, 2-оксазоліл, 4-оксазоліл, 5-оксазоліл, N-піроліл, 2-піроліл, 3-піроліл, 2-піридил, 3піридил, 4-піридил, 2-піримідиніл, 4-піримідиніл, 5піримідиніл, піридазиніл (наприклад, 3піридазиніл), 2-тіазоліл, 4-тіазоліл, 5-тіазоліл, тетразоліл (наприклад, 5-тетразоліл), триазоліл (наприклад, 2-триазоліл і 5-триазоліл), 2-тіеніл, 3тіеніл, піразоліл (наприклад, 2-піразоліл), ізотіазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,5-оксадіазоліл, 1,2,4оксадіазоліл, 1,2,3-триазоліл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, 1,2,5-тіадіазоліл, піразиніл, 1,3,5триазиніл, і такі біцикли: бензимідазоліл, бензофурил, бензотіофеніл, індоліл (наприклад, 2-індоліл), пуриніл, хінолініл (наприклад, 2-хінолініл, 3хінолініл, 4-хінолініл), і ізохінолініл (наприклад, 1ізохінолініл, 3-ізохінолініл чи 4-ізохінолініл). [0120] В деяких втіленнях арильна (включаючи аралкіл, аралкокси и т.п.) або гетероарильна (включаючи гетероаралкіл, гетероариларалкокси і т.п.) група містить одне чи більше заміщень. Прийнятні заміщення на ненасиченому атомі вуглецю арильної чи гетероарильної групи вибираються з 2 4 визначень R і R , як указано нижче. Інші придатні замісники включають галоген; -R°; -OR°; -SR°; 1,2метилендиокси, 1,2-етилендиокси, феніл (Ph), факультативно заміщений R°; -O(Ph), факультативно заміщений R°, -(CH2)1-2(Ph), факультативно заміщений R°; -СН=СН(Рh), факультативно заміщений R°; -NO2; -CN; -N(R°)2; -NR°C(O)R°; -NR°C(S)R°; NR°C(O)N(R°)2; -NR°C(S)N(R°)2; -NR°CO2R°; NR°NR°C(O)R°; -NR°NR°C(O)N(R°)2; NR°NR°CO2R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; CO2R°; -C(O)R°; -C(S)R°; -C(O)N(R°)2; -C(S)N(R°)2; OC(O)N(R°)2; -OC(O)R°; -C(O)N(OR°)R°; C(NOR°)R°; -S(O)2R°; -S(O)3R°; S(O)2N(R°)2; S(O)R°; -NR°SO2N(R°)2; -NR°SO2R°; -N(OR°)R°; o C(=NH)-N(R°)2 або -(CH2)0-2NHC(O)R , в яких кожний незалежний варіант R° вибирається з водню, факультативно заміщеного аліфатичного С1-6, незаміщеного 5-6-членного гетероарильного чи гетероциклічного кільця, фенілу, -O(Ph) чи -CH2(Ph) або два незалежні варіанти R°, на одному і тому ж заміщенні чи різних заміщеннях, беруться разом з атомом (атомами), з яким (якими) зв'язана кожна група R°, щоб утворити 5-8-членне гетероциклічне, арильне чи гетероарильне кільце або 3-8-членне циклоалькільне кільце, де вказані гетероарильне чи гетероциклічне кільце мають 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню чи сірки. Факультативних замісників на аліфатичній групі R° вибирають із NH2, NH(аліфатична група С1-4), N(аліфатична група С1-4)2, галогену, аліфатичної групи С1-4, ОН, О(аліфатична група С1-4), NO2, CN, СО2Н, СО2(аліфатична група С1-4), О(галоаліфатична група С1-4) чи галоаліфатичної групи С1-4, де кожна з вищевказаних аліфатичних груп С1-4 R° є незаміщеною. [0121] У деяких втіленнях аліфатична чи гало аліфатична група або неароматичне гетероцикліч 95940 28 не кільце можуть містити один або більше замісників. Прийнятні заміщення на насиченому атомі вуглецю аліфатичної чи гетероаліфатичної групи або неароматичного гетероциклічного кільця вибирають з тих, які перелічені вище для ненасиченого атому вуглецю арильної чи гетероарильної групи, і додатково включають наступні: =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =NNHC(O)R*, =NNHCO2(aлкіл), =NNНSО2(алкіл) чи NR*, де кожний R* незалежно вибирають з водню чи факультативно заміщеної аліфатичної групи С1-6. Факультативні замісники на аліфатичній групі R* вибирають з NH2, NH(аліфатична група С1-4), N(аліфатична група С1галогену, аліфатичної групи С1-4, ОН, 4 )2 , О(аліфатична група C1-4), NO2, CN, CO2H, СО2(аліфатична група С1-4), О(галоаліфатична група С1-4), чи гало (аліфатична група С1-4), де кожна з вищевказаних аліфатичних груп С1-4 R* є незаміщеною. [0122] У деяких втіленнях факультативні заміщення на атомі азоту неароматичного гетероцик+ + лічного кільця загалом вибирають з -R , -N(R )2, + + + + C(O)R , -CO2R , -C(O)C(O)R , -C(O)CH2C(O)R , + + +1 + SO2R , -SO2N(R )2, -C(=S)N(R )2, -C(=NH)-N(R )2 + + + або -NR SO2R , де R - це водень, факультативно заміщена аліфатична група С1-6, факультативно заміщений феніл, факультативно заміщений O(Ph), факультативно заміщений -CH2(Ph), факультативно заміщений -(CH2)1-2(Ph); факультативно заміщений -CY=CH(Ph); чи незаміщене 5-6-членне гетероарильне чи гетероциклічне кільце, що має від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з кисню, азоту чи сірки, або два незалежних варіан+ ти R на одному і тому ж чи на різних заміщеннях, взяті разом з атомом (атомами), з яким (якими) зв'язана кожна група R, утворюють факультативно заміщене 5-8-членне гетероциклічне, арильне чи гетероарильне кільце чи 3-8 членне циклоалкільне кільце, де вказане гетероарильне або гетероциклільне кільце має від 1 до 3 гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, кисню чи сірки. Факультативні замінники на аліфатичній групі чи фено+ льному кільці R вибирають з -NH2, NH(аліфатична група С1-4), -N(аліфатична група С1-4)2, галогену, аліфатичної групи С1-4, -ОН, О(аліфатична група С1-4), -NO2, -CN, -СО2Н, СО2(аліфатична група С1-4), -О(галоаліфатична група С1-4) або гало(аліфатична група С1-4), де ко+ жна з вищенаведених аліфатичних груп C1-4 R є незаміщеною. [0123] Як детально описувалось вище, в певних втіленнях цього винаходу два незалежних ва+ ріанти R° (чи R або будь-яка інша змінна величина, подібно визначена в цьому описі) беруться разом з атомом (атомами), з яким (якими) вони зв'язані, щоб утворити факультативно заміщене 58-членне гетероциклічне, арильне чи гетероарильне кільце або 3-8 членне циклоалкільне кільце. Типові кільця, що утворюються, коли два незалеж+ них варіанти R (чи R або будь-яка інша змінна величина, подібно визначена в цьому описі) беруться разом з атомом (атомами), з яким (якими) зв'язана кожна така змінна величина, включають але не обмежуються наступним: а) два незалеж+ них варіанти R (чи R або будь-яка інша змінна 29 величина, подібно визначена в цьому описі), які зв'язані з одним і тим самим атомом і беруться разом з цим атомом щоб утворити кільце, наприклад N(R°)2, де обидва варіанти R беруться разом з атомом азоту, щоб утворити групу піперидин-1іл, піперазин-1-іл чи морфолін-4-іл; і б) два неза+ лежних варіанти R (чи R або будь-яка інша змінна величина, подібно визначена в цьому описі), які зв'язані з різними атомами й беруться разом з обома цими атомами, щоб утворити кільце, наприклад таке, у якому фенольна група заміщена двома варіантами OR 95940 30 заміщення в будь-якій позиції, що показана на Фігурі b. [0126] Це також відноситься до багатокільцевих систем, злитих із факультативними кільцевими системами (які будуть представлені пунктирними лініями). Наприклад, на Фігурі с, X є факультативним замісником як для кільця А, так і для кільця В. ці два варіанти R° беруться разом з атомами кисню, з якими вони зв'язані, щоб утворити злите 6-членне кільце, яке містить кисень: Має бути очевидним, що багато різновидів інших кілець можна утворити, коли два незалежних + варіанти R (чи R або будь-яка інша змінна величина, подібно визначена в цьому описі), беруться разом з атомом (атомами), з яким (якими) зв'язана кожна така змінна величина, і що наведені вище приклади не обмежують всіх можливостей цього винаходу. [0124] В певних втіленнях алкільний чи аліфатичний ланцюжок може бути факультативно перерваний іншим атомом чи групою. Це означає, що метиленова одиниця алкільного чи аліфатичного ланцюжка факультативно замішується вказаним іншим атомом чи групою. Приклади таких атомів чи груп включають, але не обмежуються ними, NR-, -О-, -S-, -СО2-, -ОС(О)-, -С(О)СО-, -С(О)-, C(O)NR-, -C(=N-CN), -NRCO-, -NRC(O)O-, -SO2NR-, -NRSO2-, -NRC(O)NR-, -OC(O)NR-, -NRSO2NR-, SO-, або -SO2-, де R такий, як визначено вище. Якщо не вказано інше, факультативні заміщення створюють стабільну сполуку. Факультативні переривання можуть мати місце в межах ланцюжка й на кінці ланцюжка; тобто на точці кріплення і/або також на термінальному кінці. Два факультативні заміщення можуть бути один поряд із одним в межах ланцюжка, якщо це дає хімічно стабільну сполуку. Якщо не вказано інше, якщо заміщення чи переривання має місце на термінальному кінці, заміщуючий атом зв'язаний з Н на термінальному кінці. Наприклад, якщо -СН2СН2СН3 був факультативно перерваний -О-, результуючою сполукою може бути -ОСН2СН3, -СН2ОСН3 або -СН2СН2ОН. [0125] Як тут описано, зображений зв'язок від замісника до центра одного кільця багатокільцевої системи (як показано нижче), являє собою заміщення замісника в будь-якій замісній позиції в будь-якому з кілець указаної багатокільцевої системи. Наприклад, Фігура а представляє можливе [0127] Однак, якщо із двох кілець багатокільцевої системи кожне має різних замісників, зображених із центру кожного кільця, то, якщо не вказано інше, кожний замісник представляє заміщення на тому кільці, до якого він прикріплений. Наприклад, на Фігурі d, Y є факультативним замісником тільки для кільця А, а X є факультативним замісником тільки для кільця В. [0128] Якщо не сказано інше, передбачається, що показані тут структури включають усі ізомерні (наприклад, енантіомерні, диастереомерні та геометричні (чи конформаційні)) форми структур; наприклад, R і S конфігурації для кожного асиметричного центра, (Z) і (Е) ізомери з подвійним зв'язком, і (Z) і (Е) конформаційні ізомери. Таким чином, одиничні стереометричні ізомери, так саме як енантіомерні, диастереомерні і геометричні (чи конформаційні) суміші наведених сполук, входять до обсягу винаходу. [0129] Якщо не сказано інше, усі таутомерні форми сполук за винаходом входять до обсягу винаходу. Крім того, якщо не сказано інше, передбачається, що показані тут структури включають сполуки, які відрізняються тільки наявністю одного чи більше атомів ізотопів. Наприклад, сполуки, що мають представлену тут структуру, за винятком того, що водень замінений дейтерієм або тритієм, 13 14 або вуглець - ізотопами С чи С, також входять до обсягу даного винаходу. Такі сполуки корисні, наприклад, як аналітичні прилади чи інструменти в біологічних дослідженнях. Опис сполук за винаходом [0130] Даний винахід стосується сполук, що мають формулу І: 31 95940 32 4 чи їхніх фармацевтично прийнятних солей, де 3 R - це Н, СІ чи F; 1 4 X - це N чи CR ; 2 R - це Н, F, R', OH, OR', COR', COOH, COOR', CONH2, CONHR', CON(R')2 чи CN; R" - це Н чи аліфатична система –С1-2, факу11 льтативно заміщена 1-3 варіантами R ; 11 кожен R незалежно вибраний із галогену, ОСН3, ОН, SH, NO2, NH2, SCH3, NCH3, CN, 15 CON(R )2 чи незаміщеної аліфатичної системи С111 групи, разом із вуглецем, до якого 2, або дві R вони приєднані, створюють циклопропільне кільце чи С=О; 6 R - це аліфатична група С1-4, факультативно 12 заміщена 1-5 варіантами R ; 12 кожен R незалежно вибраний із галогену, ОСН3, ОН, NO2, NH2, SH, SCH3, NCH3, CN чи не12 заміщеної системи С1-2, чи дві R групи, разом із вуглецем, до якого вони приєднані, створюють циклопропільне кільце; Кільце А - це 4-8 членне насичене кільце, що містить азот, що також містить до двох додаткових гетероатомів, які вибрані з N, О або S, і факульта13 тивно заміщене 1-4 варіантами R ; 13 кожен R незалежно вибраний із галогену, R', NH2, NHR', N(R')2, SH, SR', OH, OR', NO2, CN, CF3, COOR', COOH, COR', OC(O)H, OC(O)R', CONH2, CONHR', CON(R')2, NHC(O)R' чи NR'C(O)R'; чи 13 будь-які дві R групи, на одному заміснику чи на різних замісниках, разом з атомом (атомами), з 13 яким кожна R група зв'язана, створюють 3-7 членне насичене, ненасичене чи частково насичене карбоциклічне чи гетероциклічне кільце, факу5 льтативно заміщене 1-3 варіантами R ; R - це аліфатична група С1-4, факультативно заміщена 1-5 варіантами R; 9 R - це С1-2 алкіл; чи 8 9 R та R , узяті разом, утворюють 3-7 членне карбоциклічне чи гетероциклічне кільце, факуль12 тативно заміщене 1-5 варіантами R ; 14 R - це Н чи незаміщений С1-2 алкіл; 15 R - це Н чи незаміщений С1-2 алкіл; і 7 R - це аліфатична система С2-3 чи циклоаліфатична система, факультативно заміщена до 6 варіантами F. R - це H, F, R', OH, OR', COR', COOH, COOR', CONH2, CONHR', CON(R')2 чи CN; 4 або R і R , узяті разом, утворюють 5-7 членне арильне чи гетероарильне кільце, факультативно 10 заміщене 1-4 варіантами R ; R' - це аліфатична система С1-3, факультатив5 5 но заміщена 1-4 варіантами R ; кожен R незалежно вибраний із галогену, CF3, OCH3, OH, SH, NO2, NH2, SCH3, NCH3, CN чи незаміщеної аліфатичної системи С1-2, 5 чи дві R групи, разом із вуглецем, до якого вони приєднані, створюють циклопропільне кільце чи С=О; 10 кожен R незалежно вибраний із галогену, ОСН3, ОН, NO2, NH2, SH, SCH3, NCH3, CN чи незаміщеної системи С1-2; [0131] В іншому втіленні сполука за винаходом має одну з формул 1-А чи I-В: 3 [0132 ] В одному із втілень R - це Н чи СІ. Ще 3 в одному втіленні R - це СІ. 3 Ще в одному втіленні R - це Н. 2 [0133] В одному із втілень R - це Н, F, R', ОН 2 чи OR'. Ще в одному втіленні R - це Н чи F. [0134] В одному із втілень сполука має фор4 мулу 1-А і R - це Н, F, R', ОН чи OR'. В іншому 4 4 втіленні R - це Н чи F. Ще в одному втіленні R 2 2 4 це F і R - це Н. В іншому втіленні R - це F і R - це 2 4 Н. В іншому втіленні R і R - це Н. Ще в іншому 3 3 втіленні R - це СІ. В альтернативному втіленні R - це Н. [0135 ] В іншому втіленні сполука має формулу 2 4 1-А і R і R , узяті разом, утворюють 6-членне ари3 льне кільце. Ще в одному втіленні R - це СІ. В 3 альтернативному втіленні R - це Н. 7 [0136] В іншому втіленні R - це СН2СН3, CH2CF3, CH2CHF2, CH2CH2F, СН2СН2СН3, CH2CH2CF3, CH2CH2CH2F або CH2CH2CHF2. Ще в 7 іншому втіленні R - це СН2СН3, CH2CF3, CH2CH2CH3 чи CH2CH2CF3. Ще в одному втіленні 7 R - це CH2CF3. [0137 ] В іншому втіленні R" - це Н чи СН3. Ще в іншому втіленні R" - це Н. 33 95940 34 14 [0138] В іншому втіленні R - це Н. Ще в іншо15 му втіленні R , якщо присутній, - це Н. В іншому втіленні R відсутній. [0139] В іншому втіленні винахід пропонує сполуку, що має формулу II: 1А - це N, СН чи CF і R 1A – це 1А - це N, СН чи CF і R 1A – це де Х 7 іншому втіленні R is CH2CH3, CH2CF3, СН2СН2СН3 чи CH2CH2CF3. Ще в іншому втіленні 7 R - це CH2CF3. [0140] В іншому втіленні винахід пропонує сполуку, що має формулу III: де Х 7 У подальшому втіленні R - це СН2СН3, CH2CF3, CH2CH2CH3 чи CH2CH2CF3. Ще в одному 7 втіленні R - це CH2CF3. [0141] В іншому втіленні будь-якої з формул І, 6 II чи ІІІ R вибирають з 35 95940 36 6 [0142] Ще в одному із втілень R вибирають з 6 [0143] Ще в одному із втілень R вибирають з [0144] В іншому втіленні будь-якої з формул І, II чи III Кільце А – це [0145] Ще в іншому втіленні Кільце А –це 37 95940 13 [0146] В іншому втіленні Кільце А – це 13 [0147] В одному із втілень кожний R незалежно вибирають із галогену, R', NH2, NHR', N(R')2, SH, SR’, OH, OR', NO2, CN, CF3, COOR', COOH, COR', OC(O)R' чи NHC(O)R'; чи будь-які 13 дві R групи, на одному заміснику чи на різних замісниках, разом із атомом (атомами), з яким де один або більше атомів вуглецю в указаному кільці факультативно и незалежно заміщені N, О чи S. 8 9 [0151] В іншому втіленні R і R – це 8 9 38 [0152] Ще в іншому втіленні R і R – це зв'язана кожна R група, створюють 3-7 членне насичене, ненасичене чи частково насичене карбоциклічне чи гетероциклічне кільце, факульта5 тивно заміщене 1-3 варіантами R . [0148] В одному з втілень даного винаходу 13 R відсутній. В іншому втіленні Кільце А заміщене одним із варіантів R. В ін13 шому втіленні один із варіантів R - це ОН, СН3, F, OR' чи NHR'. Ще в іншому втіленні R' - це С1-2 13 алкіл чи С2-3 алкеніл. В іншому втіленні R - це ОН. [0149] В іншому втіленні будь-якої з формул І, 8 9 II чи III R і R , узяті разом, утворюють кільце, вибране з [0150] В іншому втіленні будь-якої з формул І, 8 9 II чи IIІ R і R – це 39 95940 8 40 9 [0153] Ще в іншому втіленні R і R – це [0154 ] В іншому втіленні винахід пропонує сполуку формул І, ІA, IB, II чи III, причому вказана сполука пригнічує JAK кіназу з більш низьким Ki, тобто більш сильно, ніж вказані сполуки пригнічують кінази, вибрані з Aurora-1 (AUR-B), Aurora-2 (AUR-A), Src, CDK2, Flt-3 чи c-Kit. В іншому втіленні винахід пропонує сполуку формул І, ІА, IB, II чи III, причому вказана сполука пригнічує JAK3 із більш низьким Кi, ніж вказана сполука пригнічує одну або більше кіназ, вибрані з JAK2, Aurora-1, Aurora-2, Src, CDK2, Flt-3 чи c-Kit. [0155] В іншому втіленні винахід пропонує сполуку формул І, ІА, IB, II чи III, причому вказана сполука пригнічує JAK3 з Ki меншим 0.1 мкМ. В іншому втіленні винахід пропонує сполуку формул І, ІА, IB, II чи III, причому вказана сполука пригнічує JAK3 з Ki меншим 0.01 мкМ. В іншому втіленні винахід пропонує сполуку формул І, ІА, IB, II чи III, причому вказана сполука пригнічує JAK3 з Кi меншим 0.01 мкМ і пригнічує Aurora-2 із Ki принаймні в п'ять разів більшим, ніж Ki для JAK3. В іншому втіленні винахід пропонує сполуку формул І, ІА, IB, II чи III, причому вказана сполука пригнічує JAK3 з Ki меншим 0.01 мкМ і пригнічує Aurora-2 із Ki принаймні в десять разів більшим, ніж Ki для JAK3. [0156] В іншому втіленні винахід пропонує сполуку формул І, ІА, IB, II чи III, причому вказана сполука пригнічує JAK3 при клітинних дослідженнях із ІС50 менше 5 мкМ. В іншому втіленні вказана сполука пригнічує JAK3 при клітинних дослідженнях з ІС50 менше 1 мкМ. [0157] В іншому втіленні вказана сполука пригнічує JAK3 при клітинних дослідженнях із величиною IC50, що принаймні в 5 разів менше, ніж та, з якою вказана сполука пригнічує при клітинних дослідженнях одну чи більше кіназ, вибраних із JAK2, Aurora-1, Aurora-2, Src, CDK2, Flt-3 чи c-Kit. В іншому втіленні винахід пропонує сполуку формул І, ІА, IB, II чи III, причому вказана сполука пригнічує JAK3 при клітинних дослідженнях із ІС50 менше, ніж 5 мкМ, причому ІС50 для JAK2 принаймні в 5 разів вище, ніж IC50 для JAK3. В іншому втіленні вказана сполука пригнічує JAK3 при клітинних дослідженнях із ІС50 менше, ніж 1 мкМ, причому ІС50 для JAK2 принаймні в 5 разів вище, ніж ІС50 для JAK3. В іншому втіленні вказана сполука пригнічує JAK3 при клітинних дослідженнях із ІС50 менше, ніж 5 мкМ, причому ІС50 для JAK2 принаймні в 10 разів вище, ніж IC50 для JAK3. В іншому втіленні вказана сполука пригнічує JAK3 при клітинних дослідженнях із IC50 менше, ніж 1 мкМ, причому IC50 для JAK2 принаймні в 10 разів вище, ніж IC50 для JAK3. Ще в іншому втіленні винахід пропонує сполуку формул І, ІА, IB, II чи III, причому вказана сполука пригнічує JAK3 при клітинних дослідженнях із IC50 менше, ніж 1 мкМ, причому IC50 для JAK2 принаймні в 5 разів вище, ніж IC50 для JAK3, і вказана сполука пригнічує JAK3 з Кi менше 0.01 мкМ і пригнічує Aurora-2 із Ki, що принаймні в 5 разів вище, ніж Ki для JAK3. Ще в іншому втіленні вказана сполука пригнічує JAK3 при клітинних дослідженнях із IC50 менше, ніж 1 мкМ, причому IC50 для JAK2 принаймні в 10разів вище, ніж ІС50 для JAK3, і вказана сполука пригнічує JAK3 із Кi менше 0.01 мкМ і пригнічує Aurora-2 з Кi, що принаймні в 10 разів вище, ніж Кі для JAK3. [0158] В іншому втіленні винахід пропонує сполуку, вибрану з Таблиці 1, Таблиці 2 чи Таблиці 3: 41 Таблиця 1 95940 42 43 95940 44 45 95940 46 47 95940 48 49 95940 50 51 95940 52 53 95940 54 55 95940 56 57 95940 58 59 95940 60