Похідні 3-(2,6-диметилбензилокси)фенілоцтової кислоти

Реферат: Розкрито сполуки, придатні для лікування різних розладів обміну речовин, наприклад синдрому інсулінорезистентності, діабету, гіперліпідемії, жирової інфільтрації печінки, кахексії, ожиріння, атеросклерозу та артеріосклерозу. UA 104987 C2 (12) UA 104987 C2 UA 104987 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Цукровий діабет є однією з головних причин захворюваності та смертності. Наслідком хронічно підвищених рівнів цукру в крові є ускладнення, що послаблюють здоров'я: нефропатія, яка обумовлює необхідність діалізу або трансплантації нирок; периферична невропатія; ретинопатія, що веде до сліпоти; утворення виразок на ногах та ступнях, що веде до ампутації; жирова інфільтрація печінки, яка іноді прогресує до цирозу; та схильність до ішемічної хвороби серця та інфаркту міокарда. Існує два головні типи діабету. Тип I, або інсулінозалежний цукровий діабет (IDDM), обумовлюється автоімунним руйнуванням інсулінпродукуючих бета-клітин острівців Лангерганса. Ця хвороба починається, як правило, у дитячому або підлітковому віці. Лікування полягає, головним чином, у численних щоденних ін'єкціях інсуліну у поєднанні з частим визначенням рівнів цукру в крові для здійснення регулювання доз інсуліну, оскільки надлишкова кількість інсуліну може спричинити гіпоглікемію і наслідкове порушення діяльності головного мозку та інших функцій. Тип II, або інсулінонезалежний цукровий діабет (NIDDM), розвивається, як правило, у період статевого дозрівання або в зрілому віці. NIDDM пов'язується з резистентністю тканин, що використовують цукор, наприклад, жирової тканини, м'язів та печінки, до дії інсуліну. На початковій стадії бета-клітини острівців Лангерганса забезпечують компенсацію шляхом секретування надлишкових кількостей інсуліну. Наслідком остаточного порушення функцій острівців Лангерганса є декомпенсація та хронічна гіперглікемія. І, навпаки, помірна недостатність острівців Лангерганса може передувати периферичній інсулінорезистентності або співпадати з нею. Існує кілька класів лікарських засобів, придатних для лікування NIDDM: 1) лікарські засоби, що сприяють виділенню інсуліну, які безпосередньо стимулюють виділення інсуліну з ризиком виникнення гіпоглікемії; 2) "обідні" лікарські засоби, що сприяють виділенню інсуліну, які підсилюють індуковане цукром секретування інсуліну і повинні прийматись перед кожним прийманням їжі; 3) бігуаніди, у тому числі метформін, які послаблюють печінковий глюконеогенез (який є парадоксально підвищеним при діабеті); 4) інсуліносенсибілізатори, наприклад, похідні тіазолідиндіону - розиглітазон та піоглітазон, які поліпшують периферичну реактивність на інсулін, однак, мають побічні ефекти, наприклад збільшення маси тіла, набряки та можливу токсичність для печінки; 5) ін'єкції інсуліну, які часто є необхідними на пізніх стадіях NIDDM, коли функціонування острівців Лангерганса виявляється остаточно порушеним унаслідок хронічної гіперстимуляції. Інсулінорезистентність може мати місце також без явно вираженої гіперглікемії і пов'язується, як правило, з атеросклерозом, ожирінням, гіперліпідемією та первинною артеріальною гіпертензією. Ця комбінація відхилень від норми становить "метаболічний синдром" або "синдром інсулінорезистентності". Інсулінорезистентність пов'язується також з жировою інфільтрацією печінки, яка може прогресувати до хронічного запалення (NASH; "неалкогольний жировий гепатит”), фіброзу та цирозу. Сукупно, синдроми інсулінорезистентності, в тому числі діабет (але не тільки він), є першопричиною багатьох основних причин захворюваності та смерті людей віком понад 40 років. Незважаючи на існування таких лікарських засобів, діабет залишається однією з головних проблем громадської охорони здоров'я, яка постійно ускладнюється. Діабетичні ускладнення пізніх стадій поглинають значну частку національних ресурсів медично-санітарної допомоги. Існує потреба у нових придатних для перорального застосування терапевтичних засобах, які ефективно спрямовуються на подолання первинних дефектів інсулінорезистентності та порушення функцій острівців Лангерганса з меншими або слабшими побічними ефектами, порівняно з існуючими лікарськими засобами. На сучасному етапі не існує безпечних та ефективних способів лікування жирової інфільтрації печінки. Таким чином, такий спосіб мав би велике значення при лікуванні цього захворювання. Короткий опис винаходу Цей винахід пропонує біологічно активний агент, де згаданим агентом є сполука формули: R5 A(CH2)t(N)q(CH2)n O O X (CH2)m 55 O Q , I' 5 де n - 1 або2; m - 0 або 1; q - 0 або 1; t - 0 або 1; R - алкіл, що містить від 1 атому до 3 9 атомів вуглецю; R - водень, галоїд або алкоксигрупа, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю; A - феніл, незаміщений або заміщений 1 групою або 2 групами, вибраними з групи, яка складається з галоїду, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметилу, 1 UA 104987 C2 5 10 алкоксигрупи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупи; або циклоалкіл, що містить від 3 вуглецевих атомів до 6 вуглецевих атомів у циклі, де згаданий циклоалкіл є незаміщеним або один чи два вуглецеві атоми циклу незалежно один від одного заміщені метилом або етилом; або 5-членний чи 6-членний гетероароматичний цикл, що містить 1 гетероатом або 2 гетероатоми, вибрані з групи, яка складається з N, S та O, і згаданий гетероароматичний цикл є ковалентно зв'язаним із рештою згаданої сполуки формули I 1 1 12 13 вуглецевим атомом циклу; та X - -CH2-, Q - -OR та R -етил; або X - -CH2CR R - чи 12 13 1 CH2CH(NHAc)-, де кожен з R та R незалежно один від одного є воднем або метилом, Q - OR 1 та R - водень або алкіл, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю; або X - -CH2CH2- та Q 10 11 10 11 NR R , де один із R та R є воднем, алкілом, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю, або гідроксигрупою, а другий є воднем або алкілом, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю; 1 або у разі, коли R - водень, фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки. Цей винахід пропонує біологічно активний агент, де згаданим агентом є сполука формули: O (CH2)m-(CCH2)r-S-Z O A-(CH2)t+n 15 20 , II де n - 1 або 2; t - 0 або 1; m - 0 та r - 1 або m - 1 та r - 0; A - феніл, незаміщений або заміщений 1 групою або 2 групами, вибраними з групи, яка складається з галоїду, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупи; або циклоалкіл, що містить від 3 вуглецевих атомів до 6 вуглецевих атомів у циклі, де згаданий циклоалкіл є незаміщеним або один чи два вуглецеві атоми циклу незалежно один від одного заміщені метилом або етилом; або 5-членний чи 6-членний гетероароматичний цикл, що містить 1 гетероатом або 2 гетероатоми, вибрані з групи, яка складається з N, S та O, і згаданий гетероароматичний цикл є ковалентно зв'язаним із рештою згаданої сполуки формули II вуглецевим атомом циклу; Z є R4 N NH або ; 4 R - водень або алкіл, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю; R - водень; 1 NHCOOC(CH3)3; -NHCH3; або -NHCH2CH3; або у разі, коли R - водень, фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки. Цей винахід пропонує біологічно активний агент, де згаданим агентом є сполука формули: N O N HN N A-(CH2)n , ІІІ де n - 1 або 2; A - феніл, незаміщений або заміщений 1 або 2 групами, вибраними з групи, яка складається з галоїду, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупи; або циклоалкіл, що містить від 3 вуглецевих атомів до 6 вуглецевих атомів у циклі, де один або два вуглецеві атоми циклу незалежно один від одного заміщені метилом або етилом; або 5-членний чи 6-членний гетероароматичний цикл, що містить 1 гетероатом або 2 гетероатоми, вибрані з групи, яка складається з N, S та O, і згаданий гетероароматичний цикл є ковалентно зв'язаним із рештою згаданої сполуки формули III вуглецевим атомом циклу. Цей винахід пропонує біологічно активний агент, де згаданим агентом є сполука формули: F O OR1 CH2CHCO2R1 25 30 35 40 1 F O IV, 1 1 де R - водень або алкіл, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю; або у разі, коли R водень, фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки. Цей винахід пропонує біологічно активний агент, де згаданим агентом є сполука формули: 2 UA 104987 C2 O R14 OR1 O O A(CH2)n 5 10 15 20 25 30 35 V", 1 14 де n - 1 або 2; R - водень або алкіл, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю; R гідроксигрупа або водень; A - феніл, незаміщений або заміщений 1 групою або 2 групами, вибраними з групи, яка складається з галоїду, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупи; або циклоалкіл, що містить від 3 вуглецевих атомів до 6 вуглецевих атомів у циклі, де згаданий циклоалкіл є незаміщеним або один чи два вуглецеві атоми циклу незалежно один від одного заміщені метилом або етилом; або 5-членний чи 6-членний гетероароматичний цикл, що містить 1 гетероатом або 2 гетероатоми, вибрані з групи, яка складається з N, S та O, і згаданий гетероароматичний цикл є ковалентно зв'язаним із рештою згаданої сполуки формули V" вуглецевим атомом циклу; або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки. Цей винахід пропонує біологічно активний агент, де згаданим агентом є сполука формули: OR1 O O A(CH2)n , XCI 1 де n - 1 або 2; R - водень або алкіл, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю; та A феніл, незаміщений або заміщений 1 групою або 2 групами, вибраними з групи, яка складається з галоїду, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупи; або циклоалкіл, що містить від 3 вуглецевих атомів до 6 вуглецевих атомів у циклі, де згаданий циклоалкіл є незаміщеним або один вуглецевий атом циклу чи обидва вуглецеві атоми циклу незалежно один від одного заміщені метилом або етилом; або 5-членний чи 6-членний гетероароматичний цикл, що містить 1 гетероатом або 2 гетероатоми, вибрані з групи, яка складається з N, S та O, і згаданий гетероароматичний цикл є ковалентно зв'язаним із рештою згаданої сполуки формули XCI вуглецевим атомом циклу; або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки. Цей винахід пропонує біологічно активний агент, де згаданим агентом є сполука формули: OR1 O O A(CH2)n , CXVI 1 де n - 1 або 2; R - водень або алкіл, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю; та A феніл, незаміщений або заміщений 1 групою або 2 групами, вибраними з групи, яка складається з галоїду, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупи; або циклоалкіл, що містить від 3 вуглецевих атомів до 6 вуглецевих атомів у циклі, де згаданий циклоалкіл є незаміщеним або один чи два вуглецеві атоми циклу незалежно один від одного заміщені метилом або етилом; або 5-членний чи 6-членний гетероароматичний цикл, що містить 1 гетероатом або 2 гетероатоми, вибрані з групи, яка складається з N, S та O, і згаданий гетероароматичний цикл є ковалентно зв'язаним із рештою згаданої сполуки формули CXVI вуглецевим атомом циклу; або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки. Цей винахід пропонує біологічно активний агент, де згаданим агентом є сполука формули: O OR1 O A(CH2)n O N R15 40 R9 , CXVII 1 15 де n - 0, 1 або 2; R - водень або алкіл, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю; R 9 водень або алкіл, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю; R - водень, галоїд, гідроксигрупа або алкоксигрупа, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю; A - феніл, незаміщений або 3 UA 104987 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 заміщений 1 групою або 2 групами, вибраними з групи, яка складається з галоїду, алкільної групи, що містить 1 або 2 атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупи; або циклоалкіл, що містить від 3 вуглецевих атомів до 6 вуглецевих атомів у циклі, де згаданий циклоалкіл є незаміщеним або один чи два вуглецеві атоми циклу незалежно один від одного заміщені метилом або етилом; або 5-членний чи 6-членний гетероароматичний цикл, що містить 1 гетероатом або 2 гетероатоми, вибрані з групи, яка складається з N, S та O, і згаданий гетероароматичний цикл є ковалентно зв'язаним із рештою згаданої сполуки формули CXVII вуглецевим атомом циклу; або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки. Згадані біологічно активні агенти, опис яких наведено вище, виявляють активність у одному чи кількох випробуваннях біологічної активності, опис яких наведено нижче, виконуваних на загальновизнаних тваринних моделях людського діабету та синдрому інсулінорезистентності. Таким чином, згадані агенти можуть бути придатними для лікування діабету та синдрому інсулінорезистентності. Усі сполуки, застосовані як приклади при випробуваннях, демонстрували активність у випробуванні чи випробуваннях біологічної активності, яким вони піддавалися. Цей винахід пропонує застосування згаданих біологічно активних агентів, опис яких наведено вище, для виготовлення лікарського засобу для лікування синдрому інсулінорезистетності, діабету, кахексії, гіперліпідемії, жирової інфільтрації печінки, ожиріння, атеросклерозу або артеріосклерозу. Цей винахід пропонує також способи лікування пацієнтассавця із синдромом інсулінорезистетності, діабетом, кахексією, гіперліпідемією, жировою інфільтрацією печінки, ожирінням, атеросклерозом або артеріосклерозом, що включають введення в організм згаданого пацієнта ефективної кількості біологічно активного агента за цим винаходом. Цей винахід також пропонує фармацевтичну композицію, що містить біологічно активний агент за цим винаходом та фармацевтично прийнятний носій. Цей винахід пропонує певні нові проміжні хімічні сполуки, які є придатними для одержання біологічно активних агентів за цим винаходом. Цей винахід пропонує також способи одержання згаданих біологічно активних агентів та проміжних хімічних сполук. Короткий опис фігур Фіг. 1: Рівні інсуліну у сироватці мишей лінії C57B1/6J, що одержують раціон із високим вмістом жиру та яким вводять носій (негативний контроль), Сполуку BI, Сполуку BL, Wy14643 або розиглітазон. Фіг. 2: Рівні лептину у сироватці мишей лінії C57B1/6J, що одержують раціон із високим вмістом жиру та яким вводять носій (негативний контроль), Сполуку BI, Сполуку BL, Wy14643 або розиглітазон. Детальний опис винаходу Визначення Термін "алкіл" у значенні, використовуваному в цьому описі, означає алкільну групу з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом. Алкільна група, визначена як така, що містить певну кількість атомів вуглецю, означає будь-яку алкільну групу, що містить відповідну кількість атомів вуглецю. Наприклад, алкілом, що містить три атоми вуглецю, може бути пропіл або ізопропіл; а алкілом, що містить чотири атоми вуглецю, може бути н-бутил, 1-метилпропіл, 2метилпропіл або трет-бутил. Термін "галоїд" у значенні, використовуваному в цьому описі, означає один або кілька атомів фтору, хлору, брому та йоду. Термін "перфтор" у значенні, використовуваному в цьому описі, наприклад, перфторметил або перфторметоксигрупа, означає, що згадана група містить атоми фтору замість усіх атомів водню. Термін "Ac" у значенні, використовуваному в цьому описі, означає групу CH3C(O)-. Приклади біологічно активних сполук за цим винаходом наведені нижче. Ці сполуки згадуються у цьому описі за їхньою хімічною назвою або за дволітерним кодом, наведеним нижче. AA 4-(4-(2-фторбензилокси)феніл)-4-оксомасляна кислота; AB 4-(4-(2-метоксибензилокси)феніл)-4-оксомасляна кислота; AC 3-[(4-(2-фторбензилокси)феніл)-метилтіо]пропіонова кислота; AD 4-(4-(3-фторбензилокси)феніл)-4-оксомасляна кислота; AE 4-(4-(4-фторбензилокси)феніл)-4-оксомасляна кислота; AF 4-(4-((2-піридиніл)-метокси)феніл)-4-оксомасляна кислота; AG 4-(4-(бензилокси)феніл)-4-оксомасляна кислота; AH 4-(4-(2,6-дифторбензилокси)феніл)-4-оксомасляна кислота; 4 UA 104987 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 AI 4-(4-(2-хлорбензилокси)феніл)-4-оксомасляна кислота; AJ 4-(4-(2-(2-фторфеніл)етокси)феніл)-4-оксомасляна кислота; AK етил-4-(4-(2-фторбензилокси)феніл)-4-оксобутират; AL 4-(4-(2-метилбензилокси)феніл)-4-оксомасляна кислота; AM 4-[4-(2-(N-(2-фторбензил)-N-метиламіно)етокси)феніл]-4-оксомасляна кислота; AN 4-(3-(2-метилбензилокси)феніл)-4-оксомасляна кислота; AO етил-4-(3-(2-фторбензилокси)феніл)-4-оксобутират; AP етил-4-(4-(2-метилбензилокси)феніл)-4-оксобутират; AQ етил-4-(4-(2,6-дифторбензилокси)феніл)-4-оксобутират; AR 4-(4-(2-(2-тієніл)етокси)феніл)-4-оксомасляна кислота; AS 4-(2,6-дифторфеніл)-4-оксомасляна кислота; AT 4-(4-(2,5-диметилбензилокси)феніл)-4-оксомасляна кислота; AU 4-(4-(2,5-дифторбензилокси)феніл)-4-оксомасляна кислота; AV 4-(4-(2,4-дифторбензилокси)феніл)-4-оксомасляна кислота; AW 4-(3-(2,6-дифторбензилокси)феніл)-4-оксомасляна кислота; AX 4-(4-((циклопропіл)-метокси)феніл)-4-оксомасляна кислота; AY 4-(4-(2-трифторметилбензилокси)феніл)-4-оксомасляна кислота; AZ 3-[(4-(2,6-дифторбензилокси)феніл)-метилтіо]пропіонова кислота; BA 4-(2-(2,6-дифторбензилокси)феніл)-4-оксомасляна кислота; BB етил-4-(4-(2,6-дифторбензилокси)феніл)-3-оксобутират; BC 3-(2-(4-(2,6-дифторбензилокси)феніл)-2-оксоетил)тіо-1Н-1,2,4-триазол; BD 5[(4-(2,6-дифторбензилокси)феніл)-метил]-1Н-тетразол; BE (2RS)-2-(N-Boc)-3-[2-(4-(2,6-дифторбензилокси)феніл)-2-оксоетил]тіопропіонова кислота; BF етил-2-гідрокси-4-оксо-4-(4-(2,6-дифторбензилокси)феніл)бут-2-еноат; BG (2RS)-2-(N-ацетил)-4-(4-(2,6-дифторбензилокси)феніл)-4-оксомасляна кислота; BH 4-(3-((циклопропіл)-метокси)феніл)-4-оксомасляна кислота; BI 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-оксомасляна кислота; BJ 4-(3-(2-фтор-6-метилбензилокси)феніл)-4-оксомасляна кислота; BK етил-4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-оксобутират; BL 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-оксомасляної кислоти натрієва сіль; BM 4-(4-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-оксомасляна кислота; BN 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-оксомасляної кислоти калієва сіль; BO 4-(3-(2,6-диметоксибензилокси)феніл)-4-оксомасляна кислота; BP 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-оксо-2.2-диметилмасляна кислота; BQ 4-(3-(4-трифторметилбензилокси)феніл)-4-оксомасляна кислота; BR 4-(3-((циклобутил)-метокси)феніл)-4-оксомасляна кислота; BS 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)масляна кислота; BT 4-[[4-(2,6-диметилбензилокси)-3-метокси]феніл]-4-оксомасляна кислота; BU 4-{3-[((4-трифторметилбензиламіно)-карбоніл)-4-метокси]феніл}-4-оксомасляна кислота; BV 4-{3-[((2,6-диметилбензиламіно)-карбоніл)-4-метокси]феніл}-4-оксомасляна кислота; BW 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-оксобутанкарбогідроксамова кислота; BX 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-оксобутирамід; BY 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-оксо-2-бутенова кислота; та BZ 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-3-бутенова кислота. Перехідний термін "що включає" у значенні, використовуваному в цьому описі, означає, що наведений після нього перелік не є вичерпним. Пункт формули винаходу, у якому застосовується цей термін, може включати додаткові елементи, окрім вказаних у такому пункті формули винаходу. Детальний опис активних сполук Відповідно до варіанта втілення агента Формули I, згаданим агентом є сполука формули: R5 A(CH2)t(N)q(CH2)n O O O X (CH2)m 5 55 OR1 , I де n - 1 або 2; m - 0 або 1; q - 0 або 1; t - 0 або 1; R - алкіл, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю; A - феніл, незаміщений або заміщений 1 групою або 2 групами, вибраними з групи, яка складається з галоїду, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупи; або циклоалкіл, що містить від 3 вуглецевих атомів до 6 вуглецевих 5 UA 104987 C2 5 10 15 20 25 атомів у циклі, де згаданий циклоалкіл є незаміщеним або один чи два вуглецеві атоми циклу незалежно один від одного заміщені метилом або етилом; або 5-членний чи 6-членний гетероароматичний цикл, що містить 1 гетероатом або 2 гетероатоми, вибрані з групи, яка складається з N, S та O, і згаданий гетероароматичний цикл є ковалентно зв'язаним із рештою 1 згаданої сполуки формули I вуглецевим атомом циклу; та X - -CH2- і R - етил; або X - -CH2CH21 або -CH2CH(NHAc)- і R - водень або алкіл, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю; або у 1 разі, коли R - водень, фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки. 1 Відповідно до різних варіантів втілення агента Формули I, R - водень або етил; q - 0; або X -CH2CH2-. Відповідно до іншого варіанта втілення агента Формули I, A - феніл, незаміщений або заміщений 1 групою або 2 групами, вибраними з групи, яка складається з галоїду, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупи, де кожним галоїдом є, незалежно від інших, фтор або хлор. Відповідно до конкретного варіанта втілення, кожним замісником-галоїдом при фенільному циклі А є фтор. Відповідно до більш специфічного варіанта втілення, фенільний цикл А заміщений 2 атомами фтору. Відповідно до специфічного варіанта втілення, алкіл, перфторалкіл, алкокси- або перфторалкоксигрупа містить 1 атом вуглецю. Відповідно до іншого варіанта втілення агента Формули I, A - циклоалкіл, що містить від 3 вуглецевих атомів до 6 вуглецевих атомів у циклі, де згаданий циклоалкіл є незаміщеним або один чи два вуглецеві атоми циклу незалежно один від одного заміщені метилом або етилом. Відповідно до специфічного варіанта втілення, циклоалкіл є незаміщеним або один чи два вуглецеві атоми циклу, сусідні з вуглецевим атомом циклу, ковалентно зв'язаним із рештою згаданої сполуки формули I, незалежно один від одного заміщені метилом або етилом. Відповідно до більш специфічного варіанта втілення, А - незаміщений циклопропіл. 5 Відповідно до іншого варіанта втілення агента Формули I, q - 1 та R - метил. Відповідно до іншого варіанта втілення, згаданим агентом є сполука формули: R2 R5 (CH2)t(N)q(CH2)n O O O X (CH2)m OR1 R3 30 35 , IA 2 3 де n - 1 або 2; m - 0 або 1; q - 0 або 1; t - 0 або 1; кожен з R та R незалежно від іншого вибраний з групи, яка складається з водню, галоїду, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та 5 1 перфторметоксигрупи; R - алкіл, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю; та X - -CH2- і R 1 етил; або X - -CH2CH2- або -CH2CH(NHAc)- і R - водень або алкіл, що містить від 1 атому до 7 1 атомів вуглецю; або у разі, коли R - водень, фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки. 1 Відповідно до більш специфічного варіанта втілення, R - водень або етил. Прикладами сполук Формули IA є Сполука AM та Сполука BG. Відповідно до специфічного варіанта втілення, згаданим агентом є сполука формули: R2 (CH2)n (CH2)m (CH2)p R3 40 45 O O O OR1 , IA1 1 1 де n - 1 або 2; m - 0 або 1; p - 1 та R - етил; або p - 2 і R - водень або алкіл, що містить від 1 2 3 атому до 7 атомів вуглецю; кожен з R та R незалежно від іншого вибраний з групи, яка складається з водню, галоїду, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та 1 перфторметоксигрупи; або у разі, коли R - водень, фармацевтично прийнятна сіль згаданої 1 сполуки. Відповідно до більш специфічного варіанта втілення, R - водень або етил. Відповідно 2 3 до ще більш специфічного варіанта втілення, один із R та R є воднем або галоїдом, а другий є галоїдом. Прикладами таких сполук є Сполука AD, Сполука AE та Сполука AI. Відповідно до 2 3 іншого ще більш специфічного варіанта втілення, R - фтор і R - водень. Прикладами таких сполук є Сполука AA, Сполука AJ, Сполука AK і Сполука AO. Відповідно до іншого ще більш 2 3 специфічного варіанта втілення R - фтор і R - фтор. Прикладами таких сполук є Сполука AU, Сполука AV і Сполука BB. 6 UA 104987 C2 Відповідно до більш специфічного варіанта втілення, згаданим агентом є сполука формули: F (CH2)n O O OR1 (CH2)m F O , IA1a де n - 1 або 2; m - 0; R - H або алкіл, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю; або у разі, 1 коли R - водень, фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки. Прикладами таких сполук є Сполука AH, Сполука AQ, Сполука AW та Сполука BA. Відповідно до ще більш специфічного 2 3 варіанта втілення, один із R та R є метилом, метоксигрупою або перфторметилом, а інший є 2 воднем або метилом. Відповідно до одного із варіантів втілення, R - метил, метоксигрупа або 3 перфторметил, а R - водень. Прикладами таких сполук є Сполука AB, Сполука AL, Сполука AN, 2 3 Сполука AP та Сполука AY. Відповідно до іншого варіанта втілення, R - метил і R - метил. 2 Прикладами таких сполук є Сполука AT і Сполука BI. Відповідно до іншого варіанта втілення, R 3 - водень і R - водень. Прикладами таких сполук є Сполука AG. Відповідно до іншого варіанта втілення, згаданим агентом є сполука формули: O OR1 O O 1 5 10 15 , IB 1 1 де R - водень або алкіл, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю; або у разі, коли R водень, фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки. Відповідно до специфічного варіанта 1 втілення, R - водень або етил. Прикладами таких сполук є Сполука AX та Сполука BH. Відповідно до іншого варіанта втілення, згаданим агентом є сполука формули: O O Het(CH2)m O OR1 , IC де n - 1 або 2; R - водень або алкіл, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю; та Het - 5членний або 6-членний гетероароматичний цикл, що містить 1 гетероатом або 2 гетероатоми, вибрані з групи, яка складається з N, S та O, і де згаданий гетероароматичний цикл є ковалентно зв'язаним із рештою сполуки формули IC вуглецевим атомом циклу. Відповідно до 1 специфічного варіанта втілення, R - водень або етил. Прикладами таких сполук є Сполука AF та Сполука AR. Відповідно до варіанта втілення агента Формули II, A - циклоалкіл, що містить від 3 вуглецевих атомів до 6 вуглецевих атомів у циклі, де згаданий циклоалкіл є незаміщеним, або один вуглецевий атом циклу чи обидва вуглецеві атоми циклу, прилеглі до решти згаданої сполуки формули II є заміщені метилом або етилом. Відповідно до іншого варіанта втілення агента Формули II, A - феніл, незаміщений або заміщений 1 групою або 2 групами, вибраними з групи, яка складається з фтору, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупи. Відповідно до іншого варіанта втілення, згаданим агентом є сполука формули: O 1 20 25 30 F (CH2)m-(CCH2)r-S-Z O R3 35 , IIA де m - 0 або 1; r - 0 або 1; Z R4 CH2CHCO2R1 N або NH ; 7 UA 104987 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 4 R - водень або алкіл, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю; R - водень; 3 1 NHCOOC(CH3)3; -NHCH3; або -NHCH2CH3; R - водень або галоїд; або у разі, коли R - водень, фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки. Відповідно до специфічного варіанта 1 втілення, R - водень або етил. Прикладами таких сполук є Сполука AC, Сполука AZ, Сполука BC та Сполука BE. Відповідно до варіанта втілення агента Формули III, A - феніл, незаміщений або заміщений 1 групою або 2 групами, вибраними з групи, яка складається з галоїду, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупи. Прикладами таких сполук є Сполука BD. 1 Відповідно до варіанта агента Формули IV, R - водень або етил. Прикладом такої сполуки є Сполука AS. Відповідно до варіанта втілення агента Формули V, згаданим агентом є сполука формули: O OH OR1 O O A(CH2)n ,V 1 де n - 1 або 2; R - водень або алкіл, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю; A - феніл, незаміщений або заміщений 1 групою або 2 групами, вибраними з групи, яка складається з галоїду, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупи; або циклоалкіл, що містить від 3 вуглецевих атомів до 6 вуглецевих атомів циклу, де згаданий циклоалкіл є незаміщеним або один вуглецевий атом циклу чи два вуглецеві атоми циклу незалежно один від одного заміщені метилом або етилом; або 5-членний чи 6-членний гетероароматичний цикл, що містить 1 гетероатом або 2 гетероатоми, вибрані з групи, яка складається з N, S та O, і згаданий гетероароматичний цикл є ковалентно зв'язаним із рештою згаданої сполуки формули V вуглецевим атомом циклу; або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки. Відповідно до варіанта втілення агента Формули V, згаданим агентом є сполука формули: O OH OR1 O O R2 (CH2)n R3 , VA 1 2 де n - 1 або 2; R - водень або алкіл, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю; кожен з R 3 та R незалежно від іншого вибраний з групи, яка складається з водню, галоїду, алкільної групи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметилу, алкоксигрупи, що містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупи, або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки. 1 Відповідно до специфічного варіанта втілення, R - водень або етил. Прикладом такої сполуки є Сполука BF. Застосування у способах лікування Цей винахід пропонує спосіб лікування пацієнта-ссавця у стані, вибраному з групи, що включає синдром інсулінорезистентності та діабет (як основний (первинний) діабет, наприклад, діабет типу I або діабет типу II, так і симптоматичний (вторинний) діабет), який включає введення в організм згаданого пацієнта певної кількості біологічно активного агента, опис якого наведено вище, ефективної для лікування згаданого стану. Відповідно до способу за цим винаходом, симптом діабету або ймовірність розвитку симптому діабету, наприклад, атеросклерозу, ожиріння, гіпертензії, гіперліпідемії, жирової інфільтрації печінки, нефропатії, невропатії, ретинопатії, вкривання виразками стоп та катаракти, де кожен такий симптом пов'язується з діабетом, можуть бути зменшені. Цей винахід пропонує також спосіб лікування гіперліпідемії, що включає введення в організм згаданого пацієнта певної кількості біологічно активного агента, опис якого наведено вище, ефективної для лікування згаданого стану. Як показано у Прикладах, сполуки знижують рівні тригліцеридів та вільних жирних кислот у сироватці гіперліпідемічних тварин. Цей винахід пропонує також спосіб лікування кахексії, що включає введення в організм згаданого пацієнта певної кількості біологічно активного агента, опис якого наведено вище, ефективної для лікування кахексії. Цей винахід пропонує також 8 UA 104987 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 спосіб лікування ожиріння, що включає введення в організм згаданого пацієнта певної кількості біологічно активного агента, опис якого наведено вище, ефективної для лікування згаданого стану. Цей винахід пропонує також спосіб лікування стану, вибраного з групи, яка складається з атеросклерозу або артеріосклерозу, що включає введення в організм згаданого пацієнта певної кількості біологічно активного агента, опис якого наведено вище, ефективної для лікування згаданого стану. Згадані активні агенти за цим винаходом є ефективними для лікування гіперліпідемії, жирової інфільтрації печінки, кахексії, ожиріння, атеросклерозу або артеріосклерозу, незалежно від того, містить чи ні згаданий пацієнт діабет або синдром інсулінорезистентності. Згаданий агент можна вводити будь-яким традиційним шляхом системного введення. За варіантом, якому віддається перевага, згаданий агент вводиться перорально. Інші шляхи введення, які можна застосовувати у відповідності до цього винаходу, включають ректальний, парентеральний, шляхом ін'єкції (наприклад, внутрішньовенної, підшкірної, внутрішньом'язової або внутрішньоочеревинної ін'єкції) або інтраназальний. Подальші варіанти кожного зі згаданих способів застосування та способів лікування за цим винаходом включають введення будь-якого з варіантів втілення біологічно активних агентів, опис яких наведено вище. Задля запобігання непотрібної надмірності, кожен такий агент та група агентів не вказується повторно, однак вони включаються до цього опису способів застосування та способів лікування так, якби вони згадувалися повторно. Численні захворювання або розлади, для лікування яких призначені сполуки за цим винаходом, розподіляються на дві широкі категорії: синдром інсулінорезистентності та наслідки хронічної гіперглікемії. Розрегулювання енергетичного метаболізму, зокрема інсулінорезистентність, яке само по собі може мати місце за відсутності діабету (стійка гіперглікемія), пов'язується з різноманітними симптомами, у тому числі гіперліпідемією, атеросклерозом, ожирінням, первинною артеріальною гіпертензією, жировою інфільтрацією печінки (NASH; неалкогольним жировим гепатитом) і, зокрема, у контексті раку або системної запальної хвороби, кахексією. Кахексія може також мати місце у контексті діабету типу I або пізньої стадії діабету типу II. Завдяки поліпшенню тканинного енергетичного метаболізму, активні агенти за цим винаходом є придатними для профілактики або полегшення захворювань або симптомів, пов'язаних з інсулінорезистентністю, що демонструється на тваринах у Прикладах. Незважаючи на те, що у окремого пацієнта може співіснувати комбінація ознак та симптомів, що пов'язуються з інсулінорезистентністю, у багатьох випадках може домінувати лише один симптом, унаслідок індивідуальних відмінностей у сприйнятливості багатьох фізіологічних систем, на які негативно впливає інсулінорезистентність. Незважаючи на це, оскільки інсулінорезистентність є головним чинником багатьох хворобливих станів, лікарські засоби, що спрямовуються на цей клітинний та молекулярний дефект, є придатними для профілактики або полегшення, фактично, будь-якого симптому будь-якої органної системи, який може бути обумовлений або загострений інсулінорезистентністю. Коли інсулінорезистентність та супровідне неадекватне продукування інсуліну острівцями Лангерганса є досить тяжкими, виникає хронічна гіперглікемія, що визначає початок цукрового діабету типу II (NIDDM). На додаток до вказаних вище розладів обміну речовин, що пов'язують з інсулінорезистентністю, у пацієнтів із NIDDM з'являються також симптоми захворювання, що є наслідком гіперглікемії. Ці симптоми включають нефропатію, периферичну невропатію, ретинопатію, мікросудинні захворювання, вкривання кінцівок виразками та наслідки неферментативного глікозилування білків, наприклад, пошкодження колагену та інших сполучних тканин. Послаблення гіперглікемії зменшує кількість випадків виникнення цих наслідків діабету та їхню тяжкість. Оскільки, як демонструється Прикладами, активні агенти та композиції за цим винаходом сприяють послабленню гіперглікемії при діабеті, вони є придатними для профілактики та полегшення ускладнень хронічної гіперглікемії. Відповідно до способу лікування за цим винаходом, лікувати можна як людей, так і інших пацієнтів-ссавців, що не належать до людей. Оптимальну дозу конкретного активного агента за цим винаходом для конкретного пацієнта може визначати у клінічних умовах досвідчений лікарконсультант. У разі перорального введення людині для лікування розладів, пов'язаних з інсулінорезистентністю, діабетом, гіперліпідемією, жировою інфільтрацією печінки, кахексією або ожирінням, згаданий агент, як правило, вводять у добовій дозі від 1 мг до 400 мг один раз або двічі на добу. Для перорального введення людині очікувана добова доза Сполуки AH, якій віддається перевага, становить від 100 мг до 400 мг; Сполуки AW від 30 мг до 300 мг; і Сполуки BI від 10 мг до 200 мг. У разі перорального введення миші згаданий агент вводять, як правило, у добовій дозі від 1 мг до 300 мг згаданого агента на кілограм маси тіла. Активні агенти за цим винаходом при діабеті або синдромі інсулінорезистентності застосовують для лікування лише одним препаратом або у поєднанні з одним або кількома іншими лікарськими засобами, 9 UA 104987 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 придатними для лікування захворювань цих типів, наприклад, лікарськими речовинами, що сприяють виділенню інсуліну, "обідніми" лікарськими речовинами, що сприяють виділенню інсуліну, бігуанідами або самим інсуліном. Такі додаткові лікарські засоби вводять відповідно до звичайної клінічної практики. У деяких випадках агенти за цим винаходом будуть поліпшувати ефективність лікарських засобів інших класів, уможливлюючи застосування менших (і, таким чином, менш токсичних) доз таких лікарських засобів для введення пацієнтам при задовільних терапевтичних результатах. Встановлені безпечні та ефективні діапазони доз у людей для репрезентативних сполук є такими: метформін (metformin) від 500 мг/добу до 2550 мг/добу; глібурид (glyburide) від 1,25 мг/добу до 20 мг/добу; GLUCOVANCE (комбінована композиція метформіну та глібуриду) від 1,25 мг/добу до 20 мг/добу глібуриду та від 250 мг/добу до 2000 мг/добу метформіну; аторвастатин (atorvastatin) від 10 мг/добу до 80 мг/добу; ловастатин (lovastatin) від 10 мг/добу до 80 мг/добу; правастатин (pravastatin) від 10 мг/добу до 40 мг/добу; та сімвастатин (simvastatin) від 5 мг/добу до 80 мг/добу; клофібрат (clofibrate) - 2000 мг/добу; гемфіброзил (gemfibrozil) від 1200 мг/добу до 2400 мг/добу; розиглітазон (rosiglitazone) від 4 мг/добу до 8 мг/добу; піоглітазон (pioglitazone) від 15 мг/добу до 45 мг/добу; акарбоз (acarbose) від 75 мг/добу до 300 мг/добу; репаглінід (repaglinide) від 0,5 мг/добу до 16 мг/добу. Цукровий діабет типу I: Пацієнти з діабетом типу I лікуються, головним чином, шляхом самостійного введення від однієї до кількох доз інсуліну на добу з частим контролюванням рівня цукру в крові для забезпечення можливості відповідного регулювання дози та періодичності введення інсуліну. Хронічна гіперглікемія веде до виникнення ускладнень, наприклад, нефропатії, невропатії, ретинопатії, вкривання ніг виразками та ранньої смертності; гіпоглікемія, що є наслідком надмірного введення інсуліну, може спричинити розлад пізнавальної здатності або втрату свідомості. Пацієнта з діабетом типу I лікують активним агентом за цим винаходом у дозі від 1 мг/добу до 400 мг/добу, наприклад, від 50 мг/добу до 400 мг/добу Сполуки AH, у формі таблеток або капсул одноразовою дозою або частковими дозами, які вводять через певні проміжки часу. Очікуваним ефектом є зменшення дози або частоти введення інсуліну, необхідних для підтримування рівня цукру крові у задовільному діапазоні та зменшення кількості випадків та тяжкості гіпоглікемічних епізодів. Клінічні наслідки контролюють шляхом визначення рівня цукру в крові та глікозилованого гемоглобіну (показник адекватності контролювання рівня цукру в крові, узагальнений протягом періоду часу, що становить кілька місяців), а також за зменшенням кількості випадків та тяжкості типових діабетичних ускладнень. Біологічно активний агент за цим винаходом можна вводити в поєднанні з трансплантуванням острівців Лангерганса для забезпечення підтримки антидіабетичної ефективності трансплантування острівців Лангерганса. Цукровий діабет типу II: Типовий пацієнт із діабетом типу II (NIDDM) долає це захворювання дієтичним харчуванням та фізичними вправами, а також вживанням лікарських засобів, наприклад, метформіну, глібуриду, репаглініду, розиглітазону або акарбозу, котрі забезпечують деяке поліпшення контролювання рівня цукру в крові у деяких пацієнтів, однак жоден із них не вільний від побічних ефектів або можливого несприятливого кінця лікування внаслідок прогресування захворювання. З часом у пацієнтів, що страждають на NIDDM, виникає порушення функціонування острівців Лангерганса, що обумовлює необхідність інсулінових ін'єкцій значній частині пацієнтів. Очікується, що щоденне лікування активним агентом за цим винаходом (із застосуванням антидіабетичних лікарських засобів інших класів або без них) поліпшить регулювання рівня цукру в крові, зменшить інтенсивність порушення функціонування острівців Лангерганса та зменшить кількість випадків та тяжкість типових діабетичних симптомів. На додаток до цього, активні агенти за цим винаходом забезпечують зниження підвищених рівнів тригліцеридів та жирних кислот у сироватці, і, тим самим, зменшують ризик виникнення серцево-судинних захворювань, які є головною причиною смертності пацієнтівдіабетиків. Відповідний діапазон добових доз для окремих сполук за цим винаходом, призначених для лікування NIDDM (що застосовуються як єдиний препарат для лікування або у поєднанні з іншими антидіабетичними лікарськими засобами), становить від 50 мг до 400 мг для Сполуки AH, від 15 мг до 300 мг для Сполуки AW або від 5 мг до 200 мг для Сполуки BI. Як і в разі всіх інших терапевтичних засобів для лікування діабету, оптимізація дози для окремих пацієнтів здійснюється з урахуванням до потреби, клінічного ефекту та чутливості до побічних ефектів. Гіперліпідемія: Підвищені рівні тригліцеридів та вільних жирних кислот у крові виявляються у значної частини населення і є важливим фактором ризику виникнення атеросклерозу та інфаркту міокарда. Активні агенти за цим винаходом є придатними для зниження рівнів циркулюючих тригліцеридів та вільних жирних кислот у гіперліпідемічних пацієнтів. Відповідний діапазон добових доз окремих сполук за цим винаходом, призначених для лікування 10 UA 104987 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гіпертригліцеридемії, становить від 50 мг до 400 мг для Сполуки AH, від 15 мг до 300 мг для Сполуки AW або від 5 мг до 200 мг для Сполуки BI. Гіперліпідемічні пацієнти часто мають також підвищені рівні холестерину у крові, що також підвищує ризик виникнення серцево-судинних захворювань. Окрім агентів за цим винаходом, гіперліпідемічним пацієнтам можна вводити лікарські засоби, призначені для зниження рівнів холестерину, наприклад, інгібітори HMG-CoAредуктази ("статини"), факультативно включені до складу тієї самої фармацевтичної композиції. Жирова інфільтрація печінки: Значна частина населення страждає на жирову інфільтрацію печінки, відому також як неалкогольний жировий гепатит (NASH); NASH часто пов'язується з ожирінням та діабетом. Жирова дегенерація печінки, присутність краплинок тригліцеридів у гепатоцитах, обумовлює схильність печінки до хронічного запалення (виявляється на біопсійних пробах як інфільтрація запальних лейкоцитів), що можепризвести до фіброзу та цирозу. Жирова інфільтрація печінки виявляється, як правило, спостереженням підвищених сироваткових рівнів гепатоспецифічних ферментів, наприклад, трансаміназ АЛТ та АСТ, які є показниками пошкодження гепатоцитів, а також виникненням симптомів, які включають втомлюваність та біль у ділянці печінки, хоча для встановлення точного діагнозу часто необхідна біопсія. Як показано у Прикладах, сполуки за цим винаходом, наприклад, Сполука AW, знижують сироваткові рівні трансаміназ та вміст жиру у печінці на загальновизнаній тваринній моделі NASH (миші з ожирінням лінії ob/ob) і є, таким чином, придатними для лікування жирової інфільтрації печінки. Відповідний діапазон доз Сполуки AW для лікування жирової інфільтрації печінки становить від 15 мг/добу до 300 мг/добу. Очікуваним корисним ефектом є послаблення запалення печінки та зниження вмісту жиру, наслідком чого є послаблення, припинення або обернення розвитку NASH в напрямку фіброзу та цирозу. Фармацевтичні композиції Цей винахід пропонує фармацевтичну композицію, що містить біологічно активний агент, опис якого наведено вище, та фармацевтично прийнятний носій. Додаткові варіанти втілення фармацевтичної композиції за цим винаходом включають будь-який з варіантів втілення біологічно активних агентів, опис яких наведено вище. Задля запобігання непотрібної надмірності, кожен такий агент та група агентів не згадуються повторно, однак вони включаються до цього опису фармацевтичних композицій так, якби посилання на них повторювались. За варіантом, якому віддається перевага, згадана композиція адаптована для перорального введення, наприклад, у формі таблетки, таблетки з оболонкою, драже, твердої або м'якої желатинової капсули, розчину, емульсії або суспензії. У типовому випадку пероральна композиція містить від 1 мг до 400 мг такого агента. Пацієнту зручно проковтнути одну або дві таблетки, таблетки з оболонкою, драже або желатинові капсули на добу. Відповідно, пероральні композиції для лікування людей за варіантом, якому віддається перевага, містять від 50 мг до 400 мг Сполуки AH, від 15 мг до 300 мг Сполуки AW або від 5 мг до 200 мг Сполуки BI. Згадана композиція, однак, може також бути адаптованою для введення будь-якими іншими традиційними засобами системного введення, у тому числі ректально, наприклад, у формі супозиторіїв, парентерально, наприклад, у форму ін'єкційних розчинів, або інтраназально. Для одержання фармацевтичних композицій згадані біологічно активні сполуки можна піддавати обробці спільно з фармацевтично інертними, неорганічними або органічними носіями. Як такі носії для таблеток, таблеток з оболонкою, драже та твердих желатинових капсул можуть застосовуватись, наприклад, лактоза, кукурудзяний крохмаль або його похідні, тальк, стеаринова кислота або її солі тощо. Придатними носіями для м'яких желатинових капсул є, наприклад, рослинні олії, воски, жири, напівтверді та рідкі поліоли тощо. У залежності від природи активного інгредієнта, жоден із носіїв, окрім самої м'якої желатини, однак, звичайно виявляється непотрібним у разі м'яких желатинових капсул. Придатними носіями для продукування розчинів та сиропів є, наприклад, вода, поліоли, гліцерин, рослинні олії тощо. Придатними носіями для супозиторіїв є, наприклад, природні або гідрогенізовані олії, воски, жири, напіврідкі або рідкі поліоли тощо. До складу фармацевтичних композицій можуть, крім того, входити консерванти, солюбілізатори, стабілізатори, змочувальні речовини, емульгатори, підсолоджуючі речовини, барвні речовини, коригенти, солі для змінювання осмотичного тиску, буферні речовини, покривні речовини або антиоксиданти. Вони можуть містити також інші терапевтично цінні речовини, зокрема, антидіабетичні або гіполіпідемічні засоби, механізм дії яких відрізняється від того, який лежить у основі ефектів сполук за цим винаходом. До речовин, які можна із забезпеченням переваги об'єднувати зі сполуками за цим винаходом в одній лікарській формі, належать (але ними не обмежуються) бігуаніди, наприклад, метформін (metformin), речовини, що сприяють виділенню інсуліну, наприклад, глібурид (glyburide) - засіб на основі 11 UA 104987 C2 5 10 15 сульфонілсечовини, що сприяє виділенню інсуліну, та інші засоби на основі сульфонілсечовини, що сприяють виділенню інсуліну, лікарські засоби, що сприяють зниженню рівня холестерину, наприклад, "статинові" інгібітори HMG-CoA-редуктази, такі як атровастатин (atrovastatin), ловастатин (lovastatin), правастатин (pravastatin) та сімвастатин (simvastatin), агоністи PPARальфа (альфа-рецепторів, активованих проліфераторами пероксисом), наприклад, клофібрат (clofibrate) та гемфіброзил (gemfibrozil), агоністи PPAR-гамма (гамма-рецепторів, активованих проліфераторами пероксисом), наприклад, тіазолідиндіони (наприклад, розиглітазон (rosiglitazone) та піоглітазон (pioglitazone)), інгібітори альфа-глюкозидази, наприклад, акарбоз (acarbose) (який пригнічує розщеплення крохмалю) та "обідні" лікарські речовини, що сприяють виділенню інсуліну, наприклад, репаглінід (repaglinide). Кількості додаткових речовин, що об'єднуються зі сполуками за цим винаходом у одних композиціях, відповідають дозам, що застосовуються у звичайній клінічній практиці. Встановлені безпечні та ефективні діапазони доз для деяких репрезентативних сполук були наведені вище. Схеми реакцій Біологічно активні сполуки за цим винаходом можуть бути одержані за наведеними нижче схемами реакцій. 12 13 9 Сполуку формули I", де X - -CH2CR R -, q та m - 0, t - 0 або 1 та n - 1 або 2, R - водень, 1 1 галоїд або алкоксигрупа, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю, Q - OR , де R - водень або алкіл, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю, тобто сполуки формули: R9 CO-CH2-CR12R13-COQ 20 25 30 35 40 45 50 O-(CH2)t+n-A , 1 де A відповідає визначенню, наведеному вище, та R - водень або алкіл, що містить від 1 12 13 атому до 7 атомів вуглецю, R та R незалежно один від одного є воднем або метилом, можна одержати зі сполуки формули VI за схемою реакції, що наведена на Схемі 1. 9 На схемі реакції, що наведена на Схемі 1, A, t, n та R відповідають визначенню, 6 наведеному вище. R - алкільна група, до складу якої входить від 1 атому до 7 атомів вуглецю, 12 13 R та R незалежно один від одного є воднем або метилом і Y - рухома група. Сполуку формули VI перетворюють в сполуку формули VIII за реакцією стадії (а) шляхом конденсації за Міцунобу сполуки VI зі сполукою VII із застосуванням трифенілфосфіну та діетилазодикарбоксилату. Для здійснення реакції стадії (а) можуть застосовуватись будь-які умови, що традиційно застосовуються у реакціях Міцунобу. Сполуку формули VIII також можна одержати шляхом етерифікації або алкілування сполуки формули VI сполукою формули IX, як у реакції стадії (b). У сполуці формули IX, Y може бути будь-якою звичайною рухомою групою, наприклад, мезилоксигрупою, тозилоксигрупою або галоїдом. Для здійснення реакції стадії (b) можна застосовувати будь-який звичайний метод етерифікації гідроксигрупи шляхом реакції з галоїдом або рухомою групою. Реакції стадії (b) віддається перевага над реакцією стадії (a) у разі, якщо сполука формули IX є легкодоступною. Сполуку формули VIII перетворюють у сполуку формули XI за реакцією стадії (c) шляхом алкілування сполуки формули VIII сполукою формули X. Цю реакцію здійснюють із застосуванням звичайної основи, яка перетворює ацетофенон у складний 3-кетоефір (тобто складний гамма-кетоефір). У реакції стадії (с) може застосовуватись будь-яка звичайна основа, придатна для цієї мети. У разі здійснення цієї реакції перевага, як правило, віддається застосуванню як основ солей лужних металів із гексаметилдисилазаном, наприклад, біс(триметилсиліл)аміду літію. Як правило, цю реакцію здійснюють в інертному розчиннику, наприклад, суміші (5:1) тетрагідрофурану з 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагідро-2(1Н)піримідиноном. Реакції стадії (с) можна виконувати в будь-яких умовах, що традиційно застосовуються при таких реакціях алкілування. 1 Сполукою формули XI є сполука формули I, де R - алкільна група, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю. Сполуку формули XI можна перетворювати у вільну кислоту, тобто сполуку 1 1 формули I, де R - H, шляхом гідролізу складного ефіру. Сполуку формули I, де R - H, можна одержати за допомогою будь-якого звичайного способу гідролізу складного ефіру. Сполуку загальної формули VII можна одержати шляхом відновлення відповідної кислоти формули A-(CH2)t+n-CO2H. Згадану реакцію здійснюють шляхом естерифікації сполуки формули A-(CH2)t+n-CO2H метилйодидом із подальшим відновленням із застосуванням звичайної основи, наприклад алюмогідриду літію тощо, в інертному органічному розчиннику, наприклад 12 UA 104987 C2 тетрагідрофурані тощо. Цю реакцію можна виконувати в будь-яких звичайних умовах здійснення таких відновних реакцій. Схема 1 R9 R9 (a) COCH3 (VI) (VIII) (VII) OH (b) COCH3 A(CH2)t+n-OH O-(CH2)t+n-A A(CH2)t+n-Y (c) R9 R9 (c) COCH3 (VIII) O-(CH2)t+n-A 5 10 Br-CR12R13-CO2R6 (X) CO-CH2-CR12R13-CO2R6 Br-CR12R13-CO2R6 (X) (XI) O-(CH2)t+n-A Сполуку формули VII, де A - 2,6-диметилфеніл, можна одержати зі сполуки формули XCI за схемою реакції, що наведена на Схемі 2. За Схемою 2, сполуку формули XCI можна перетворювати у сполуку формули VII шляхом естерифікації метилйодидом з подальшим відновленням алюмогідридом літію за реакцією стадії (r). Реакцію стадії (r) можна здійснювати із застосуванням звичайного відновника. При здійсненні цієї реакції, перевага, як правило, віддається застосуванню як відновника алюмогідриду літію. Цю реакцію можна виконувати в будь-яких звичайних умовах здійснення таких відновних реакцій. Схема 2 O CH3 (CH2)(t+n-1) COH CH3 r'' (CH2)t+n CH3 CH3 (XCI) 15 OH (VII) Сполуку формули I, де X - -CH2-, q - 0, m - 1, t - 0 або 1 та n - 1, тобто сполуки формули: R9 O-(CH2)t+n-A (CH2)m-CO-CH2-CO2R1 20 25 , 1 9 де A відповідає визначенню, наведеному вище, R - етил та R - водень, галоїд або алкоксигрупа, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю, можна одержати зі сполуки формули XII, де m відповідає визначенню, наведеному вище, за схемою реакції, що наведена на Схемі 3. На Схемі 3 A відповідає визначенню, наведеному вище, Y - рухома група, така як галоїд, 1 мезилоксигрупа або тозилоксигрупа, Y - хлор. За Схемою 3 сполуку формули XII перетворюють в етиловий складний ефір формули XIII із застосуванням етанолу за реакцією стадії (d). Для здійснення цієї реакції можна застосовувати будь-який звичайний спосіб перетворення кислоти в етиловий складний ефір. Сполуку формули XIII можна перетворювати у сполуку формули XIV таким саме чином, як описано вище у зв'язку із реакцією стадії (a) або (b). На стадії (f) сполуку формули XIV піддають гідролізу з одержанням сполуки формули XV. У разі здійснення цієї реакції для гідролізу складного ефіру можна застосовувати будь-який звичайний спосіб основного гідролізу. 13 UA 104987 C2 5 10 Сполуку формули XV перетворюють у хлорангідрид формули XVI за реакцією стадії (g) шляхом реагування із тіонілхлоридом. Для здійснення цієї реакції стадії (g) можна застосовувати будь-які звичайні способи перетворення кислоти в галоїдангідрид. Сполуку формули XVII вводять в реакцію з хлорангідридом формули XVI з одержанням сполуки формули XVIII за реакцією стадії (h). Для здійснення цієї реакції можна застосовувати будь-яку звичайну основу, причому основою, якій віддається перевага, є піридин. Одержані ациловані кислоти Мелдрама (Meldrum acids) не виділяли, а натомість, після відповідної обробки, нагрівали зі зворотним холодильником в абсолютному етанолі з одержанням складних 2-кетоефірів. Цю реакцію стадії (h) можна виконувати в будь-яких звичайних умовах. 1 Сполукою формули XVIII є сполука формули I, де R - етил. Схема 3 R9 R9 (CH2)m-CO2H (XII) (d) (CH2)m-CO2C2H5 A(CH2)t+n-OH (XIII) OH OH A-(CH2)m-Y (IX) or A-(CH2)t+n-OH (VII) (e) R9 R9 (f) (CH2)m-CO2H (CH2)m-CO2C2H5 (XIV) (VIII) O-(CH2)t+n-A O-(CH2)t+n-A (g) R9 R9 (CH2)m-COY1 (CH2)m-CO-CH2-CO2R1 Кислота Мелдрама (XVI) O-(CH2)t+n-A (ХVII) O-(CH2)t+n-A (XVIII) 5 Сполуку формули I, де q - 1, R - алкільна група, що містить від 1 атому до 3 атомів 12 13 вуглецю, де X - -CH2CR R -, m - 0, t - 0 або 1 та n - 1 або 2, тобто сполуки формули: R9 CO-CH2-CR12R13-COQ R5 15 20 O-(CH2)n-N-(CH2)t-A , 1 де A відповідає визначенню, наведеному вище, R - водень або алкіл, що містить від 1 12 13 9 атому до 7 атомів вуглецю, та R і R незалежно один від одного - водень або метил, R 1 1 водень, галоїд або алкоксигрупа, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю, Q - OR , де R водень або алкіл, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю, можна одержати зі сполуки формули XIX, де t та А відповідають визначенню, наведеному вище, за схемою реакції, що наведена на Схемі 4. 1 9 12 13 5 6 На Схемі 4 t, n, A, R , R , R , R та R відповідають визначенню, наведеному вище. R 1 алкільна група, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю, Y - хлор. 14 UA 104987 C2 5 10 15 20 За Схемою 4 сполуку формули XIX мезилюють з одержанням сполуки формули XX за реакцією стадії (i). Мезилювання можна виконувати в будь-яких звичайних умовах. Після цього сполуку формули XX нагрівають зі сполукою формули XXI із одержанням сполуки формули XXII. Реакцію стадії (j) можна виконувати в будь-яких звичайних умовах для одержання аміноспирту. Після цього спиртову групу у сполуці формули XXII замінюють хлором шляхом обробки сполуки формули XXII тіонілхлоридом з одержанням сполуки формули XXIII за реакцією стадії (k). Для здійснення цієї реакції можна застосовувати будь-який звичайний спосіб заміни спиртового гідроксилу галоїдом. Сполуку формули XXIII вводять в реакцію зі сполукою формули VI у присутності основи із застосуванням диметилформаміду як розчинника, за реакцією стадії (l) з одержанням відповідної сполуки формули XXIV. Положення замісників у сполуці формули VI визначає положення замісників у сполуці формули XXIV. Для здійснення реакції стадії (l) можна застосовувати будь-який звичайний спосіб етерифікації гідроксигрупи галоїдом у присутності основи (основою, якій віддається перевага, є карбонат калію). Сполуку формули XXIV перетворюють у сполуку формули XXV за реакцією стадії (m) шляхом алкілування сполуки формули XXIV сполукою формули X у присутності силіламіду лужного металу як основи (наприклад, гексаметилдисилану літію або гексаметилдисилану натрію). Цю реакцію здійснюють таким саме чином, як описано у зв'язку із реакцією стадії (c) Схеми 1. 1 Сполукою формули XXV є сполука формули I, де R - алкільна група, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю. Сполуку формули XXV можна перетворювати у вільну кислоту, тобто 1 сполуку формули I, де R - H, шляхом гідролізу складного ефіру. Будь-який звичайний спосіб 1 гідролізу складного ефіру забезпечує одержання сполуки формули I, де R - H. Схема 4 A(CH2)t-OMs (j) (ХX) (i) A(CH)2-OH (XIX) R5-NH-(CH2)n-OH (XXI) A-(CH2)t-N-(CH2)n-OH (XXII) (k) R5 R9 COCH3 A-(CH2)t-N-(CH2)n-Y1 R9 (XXIII) R5 (XXIV) COCH3 O-(CH2)n-N-(CH2)t-A (m) (VI) OH Br-CR12R13-CO2R6 (X) R9 CO-CH2-CR12R13-CO2R6 R5 O-(CH2)n-N-(CH2)t-A (XXV) 25 Сполуку формули I, де X - -CH2CH(NHAc), m - 0, q - 0, t - 0 або 1 та n - 1 або 2, тобто сполуки формули: R9 CO-CH2-CH(NHAc)-COQ O-(CH2)n-A , 15 UA 104987 C2 1 5 10 15 20 25 де A відповідає визначенню, наведеному вище, R - водень або алкіл, що містить від 1 9 атому до 7 атомів вуглецю, та R - водень, галоїд або алкоксигрупа, що містить від 1 атому до 3 1 1 атомів вуглецю, Q - OR , де R - водень або алкіл, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю, можна одержати зі сполуки формули VIII за схемою реакції, що наведена на Схемі 5. 9 1 7 На Схемі 5 t, n, A, R та R відповідають визначенню, наведеному вище. R - алкільна група, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю. Сполуку формули VIII одержують таким саме чином, як описано вище у зв'язку із реакцією стадій (a) або (b) на Схемі 1. Сполуку формули VIII перетворюють у сполуку формули XXVI селективним бромуванням метилкетонової групи за реакцією стадії (n) шляхом обробки сполуки формули VIII CuBr 2. Для здійснення реакції стадії (n) можна застосовувати будь-які умови селективного бромування з перетворенням метилкетону на 1-бромкетон. Сполуку формули XXVI можна перетворювати в сполуку формули XXVIII за реакцією стадії (o) шляхом обробки сполуки формули XXVI натрієвою сіллю сполуки формули XXVII в етанолі. Цю реакцію можна виконувати в будь-яких звичайних умовах здійснення реакції алкілування. Сполуку формули XXVIII перетворюють у сполуку формули XXIX за реакцією стадії (p) шляхом відщеплення групи складного ефіру із застосуванням 4 еквівалентів гідроксиду натрію. Спостерігалась початкова монодеестерифікація з подальшим повільним гідролізом залишкового етилового складного ефіру. Сполуку формули XXIX одержали шляхом видалення розчинника та витримування залишку в оцтовій кислоті. 1 Сполукою формули XXIX є сполука формули I, де R - H. 7 Сполуку формули XXIX можна перетворювати в сполуку формули XXXI, де R - алкільна група, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю, шляхом естерифікації карбонової кислоти сполукою формули XXX із застосуванням N,N-дициклогексилкарбодііміду як дегідратаційного конденсаційного агента. Цю реакцію стадії (q) можна виконувати в будь-яких звичайних умовах здійснення цієї реакції. 1 Сполукою формули XXXI є сполука формули I, де R - алкільна група, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю. Схема 5 R9 R9 (n) COCH3 CO-CH2-Br O-(CH2)t+n-A O-(CH2)t+n-A (XIII) (XXVI) (o) NH(Ac)CH(CO2C2H5)2 (XXVII) R9 CO2R1 R9 CO-CH2-CH-NHAc (p) CO2Et CO-CH2-C-NHAc (XIV) O-(CH2)t+n-A O-(CH2)t+n-A (ХXIX) (q) CO2Et (XXVIII) R7-OH (XXX) CO2R7 R9 CO-CH2-CH-NHAc O-(CH2)t+n-A 30 (XXXI) Сполуку формули I, де X - -CH2-, q та m - 0, t - 0 або 1 та n - 1 або 2, тобто сполуки формули: 16 UA 104987 C2 R9 COCH2CO2R1 O-(CH2)t+n-A 5 10 15 , 9 де t, n та A відповідають визначенню, наведеному вище, R - водень, галоїд або 1 алкоксигрупа, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю та R - етил, можна одержати зі сполуки формули LX за схемою реакції, що наведена на Схемі 6. 9 На схемі реакції, що наведена на Схемі 6, А, t, R та n відповідають визначенню, 1 наведеному вище, Y - рухома група і Y - хлор. За Схемою 6 сполуку формули LX перетворюють у сполуку формули LXI таким саме чином, як описано вище у зв'язку із реакцією стадій (a) або (b) на Схемі 1. На стадії (q) сполуку формули LXI гідролізують з одержанням сполуки формули LXII таким саме чином, як описано вище у зв'язку із реакцією стадії (f) на Схемі 3. Сполуку формули LXII перетворюють на сполуку формули LXIII за реакцією стадії (r) таким саме чином, як описано у зв'язку із реакцією стадії (g) на Схемі 3. Сполуку формули LXIV спочатку обробляють 2 екв. н-бутиллітію при низькій температурі, після чого додають сполуку формули LXIII із одержанням сполуки формули LXV (Віренга В. (Weirenga W.), Скулнік Г. (Skulnick H.), H.I.J.O.C., 1979, 44, 310-311). 1 Сполукою формули LXV є сполука формули I, де R - етил. Схема 6 A(CH2)t+n-Y (XI) або R9 CO2C2H5 R9 CO2C2H5 A(CH2)t+n-OH (VII) (p') OH O-(CH2)t+n-A (LX) (LXI) (q') R9 R9 (r') COY1 CO2H O-(CH2)t+n-A O-(CH2)t+n-A (LXIII) (s') (LXII) 2 екв. н-бутиллітію BtOCOCH2COOH (LXIV) R9 COCH2CO2R1 O-(CH2)t+n-A (LХV) 5 20 Сполуку формули I, де q - 1, R - алкільна група, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю, де X - -CH2-, m - 0, t - 0 або 1 та n - 1 або 2, тобто сполуки формули: 17 UA 104987 C2 R9 COCH2CO2R1 R5 O-(CH2)n-N-(CH2)t-A 5 10 15 20 , 9 де A відповідає визначенню, наведеному вище, R - водень, галоїд або алкоксигрупа, що 1 містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю та R - етил, можна одержати зі сполуки формули LX за схемою реакції, що наведена на Схемі 7. 9 На схемі реакції, що наведена на Схемі 7, А, t, R та n відповідають визначенню, 1 5 наведеному вище, Y - хлор. R - алкільна група, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю. За Схемою 7 сполуку формули LX вводять в реакцію зі сполукою формули LXIII (яку одержали таким саме чином, як описано на Схемі 4) з одержанням сполуки формули LXVI за реакцією стадії (t). Цю реакцію здійснюють таким саме чином, як описано вище у зв'язку із реакцією стадії (l) на Схемі 4. На стадії (u), сполуку формули LXVI гідролізують з одержанням сполуки формули LXVII таким саме чином, як описано у зв'язку із реакцією стадії (f) на Схемі 3. Сполуку формули LXVII перетворюють у сполуку формули LXVIII за реакцією стадії (v) таким саме чином, як описано у зв'язку із реакцією стадії (g) на Схемі 3. Сполуку формули LXIV спочатку обробляють 2 екв. н-бутиллітію при низькій температурі, після чого додають сполуку формули LXIII із одержанням сполуки формули LXV (Віренга В. (Weirenga W.), Скулнік Г. (Skulnick H.), H.I.J.O.C., 1979, 44, 310-311). 1 Сполукою формули LXIX є сполука формули I, де R - алкільна група, що містить 2 атоми вуглецю. Схема 7 R5 A(CH2)t-N-(CH2)n-Y1 (XXIII) R9 CO2C2H5 R9 CO2C2H5 (t') R5 OH O-(CH2)n-N-(CH2)t-A (LXI) (LXI) (LX) (u') R9 R9 (v') COY1 CO2H R5 R5 O-(CH2)n-N-(CH2)t-A (LXI) (LXVIII) (w') 2 екв. бутиллітію EtOCOCH2CO2H (LXIV) O-(CH2)n-N-(CH2)t-A (LXI) (LXII) (LXVII) R9 COCH2CO2R1 R5 O-(CH2)n-N-(CH2)t-A (LXI) (LXII) (LXIX) 18 UA 104987 C2 5 5 Сполуку формули I, де q - 1, R - алкільна група, що містить від 1 атому до 3 атомів 1 9 вуглецю, R - водень або алкіл, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю, R - водень, галоїд 1 1 або алкоксигрупа, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю, Q - OR , де R - водень або алкіл, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю, X - -CH2CH(NHAc), m - 0, t - 0 або 1 та n - 1 або 2, тобто сполуки формули: R9 COQ CO-CH2-CH-NHAc R5 O-(CH2)n-N-(CH2)t-A 10 15 20 25 30 , 1 де t, n, A та R відповідають визначенню, наведеному вище, можна одержати зі сполуки формули VI за схемою реакції, що наведена на Схемі 8. 9 1 7 На Схемі 8 t, n, А, R та R відповідають визначенню, наведеному вище. R - алкільна група, 5 що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю, R - алкільна група, що містить від 1 атому до 3 1 атомів вуглецю, Y - хлор. Сполуку формули XXIV одержують таким саме чином, як описано вище у зв'язку із реакцією стадії (l) на Схемі 4. Сполуку формули XXIV перетворюють у сполуку формули LXX селективним бромуванням метилкетонової групи за реакцією стадії (x) шляхом обробки сполуки формули XXIV CuBr 2. Для здійснення реакції стадії (x) можуть застосовуватись будь-які умови селективного бромування з перетворенням метилкетону в 1-бромкетон. Сполуку формули LXX можна перетворювати в сполуку формули LXXI за реакцією стадії (y) шляхом обробки сполуки формули LXX натрієвою сіллю сполуки формули XXVII в етанолі. Для здійснення реакції алкілування можна застосовувати будь-які звичайні умови. Сполуку формули LXXI перетворюють у сполуку формули LXXII за реакцією стадії (z) шляхом деестерифікації із застосуванням 4 екв. гідроксиду натрію. Під час реакції відбувалась початкова монодеестерифікація з подальшим повільним гідролізом залишкового етилового складного ефіру. Сполуку формули LXXII одержали шляхом видалення розчинника та витримування залишку в оцтовій кислоті. 1 Сполукою формули LXXII є сполука формули I, де R - H. 7 Сполуку формули LXXII можна перетворювати в сполуку формули LXXIII, де R - алкільна група, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю, шляхом естерифікації карбонової кислоти сполукою формули XXX із застосуванням N,N-дициклогексилкарбодііміду як дегідратаційного конденсаційного агента. Для виконання реакції стадії (a) можна застосовувати будь-які звичайні умови здійснення цієї реакції. 1 Сполукою формули LXXIII є сполука формули I, де R - алкільна група, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю. 19 UA 104987 C2 Схема 8 R5 R9 COCH3 R9 A(CH2)t-N-(CH2)n-Y1 COCH3 (d) R5 OH (VI) O-(CH2)n-N-(CH2)t-A (XXIV) (x') R9 CO2Et R9 NH(Ac)CH(CO2C2H5)2 (XXVII) R5 CO2Et COCH2Br (y') CO-CH2-C-NHAc R5 O-(CH2)n-N-(CH2)t-A O-(CH2)n-N-(CH2)t-A (z') (LXXI) R9 (LXX) R9 CO2R1 CO2R7 R7-OH (XXX) CO-CH2-CH-NHAc CO-CH2-CH-NHAc (a") R5 R5 O-(CH2)n-N-(CH2)t-A O-(CH2)n-N-(CH2)t-A (LXXIII) (LXХII) 9 5 Сполуку формули I, де X - -CH2CH(NHAc), R - водень, галоїд або алкоксигрупа, що містить 1 1 від 1 атому до 3 атомів вуглецю, Q - OR , де R - водень або алкіл, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю, m - 1, q - 0, t - 0 або 1 та n - 1 або 2, тобто сполуки формули: R9 COQ CH2CO-CH2-CH-NHAc O-(CH2)t+n-A 10 15 20 , 1 де A відповідає визначенню, наведеному вище, та R - водень або алкіл, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю, можна одержати зі сполуки формули LXXIV за схемою реакції, що наведена на Схемі 9. 9 1 7 На Схемі 9 t, n, А, R та R відповідають визначенню, наведеному вище. R - алкільна група, 5 що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю, R - алкільна група, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю. Сполуку формули LXXIV можна одержати за способом, опис якого наведено Мерфі (Murphy) та іншими (J.C.S.Perkin 1, 1980, 1555-1566). Сполуку формули LXXIV можна алкілувати з одержанням сполуки формули LXXV за реакцією стадії (b) із використанням сполуки формули VII та застосуванням того саме методу, опис якого наведено у зв'язку із реакційною стадією (a) на Схемі 1, або сполуки формули IX із застосуванням карбонату калію як основи для алкілування. Реакцію здійснюють таким саме чином, як описано вище у зв'язку із реакцією стадії (l) на схемі 4. Після цього сполуку формули LXXV піддають селективному бромуванню при температурі 0 °C шляхом додавання крапля за краплею 30 % (мас.) розчину HBr в оцтовій кислоті з одержанням сполуки формули LXXVI за реакцією стадії (с). Для здійснення цієї реакції стадії 20 UA 104987 C2 5 10 15 (с) можна застосовувати будь-який звичайний спосіб перетворення селективно заміщеного ацетону на 1-бромацетон. Сполуку формули LXXVI перетворюють у сполуку формули LXXVII за реакцією стадії (d) таким саме чином, як описано вище у зв'язку із реакцією стадії (о) на Схемі 5. Сполука формули LXXVII перетворюють у сполуку формули LXXVIII за реакцією стадії (e) шляхом деестерифікації із застосуванням 4 екв. гідроксиду натрію. Спостерігалась початкова монодеестерифікація з подальшим повільним гідролізом залишкового етилового складного ефіру. Сполуку формули LXXVIII одержали шляхом видалення розчиннику та витримування залишку у оцтовій кислоті. 1 Сполукою формули LXXVIII є сполука формули I, де R - H. 7 Сполуку формули LXXVIII можна перетворювати в сполуку формули LXXIX, де R - алкільна група, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю, шляхом естерифікації карбонової кислоти сполукою формули XXX із застосуванням N,N-дициклогексилкарбодііміду як дегідратаційного конденсаційного агента. Для виконання реакції стадії (f) можна застосовувати будь-які звичайні умови здійснення цієї реакції. 1 Сполукою формули LXXIX є сполука формули I, де R - алкільна група, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю. Схема 9 R9 CH2COCH3 A(CH2)t+n-Y (IX) або R9 CH2COCH3 A(CH2)t+n-OH (VII) (b") OH (LXXIV) O-(CH2)t+n-A (LXXV) (c") R9 CO2Et CO-CH2-C-NHAc R9 NH(Ac)CH(CO2C2H5)2 CH2COCH2Br (XXVII) (d'') CO2Et O-(CH2)t+n-A O-(CH2)t+n-A (LXXVII) (LXXVI) (e'') R9 R9 CO2R1 CO2R7 R7-OH (XXX) CO-CH2-CH-NHAc CO-CH2-CH-NHAc (f") O-(CH2)t+n-A O-(CH2)t+n-A (LXXIX) (LXХVIII) 20 5 Сполуку формули I, де q - 1, R - алкільна група, що містить від 1 до 3 атомів вуглецю, де X 9 -CH2CH(NHAc), m - 1, t - 0 або 1 та n - 1 або 2, R - водень, галоїд або алкоксигрупа, що містить 1 1 від 1 атому до 3 атомів вуглецю, Q - OR , де R - водень або алкіл, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю, тобто сполуки формули: 21 UA 104987 C2 R9 COQ CH2CO-CH2-CH-NHAc R5 O-(CH2)n-N-(CH2)t-A 5 10 15 20 25 30 , 1 де A відповідає визначенню, наведеному вище, та R - водень або алкіл, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю, можна одержати зі сполуки формули LXXIV за схемою реакції, що наведена на Схемі 10. 9 1 7 На Схемі 10 t, n, А, R та R відповідають визначенню, наведеному вище. R - алкільна 5 група, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю, R - алкільна група, що містить від 1 атому до 1 3 атомів вуглецю. Y - хлор. Сполуку формули LXXIV можна одержати за способом, опис якого наведено Мерфі (Murphy) та іншими, J.C.S.Perkin 1, 1980, 1555-1566. За Схемою 10 сполуку формули LXXIV вводять в реакцію зі сполукою формули XXIII (яку одержали таким саме чином, як описано на Схемі 4) з одержанням сполуки формули LXXX за реакцією стадії (g). Цю реакцію здійснюють таким саме чином, як описано вище у зв'язку із реакцією стадії (l) на Схемі 4. Після цього сполуку формули LXXX піддають селективному бромуванню при температурі 0 °C шляхом додавання крапля за краплею 30 % (мас.) розчину HBr у оцтовій кислоті з одержанням сполуки формули LXXXI за реакцією стадії (h). Для здійснення реакції стадії (h) можна застосовувати будь-який звичайний спосіб перетворення заміщеного ацетону в 1бромацетон. Сполуку формули LXXXI перетворюють у сполуку формули LXXXII за реакцією стадії (i) таким саме чином, як описано вище у зв'язку із реакцією стадії (о) на Схемі 5. Сполуку формули LXXXII перетворюють у сполуку формули LXXXIII за реакцією стадії (j) таким саме чином, як описано вище у зв'язку із реакцією стадії (p) на Схемі 5. 1 Сполукою формули LXXXIII є сполука формули I, де R - H. 7 Сполуку формули LXXXIII можна перетворювати в сполуку формули LXXXIV, де R алкільна група, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю, шляхом естерифікації карбонової кислоти сполукою формули XXX із застосуванням N,N-дициклогексилкарбодііміду як дегідратаційного конденсаційного агента. Для виконання реакції стадії (k) можна застосовувати будь-які звичайні умови здійснення цієї реакції. 1 Сполукою формули LXXXIV є сполука формули I, де R - алкільна група, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю. 22 UA 104987 C2 Схема 10 R5 R9 R9 A(CH2)t-N-(CH2)n-Y1 (XXIII) CH2COCH3 CH2COCH3 R5 (g") OH (LXXIV) O-(CH2)n-N-(CH2)t-A (LXXX) (h") R9 CO2Et CH2CO-CH2-C-NHAc R5 R9 NH(Ac)CH(CO2C2H5)2 CO2Et CH2COCH2Br (XXVII) R5 (i'') O-(CH2)n-N-(CH2)t-A (LXXXII) O-(CH2)n-N-(CH2)t-A (LXXXI) (j'') R9 CO2R1 CH2CO-CH2-CH-NHAc R5 R9 CO2R7 R7-OH (XXX) CH2CO-CH2-CH-NHAc R5 (k") O-(CH2)n-N-(CH2)t-A O-(CH2)n-N-(CH2)t-A (LXХXIII) (LXXXIV) 12 5 13 9 Сполуку формули I, де X - -CH2CR R -, R - водень, галоїд або алкоксигрупа, що містить 1 1 від 1 атому до 3 атомів вуглецю, Q - OR , де R - водень або алкіл, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю, q - 0, m - 1, t - 0 або 1 та n - 1 або 2, тобто сполуки формули: R9 CH2CO-CH2-CR12R13-COQ O-(CH2)t+n-A 10 15 20 , 1 де A відповідає визначенню, наведеному вище, R - водень або алкіл, що містить від 1 12 13 атому до 7 атомів вуглецю, та R і R незалежно один від одного є воднем або метилом, можна одержати зі сполуки формули LXXIV за схемою реакції, що наведена на Схемі 11. 9 12 13 На схемі реакції, що наведена на Схемі 11, А, t, R , R , R та n відповідають визначенню, 6 наведеному вище. R - алкільна група, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю та Y - рухома група. Сполуку формули LXXV одержують зі сполуки формули LXXIV таким саме чином, як описано вище у зв'язку із реакцією стадії (b) на Схемі 9. Сполуку формули LXXV перетворюють у сполуку формули LXXXV за реакцією стадії (l) шляхом селективного алкілування сполуки формули LXXV сполукою формули X. Цю реакцію здійснюють із застосуванням звичайної основи, яка перетворює заміщений кетон на складний гамма-кетоефір. У разі здійснення цієї реакції перевага, як правило, віддається застосуванню діізопропіламіду літію як основи. Алкілування буде відбуватись на найменш стерично утрудненій метильній групі. Як правило, цю реакцію здійснюють у інертному розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані або 1,2-диметоксіетані, при температурі -78 °C. 23 UA 104987 C2 1 5 Сполукою формули LXXXV є сполука формули I, де R - алкільна група, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю. Сполуку формули LXXXV можна перетворювати в вільну кислоту, 1 тобто сполуку формули I, де R - H, шляхом гідролізу складного ефіру. Сполуку формули I, де 1 R - H, можна одержати за допомогою будь-якого звичайного способу гідролізу складного ефіру. Схема 11 R9 CH2COCH3 A(CH2)t+n-Y (IX) або R9 CH2COCH3 A(CH2)t+n-OH (VII) OH (LXXIV) (b") O-(CH2)t+n-A (LXXV) (l") Br-CR12R13-CO2R6 (X) R9 CH2CO-CH2-CR12R13-CO2R6 O-(CH2)t+n-A (LXXXV) 5 Сполуку формули I, де q - 1, R - алкільна група, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю, де X - -CH2-, m - 1, t - 0 або 1 та n - 1 або 2, тобто сполуки формули: R9 (CH2)m-CO-CH2-CO2R1 R5 O-(CH2)n-N-(CH2)t-A (LXI) 10 15 20 25 , 9 де A відповідає визначенню, наведеному вище, R - водень, галоїд або алкоксигрупа, що 1 містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю та R - етил, можна одержати зі сполуки формули XIII, де m відповідає визначенню, наведеному вища, за схемою реакції, що наведена на Схемі 12. 1 На Схемі 12 А відповідає визначенню, наведеному вище, Y - хлор. Сполуку формули XIII (яку одержали таким саме чином, як описано вище у зв'язку із реакцією стадії (d) на Схемі 3) можна перетворювати в сполуку формули LXXXVI за реакцією стадії (m) таким саме чином, як описано вище у зв'язку із реакцією стадії (l) на Схемі 4. На стадії (n), сполуку формули LXXXVI піддають гідролізу із одержанням сполуки формули LXXXVII. У разі здійснення цієї реакції для гідролізу складного ефіру можна застосовувати будьякий звичайний спосіб основного гідролізу. Сполуку формули LXXXVII перетворюють у хлорангідрид формули LXXXVIII за реакцією стадії (o) шляхом реагування із тіонілхлоридом. Для здійснення цієї реакції можна застосовувати будь-який звичайний спосіб перетворення кислоти в галоїдангідрид. Сполуку формули XVII вводять в реакцію зі сполукою формули LXXXVIII із одержанням сполуки формули LXXXIX за реакцією стадії (p). Для здійснення цієї реакції можна застосовувати будь-яку звичайну основу, при цьому основою, якій віддається перевага, є піридин. Для здійснення реакції стадії (p) можна застосовувати будь-які звичайні умови. 1 Сполукою формули LXXXIX є сполука формули I, де R - етил. 24 UA 104987 C2 Схема 12 R5 R9 (CH2)m-CO2C2H5 A(CH2)t-N-(CH2)n-Y1 (XXIII) R9 CH2CO2C2H5 R5 (m'') O-(CH2)n-N-(CH2)t-A (LXI) (LXXXVI) OH (LX) (n') R9 R9 (o'') CH2CO2H CH2COY1 R5 R5 O-(CH2)n-N-(CH2)t-A (LXI) (LXXXVIII) (p'') O-(CH2)n-N-(CH2)t-A (LXI) (LXII) (LXXXVII) Кислота Мелдрама (XVІІ) R9 (CH2)m-CO-CH2-CO2R1 R5 O-(CH2)n-N-(CH2)t-A (LXI) (LXII) (LXXXIX) 5 5 Сполуку формули I, де q - 1, R - алкільна група, що містить від 1 атому до 3 атомів 12 13 9 вуглецю, де X - -CH2CR R -, R - водень, галоїд або алкоксигрупа, що містить від 1 атому до 3 1 1 атомів вуглецю, Q - OR , де R - водень або алкіл, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю, m - 1, t - 0 або 1 та n - 1 або 2, тобто сполуки формули: R9 CH2-CO-CH2-CR12R13-COQ R5 O-(CH2)n-N-(CH2)t-A (LXI) 10 15 , 1 де A відповідає визначенню, наведеному вище, R - водень абоалкіл, що містить від 1 12 13 атому до 7 атомів вуглецю, та R і R незалежно один від одного є воднем або метилом, можна одержати зі сполуки формули LXXIV за схемою реакції, що наведена на Схемі 13. 9 12 13 5 На схемі реакції, що наведена на Схемі 13, R , R , R , R , А, t та n відповідають 6 визначенню, наведеному вище. R - алкільна група, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю. Сполуку формули LXXX одержують зі сполуки формули LXXIV таким саме чином, як описано вище у зв'язку із реакцією стадії (g) на Схемі 10. Сполуку формули LXXX перетворюють у сполуку формули XC за реакцією стадії (q) шляхом алкілування сполуки формули LXXX сполукою формули X. Цю реакцію здійснюють із застосуванням звичайної основи, яка перетворює кетон на складний 3-кетоефір. У разі здійснення цієї реакції перевага, як правило, віддається застосуванню діізопропіламіду літію як 25 UA 104987 C2 5 основи. Алкілування буде відбуватись на найменш стерично утрудненій метильній групі. Як правило, цю реакцію здійснюють у інертному розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані або 1,2диметоксіетані, при температурі -78 °C. 1 Сполукою формули XC є сполука формули I, де R - алкільна група, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю. Сполуку формули XC можна перетворювати в вільну кислоту, тобто 1 1 сполуку формули I, де R - H, шляхом гідролізу складного ефіру. Сполуку формули I, де R - H, можна одержати за допомогою будь-якого звичайного способу гідролізу складного ефіру. Схема 13 R9 R9 Br-CR12R13-CO2R6 (X) CH2COCH3 (q") R5 R5 O-(CH2)n-N-(CH2)t-A (LXI) O-(CH2)n-N-(CH2)t-A (LXI) (LXXX) 10 CH2-CO-CH2-CR12R13-COQ (XC) Сполуку формули II, де Z R4 -CH2-CH-CO2R1 4 m - 0, r - 1, q - 0, t - 0 або 1 та n - 1 або 2, R - -NHCO2C(CH3)3-, -NHCH3 або -NHCH2CH3, тобто сполуки формули: R9 CO2R1 CO-CH2-S R4 O-(CH2)t+n-A (LXI) 15 20 25 30 35 , 1 де A та R відповідають визначенню, наведеному вище, можна одержати зі сполуки формули XXVI за схемою реакції, що наведена на Схемі 14. 1 7 На Схемі 14 t, n, A та R відповідають визначенню, наведеному вище. R - алкільна група, 8 що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю. R - алкільна група, що містить від 1 атому до 2 1 атомів вуглецю. Y - галоїд, за варіантом, якому віддається перевага, бром. За Схемою 14, сполуку формули XXVI (яку одержали таким саме чином, як описано вище у зв'язку із реакцією стадії (n) на Схемі 5) вводять в реакцію зі сполукою формули XXXII у присутності основи з одержанням сполуки формули XXXIII за реакцією стадії (r). У разі здійснення цієї реакції перевага, взагалі, віддається застосуванню триетиламіну як основи. Для здійснення цієї реакції можна застосовувати будь-який звичайний спосіб реагування Boc-cysOЕt із галоїдом. 4 1 Сполукою формули XXXIII є сполука формули II, де R - -NHCO2C(CH3)3 та R - етил. Сполуку формули XXXIII можна перетворювати в вільну кислоту, тобто сполуку формули II, 1 1 4 де R - H, шляхом гідролізу складного ефіру. Сполуку формули II, де R - H та R - NHCO2C(CH3)3, можна одержати за допомогою будь-якого звичайного способу гідролізу складного ефіру. Сполуку формули XXXIII перетворюють у сполуку формули XXXV спочатку за реакцією стадії (s) шляхом відщеплення захисної t-бутоксигрупи за допомогою трифтороцтової кислоти та заміни її на нижчий алкіл, що містить від 1 атому до 2 атомів вуглецю, за реакцією стадії (t). Для здійснення цієї реакції можна застосовувати будь-який звичайний спосіб конденсування аміну з галоїдалкілом. 4 Сполукою формули XXXV є сполука формули II, де R - амін, що містить від 1 атому до 2 1 атомів вуглецю, та R - алкільна група, що містить 2 атоми вуглецю. Сполуку формули XXXV 1 можна перетворювати в вільну кислоту, тобто сполуку формули XXXVI, де R - H, шляхом 26 UA 104987 C2 5 10 основного гідролізу за реакцією стадії (u). Сполукою формули XXXVI є сполука формули II, де 4 1 R - -NHCH3 або -NHCH2CH3 та R - H. 7 Сполуку формули XXXVI можна перетворювати в сполуку формули XXXVII, де R - алкільна група, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю, шляхом естерифікації карбонової кислоти сполукою формули XXX із застосуванням N,N-дициклогексилкарбодііміду як дегідратаційного конденсаційного агента. Для виконання реакції стадії (v) можна застосовувати будь-які звичайні умови здійснення цієї реакції. 1 Сполукою формули XXXVII є сполука формули II, де R - алкільна група, що містить від 1 4 атому до 7 атомів вуглецю, та R - -NHCH3 або -NHCH2CH3. Схема 14 Boc-Cys-OEt (XXXII) CO-CH2-Br CO-CH2-S (r) O-(CH2)t+n-A (XXVI) CO2Et NHCO2C(CH3)3 O-(CH2)t+n-A (LXI) (XXXIII) (s) (t) CO2R1 CO-CH2-S R8-Y1 (XXXIV) (u) CO-CH2-S NHR8 CO2Et NHR8 O-(CH2)t+n-A (LXI) O-(CH2)t+n-A (LXI) (XXXVI) (XXXV) R7-OH (XXX) (v) CO2R7 CO-CH2-S NHR8 O-(CH2)t+n-A (LXI) (XXXVII) Сполуку формули II, де Z N N NH , m та q - 0, r - 1, t - 0 або 1 та n - 1 або 2, тобто сполуки формули: N CO-CH2-S 15 20 N NH O-(CH2)t+n-A , де A відповідає визначенню, наведеному вище, можна одержати зі сполуки формули VIII, де t, n та A відповідають визначенню, наведеному вище, за схемою реакції, що наведена на Схемі 15. За Схемою 15 сполуку формули VIII (яку одержали таким саме чином, як описано вище у зв'язку із реакцією стадії (p) або (b) на Схемі 1) перетворюють у сполуку формули XXVI таким саме чином, як описано у реакції стадії (n) на Схемі 5. 27 UA 104987 C2 5 Сполуку формули XXVI вводять в реакцію зі сполукою формули XXXVIII у присутності основи, де основою, якій віддається перевага, є триетиламін, з одержанням сполуки формули XXXIX. Для здійснення реакції стадії (w) можна застосовувати будь-який звичайний спосіб проведення реакції тіолу з галоїдною сполукою. Сполуку формули II, де Z R4 -CH2-CH-CO2R1 , 4 m - 0, r - 1, t - 0 або 1 та n - 1 або 2, R - H, тобто сполуки формули: CO-CH2-S-CH2-CH2-CO2R1 O-(CH2)t+n-A 10 15 20 , 1 де t, n, A та R відповідають визначенню, наведеному вище, можна одержати зі сполуки формули VIII, за схемою реакції, що наведена на Схемі 15. 1 На схемі реакції, що наведена на Схемі 15, t, n, A та R відповідають визначенню, 6 наведеному вище. R - алкільна група, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю. Сполуку формули VIII одержують таким саме чином, як описано вище у зв'язку із реакцією стадії (a) або (b) на Схемі 1. Сполуку формули XXVI одержують зі сполуки формули VIII таким саме чином, як описано вище у зв'язку із реакцією стадії (n) на Схемі 5. Сполуку формули XXVI вводять в реакцію зі сполукою формули XL у присутності основи, де основою, якій віддається перевага, є триетиламін, з одержанням сполуки формули XLI. Для здійснення реакції стадії (x) можна застосовувати будь-який звичайний спосіб проведення реакції тіолу з 1-бромкетоном. 1 Сполукою формули XLI є сполука формули II, де R - алкільна група, що містить від 1 атому до 7 атомів вуглецю. Сполуку формули XLI можна перетворювати в вільну кислоту, тобто 1 1 сполуку формули II, де R - H, шляхом гідролізу складного ефіру. Сполуку формули II, де R - H, можна одержати за допомогою будь-якого звичайного способу гідролізу складного ефіру. 25 28