Сполуки поліциклічної сечовини з антибактеріальними властивостями

1. Сполука формули (І): (R3)m (R4)p O (19) 1 3 лишок, то азот може бути необов'язково заміще14 ний групою, вибраною з R ; 5 15 16 R вибирають із гідрокси, С1-6алкокси, -N(R )(R ) і з'єднаного через азот гетероциклілу; де згаданий С1-6алкокси може бути необов'язково заміщений за 17 вуглецем одним або декількома R ; і де, якщо згаданий з'єднаний через азот гетероцикліл містить -NH- залишок, то азот може бути необов'язково 18 заміщений групою, вибраною з R ; 6 7 11 17 R , R , R і R є замісниками за вуглецем й кожний незалежно вибраний з гало, нітро, ціано, гідрокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, С1-6алкілу, С2-6алкенілу, С2-6алкінiлу, С1-6алкокси, С1-6алканоїлу, С1-6алканоїлокси, N-(С1N,N-(С1-6алкіл)2аміно, С16алкіл)аміно, 6алканоїламіно, N-(С1-6алкіл)карбамоїлу, N,N-( С16алкіл)2карбамоїлу, С1-6алкіл(О)а, де а приймає значення від 0 до 2, С1-6алкоксикарбонілу, С16алкоксикарбоніламіно, N-(С1-6алкіл)сульфамоїлу, N,N-(С1-6алкіл)2сульфамоїлу, С16алкілсульфоніламіно, карбоциклілу або гетероци6 7 11 17 клілу; де R , R , R і R незалежно один від одного можуть бути необов'язково заміщені за вугле19 цем одним або декількома R ; і де, якщо згаданий гетероцикліл містить -NH-залишок, то азот може бути необов'язково заміщений групою, вибраною з 20 15 16 R ; R і R незалежно вибирають із водню, С16алкілу, С1-6алкокси, С1-6алканоїлу, карбоциклілу 15 16 або гетероциклілу; де R і R незалежно один від одного можуть бути необов'язково заміщені за 21 вуглецем одним або декількома R ; і де, якщо згаданий гетероцикліл містить -NH- залишок, то азот може бути необов'язково заміщений групою, 22 вибраною з R ; 8 12 13 14 18 20 22 R , R , R , R , R , R і R незалежно вибирають із С1-6алкілу, С3-6циклоалкілу, С1-6алканоїлу, С1-6алкілсульфонілу, С1-6алкоксикарбонілу, карбамоїлу, N-(С1-6алкіл)карбамоїлу, N,N-(С16алкіл)карбамоїлу, бензилу, бензилоксикарбонілу, 8 12 13 14 бензоїлу й фенілсульфонілу; де R , R , R , R , 18 20 22 R , R і R незалежно один від одного можуть бути необов'язково заміщені за вуглецем одним 23 9 10 або декількома R ; R і R незалежно вибирають із прямого зв'язку, -О-, 24 25 26 -N(R )-, -C(O)-, -N(R )C(O)-, -C(O)N(R )-, -S(O)S-, 27 28 24 25 26 27 -SO2N(R )- або -N(R )SO2-; де R , R , R , R і 28 R незалежно вибирають із водню або С1-6алкілу й s приймає значення 0-2; і 19 21 23 R , R і R незалежно вибирають із гало, нітро, ціано, гідрокси, трифторметокси, трифторметилу, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, метилу, етилу, метокси, етокси, ацетилу, ацетокси, метиламіно, етиламіно, диметиламіно, діетиламіно, N-метил-N-етиламіно, ацетиламіно, Nметилкарбамоїлу, N-етилкарбамоїлу, N,Nдиметилкарбамоїлу, N,N-діeтилкарбамоїлу, Nметил-N-етилкарбамоїлу, метилтіо, етилтіо, метилсульфінілу, етилсульфінілу, мезилу, етилсульфонілу, метоксикарбонілу, етоксикарбонілу, Nметилсульфамоїлу, N-етилсульфамоїлу, N,Nдиметилсульфамоїлу, N,N-діетилсульфамоїлу або N-метил-N-етилсульфамоїлу; або її фармацевтично прийнятна сіль; за умови, що: 96964 4 a) згадана сполука не являє собою (і) складний етиловий ефір 5-[2[[(етиламіно)карбоніл]аміно]піридин-4-іл]-4-метил4Н-1,2,4-триазол-3-карбонової кислоти; (іі) бензойної кислоти, 4-[2-[[(4-метил-1піперазиніл)карбоніл]аміно]-4-тіазоліл]-, складний метиловий ефір; (ііі) 4-((4E)-4-{[5-(диметиламіно)-2тієніл] метилен} -3- {[(метиламіно)карбоніл] аміно}5-оксо-4,5-дигідро-1H-піразол-1-іл)бензойну кислоту; або (iv) 5-((4E)-4-{[5-(діетиламіно)-2фурил]метилен}-3-{[(метиламіно)карбоніл]аміно}5-оксо-4,5-дигідро-1H-піразол1-іл)ізофталеву кислоту; 1 b) коли кільце А означає тіазоліл, R не означає С1-6алкіл, який є заміщеним необов'язково заміщеним гетероциклом або необов'язково заміщеним N-(С1-6алкіл)карбамоїлом; і 5 c) коли кільце А означає тіазоліл, R не означає морфоліно. 2. Сполука за пунктом 1, де кільце А вибирають із групи, яка складається з піридилу, піримідинілу й тіазолілу. 3. Сполука за пунктом 1, де згадана сполука формули (І) являє собою сполуку відповідно до формули (XIV): (R3)m (R4)p O B R5 R1 (XIV) N N N H O R2 , або її фармацевтично прийнятна сіль. 4. Сполука за пунктом 1, де згадана сполука формули (І) являє собою сполуку відповідно до формули (XV): (R4)p (R3)m B R5 O (XV) R1 O N N N H R2 , або її фармацевтично прийнятна сіль. 5. Сполука за пунктом 1, де згадана сполука формули (І) являє собою сполуку відповідно до формули (XVI): (R4)p (R3)m B R5 O N (XVI) R1 O N N N H R2 , або її фармацевтично прийнятна сіль. 6. Сполука за пунктом 1, де згадана сполука формули (І) являє собою сполуку відповідно до формули (XVII): 5 96964 6алкіл)карбамоїл, (R4)p B O R5 O N (XVII) R25 R1 N R2 N H 6 S , 25 або її фармацевтично прийнятна сіль, де R озна3 чає водень або R . 7. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де кільце В вибирають із групи, яка складається з тіазолілу, піридилу, 1,3-бензотіазолілу, фенілу, імiдазо[1,2-а]піридинілу, 4-оксо-1H-хінолінілу та 2оксо-1H-піридилу. 8. Сполука за будь-яким з пунктів 1-5 і 7, де m приймає значення 0. 9. Сполука за будь-яким з пунктів 1-5 і 7, де m приймає значення 1. 3 10. Сполука за пунктом 9, де R вибирають із групи, яка складається з піридилу, фенілу й тіазолілу, де піридил, феніл або тіазоліл може бути необов'язково заміщений за одним або декількома ато11 мами вуглецю одним або декількома R . 11. Сполука за будь-яким з пунктів 1-5 і 7, де m означає 2. 3 12. Сполука за пунктом 11, де R , у кожному випадку, незалежно вибирають із групи, яка складається з піридилу, фенілу й тіазолілу, де піридил, феніл або тіазоліл може бути необов'язково заміщений за одним або декількома атомами вуг11 лецю одним або декількома R . 11 13. Сполука за пунктом 10 або 12, де R , у кожному випадку, незалежно вибирають із групи, яка складається з гало, С1-4алкілу та С1-4галоалкілу. 14. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де р приймає значення 0. 15. Сполука за будь-яким з пунктів 1-13, де р приймає значення 1. 4 16. Сполука за пунктом 15, де R вибирають із групи, яка складається з карбамоїлу, N-(С16алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1-6алкіл)карбамоїлу, С16алкоксикарбонілу, карбокси, оксо, гідрокси, С16алкілу, С1-6алканоїлу, N-(С1-6алкокси)карбамоїлу, імідазолілу й 1H-1,2,4-триазолілу, де N-( С16алкіл)карбамоїл, N,N-( С1-6алкіл)карбамоїл, С16алкоксикарбоніл, С1-6алкіл, С1-6алканоїл, N-(С16алкокси)карбамоїл, імідазоліл і 1Н-1,2,4-триазоліл можуть бути необов'язково заміщені за одним або декількома атомами вуглецю одним або декілько11 ма R ; і де водень -NH-імідазолілу та 1H-1,2,4триазолілу необов'язково може бути замінений на 12 R . 17. Сполука за будь-яким з пунктів 1-13, де р приймає значення 2. 4 18. Сполука за пунктом 17, де R , у кожному випадку, незалежно вибирають із групи, яка складається з карбамоїлу, N-(С1-6алкіл)карбамоїлу, N,N-(С16алкіл)карбамоїлу, С1-6алкоксикарбонілу, карбокси, оксо, гідрокси, С1-6алкілу, С1-6алканоїлу, N-(С1імідазолілу та 1H-1,2,46алкокси)карбамоїлу, триазолілу, де N-(С1-6алкіл)карбамоїл, N,N-(С1 С1-6алкоксикарбоніл, С1-6 алкіл, С1-6 алканоїл, N-(С1-6алкокси)карбамоїл, імідазоліл і 1Н-1,2,4-триазоліл можуть бути необов'язково заміщені за одним або декількома атомами вугле11 цю одним або декількома R ; і де водень -NHімідазолілу та 1H-1,2,4-триазолілу необов'язково 12 може бути замінений на R . 11 19. Сполука за пунктом 16 або 18, де R , у кожному випадку, незалежно вибирають із групи, яка складається з С1-4алкілу, С1-4алкокси й С112 4алкокси-С1-4алкілу; і R , у кожному випадку незалежно вибирають із групи, яка складається з С14алкілу та С1-4алкокси-С1-4алкілу. 20. Сполука за будь-яким з пунктів 1-5, де згадана сполука являє собою сполуку відповідно до формули (XVIII): R29 O B O X (XVIII) 1 R R5 N N N H H , або її фармацевтично прийнятну сіль, де: X означає СН або N; і 29 R означає 6-членний арил або 5- або 6-членний гетероарил, де арил або гетероарил необов'язково заміщений за одним або декількома атомами 11 вуглецю одним або декількома R ; і де, якщо гетероарил містить залишок -NH-, водень може бути 8 необов'язково заміщений групою, вибраною з R . 21. Сполука за пунктом 20, де кільце В вибирають із групи, яка складається з фенілу, піридилу й тіазолілу. 22. Сполука за будь-яким з пунктів 20 або 21, де 5 R означає гідрокси, аміно, С1-4алкокси, N-(С1N,N-(С1-4алкіл)аміно або N-(С34алкіл)аміно, 6циклоалкіл)аміно, де С1-4алкокси необов'язково заміщений за одним або декількома атомами вуг17 лецю одним або декількома R ; і де N-(С1N,N-(С1-4алкіл)аміно або N-(С34алкіл)аміно, 6циклоалкіл)аміно може бути необов'язково заміщений за одним або декількома атомами вуглецю 21 одним або декількома R . 29 23. Сполука за будь-яким з пунктів 20-22, де R вибирають із групи, яка складається з піридилу, тіазолілу й фенілу, де піридил, тіазоліл або феніл може бути необов'язково заміщений за одним або декількома атомами вуглецю одним або декілько11 ма R . 24. Сполука за пунктом 23, де згадана сполука являє собою сполуку відповідно до формули (XIX): R11 O N O R5 S N X R1 N H N H N , або її фармацевтично прийнятна сіль. (XIX) 7 96964 25. Сполука за пунктом 23, де згадана сполука являє собою сполуку відповідно до формули (XX); R11 8 , або її фармацевтично прийнятна сіль. 11 26. Сполука за пунктом 23, 24, або 25, де R означає гало, С1-4алкіл або С1-4галоалкіл. 27. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пунктів 1-26 або її фармацевтично прийнятну сіль, і фармацевтично прийнятний наповнювач або носій. 28. Спосіб інгібування бактеріальної ДНК-гірази і/або бактеріальної топоізомерази IV у теплокровної тварини, яка потребує такого лікування, який включає введення тварині ефективної кількості сполуки за будь-яким з пунктів 1-26 або її фармацевтично прийнятної солі. 29. Спосіб вироблення антибактеріальної дії в теплокровної тварини, яка потребує такого лікування, який включає введення тварині ефективної кількості сполуки за будь-яким з пунктів 1-26 або її фармацевтично прийнятної солі. 30. Спосіб лікування бактеріальної інфекції в теплокровної тварини, яка потребує такого лікування, який включає введення тварині ефективної кількості сполуки за будь-яким з пунктів 1-26 або її фармацевтично прийнятної солі. 31. Спосіб за пунктом 30, де бактеріальну інфекцію вибирають із групи, яка складається із позалікарняної пневмонії, внутрішньолікарняної пневмонії, інфекцій шкіри та підшкірної клітковини, загострення хронічного бронхіту, гострого синуситу, гострого отиту середнього вуха, сепсису внаслідок ускладнень катетеризації, пропасної нейтропенії, остеомієліту, ендокардиту, інфекцій сечовивідних шляхів і інфекцій, викликаних стійкими до лікарських засобів бактеріями, такими як стійка до пеніциліну Streptococcus pneumoniae, стійка до метициліну Staphylococcus aureus, стійка до метициліну Staphylococcus epidermidis і стійка до ванкоміцину Enterococci. 32. Спосіб за будь-яким з пунктів 28-31, де теплокровною твариною є людина. 33. Застосування сполуки за будь-яким з пунктів 126 або її фармацевтично прийнятної солі для ви готовлення лікарського засобу для застосування для вироблення антибактеріальної дії в теплокровної тварини. 34. Застосування сполуки за будь-яким з пунктів 126 або її фармацевтично прийнятної солі для виготовлення лікарського засобу для застосування для інгібування бактеріальної ДНК-гірази і/або топоізомерази IV у теплокровної тварини. 35. Застосування сполуки за будь-яким з пунктів 126 або її фармацевтично прийнятної солі для виготовлення лікарського засобу для застосування при лікуванні бактеріальної інфекції в теплокровної тварини. 36. Застосування за пунктом 35, де бактеріальну інфекцію вибирають із групи, яка складається із позалікарняної пневмонії, внутрішньолікарняної пневмонії, інфекцій шкіри та підшкірної клітковини, загострення хронічного бронхіту, гострого синуситу, гострого отиту середнього вуха, сепсису внаслідок ускладнень катетеризації, пропасної нейтропенії, остеомієліту, ендокардиту, інфекцій сечовивідних шляхів, інфекцій, викликаних бактеріями, такими як стійка до пеніциліну Streptococcus pneumoniae, стійка до метициліну Staphylococcus aureus, стійка до метициліну Staphylococcus epidermidis і стійка до ванкоміцину Enterococci. 37. Застосування за будь-яким з пунктів 33-36, де теплокровною твариною є людина. 38. Сполука за будь-яким з пунктів 1-26 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування для вироблення антибактеріальної дії в теплокровної тварини. 39. Сполука за будь-яким з пунктів 1-26 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування для інгібування бактеріальної ДНК-гірази і/або топоізомерази IV у теплокровної тварини. 40. Сполука за будь-яким з пунктів 1-26 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування при лікуванні бактеріальної інфекції в теплокровної тварини. 41. Сполука за будь-яким з пунктів 1-26 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування при лікуванні позалікарняної пневмонії, внутрішньолікарняної пневмонії, інфекцій шкіри та підшкірної клітковини, загострення хронічного бронхіту, гострого синуситу, гострого отиту середнього вуха, сепсису внаслідок ускладнень катетеризації, пропасної нейтропенії, остеомієліту, ендокардиту, інфекцій сечовивідних шляхів або інфекцій, викликаних бактеріями, такими як стійка до пеніциліну Streptococcus pneumoniae, стійка до метициліну Staphylococcus aureus, стійка до метициліну Staphylococcus epidermidis і стійка до ванкоміцину Enterococci. Даний винахід стосується сполук, які проявляють антибактеріальну активність, способів їх одержання, фармацевтичних композицій, які містять їх як активний інгредієнт, їх застосування як лікарських засобів та їх застосування для виготовлення лікарських засобів для застосування при лікуванні бактеріальних інфекцій у теплокровних тварин, таких як людина. Зокрема, даний винахід стосується сполук, корисних для лікування бактеріальних інфекцій у теплокровних тварин, таких як людина, більш краще для застосування цих сполук для виготовлення лікарських засобів для застосування при лікуванні бактеріальних інфекцій у теплокровних тварин, таких як людина. O N S N O X R5 (XX) S R1 N H N H N 9 Міжнародне мікробіологічне товариство продовжує висловлювати серйозне занепокоєння, що розвиток стійкості до антибіотиків міг привести до штамів, проти яких доступні в даний час антибактеріальні засоби будуть неефективні. Загалом, бактеріальні патогени можуть бути класифіковані або як грам-позитивні, або як грам-негативні патогени. Антибіотичні сполуки з ефективною дією проти обох, грам-позитивних і грам-негативних патогенів у загальному значенні розглядаються як антибіотики, які мають широкий спектр дії. Сполуки відповідно до даного винаходу розглядаються як ефективні проти і грам-позитивних і деяких грам-негативних патогенів. Грам-позитивні патогени, наприклад Staphylococci, Enterococci, Streptococci і мікобактерії, є особливо важливими внаслідок розвитку стійких штамів, інфікування якими вже відразу після його виявлення й важко піддається лікуванню й важко знищується в лікарняному середовищі. Прикладами таких штамів є стійкий до метициліну staphylococcus aureus (MRSA), стійкі до метициліну коагулаза-негативні стафілококи (MRCNS), стійкий до пеніциліну Streptococcus pneumoniae і мультистійкий Enterococcus faecium. Кращим клінічно ефективним антибіотиком, який дає останню можливість для лікування таких стійких грам-позитивних патогенів, є ванкоміцин. Ванкоміцин є глікопептидом і сполучений з різними проявами токсичності, включаючи нефротоксичність. Більш того, і найбільш важливо, що стійкість бактерій до ванкоміцину та інших глікопептидів також виникає. Ця стійкість зростає зі стійкою швидкістю, роблячи ці засоби все менш і менш ефективними при лікуванні грам-позитивних патогенів. Також зараз зростає стійкість, яка проявляється стосовно засобів, таких як -лактами, хінолони й макроліди, застосовуваних для лікування інфекцій верхніх дихальних шляхів, які також викликаються деякими грам-негативними штамами, які включають H.influenzae і M.catarrhalis. Отже, для того, щоб перебороти небезпеку широкого поширення мультистійких до лікарських засобів організмів, існує постійна потреба в розробці нових антибіотиків, які, зокрема, або мають новий механізм дії і/або містять нові фармакофорні групи. Гіраза дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК) входить до родини топоізомераз типу II, які контролюють топологічний стан ДНК у клітинах (Champoux, J. J.; 2001. Ann. Rev. Biochem. 70: 369413). Тип II топоізомераз використовує вільну енергію гідролізу аденозинтрифосфату (АТФ) для зміни топології ДНК шляхом впровадження транзитного двониткового розриву в ДНК, що каталізує прохід через розрив іншої нитки та "заліковування" розриву ДНК. ДНК-Гіраза є найважливішим і стабільним ферментом у бактерії і є унікальною серед топоізомераз у своїй здатності до впровадження негативного супервитка в ДНК. Фермент складається із двох субодиниць, кодованих gyrA і gyrB, які формують тетрамірний комплекс А2В2. Субодиниця А гірази (GyrA) залучена в розрив ДНК і "заліковування" і містить стабільний тирозиновий залишок, що утворює транзитний ковалентний 96964 10 зв'язок із ДНК під час переміщення нитки. Субодиниця В (GyrB) каталізує гідроліз АТФ і взаємодіє із субодиницею А з метою переносу вільної енергії гідролізу для конформаційної зміни у ферменті, щоб уможливлювати переміщення нитки й "заліковування" DNА. Ще однією стабільною й найважливішою топоізомеразою типу II у бактерій є так називана топоізомераза IV, яка головним чином відповідає за розділення зв'язаних замкнутих кільцевих бактеріальних хромосом, вироблюваних при реплікації. Цей фермент є близькоспорідненим до ДНК-гірази й має подібну тетрамірну структуру, утворену із субодиниць, гомологічних Gyr А і Gyr В. Ймовірність повної ідентичності послідовності між гіразою і топоізомеразою IV у різних видах бактерій є високою. Внаслідок цього, сполуки, які націлені на бактеріальні топоізомерази типу II, мають потенціал інгібування двох мішеней у клітинах, ДНК-гірази й топоізомерази IV; що спостерігається у випадку існуючих антибактеріальних хінолонів (Maxwell, А. 1997, Trends Microbiol. 5: 102-109). ДНК-Гіраза є досить перевіреною мішенню антибактеріальних засобів, у тому числі хінолонів і кумаринів. Хінолони (наприклад, ципрофлоксацин) є антибактеріальними засобами широкого спектра, які інгібують розрив ДНК і з'єднувальну активність ферменту, і захоплюють GyrA субодиниці, ковалентно зв'язані із ДНК (Drlica, K., і Χ. Zhao, 1997, Microbiol. Molec. Biol. Rev. 61: 377-392). Члени цього класу антибактеріальних засобів також інгібують топоізомеразу IV і, як результат, первинна мішень цих сполук змінюється серед видів. Незважаючи на те, що хінолони є корисними антибактеріальними засобами, стійкість, генерована головним чином шляхом мутацій у мішені (ДНК-гірази і топоізомерази IV) приводить до збільшення проблем у випадку деяких організмів, у тому числі S. aureus і Streptococcus pneumoniae (Hooper, D. С., 2002, The Lancet Infectious Diseases 2: 530-538). Крім того, хінолони, як хімічний клас, проявляють побічні токсичні ефекти, у тому числі викликають захворювання суглобів, що перешкоджає їх застосуванню в дітей (Lipsky, В. А. і Baker, C. Α., 1999, Clin. Infect. Dis. 28: 352-364). Крім того повідомляється, що подовження інтервалу QTc дозволяє припустити наявність у хінолонів кардіотоксичності. Відомі деякі природні сполуки - інгібітори ДНКгірази, які конкурують із АТФ за зв'язування субодиницею GyrB (Maxwell, А. і Lawson, D.M. 2003, Curr. Topics in Med. Chem. 3: 283-303). Кумарини є природними продуктами, виділеними з Streptomyces spp., прикладами яких є новобіоцин, хлорбіоцин і кумерміцин А1. Незважаючи на те, що ці сполуки є сильними інгібіторами ДНК-гірази, їх терапевтична корисність є обмеженою внаслідок еукаріотичної токсичності й низького проникнення в грам-негативні бактерії (Maxwell, А. 1997, Trends Microbiol. 5: 102-109). Ще одним класом природних сполук, які націлені на GyrB субодиниці, є циклотіалідини, виділені з Streptomyces filipensis (Watanabe, J. et al 1994, J. Antibiot. 47:32-36). Незважаючи на сильну активність щодо ДНК-гірази, циклотіалідини є поганими антибактеріальними засобами, які показують активність тільки проти 11 деяких еубактеріальних видів (Nakada, N, 1993, Antimicrob. Agents Chemother. 37: 2656-2661). Синтетичні інгібітори, які націлені на В субодиниці ДНК-гірази й топоізомерази IV відомі в рівні техніки. Наприклад, кумариновмісні сполуки описані в патентній заявці WO 99/35155, 5,6-біциклічні гетероароматичні сполуки описані в патентній заявці WO 02/060879, і піразольні сполуки описані в патентній заявці WO 01/52845 (патент США US6,608,087). Фірма AstraZeneca також має деякі опубліковані заявки, що описують антибактеріальні сполуки: WO2005/026149, WO2006/087544, WO2006/087548, WO2006/087543, WO2006/092599 і WO2006/092608. Ми виявили новий клас сполук, які є корисними для інгібування ДНК-гірази і/або топоізомерази IV. Відповідно до даного винаходу забезпечується сполука формули (І): де: 1 R вибирають із С1-6алкілу, С2-6алкенілу, С21 алкінілу або С3-6циклоалкілу; де R може бути не6 обов'язково заміщений за вуглецем одним або 6 декількома R ; 2 R вибирають із водню або С1-6алкілу; де згаданий С1-6алкіл може бути необов'язково заміщений однією або декількома групами, незалежно вибраними з гало, ціано, гідрокси, нітро й аміно; 1 2 або R і R разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклічне кільце; де згадане гетероциклічне кільце може бути необов'язково заміщене за вуглецем одним або декількома 7 R ; і де, якщо згадане гетероциклічне кільце містить залишок -NH-, то азот може бути необов'язко8 во заміщений групою, вибраною з R ; 3 4 R і R є замісниками за вуглецем й кожний незалежно вибраний з гало, нітро, ціано, гідрокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, С1-6алкілу, С2-6алкенілу, С2-6алкінілу, С16алкокси, С1-6алканоїлу, С1-6алканоїлокси, N-(С1N,N-(С1-6алкіл)2аміно, С16алкіл)аміно, 6алканоїламіно, N-(С1-6алкіл)карбамоїлу, Ν,Ν-(С1N-(С1-6алкокси)карбамоїлу, 6алкіл)2карбамоїлу, N,N-(С1-6алкокси)2карбамоїлу, С1-6алкіл(О)а, де а приймає значення від 0 до 2, С1-6алкоксикарбонілу, С1-6алкоксикарбоніламіно, N-(С16алкіл)сульфамоїлу, N,N-(С1-6алкіл)2сульфамоїлу, 9 С1-6алкілсульфоніламіно, карбоцикліл-R - або ге10 3 4 тероцикліл-R -; де R і R незалежно один від одного можуть бути необов'язково заміщені за вуг11 лецем одним або декількома R ; і де, якщо згаданий гетероцикліл містить -NH- залишок, то азот може бути необов'язково заміщений групою, 12 вибраною з R ; 96964 12 3 m приймає значення 0, 1 або 2; де значення R можуть бути однаковими або різними; 4 p приймає значення 0, 1 або 2; де значення R можуть бути однаковими або різними; Кільце А означає азотвмісну 5 або 6 членну гетероциклічну групу; де накреслений азот являє собою =Ν- і знаходиться в ортоположенні до 1 2 R R NC(O)NH групи у формулі (І); і де, якщо згадана гетероциклічна група містить -NH- залишок, то азот може бути необов'язково заміщений гру13 пою, вибраною з R ; Кільце В означає карбоцикліл або гетероцикліл; де, якщо згаданий гетероцикліл містить -NHзалишок, то азот може бути необов'язково замі14 щений групою, вибраною з R ; 5 R вибирають із гідрокси, С1-6алкокси, 15 16 N(R )(R ) і з'єднаного через азот гетероциклілу; де згаданий С1-6алкокси може бути необов'язково 17 заміщений за вуглецем одним або декількома R ; і де, якщо згаданий з'єднаний через азот гетероцикліл містить -NH- залишок, то азот може бути 18 необов'язково заміщений групою, вибраною з R ; 6 7 11 17 R , R , R і R є замісниками за вуглецем й кожний незалежно вибраний з гало, нітро, ціано, гідрокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, С1-6алкілу, С2-6алкенілу, С2-6алкінілу, С1-6алкокси, С1-6алканоїлу, С1-6алканоїлокси, N-(С1N,N-(С1-6алкіл)2аміно, С16алкіл)аміно, 6алканоїламіно, N-(С1-6алкіл)карбамоїлу, Ν,Ν-(С16алкіл)2карбамоїлу, С1-6алкіл(О)а, де а приймає значення від 0 до 2, С1-6алкоксикарбонілу, С16алкоксикарбоніламіно, N-(С1-6алкіл)сульфамоїлу, N,N-(С1-6алкіл)2сульфамоїлу, С16алкілсульфоніламіно, карбоциклілу або гетероци6 7 11 17клілу; де R , R , R і R незалежно один від одного можуть бути необов'язково заміщені за вугле19 цем одним або декількома R ; і де, якщо згаданий гетероцикліл містить -NH-залишок, то азот може бути необов'язково заміщений групою, вибраною з 20 R ; 15 16 R і R незалежно вибирають із водню, С16алкілу, С1-6алкокси, С1-6алканоїлу, карбоциклілу 15 16 або гетероциклілу; де R і R незалежно один від одного можуть бути необов'язково заміщені за 21 вуглецем одним або декількома R ; і де, якщо згаданий гетероцикліл містить -NH- залишок, то азот може бути необов'язково заміщений групою, 22 вибраною з R ; 8 12 13 14 18 20 22 R , R , R , R , R , R і R незалежно вибирають із С1-6алкілу, С3-6циклоалкілу, С1-6алканоїлу, С1-6алкілсульфонілу, С1-6алкоксикарбонілу, карбамоїлу, N-(С1-6алкіл)карбамоїлу, N,N-(С16алкіл)карбамоїлу, бензилу, бензилоксикарбонілу, 8 12 13 14 бензоїлу й фенілсульфонілу; де R , R , R , R , 18 20 22 R , R і R незалежно один від одного можуть бути необов'язково заміщені за вуглецем одним 23 або декількома R ; 9 10 R і R незалежно вибирають із прямого зв'яз24 25 26 ку, -О-, -N(R )-, -C(O)-, -N(R )C(O)-, -C(O)N(R )-, 27 28 24 25 S(O)s-, -SO2N(R )- або -N(R )SO2-; де R , R , 26 27 28 R , R і R незалежно вибирають із водню або С1-6алкілу й s приймає значення 0-2; і 19 21 23 R , R і R незалежно вибирають із гало, нітро, ціано, гідрокси, трифторметокси, трифторметилу, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, су 13 льфамоїлу, метилу, етилу, метокси, етокси, ацетилу, ацетокси, метиламіно, етиламіно, диметиламіно, діетиламіно, N-метил-N-етиламіно, ацетиламіно, N-метилкарбамоїлу, N-етилкарбамоїлу, N,Nдиметилкарбамоїлу, N,N-діетилкарбамоїлу, Nметил-N-етилкарбамоїлу, метилтіо, етилтіо, метилсульфінілу, етилсульфінілу. мезилу, етилсульфонілу, метоксикарбонілу, етоксикарбонілу, Nметилсульфамоїлу, N-етилсульфамоїлу, N,Nдиметилсульфамоїлу, N,N-діетилсульфамоїлу або N-метил-N-етилсульфамоїлу; або її фармацевтично прийнятна сіль; за умови, що згадана сполука не являє собою (і) складний етиловий ефір 5-[2[[(етиламіно)карбоніл]аміно]піридин-4-іл]-4-метил4Н-1,2,4-триазол-3-карбонової кислоти або (іі) бензойної кислоти, 4-[2-[[(4-метил-1піперазиніл)карбоніл]аміно]-4-тіазоліл]-, складний метиловий ефір. У деяких варіантах здійснення винаходу, сполуки формули (І), або їх фармацевтично прийнятні солі, також накладають наступні умови: a) сполуки не включають (ііі) 4-((4E)-4-{[5(диметиламіно)-2-тієніл]метилен}-3{[(метиламіно)карбоніл]аміно}-5-оксо-4,5-дигідро1H-піразол-1-іл)бензойну кислоту; або (iv) 5-((4E)4-{[5-(діетиламіно)-2-фурил]метилен}-3{[(метиламіно)карбоніл]аміно}-5-оксо-4,5-дигідро1H-піразол-1-іл)ізофталеву кислоту; і/або 1 b) коли кільце А означає тіазоліл, R не означає С1-6алкіл, який є заміщеним необов'язково заміщеним гетероциклом або необов'язково заміщеним N-(С1-6алкіл)карбамоїлом; і/або 5 c) коли кільце А означає тіазоліл, R не означає морфоліно. У цьому описі термін алкіл включає алкільні групи, як із прямим, так і з розгалуженим ланцюгом. Наприклад, "С1-6алкіл" включає метил, етил, пропіл, ізопропіл і трет-бутил. Проте, посилання на окремі алкільні групи, такі як пропіл, є характерними винятково для варіанта із прямим ланцюгом. Аналогічні умовні позначки використовуються для інших родових термінів. Термін "С1-6галоалкіл", використаний тут, стосується алкільної групи, яка містить від 1 до 6 атомів вуглецю, у якій один або декілька атомів вуглецю заміщені гало-групою. Типові галоалкільні групи включають -CF3, -CHF2, -CCl3, -CH2CH2Br, СН2СН(СН2СН2Br)СН3, -СНІСН3, і т.п. Використаний тут, термін "гало" стосується фтору, хлору, брому і йоду. Коли необов'язкові замісники вибирають із однієї або декількох груп, слід розуміти, що це визначення включає всі замісники, вибрані з однієї із зазначених груп або замісники, вибрані із двох або більшої кількості зазначених груп. "Гетероцикліл" є насиченим, частково насиченим або ненасиченим, моно або біциклічним кільцем, яке містить 4-12 атомів, з яких, принаймні, один атом вибраний з азоту, сірки або кисню, яке, якщо не зазначено інше, може бути приєднане через атом вуглецю або азоту, де -СН2- група необов'язково може бути замінена на -С(О)- і атом сірки кільця може бути необов'язково окислений з утворенням S-оксид(ів). В одному аспекті винаходу 96964 14 "гетероцикліл" означає насичене, частково насичене або ненасичене, моноциклічне кільце, яке містить 5 або 6 атомів, з яких принаймні один атом вибраний з азоту, сірки або кисню, яке, якщо не зазначено інше, може бути приєднане через атом вуглецю або азоту, а -СН2- група необов'язково може бути замінена на -С(О)- і атом сірки кільця може бути необов'язково окислений з утворенням S-оксидів. Надалі аспект винаходу "гетероцикліл" означає ненасичене, приєднане через атом вуглецю, моноциклічне кільце, яке містить 5 або 6 атомів, з яких принаймні один атом вибраний з азоту, сірки або кисню. Прикладами та придатними значеннями терміну "гетероцикліл" являються морфоліно, піперидил, піридил, піраніл, піроліл, піразоліл, ізотіазоліл, індоліл, хіноліл, тієніл, 1,3бензодіоксоліл, тіадіазоліл, піперазиніл, тіазолідиніл, піролідиніл, тіоморфілоліно, піролініл, гомопіперазиніл, 3,5-діоксапіперидиніл, тетрагідропіраніл, імідазоліл, піримідил, піразиніл, піридазиніл, ізоксазоліл, N-метилпіроліл, 4-піридон, хінолін4(1H)-он, піридин-2(1H)-он, імідазо[1,2-а]піридиніл, 1-ізохінолон, 2-піролідон, 4-тіазолідон, піридин-Nоксид і хінолін-N-оксид. Додатковими прикладами й придатними значеннями терміну "гетероцикліл" є тіазоліл, хінолініл, бензотіазоліл, піримідиніл і піридил. Придатними прикладами "з'єднаного через азот гетероциклілу" є морфоліно, піперазин-1-іл, піперидин-1-іл і імідазол-1-іл. 1 2 У виразі "R і R разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклічне кільце", згадане гетероциклічне кільце означає насичене, частково насичене або ненасичене, моно або біциклічне кільце, яке містить 4-12 атомів, з яких один атом є азотом, приєднаний до -C(O)NH- у формулі (І), (XIV), (XV), (XVI) або (XVII), а інші атоми вибрані з вуглецю, азоту, сірки або кисню, де група -СН2необов'язково може бути замінена на -С(О)- і атом сірки кільця може бути необов'язково окислений з утворенням S-оксид(ів). Придатними прикладами цього "гетероциклічного кільця" є морфоліно, піперазин-1-іл, піперидин-1-іл і імідазол-1-іл. "Карбоцикліл" означає насичене, частково насичене або ненасичене, моно або біциклічне вуглецеве кільце, яке містить 3-12 атомів; де група СН2- необов'язково може бути замінена на -С(О)-. Зокрема "карбоцикліл" означає моноциклічне кільце, яке містить 5 або 6 атомів або біциклічне кільце, яке містить 9 або 10 атомів. Придатні значення для "карбоциклілу" включають циклопропіл, циклобутил, 1-оксоциклопентил, циклопентил, циклопентеніл, циклогексил, циклогексеніл, феніл, нафтил, тетралініл, інданіл або 1-оксоінданіл. Окремим прикладом "карбоциклілу" є феніл. Кільце А означає "азотвмісну 5- або 6-членну гетероциклічну групу; де накреслений азот являє собою =N- і знаходиться в ортоположенні до 1 2 R R NC(O)NH групи у формулі (І)". Згадана "гетероциклічна група" означає частково насичене або ненасичене, моноциклічне кільце, яке містить 5 або 6 атомів, з яких, принаймні, один атом є накресленим азотом у формулі (І) і інші атоми вибирають із вуглецю, азоту, сірки або кисню, яке, якщо не зазначено інше, може бути приєднане через атом вуглецю або азоту, де група -СН2- необов'яз 15 ково може бути замінена на -С(О)- і атом сірки кільця може бути необов'язково окислений з утворенням S-оксид(ів). Накреслений азот у формулі (І) з'єднаний за допомогою подвійного зв'язку із 1 2 групою R R NC(O)NH і має одинарний зв'язок зі свого іншого боку. Придатними прикладами цього кільця є піридил, тіазоліл, оксазоліл, піразоліл, імідазоліл, піроліл, піримідиніл, піридазиніл і піразиніл. При необхідності подальшого пояснення слід зазначити, що Кільце А у формі тіазолу або піридилу буде знаходитися в наступній орієнтації: Прикладом "С1-6алканоїлокси" є ацетокси. Прикладами "С1-6алкоксикарбонілу" є метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, н- і трет-бутоксикарбоніл. Прикладами "С1-6алкоксикарбоніламіно" є метоксикарбоніламіно, етоксикарбоніламіно, н- і третбутоксикарбоніламіно. Прикладами "С1-6алкокси" є метокси, етокси й пропокси. Прикладами "С16алканоїламіно" є формамідо, ацетамідо й пропіоніламіно. Прикладами С1-6алкіл(О)а, де а приймає значення від 0 до 2", є метилтіо, етилтіо, метилсульфініл, етилсульфініл, мезил і етилсульфоніл. Прикладами "С1-6алканоїлу" є пропіоніл і ацетил. Прикладами "N-(С1-6алкіл)аміно" є метиламіно й етиламіно. Прикладами "N,N-(С1-6алкіл)2аміно" є ди-N-метиламіно, ді-(N-етил)аміно й N-етил-Nметиламіно. Прикладами "С2-4алкенілу" є вініл, аліл і 1-пропеніл. Прикладами "С2-4алкінілу" є етиніл, 1-пропініл і 2-пропініл. Прикладами "N-(С16алкіл)сульфамоїлу" є N-(метил)сульфамоїл і N(етил)сульфамоїл. Прикладами "N,N-(С16алкіл)2сульфамоїлу" є N,N-(диметил)сульфамоїл і N-(метил)-N-(етил)сульфамоїл. Прикладами "N(С1-6алкіл)карбамоїлу" є метиламінокарбоніл і етиламінокарбоніл. Прикладами "N,N-(С16алкіл)2карбамоїлу" є диметиламінокарбоніл і метилетиламінокарбоніл. Прикладами "N-(С16алкокси)карбамоїлу" є метоксіамінокарбоніл і ізопропоксіамінокарбоніл. Прикладами "N-(С1-6алкіл)N-(С1-6алкокси)карбамоїлу" є N-метил-Nметоксіамінокарбоніл і N-метил-Nетоксіамінокарбоніл. Прикладами "С36циклоалкілу" є циклопропіл, циклобутил, циклопропіл і циклогексил. Прикладами "N'-(С1є N'-метилуреїдой N'6алкіл)уреїдо" ізопропілуреїдо. Прикладами "N',N'-(С16алкіл)2уреїдо" є N''-диметилуреїдо й N'-метил-N'ізопропілуреїдо. Прикладами "N'-(С1є N'6алкіл)гідразинокарбонілу" метилгідразинокарбоніл і N'ізопропілгідразинокарбоніл. Прикладами "N',N'-(С1є N''6алкіл)2гідразинокарбонілу" диметилгідразинокарбоніл і N'-метил-N'ізопропілгідразинокарбоніл. Прикладами "С1є метилсульфоніламіно, 6алкілсульфоніламіно" ізопропілсульфоніламіно й третбутилсульфоніламіно. Приклади "С1 96964 16 6алкілсульфоніламінокарбоніл" є метилсульфоніламінокарбоніл, ізопропілсульфоніламінокарбоніл і трет-бутилсульфоніламінокарбоніл. Прикладами "С1-6алкілсульфонілу" є метилсульфоніл, ізопропілсульфоніл і трет-бутилсульфоніл. Прикладами "С3-6циклоалкілу" є циклопропіл і циклогексил. Сполуки формули (І), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX) або (XX) можуть утворювати стабільні солі з кислотою або основою, і в таких випадках може бути придатне введення сполуки у вигляді солі, причому фармацевтично прийнятні солі можуть бути одержані загальноприйнятими способами, такими, як описані нижче. Придатні фармацевтично прийнятні солі включають солі приєднання кислоти, такі як метансульфонат, тозилат, -гліцерофосфат, фумарат, гідрохлорид, цитрат, малеат, тартрат і (менш переважно) гідробромід. Також придатними є солі, утворені фосфорною й сірчаною кислотою. У ще одному аспекті придатними солями є солі з основою, такі як солі лужного металу, наприклад натрію, солі лужноземельного металу, наприклад кальцію або магнію, солі органічного аміну, наприклад триетиламіну, морфоліну, Nметилпіперидину, N-етилпіперидину, прокаїну, дибензиламіну, N,N-дибензилетиламіну, трис-(2гідроксіетил)аміну, N-метил d-глюкаміну, і солі амінокислот, наприклад лізину. У таких солях може бути присутнім більш ніж один катіон або аніон, який залежить від числа несучий заряд функцій і валентності катіонів або аніонів. Кращою фармацевтично-прийнятною сіллю є сіль натрію. Проте, солі, які мають меншу розчинність в вибраному розчиннику і які внаслідок цього легше виділити під час одержання, можуть і являти собою кращі фармацевтично прийнятні солі, і не бути ними. У рамках даного винаходу слід розуміти, що сполука формули (І), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX) або (XX) або її сіль може проявляти таутомерію, і що зображення формул у рамках цього опису можуть представляти тільки одну з можливих таутомерних форм. Слід розуміти, що винахід охоплює будь-які таутомерні форми, які інгібують ДНК-гіразу і/або топоізомеразу IV, і не обмежується тільки будь-якою однією таутомерною формою, використовуваною в рамках зображень формул. Зображення формул у рамках цього опису можуть представляти тільки одну з можливих таутомерних форм і слід розуміти, що опис охоплює всі можливі таутомерні форми зображених сполук, а не точно ті форми, які було можливо показати графічно в цьому описі. Те ж саме стосується назв сполук. Спеціаліст у даній галузі техніки зрозуміє, що деякі сполуки формули (І), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX) або (XX) містять асиметрично заміщений атом вуглецю і/або сірки, і таким чином, можуть існувати й можуть бути виділені в оптично активній і рацемічній формах. Деякі сполуки можуть показувати поліморфізм. Слід розуміти те, що даний винахід охоплює будь-яку рацемічну, оптично активну, поліморфну або стереоізомерну форму, яка має властивості, корисні для інгібування ДНК-гірази і/або топоізомерази IV, або суміші та 17 96964 ких форм, а в рівні техніки добре відомі шляхи одержання оптично активних форм (наприклад, шляхом розділення рацемічної форми за допомогою методик перекристалізації, шляхом синтезу з оптично активних вихідних речовин, шляхом хірального синтезу, шляхом ферментативного розділення, шляхом біотрансформації або шляхом хроматографічного розділення з використанням нерухомої хіральной фази) і шляхи визначення ефективності інгібування ДНК-гірази і/або топоізомерази IV за допомогою стандартних тестів, описаних нижче. Також слід розуміти, що деякі сполуки формули (І), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX) або (XX) і їх солі можуть існувати в сольватованій так само як і несольватованій формах, таких як, наприклад, гідратовані форми. Слід розуміти, що винахід охоплює всі такі сольватовані форми, які інгібують ДНК-гіразу і/або топоізомеразу IV. Далі випливають придатні значення деяких замісників і груп, які заслуговують особливої уваги й згадані у цьому описі. Ці значення можуть бути використані в придатних випадках з кожним з визначень і варіантів здійснення винаходу, розкритих вище або нижче. Для того, щоб уникнути невизначеності, кожна викладена ознака зображує окремий і незалежний аспект даного винаходу. В одному варіанті сполук, які зображуються формулою (І), Кільце А вибирають із групи, яка складається з піридилу, піримідинілу й тіазолілу. У ще одному варіанті сполук, які зображуються формулою (І), сполуки відповідно до винаходу являють собою сполуки формули (XIV): 18 1 або їх фармацевтично прийнятні солі, де R , 2 3 4 5 R , R , R , R , Кільце В, m і p приймають значення, визначені для формули (І). У ще одному варіанті сполук, які зображуються формулою (І), сполуки відповідно до винаходу являють собою сполуки формули (XVI): 1 або їх фармацевтично прийнятні солі, де R , 2 3 4 5 R , R , R , R , Кільце В, m і p приймають значення, визначені для формули (І). У ще одному варіанті сполук, які зображуються формулою (І), сполуки відповідно до винаходу являють собою сполуки формули (XVII): 25 1 або їх фармацевтично прийнятні солі, де R , 2 3 4 5 R , R , R , R , Кільце В, m і p приймають значення, визначені для формули (І). У ще одному варіанті сполук, які зображуються формулою (І), сполуки відповідно до винаходу являють собою сполуки формули (XV): або їх фармацевтично прийнятні солі, де R 3 1 2 3 4 5 означає Η або R ; і R , R , R , R , R , Кільце В, і p приймають значення, визначені для формули (І). В одному варіанті сполук, які зображуються формулою (І), (XVI), (XV), (XVI) або (XVII), Кільце В вибирають із групи, яка складається з тіазолілу, піридинілу, 1,3-бензотіазолілу, фенілу, імідазо[1,2а]піридинілу, 4-оксо-1H-хінолінілу та 2-оксо-1Hпіридинілу. У ще одному варіанті сполук, які зображуються формулою (І), (XVI), (XV) або (XVI), m приймає значення 0. У ще одному варіанті сполук, які зображуються формулою (І), (XVI), (XV) або (XVI), m приймає значення 1. У ще одному варіанті сполук, які зображуються формулою (І), (XVI), (XV) або (XVI), m означає 2. У ще одному варіанті сполук, які зображуються 3 формулою (І), (XVI), (XV), (XVI) або (XVII), R , у кожному випадку, незалежно вибирають із групи, яка складається з піридинілу, фенілу й тіазолілу, де піридиніл, феніл або тіазоліл може бути необов'язково заміщений за одним або декількома ато11 мами вуглецю одним або декількома R . У ще одному варіанті сполук, які зображуються 11 формулою (І), (XVI), (XV), (XVI) або (XVII), R , у 19 кожному випадку, незалежно вибирають із групи, яка складається з гало, С1-4алкілу й С1-4галоалкілу. У ще одному варіанті сполук, які зображуються формулою (І), (XVI), (XV), (XVI) або (XVII), p приймає значення 0. У ще одному варіанті сполук, які зображуються формулою (І), (XVI), (XV), (XVI) або (XVII), p приймає значення 1. У ще одному варіанті сполук, які зображуються формулою (І), (XVI), (XV), (XVI) або (XVII), p приймає значення 2. У ще одному варіанті сполук, які зображуються 4 формулою (І), (XVI), (XV), (XVI) або (XVII), R , у кожному випадку, незалежно вибирають із групи, яка складається з карбамоїлу, N-(С16алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1-6алкіл)карбамоїлу, С16алкоксикарбонілу, карбокси, оксо, гідрокси, С16алкілу, С1-6алканоїлу, N-(С1-6алкокси)карбамоїлу, імідазолілу та 1H-1,2,4-триазолілу, де N-(С1N,N-(С1-6алкіл)карбамоїл, С16алкіл)карбамоїл, 6алкоксикарбоніл, С1-6алкіл, С1-6алканоїл, N-(С16алкокси)карбамоїл, імідазоліл і 1H-1,2,4-триазоліл можуть бути необов'язково заміщені за одним або декількома атомами вуглецю одним або декілько11 ма R ; і де водень фрагмента -NH- імідазолілу та 1Н-1,2,4-триазолілу необов'язково може бути за12 мінений на R . У ще одному варіанті сполук, які зображуються 11 формулою (І), (XVI), (XV), (XVI) або (XVII), R , у кожному випадку, незалежно вибирають із групи, яка складається з С1-4алкілу, С1-4алкокси й С112 4алкокси1-4алкілу; і R , у кожному випадку незалежно вибирають із групи, яка складається з С14алкілу й С1-4алкокси1-4алкілу. У ще одному варіанті сполук, які зображуються формулою (І), сполуки відповідно до винаходу являють собою сполуки формули (XVIII): 96964 20 ково заміщений за одним або декількома атомами 11 вуглецю одним або декількома R . У ще одному варіанті сполук, які зображуються формулою (І), сполуки відповідно до винаходу являють собою сполуки формули (XIX): 1 або їх фармацевтично прийнятні солі, де R , 5 11 R , і R приймають значення, визначені для формули (І), і X приймає значення, визначені для формули (XVIII). У ще одному варіанті сполук, які зображуються формулою (І), сполуки відповідно до винаходу являють собою сполуки формули (XX): 1 або їх фармацевтично прийнятні солі, де R , 11 R , і R приймають значення, визначені для формули (І), і X приймає значення, визначені для формули (XVIII). У ще одному варіанті сполук, які зображуються формулою (І), (XVI), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX) 11 або (XX), R означає гало, С1-4алкіл, С1-4галоалкіл або феніл. У ще одному варіанті сполук, які зображуються формулою (І), (XVI), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX) 1 або (XX), R означає С1-6алкіл. У ще одному варіанті сполук, які зображуються формулою (І), (XVI), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX) 1 або (XX), R означає етил. У ще одному варіанті сполук, які зображуються формулою (І), (XVI), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX) 2 або (XX), R означає водень. У ще одному варіанті сполук, які зображуються формулою (І), (XVI), (XV) або (XVI), m приймає значення 0. В одному варіанті сполук, які зображуються 4 формулою (І), (XVI), (XV), (XVI) або (XVII), R є замісником за вуглецем й вибраний з карбокси, карбамоїлу, С1-6алканоїлу, N-(С16алкіл)карбамоїлу, N-(С1-6алкокси)карбамоїлу або С1-6алкоксикарбонілу. 5 або їх фармацевтично прийнятні солі, де: X означає СН або N; і 29 R означає 6-членний арил або 5- або 6членний гетероарил, де арил або гетероарил необов'язково заміщений за одним або декількома 11 атомами вуглецю одним або декількома R ; і де, якщо гетероарил містить залишок -NH-, водень останнього може бути необов'язково заміщений 8 групою, вибраною з R . В одному варіанті сполук, які зображуються формулою (XVIII), Кільце В вибирають із групи, яка складається з фенілу, піридинілу й тіазолілу. У ще одному варіанті сполук, які зображуються 29 формулою (XVIII), R вибирають із групи, яка складається з піридинілу, тіазолілу й фенілу, де піридиніл, тіазоліл або феніл може бути необов'яз 21 У ще одному варіанті сполук, які зображуються 4 формулою (І), (XVI), (XV), (XVI) або (XVII), R є замісником за вуглецем й вибраний з карбокси, карбамоїлу, ацетилу, N-(бутил)карбамоїлу, N(метокси)карбамоїлу, етоксикарбонілу або ізопропоксикарбонілу. У ще одному варіанті сполук, які зображуються формулою (І), (XVI), (XV), (XVI) або (XVII), p приймає значення 0 або 1. У ще одному варіанті сполук, які зображуються формулою (І), (XVI), (XV), (XVI) або (XVII), p приймає значення 0. У ще одному варіанті сполук, які зображуються формулою (І), (XVI), (XV), (XVI) або (XVII), p приймає значення 1. В одному варіанті сполук, які зображуються формулою (І), Кільце А означає азотвмісну 5 або 6 членну гетероциклічну групу; де накреслений азот являє собою =Ν- і знаходиться в ортоположенні до 1 2 R R NC(O)NH групи у формулі (І); вибрану з піридилу, тіазолілу й піримідинілу. У ще одному варіанті сполук, які зображуються формулою (І), Кільце А означає азотвмісну 5 або 6 членну гетероциклічну групу; де накреслений азот являє собою =N- і знаходиться в ортоположенні до 1 2 R R NC(O)NH групі у формулі (І); вибрану з піридилу. У ще одному варіанті сполук, які зображуються формулою (І), Кільце А означає азотвмісну 5 або 6 членну гетероциклічну групу; де накреслений азот являє собою =N- і знаходиться в ортоположенні до 1 2 R R NC(O)NH групі у формулі (І); вибрану з тіазолілу. У ще одному варіанті сполук, які зображуються формулою (І), Кільце А означає азотвмісну 5 або 6 членну гетероциклічну групу; де накреслений азот являє собою =N- і знаходиться в ортоположенні до 1 2 R R NC(O)NH групі у формулі (І); вибрану з піримідинілу. В одному варіанті сполук, які зображуються формулою (І), (XVI), (XV) або (XVI), (XVII) або (XVIII), Кільце В означає карбоцикліл. У ще одному варіанті сполук, які зображуються формулою (І), (XVI), (XV) або (XVI), (XVII) або (XVIII), Кільце В означає гетероцикліл; де, якщо згаданий гетероцикліл містить -NH- залишок, то азот може бути необов'язково заміщений групою, 14 вибраною з R . У ще одному варіанті сполук, які зображуються формулою (І), (XVI), (XV) або (XVI), (XVII) або (XVIII), Кільце В означає піридил, тіазоліл, бензотіазоліл, феніл і імідазо[1,2-а]піридиніл. У ще одному варіанті сполук, які зображуються формулою (І), (XVI), (XV) або (XVI), (XVII) або (XVIII), Кільце В означає піридил. У ще одному варіанті сполук, які зображуються формулою (І), (XVI), (XV) або (XVI), (XVII) або (XVIII), Кільце В означає тіазоліл. У ще одному варіанті сполук, які зображуються формулою (І), (XVI), (XV) або (XVI), (XVII), або (XVIII), Кільце В означає бензотіазоліл. У ще одному варіанті сполук, які зображуються формулою (І), (XVI), (XV) або (XVI), (XVII), або (XVIII), Кільце В означає феніл. 96964 22 У ще одному варіанті сполук, які зображуються формулою (І), (XVI), (XV) або (XVI), (XVII), або (XVIII), Кільце В означає імідазо[1,2-а]піридиніл. У ще одному варіанті сполук, які зображуються формулою (І), (XVI), (XV) або (XVI), (XVII), або (XVIII), Кільце В означає хінолін-4(1Н)-он. У ще одному варіанті сполук, які зображуються формулою (І), (XVI), (XV) або (XVI), (XVII), або (XVIII), Кільце В означає піридин-2(1Н)-он. В одному варіанті сполук, які зображуються формулою (І), (XVI), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX) 5 15 16 або (XX), R вибирають із гідрокси, -N(R )(R ) і з'єднаного через азот гетероциклілу; де, якщо згаданий з'єднаний через азот гетероцикліл містить залишок -NH-, то азот може бути необов'язково 18 заміщений групою, вибраною з R . У ще одному варіанті сполук, які зображуються формулою (І), (XVI), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX) 5 або (XX), R означає гідрокси, аміно, С1-4алкокси, N-(С1-4алкіл)аміно, N,N-(С1-4алкіл)аміно або N-(С36циклоалкіл)аміно, де С1-4алкокси необов'язково заміщений за одним або декількома атомами вуг17 лецю одним або декількома R ; і де N-(С1N,N-(С1-4алкіл)аміно або N-(C34алкіл)аміно, 6циклоалкіл)аміно може бути необов'язково заміщений за одним або декількома атомами вуглецю 21 одним або декількома R . У ще одному варіанті сполук, які зображуються формулою (І), (XVI), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX) 5 або (XX), R вибирають із гідрокси, С1-6алкокси та 15 16 15 16 N(R )(R ); де R і R незалежно вибирають із водню, С1-6алкілу, С1-6алкокси або карбоциклілу. У ще одному варіанті сполук, які зображуються формулою (І), (XVI), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX) 5 або (XX), R вибирають із гідрокси, метокси, етокси 15 16 15 16 і -N(R )(R ); де R і R незалежно вибирають із водню, метилу, бутилу, метокси або циклопропілу. У ще одному варіанті сполук, які зображуються формулою (І), (XVI), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX) 5 або (XX), R вибирають із гідрокси, метокси, етокси, метиламіно, бутиламіно, циклопропіламіно й метоксіаміно. Отже, надалі в аспекті винаходу забезпечується сполука формули (І) (як зображено вище) де: 1 R означає С1-6алкіл; 2 R означає водень; m приймає значення 0; 4 R є замісником за вуглецем й вибраний з карбокси, карбамоїлу, С1-6алканоїлу, N-(С16алкіл)карбамоїлу, N-(С1-6алкокси)карбамоїлу або С1-6алкоксикарбонілу; p приймає значення 0 або 1; Кільце А означає азотвмісну 5 або 6 членну гетероциклічну групу; де накреслений азот являє собою =Ν- і знаходиться в ортоположенні до 1 2 R R NC(O)NH групі у формулі (І); вибрану з піридилу, тіазолілу й піримідинілу; Кільце В означає піридил, тіазоліл, бензотіазоліл, феніл і імідазо[1,2-а]піридиніл; 5 R вибирають із гідрокси, С1-6алкокси та 15 16 N(R )(R ); і 15 16 R і R незалежно вибирають із водню, С16алкілу, С1-6алкокси або карбоциклілу; або її фармацевтично прийнятна сіль. 23 Отже, надалі в аспекті винаходу забезпечується сполука формули (І) (як зображено вище) де: 1 R означає етил; 2 R означає водень; m приймає значення 0; 4 R є замісником за вуглецем й вибраний з карбокси, карбамоїлу, ацетилу, N-(бутил)карбамоїлу, N-(метокси)карбамоїлу, етоксикарбонілу або ізопропоксикарбонілу; p приймає значення 0 або 1; Кільце А означає азотвмісну 5 або 6 членну гетероциклічну групу; де накреслений азот являє собою =Ν- і знаходиться в ортоположенні до 1 2 R R NC(O)NH групі у формулі (І); вибрану з піридилу, тіазолілу й піримідинілу; Кільце В означає піридил, тіазоліл, бензотіазоліл, феніл і імідазо[1,2-а]піридиніл; і 5 R вибирають із гідрокси, метокси, етокси, метиламіно, бутиламіно, циклопропіламіно й метоксіаміно; або її фармацевтично прийнятна сіль. Отже, надалі в аспекті винаходу забезпечується сполука формули (XIV), (XV), або (XVI) (як зображено вище) де: 1 R означає С1-6алкіл; 2 R означає водень; m приймає значення 0; 4 R є замісником за вуглецем й вибраний з карбокси, карбамоїлу, С1-6алканоїлу, N-(С16алкіл)карбамоїлу, N-(С1-6алкокси)карбамоїлу або С1-6алкоксикарбонілу; p приймає значення 0 або 1; Кільце В означає піридил, тіазоліл, бензотіазоліл, феніл і імідазо[1,2-а]піридиніл; 5 R вибирають із гідрокси, С1-6алкокси та 15 16 N(R )(R ); і 15 16 R і R незалежно вибирають із водню, С1алкілу, С1-6алкокси або карбоциклілу; 6 або її фармацевтично прийнятна сіль. Отже, надалі в аспекті винаходу забезпечується сполука формули (XIV), (XV), або (XVI) (як зображено вище) де: 1 R означає етил; 2 R означає водень; m приймає значення 0; 4 R є замісником за вуглецем й вибраний з карбокси, карбамоїлу, ацетилу, N-(бутил)карбамоїлу, ,N-(метокси)карбамоїлу, етоксикарбонілу або ізопропоксикарбонілу; p приймає значення 0 або 1; Кільце В означає піридил, тіазоліл, бензотіазоліл, феніл і імідазо[1,2-а]піридиніл; і 5 R вибирають із гідрокси, метокси, етокси, метиламіно, бутиламіно, циклопропіламіно й метоксіаміно; або її фармацевтично прийнятна сіль. Отже, надалі в аспекті винаходу забезпечується сполука формули (XVII) (як зображено вище) де: 1 R означає С1-6алкіл; 2 R означає водень; 4 R є замісником за вуглецем й вибраний з карбокси, карбамоїлу, С1-6алканоїлу, N-(С16алкіл)карбамоїлу, N-(С1-балкокси)карбамоїлу або С1-6алкоксикарбонілу; 96964 24 p приймає значення 0 або 1; Кільце В означає піридил, тіазоліл, бензотіазоліл, феніл і імідазо[1,2-а]піридиніл; 5 R вибирають із гідрокси, С1-6алкокси та 15 16 N(R )(R ); і 15 16 R і R незалежно вибирають із водню, С16алкілу, С1-6алкокси або карбоциклілу; або її фармацевтично прийнятна сіль. Отже, надалі в аспекті винаходу забезпечується сполука формули (XVII) (як зображено вище) де: 1 R означає етил; 2 R означає водень; 4 R є замісником за вуглецем й вибраний з карбокси, карбамоїлу, ацетилу, N-(бутил)карбамоїлу, N-(метокси)карбамоїлу, етоксикарбонілу або ізопропоксикарбонілу; p приймає значення 0 або 1; Кільце В означає піридил, тіазоліл, бензотіазоліл, феніл і імідазо[1,2-а]піридиніл; і 5 R вибирають із гідрокси, метокси, етокси, метиламіно, бутиламіно, циклопропіламіно й метоксіаміно; або її фармацевтично прийнятна сіль. Отже, надалі в аспекті винаходу забезпечується сполука формули (XVIII) (як зображено вище) де: 1 R означає С1-6алкіл; Кільце В означає піридил, тіазоліл, бензотіазоліл, феніл і імідазо[1,2-а]піридиніл; 5 R вибирають із гідрокси, С1-6алкокси та 15 16 N(R )(R ); і 15 16 R і R незалежно вибирають із водню, С16алкілу, С1-6алкокси або карбоциклілу; 29 R вибирають із групи, яка складається з піридинілу, тіазолілу й фенілу, де піридиніл, тіазоліл або феніл може бути необов'язково заміщений за одним або декількома атомами вуглецю одним 11 або декількома R ; і 11 R , у кожному випадку, незалежно вибирають із гало, С1-6алкілу або С1-6галоалкілу; або її фармацевтично прийнятна сіль. Отже, надалі в аспекті винаходу забезпечується сполука формули (XVIII) (як зображено вище) де: 1 R означає етил; Кільце В означає піридил, тіазоліл, бензотіазоліл, феніл і імідазо[1,2-а]піридиніл; і 5 R вибирають із гідрокси, метокси, етокси, метиламіно, бутиламіно, циклопропіламіно й метоксіаміно; 29 R вибирають із групи, яка складається з піридинілу, тіазолілу й фенілу, де піридиніл, тіазоліл або феніл може бути необов'язково заміщений за одним або декількома атомами вуглецю одним 11 або декількома R ; і 11 R , у кожному випадку, незалежно вибирають із фтору, трифторметилу або етилу; або її фармацевтично прийнятна сіль. Отже, надалі в аспекті винаходу забезпечується сполука формули (XIX) або (XX) (як зображено вище) де: 1 R означає С1-6алкіл; 5 R вибирають із гідрокси, С1-6алкокси та 15 16 N(R )(R ); і 25 15 96964 26 16 R і R незалежно вибирають із водню, С16алкілу, С1-6алкокси або карбоциклілу; і 11 R означає гало, С1-6алкіл або С1-6галоалкіл; або її фармацевтично прийнятна сіль. Отже, надалі в аспекті винаходу забезпечується сполука формули (XVIII) або (XX) (як зображено вище) де: 1 R означає етил; 5 R вибирають із гідрокси, метокси, етокси, метиламіно, бутиламіно, циклопропіламіно й метоксіаміно; і 11 R , у кожному випадку, незалежно вибирають із фтору, трифторметилу, або етилу; або її фармацевтично прийнятна сіль. Особливими сполуками винаходу є сполуки Прикладів, кожна з яких забезпечує додатковий незалежний аспект винаходу. У додаткових аспектах даний винахід також включає будь-які два або більші числа сполук Прикладів. В одному варіанті здійснення винаходу забезпечуються сполуки формули (І), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX) або (XX), в альтернативному варіанті здійснення винаходу забезпечуються фармацевтично прийнятні солі сполук формули (І), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX) або (XX). У додатковому аспекті даний винахід забезпечує спосіб одержання сполуки формули (І), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX) або (XX), або її фармацевтично прийнятної солі. Ще один аспект даного винаходу забезпечує спосіб одержання сполуки формули (І), або її будьякого варіанта, або її фармацевтично прийнятної солі, який (де змінні групи, якщо не зазначено інше, приймають значення, визначені для формули (І)) включає: Спосіб а) введення у взаємодію аміну формули (II): або її активованої похідної; з аміном формули (V): 2 Спосіб с) у випадку сполук формули (І), де R означає водень; введення у взаємодію ізоціанату формули (VI): з сполукою формули (V); Спосіб d) введення у взаємодію ізоціанату формули (VII): з сполукою формули (II); Спосіб e) у випадку сполук формули (І), де Кільце А приєднане до подвійного зв'язку Кільця В і Кільце В приєднане до подвійного зв'язку Кільця А; введення у взаємодію сполуки формули (VIII): з кислотою формули (III): з сполукою формули (IX): або її активованою похідною; Спосіб b) введення у взаємодію кислоти формули (IV): 1 2 де один з X і X означає групу "L", яка відходить, і інший означає металоорганічний реагент "М"; 5 Способ f) у випадку сполук формули (І), де R означає гідрокси; зняття захисту із сполуки формули (X): 27 a де R означає захисну групу для карбоксилу; 5 Спосіб g) для сполук формули (І), де R озна15 16 чає -N(R )(R ) або з'єднаний через азот гетероцикліл; введення у взаємодію сполуки формули (XI): b де R означає гідрокси або групу, яка відходить; із сполукою формули (XII) або (XIII): де Кільце X означає гетероцикліл, який утримує фрагмент -NH-; і згодом, при необхідності: і) перетворення сполуки формули (І) у ще одну сполуку формули (І); іі) видалення будь-яких захисних груп; ііі) утворення фармацевтично прийнятної солі. a R означає захисну групу для карбоксилу, придатні захисні групи для карбоксилу визначені нижче. L означає групу, яка відходить, придатні значення для L включають хлор, бром, тозил і трифторметилсульфонілокси. 96964 28 Μ означає металоорганічний реагент, придатні значення для Μ включають борорганічні й оловооz z рганічні реагенти, зокрема B(OR )2, де R означає y водень або С1-6алкіл, наприклад В(ОН)2; і Sn(R )3, y де R означає С1-6алкіл, наприклад Sn(Bu)3. Придатною групою, яка відходить, для Rb може бути складноефірна група, наприклад С16алкокси складноефірна, алілоксискладноефірна, бензилоксискладноефірна, активована складноефірна, яка включає функціональні залишки складних ефірів, утворених з 1-гідроксибензотриазолів, гексафторфосфатом 1[біс(диметиламіно)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5b] піридиний 3-оксиди, гідрохлоридом 1-(3диметиламінопропіл)-3-етилкарбодііміда й карбонілдіімідазолом; або гало група, наприклад хлор або бром. Характерні реакційні умови для вищевказаних реакцій наведені далі. Спосіб а) і Спосіб b) Аміни і кислоти можна сполучити разом у присутності придатного реагенту сполучення. Як придатні реагенти сполучення можна використовувати стандартні реагенти сполучення пептидів, відомі в рівні техніки, або, наприклад, карбонілдіімідазол і дициклогексилкарбодіімід (DCC) або 1-етил-3-(3диметиламінопропіл)карбодіімід (EDC), необов'язково в присутності каталізатора, такого як диметиламінопіридин або 4-піролідинопіридин, необов'язково в присутності основи, наприклад триетиламіну, піридину або 2,6-діалкіл-піридинів, таких як 2,6-лутидин або 2,6-ди-трет-бутилпіридин. Придатні розчинники включають диметилацетамід, дихлорметан, бензол, тетрагідрофуран і диметилформамід. Реакцію сполучення можна легко здійснити при температурі в діапазоні від -40 до 40°С. Придатні активовані похідні кислоти включають галогенангідриди кислот, наприклад хлорангідриди кислот, і активні складні ефіри, наприклад пентафторфенілові складні ефіри. Реакції цього виду сполук із амінами, добре відомі в рівні техніки, наприклад зазначені речовини можуть реагувати в присутності основи, такої як описана вище, і в придатному розчиннику, такому як описаний вище. Реакцію можна легко здійснити при температурі в діапазоні від -40 до 40°C. Сполуки формули (III) можуть бути одержані у відповідності з наступною схемою: 29 96964 30 Де L і Μ приймають визначені вище значен Сполуки формули (V) можуть бути одержані відповідно до наступної схеми: Де L і М приймають визначені вище значен Спосіб с) і Спосіб d) Ізоціанати й аміни можна сполучити разом у придатному розчиннику, такому як хлороформ, дихлорметан, толуол або Nметилпіролідин у присутності основи, такої як триетиламін і з додатковим нагріванням. Сполуки формули (VII) можуть бути одержані відповідно до наступної схеми: ня. ня. Сполуки формули (II), (IIIа), (IIIb), (Va) і (IV) доступні для придбання, або вони відомі в літературі, або вони можуть бути одержані за допомогою стандартних способів, відомих у рівні техніки. Де L і Μ приймають визначені вище значення. Сполуки формули (VI), (VIIa) і (Vllb) доступні для придбання, або вони відомі в літературі, або вони можуть бути одержані за допомогою стандартних способів, відомих у рівні техніки. Спосіб e) Сполуки формули (VIII) і (IX) можна вводити у взаємодію за реакцією сполучення, використовуючи придатний каталізатор. Такі реакції добре відомі в рівні техніки. Наприклад, коли Μ означає борорганічну групу, можна використовувати Pd(PPh3)4 і придатну основу, таку як карбонат натрію. У випадку, коли М означає оловоо 31 96964 32 рганічний реагент, Pd(PPh3)4 можна використовувати як каталізатор. Реакції проводять у придатних розчинниках і може вимагатися додержання теплового режиму. Сполуки формули (VIII) можуть бути одержані відповідно до наступної схеми: Сполуки формули (VIIla) і (IX) доступні для придбання, або вони відомі в літературі, або вони можуть бути одержані за допомогою стандартних способів, відомих у рівні техніки. Спосіб f) придатні умови зняття захисту з карбоксилу наведені нижче. Сполуки формули (X) можуть бути одержані шляхом внесення придатних змін у реакції, описані тут для розкриття одержання сполук формули (І). Спосіб g) Придатні умови для цієї реакції наведені в Способі а) або Способі b). Сполуки формули (XI) можуть бути одержані шляхом внесення придатних змін у реакції, описані тут для розкриття одержання сполук формули (І). Сполуки формули (XII) і (ХIII) доступні для придбання, або вони відомі в літературі, або вони можуть бути одержані за допомогою стандартних способів, відомих у рівні техніки. Утворення фармацевтично прийнятної солі з використанням стандартних методик знаходиться в рамках кваліфікації середнього хіміка-органіка. Слід розуміти, що деякі з різних замісників кільця в сполуках даного винаходу можуть бути введені за допомогою стандартних реакцій ароматичного заміщення або утворені за допомогою звичайних модифікацій функціональної групи або до моменту або безпосередньо після здійснення згаданих вище способів, і в такій якості включені в зазначений аспект винаходу, що стосується способу. Реагенти, використовувані для введення таких замісників кільця або доступні для придбання, або одержують за допомогою способів, відомих у рівні техніки. Введення замісників у кільце може перетворити одну сполуку формули (І) у ще одну сполуку формули (І). Такі реакції та модифікації включають, наприклад, введення замісника за допомогою реакції ароматичного заміщення, відновлення замісників, алкілування замісників, окислювання замісників, естерифікація замісників, амідування замісників, утворення гетероарильних кілець. Реагенти й реакційні умови для таких методик добре відомі в галузі хімії. Окремі приклади реакцій ароматичного заміщення включають введення алкоксидів, реакції діазотування з наступним введенням тіольної групи, спиртової групи, галогену. Приклади модифікацій включають; окислювання алкілтіо до алкілсульфінілу або алкілсульфонілу. Кваліфікований хімік-органік буде здатний використовувати й адаптувати інформацію, яка міститься й згадується в рамках наведених раніше посилань і супровідних Прикладів у них, а також Прикладів даного опису, для одержання необхідних вихідних речовин і продуктів. Якщо необхідні вихідні речовини для методик, таких як описані вище, недоступні для придбання, їх можна одержати за допомогою методик, які вибирають зі стандартних методик органічної хімії, методик, які є подібними до синтезів відомих, структурно подібних сполук, або методик, які є подібними до описаних вище методик або методик, описаних у прикладах. Відзначено, що більшість з вихідних речовин для описаних вище синтетичних методів є доступними для придбання і/або широко освітлені в науковій літературі, або можуть бути одержані з доступних для придбання сполук із використанням пристосованих способів, повідомлених у науковій літературі. Увагу читача, для загального наведення на реакційні умови та реагенти, додатково можна звернути до видання Advanced Organic Chemistry, 4-е вид., під ред. Jerry March, издат. John Wiley & Sons 1992. Також слід розуміти, що в деяких із зазначених у даному описі реакціях, може бути необхідний/бажаний захист будь-яких чутливих груп у сполуках. Випадки, де захист є необхідним або бажаним, відомі спеціалісту в даній галузі, також як і існують придатні методи для такого захисту. Звичайні захисні групи можуть використовуватися відповідно до стандартної практики (для ілюстрації див. T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley і Sons, 1991). Прикладами придатних захисних груп для гідроксильної групи є, наприклад, ацильна група, наприклад алканоїльна група, така як ацетильна група, ароїльна група, наприклад бензоїльна група, силільна група, така як триметилсилільна або арилметильна група, наприклад бензильна група. Умови зняття захисту для згаданих раніше захисних груп будуть неодмінно змінюватися залежно від вибору захисної групи. Так, наприклад, ацильна група, така як алканоїльна або ароїльна група, може бути вилучена, наприклад, шляхом гідролізу придатною основою, такою як гідроксид лужного металу, наприклад, гідроксид літію або натрію. Альтернативно силільна група, така як триметилсилільна група, може бути вилучена, наприклад, за допомогою фториду або за допомогою водної кислоти; а арилметильна група, така як бензильна група, може бути вилучена, наприклад, шляхом гідрування в присутності каталізатора, такого як паладій на вугіллі. 33 Придатною захисною групою для аміногрупи є, наприклад, ацильна група, наприклад алканоїльна група, така як ацетильна, алкоксикарбонільна група, наприклад метоксикарбонільна група, етоксикарбонільна або трет-бутоксикарбонільна група, арилметоксикарбонільна група, наприклад бензилоксикарбонільна група, або ароїльна група, наприклад бензоїльна група. Умови зняття захисту для згаданих раніше захисних груп неодмінно змінюються залежно від вибору захисної групи. Так, наприклад, ацильна група, така як алканоїльна або алкоксикарбонільна група або ароїльна група може бути вилучена, наприклад, шляхом гідролізу придатною основою, такою як гідроксид лужного металу, наприклад гідроксид літію або натрію. Альтернативно ацильна група, така як а третбутоксикарбонільна група, може бути вилучена, наприклад, шляхом обробки придатною кислотою, такий як соляна, сірчана або фосфорна кислота, або трифтороцтова кислота, арилметоксикарбонільна група, така як бензилоксикарбонільна група, може бути вилучена, наприклад, шляхом гідрування над каталізатором, таким як паладій на вугіллі, або за допомогою обробки кислотою Льюїса, наприклад, трис(трифторацетатом) бору. Придатною альтернативною захисною групою для первинної аміногрупи є, наприклад, фталоїльна група, яка може бути вилучена шляхом обробки алкіламіном, наприклад диметиламінопропіламіном або 2гідроксіетиламіном, або гідразином. Придатною захисною групою для карбоксильної групи є, наприклад, етерифікуюча група, наприклад, метильна або етильна група, яка може бути вилучена, наприклад, шляхом гідролізу основою, такою як гідроксид натрію, або, наприклад, трет-бутильна група, яка може бути вилучена, наприклад, шляхом обробки кислотою, наприклад органічною кислотою, такою як трифтороцтова кислота, або, наприклад, бензильна група, яка може бути вилучена, наприклад, шляхом гідрування над каталізатором, таким як паладій на вугіллі, або наприклад, алільна група, яка може бути вилучена, наприклад, шляхом використання паладієвого каталізатора, такого як ацетат паладію. Захисні групи можуть бути вилучені на будьякій придатній стадії синтезу, використовуючи звичайні методики, добре відомі в галузі хімії, або вони можуть бути вилучені під час більше пізньої стадії реакції або виділення продукту реакції. Коли потрібна оптично активна форма сполуки відповідно до винаходу, вона може бути одержана шляхом проведення однієї зі згаданих раніше методик, використовуючи оптично активну вихідну речовину (одержану, наприклад, за допомогою асиметричної індукції на придатній стадії реакції), або шляхом розділення рацемічної форми сполуки або проміжної сполуки, використовуючи стандартні методики, або шляхом хроматографічного розділення діастереоізомерів (коли вони утворюються). Для одержання оптично активних сполук і/або проміжних сполук також можуть бути корисні ферментативні методики. Подібним чином, коли потрібно чистий регіоізомер сполуки відповідно до винаходу, він може бути одержаний шляхом проведення однієї зі зга 96964 34 даних раніше методик, використовуючи чистий регіоізомер як вихідну речовину, або шляхом розділення суміш регіоізомерів або проміжних сполук, використовуючи стандартні методики. Методика випробування ефективності ферменту Сполуки на інгібування активності GyrB АТФази тестували, використовуючи для виявлення фосфатів аналіз, заснований на застосуванні молібдату амонію/малахітового зеленого (Lanzetta, P. Α., L. J. Alvarez, P. S. Reinach, і О. А. Candia, 1979, 100: 95-97). Аналізи здійснювали в багатоямкових планшетах в 100 мкл реакційної суміші, що містить: 50 мМ ТРИС буфер, рН 7.5, 75 мМ ацетат амонію, 5.5 мМ хлорид магнію, 0.5 мМ етилендіамінтетраоцтову кислоту, 5% гліцерин, 1 мМ 1,4дитіо-DL-треїтол, 200 нМ альбумін бичачої сироватки, 16 мкг/мл розщепленої ДНК із насінної рідини лосося, 4 нМ Е. coli GyrA, 4 нМ Е. coli GyrB, 250 мкМ АТФ, і сполуку в диметилсульфоксиді. Реакції гасили 150 мкл реагентом для виявлення фосфатів - амонієм молібдатом/малахітовим зеленим, що містить 1.2 мМ гідрохлорид малахітового зеленого, 8.5 мМ тетрагідрат молібдату амонію й 1 Μ соляну кислоту. Планшети зчитували на абсорбційному спектрофотометрі для прочитання планшетів при довжині хвилі 625 нм і значення відсоткового інгібування обчислювали, використовуючи контрольні зразки - реакційний розчин, що містить диметилсульфоксид (2%) - як контроль із 0%-вим інгібуваннням, і реакційний розчин, що містить новобіоцин (2 мкМ) - як контроль із 100%-вим інгібуваннням. Активність сполук установлювали за значенням ІС50, визначеному на основі реакцій, виконаних у присутності 10 різних концентрацій сполук. Сполуки на інгібування активності топоізомерази IV АТФази тестували, як описано раніше для GyrB за винятком того, що 100 мкл реакційного розчину містили: 20 мМ ТРИС буфер рН 8, 50 мМ ацетат амонію, 8 мМ хлорид магнію, 5% гліцерин, 5 мМ 1,4-дитіо-DL-треїтол, 0.005% Brij-35, 5 мкг/мл розщепленої ДНК із насінної рідини лосося, 10 нМ Е. coli ParС, 10 нМ Е. coli ParЕ, 160 мкМ АТФ, і сполуку в диметилсульфоксиді. Активність сполук установлювали за значенням ІС50, визначеному на основі реакцій, виконаних у присутності 10 різних концентрацій сполук. Сполуки відповідно до винаходу звичайно мали значення ІС50