Арилзаміщені піразоламіди як інгібітори кіназ

УКРАЇНА (19) UA (11) 81668 (13) C2 (51) МПК (2006) C07D 231/18 (2006.01) A61K 31/4155 МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ І НАУКИ УКРАЇНИ ОПИС ДЕРЖАВНИЙ ДЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ ДО ПАТЕНТУ НА ВИНАХІД (54) АРИЛЗАМІЩЕНІ ПІРАЗОЛАМІДИ ЯК ІНГІБІТОРИ КІНАЗ 1 2 (I) і її фармацевтично прийнятна сіль, проліки, сольват, ізомер і/або гідрат, де Q є необов'язково заміщений феніл, піридил, піридазиніл, піримідиніл або піразинільне кільце; зв'язок між атомом кисню О* і суміжним атомом вуглецю С1 або (і) являє собою подвійний зв'язок, що визначає карбонільну групу [С(=O)], де R6 являє собою С1-6-алкіл або циклопропіл; або (іі) являє собою простий зв'язок, де, у випадку простого зв'язку, вказаний атом кисню О*, крім того, зв'язаний з групою R6 і, взятий разом з R6 і з суміжним атомом азоту, визначає необов'язково заміщене оксадіазолільне кільце, при цьому зв'язок між С1 і суміжним атомом азоту є подвійним зв'язком; і R2 обирають з С1-6алкілу, аміно, алкіламіно, заміщеного алкіламіно, циклоаміно, заміщеного циклоаміно і С1-6алкілу, заміщеного за допомогою від однієї до двох аміно, алкіламіно, заміщеного алкіламіно, циклоаміно і/або заміщеної циклоаміногрупи. 2. Сполука за п. 1, де R2 вибирають з С1-6алкілу, NR7R8 і С1-6алкілу, заміщеного за допомогою групи NR7R8; Q R11 O* R6 R2 R9 , де Q являє собою феніл, піридил, піридазиніл, піримідиніл або піразинільне кільце, і R9, R10 і R11 кожний незалежно вибраний з водню, С1-4алкілу, O(С1-4алкілу), галогену, галогенС1-4алкілу, ціано, SO2(С1-4алкілу) і/або нітро; R2 вибраний з С1-4алкілу, NR7R8 і С1-4алкілу, заміщеного за допомогою групи NR7R8; R7 і R8 незалежно вибрані з водню, С1-4алкілу і С36циклоалкілу, де кожна з вказаних груп R7 і R8 в свою чергу необов'язково заміщена за допомогою від однієї до двох груп ОН, O(С1-4алкіл), імідазолілу, піридилу, фенілу, тетрагідрофурилу, NH2, NH(C1-4алкіл), N(C1-4алкіл)2 і N-морфолінілу; або, альтернативно, R7 і R8, взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють морфолініл, піперидиніл або піперазинільне кільце; і/або її фармацевтично прийнятні солі, проліки, сольвати, ізомери і гідрати. 4. Сполука за п. 1, де кільце Q являє собою групу C2 R2 O* O H N (13) O Q R6 N 1 81668 N 1 (11) N HN N R10 H N UA HN R7 і R8 незалежно вибирають з водню, С1-6 алкілу і С3-6циклоалкілу, де кожна з вказаних груп R7 і R8 в свою чергу необов'язково заміщена за допомогою від однієї до двох груп ОН, O(С1-4алкіл), імідазолілу, піридилу, фенілу, тетрагідрофурилу, NH2, NН(С1-4алкіл), N(С1-4алкіл)2 і N-морфолінілу; або, альтернативно, R7 і R8, взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють морфолініл, піперидиніл або піперазинільне кільце; і/або її фармацевтично прийнятні солі, проліки, сольвати, ізомери і гідрати. 3. Сполука за п. 1 формули H3C (19) (21) a200511373 (22) 03.05.2004 (24) 25.01.2008 (86) PCT/US2004/013604, 03.05.2004 (31) 60/467,029 (32) 01.05.2003 (33) US (72) ДИКМАН АЛАРІК, ДАС ДЖАГАБАНДХУ, ЛЕФТЕРІС КАТЕРІНА, ЛІУ ЧУНЬЯН, ЗХАО РУЛІН, ЧЕН БАНГ-ЧІ, ВРОБЛЕСКІ СТІВЕН Т. (73) БРІСТОЛ-МАЙЕРС СКВІББ КОМПАНІ (56) WO 01/46172 (57) 1. Сполука формули (І) H3C 3 81668 4 хвороби легень, хронічного запального захворювання легень, діабету, запального захворювання шлунку, остеопорозу, псоріазу, реакції трансплантата проти хазяїна, атеросклерозу, болю і артриту, включаючи X ревматоїдний артрит, псоріатичний артрит, , травматичний артрит, обумовлений краснухою в якій R10 являє собою галоген або трифторметил і артрит, подагричний артрит і остеоартрит. Х являє собою СН або N; R2 являє собою NH2 або 10. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, яка СН3, і/або її фармацевтично прийнятна сіль, відрізняється тим, що вона призначена для проліки, сольват, ізомер або гідрат. отримання лікарського засобу для модулювання 5. Сполука за п. 1 формули активності р38 кінази у ссавців. H3C 11. Фармацевтична композиція, що містить хоча б одну сполуку за будь-яким з пп. 1-7 і фармацевтично прийнятний носій або розчинник. HN H 12. Спосіб отримання сполуки формули (Іе) N 1 N R10 H3C N R6 O O H O Q N R2 N R6 N R11 H R9 N , O де R6 являє собою С1-4алкіл або циклопропіл; Q R2 Q являє собою , (Іе) феніл, піридил, піридазиніл, піримідиніл або де R6 являє собою алкіл або циклопропіл, Q має піразинільне кільце, і R9, R10 і R11 кожний значення, наведене в п. 1, a R2 являє собою алкіл незалежно вибраний з водню, С1-4алкілу, O(С1або аміноалкіл, в якому здійснюють: 4алкіл), галогену, галогенС1-4алкілу, ціано, SO2(С1взаємодію ацетоацетатної сполуки, такої як етилі/або нітро; і/або її фармацевтично 4алкіл) 3-оксобутанат, з метанаміном, таким як прийнятні солі, проліки, сольвати, ізомери або диметокси-N-N-диметилметанамін, в присутності гідрати. розчинника і відповідного гідразину за формулою 6. Сполука за п. 1 формули QNHNH2, де Q має значення, наведене в п. 1, з H3C наступним додаванням NaOH, що дає натрієву сіль сполуки формули (7-4) O R10 N Q R11 HN N R10 O O N ONa CH3 N R2 R9 , де Q являє собою феніл, піридил, піридазиніл, піримідиніл або піразинільне кільце, і R9, R10 і R11 кожний незалежно вибраний з водню, С1-4алкілу, O(С1-4алкіл), галогену, галогенС1-4алкілу, ціано, SO2(С1-4алкіл) і/або нітро; і/або її фармацевтично прийнятні солі, проліки, сольвати, ізомери і/або їх гідрати. 7. Сполука за п. 6, де R2 являє собою С1-4алкіл або NR7R8, де R7 являє собою водень або С1-4алкіл і R8 являє собою водень, С1-4алкіл, С3-6циклоалкіл або С1-4алкіл, заміщений за допомогою ОН, метокси, піридилу, тетрагідрофурилу, NH2, NНС1-4алкілу, N(С1-4алкіл)2, імідазолілу і N-морфолінілу; або, альтернативно, R7 і R8 разом утворюють морфолініл, піперидиніл або піперазиніл. 8. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, яка відрізняється тим, що вона призначена для отримання лікарського засобу для лікування запального захворювання. 9. Сполука за п. 8, яка відрізняється тим, що запальне захворювання вибрано з групи, що складається з астми, гострого респіраторного дистрес-синдрому, хронічної обструктивної N N R2 Q , (7-4) взаємодію натрієвої солі (7-4) з кислотою, що дає карбонову кислоту формули (7-5) O OH N N R2 Q , (7-5) перетворення вказаної карбонової кислоти в хлорангідрид кислоти в результаті реакції з тіонілхлоридом, що дає сполуку (7-6) O Cl N N Q R2 , (7-6) 5 потім взаємодію хлорангідриду кислоти гідрохлоридом бензаміду формули (1-4) H3 C HCl H 2N 81668 6 з H N R6 O (1-4) з отриманням сполуки формули (Іе). 13. Спосіб отримання сполуки формули (Ih) O H N N R6 N H N O CH2R2a Q , (Ih) де Q має значення, наведене в п. 1, і R6 являє собою алкіл або циклопропіл і R2a являє собою водень, алкіл, циклоаміно або аміноалкіл, в якому здійснюють взаємодію дикетену формули O O R2aHC з гідрохлоридом бензаміду сполуки формули (8-2) Даний винахід належить до сполук, що є похідними піразолу, придатних для лікування станів, пов'язаних з кіназою р38. Винахід також стосується фармацевтичних композицій, які містять принаймні одну сполуку за винаходом, що застосовується для лікування станів, пов'язаних з кіназою р38, та способів інгібування активності кінази р38 у ссавців. Велика кількість цитокінів бере участь у запальній реакції, включаючи IL-1, IL-6, IL-8 та TNF-a. Надлишкова продукція цитокінів, таких як IL-1 та TNF-a, бере участь у багатьох захворюваннях, включаючи запальні захворювання кишечника, ревматоїдний артрит, псоріаз, розсіяний склероз, ендотоксичний шок, остеопороз, хворобу Альцгеймера, природжені пороки серця та багато інших [Henry et al. Drugs Put. Vol. 24 (1999), at pp.1345-54; Salituro et al, Curr. Med. Chem. Vol. 6 (1999), at pp.807-823]. Отримані при дослідженні пацієнтів дані вказують на те, що білкові антагоністи цитокінів, такі як, наприклад, моноклональні антитіла TNF-a (Enbrel), ефективні при лікуванні хронічних запальних захворювань [Rankin et al., Br. J. Rheumatol. Vol. 34 (1995), at pp.334-42], і розчинний гібридний білок, що складається з TNF-a і Fc-рецептора (Etanercept) [Moreland et al, Ann. Intern. Med. Vol. 130(1999), at pp.478-86]. Біосинтез TNF-a відбувається в клітинах багатьох типів у відповідь на зовнішні стимули, такі як, наприклад, мітоген, інфекційний чинник або травму. Важливі медіатори продукування TNFa включають кінази мітогенактивованого білка HCl H N H 2N R6 O , (8-2) з DIPEA у розчиннику, що дає змогу отримати сполуку формули (8-3) O O H N N H R2aH2C R6 O , (8-3) потім додавання DMFA-DMA і видалення DCM, що дає змогу отримати сполуку формули (8-4) O O H N N H R2aH2C N R6 O , (8-4) яку піддають реакції з гідразином (QNHNH2), таким як фенілгідразин, у розчиннику, такому як ЕtOН, з одержанням сполуки формули (1h). (МАР), родину Ser/Thr протеїнкіназ, які активують свої субстрати шляхом фосфорилування. МАР кінази активуються у відповідь на різні стресорні впливи, включаючи (але не обмежуючись ними) протизапальні цитокіни, ендотоксин, ультрафіолетове випромінювання та осмотичний шок. Однією з важливих МАР кіназ є кіназа р38, відома також як супресивний білок, що зв'язує протизапальні препарати (CSBP) або ІK. Активація р38 вимагає подвійного фосфорилування під впливом МАР кіназних кіназ (МКК3 і МКК6) треоніну і тирозину з Thr-Gly-Tyr послідовністю ізоферментів р38. Відомі чотири ізоформи р38, це - p38-a, p38-b, p38-g і p38-d. a- та b- ізоформи експресуються в клітинах запалення і є ключовими медіаторами продукування TNF-a. Інгібування р38a та b ферментів у клітинах призводить до зниження рівня експресії TNF-a. Також введення інгібіторів р38-a і b в тваринних моделях запальних захворювань показало ефективність цих інгібіторів при лікуванні таких хвороб. Даний винахід розкриває сполуки, похідні піразолу, що застосовуються як інгібітори кіназ, зокрема, інгібітори р38-a і p38-b кіназ. Даний винахід відноситься до сполук формули (І) 7 81668 8 фармацевтично прийнятних солей, проліків, сольватів, ізомерів і/або їх гідратів. Відповідно до другого аспекту винаходу, запропоновано застосування сполук формули (І) для отримання лікарського засобу, корисного для модулювання р38 кінази у ссавця. Відповідно до другого аспекту винаходу, запропонована фармацевтична композиція, що містить принаймні одну сполуку відповідно до формули (І), і/або формули (1а) і/або (1b) і фармацевтично і фармацевтично прийнятних солей, проліків, прийнятний носій або розчинник. Відповідно до сольватів, ізомерів і/або їх гідратів, що є другого аспекту винаходу, пропонується корисними як інгібітори р38 кінази, де Q являє застосування сполуки за пунктом 1, і/або хоча б собою необов'язково заміщений феніл, піридил, однієї сполуки за формулою (І), і/або формулою піридазиніл, піримідиніл або піразинільне кільце; (1а) і/або (1b), і фармацевтично прийнятний носій зв'язок між атомом кисню О* та суміжним атомом або розчинник для отримання фармацевтичної вуглецю С1 є або (і) подвійним зв'язком, що композиції для лікування запального визначає карбонільну групу [С(=О)], де R6 являє захворювання або стану. собою С1-6-алкіл або циклопропіл; або (іі) простий Нижче наведено визначення термінів, що зв'язок, де у випадку простого зв'язку вказаний застосовуються у даному описі та формулі атом кисню О*, крім того, зв'язаний з групою R6 та, винаходу. Вихідне визначення призначене для взятий разом із суміжним атомом азоту та R6, групи або терміну, що використовується для такої утворює необов'язково заміщене оксадіазолільне групи або терміну протягом всього опису і у кільце, зв'язок між С1 та суміжним атомом азоту є формулі винаходу індивідуально або як частина подвійним зв'язком; R2 обирають з С1-6 алкілу, іншої групи, якщо інше не позначено. аміно, алкіламіно, заміщеного алкіламіно, Терміни "алкіл" і "алк" відносяться до прямого циклоаміно, заміщеного циклоаміно, та С1-6 алкілу, або розгалуженого ланцюга аліфатичного заміщеного за допомогою від одного до двох (вуглеводневого) радикалу, що містить від 1 до 12 аміно, алкіламіно, заміщеного алкіламіно, атомів вуглецю, переважно від 1 до 6 атомів циклоаміно, і/або заміщеної циклоаміногрупи. вуглецю. Приклади "алкільних" груп включають Таким чином, перший аспект винаходу метил, етил, пропіл, ізопропіл, 1-метилпропіл, нналежить до сполук формули (Іа), бутил, трет-бутил, ізобутил, пентил, гексил, ізогексил, гептил, диметилпентил, диетилпентил, октил, 2,2,4-триметилпентил, ноніл, децил, ундецил, додецил, та їм подібні. Термін "С1-С4 алкіл" відноситься до прямого або розгалуженого ланцюга аліфатичного (вуглеводневого) радикалу, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, таких як метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, трет-бутил та ізобутил. Нижчий алкіл являє собою "С1-С4 алкіл." Якщо алкіл, нижчий алкіл (або С1-С4 алкіл) використовують як додаток до наступної іншої де R6 являє собою С1-6алкіл або циклопропіл, названої групи, такої як "гідроксиалкіл" або R2 є таким, як визначено вище, Q являє собою гідроксил (нижчий алкіл), це означає, що він феніл, піридил, піридазиніл, піримідиніл або належить до алкілу або нижчого алкілу (С1-С4 піразиніл, і R9, R10 та R11 є необов'язковими алкіл), який, крім того, має зв'язок з однією, двома замісниками, як визначено в даному описі для або трьома іншими, конкретно вказаною(ними) арилу і/або гетероарилу, а також для групою(групами) у будь-якій точці приєднання, як фармацевтично прийнятних солей, проліків, на прямому, так і розгалуженому ланцюзі алкілу. сольватів, ізомерів і/або їх гідратів. Другий аспект Як додатковий приклад, арилалкіл включає групи, винаходу належить до сполук формули, такі як бензил або фенілетил. Якщо термін "заміщений" використовують з такими групами, як "заміщений арилалкіл" або "заміщений алкоксиалкіл" слід розуміти, що або алкільний залишок, або інший названий залишок, або вони обидва, можуть бути заміщені за допомогою груп, вибраних із вказаних у даному описі як прийнятні, наприклад, для алкільного залишку, групи можуть бути відібрані із вказаних нижче для заміщеного алкілу і для іншої, конкретно названої групи, групи можуть бути відібрані з тих, що вказані нижче для такої групи. де R2 ε таким, як визначено вище, Q являє Термін "заміщений алкіл" відноситься до собою феніл, піридил, піридазиніл, піримідиніл або алкільної групи, як визначено вище, заміщеної за піразиніл, і R9, R10, R11 та R13 ε необов'язковими допомогою одного або більшої кількості замісників, замісниками, як визначено в даному описі для переважно від 1 до 4 замісників, переважніше - від арилу і/або гетероарилу, а також для 9 81668 10 будь-якій прийнятній точці приєднання. Приклади 1 до 2 замісників, в будь-якій прийнятній точці замісників можуть включати, але без обмежень, приєднання на прямому і/або розгалуженому алкіл, заміщений алкіл і ті групи, що перераховані ланцюзі. Приклади замісників можуть включати, вище як приклади замісників для заміщених але без обмеження, один або більшу кількість алкільних груп. галогену, галогеналкілу (наприклад, один Термін "алкініл" відноситься до прямого або галогеновий замісник або багато галогенових розгалуженого ланцюга вуглеводневого радикалу, замісників, що утворюють в останньому випадку що містить від 2 до 12 атомів вуглецю і, групи, такі як перфторалкільна група, включаючи, щонайменше, один вуглець-вуглецевий потрійний наприклад, -СНСІ2 і/або CF3), галогеналкоксил зв'язок. Приклади таких груп включають етиніл. (наприклад, включаючи трифторметокси), ціано, "Заміщений алкініл" відноситься до алкінільної нітро, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероцикл, групи, заміщеної за допомогою одного або більшої гетероарил, арил, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, кількості замісників, переважно від 1 до 4 P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, P(=O)(OR)2, замісників, переважніше - від 1 до 2 замісників, у NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, будь-якій прийнятній точці приєднання. Приклади P(=O)2NRbRc, C(=O)ORa, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, замісників включають, але без обмежень, алкіл, OC(=O)Ra, C(=O)ONRbRc, OC(=O)NRbRc, заміщений алкіл і ті групи, що перераховані вище NRbC(=O)ORa, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, як типові замісники для заміщених алкільних груп. NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, і/або NRbP(=O)2Re, Термін "алкокси" відноситься до групи ORg, де де Ra, Rb, Rc, Rd і Re відібрані з водню, алкілу, Rg обирають із алкілу, алкенілу або циклоалкілу. алкенілу, аміноалкілу, алкіламіноал'кілу, С1-С4алкокси являє собою алкоксигрупу ORg·, де циклоалкіл (алкілу), арил(алкілу), Rg· являє собою С1-С4алкіл або С3-С4циклоалкіл. гетероцикло(алкілу), гетероарил(алкілу), Заміщена алкоксигрупа являє.собою алкоксигрупу, циклоалкілу, арилу, гетероцикло, і/або як визначено вище, де хоча б один з алкільних, гетероарилу, за виключенням того, що Re не є алкенільних і/або циклоалкільних залишків воднем; і, крім того, коли Rb і Rc приєднані до заміщений за допомогою однієї або більшої одного й того ж атому азоту, вони можуть бути кількості, переважно від 1 до 4, більш переважно об'єднані разом, щоб утворити циклоамінову від 1 до 2, груп, вибраних з тих, що перераховані групу. Кожен із Ra, Rb, Rc, Rd і/або Re на алкільних вище для заміщених алкенільних груп. і/або циклічних залишках в свою чергу може бути Термін "аміно" відноситься до NH2 і алкіламіно необов'язково заміщений за допомогою від однієї відноситься до аміногрупи, де один або обидва до трьох груп, переважно заміщених за допомогою атоми водню розташовані або заміщені групою, аж до двох груп (від 0 до 2 груп), вибраних із відібраною з алкілу, алкенілу і/або циклоалкілу. нижчого алкілу, нижчого алкенілу, Rf і нижчого Таким чином, алкіламіно відноситься до групи алкілу або нижчого алкенілу, заміщених за NRhRi, де Rh і Ri відібрані з вуглецю, алкілу, допомогою від одного до двох Rf, де Rf обирають з алкенілу і/або циклоалкілу, за умови, що Rh і Ri одного або більшої кількості ціано, галогену, обидва не є вуглецями. Термін "аміноалкіл" галогенСгС4алкілу, галогенС1-С4алкокси, кето(=О) відноситься до алкільної групи, як визначено (якщо дозволяє валентність), нітро, ОН, О(С1вище, заміщеної за допомогою аміногрупи, і термін С4алкіл), SH, S(С1-С4алкіл), S(=О)(С1-С4алкіл), "алкіламіноалкіл" відноситься до алкільної групи, S(=О)2(С1-С4алкіл), NH2, NН(С1-С4алкіл), N(С1як визначено вище, заміщеної за допомогою однієї С4алкіл)2, NН(циклоалкіл), NН(феніл), фенілу, або більшої кількості алкіламіногруп. Заміщеною бензилу, фенокси, бензилокси, NHS(=O)2(алкіл), алкіламіногрупою є алкіламіногрупа, де хоча б S(=O)2NH2, S(=O)2NH(С1-С4алкіл), S(=О)2M(С1-С4 один з алкільних, алкенільних і/або циклоалкільних алкіл)2, S(=О)2NН(циклоалкіл),-S(=O)2NH(феніл), залишків заміщений за допомогою однієї або C(=O)OH, C(=O)O(C1-С4алкіл), С(=О)Н, С(=O)( С1більшої кількості, переважно від 1 до 4, більш С4алкіл), C(O)NH2, С(=О)NН(С1-С4алкіл), переважно від 1 до 2, груп, вибраних з тих, що С(=О)N(С1-С4алкіл)2, С(=О)NН(циклоалкіл), перераховані в даному винаході як прийнятні для С(=О)NН(феніл), C(=O)ONH2, С(=O)ONН(С1перерахованих залишків. Таким чином, наприклад, С4алкіл), С(=О)ОN(С1-С4алкіл)2, необов'язково заміщена алкіламіногрупа С(=О)ОNН(циклоалкіл), С(=О)ОNН(феніл), відноситься до групи -NR'R", де R' і R" відібрані з NHC(=O)O С1-С4алкіл, N(С1-С4алкіл)С(=О)О(С1водню, алкілу, заміщеного алкілу, алкенілу, С4алкіл), NHC(=O)NH2, NHC(=O)NH(С1-С4алкіл), заміщеного алкенілу, циклоалкілу і заміщеного NHC(=O)N(C1-C4алкіл)2, NНС(=O)NН(циклоалкіл), циклоалкілу, за умови, що R' і R" обидва не є ΝΗO(=Ο)ΝΗ(феніл), NHC(=O)H, і/або NHC(=O)(С1воднем, як у тому випадку, коли група є С4алкіл). аміногрупою і не необов'язково заміщеним Термін "алкеніл" відноситься до прямого або алкіламіно. розгалуженого ланцюга вуглеводневого радикалу, Циклоаміногрупа відноситься до групи -NR'R", що містить від 2 до 12 атомів вуглецю і хоча б де R' і R" разом утворюють моноциклічне один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок. гетероциклічне кільце, таке як, наприклад, NПриклади таких груп включають етеніл і аліл. морфолініл, N-піперидиніл, N-піперазиніл і їм Нижчий алкеніл означає алкенільну групу, що подібні. "Заміщений циклоаміно" являє собою включає від 2 до 4 атомів вуглецю. "Заміщений групу циклоаміно, що має один або більшу алкеніл" відноситься до алкенільної групи, кількість, переважно від одного до 4, більш заміщеної за допомогою одного або більшої переважно від одного до 2 замісників, вибраних з кількості замісників, переважно від 1 до 4 замісників, переважніше - від 1 до 2 замісників, у 11 81668 12 мають друге або третє кільце, з ними тих, які перераховані нижче для заміщеної конденсоване, що являють собою гетероциклічну, гетероциклогрупи. гетероарильну або арильну групу, за умови, що в Термін "алкілтіо" відноситься до групи SRg, де цьому випадку точка приєднання знаходиться в Rg обирають з алкілу, алкенілу і циклоалкілу. циклоалкільній частині кільцевої системи. Термін СгСдалкілтіо являє собою алкілтіогрупу SRg·, де "циклоалкіл" також включає такі кільця, що мають Rg· являє собою С1-С4алкіл або С3-С4циклоалкіл. друге або третє кільце, приєднане до кільця або Заміщена алкілтіогрупа являє собою алкілтіогрупу, до кільцевої системи в спіро формі, де спіро кільце де хоча б один з алкільних, алкенільних і/або являє собою або гетероциклічне, або циклоалкільних залишків заміщений за допомогою карбоциклічне кільце. однієї або більшої кількості, переважно від 1 до 4, Термін "заміщений циклоалкіл" відноситься до більш переважно від 1 до 2, груп, вибраних з тих, циклоалкільної групи, як визначено вище, що має що перераховані вище для заміщених алкенільних один або більшу кількість замісників, переважно груп. від 1 до 4 замісників, більш переважно від 1 до 2 Термін "арил" відноситься до циклічних, замісників, у будь-якій прийнятній точці ароматичних вуглеводневих груп, які мають від 1 приєднання або на циклоалкільному кільці або, до 3 ароматичних кілець, включаючи феніл і якщо дозволяє валентність, на будь-яких кільцях, нафтил. Крім того, арильна група може мати конденсованих або приєднаних до них. Приклади конденсоване друге або третє кільце, що являє замісників включають, але без обмежень, алкіл, собою гетероциклічне, циклоалкільне або заміщений алкіл і ті групи, що перераховані вище гетероарильне кільце, за умови, що в цьому як типові замісники для заміщених алкільних груп. випадку точка приєднання буде знаходитися в Таким чином, як показано в необмежених арильній частині. Таким чином, приклади арильних прикладах, циклоалкільні кільця можуть включати, груп включають, і так далі. Термін "заміщений арил" відноситься до арильної групи, заміщеної за допомогою одного або більшої кількості замісників, переважно від 1 до 3 замісників, більш переважно від 1 до 2 замісників, у будь-якій точці приєднання арильного кільця і/або, крім того, будь-якого наступного конденсованого кільця. Приклади замісників включають, але без обмежень, алкіл, заміщений алкіл і, якщо дозволяє валентність, групи, що перераховані вище як типові замісники для заміщених алкільних груп. Термін "циклоалкіл" відноситься до повністю насиченої і частково ненасиченої циклічної вуглеводневої групи, що містить від 1 до 3 кілець, які включають від 3 до 8 атомів вуглецю в кільці. Приклади таких груп включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклобутеніл, циклопентеніл, циклогексеніл, і т.д. Циклоалкільне кільце може мати кільцевий атом вуглецю, заміщений карбонільною групою (С=О ), як показано нижче. Циклоалкільні групи включають такі кільця, які та їм подібні. Терміни "гетероцикл," "гетероциклічний" і "гетероцикло" відносяться до повністю насичених або частково ненасичених неароматичних циклічних груп (наприклад, від 4- до 7-членних моноциклічних, від 7- до 11-членних біциклічних, або від 10- до 16-членних трициклічних кільцевих систем), які мають, щонайменше, один гетероатом у кільці, що містить один атом вуглецю. Кожне кільце гетероциклічної групи, що містить гетероатом, може мати 1, 2, 3 або 4 гетероатоми, вибрані з атомів азоту, атому кисню і/або атомів сірки, де гетероатоми азоту і/або сірки можуть необов'язково бути окислені, і гетероатоми азоту можуть необов'язково бути кватернізовані. Гетероциклічне кільце може мати атом вуглецю в кільці, заміщений карбонільною групою (С=О ), як показано вище для циклоалкільних груп. Гетероциклічна група може бути приєднана до залишку молекули за будь-яким атомом азоту або атомом вуглецю кільця або кільцевої системи. Крім того, гетероциклічна група може мати друге або третє кільце, приєднане, крім того, у спіро або конденсованій формі, за умови, що точка приєднання знаходиться в гетероциклічній групі. Приєднане спіро кільце може бути карбоциклічним або гетероциклічним кільцем і друге і/або третє конденсоване кільце може бути циклоалкільним, арильним або гетероарильним кільцем. Приклади моноциклічних гетероциклічних груп включають 13 81668 14 піролопіридил, фуропіридиніл (такі як фуро[2,3азетидиніл, піролідиніл, піразолініл, імідазолініл, с]піридиніл, фуро[3,2-b]піридиніл] або фуро[2,3оксазолідиніл, піперидиніл, піперазиніл, b]піридиніл), триазинілазепініл, та їм подібні. морфолініл, тетрагідрофурил, тетрагідропіраніл, Термін "заміщений гетероарил" відноситься до тіоморфолініл та їм подібні. гетероарильних груп, заміщених за допомогою Приклади біциклічних гетероциклічних груп одного або більшої кількості замісників, якщо включають індолініл, ізоіндолініл, хінуклідиніл, дозволяє валентність, переважно від 1 до 3 бензопіролідиніл, бензопіразолініл, замісниками, більш переважно від 1 до 2 бензоімідазолініл, бензопіперидиніл, замісниками, в будь-якій придатній точці бензопіперазиніл, тетрагідроізохінолініл, приєднання до гетероарильного кільця і/або, крім тетрагідрохінолініл, дигідроізоіндоліл і їм подібні. того, будь-якого конденсованого кільця. Приклади Терміни "заміщений гетероцикл," "заміщений замісників включають, але без обмеження, алкіл, гетероциклічний" і "заміщений гетероцикло" заміщений алкіл і ті групи, що перераховані вище відносяться до гетероциклу, гетероциклічних або як типові замісники для заміщених алкільних груп. гетероциклогруп, заміщених за допомогою одного Коли посилання відноситься до певного або більшої кількості замісників, переважно від 1 необов'язково заміщеного, конкретно-вказаного до 4 замісників, більш переважно від 1 до 2 арилу, гетероарилу, циклоалкілу або замісників, у будь-якій придатній точці приєднання гетероциклічного кільця, необов'язкові замісники до гетероциклічного кільця і/або будь-якого кільця, можуть бути вибрані, якщо дозволяє валентність, з конденсованого або спіро приєднаного. Приклади груп, перерахованих вище для класу кілець, у яких замісників включають, але без обмежень, алкіл, конкретно-вказана група являє собою один з її заміщений алкіл і ті групи, що перераховані вище членів. Наприклад, "необов'язково заміщений як типові замісники для заміщених алкільних груп. феніл" включає незаміщені фенільні кільця, а Термін "гетероарил" відноситься до також фенільні кільця, що містять один або більшу ароматичних циклічних груп (наприклад, від 5 до 6кількість замісників, вибраних з тих, що членних моноциклічних, від 7- до 11-членних перераховані вище для арильних груп. Термін біциклічних або від 10- до 16-членних трициклічних "необов'язково заміщений піридил, піридазиніл, кільцевих систем), які мають, щонайменше, один піримідиніл і піразиніл" включає незаміщений гетероатом у хоча б одному кільці, яке містить піридил, піридазиніл, піримідиніл і піразинільні вуглець. Кожне кільце гетероарильної групи, що кільця, а також такі кільця, що містять один або містить гетероатом, може мати 1, 2, 3, або 4 більшу кількість замісників, вибраних з тих, що гетероатоми, вибрані з атомів азоту, атомів кисню перераховані вище для гетероарильних груп. і/або атомів сірки, де гетероатоми азоту і/або сірки Термін "необов'язково заміщений можуть необов'язково бути окислені і гетероатоми оксадіазоліл", як використовують в даному азоту можуть необов'язково бути кватернізовані. винаході, означає приналежність до групи, (Термін "гетероарилій" відноситься до гетероарильної групи, що має четвертинний атом азоту і, таким чином, є позитивно заряджений.) , де Rj обирають із замісників, Гетероарильна група може бути приєднана до перерахованих вище для заміщених залишка молекули за будь-яким атомом азоту або гетероарильних груп. атомом вуглецю кільця або кільцевої системи. Термін "четвертинний азот" відноситься до Крім того, гетероарильна група може мати друге чотирьохвалентного позитивно заряженого атому або третє карбоциклічне (циклоалкіпьне або азоту, включаючи, наприклад, позитивно арильне) або гетероциклічне кільце, крім того, заряжений атом азоту в чотирьохалкіламонійній конденсоване, за умови, що точка приєднання групі (наприклад, чотирьохметиламонійний, Nзнаходиться на гетероарильній групі. метилпіридиній), позитивно заряжений атом азоту Приклади моноциклічних гетероарильних груп в протонованих класах амонію (наприклад, включають піразоліл, імідазоліл, триазоліл, триметилгідроксиламоній, N-гідропіридиній), оксазоліл, фурил, тіозоліл, ізоксазоліл, тіозоліл, позитивно заряжений атом азоту в аміно-Nоксидах (наприклад, N-метилморфолін-N-оксид, піридин-N-оксид) і позитивно заряжений атом піридин [тобто ], піридазиніл азоту в N-аміноамонійній групі (наприклад, Nамінопіридиній). Терміни "галоген" або "гало" відносяться до [тобто, ], піримідиніл [тобто, ], хлору, брому, фтору і/або йоду. триазиніл, та їм подібні. Якщо посилання не Термін "галогеналкіл" відноситься до алкільної стосується певної точки приєднання, наприклад, групи, що має простий галогеновий замісник або як у пірид-2-ілі, пірадазин-3-ілі, то слід розуміти, галогенові замісники зі складною структурою, що такі гетероарильні групи можуть бути зв'язані з утворюючи, наприклад, групи, такі як іншим залишком у будь-якій придатній точці перфторалкільна група, включаючи трихлорметил приєднання. або трифторметил (ССІ3 або CF3). ГалогенС1Приклади біциклічних гетероарильних груп С4алкіл відноситься до С1-С4алкілу, що має один включають бензотіазоліл, бензоксазоліл, або більшу кількість галогенових замісників. бензоксадіазоліл, бензотієніл, хінолініл, хроменіл, Термін "галогеналкокси" відноситься до індоліл, індазоліл, ізохінолініл, бензімідазоліл, алкоксигрупи, як визначено вище, де алкільний бензопіраніл, бензофурил, бензофуразаніл, залишок містить простий галогеновий замісник або бензопіраніл, цинолініл, хіноксалініл, 15 81668 16 галогенові замісники зі складною структурою, 10000 разів більшу активність щодо інгібування утворюючи, наприклад, групи, такі як фермента кінази р38 a/b у порівнянні з хоча б трифторметокси. ГалогенС1-С4алкокси тридцятьма іншими кіназами, більш переважно, у відноситься до С1-С4алкокси, що має один або порівнянні з хоча б п'ятдесятьма або більше більшу кількість галогенових замісників. іншими кіназами. При згадуванні в даному тексті Термін "насичений", як його використовують у "інших кіназ", заявник має на увазі відомі кінази, даному винаході, означає приналежність до що не є кіназою р38 a/b. Наприклад, різні кінази і повністю насичених і частково насичених залишків родини кіназ, що не є кіназою р38 a/b, вказані в і, навпаки, термін "ненасичений" відноситься до [WO 02/062804, і в публікації Manning, Get al., The повністю ненасичених і частково ненасичених Protein Kinase Complement of the Human Genome, залишків. Science (Washington, DC, United States) (2002), Коли функціональна група визначена як 298(5600), стор. 1912-1916, 1933-1934, яка "захисна", це означає, що група перебуває у наведена в даному тексті у вигляді посилання]. модифікованій формі, для того щоб зменшити, а "Інші кінази", як там визначено, можуть включати особливо перешкодити небажаним побічним без обмеження одну або більше кіназ, вибрану з реакціям на захищеному місті. Придатні захисні наступного переліку кіназ і родин кіназ: СаМK1, групи для способів і сполук, описаних у даному СаМK2, CDK, DAPK, ЕМТ, FGF, FMS, GSK3, LCK, винаході, включають, без обмежень, ті, що описані PDGF-R, РКА, РСК, RAF, RIPK, LIMK-I, SYK, Met, в звичайних підручниках, таких як [Greene, Т. W. et PAК-4, РАК-5, ZC-I, STLK-2, DDR-2, Aurora 1, al., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, Aurora 2, Bub-1, PLK, Chk1, Chk2, HER2, JAK, rafl, N.Y. (1999)]. MEK1, EGF-R, RSK/RSK, IGF-R, IRAK, VEGF-R, Термін "селективний", який використовується у P13K, PDK, HIPK, STKR, BRD, Wnk, NKF3, NKF4, даному тексті щодо здатності заявлених сполук NKF5, weel kinase, Src, Аbl, ILK, MK-2, IKK-2, RIPK, інгібувати активність р38, означає, що сполука, про Cdc7, Stel 1, Ste20, Ste7, Tec, Trk і/або Nek, і т.п. яку йдеться, має рівень активності, що визначений Вище наведені приклади, що не обмежують у ферментних дослідженнях інгібування кіназ р38 перелік інших кіназ. Manning ідентифікував 519 a/b, значно вищий, ніж активність цієї сполуки при протеїнкіназ, і заявник має на увазі включення інгібуванні інших численних кіназ, які кожної з цих 518 протеїнкіназ, що не є кіназою р38, зустрічаються в організмі людини. Термін "значно у визначенні "інші кінази", що використовується в більша активність" означає, що активність хоча б даному тексті. однієї сполуки має приблизно 500-кратну або Існують численні дослідження ферментів, більшу активність інгібування фермента р38 a/b у відомі в цій галузі, які можуть бути використані для порівнянні з активністю цієї сполуки щодо вимірювання рівня активності для виявлення інгібування інших кіназ, наприклад, у порівнянні з селективності. Заявник описав декілька активністю сполуки щодо інгібування приблизно ферментних досліджень нижче, але двадцяти п'яти або більше інших кіназ, у іншому припускається, що визначення селективності не прикладі, в порівнянні з приблизно п'ятдесятьма обмежується даними дослідженнями. або більше іншими кіназами, ще в одному Якщо інше не вказано, то розуміють, що є прикладі, у порівнянні із ста і більше іншими достатньо атомів водню для насичення кіназами. Таким чином, селективний інгібітор р38, гетероатома з ненасиченою валентністю, що за даним визначенням, у одному з варіантів буде зрозуміло пересічному фахівцю в цій галузі. інгібувати a-ізоформу кінази р38, щонайменше, в Сполуки за формулою І можуть утворювати солі, які також входять в обсяг даного винаходу. 500 разів більше, ніж він буде інгібувати будь-яку з Посилання на сполуку за формулою І у даному інших численних кіназ. Таким чином, наприклад, описі, як мають на увазі, включає посилання на її при розгляді втілення, яке включає порівняння із солі, якщо інше не вказано. Термін "сіль(солі)", як зразком двадцяти п'яти інших кіназ, р38 селективні його використовують у даному описі, означає кислі сполуки будуть мати більшу в 500 разів активність і/або основні солі, що утворюються з щодо інгібування кінази р38 a/b у порівнянні з неорганічними і/або органічними кислотами і будь-якою з двадцяти п'яти інших кіназ при основами. Крім того, коли сполука за формулою І індивідуальному розгляді (наприклад, при містить обидва основних залишки, такі як, але не порівнянні один на один). В іншому втіленні обмежуючись ними, піридин або імідазол і винаходу сполуки мають хоча б приблизно в 1000 кислотний залишок, такий як, але не обмежуючись разів більшу активність щодо інгібування кінази ним, карбонова кислота, вони можуть утворювати р38 a/b у порівнянні з іншими кіназами, наприклад, цвітеріони ("внутрішні солі"), які включені в термін у порівнянні з близько 25 або більше; близько 50 "сіль(солі)", як його використовують у даному або більше; а ще в одному прикладі, у порівнянні з описі. Фармацевтично прийнятні (тобто, близько 100 або більше інших кіназ. В ще одному нетоксичні, фізіологічно прийнятні) солі є втіленні винаходу, сполуки мають хоча б найкращими, хоча Інші солі можуть також бути приблизно в 5000 разів більшу активність щодо корисними, наприклад, при виділенні або на інгібування кінази р38 a/b у порівнянні з іншими стадіях очищення, які можуть використовуватися кіназами, наприклад, у порівнянні з приблизно 25 під час процесу отримання. Солі сполук за або більше; приблизно 50 або більше; і в ще формулою І можна одержувати, наприклад, одному прикладі, в порівнянні з приблизно 100 або шляхом взаємодії сполуки І з певною кількістю більше інших кіназ. Термін "високо селективні", що кислоти або основи, а також з еквівалентною використовується в даному тексті, означає, що кількістю в середовищі, такому, в якому сіль сполука, про яку йдеться, має хоча б приблизно у 17 81668 18 випадає в осад, або у водному середовищі, з форми розглянуті в даному винаході як його наступною ліофілізацією. частина. Сполуки за формулою І, які містять основний Всі стереоізомери представлених сполук залишок, такий як, але без обмежень, амін або (наприклад, ті, що можуть існувати завдяки піридин або імідазольне кільце, можуть асиметричним атомам вуглецю на різних утворювати солі з низкою органічних і замісниках), включаючи енантіомерні форми і неорганічних кислот. Типові кислотно-адитивні діастереомерні форми, розглянуті в межах даного солі включають ацетати (такі як ті, що винаходу. Окремі стереоізомери сполук за утворюються з оцтовою кислотою або винаходом можуть, наприклад, бути загалом вільні тригалогеноцтовою кислотою, наприклад, від інших ізомерів (наприклад, як чисті або загалом трифтороцтовою кислотою), адипати, альгінати, як чисті оптичні ізомери, що мають конкретну аскорбати, аспартати, бензоати, активність), або можуть бути змішані, наприклад, бензолсульфонати, бісульфати, борати, бутирати, як рацемати або з усіма іншими або іншим чином цитрати, камфорати, камфорсульфонати, вибраними стереоізомерами. Хіральні центри за циклопентанпропіонати, диглюконати, даним винаходом можуть мати S або R додецилсульфати, етансульфонати, фумарати, конфігурацію, як визначено в IUPAC 1974 глюкогептаноати, гліцерофосфати, гемісульфати, Рекомендаціях. Рацемічні форми можуть бути гептаноати, гексаноати, хлоргідрати, бромгідрати, розділені за допомогою фізичних способів, таких йодгідрати, гідроксиетансульфонати (наприклад, як, наприклад, фракційна кристалізація, сепарація 2-гідроксиетансульфонати), лактати, малеати, або кристалізація діастереомерних похідних або метансульфонати, нафталінсульфонати розділення за допомогою хіральної колонкової (наприклад, 2-нафталінсульфонати), нікотинати, хроматографії. Окремі оптичні ізомери можуть нітрати, оксалати, пектинати, персульфати, бути отримані з рацематів за допомогою будь-якої фенілпропіонати (наприклад, 3-фенілпропіонати), прийнятної методики, включаючи, але без фосфати, пікрати, півалати, пропіонати, обмежень, прийнятні методики, такі як, наприклад, саліцилати, сукцинати, сульфати (такі як ті, що утворення солі з оптично активною кислотою з утворюються з сірчаною кислотою), сульфонати наступною кристалізацією. (такі як вказано в даному описі), тартрати, Всі конфігурації ізомерів сполук за даним роданіди, толуолсульфонати, такі як тозилати, винаходом розглянуті або у змішаному, або у ундеканоати, та їм подібні. чистому, чи загалом у чистому вигляді. Сполуки за формулою І, які містять кислотний Визначення сполук за даним винаходом охоплює залишок, такий як, але не обмежуючись, обидва цис (Ζ) і транс (Е) алкенові ізомери, а карбонова кислота, можуть утворювати солі з також цис і транс ізомери циклічних вуглеводневих низкою органічних і неорганічних основ. Типові або гетероциклічних кілець. основні солі включають амонійні солі, солі лужного Коли посилання в даному винаході металу, такого як натрій, літій, і калійні солі, солі відноситься до сполуки формули (І), це означає, лужноземельного металу, такого як кальцій, і солі що воно відноситься до кожної сполуки за магнію, солі з органічними основами (наприклад, формулою (І) і до кожної солі, проліків, сольвату органічні аміни), такі як бензатини, або його ізомеру, самого по собі або у комбінації з дициклогексиламіни, гідрабаміни (утворені з N,Nіншими сполуками за формулою (І), іншими біс(дегідроабієтил) етилендіамін), N-метил-Dсолями, проліками, сольватами або ізомерами глюкаміни, N-метил-D-глюкаміди, трет-бутиламіни сполук за формулою (І) або інших сполук не за і солі з амінокислотами, такими як аргінін, лізин формулою (І), без обмеження щодо способу, за тощо: Основні групи, що містять азот, можуть бути яким вказана сполука формули (І) або сіль, кватернізовані з агентами, такими як галоїди проліки, сольват, або його ізомер отриманий або нижчого алкілу (наприклад, метил, етил, пропіл, і утворений, наприклад, існуючи або у чистому бутилхлориди, броміди та йодиди), вигляді, окремо, у вигляді сирого продукту, разом з диалкілсульфати (наприклад, диметил, діетил, одним або більшою кількістю інертних дибутил, та диамілсульфати), довголанцюгові наповнювачів або домішок, що існують у твердому галоїди (наприклад децил, лаурил, міристил і або рідкому вигляді, при фармацевтичній стеарилхлориди, броміди та йодиди), підготовці перед введенням пацієнту, як утворене аралкілгалоїди (наприклад, бензил і в тілі пацієнта після введення пацієнту, і т.п. фенетилброміди) тощо. Протягом всього опису, групи та їх замісники Проліки і сольвати сполук за винаходом також даного винаходу можуть бути вибрані, для того розглянуті в даному винаході. Термін "проліки", як щоб забезпечити стабільні залишки і сполуки. його застосовують у даному винаході, означає Альтернативні втілення сполуку, яка при введенні суб'єкту, зазнає хімічних Альтернативні класи і/або підкласи сполук за змін за допомогою метаболічних або хімічних даним винаходом включають сполуки за процесів, що призводить до утворення на виході формулами (1а), (1b) і/або (1с), і/або сполуки за формулою І, або солі і/або її сольвату. фармацевтично прийнятні солі, гідрати, ізомери, Сольвати сполуки за формулою І включають, проліки і/або їх сольвати. Відповідно до першого наприклад, гідрати. аспекту винаходу, забезпечені сполуки, що мають Сполуки за формулою І ι її солі, можуть формулу (1а): існувати в своїх таутомерних формах (наприклад, як аміди або іміноефіри). Всі такі таутомерні 19 де, R6 являє собою С1-6алкіл або циклопропіл; R2 Обирають з С1-6алкілу, NR7R8, і С1-4алкілу, заміщеного за допомогою групи NR7R8; R7 і R8 незалежно вибрані з водню, С1-4алкілу, і С3-6циклоалкілу, де кожна із вказаних груп R7 і R8 в свою чергу необов'язково заміщена за допомогою від однієї до двох груп ОН, O(С1-4алкіл), гетероарил, гетероцикло, NH2, NH(С1-4алкіл), і/або N(С1-4алкіл)2, або альтернативно, R7 і R8, взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють циклоаміногрупу; Q являє собою феніл, піридил, піридазиніл, піримідиніл або піразиніл і R9, R10, і R11 є необов'язковими замісниками, як визначено в даному винаході для арильної і/або гетероарильної груп, а також як фармацевтично прийнятні солі, проліки, сольвати, ізомери і/або їх гідрати. Відповідно до іншого аспекту винаходу, забезпечені сполуки як безпосередньо визначено вище, де R7 і R8 незалежно вибрані з водню, С14алкілу і С3-6циклоалкілу, де кожна із вказаних груп R7 і R8 є в свою чергу необов'язково заміщеною за допомогою від однієї до двох наступних груп: ОН, О(С1-4алкіл), імідазоліл, піридил, тетрагідрофурил, NH2, NН(С1-4алкіл), N(С1-4алкіл)2, і N-морфолініл або альтернативно, R7 і R8, взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють морфолініл, піперидиніл, або піперазинільне кільце; і Q являє собою феніл або піридил, і R9, R10, і R11 є необов'язковими замісниками, як визначено в даному винаході для арильної і/або гетероарильної груп, а також їх фармацевтично прийнятні солі, проліки, сольвати, ізомери і/або їх гідрати. В іншому втіленні винаходу забезпечені сполуки, як щойно визначено вище, де R9, R10, і R11 вибрані з водню, С1-4алкілу, O(С1-4алкіл), галогену, галогенС1-4алкілу, ціано, SО2(С1-4алкіл), і/або нітро. В ще одному втіленні забезпечені сполуки, як щойно визначено вище, де R2 являє собою метил, етил, пропіл, бутил, або NR7R8, де R7 являє собою водень або С1-4алкіл, і R8 являє собою водень або С1-4алкіл, С3-6циклоалкіл, або С1-6алкіл, заміщений за допомогою ОН, метокси, піридилу, тетрагідрофурилу, NH2, NНС1-4алкілу, N(С1імідазолілу, і N-морфолінілу; або 4алкіл)2, альтернативно, R7 і R8 утворюють морфолініл, піперидиніл, або піперазиніл. Відповідно до іншого втілення винаходу забезпечені сполуки за формулою (І) і/або (1а), вказані вище, де кільце Q являє собою групу, 81668 20 де R10 являє собою галоген, ціано, або трифторметил, а X являє собою СН або N, і/або фармацевтично прийнятну сіль, проліки, сольват, ізомер і/або його гідрат. В ще одному втіленні забезпечені сполуки за формулою де R2 є тим, як визначено вище, Q являє собою феніл, піридил, піридазиніл, піримідиніл або піразиніл, і R9, R10, і R11 є необов'язковими замісниками, як визначено в даному винаході для арилу і/або гетероарилу, а також фармацевтично прийнятні солі, проліки, сольвати, ізомери і/або їх гідрати. В ще одному втіленні, забезпечені сполуки формули (1а) і/або (1с), вище, де R9, R10, і R11 вибрані з водню, С1-4алкілу, О(С1-4алкіл), галогену, галогенС1-4алкілу, ціано, SО2(С1-4алкіл), і/або нітро; R2 обирають з С1-4алкілу, N-морфолініл, NH2, і/або NR7R8, де R7 являє собою водень або С1-4алкіл і R8 являє собою С1-4алкіл, С3-6циклоалкіл, або С14алкіл, заміщений за допомогою ОН, метокси, піридилу, тетрагідрофурилу, N(CH3)2, імідазолілу, і/або N-морфолінілу. Інший аспект винаходу відноситься до сполук формули, де R2 є тим, як визначено вище, Q являє собою феніл, піридил, піридазиніл, піримідиніл або піразиніл, і R9, R10, R11 і R13 є необов'язковими замісниками, як визначено в даному винаході для арильної і/або гетероарильної груп, а також їх фармацевтично прийнятні солі, проліки, сольвати, ізомери і/або їх гідрати. В іншому втіленні, забезпечені сполуки, як щойно було визначено вище, де R13 являє собою нижчий алкіл або феніл, більш переважно, коли R13 являє собою метил. В іншому втіленні, забезпечені сполуки за формулою (Іb), вище, де R9, R10, і R11 вибрані з водню, С1-4алкілу, O(С1-4алкіл), галогену, галогенС1-4алкілу, ціано, SO2(С1-4алкіл), і/або нітро; R2 обирають з С1-4алкілу, N-морфолінілу, NH2, 21 81668 22 розлади, при яких рівні цитокінів регулюються і/або NR7R8, де R7 являє собою водень або С1внутрішньоклітинними сигналами, що 4алкіл і R8 являє собою С1-4алкіл, С3-6циклоалкіл, опосередковані за допомогою р38 і, зокрема, або С1-4алкіл, заміщений за допомогою ОН, захворювання, пов'язані з надлишковим метокси, піридилу, тетрагідрофурилу, N(CH3)2, імідазолілу і/або N-морфолінілу. продукуванням цитокінів IL-1, IL-4, IL-8 і TNF-a. В іншому втіленні, забезпечені сполуки Терміни "лікувати" і "лікування", що згадуються в формули, даному тексті, охоплюють відповідні і/або профілактичні заходи щодо захворювання і/або його симптомів, наприклад, заходи, вжиті, щоб пригнітити або уповільнити початок захворювання або розлади, досягнути повного або часткового зменшення симптомів хвороби і/або пом'якшити, зменшити або вилікувати хворобу і/або її симптоми. Коли в даному тексті йдеться про інгібування "кінази p38a/b, це означає, що інгібується одна з кіназ р38-a і p38-b або обидві. де R2 і R6 визначені вище для сполук формули З огляду на їх активність як інгібіторів кінази (1а) і Q може бути вибраний із, p38a/b, сполуки за формулою (І) можуть бути застосовані при лікуванні запальних хвороб, аутоімунних хвороб, деструктивних захворювань кісток, проліферативних розладів, судинних розладів, інфекційних захворювань, нейродегенеративних хвороб, вірусних хвороб і станів постішемічної реперфузії. де R30, R31, R32, R33 і R34 вибрані з водню, Конкретніше, сполуки за винаходом можуть галогену, ціано, трифторметилу, трифторметокси, бути використані для лікування запальних С1-4алкілу, О(С1-4алкіл), нітро, і/або SO2CH3. В ще захворювань, включаючи (але не обмежуючись одному втіленні, забезпечені сполуки формули, ними) артрит (наприклад, ревматоїдний артрит, хворобу Лайма, остеоартрит, травматичний артрит, артрит, обумовлений краснухою, псоріатичний артрит, подагричний артрит та інші артритні захворювання); гломерулонефрит, панкреатит (гострий або хронічний), діабет, діабетичну ретинопатію, макулярну дегенерацію, кон'юнктивіт, апластичну анемію, тромбоцитопенію, гастрит, хронічний тироїдит, де R2, R6 і R13 є тими, як визначено вище, для хронічний активний гепатит, розсіяний склероз, сполуки за формулою (Іb), і Q може бути вибраний запальні захворювання кишківника, виразковий із, коліт, хворобу Крона, кахексію (включаючи вторинну кахексію при інфекціях, раку або серцевій патології), захворювання періодонту, хворобу Альцгеймера, хворобу Паркінсона, келоїдні утворення, саркоїдоз легень, злоякісну міастенію, запальну реакцію, що викликана ендотоксином, синдром Рейтера, подагру, гострий синовіїт, хвороби з масивною нейтрофільною інфільтрацією, анкілозуючий спондиліт, грип, де R30, R31, R32, R33 і R34 вибрані з водню, хвороби, що супроводжуються резорбцією кісток, галогену, ціано, трифторметилу, трифторметокси, лихоманку, міалгії, що пов'язані з інфекцією, С^ С1-4алкілу, О(С1-4алкіл), нітро, ї/або SO2CH3. остеопороз, ураження кісток при мієломній В сполуках за формулою (Іа), (Іb), і/або (1с) хворобі, нейродегенеративні захворювання, інші втілення стосуються сполук, де R2 являє викликані травматичними ураженнями, а також собою нижчий алкіл або аміно, більш переважно черепно-мозкову травму. метил або аміно. Сполуки за винаходом можуть бути також Подальші втілення будуть очевидні використані для лікування гострих або хронічних пересічному фахівцю в даній галузі після реакцій "трансплантат проти господаря" ознайомлення з описом даного винаходу, (наприклад, при пересаджуванні панкреатичних включаючи, але без обмежень, різні сполуки і їх острівців), гострого і хронічного відторгнення залишки, наведені в схемах і прикладах, вказаних трансплантату (наприклад, нирки, печінки, серця, нижче. легень, підшлункової залози, кісткового мозку, Застосування у промисловості рогівки, тонкого кишківника, шкірного Сполуки за винаходом є інгібіторами кінази алотрансплантату, шкірного гомотрансплантату, р38, зокрема, ізоформ р38-a і p38-b. Відповідно, гетеротрансплантату і/або клітин, отриманих з цих сполуки за формулою (І) можуть застосовуватися органів), і шкірних утворень, що включають (але не для лікування станів, пов'язаних з активністю обмежені ними) утворення рубцевої тканини, кінази р38. Такі стани включають захворювання і екзему, атонічний дерматит, контактний дерматит, 23 81668 24 кропив'янку, склеродермію і псоріаз. Сполуки за периферичних артерій, критичної ішемії нижніх винаходом також можуть бути застосовані для кінцівок, для профілактики ампутації, профілактики лікування алергічних і дихальних розладів, серцево-судинних ускладнень, таких як інфаркт включаючи астму, гострий респіраторний дистресміокарду, інсульт і смерть). синдром, поліноз, алергічний риніт і будь-яке Крім того, враховуючи їх активність при хронічне запальне захворювання легень, таке як лікуванні ішемії, сполуки за винаходом можуть хронічна обструктивна хвороба легень. Дані бути корисні при лікуванні симптомів або наслідків сполуки можуть також бути використані для тромбозу, атеросклерозу, хвороби периферичних лікування стероїдної резистентності при астмі та артерій, а також тромботичних і тромбоемболічних алергії. симптомів або наслідків, що пов'язані і/або Крім того, сполуки за винаходом можуть бути зумовлені одним з наступних порушень: використані для лікування запалення, пов'язаного тромбоемболічним інсультом (включаючи з аутоімунними захворюваннями, включаючи (але викликаний фібриляцією передсердь або не обмежені ними) системного червоного вовчка, пристінковим тромбом шлуночка чи аорти), Адісонову хворобу, аутоімунну полігландулярну венозним тромбозом (включаючи тромбоз хворобу (відому також, як аутоімунний глибоких вен), артеріальним тромбозом, полігландулярний синдром) і хворобу Грейвса. тромбозом церебральних судин, емболією Сполуки за винаходом можуть застосовуватися легеневих артерій, емболією судин мозку, при інфекційних захворюваннях, таких як сепсис, тромбофілією (наприклад, фактор V Лейдена і септичний шок, шігельоз та інфекція, викликана гомоцистинемія), коагуляційними синдромами і Helicobacter Pylori. коагулопатією (наприклад, ДВС-синдром), Ці сполуки можуть бути використані для рестенозом (наприклад, після ендогенного або лікування вірусних захворювань, включаючи екзогенного пошкодження артерії), фібриляцією інфекції, викликані вірусом простого герпесу 1 типу передсердь, розширенням шлуночків (включаючи (HSV-1), вірусом простого герпесу 2 типу (HSV-2), дилятаційну кардіоміопатію і серцеву цитомегаловірусом, вірусом Епштайна-Барра, недостатність). Сполуки за винаходом також вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ), а також можуть бути використані при лікуванні симптомів гострого вірусного гепатиту (включаючи гепатит А, або наслідків атеросклеротичних хвороб і гепатит В і гепатит С), ВІЛ-інфекцію, CMV ретиніт, розладів, таких як атеросклеротична хвороба СНІД, СНІД-асоційований комплекс, злоякісні судин, розрив атеросклеротичної бляшки, новоутворення і герпес. утворення атеросклеротичної бляшки, Сполуки за винаходом можуть бути також атеросклероз трансплантату і атеросклеротична використані для лікування судинних захворювань, перебудова судин. Сполуки за винаходом також включаючи тверді пухлини, неоваскуляризацію можуть бути використані при лікуванні симптомів сітківки і дитячі гемангіоми. або наслідків тромботичних або тромбоемболічних Крім того, інгібітори р38 за даним винаходом розладів, пов'язаних з раком, операціями, пригнічують експресію протизапальних білків, що запаленням, системними інфекціями, контактом з індукуються, таких як простагландин ендопероксид чужорідними поверхнями (такими, як стенти, синтаза-2 (PGHS-2), який також називають оксигенатори крові, шунти, порти судинного циклооксигеназа-2 (СОХ-2). Відповідно, інші стани, доступу, судинні трансплантати, штучні клапани для лікування яких можуть бути застосовані тощо), інтервенційною кардіологією, такою як сполуки за винаходом, включають набряк, транслюмінальна балонна коронароангіопластика анальгезію і біль, такий як нервово-м'язовий біль, (ТБКА), знерухомленням, прийманням ліків (таких головний біль, біль, викликаний раком або як пероральні контрацептиви, гормонозамісна операцією, зубний біль і артритний біль. терапія, гепарин), вагітністю і абортом, а також з Враховуючи їх інгібіторну активність щодо СОХ-2, ускладненнями діабету, включаючи ретинопатію, сполуки за винаходом можуть також бути нефропатію і нейропатію. використані при лікуванні раку, включаючи всі без Сполуки за даним винаходом можуть бути обмеження епітеліальні види раку і використані для консервації тканин, наприклад, аденокарциноми. консервації тканин при пересаджуванні органів та Крім того, сполуки за винаходом придатні для інших хірургічних втручаннях. Ці сполуки можуть лікування ішемії, включаючи ішемію внаслідок бути використані для лікування захворювань і оклюзії судини, мозкового інфаркту, інсульту, і розладів інших тканин або м'язів, що пов'язані зі близьких до них мозкових судинних розладів станом ішемії і/або для покращення міцності або (включаючи гостре порушення мозкового стійкості тканин чи м'язів. Наприклад, ці сполуки кровообігу і транзиторну ішемічну атаку). можуть бути використані для лікування Відповідно, ці сполуки можуть бути використані пошкодження і некрозу м'язових клітин і/або для для лікування інфаркту міокарду, коронарної покращення спортивних здібностей. хвороби серця, інфаркту міокарду без Q-зубця, Інші захворювання і розлади, при лікуванні застійної серцевої недостатності, гіпертрофії яких можуть бути використані сполуки за шлуночка, серцевої аритмії, нестабільної винаходом, включають синдром подразливого стенокардії, хронічної стабільної стенокардії, кишківника; лейкемію; розлади ЦНС, пов'язані з стенокардії Принцметала, артеріальної гіпертонії, ішемією мозку, такі як інсульт мозку, набряк мозку і переміжної кульгавості, безбольової ішемії, т.п.; а також хвороби, пов'язані з проліферацією гіпертрофії серця і оклюзійного захворювання клітин гладеньких м'язів, мезангіальних клітин і периферичних артерій (наприклад, захворювання фібробластів. Такі захворювання включають 25 81668 26 [U.S. №4,200,750]); кортикостероїди (такі як фіброз нирок, фіброз печінки, гіпертрофію беклометазон, тріамцинолон, будесонід, передміхурової залози і фіброз легень. флутиказон,флунісолід, дексаметазон, преднізон і Сполуки за винаходом можуть бути також дексаметазон); дисасоційовані стероїди; використані при лікуванні ветеринарних вірусних модулятори хемокінових рецепторів (включаючи інфекцій, таких як лентивірусна інфекція, антагоністи рецепторів CCR1, CCR2, CCR3, CCR4 включаючи (але не обмежуючись ними) вірус і CXCR2); інгібітори секреторної і цитозольної інфекційної анемії коней; або ретровірусних фосфоліпази А2, антагоністи VLA4, інфекцій, включаючи котячий вірус імунодефіциту, глюкокортикостероїди, саліцилати, оксид азоту та бичачий вірус імунодефіциту і собачий вірус інші імунодепресанти; а також інгібітори імунодефіциту. транслокації ядра, такі як деоксиспергуалін (DSG). Терміни "стан, пов'язаний з р38" або "хвороба Для лікування болю сполуки за винаходом чи розлад, пов'язаний з р38", що вживаються в можуть застосовуватися разом з аспірином, НПВС даному тексті, охоплюють всі стани, вказані вище, або з антагоністами 5-НТ1 рецепторів, такими як таким же чином, якщо б вони були повністю знову буспірон, сумітриптан, елетриптан або перераховані, таким же чином, як й інші стани, що ризатриптан. залежать від активності кінази р38. Приклади прийнятних антибіотиків, у Таким чином, даний винахід забезпечує комбінації з якими можуть застосовуватися способи лікування таких станів, що включають в себе застосування за показанням ефективної сполуки за винаходом, включають b-лактами кількості хоча б однієї сполуки за формулою (І), (наприклад, пеніциліни, цефалоспорини і або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або карбопенеми); b-лактами з інгібіторами лактамази проліків. Способи лікування станів, пов'язаних з (наприклад, аугментин); азиноглікозиди кіназою р38, можуть включати застосування (наприклад, тобраміцин і стрептоміцин); макроліди сполук за формулою (І) у вигляді монотерапії або у (наприклад, еритроміцин і азитроміцин); хінолони комбінації з будь-яким з наступних і/або іншим (наприклад, ципро і теквін); пептиди і прийнятним терапевтичним засобом, таким як дептопептиди (наприклад, ванкоміцин, синерцид і протизапальні ліки; антибіотики; противірусні даптоміцин), метаболічні антибіотики (наприклад, засоби; антиоксиданти; препарати, що зменшують сульфонаміди і триметоприм); поліциклічні вміст холестерину/жирів; протипухлинні засоби, сполуки (наприклад, тетрацикліни і рифампіцини); включаючи антипроліферативні засоби, а також інгібітори білкового синтезу (наприклад, зивокс, препарати, що застосовуються при лікуванні хлорамфенікол, кліндаміцин і т.п.); а також ішемії. нітровмістні антибіотики (наприклад, нітрофурани і Прикладами інших прийнятних нітроімідазоли). протизапальних засобів, у комбінації з якими Приклади прийнятних противірусних засобів можуть застосовуватися сполуки за винаходом, є для сумісного застосування зі сполуками за аспірин, кромолін, недокроміл, теофілін, зилейтон, винаходом включають нуклеозидні інгібітори, зафірлукаст, монтелукаст, пранлукаст, протеазні інгібітори та інгібітори збирання вірусів. індометацин та інгібітори ліпоксигенази; Приклади прийнятних протиостеопорозних нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ) (такі як засобів для застосування в комбінації зі сполуками ібупрофен і напроксин); інгібітори TNF-a (такі як за даним винаходом включають алендронат, тенідап і рапаміцин або їх похідні), або антагоністи ризедронат, паратиреоїдний гормон, фрагмент паратиреоїдного гормону, ралоксифен, TNF-a (наприклад, інфліксимаб, енбрель, D2E7, кальцитонін, антагоністи RANK-ліганду, OR1384), модулятори цитокінів (наприклад, антагоністи кальційчутливих рецепторів, інгібітори інгібітори TNF-a конвертуючого фермента (ТАСЕ), TRAP, селективні модулятори естрогенних інгібітори інтерлейкін-1 конвертуючого фермента рецепторів (SERM) та інгібітори АР-І. (ICE), антагоністи рецепторів інтерлейкіну-1), Приклади антиоксидантів, прийнятних для преднізон, дексаметазон, ЕнбрельÒ, інгібітори сумісного застосування зі сполуками за даним циклооксигеназ (тобто, інгібітори СОХ-1 і/або СОХвинаходом, включають інгібітори перекисного 2, такі як НапроксенÒ, ЦелебрексÒ або ВіоксÒ), окиснення ліпідів, такі як пробукол, ВО-653, вітамін агоністи/антагоністи CTLA4-lg (LEA29Y), А, вітамін Е, AGI-1067, a-ліпоєва кислота. антагоністи ліганду CD40, інгібітори IMPDH (такі як Також сполуки за даним винаходом мікофенолат [CellCeptÒ] і VX-497), антагоністи застосовуються сумісно із стероїдними і інтегринів, антагоністи a-4,b-7 інтегрину, інгібітори нестероїдними агоністами прогестеронових клітинної адгезії, антагоністи g-інтерферону, ІСАМрецепторів ("PRA"), такими як левоноргестрел, I, інгібітори синтезу простагландинів, будесонід, медроксипрогестерону ацетат (МРА). клофазимін, CNI-1493, антагоністи CD4 Сполуки за винаходом також можуть (наприклад, приліксимаб), інші інгібітори кінази застосовуватися у комбінаціях з мітогенактивованого білка р38, інгібітори протидіабетичними засобами, такими як бігуаніди протеїнтирозинкінази (РТК), інгібітори ІКК, засоби (наприклад, метформін), інгібітори глюкозидази для лікування синдрому подразливого кишківника (наприклад, акарбоза), інсуліни (включаючи (наприклад, ЗелмакÒ, ЗелнормÒ і препарати, що засоби, що збільшують синтез інсуліну, і відкривають канали Махі-КÒ, як це розкрито в сенсибілізуючі засоби), меглітиніди (наприклад, [U.S. №6,184,231 В1]), або інші інгібітори NF-κΒ репаглінід), похідні сульфонілсечовини (такі як кальфостин, цитокінсупресивні (наприклад, глімепірид, глібурид і гліпізид), протизапальні препарати і хіноксаліни, розкриті в комбінації бігуанід/глібурид (наприклад, тюковане), 27 81668 28 як ловенокс, еноксапарин і дальтепарин), тіозолідиндіони (наприклад, троглітазон, антитромбоцитарні засоби, такі як блокатори росиглітазон і піоглітазон), агоністи рецептора-a, GPIIb/GPIIIa (наприклад, абциксимаб, ептифібатид який активується проліфератором пероксисом і тирофібан), антагоністи тромбоксанових (PPAR-a), агоністи PPAR-g, подвійні агоністи рецепторів (наприклад, іфетробан), антагоністи PPAR-a/g, інгібітори SGLT2, інгібітори білка, що P2Y1 и Ρ2Υ2 (наприклад, клопідогрель, тиклопідин, зв'язує жирні кислоти (аР2), такі як ті, що вказані в CS-747 і комбінації аспірин/клопідогрель), [U.S. №09/519,079, поданому 6 березня 2000р.] і інгібітори Фактора Ха (наприклад, фондапаринукс); передані даному правонаступнику, а також діуретики, такі як інгібітори натрійглюкагоноподібний пептид 1 типу (GLP-I), водневого обміну, хлортіазид, гідрохлортіазид, фосфорилаза глюкагону, а також інгібітори флуметіазид, гідрофлуметіазид, дипептидил пептидази IV (DP4). бендрофлуметіазид, метилхлортіазид, Крім того, для покращення терапевтичного трихлортіазид, політіазид, бензтіазид, етакринова ефекту ці сполуки можуть застосовуватися з кислота, трикринафен, хлорталідон, фуросемід, речовинами, що збільшують вміст сАМР і cGMP в мусолімін, буметанід, триамтерен і амілорид. клітинах. Наприклад, сполуки за винаходом Крім того, сполуки за винаходом можуть можуть виявляти позитивний ефект при застосовуватися у комбінації з модуляторами використанні у комбінації з інгібіторами ліпідного профілю та антиатеросклеротичними фосфодиестерази, включаючи інгібітори PDE1 засобами, включаючи інгібітори HMG-CoA (такі як ті, що описані в [Journal of Medicinal редуктази (наприклад, правастатин, симвастатин, Chemistry, Vol. 40, pp.2196-2210 [1997]]), інгібітори аторвастатин, флувастатин, церивастатин, PDE2, інгібітори PDE3 (такі як ревізинон, AZ4522, ітавастатин [Nissan/Kowa]), ZD-4522 пімобендан і олпринон), інгібітори PDE4 (такі як (також відомий як розувастатин, атавастатин або роліпрам, циломіласт або пікламіласт), інгібітори візастатин), правакол, інгібітори синтетази PDE7 або інші інгібітори PDE, такі як дипіридамол, сквалену, фібрати, секвестранти жовчних кислот цилостазол, силденафіл, денбутабон, теофілін (такі як квестран), ніацин і комбінації (1,2-диметилксантин), ARIFLOÔ (тобто цис-4ніацин/статин, інгібітори ліпоксигенази, інгібітори ціано-4-[3-(циклопентилокси)-4котранспортера натрій/жовчна кислота в клубовій метоксифеніл]циклогексан-1-карбонова кислота), кишці, інгібітори АСАТ1, інгібітори АСАТ2, подвійні арофілін, рофлуміласт, С-11294А, CDC-801, BAYінгібітори АСАТ1/2, інгібітори мікросомального 19-8004, ципамфілін, SCH351591, YM-976, PDбілка-переносника тригліцеридів (такі як ті, що 189659, мезіопрам, пумафентрин, CDC-998, ІС-485 розкриті в [U.S. №№ 5,739,135; 5,712,279 і і KW-4490. 5,760,246]), інгібітори всмоктування холестерину Сполуки за винаходом можуть бути також (такі як ZetiaÒ), інгібітори білка, що переносить використані у комбінації з протипухлинними складні ефіри холестерину (наприклад, СРпрепаратами, такими як таксол і/або цисплатин. 529414), агоністи PPAR-d, агоністи PPAR-a, Дані сполуки можуть застосовуватися у комбінації подвійні агоністи PPAR-a/d, агоністи LXR-a, з протипухлинними засобами, такими як агоністи, LXR-b, подвійні агоністи LXR-a/b і паклітаксел, адріаміцин, епітилони, цисплатин і регулятори SCAP. карбоплатин. Комбінації сполук за винаходом з іншими У зв'язку із застосуванням при лікуванні ішемії, терапевтичними агентами можуть мати адитивний сполуки за винаходом можуть бути використані у і синергічний ефекти. Комбіновані препарати комбінації з речовинами, що інгібують F1F0можуть мати перевагу за рахунокзростання АТФазу, включаючи ефрапептин, олігоміцин, ефективності застосування або за рахунок аутовертин В, азид і сполуки, що описані в [U.S. зниження дози і зменшення можливої побічної дії. №10/315,818, поданій 10 грудня 2001p.]; a- або bПерераховані вище інші терапевтичні агенти, адреноблокатори (такі як пропранолол, надолол, при використанні у комбінації зі сполуками за карведилол і празозин), або агоністи bданим винаходом, можуть застосовуватися, адренорецепторів (такі як альбутерол, тербуталін, наприклад, в дозах, вказаних в Physicians' Desk формотерол, сальметерол, бітолтерол, пілбутерол Reference (PDR) або у інший спосіб згідно з і фенотерол); антиангінальні засоби, такі як рішенням фахівця в даній області. Відповідно до нітрати, наприклад, нітрати натрію, нітрогліцерин, способу за даним..* винаходом ці терапевтичні ізосорбіду мононітрат, ізосорбіду динітрат і .агенти можуть вводитися перед застосуванням нітровмісні вазодилятатори; протиаритмічні сполуки за винаходом, одночасно з ним або після засоби, включаючи препарати І класу (такі як нього. пропафенон); препарати II класу (пропранолол); Даний винахід також забезпечує препарати III класу (такі як соталол, дофетилід, фармацевтичні композиції, прийнятні для аміодарон, азимілід і ібутилід); препарати IV класу лікування станів, пов'язаних з кіназою р38, (такі як дилтіазем і верапаміл); модулятори включаючи, як описано вище, стами, пов'язані з калієвих каналів, такі як інгібітори lAch і інгібітори TNF-a, IL-1 і/або IL-8. Композиції за винаходом речовин, що відкривають калієві канали підродини можуть включати інші терапевтичні агенти, як Кн1, такі як інгібітори 1Kur (наприклад, сполуки, описано вище. Фармацевтичні композиції можуть розкриті в [U.S. №09/729,731, поданій 5 грудня бути виготовлені із застосуванням звичайних 2000p.]); і модулятори щілинних контактів, такі як твердих або рідких носіїв або розчинників, або конексони; антикоагулянти або антитромботичні фармацевтичних добавок, що відповідають засоби, включаючи аспірин, варфарин, прийнятному способу введення (наприклад, ксимелагатран, низькомолекулярні гепарини (такі 29 81668 30 наповнювачі, що зв'язують речовини, консерванти, (PEG); наповнювачі для покращення адгезії до стабілізатори, ароматизатори і т.п.) за методикою, слизової оболонки, такі як гідроксипропілцелюлоза що добре відома фахівцю в області (НРС), гідроксипропілметилцелюлоза (НРМС), фармацевтики. натрій-карбоксиметилцелюлоза (SCMC) і/або Сполуки за формулою (І) можуть вводитися малеїновий ангідридний кополімер (наприклад, будь-яким способом, прийнятним для стану, який GANTREZÒ); і речовини для контрольованого потребує лікування, що може залежати від вивільнення, такі як поліакриловий кополімер необхідності топічного лікування, або кількості (наприклад, CARBOPOL 934Ò). Мастильні препарату, яку необхідно ввести. Місцеве речовини, гліданти, ароматизатори, барвники і застосування, як правило, переважає при стабілізатори можуть також додаватися для захворюваннях шкіри, системне введення полегшення виробництва і застосування. переважно застосовують при ракових і Типові композиції для інгаляційного введення передракових захворюваннях, але необхідно мати або введення за допомогою назального аерозолю на увазі, що існують й інші способи введення. включають розчини, які можуть містити, Наприклад, ці сполуки можна вводити перорально, наприклад, бензиловий спирт або інші прийнятні в таких формах, як таблетки, капсули, гранули, консерванти, промоутери абсорбції для порошки або рідкі препарати, включаючи сиропи; покращення абсорбції і/або біодоступності, і/або місцево - в таких формах, як розчини, суспензії, інші засоби, що сприяють дисперсії та гелі або мазі; сублінгвально; защічно; розчиненню, відомі фахівцю в даній області. парентерально, наприклад, у вигляді підшкірної, Типові композиції для парентерального внутрішньовенної, внутрішньом'язової або введення включають розчини або суспензії для внутрішньостернальної ін'єкції або інфузії ін'єкцій, які можуть містити, наприклад, придатні (наприклад, у вигляді стерильного водного або нетоксичні, прийнятні для парентерального неводного розчину або суспензії для ін'єкцій); введення розріджувачі і розчинники, такі як інтраназально, наприклад, за допомогою манітол, 1,3-бутандіол, вода, розчин Рингера, інгаляційного спрею; місцево, в таких формах як ізотонічний розчин натрію хлориду або інші крем або мазь; ректально, наприклад, у формі придатні диспергуючі або змочуючі і суспендуючі свічок; або за допомогою ліпосом. Можуть бути речовини, включаючи синтетичні моноі призначені дозовані препарати, що містять дигліцериди, а також жирні кислоти, включаючи нетоксичні, фармацевтично прийнятні носії або олеїнову кислоту. розчинники. Дані сполуки можуть вводитися у Типові композиції для ректального введення формі, що прийнятна для негайного вивільнення включають свічки, які можуть містити, наприклад, або довготривалого вивільнення. Негайне придатні наповнювачі, що не викликають вивільнення або довготривале вивільнення може подразнення, такі як масло какао, синтетичні бути досягнуто шляхом використання прийнятних гліцеридні складні ефіри або поліетиленгліколі, що фармацевтичних композицій або, зокрема, у є твердими при нормальній температурі, але випадку довготривалого вивільнення, за розріджуються і/або розчиняються в просвіті допомогою пристроїв, таких як підшкірні імпланти прямого кишківника і вивільняють ліки. або осмотичні помпи. Ефективна кількість сполуки за даним Типові композиції для місцевого застосування винаходом може бути визначена пересічним містять-місцевий носій, такий як PLASTIBASEÒ фахівцем в даній області, і включає типові (мінеральна олія, що утворює гель з дозування для ссавців - від приблизно 0,05 до 100 поліетиленом). мг/кг маси тіла активної сполуки на день, які Типові композиції для внутрішнього можуть бути введені у вигляді одноразової дози застосування включають суспензії, які можуть або окремими розділеними дозами, наприклад, від містити, наприклад, мікрокристалічну целюлозу 1 до 4 разів на день. Необхідно мати на увазі, що для надання об'єму, альгінову кислоту або конкретні дози і частота введення для кожного альгінат натрію як суспендуючий агент, конкретного суб'єкту може варіювати і залежить метилцелюлозу для покращення в'язкості, а також від численних факторів, включаючи активність підсолоджувачі і ароматизатори, відомі фахівцю в сполуки, яку застосовують, метаболічну даній області; і таблетки з негайним вивільненням, стабільність і тривалість дії цієї сполуки, які можуть містити, наприклад, мікрокристалічну біологічний вид, вік, масу тіла, стан здоров'я, стать целюлозу, фосфат кальцію, крохмаль, стеарат і спосіб харчування даного суб'єкту, режим і час магнію і/або лактозу і/або інші наповнювачі, що введення, рівень екскреції, комбінування з іншими зв'язують речовини, дезінтегранти, розчинники і препаратами, а також ступінь тяжкості мастильні речовини, відомі фахівцю в даній захворювання. Найкращими суб'єктами для області. Сполуки за винаходом можуть також лікування є тварини, більш переважно ссавці, такі вводитися перорально шляхом сублінгвального як людина і домашні тварини, наприклад, собаки, і/або защічного застосування, наприклад, у вигляді кішки, коні і т.п. Таким чином, термін "пацієнт", що спресованих, стиснутих або висушених шляхом використовується в даному тексті, відноситься до сублімації таблеток. Характерні композиції можуть всіх суб'єктів, головним чином до ссавців, які включати швидкорозчинні розріджувачі, такі як схильні до порушень, що пов'язані з рівнем манітол, лактоза, сахароза і/або циклодекстрини. ферменту р38. До таких препаратів можуть також бути додані Сполуки в рамках формули (І) можуть бути наповнювачі з більшою молекулярною вагою, такі протестовані на активність як інгібітори ферментів як целюлоза (AVICELÒ) або поліетиленгліколі р38 a/b і TNF-a за описаною нижче методикою або 31 81668 32 її варіантами, відомими пересічному фахівцю в печі протягом 1 хвилини, обробляють даній області. Сполуки, описані в наведених сцинтиляційним парафіном MeltilLex A (Wallac), і прикладах, проявляють характерні властивості підраховують на сцинтиляційному лічильнику інгібіторів кіназ, зокрема, інгібіторів ферментів Microbeta Model 1450 (Wallac). Дані інгібування аналізують шляхом нелінійної регресії з p38a/b. використанням методу найменших квадратів за Біологічні дослідження допомогою програми Prizm (GraphPadSoftware). Отримання кіназ р38 Кінцева концентрація реактивів у дослідженнях кДНК a-, b-, і g- ізозимів людини р38 клонують складала АТФ 1мкМ; [g-33Ρ]ΑΤΦ, 3нМ; МВР (Sigma, шляхом PCR. Ці кДНК можуть бути субклоновані у #М1891), 2мкг/комірка; р38,10нМ; і ДМСО 0,3%. векторі експресії pGEX (Pharmacia). GST-p38 Вироблення TNF-a у LPS-стимульованих гібридний білок експресується у Е.соlі і очищується від бактеріальних компонентів за допомогою мишей афінної хроматографії з використанням глутатіон Мишам (самки лінії Balb/c у віці 6-8 тижнів, агарози. Гібридний білок р38 активується Harlan Labs; по 8 особин у групі, що зазнає конститутивно активною МКК6. Активний р38 лікування) шляхом інтраперитонеальної ін'єкції відокремлюють від МКК6 за допомогою афінної вводили ліпополісахарид (ЛПС; Е. соli штам хроматографії. Конститутивно активну МКК6 32 0111:В4, Sigma), суспендований у стерильному отримують відповідно до Raingeaud et al. [Моl. Cell. фізіологічному розчині, в дозі 50мкг/кг. Через 90 BioL, 1247-1255 1996)]. хвилин мишей усипляли інгаляцією суміші СО2 і О2, проводили забір крові. Сироватку відділяли і Отримання TNF-a за допомогою LPSаналізували щодо концентрації TNF-a за стимульованих мононуклеарних клітин периферичної крові допомогою комерційного тесту ELISA за Гепаринізовану цілісну людську кров інструкціями виробника (R&D Systems, отримують від здорових добровольців. Minneapolis, MN). Мононуклеарні клітини периферичної крові Сполуки, що тестуються, вводили перорально (PBMCs) отримують із цілісної людської крові в різний час перед ін'єкцією LPS. Сполуки вводили шляхом центрифугування в градієнті щільності у вигляді суспензій або розчинів у різних носіях фікол-гіпака і ресуспендують при концентрації або розчинниках. 5х106/мл в середовищі дослідження (середовище Скорочення RPMI, що містить 10% фетальної бичачої Для спрощення викладення введені наступні сироватки). 50мкл клітинної суспензії інкубують в скорочення, що застосовуються в даному описі, 50мкл сполуки, що тестується (4 кратна включаючи способи отримання і Приклади: концентрація в середовищі дослідження, що Рh =феніл містить 0,2% ДМСО), в 96-комірковому планшеті Bz = бензил для тканинної культури протягом 5 хвилин при t-Bu = трет-бутил кімнатній температурі. Потім 100мкл ЛПС Me = метил (200нг/мл вихідного розчину) додають до клітинної Et = етил суспензії, планшет інкубують протягом 6 годин при Рr == пропіл температурі 37°С. Після інкубації культуральне н-пропіл або n-Рr = пропіл прямого ланцюга середовище збирають і зберігають при Ізо-Р, іРr, ізо-Pr = ізопропіл МеОН = метанол температурі -20°С. Концентрацію TNF-a в EtOH = етанол середовищі визначають за допомогою EtOAc = етилацетат стандартного набору для ELISA (Pharmmgen-San Вое = трет-бутилоксикарбоніл Diego, CA). Концентрації TNF-a і значення ІС50 для ВОР = гексафторфосфат бензотриазол-1досліджуваних сполук (концентрація сполуки, яка ілокси-трис(диметиламіно)-фосфонію знижує LPS-стимульовану продукцію TNF-a на DCM = дихлорметан 50%) підраховують з використанням лінійноDCE = 1,2-дихлопентан регресійного аналізу. DIPEA = диізопропілетиламін Дослідження р38 DMF = N, N-диметилформамід Дослідження виконують в 96-коміркових DMF-DMA = диметилацеталь N,Nпланшетах з V-подібним дном. Кінцевий об'єм диметилформаміду дослідження становить 60мкл, приготовлений ДМСО = диметилсульфооксид = DMSO після трьох додавань 20мкл ферменту, субстратів DPPA = дифенілфосфорилазид (основний білок мієліну і АТФ) і досліджуваних EDC або EDCI = Гідрохлорид 1-(3сполук у буфері дослідження (50мМ Трис рН 7.5, диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиіміду 10мМ МgСІ2, 50мМ NaCI і 1мМ дитіотреїтолу). HATU = Гексафторфосфат О-(7Бактеріально експресований, активований р38 азабензотриазол-1-іл-N,N,N',N'-тетраметилуронію попередньо інкубують зі сполуками, що HOBt= гідрат 1-гідроксибензотриазолу тестуються, протягом 10 хвилин перед ініціацією ІРА = ізопропанол (ізопропіловий спирт) реакції з субстратами. Реакцію інкубують при КОН = гідроксид калію температурі 25°С протягом 45 хвилин і зупиняють К2СО3 = карбонат калію додаванням 5мкл 0,5Μ ЕДТА до кожного зразка. РОСІ3 = оксихлорид фосфору Суміш реакції аспірують в попередньо змочений m-СРВА = m-хлорпербензойна кислота фільтермат за допомогою Skatron Micro9,6 Cell NaH = гідрид натрію Harvester (Skatron, Inc.), потім відмивають PBS. NaOH = гідроксид натрію Потім фільтермат висушують у мікрохвильовій 33 81668 34 p-TsOH = n-толуолсульфонова кислота Сполуки за формулою (І) можуть бути Pd = паладій отримані відповідно до наступних схем і знань Pd/C = паладій на вугіллі пересічного фахівця в даній області. Відмінності в TFA = трифтороцтова кислота схемах (наприклад, Q, R2-R11) такі, які визначені в THF = тетрагідрофуран формулі винаходу, представленій нижче. min = хвилина(и) Розчинники, значення температур, тиску та інші h або hr = година(и) умови реакції можуть легко бути вибрані L = літр пересічним фахівцем в даній області. mL = мілілітр mL = мікролітр g = грам(и) mg = міліграм(и) mоl = моль mmоl = мілімоль(і) meq = міліеквівалент RT або rt = кімнатна температура ret. t. = HPLC час затримки (хвилини) sat або sat'd = насичений aq. = водний Сполуки за формулою (І), що мають структуру TLC = тонкошарова хроматографія (Id), можуть бути отримані відповідно до Схеми 1. HPLC = високоефективна рідинна Заміщені піразоли (1-1) або є комерційно хроматографія доступними, або можуть бути отримані відповідно RP HPLC = реверсивна фаза HPLC до рівня техніки і/або як описано в даному Prep HPLC = препаративна реверсивна фаза винаході. [Див., наприклад, Europ. J. Org. Chem., HPLC 17, 2913-2920 (2002); WO 01/46172; Heterocycles, LC/MS = високоефективна рідинна 53, 2775-2780 (2000); J. Heterocyclic Chem., 37,175хроматографія/мас-спектрометрія 180 (2000); Nippon Kagaku Kaishi, 10, 1144-1147 MS = мас-спектрометрія (1992); Pakistan J. Scientific і Industrial Research, NMR = ядерний магнітний резонанс 30, 1-4 (1987); J. Heterocyclic Chem., 16, 657-660 тр = точка плавлення (1979); J. Org. Chem., 21, 1240 (1956); and Joule et. Умови HPLC: al., Heterocyclic Chemistry, 3d edition, Chapter 22]. YMC S5 ODS 4.6x50мм Ballistic колонка, Кожне із вказаних літературних джерел включене 4мл/хв швидкість потоку, 4хв. елюювання лінійного в даний винахід як посилання, для расширения градієнта (Вихідний розчинник %В=О ; Кінцевий розкритих методик отримання заміщених піразолів розчинник %В=100), розчинник А=10% МеОН/90% (1-1) і/або інших вихідних продуктів і/або умов Н2О/0.2% Н3РО4. Розчинник В=90% МеОН/10% реакції, корисних для отримання сполук формули Н2О/0.2% Н3РО4. (І) за даним винаходом. а Коли використовують верхній індекс , то це Гідроліз (1-1) дає відповідні піразольні кислоти відноситься до наступних умов. Колонка: (1-2), які можуть конденсуватися з аніліном (1-4) Phenomenex 4.6x30мм; Швидкість потоку: 5мл/хв; або його сіллю (такою як НСІ), що дає змогу Градієнтний час: 2хв. з 1хв. утримання; Визначена отримати сполуки (Id) в звичайних умовах довжина хвилі: 220нм; Вихідний розчинник: 10% конденсації аміду. Альтернативно, залишок МеОН-90% Н2О-0.1% TFA; і Кінцевий розчинник: карбонової кислоти (1-2) може бути перетворений 90% МеОН-10% H2O-0.1%TFA. у хлорангідрид кислоти (1-3), який безпосередньо Для прикладів з оксадіазолілом (Приклади взаємодіє з бензамідом (1-4) у розчинниках, таких №82-88), HPLC час затримки визначають, як DCM в присутності DIPEA (або інших основ), що використовуючи YMC S5 ODS 4.6мм´50мм Ballistic дає змогу отримати (Id). Сполуки бензаміду хроматографічну колонку із загальним градієнтним можуть бути комерційно доступні і/або можуть часом елюювання, що становить 4 хвилини, і бути отримані за допомогою застосування швидкістю потоку 4мл/хв. Градієнт елюювання методик, описаних з рівня техніки, або як описано використовує 100% розчинника А і поступове нижче у Схемах 1а і Іb. збільшення до 100% розчинника В при тривалості елюювання протягом понад 4хв. (розчинник А=10% метанол/90% вода/0.2% фосфорна кислота і розчинник В=90% метанол/10% вода/0.2% фосфорна кислота). Продукти елюювання визначають, використовуючи УФ детектор з довжиною хвилі 220нм. Сполука (1-4) може бути отримана, як Мікрохвильова хімія: Мікрохвильові реакції зображено на Схемі 1а, шляхом 1) взаємодії 3проводять, використовуючи комерційно доступний нітробензоїлхлориду (1а-І) (який є комерційно Smith Synthesizer з Personal Chemistry. Цей доступним або може бути отриманий пересічним реактор призначений для точного контролю за фахівцем у даній області) і аміном H2N-R6 в температурами реакцій і часом і в значній мірі при СН2СІ2, що дає змогу отримати проміжну тиску, який перевищує атмосферний. нітросполуку (1а-2); і 2) відновлення (1а-2) в Способи отримання умовах, таких як газоподібний водень і каталізатор 35 81668 36 у розчиннику, що дає змогу отримати анілін (1-4). електроноакцепторною групою (EWG), такою як Його сіль може бути отримана шляхом взаємодії нітрил, метил або етиловий ефір. Перетворення (1-4) з відповідною кислотою (наприклад, НСІ). С5-аміногрупи в С5-бромгрупу може бути здійснено шляхом взаємодії з tBuONO і бромідом міді (II). Гідроліз ефіру або нітрилу в карбонову кислоту, з наступним утворенням амідного зв'язку, таким як шляхом взаємодії з HATU і аніліном (1-4), дає змогу отримати сполуку (3-5). Може бути здійснено заміщення броміду нуклеофілами (вуглець, кисень, сірка, але особливо нуклеофілами на основі азоту). Взаємодія сполуки Альтернативно, сполука (1-4) може бути (3-5) з первинними або вторинними амінами в отримана як зображено на Схемі 1b, шляхом ЕtOΗ при підвищеній температурі і тиску, в умовах взаємодії 3-амінобензойної кислоти (1-b) (яка є мікрохвильового опромінювання, дає змогу комерційно доступною або може бути отримана отримати амінозаміщені піразоли (1f). пересічним фахівцем у даній області) з аміном H2N-R6 в присутності агента конденсації, такого як EDC/HOBt, у відповідному розчиннику. Його сіль може бути отримана шляхом взаємодії (1-4) з відповідною кислотою (наприклад, НСІ). Сполуки за формулою (Іе) можуть бути отримані як показано на Схемі 2. ВОР конденсація аніліну (1-4) з ацетоацетатом літію дає сполуку (21), яка може взаємодіяти з ДМФА-DMA, що дає сполуку (2-2). Сполука (2-2) може бути піддана взаємодії з гідразинами, що дає змогу отримати сполуку (Іе). Піразоли, що несуть галогенове (проміжні сполуки) амінове або алкіламінове заміщення на С5 (R2 положення, як визначено у формулі винаходу, що додається) можуть бути отримані відповідно до Схеми 3. Взаємодія сполуки (3-1) (такої як 2-етоксиметиленмалононітрил або етилового ефіру 2-ціано-3-етоксиакрилової кислоти) з гідразинами, дає змогу отримати піразоли (3-2), де С4 положення є заміщеним С5-амінозаміщені піразоли можуть бути альтернативно отримані як показано на Схемі 4. Амінопіразоли (4-1) (як правило, отримують відповідно до Схеми 3) можуть бути моно- або бісалкіловані шляхом взаємодії з алкілгалоїдами (такими як етилбромід) в присутності відповідної основи (такої як NaH), що дає змогу отримати (4-2) або (4-3). Гідроліз ефіру, з наступним утворенням амідного зв'язку, такий як шляхом HATU конденсації з (1-4), призводить до утворення С5алкіламінозаміщених піразолів (If) або (if-1) Сполуки за формулою (Іg) можуть бути отримані з комерційно доступної сполуки (5-1), як показано на Схемі 5. Сполука (5-1) може взаємодіяти з трет-бутилкарбазатом в органічному розчиннику, такому як DCE, в присутності основи, такої як триетиламін, що дає змогу отримати сполуку (5-2). Сполука (5-2) може взаємодіяти з кислотою, такою як TFA і бути нейтралізована 37 81668 38 основою, такою як водний розчин карбонату натрію, що дає сполуку (5-3). Утворення оксадіазолу може бути здійснене шляхом нагрівання сполуки (5-3) в триетилортоацетаті, що дає змогу отримати сполуку (5-4), яка може бути відновлена за допомогою водню в присутності відповідного каталізатора, такого як паладій на вугіллі, в розчиннику, такому як EtOH, що дає змогу отримати сполуку (5-5). Сполука (5-5) може потім бути сконденсована з карбоновою кислотою Схема 7 відображає альтернативний процес, (6) в розчиннику, такому як ДМФА, що забезпечує наступний за загальною Схемою 6, але де R2 сполуку (Іg). Повинно бути зрозуміло з являє собою безпосередньо зв'язану аміногрупу, попереднього, що в Схемах 1-4 і 6-8 за даним тобто, ціаносполука 7-1 взаємодіє з метанаміном, винаходом, оксадіазолілзаміщена сполука аніліну таким як диметокси-N-N-диметилметанаміном (6за формулою (5-5) може бути заміщена для 2) у розчиннику, потім з відповідним гідразином, аніліну формули (1-4) і взаємодіяти з піразолами таким як, наприклад, фенілгідразин, карбонової кислоти, як на Схемах 1, 3 і 4, і/або піридилгідразин, і т.п., у розчиннику, такому як оброблена, як показано на Схемах 2 і 8, що етанол, з наступним додаванням гідроксиду забезпечує сполуки формули (І) і/або їх натрію, що забезпечує проміжну натрієву сіль попередників. формули (7-2). Аміногрупа сполуки (7-2), яка може бути в подальшому перетворена в алкіламін або заміщену аміногрупу R2, застосовуючи принципи, відомі в даній області і/або сполука (7-2) може бути включена в інші схеми і процеси, що розкриті в даному описі. Пересічний фахівець в даній області оцінить, чи може застосування амінозахисних груп для амінової сполуки (7-2) бути придатним для отримання інших реагентів. Схема 6 демонструє процес отримання сполуки за формулою (Іе), де R2 являє собою алкіл, аміноалкіл або заміщений аміноалкіл. Етилацетоацетат (6-1), наприклад, етил-3оксобутаноат може взаємодіяти з метанаміном, таким як диметокси-N-N-диметилметанаміном (62) у розчиннику, що забезпечує проміжну сполуку (6-3), яка при взаємодії з прийнятним гідразином, таким як, наприклад, феніл гідразин, піридилгідразин, і т.п., з наступним додаванням гідроксиду натрію, забезпечує проміжну натрієву сіль формули (6-4). Взаємодія натрієвої солі з кислотою, такою як НСІ, забезпечує карбонову кислоту формули (6-5). Карбонова кислота може потім бути перетворена в хлорангідрид кислоти при взаємодії з сульфурилхлоридом (див. також Схему 1), в розчинниках, таких як DCM, що забезпечує сполуки (6-6), які взаємодіють з гідрохлоридом бензаміду (1-4) (або альтернативно сполуки 5-5, як в Схемі 5), в розчинниках, таких як DCM в присутності основи, такої як DIPEA, що забезпечує сполуки формули (Іе), (див. також Приклади 11-12, infra). rt = кімнатна температура h = години Дикетен (8-1), де R2a являє собою водень, алкіл, циклоаміно, аміноалкіл (переважно, коли R2a являє собою водень) і гідрохлорид 3-аміно-Nциклопропіл-4-метилбензаміду можуть взаємодіяти з DIPEA в DCM при кімнатній температурі, що забезпечує сполуки (8-3). Додавання ДМФА-DMA при кімнатній температурі і видалення DCM забезпечує сполуки (8-4), які при взаємодії з відповідним гідразином (QNHNH2), таким як необов'язково заміщений фенілгідразин, піридилгідразин, і т.п., у розчиннику, такому як EtOH, забезпечує сполуки формули (Ih) де R2a є тим, як визначено вище, переважно водень. Крім того, інші сполуки формули (І) можуть бути отримані, використовуючи методики, як правило, відомі пересічному фахівцю в даній галузі. Особливо, наступні приклади забезпечують 39 81668 40 додаткові способи отримання сполук за даним Стадія А: винаходом. Винахід в подальшому буде описаний за допомогою наступних робочих прикладів, які не обмежують типові втілення винаходу. HPLC очистку проводять на С18 колонці з реверсивною фазою (RP), використовуючи водні суміші МеОН і TFA як буферний розчин. Вказані приклади носять ілюстративний, а не обмежуючий характер. Можуть бути й інші втілення, які потрапляють в обсяг винаходу, як може бути визначено Етил(етоксиметилен)-ціаноацетат (2.24г, відповідно до формули винаходу, що додається. 13.3ммоль) додають порціями до суспензії, що Приклад 1 перемішується, гідрохлориду 2фторфенілгідразину (1.96г, 12.05ммоль) і триетиламіну (1.68мл, 12.05ммоль) в абсолютному EtOH (16мл). Суміш перемішують протягом 50 хвилин, розбавляють водою і екстрагують EtOAc. Органічні екстракти об'єднують, промивають водою, розсолом, висушують (Na2SO4), відфільтровують, і концентрують при зниженому тиску і у вакуумі, щоб отримати названу вище Стадія А: Хлорид 5-аміно-1-фенілпіразол-4сполуку 2А (3.06г, кількісний вихід) у вигляді карбонової кислоти твердої речовини світло-коричневого кольору. HPLC час затримки: 1.34хв. РХ/МС - 250.13 (М+Н)+ Стадія В: Суспензію 5-аміно-1-фенілпіразол-4карбонової кислоти (1.27г, 6.24 ммоль) в тіонілхлориді (10мл) перемішують при кімнатній температурі протягом 1.75 годин. Суміш концентрують при зниженому тиску і висушують у вакуумі, щоб отримати вказаний вище хлорид кислоти ІА (1.38г, 100% вихід) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. Стадія В: Сполуку ІА (40мг, 0.15 ммоль) додають до розчину, що перемішується, 3циклопропілкарбоксамідо-6-метиланіліну (36мг, 0.19 ммоль) в DCM (1.5мл) і піридині (100мкл) при температурі 0°С. Після додавання охолоджену баню видаляють і розчин перемішують при кімнатній температурі протягом 15хв. Реакційну суміш концентрують і залишок розводять 0.5N водним розчином НСІ (8мл). Осад обробляють ультразвуком протягом декількох хвилин і фільтрують. Тверду речовину промивають 0.5N водним розчином НСІ, насиченим водним розчином NaHCO3, водою і висушують у вакуумі, щоб отримати сполуку за Прикладом 1 (61мг, 90% вихід) у вигляді твердої речовини білого кольору. РХ/МС : 376.13 (М+Н)+ Приклад 2 Розчин етил-5-аміно-1-(2-фторфеніл)-піразол4-карбоксилату 2А (3.06г, 12.28ммоль) у ТГФ: МеОН (64мл, 1:1) і 2.5N водного розчину NaOH (31мл) нагрівають до температури 60°С протягом 8 годин. Суміш концентрують при зниженому тиску і підкислюють 6 N водним розчином НСІ при температурі 0°С. Тверду речовину, що випала в осад, збирають фільтруванням, промивають водою і DGM і висушують, щоб отримати кислоту 2В (1.72г, 63%). Додаткова кількість кислоти 2В (160мг, 6%) може бути отримана з фільтрату шляхом екстрактивної обробки DCM. HPLC час затримки: 0.85а хв. РХ/МС: 222.08 Стадія С: Розчин карбонової кислоти 2В (0.5г, 2.26ммоль) в тіонілхлориді (3.7мл) перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин. Суміш концентрують при зниженому тиску і у вакуумі, щоб отримати хлорангідрид кислоти 2С (624мг, 100% вихід) у вигляді твердої речовини жовтогарячого кольору. HPLC час затримки: 1.11" хв.; РХ/МС: 236.11 (М+Н)+ для відповідного метилового ефіру. 41 81668 42 Стадія D: Хлорид 5-аміно-1-(2-фторфеніл)-піразол-4карбонової кислоти 2С (40мг, 0.14ммоль) додають до розчину, що перемішується, Зметилкарбоксамідо-6-метиланіліну (31мг, 0.19ммоль) у DCM (1.5мл) і піридину (100 (мкл) при температурі 0°С. Після додавання охолоджену баню видаляють і розчин перемішують при кімнатній температурі протягом 45 хвилин. Реакційну суміш концентрують і залишок Сполуку 3А (41 г), ТГФ (50мл), МеОН (150мл) і розбавляють 0.5N водним розчином НСІ (8мл). 3N NaOH (100мл) об'єднують і нагрівають при Твердий осад обробляють ультразвуком протягом температурі кипіння зі зворотним холодильником декількох хвилин і відфільтровують. Тверду протягом 4 годин. Більшу частину розчинника речовину промивають 0.5N водним розчином СНІ, видаляють випарюванням і залишок насиченим водним розчином NaHCO3, водою і нейтралізують 1N СНІ (300мл). Твердий продукт, висушують у вакуумі, щоб отримати вказану вище забарвлений у кремовий колір, збирають сполуку за Прикладом 2 (33мг, 65% вихід) у фільтруванням, промивають і висушують, що дає вигляді порошку світло-коричневого кольору. змогу отримати сполуку 3В (38г, кількісний вихід). HPLC час затримки: 1.20а хвилин. РХ/МС: 368.16 Стадія С: Приклад 3 + (М+Н) . Сполуку 3В (7.42г, 36.8ммоль), тіонілхлорид Приклад 3 (5.22г, 1.2екв.), ТГФ (50мл) і ДМФА (10 крапель) швидко нагрівають при температурі кипіння зі зворотним холодильником. Непрозорий реакційний розчин відфільтровують через середовище із склоподібного фриту, випаровують, і залишок розтирають із сумішшю 9:1 гексан: диетиловий ефір (30мл), що дає на виході твердий продукт жовтого кольору. Його повторно розчиняють у ТГФ (100мл) і повільно додають до вторинного реакційного розчину, що містить 3аміно-4-метилметилбензамід (6.0г) і піридин (5.78г, 2екв.) в ТГФ при температурі 0°С. Реакційній Стадія А: 5-аміно-1-феніл-4суміші дають можливість перемішуватися карбоетоксипіразол протягом ночі, протягом якої її температура дорівнює кімнатній. Реакційну суміш випаровують і твердий залишок промивають 1N СНІ (2X50мл), 1N NaOH (2X50мл) і висушують, що дає на виході вказану вище сполуку за Прикладом 3 (10.2г, 79.8% вихід). (М+Н)+=350.13, HPLC час затримки=1.24". Приклад 4 Фенілгідразин (21.2г, 0.19моль), етил(етоксиметилен)-ціаноацетат (35г, 0.21моль) і абсолютний EtOH (200мл) нагрівають при температурі кипіння зі зворотним холодильником протягом години. Об'єм реакційної суміші зменшують вдвічі і охолоджують льодом, а бажаний продукт збирають фільтруванням. Об'єм фільтрату потім зменшують до 120мл, охолоджують, а потім відфільтровують, щоб зібрати додаткову кількість твердої речовини. Тверду речовину жовтого кольору об'єднують, що забезпечує сполуку 3А (41.6г, 94% вихід) Стадія В: 5-амінофенілпіразол-4-карбонова кислота Стадія A: Етил(етоксиметилен)ціаноацетат (17.2г, 101ммоль) і гідрохлорид 4-фторфенілгідразину (15г, 92ммоль) змішують в абсолютному EtOH 43 81668 44 (150мл) при кімнатній температурі і вводять кольору (6.27г, 69% вихід). HPLC час затримки: краплинами триетиламін (13мл, 92ммоль) через 2.58 хвилин. РХ/МС: 368.24 (М+Н)+. 1Н ЯМР: (d6шприц. Суміш перемішують протягом ночі, ДMCO, 500мгц) d 9.38 (с, 1Η), 8.37 (м, 1Н), 8.11 (с, розбавляють етером і відфільтровують. Фільтрат 1Η), 7.79 (с, 1Н), 7.59-7.60 (дд, 2Н), 7.59 (с, 1Н), розбавляють EtOAc (500мл) і промивають водою 7.35 (с, 1Н), 7.31-7.38 (дд, 2Н), 6.42 (с, 2Н), 2.76 (д, (100мл´3), розсолом, висушують над Na2SO4l 3Н), 2.26 (с, 3Н). фільтрують і концентрують при зниженому тиску, Приклади з 5 до 9 щоб отримати 22.5 г (98%) сполуки 4А у вигляді олії коричневого кольору. HPLC час затримки:. 2.73 хвилин (загальний). РХ/МС: 250.48 (М+Н)+ Стадія B: Розчин сполуки 4А (22.5г, 90.4ммоль) в абсолютному EtOH (200мл) і 3N водний розчин NaOH (75мл, 226ммоль) нагрівають при температурі кипіння зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Суміш концентрують при зниженому тиску, поміщують у воду (200мл) і промивають DCM (100мл´3). Водний шар підкислюють 6N водним розчином СНІ при температурі 0°С і тверду речовину, що випала в осад, збирають фільтруванням, промивають водою і висушують, щоб отримати кислоту 4В (11.6г, 58%). HPLC час затримки: 1.92 хвилин. РХ/МС: 222.08 (М+Н)+. Стадія С: Приклад 4 До суспензії карбонової кислоти (5.5г, 24.9ммоль) у DCM додають тіонілхлорид (2.35мл, 32.3ммоль). Через 10 хвилин додають ДМФА (3 краплини), потім розчин перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин. Суміш концентрують при зниженому тиску, щоб отримати тверду речовину жовтого кольору. Тверду речовину диспергують в DCM (50мл) і охолоджують до температури 0°С по мірі додавання 3-метилкарбоксамідо-6-метиланіліну (5.11г, 31.1ммоль) у вигляді твердої речовини, з наступним додаванням краплинами розчину піридину (6.0мл, 74.7ммоль) в DCM (25мл) протягом близько 15 хвилин. По завершенні додавання, охолоджуючу баню видаляють і розчин перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Реакційну суміш концентрують і залишок обробляють водою (20мл) і 1N водним розчином СНІ (50мл). Отриману суспензію обробляють ультразвуком протягом декількох хвилин, відфільтровують і промивають 1N водним розчином СНІ, водою і висушують у вакуумі, щоб отримати приблизно 9г твердої речовини жовтого кольору. Тверду речовину розтирають в порошок з гарячим EtOAc, гарячим ефіром, потім промивають ацетонітрилом і знебарвлюють в МеОН, використовуючи деревне вугілля. Фільтрат концентрують і отриману тверду речовину повторно кристалізують із суміші МеОН/ацетонітрил, що дає вказану вище сполуку за Прикладом 4 у вигляді твердої речовини білого Сполуки за прикладами з 5 до 9, що мають вказану вище формулу, де змінні Q і R6 мають значення, що представлені в Таблиці 1, отримують, використовуючи методику, описану при отриманні сполук за Прикладами з 1 до 4. Вихідні продукти є або комерційно доступними, або можуть бути отримані відповідно до Схем за даним винаходом, або за допомогою методик, відомих з рівня техніки. Приклад 10 Стадія A: 45 81668 46 ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш випаровують, розподіляють між сумішшю 9:1 метиленхлорид:МеОН (100мл) и 1N NaOH (2Χ50мл), потім 1N СНІ (2Χ50мл), висушують над сульфатом натрію, відфільтровують, випаровують і хроматографують (силікагель, 97.5 метиленхлорид: 2.5 МеОН), що дає змогу До етилацетоацетату (100г, 769ммоль) отримати на виході чистий продукт сполуки за додають p-TsOH (333мг, 1.75ммоль) і ДМФА-DMA Прикладом 10 у вигляді твердої речовини білого (153мл, 1150ммоль). Розчин нагрівають до кольору (233мг). температури 100°С протягом 2.5 годин, потім Приклад 11 охолоджують до кімнатної температури. Приєднують дистилятор і продукт очищують за допомогою фракційної перегонки під вакуумом, що дає змогу отримати сполуку (10А) (92.7г, 66%) у вигляді олії жовтого кольору. Стадія B: Стадія A: До розчину (10А) (0.424г, 2.3ммоль) в EtOH (5мл) додають піридин-2-іл-гідразин (0.25г, 2.3ммоль). Розчин нагрівають до температури 65°С протягом 3 годин, потім додають водний розчин NaOH (IN, 6.9мл, 6.9ммоль) і реакційній суміші дають можливість охолонути до кімнатної температури протягом ночі. EtOH випаровують і отриманий водний розчин підкислюють до значення рН, що дорівнює приблизно 3. Отриманий осад збирають фільтруванням і дають можливість висохнути на повітрі, отримуючи (10В) у вигляді твердої речовини світло-коричневого кольору (0.38г, 81%) HPLC час затримки (хвилин): 1.92, MB: 203.2, РХ/МС[М+Н]+=204.0. Стадія С: До розчину (10В) (0.041г, 0.201ммоль) у NMP (1.0мл) додають ВОР (0.117г, 0.265ммоль), DIPEA (0.115мл, 0.66ммоль) і гідрохлорид 3-аміно-Nциклопропіл-4-метилбензаміду (0.050г, 0.22ммоль). Розчин нагрівають до температури 50°С і дають можливість перемішуватися протягом ночі. Реакційну суміш нагрівають до температури 80°С протягом ще 4 годин. Розчин охолоджують до кімнатної температури і додають воду (2мл). Продукт екстрагують EtOAc, що дає змогу отримати сирий залишок, який потім очищують за допомогою препаративної HPLC, що дає змогу отримати (10) у вигляді твердої речовини бруднобілого кольору (0.032г, 42%). HPLC час затримки (хвилин): 3.02, MB: 375.4, РХ/МС [М+Н]+=376.1. Приклад 10А: альтернативне отримання сполуки за прикладом 10 1-(2-Піридил)-5-метилпіразол-4-карбонову кислоту (1.6г, 7.9ммоль) і тіонілхлорид (10мл) перемішують при кімнатній температурі протягом години. Реакційну суміш випаровують і залишок повторно розчиняють в ТГФ (75мл). До нього додають розчин, що містить 3-аміно-4метилциклопропілбензамід (1.64г, 1.1екв.) і ТГФ (25мл) і реакційну суміш перемішують протягом 5-Метил-1-феніл-1Н-піразол-4-карбонову кислоту (0.10г, 0.495ммоль) [отримують відповідно до методики, що аналогічна методиці отримання сполуки (10В)], розчиняють в SOCI2 (2мл) при кімнатній температурі. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, SOCI2 випаровують, залишаючи після цього продукт (11А) у вигляді твердої речовини білого кольору, яку використовують безпосередньо без подальшої очистки. Стадія В: До розчину сполуки (11А) в DCM (2мл) додають DIPEA (0.345мл, 1.98ммоль) і гідрохлорид 3-аміно-N-циклопропіл-4метилбензаміду (0.123г, 0.544ммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Додають воду (4мл), щоб погасити реакцію і водную фазу екстрагують DCM (3x3мл). Після випаровування, органічний залишок очищують за допомогою препаративної HPLC, що дає змогу отримати вказану вище сполуку за Прикладом (11) у вигляді твердої речовини білого кольору (0.139г, 75%). HPLC час затримки (хвилин): 2.87, MB: 374.5, РХ/МС [М+Н]+=375.2. Приклад 11А - альтернативна методика отримання сполуки за прикладом 11 Стадія А: 5-метил-1-феніл-1Н-піразол-4карбоксилат натрію 47 81668 48 відповідного ацилхлориду. Вихід: 98%, 1Н ЯМР Розчин етил-3-оксобутанату (130.14г, 1моль) і CDC13): 8.16 (с, 1Н), 7.45-7.59 (м, 5Н), 2.53 (с, 3Н). диметокси-N,N-диметилметанаміну (119.16г, Стадія D: М-(5-(циклопропілкарбамоїл)-21моль) в EtOH (200мл) перемішують при метилфеніл)-5-метил-1-феніл-1Н-піразол-4температурі 60°С протягом години, потім карбоксамід (Приклад 11) охолоджують до кімнатної температури. До До розчину гідрохлориду 3-аміно-Nрозчину додають фенілгідразин (98.33мл, 1моль) і циклопропіл-4-метилбензаміду (22.6г, 0.1моль) в температуру підтримують на рівні 60°С. По DCM (300мл) додають DIPEA (41.9мл, 0.24моль). завершенні додавання, суміш перемішують при Розчин перемішують протягом 5 хвилин, потім температурі 60°С протягом години. EtOH охолоджують до температури 0°С і додають видаляють при зниженому тиску, а залишок суспензію із Стадії В. Суміш перемішують розчиняють в EtOAc (1л), потім промивають IN HCI протягом 2 годин при кімнатній температурі і (50мл), NaHCO3 (100мл), Н2О і розсолом. гасять водою (200мл). Осад збирають і Органічний розчинник видаляють при зниженому промивають водою і DCM, потім перемішують в тиску, а залишок розчиняють в EtOH (460мл). EtOH (100мл) і воді (100мл). Тверду речовину Додають водний розчин (100мл) NaOH (80г) і збирають і промивають 50% EtOH у воді і потім суміш перемішують при температурі 65°С очищують за допомогою повторної кристалізації в протягом 2 годин. Потім розчин охолоджують до 95% EtOH, що дає змогу отримати сполуку за кімнатної температури, осад збирають Прикладом 11 у вигляді твердої речовини білого фільтруванням і промивають ізопропіловим кольору (95% вихід). 1Н ЯМР (500Мгц, ДМСО) d: спиртом, що дає змогу отримати вказану вище 0.52 (д, 2Н, J=1.7), 0.62 (м, 2Н), 2.23 (с, 3Н), 2.49 натрієву сіль білого кольору. Вихід 81%, 1Н ЯМР (с, 3Н), 2.80 (м, 1Н), 7.28 (д, 1Н, J=7.7), 7.50 (м, (CD3OD): 7.94 (с, 1Н), 7.45-7.59 (м. 5Н), 2.53 (с, 5Н), 7.57 (д, 1Н, J=7.7), 7.76 (с, 1Н), 8.26 (с, 1Н), 3Н). 8.36 (с, 1Н), 9.59 (с, 1Н) 13С ЯМР (500МГц, ДМСО) Стадія В: 5-Метил-1-феніл-1Н-піразол-4d: 5.59,11.43, 17.90, 22.94, 115.19, 124.41, 125.20, карбонова кислота 125.60, 128.31, 129.18, 129.97, 132.25, 136.08, 137.09, 138.58, 139.27, м, 142.10, 161.51, 166.81. Приклад 11В - альтернативна методика отримання сполуки за прикладом 11 До суміші гідрохлориду 3-аміно-N-циклопропіл4-метилбензаміду (22.6г, 0.1ммоль) і DIPEA (19.2мл, 0.11ммоль) в DCM (200мл) додають дикетен (11.6мл, 0.15ммоль) і отриманий розчин перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Додають ДМФА-DMA (20мл, 0.15моль) і розчин перемішують при кімнатній температурі протягом 5 хвилин. DCM видаляють при зниженому тиску. Залишок розчиняють в EtOH Сіль із Стадії А (11А-2) перемішують в розчині (100мл) і додають фенілгідразин (11.8мл, 1N НСІ (500мл) протягом 20 хвилин. Осад 0.12моль). Розчин нагрівають при температурі збирають фільтруванням і висушують, що дає кипіння зі зворотним холодильником протягом 1.2 змогу отримати вказану вище кислоту У вигляді годин. Осад збирають при кімнатній температурі і твердої речовини білого кольору (162г, 98% вихід). очищують за допомогою повторної кристалізації в 1Н ЯМР (CDCI3): 11.50-12.80 (с, 1Н), 8.12 (с, 1Н), EtOH (100мл), що дає змогу отримати сполуку за 7.26-7.54 (м, 5Н), 2.59 (с, 3Н). Прикладом 11 (28г) у вигляді кристалів білого Стадія С: 5-Метил-1-феніл-1Н-піразол-4кольору з 76% вихід. 1Н ЯМР (500Мгц, ДМСО) d: карбонілхлорид 0.52 (д, 2Н, J=1.7), 0.62 (м, 2Н), 2.23 (с, 3Н), 2.49 (с, 3Н), 2.80 (м, 1Н), 7.28 (д, 1Н, J=7.7), 7.50 (м, SH), 7.57 (д, 1Н, J=7.7), 7.76 (с, 1Н), 8.26 (с, 1Н), 8.36 (с, 1Н), 9.59 (с, 1Н) 13С ЯМР (500 Мгц, ДМСО) d: 5.59, 11.43, 17.90, 22.94, 115.19, 124.41, 125.20, 125.60, 128.31, 129.18, 129.97, 132.25, 136.08, 137.09, 138.58,139.27, 142.10, 161.51, 166.81. Приклад 12 До розчину 5-метил-1-феніл-1Н-піразол-4карбонової кислоти із Стадії В (11В-2) (20.2г, 0.1моль) в DCM (200мл) і ДМФА (730мг, 0.01моль) додають сульфурилдихлорид (8.73мл, 0.12моль) при кімнатній температурі. Суміш перемішують при температурі 36°С протягом 2 годин. Розчин концентрують при зниженому тиску і до твердого залишку білого кольору додають DCM (200мл), для того щоб отримати суспензію вказаного вище Стадія A: 49 До розчину сполуки 10А (64.26г, 0.347ммоль) (див. Приклад 10, вище) в EtOH (250мл) при кімнатній температурі додають 1,5дифторфенілгідразин (50г, 0.347ммоль) декількома частинами. Хід екзотермічної реакції контролюють, щоб не допустити кипіння розчину, з внутрішньою температурою реакційної суміші, що дорівнює 55°С. Реакційну суміш потім нагрівають на масляній бані до внутрішньої температури, що дорівнює 65°С, і перемішують протягом ночі. Після охолодження до кімнатної температури, EtOH випаровують і отриману тверду речовину коричневого кольору поміщують в EtOAc (300мл) і промивають 1N СНІ (150мл) і насиченим водним розчином NaHCO3 (150мл). Дві водні фази послідовно переекстрагують з EtOAc (50мл). Об'єднані органічні фази промивають розсолом (150мл), висушують над Na2SO4, відфільтровують і концентрують, що дає змогу отримати ефір 12А у вигляді твердої речовини жовто-коричневого кольору. Стадія B: Ефір 12А розміщують в EtH (160мл) і додають розчин NaOH (28г, 0.694ммоль) у воді (35мл). Отриманому розчину дають можливість перемішуватися при кімнатній температурі протягом 4 днів. За допомогою HPLC аналізу визначають, що реакція залишилася незавершеною, тому температуру встановлюють безпосередньо нижче температури кипіння (6570°С) протягом 2-3 годин. Реакційну суміш охолоджують до температури 0°С і отримані тверді речовини збирають фільтруванням. Тверді речовини промивають за допомогою охолодженого льодом ІРА, доки не зникне забарвлення при елююванні. Отримують натрієву сіль 12В у вигляді твердої речовини брудно-білого кольору (76.14г, 84.4% протягом 2 стадій). Їй дають можливість висохнути на повітрі, потім використовують безпосередньо на наступній стадії. Стадія С: 1-(2,5-дифтор-феніл)-5-метил-1Нпіразол-4-карбонова кислота 81668 50 Натрієву сіль 12В (76.1г) додають порціями до розчину, що перемішується, 1N НСІ (500мл). Через 1-2 години продукт збирають фільтруванням і промивають охолодженим льодом розведеною НСІ (0.1N), що дає змогу отримати 1-(2,5-дифторфеніл)-5-метил-1Нпіразол-4-карбонову кислоту (12С) у вигляді твердої речовини білого кольору (69.3г, 99.4%). HPLC час затримки: 2.10 хвилин; РХ/МС МН+=239.09; 1Н ЯМР (500 Мгц, ДМСО-d6) d 12.56 (с, 1Н), 8.01 (с, 1Н), 7.60 (м, 2Η), 7.52 (м, 1Н), 2.38 (с, 1Н) част. на млн. Стадія D: До розчину сполуки 12С (68г, 0.285ммоль) і ДМФА (2.1мл) в DCM (700мл) повільно додають SOCI2 (24.9мл, 0.343ммоль) протягом 10-15 хвилин. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі, потім доводять до температури кипіння протягом 1-2 годин. Додатково додають SOCI2 (5мл) і нагрівання продовжують протягом 4 годин. HPLC аналіз показує незначні сліди домішок, що залишилися. Додатково додають SOCI2 (5мл) і ДМФА (1мл) і нагрівання продовжують протягом 23 годин. Реакційну суміш концентрують, що дає змогу отримати сполуку 12D у вигляді твердої речовини брудно-білого кольору, яку використовують безпосередньо протягом наступної реакції. Стадія Е: Приклад 12 Сполуку 12D суспендують в DCM (1л) і гідрохлорид 3-аміно-N-циклопропіл-4метилбензаміді (70.94г, 0.343ммоль) і додають DIPEA (119.1мл, 0.654ммоль). Реакція на початковій стадії є екзотермічною, що викликає кипіння розчину. Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі утворюється осад білого кольору. Додають воду (400мл) і суміш енергійно струшують. Тверді речовини збирають, промивають водою (300мл) і DCM, що дає змогу отримати тверду речовину брудно-білого кольору. Тверду речовину розчиняють у киплячому EtOH (600мл) і додають гарячу воду (400мл) разом з насиченим водним розчином NaHCO3 (100мл). Після охолодження, отриманий осад збирають фільтруванням, промивають охолодженою льодом сумішшю 1:1 EtOH:вода, що дає змогу отримати продукт сполуки за Прикладом 12 у вигляді кристалічної твердої речовини білого кольору (93.36г, 79.8% протягом 2 стадій) HPLC час 51 81668 затримки: 2.63 хвилин; РХ/МС МН+=411.13; HRMS Отримано: 411.1641 Вираховано: 411.1633 Елементний аналіз: Вираховано для C22H20N4O2F2: С 64.38, Η 4.91, Ν 13.65, F 9.25 KF: