Хінолонові сполуки з 5-нt-антагоністичними властивостями та їх застосування

1. Сполука, представлена формулою (І): R5 C2 2 77012 1 3 77012 4 Y представляє -C(=O)NH-, -C(=O)NA-, -C(=O)N(A)-, алкенілом, С2-4алкінілом, С3-6циклоалкілом, С34 -NHC(=O)-, -C(=S)NH-, -CH2NH-, -С(=O)СН2-, 6циклоалкенілом, С1-4алкокси, С1-4алканоїлом, С18 СН2С(=O)-, -С(=O)-піперазин-, -C(=O)R -, N-(С1-4алкіл), N(С1-4алкіл)2, С14алканоїлокси, NAC(=O)-, -C(=S)N(A)-, -CH2N(A)-, -N(A)CH2- або є 4алканоїламіно, (С1-4алканоїл)2аміно, N-(С1-4алкіл)5-членним гетероциклом; карбамоїлом, N,N-(С1-4)2карбамоїлом, (С1-4алкіл)S, 7 R представляє моноциклічне або дициклічне (С1-4алкіл)S(=O), (С1-4алкіл)SO2, (С1ароматичне кільце або гетероцикл, заміщений, як N-(С1-4алкіл)сульфамоїлом, 4)алкоксикарбонілом, варіант, одним або більше замісниками, вибраниN,N-(С1-4алкіл)сульфамоїлом, С1ми з R8 - R9 та R10; де R7 з'єднано з Y простим 4алкілсульфоніламіно або є гетероциклом. зв'язком або конденсацією кілець; 5. Сполука за пп. 1-4, де R7 представляє моноцикR8 представляє -СН2-, -С(=O), -SO2-, -SO2NH-, лічне або дициклічне ароматичне кільце, що має, C(=O)NH-, -O-, -S-, -S(=O)-, п’ятичленний гетерояк варіант, щонайменше один гетероатом, вибрацикл, з'єднаний з R7 конденсацією кілець або проний з N, О та S. стим зв'язком як засобом приєднання; 6. Сполука за п. 5, де ароматичне кільце, що має, R9 представляє морфолін, заміщений, як варіант, як варіант, гетероатом, включає феніл, 1- та 2щонайменше одним замісником, вибраним з А, нафтил, 2-, 3- та 4-піридил, 2- та 3-тієніл, 2- та 3тіоморфолін, піперазин-R11, заміщений, як варіант, фурил, хіноліл, ізохіноліл, індоліл, бензотієніл, арил, заміщений, як варіант, гетероцикл або бензофурил, 1-, 2- та 3-піроліл, імідазоліл, тіазоС(=O)СА; ліл, оксазоліл, піразоліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, R10 представляє заміщений, як варіант, алкіл, за1,2,3-триазоліл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,2,3міщений, як варіант, циклоалкіл, гідрокси, арил, оксадіазоліл, 1,2,4-триазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, ціано, галоген, -С(=O)NH2-, метилтіо, -NHA, -NA2, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,3,4-триазоліл, 1,3,4NНС(=O)А, -С(=O)NНА, -C(=O)NA2 або ОА; тіадіазоліл, 1,3,4 оксадіазоліл, бензімідазоліл, беR11 представляє -Н, алкіл, АОН, -SO2A, -SO2NH2, нзтіазоліл, бензоксазоліл або триазиніл. SO2NHA, -SO2NA2, -SO2NHAR9, -C(=O)R9, -алкіл7. Сполука за п. 6, де R7 представлено формулою 9 R , С(=O)А, C(=O)NH2, C(=O)NHA, C(=O)NA2 або (v): С(=O)ОА. 2. Сполука за п. 1, де R1 у кожній позиції незалежR8 R9 но представляє гідроген, алкіл, циклоалкіл, меток(v) си, тіометокси, -NHA, -NA2, -NHC(=O)A, амінокарбоніл, -C(=O)NHA, -C(=O)NA2, галоген, гідрокси, R10 , ОА, ціано або арил, причому алкіл та циклоалкіл 7 де R заміщений, як варіант, щонайменше одним заміщені, як варіант, галогеном, нітро, ціано, гідрозамісником, вибраним з R8-R9 та R10, де R8 предкси, трифлуорметилом, аміно, карбокси, карбокставляє як засіб зв'язку простий зв'язок, -С(=O)-, самідо, амідино, карбамоїлом, меркапто, сульфаСН2-, -О-, -S-, -SO2- або -S(=O)-, або п’яти-членний моїлом, С1-4алкілом, С2-4алкенілом, С2-4алкінілом, гетероцикл, з'єднаний з R7 конденсацією кілець, а С3-6циклоалкілом, С3-6циклоалкенілом, С1-4алкокси, R9 представляє морфолін, заміщений, як варіант, С1-4алканоїлом, С1-4алканоїлокси, N-(С1-4алкіл), щонайменше одним замісником, вибраним з А, N(С1-4алкіл)2, С1-4алканоїламіно, (С1тіоморфолін, 5-членний гетероцикл, -С(=O)А, арил алканоїл)2аміно, N-(С1-4алкіл)карбамоїлом, N,N4 або є гетероциклом; причому арил або гетероцикл (С1-4)2карбамоїлом, (С1-4алкіл)S, (С1-4алкіл)S(=O), заміщені, як варіант, галогеном, нітро, ціано, гідро(С1-4алкіл)SO2, (С1-4)алкоксикарбонілом, N-(С1кси, трифлуорметилом, аміно, карбокси, карбокN,N-(С14алкіл)сульфамоїлом, самідо, амідино, карбамоїлом, меркапто, сульфа4алкіл)сульфамоїлом, С1-4алкілсульфоніламіно або моїлом, С1-4алкілом, С2-4алкенілом, С2-4алкінілом, є гетероциклом. С3-6циклоалкілом, С3-6циклоалкенілом, С1-4алкокси, 3. Сполука за пп. 1-2, де А представляє алкіл, заС1-4алканоїлом, С1-4алканоїлокси, NН-(С1-4алкіл), міщений, як варіант, галогеном, нітро, ціано, гідроN(С1-4алкіл)2, С1-4алканоїламіно, (С1кси, трифлуорметилом, аміно, карбокси, карбок4алканоїл)2аміно, N-(С1-4алкіл)-карбамоїлом, N,Nсамідо, амідино, карбамоїлом, меркапто, (С1-4)2карбамоїлом, (С1-4алкіл)S, (С1-4алкіл)S(=O), сульфамоїлом, С1-4алкілом, С2-4алкенілом, С2(С1-4алкіл)SO2, (С1-4)алкоксикарбонілом, N-(С14алкінілом, С3-6циклоалкілом, С3-6циклоалкенілом, N,N-С14алкіл)сульфамоїлом, С1-4алкокси, С1-4алканоїлом, С1-4алканоїлокси, N4алкіл)сульфамоїлом, С1-4алкілсульфоніламіно або (С1-4алкіл), N(С1-4алкіл)2, С1-4алканоїламіно, (С1гетероциклом. 4алканоїл)2аміно, N-(С1-4алкіл)-карбамоїлом, N,N8. Сполука за п. 7, де R10 представляє алкіл, гідро(С1-4)2карбамоїлом, (С1-4алкіл)S, (С1-4алкіл)S(=O), кси, ціано, ОА або галоген. (С1-4алкіл)SO2, (С1-4)алкоксикарбонілом, N-(С19. Сполука за п. 8, де R10 представляє ціано, гідроалкіл)сульфамоїлом, N,N-(С14 кси, метокси, етокси або галоген. 4алкіл)сульфамоїлом, С1-4алкілсульфоніламіно або 10. Сполука за п. 1, де R7 представлено формугетероциклом. 3 лою (vi): 4. Сполука за п. 3, де R представляє -Н, С алкіл, 1-6 С2-6алкеніл, С2-6алкініл, С3-6циклоалкіл або АОН; причому С1-6алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, С36циклоалкіл та А заміщені, як варіант, галогеном, нітро, ціано, гідрокси, трифлуорметилом, аміно, карбокси, карбоксамідо, амідино, карбамоїлом, меркапто, сульфамоїлом, С1-4алкілом, С2 R8 R9 (vi) , де R8 представляє простий зв'язок як засіб приєднання, а R9 представляє метокси, ціано, п'ятич 5 77012 6 ленний гетероцикл або сполуку, представлену R5 представляє =O; формулою (vii): R6 представляє -Н або метил; Y представляє -C(=O)NH-, -C(=O)NA-, -C(=O)N(A)-, -NHC(=O), -C(=S)NH-, -CH2NH-, -С(=O)СН2-, N N (vii). R11 СН2С(=O)-, -С(=O)-піперазин-, -C(=O)R8-, NAC(=O)-, -C(=S)N(A)-, -CH2N(A)-, -N(A)CH2- або є 11 11. Сполука за п. 10, де R представляє -Н, 5-членним гетероциклом; SO2СН3, -SО2СН2СН3, -SO2-н-С3Н7, -SO2-і-С3Н7, R7 представляє моноциклічне або дициклічне SO2-н-С4Н10, -SO2-трет-С4Н10, -SO2NH2, ароматичне кільце або гетероцикл, заміщений, як SO2N(СН3)2, -C(=O)NH2, -С(=O)NН-циклогексил, варіант, одним або більше замісниками, вибраниС(=O)-циклопентил, -С(=O)-піролідин, ми з R8-R9 та R10; де R7 з'єднано з Y простим зв'язC(=O)N(CH3)2, -С(=O)-морфолін, -С(=O)СН3, ком або конденсацією кілець; С(=O)СН2СН3, -С(=O)-н-С3Н7, -С(=O)-і-С3Н7, R8 представляє -СН2-, -С(=O)-, -SO2-, -SO2NH-, С(=O)-н-С4Н10, -С(=O)-і-С4Н10, -С(=O)-трет-С4Н10, C(=O)NH-, -O-, -S-, -S(=O)-, є п'ятичленним гетероСН3ОН, SO2СН(СН3)2, SO2NHСН2СН(СН3)2,циклом, з'єднаним з R7 конденсацією кілець або СН2СН2OН, -С(=O)СН2СН2OН, -С(=O)NНСН2СН3 простим зв'язком як засобом приєднання; або С(=O)ОС4Н10. R9 представляє морфолін, заміщений, як варіант, 12. Сполука за пп. 1-11, де Y представляє п'ятищонайменше одним замісником, вибраним з А, членне гетероциклічне кільце, що містить один або тіоморфолін, піперазин-R11, заміщений, як варіант, більше гетероатомів, вибраних з S, N та О. арил, є заміщеним, як варіант, гетероциклом, або13. Сполука за п. 12, де Y представляє пірол, тіоС(=O)СА; фен, фуран, імідазол, тіазол, оксазол, піразол, R10 представляє заміщений, як варіант, алкіл, заізотіазол, ізоксазол, 1,2,3-триазол, 1,2,3-тіадіазол, міщений, як варіант, циклоалкіл, гідрокси, арил, 1,2,3-оксадіазол, 1,2,4-триазол, 1,2,4-тіадіазол, ціано, галоген, -С(=O)NН2-, метилтіо, -NHA, -NA2, 1,2,4-оксадіазол, 1,3,4-триазол, 1,3,4-тіадіазол або NНС(=O)А, -С(=O)NНА, -C(=O)NA2 або ОА; 1,3,4-оксадіазол. R11 представляє -Н, алкіл, АОН, -SO2A, -SO2NH2, 14. Сполука за п. 12, де Y представляє -С(=O)NН-, SO2NHA, -SO2NA2, -SO2NHAR9, -C(=O)R9, -алкілR9, -С(=O)N(СН3)-, -NHC(=O)- або -С(=O)-піперазин-. C(=O)A, C(=O)NH2, C(=O)NHA, С(=O)NА2 або 15. Сполука, представлена формулою (І): С(=O)ОА. R5 16. Сполука за п. 15, де R1 у кожній позиції незалежно представляє гідроген або алкіл, що має 1-6 R6 атомів карбону. 1 17. Сполука за п. 15, де R у кожній позиції незаR1 (I) R7 лежно представляє циклоалкіл, що має 3-6 атомів N Y карбону. H 18. Сполука за п. 14, де R1 у кожній позиції незаR2 , лежно представляє гідроген, метил, етил, нде пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, 1 R у кожній позиції незалежно представляє гідроциклопентил або циклогексил. ген, алкіл, як варіант, заміщений циклоалкіл, мето19. Сполука за п. 15, де R1 у кожній позиції незакси, тіометокси, -NHA, -NA2, -NHCOA, амінокарболежно представляє ОА, причому А представляє ніл, -CONHA, -CONA2, галоген, гідрокси, -ОА, ціано алкіл. або арил; 20. Сполука за п. 15, де R1 у кожній позиції незаА представляє алкіл, циклоалкіл, алкеніл або алкілежно представляє галоген. ніл; 21. Сполука за п. 20, де R1 у кожній позиції неза2 R представляє нижченаведені групи (і), (іі), (ііі) лежно представляє бром, хлор або флуор. або (iv): 22. Сполука за п. 15, де R1 у кожній позиції незалежно представляє гідроген. 23. Сполука за будь-яким з пп. 15-22, де R3 предN N ставляє -Н або С1-6алкіл. (CH2)n (CH2)n R3 24. Сполука за будь-яким з пп. 15-22, де R7 предN ставлено формулою (v): N 3 R3 3 R R , (i) , (ii) R8 R9 (v) N N R10 , P 3 7 R P де R заміщений, як варіант, щонайменше одним N R3 замісником, вибраним з R8-R9 та R10, де R8 предN ставляє простий зв'язок як засіб приєднання, або R3 R3 , (iv) , (iii) п'ятичленний гетероцикл, з'єднаний з R7 конден3 R представляє -Н, С1-6алкіл, С2-6алкеніл, С2сацією кілець, а R9 представляє морфолін, тіомоалкініл, С3-6циклоалкіл або АОН; рфолін або С(=O)А. 6 Р представляє гетероциклічне кільце; n дорівнює 2 або 3; 7 77012 8 25. Сполука за п. 15, де R10 представляє щонайR7 представляє феніл, заміщений, як варіант, одменше один замісник, вибраний з алкілу, циклоалним або більше замісниками, вибраними з R8-R9 кілу, ОА, галогену та ціано. або R10; 10 26. Сполука за п. 24, де R представляє ціано, R8 представляє п'ятичленний гетероцикл, з'єднагідрокси, метокси, етокси, хлор, бром або флуор. ний з R7 конденсацією кілець або простим зв'язком 7 27. Сполука за пп. 15-26, де R представлено фояк засобом приєднання; рмулою (vi): R9 представляє морфолін, тіоморфолін, -С(=O)А чи піперазин-R11; R10 представляє алкіл, гідрокси, ціано, галоген або R8 R9 (vi) ОА; R11 представляє -Н, алкіл, АОН, -SO2A, -SO2NH2, , SO2NHA, -SO2NA2, -SO2NHAR9, -C(=O)R9, -алкілR9, де R8 представляє простий зв'язок як засіб приєд9 -С(=O)А, -C(=O)NH2, -C(=O)NHA, -C(=O)NA2 або нання, а R представляє метокси, ціано або сполуС(=O)ОА; ку, представлену формулою (vii): або фармацевтично прийнятна сіль вказаної сполуки. 11 N N R (vii) 32. Сполука за п. 31, де R1 у кожній позиції незалежно представляє -Н, С1-6алкіл, С3-6циклоалкіл, , галоген або ОА. де R11 представляє -SО2СН3, -SО2СH2СН3, -SО2-н33. Сполука за п. 32, де R1 у кожній позиції незаС3Н7, -SО2-і-С3Н7, -SО2-н-C4Н10, -SO2-і-С4Н10, -SО2лежно представляє флуор, хлор, бром, метокси, трет-С4Н10, -SО2NH2, -SО2N(СН3)2, -С(=O)NН2, етокси або метил. С(=O)NСН2СН3, С(=O)NН-цикло-С6Н12, -С(=O)34. Сполука за п. 33, де R3 представляє метил. цикло-С5Н10, -С(=O)-піролідон, -С(=O)N(СН3)2, 35. Сполука за пп. 33-34, де Y представляє С(=O)-морфолін, -С(=O)СН3, -С(=O)СН2СН3, С(=O)NН-. С(=O)-н-С3Н7, -С(=O)-і-С3Н7, С(=O)СН2СН2OН, 36. Сполука за п. 35, де R7 представляє феніл, С(=O)-н-С4Н10, -С(=O)-і-С4Н10, -С(=O)-трет-С4Н10, заміщений, як варіант, одним або більше замісниСН3ОН, СН2СН2ОН або -С(=O)ОС4Н10. ками, вибраними з R8-R9 та R10, де R8 є п'ятичлен28. Сполуки за пп. 15-27, де Y представляє п'ятичним гетероциклом, з'єднаним з R7 конденсацією ленне гетероциклічне кільце, що містить один або кілець або простим зв'язком як засобом приєднанбільше гетероатомів, вибраних з S, N та О. ня, а R9 представляє морфолін, заміщений, як ва29. Сполука за п. 27, де Y представляє фуран, ріант, на атомі карбону щонайменше одним замісдіазол, оксадіазол, пірол, тіофен, фуран, імідазол, 11 ником, вибраним з А, піперазин-R та тіазол, оксазол, піразол, ізотіазол, ізоксазол, 1,2,3тіоморфолін. триазол, 1,2,3-тіадіазол, 1,2,3-оксадіазол, 1,2,437. Сполука за п. 36, де R9 представляє морфолін. триазол, 1,2,4-тіадіазол, 1,2,4-оксадіазол, 1,3,438. Сполука за п. 37, де R10 представляє ціано, триазол, 1,3,4-тіадіазол або 1,3,4-оксадіазол. ОА, ОН або галоген. 30. Сполука за пп. 15-29, де Y представляє 39. Сполука за п. 38, де R10 представляє ціано, С(=O)NН-, -С(=O)N(СН3)-, -NНС(=O)- або -С(=O)метокси, етокси, флуор, хлор, бром або гідроксил. піперазин-. 40. Сполука за п. 36, де R9 представляє піперазин31. Сполука, представлена формулою (І): R11, де R11 представляє -SО2СН3, -SO2СН2СН3, R5 SO2-н-С3Н7, -SО2-і-С3Н7, -SО2-н-C4Н10, -SО2-і-C4Н10, R6 -SО2-трет-C4Н10, -SO2NН2, -SO2N(СН3)2, -С(=O)NН2, -С(=O)NСН2СН3, С(=O)NН-цикло-С6Н12, -С(=O)1 R (I) R7 цикло-С5Н10, -С(=O)-піролідон, -С(=O)N(СН3)2, С(=O)-морфолін, -С(=O)СН3, -С(=O)СН2СН3, N Y H С(=O)-н-С3Н7, -С(=O)-і-С3Н7, С(=O)СН2СН2OН, R2 С(=O)-н-С4Н10, -С(=O)-і-С4Н10, -С(=O)-трет-С4Н10, , 1 СН3ОН, CH2CH2OH або -С(=O)ОС4Н10. де R у кожній позиції незалежно представляє гід41. Сполука за будь-яким з пп. 1-40 для застосуроген, С1-6алкіл, галоген, гідрокси, -ОА або ціано; вання при лікуванні депресії, генералізованої триА представляє алкіл, циклоалкіл, алкеніл або алківожності, розладів харчування, деменції, панічного ніл; 2 розладу, розладів сну, шлунково-кишкових розлаR представляє: дів, моторних розладів, ендокринних розладів, вазоспазму та сексуальної дисфункції у тварини, N що потребує такої терапії. (CH2)n 42. Спосіб лікування людини чи тварини, що поте(i) рпає від депресії, генералізованої тривожності, N розладів харчування, деменції, панічного розладу, R3 розладів сну, шлунково-кишкових розладів, мотор, них розладів, ендокринних розладів, вазоспазму R3 представляє -Н або С1-6алкіл; та сексуальної дисфункції, який включає застосуn дорівнює 2; вання до такої тварини ефективної кількості споR5 представляє О; луки формули І або фармацевтично прийнятної R6 представляє -Н або метил; солі вказаної сполуки. Y представляє -С(=O)NН або -С(=O)-піперазин-; 9 77012 10 43. Застосування будь-якої одної зі сполук за пп. сну, шлунково-кишкових розладів, моторних роз1-40 у виготовленні медикаменту для лікування ладів, ендокринних розладів, вазоспазму та сексудепресії, генералізованої тривожності, розладів альної дисфункції. харчування, деменції, панічного розладу, розладів Цей винахід стосується нових 8-аміно похідних, способів їх отримання, фармацевтичних композиції, що їх містять та їх застосування у терапії. Серотонін (5-НТ) залучено у багато психіатричних розладів, що полягають, але без обмеження, у депресії, генералізованій тривожності, розладах харчування, деменції, панічному розладі, та розладах сну. Крім того серотонін залучено у шлунково-кишкові розлади, серцево-судинну регуляцію, моторні розлади, ендокринні розлади, вазоспазм та сексуальну дисфункцію. Рецептори серотоніну підрозділені на щонайменше 14 підтипів, дивись Barnes та Sharp, Neuropharmacology, 1999, 38,1083-1152, що уведено тут як посилання. Ці різні підтипи відповідають за дію серотоніну у багатьох патофізіологічних станах. Родина рецепторів 5-НТ1 має високу спорідненість до серотоніну та містить п'ять споріднених рецепторів. Ця родина включає підтипи рецепторів 5-НТ1В та 5-НТ1D. Сполуки, що взаємодіють з родиною 5-НТ1 відомі як такі, що мають терапевтичний потенціал у вищезазначених розладах та захворюваннях. Зокрема, сполуки, що є антагоністами 5-НТ1В та 5НТ1D, відомі як швидкодіючі антидепресанти. Сполуки, що є агоністами 5-НТ1в та 5-НТ1D, використовувані при лікуванні мігрені. Запропоновано сполуку, що має формулу (І): де R1 у кожній позиції незалежно представляє гідроген, заміщений, як варіант, алкіл, заміщений, як варіант, циклоалкіл, метокси, тіометокси, -NHA, -NA2, -NHC(=O)A, амінокарбоніл, -C(=O)NHA, C(=O)NA2, галоген, гідрокси, -ОА, ціано або арил; А представляє заміщений, як варіант, алкіл, заміщений, як варіант, циклоалкіл, заміщений, як варіант, алкеніл або заміщений, як варіант, алкініл; R2 представляє нижченаведені групи (і), (іі), (ііі), або iv): R3 представляє -Н, заміщений, як варіант, С16алкіл, заміщений, як варіант, С2-6алкеніл, заміщений, як варіант, С2-6алкініл, заміщений, як варіант, С3-6циклоалкіл або АОН; n дорівнює 2, 3 або 4; Р представляє гетероциклічне кільце; R4 представляє -Н або заміщений, як варіант, С1-4алкіл; R5 представляє =O, =NR4, чи =S; R6 представляє -Н або метил; Y представляє -C(=O)NH-, -C(=O)NA-, C(=O)N(A)-, -NHC(=O)-, -C(=S)NH-, -CH2NH-, C(=O)CH2-, -CH2C(=O)-, -С(=О)-піперазин-, C(=O)R8-, -NAC(=O)-, -C(=S)N(A)-, -CH2N(A)-, N(A)CH2- або є 5-членним гетероциклічним. R7 представляє моноциклічне або дициклічне ароматичне кільце або гетероцикл, заміщений, як варіант, одним або більше замісниками, вибраними з R8 - R9 та R10; де R7 з'єднано з Y простим зв'язком або конденсацією кілець; R8 представляє -СН2-, -С(=O), -SO2-, -SO2NH-, -C(=O)NH-, -O-, -S-, -S(=O)-, п'яти-членний гетероцикл, з'єднаний з R7 конденсацією кілець або простим зв'язком як засобом приєднання; R9 представляє морфолін, заміщений, як варіант, щонайменше одним замісником, вибраним з А, тіоморфолін, піперазин-R11, заміщений, як варіант, арил, є заміщеним, як варіант, гетероциклічним або -С(=О)СА; 10 R представляє заміщений, як варіант, алкіл, заміщений, як варіант, циклоалкіл, гідрокси, арил, ціано, галоген, -C(=O)NH2-, метилтіо, -NHA, -NA2, NHC(=O)A, -C(=O)NHA, -C(=O)NA2. або ОА; R11 представляє -Н, алкіл, АОН, -SO2A SO2NH2, -SO2NHA, -SO2NA2, -SO2NHAR9, -C(=O)R9, -алкілR9, С(=О)А, C(=O)NH2, C(=O)NHA, C(=O)NA2 або -С(=О)ОА. Термін "гідрокарбіл" стосується будь-якої структури, що містить тільки атоми карбону та гідрогену числом атомів карбону до 14. Термін "алкіл" використаний поодинці, або як суфікс чи префікс, стосується лінійних чи розгалужених гідрокарбільних радикалів, що включають 112 атомів карбону. Термін "алкеніл" стосується лінійних чи розгалужених гідрокарбільних радикалів, що мають щонайменше один подвійний зв'язок карбон-карбон та містять від щонайменше 2 до приблизно 12 атомів карбону. Термін "алкініл" стосується лінійних чи розгалужених гідрокарбільних радикалів, що мають щонайменше один потрійний зв'язок карбон-карбон та містять від щонайменше 2 до приблизно 12 атомів карбону. Термін "циклоалкіл" стосується гідрокарбільних радикалів, що містять кільце, яке. має від щонайменше 3 до приблизно 12 атомів карбону. Термін "циклоалкеніл" стосується гідрокарбільних радикалів, що містять кільце, яке має щонайменше один подвійний зв'язок карбон-карбон та містить від щонайменше 3 до приблизно 12 атомів карбону. Термін "циклоалкініл" стосується гідрокарбіль 11 77012 12 них радикалів, що містять кільце, яке має щонайють хінуклідин, діазадицикпо[2,2,1]гептан та 7менше один потрійний зв'язок карбон-карбон та оксадицикло[2,2,1]гептан. містить від щонайменше 7 до приблизно 12 атомів Термін "гало" або "галоген" стосується радикарбону. калів флуору, хлору, брому та йоду. Термін "алкоТермін "ароматичний" стосується гідрокарбікси" стосується радикалів загальної формули -Oльних радикалів, що мають одне або більше поліR, причому R вибрано з гідрокарбільного радиканенасичених карбонових кілець, що мають аромалу. Алкоксигрупи включають метокси, етокси, протичний характер, (наприклад, 4n+2 покси, ізопропокси, бутокси, трет-бутокси, ізобутоделокалізованих електронів) та містять від щокси, циклопропілметокси, алілокси та найменше 6 до приблизно 14 атомів карбону. пропаргілокси. Термін "арил" стосується ароматичних радиТермін амін або аміно стосується радикалів калів, що включають як моноциклічні ароматичні загальної формули -NRR', причому R та R' незарадикали, що містять 6 атомів карбону, так і полілежно вибирають з гідрогену або гідрокарбільного циклічні ароматичні радикали, що містять приблирадикалу. зно до 14 атомів карбону. У наступному аспекті винаходу, A, R1 та R3 як Термін "алкілен" стосується двовалентних алалкіл, алкеніл, алкініл та як циклоалкіл, кожний кілгруп, причому вказана група зв'язує дві структунезалежно, можуть, як варіант, бути заміщеними ри разом. галогеном, нітро, ціано, гідрокси, трифлуорметиТермін "гетероцикл" або "гетероцикліл" або лом, аміно, карбокси, карбоксамідо, амідино, кар"гетероциклічна група" стосується кільця, що місбамоїлом, меркапто, сульфамоїлом, С1-4алкілом, тить моновалентні та двовалентні радикали, що С2-4алкенілом, С2-4алкінілом, С3-6циклоалкілом, С3мають один або більше гетероатомів, незалежно 6циклоалкенілом, С1-4алкокси, С1-4алканоїлом, С1вибраних з N, О та S, як частину кільцевої структуN(С1-4алкіл), N-(С1-4алкіл)2, С14алканоїлокси, ри, та містять від щонайменше 3 до приблизно 20 (С1-4алканоїл)2аміно, N-(С14алканоїламіно, атомів у кільцях. Гетероциклічні групи можуть бути 4алкіл)карбамоїлом, N,N-(C1-4алкіл)2карбамоїлом, насиченими або ненасиченими, містити один або (C1-4)S, (С1-4алкіл)S(О), (С1-4алкіл)S(О)2, (С1більше подвійних зв'язків, та гетероциклічні групи N-(С1-4алкіл)сульфамоїлом, 4)алкоксикарбонілом, можуть містити більше одного кільця. N,N-С1-4алкіл)сульфамоїлом, С1Термін "гетероарил" стосується гетероцикліч4алкілсульфоніламіно та гетероциклом. них моновалентних та двовалентних радикалів, A, R1 та R3 як алкіл, алкеніл чи алкініл, кожний що мають ароматичний характер. незалежно, можуть, як варіант, бути лінійними чи Гетероциклічні групи включають, наприклад, розгалуженими, маючи переважно, 1-6 атомів кар1 3 моноциклічні групи як-то: азиридин, оксиран, тіібону. A, R та R переважно мають 3-6 атомів, коран, азетидин, оксетан, тіетан, піролідин, піролін, ли кожний є незалежно циклічним алкілом. Інші імідазолідин, піразолідин, діоксолан, сульфолан переважні значення для A, R1 та R3, коли кожний 2,3-дигідрофуран, 2,5-дигідрофуран тетрагідрофупредставляє алкіл, включають метил, етил, нран, тіофан, піперидин, 1,2,3,6-тетрагідро-піридин, пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, піперазин, морфолін, тіоморфолін, піран, тіопіран, циклопентил, неопентил та циклогексил. Перева2,3-дигідропіран, тетрагідропіран, 1,4жними значеннями для R1, коли R1 представляє дигідропіридин, 1,4-діоксан, 1,3-діоксан, діоксан, галоген, є флуор, хлор та бром. Іншими переважгомопіперидин, 2,3,4,7-тетрагідро-1Н-азепін гомоними значеннями для R1, коли R1 знаходиться у піперазин, 1,3-діоксепан, 4,7-дигідро-1,3-діоксепін, позиції 6 на дициклічному кільці, є метил, етил, та гексаметилен оксид. На додаток, гетероциклічні етокси та метокси. Переважними значеннями для групи включають гетероалкільні кільця як-то: піриR1, коли R1 знаходиться упозиції 5 на дициклічнодил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, тієніл, му кільці, є -Н, метил, етил та метокси. Коли R1 фурил, піроліл, імідазоліл, тіазоліл, оксазоліл, пізнаходиться у позиції 5-на дициклічному кільці, R1 разоліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, 1,2,3-триазоліл, більш переважно представляє -Н. Коли R1 знахотетразоліл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, диться у позиції 7- на дициклічному кільці, R1 пе1,2,4-триазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,2,4реважно представляє -Н. оксадіазоліл, 1,3,4-триазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, та Певними значеннями для R2 є замісник фор1,3,4 оксадіазоліл. Крім того, гетероциклічні групи мули і. Переважно R2 представлено формулою і, охоплюють полі циклічні групи як-то: індол, індолін, причому n дорівнює 2. Найкраще, коли R2 предхінолін, тетрагідрохінолін, ізохінолін, тетрагідроіставляє N-метил піперазиніл. зохінолін, 1,4-бензодіоксан, кумарин, дигідрокумаПевними значеннями для R3 є гідроген, метил, рин, бензофуран, 2,3-дигідробензофуран, 1,2етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил та третбензізоксазол, бензотіофен, бензоксазол, бензтіабутил. R3 переважно представляє метил. зол, бензімідазол, бензтриазол, тіоксантин, карбаКонкретними значеннями для R4 є гідроген, зол, карболін, акридин, піролізидин, та хінолізиметил, етил, н-пропіл, ізопропіл та триметилсиладин. ніл-етоксиметокси. Переважно, R4 представляє На додаток до поліциклічних гетероциклів, метил. описаних вище, гетероциклічні групи включають R6 переважно представляє Н поліциклічні гетероциклічні групи причому зрощенY представляє зв'язувальну групу. Y переважня кілець між двома або більше кільцями містить но представляє групу -C(=O)N(CH3)-, коли Y предбільше одного зв'язку, спільного для обох кілець ставляє -C(=O)N(A)-. Y може також бути -С(=O)та більше двох атомів, спільних для обох кілець. піперазином. Коли Y представляє п'яти-членне Приклади таких шунтованих гетероциклів включагетероциклічне кільце, Y може представляти, на 13 77012 14 приклад, пірол, тіофен, фуран, імідазол, тіазол, С(=О)А, приєднаний до атому нітрогену. R9, найоксазол, піразол, ізотіазол, ізоксазол, 1,2,3краще, представляє -С(=О)СН2СН3. триазол, 1,2,3-тіадіазол, 1,2,3-оксадіазол, 1,2,4Коли R7 представляє феніл або 6-членне гетриазол, 1,2,4-тіадіазол, 1,2,4-оксадіазол, 1,3,4тероциклічне кільце, R9 приєднано засобом приєтриазол, 1,3,4-тіадіазол або 1,3,4-оксадіазол. днання R8 у 2-, 3- або 4-позиції фенільного або 69 Більш переважно Y представляє -C(=O)NH-. членного гетероциклічного кільця. Переважно, R 7 8 Приклади R , що репрезентують моноциклічне приєднано засобом приєднання R у 3- або 4або дициклічне ароматичне кільце чи гетероцикл, позиції фенільного або 6-членного гетероциклічновключають, але без обмеження феніл; 1- та 2го кільця. Більш переважно, R9 приєднано засобом нафтил; 2-, 3- та 4-піридил; 2- та 3-тієніл; 2- та 3приєднання R8 у 4-позиції фенільного або 6фурилІ-, 2- та 3-піроліл, імідазоліл, тіазоліл, оксачленного гетероциклічного кільця. золіл, піразоліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, 1,2,3R10 може представляти алкіл або циклоалкіл, триазоліл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, кожний з яких незалежно заміщений, як варіант, 1,2,4-триазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,2,4галогеном, нітро, ціано, гідрокси, трифлуорметиоксадіазоліл, 1,3,4-триазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, лом, аміно, карбокси, карбамоїлом, меркапто, су1,3,4оксадіазоліл, хіноліл; ізохіноліл; індоліл; бенльфамоїлом, С1-4алкілом, С2-4алкенілом, С2зотієніл та бензофурил, бензімідазоліл, бензтіазо4алкінілом, С3-6циклоалкілом, С3-6циклоалкенілом, ліл, бензоксазоліл, або триазиніл. R7 може також С1-4алкокси, С1-4алканоїлом, С1-4алканоїлокси, Nбути представленим формулою (v): (С1-4алкіл), N(С1-4алкіл)2, С1-4алканоїламіно, (С14алканоїл)2аміно, N-(С1-4алкіл)карбамоїлом, N,N(C1-4)2, карбамоїлом, C1-4)S, C1-4S(O), (С1(С1-4)алкоксикарбонілом, N-(C14алкіл)S(О)2, N,N-С14aлкiл)cyльфaмoїлoм, 7 R може крім того бути представленим форС1-4алкілсульфоніламіно, 4алкіл)сульфамоїлом, мулою (vi): або гетероциклом. R10 переважно представляє галоген, переважно хлор або флуор, ціано, або ОСН3. Коли R10 представляє галоген, ним переважно є хлор або флуор. Коли R7 представляє феніл 7 8 або 6-членне гетероароматичне кільце, R10 приєдКоли значення для R є показаними вище, R нано у 2-, 3- або 4-позиції фенільного або 6може бути як засобом приєднання, простим зв'язчленного гетероциклічного кільця. Переважно, R10 ком, -С(=О)-, -СН2-, -С(=О)-, -SO2-, -S(=O)-, -S-, -О-, приєднано у 2-або 3-позиції фенільного або 6-C(=O)NH-, -SO2NH-, або п'яти-членним гетероци9 7 9 членного гетероциклічного кільця, коли R приєдклом, з'єднаним з R конденсацією кілець; a R 8 нано засобом приєднання R у 4-позиції фенільноможе репрезентувати арил, гетероарил або бути го або 6-членного гетероциклічного кільця. Більш гетероциклічним, і бути заміщеним, кожний незапереважно, R10 приєднано у 3-позиції фенільного лежно, як варіант, галогеном, нітро, ціано, гідрокабо 6-членного гетероциклічного кільця, коли R9 си, трифлуорметилом, аміно, карбокси, карбамоїприєднано засобом приєднання R8 у 4-позиції фелом, меркапто, сульфамоїлом, С1-4алкілом, С2нільного або 6-членного гетероциклічного кільця. 4алкенілом, С2-4алкінілом, С3-6циклоалкілом, С3Коли R8 представляє простий зв'язок як засіб 6циклоалкенілом, С1-4алкокси, С1-4алканоїлом, С1приєднання, R9 переважно представляє піперазин, N-(С1-4алкіл), N(С1-4алкіл)2, С14алканоїлокси, тіоморфолін або морфолін, заміщений, як варіант, (С1-4алканоїл)2аміно, N-(С14алканоїламіно, на атомі карбону щонайменше одним замісником, N,N-(C1-4)2карбамоїлом, C14алкіл)карбамоїлом, вибраним з А. C1-4S(O), (С1-4алкіл)S(=О)2, (С14)S, Також тут запропоновано, що коли R8 предн-(С1-4алкіл)сульфамоїлом, 4)алкоксикарбонілом, ставляє простий зв'язок як засіб приєднання, R9 N,N-С1-4алкіл)сульфамоїлом, С1представляє піперзин-R11. Коли R11 представляє 4алкілсульфоніламіно або гетероциклом. Перева9 SO2A, він переважно представляє алкілсульфоніл, жно R представляє гетероциклічну групу. більш переважно –SО2СН3, -SO2CH2CH3, SO2-нБільш переважно R9 представляє піперазин, C3H7, SО2-і-С3Н7, SO2-н-C4H10, -SO2-i-C4H10, або – тіоморфолін або морфолін, заміщений, як варіант, SO2-тpeт-C4H10. Коли R11 репрезентує С(=О)А, він на атомі карбону щонайменше одним замісником, 8 переважно представляє алкілкарбоніл, більш певибраним з A. R може бути п'ятичленним гетерореважно-С(=О)СН3, -С(=О)СН2СН3, С(=О)-н-С4Н10, циклом, що має щонайменше один гетероатом, -С(=О)-і-С4Н10, -С(=О)-трет-С4Н10, або -С(=О)С3Н7. вибраний з N, О або S та може бути приєднаним Коли R11 представляє C(=O)NHA або C(=O)NA2, до R7 конденсацією кілець, переважно, коли R7 8 він переважно представляє алкіл або діалкілкарпредставляє феніл. Коли R представляє простий бамоїл, більш переважно C(=O)NCH2CH3, С(=О)N зв'язок як засіб приєднання, R9 представляє переН-циклоС6Н12, або С(=О)NН-циклоС5Н10. Коли R11 важно метокси, ціано, п'ятичленний гетероцикл представляє C(=O)R9, він переважно представляє або сполуку, представлену формулою (vii): 11 -С(=O)-піролідин, або -С(=O)-морфолін. Коли R представляє SO2NA2, він переважно представляє SO2N(CH3)2). Коли R11 представляє АОН, він переважно представляє, СН2СН2ОН або Коли R8 представляє 5-членний гетероцикл, С(=О)СН2СН2ОН. R11 може також представляти 7 що містить N, а крім того, коли його з'єднано з R С(=О)ОС4Н10. конденсацією кілець, R9 переважно представляє Запропоновані тут сполуки корисні у формі ві 15 77012 16 льних основ, але можуть також бути запропонованими у формі фармацевтично прийнятної солі, та/або у формі фармацевтично прийнятного гідрату. Наприклад, фармацевтично прийнятні солі сполук формули І включають похідні від мінеральних кислот як-то, наприклад: гідрохлоридної кислоти, нітратної кислоти, фосфатної кислоти, сульфатної кислоти, гідробромідної кислоти, гідройодидної кислоти, нітритної кислоти, та фосфітної кислоти. Фармацевтично прийнятні солі можна також отримати з органічними кислотами, включаючи аліфатичні моно та дикарбоксилати та ароматичні кислоти. Інші фармацевтичноприйнятні солі сполук представленого винаходу включають, наприклад гідрохлорид, сульфат, піросульфат, гідросульфат, гідросульфіт, нітрат та фосфат. Способи виробництва сполук формули І є запропоновано як подальші особливості винаходу. Багато описаних тут сполук можна отримувати Схема 2: Синтез амідів через проміжні хлорангідспособами, відомими у хімічному рівні техніки для риди кислот, де R1, R3, R7, n та q визначено в опивиробництва структурно аналогічних сполук. Відсі. повідно, сполуки цього винаходу можна отримувати застосуванням способів, відомих у літературі, починаючи з відомих сполук або легко отримуваних інтермедіатів. Для сполук представленого винаходу, що мають Y як амідний лінкер, сполуки переважно отримують загальним способом амідного сполучення, що є сполученням аміну з хлорангідридом кислоти. Аміни, використані у цьому винаході, якщо вони не доступні комерційно, можна отримувати відомими способами. Наприклад, як перший етап у способі отримання сполуки формули І, нітросполуку можна відновлювати до аміну. Нітросполука може бути нітрофенільною сполукою. Утворені аміни можуть реагувати з хлорангідридом8кислоти. Спосіб отримання хлорангідридів кислот, корисний у синтезі хромонів показано у схемі 1 далі. Схема 3: Маніпуляція з функціональними групами Альтернативно, хромон-2-карбонову кислоту сполук представленого винаходу включає, але без можна перетворити у хлорангідрид кислоти та це обмеження N- та О-деалкілування може реагувати безпосередньо з прийнятним аміном, як наведено у схемі 2, нижче. Додаткові маніпуляції з функціональними групами включають, але без обмеження Одеалкілування та N-деалкілування (Схема 3). Хінолінові та хінолонові сполуки представленого винаходу отримують та дериватизують шляхами синтезу, подібними до застосованих для синтезу хромон-2-карбоксамідів, описаного вище та у схемах 1-3. Ці шляхи синтезу хінолінових та хінолонових сполук представленого винаходу наведено у схемі 4. Схема 1: Отримання хромон-2-карбонових киСхема 4: Шляхи отримання хінолінових та хінолослот як інтермедіатів у синтезі сполук представленових сполук винаходу ного винаходу. 17 77012 18 вазоспазму та сексуальної дисфункції тварин, особливо ссавців, переважно людини, що потребує такої терапії. Крім того тут запропоновано спосіб лікування теплокровних тварин, особливо ссавців, переважно людини, що потерпає від депресії, генералізованої тривожності, розладів харчування, деменції, панічного розладу, розладів сну, шлунковокишкових. розладів, моторних розладів, ендокринних розладів, вазоспазму та сексуальної дисфункції, спосіб полягає у застосуванні до такої тварини ефективної кількості сполуки формули І, або фармацевтично прийнятної солі сполуки. Крім того запропоновано застосування сполуки формули І при отриманні медикаменту для лікування розладу як-то депресії, генералізованої тривожності, розладів харчування, деменції, панічного розладу, розладів сну, шлунково-кишкових розладів, моторних розладів, ендокринних розладів, вазоспазму та сексуальної дисфункції у теплокровних тварин, особливо ссавців, переважно людини, що потерпає від такого розладу. Згідно з винаходом крім того запропоновано фармацевтичну композицію, придатну для лікування вищеописаних розладів, яке полягає у застосуванні до теплокровної тварини з таким розладом ефективної кількості фармацевтичної композиції сполуки формули І, фармацевтично прийнятної солі. Фахівцям ясно, що деякі сполуки винаходу міЗгідно з винаходом також запропоновано фастять, наприклад, асиметрично заміщені атоми рмацевтичну композицію, що містить сполуку фокарбону та/або сульфуру і відповідно може існувармули І, яку визначено тут, або фармацевтично ти у оптично активних та рацемічній формах і бути прийнятну сіль, у комбінації з фармацевтично привиділеним у них. Деякі сполуки можуть виявляти йнятним носієм. Переважні сполуки формули І для поліморфізм, таким чином слід розуміти, що предзастосування у композиції винаходу описано вище. ставлений винахід охоплює рацемічні, оптично Усі сполуки, описані тут, демонструють споріактивні, поліморфні або стереоізомерні форми або дненості до приєднання (спостережені величини їх суміші, ці форми мають властивості, корисні при Кі), у дослідженні, описаному нижче, менше приблікуванні представлених нижче розладів. Отрилизно 10мкМ. Крім того, сполуки представленого мання оптично активних форм добре відоме у рівні винаходу не тільки демонструють антагоністичну техніки (наприклад, розділенням рацемічних форм активність стосовно 5-НТ1в реверсуванням індукоперекристалізацією, синтезом з оптично активних ваної агоністом 5-НТ1в гіпотермії у морських свивихідних матеріалів, хіральним синтезом, або хронок, ці сполуки, як вважають, є перорально активматографічним розділенням, використовуючи хіними, а відтак вони представляють переважні ральну стаціонарну фазу) та добре відомо, як висполуки. Приклади 1, 10, 11, 31, 32, 34, 44, 55, 56, значити ефективність для лікування описаного 57, 71 та 72, нижче, демонструють 5вище розладу. антагоністичну активність стосовно 5-НТ1B у межах Сполуки формули І виявлені винахідниками як дозування 0,006-5,5мг/кг. На додаток, сполуки, корисні антагоністи 5-НТ1B та 5-НТ1D-Сполуки фоописані тут, демонструють активність у дослідженрмули І, та їх фармацевтично прийнятні солі, моні нездатності до навчання стосовно антидепресажуть також бути використаними у способі лікуваннтної/анитривожної активності. Приклади 31, 44, ня депресії, генералізованої тривожності, розладів 71 та 72, нижче, демонструють активність у досліхарчування, деменції, панічного розладу, розладів дженні нездатності до навчання. На додаток, спосну, шлунково-кишкових розладів, моторних розлуки тестували на максимальну власну активність ладів, ендокринних розладів, вазоспазму та сексу(ВА), вони були визначені як такі, що мають велиальної дисфункції. Лікування цих розладів включає чини ВА від негативої 50% до позитивної 150% у застосування до теплокровних тварин, особливо дослідженні GTP7S, описаному нижче, демонссавців, переважно людини, що потребує такого струючи таким чином межі реакції від агонізму (нилікування, ефективної кількості сполуки формули І, зькі проценти) до антагонізму (високі проценти). або фармацевтично прийнятної солі вказаної споСполуки, описані тут можуть бути запропонолуки. ваними або уведеними у формі, придатній для Крім того тут запропоновано сполуки формули перорального застосування, наприклад у таблетІ та їх фармацевтично прийнятні солі для застосуках, коржах, твердих та м'яких капсулах, водному вання при лікуванні депресії, генералізованої трирозчині, масляному розчині, емульсії та суспензії. вожності, розладів харчування, деменції, панічного Сполуки можуть також бути запропонованими для розладу, розладів сну, шлунково-кишкових розламісцевого застосування, наприклад, як крем, мазь, дів, моторних розладів, ендокринних розладів, 19 77012 20 гель, спреш чи водні розчини, масляні розчини, стимулу. Перехід у протилежний бік клітки через емульсії або суспензії. Сполуки, описані тут, молінію розділу з аркою перед початком шоку має жуть також бути запропонованими у формі, приданаслідком кінець випробування (реакція ухилення). тній для назального застосування, наприклад, як Якщо викликають шок, перехід у протилежний бік спрей для носа, краплі для носа, або сухий пороклітки має наслідком закінчення шоку та CS (позшок. Композиції можна також вживати до вагіни бавлення). Реверсування нездатності до навчання або прямої кишки у формі супозиторію. Сполуки, у індукційних суб'єктів корелює з антидепресантописані тут можна також вживати парентерально, ною активністю тест-сполуки. наприклад внутрішньовенною, внутрішньоміхурНавчання ухиленню, тривалістю 45 хвилин, ною, підшкірною, або внутрішньом'язовою ін'єкцією проводять протягом 2 послідовних діб, починаючи або вливанням. Сполуки можна вживати вдуванчерез 48 годин після кінцевого сеансу індукції. Сіням (наприклад як мілко подрібнений порошок). мдесят тварин розподіляють на 16 груп з 11-12 Сполуки можна вживати трансдермально або субтварини. Групи є такими: лінгвально. 1) Група без індукції. Тварин поміщають у стаКомпозиції винаходу можна відповідно отриндартні клітки але не піддають неминучому шоку, мати звичайними способами, використовуючи звитварин далі навчають за методикою ухилення та чайні фармацевтичні ексципієнти, добре відомі у застосовують розріджувач; рівні техніки. Таким чином, композиції, призначені 2) Контрольна група з індукцією розріджувадля перорального застосування можуть містити, чем; наприклад, один або більше барвників, підсоло3) Іміпрамін 17,8мг/кг; джувачів, смакових засобів та/або консервантів. 4) 0,3мг/кг сполуки; Кількість активного інгредієнту, що скомбіно5) 1мг/кг сполуки; та вано з одним або більше ексципієнтами для утво6) 5мг/кг сполуки. рення одиничної дозованої форми обов'язково Групи 2-6 отримують індукцію та сеанс наваріюватиме залежно від організму, який лікують вчання ухиленню. Ін'єкції застосовують безпосета конкретного шляху застосування. Розмір дози редньо після сеансу індукції та за 1 годину до сеасполуки формули І для терапевтичної або профінсом навчання ухиленню. Другу ін'єкцію лактичної мети звичайно варіюватиме залежно від застосовують через 7-8 годин після першої ін'єкції, природи та суворості стану, віку та статі тварини для загалу з 9 ін'єкцій застосовують протягом 5 чи пацієнта та шляху застосування відповідно додіб. Жодної ін'єкції не застосовують після кінцевобре відомим принципам медицини. Різні досліго сеансу навчання ухиленню. дження та тести in vivo відомі для визначення коСполуки представленого винаходу можна рисності сполук у вищезазначених розладах, а вживати в об'ємі 1мл/кг. Іміпрамін розчиняють у особливо як агоністів та антагоністів 5-НТ1B та 5воді. Сполуки розчиняють у воді, до якої додано НТ1D. кілька крапель молочної кислоти (рН5,5). КонтроКорисність сполук, наприклад для лікування лем з розріджувачем є вода, отримана з молочною депресії можна показати тестом нездатності до кислотою до того ж рН, як в оброблених групах. навчання у морських свинок, яку широко викорисПервинною залежною змінною є нездатність товують як корелюючу з антидепресантною активдо уникнення протягом навчання ухиленню. Двоністю у людей. Тест нездатності до навчання можшляховий аналіз варіантності (ANOVA) використона проводити так: Сімдесят самців морських вують для оцінки загального ефекту лікування з свинок Hartley, кожна масою приблизно 350-425г аналізом Дунна після цього, використаним для годують досхочу та тримають при 12-годинному порівняння обробленої розріджувачем групи з обциклі світло/темрява. Методика складається з робленими ліками групами. Групу без індукції видвох фаз: Індукційна фаза та фаза навчання ухикористовують для встановлення, чи нездатність до ленню. В індукційній фазі тварин поміщають у станавчання є встановленою, порівнянням з обробндартні клітки (20 довж X 16 шир X 21см вис), які леною розріджувачем групою. опоряджені решітчатими дверима. Електричну Альтернативний спосіб визначення корисності стимуляцію (1,25мА, тривалість 10с) подають на сполук представленого винаходу полягає у дослідвері клітки кожні 90-с протягом 1 години добових дженні активності in vivo сполук, використовуючи сеансів. Тварини не мають слушної можливості тест гіпотермії у морських свинок [J. Med. Chem., позбавитися чи уникнути шоку. Індукцію проводять 41:1218-1235 (1998)]. Сполуки, що зв'язуються з протягом 2 послідовних діб. рецепторами 5-HT1B, відомі як корисні при лікуванПри навчанні ухиленню тестування також проні розладів, описаних вище (наприклад, депресії, водять у човникових клітках за винятком того, що генералізованої тривожності, розладів харчування, тварин не повертають у ту ж камеру, в якій проведеменції, панічного розладу, розладів сну, шлунли індукцію. Крім того, усі клітки опоряджені лінією ково-кишкових розладів, моторних розладів, ендорозділу з аркою у центрі клітки, через яку тварини кринних розладів, вазоспазму та сексуальної дисможуть проходити між правою та лівою половинафункції. Без звертання до будь-якої теорії можна ми клітки. Застосованою процедурою є стандартна вважати, що рецептори 5-НТ1B на нервових закінчовникова методика ухилення, в якій сполука, ченнях контролюють кількість вивільнення s5-ht у обумовлений стимул (10-секундний звук та спрясинапс. Таким чином, може бути показаним, що мування лампи на бік клітки, в якій знаходилися сполуки формули І, їх фармацевтично прийнятні морські свинки) показує наявність електричного солі здатні діяти як антагоністи 5-НТ1B та блокуваструму через двері клітки. Шок відбувається протяти індуковану агоністом дію гіпотермії (падіння гом 5с, через 5с після початку дії вcтановленого температури тіла приблизно на 2°С, спостережене 21 77012 22 в межах 0,5-1,5 годин після застосування агоністу представленого винаходу до рецепторів 5-НТ1в та 5-НТ1B), забезпечуючи спосіб оцінки, чи є нові спо5-НТ1D описано у [J. Med. Chem 41:1218-1235, луки ефективними як антагоністи рецептору 51228 (1998) та J. Med. Chem 42:4981-5001, (1999)] НТ1B. та уведено тут як посилання. Ці дослідження моТест гіпотермії проводять так: треба викорисжуть бути використаними з деякими модифікаціятовувати телетермометр, опоряджений гнучким ми: Заморожені препарати мембран стабільно зондом. Кінець зонда занурюють у тест-тубу, що трансфектованої лінії клітин яєчнику китайського містить мастильний засіб, між використаннями. хом'яка, що експресують рецептори 5-НТ1в та реВнутрішню температуру вимірюють вставкою зонцептори 5-НТ1D швидко розморожують, недовго да у пряму кишку та очікуванням стабілізації темперемішують та розбавляють буфером для досліператури, яка може відбуватися в межах 20-60с. дження (АВ), що містить 50мМ Трис-НСІ, 4мМ Внутрішню температуру вимірюють один раз (поМgCl2, 4мМ СаСІ2, 1мМ EDTA, та доводять до передній тест) перед застосуванням тестрН7,4 NaOH. Кінцеві концентрації білку складають речовини для встановлення базової температури 0,185мг/мл для мембран 5-НТ1B, та 0,4мг/мл для для усіх тварин. Морським свинкам далі уводять мембран 5-НТ1D. Тест сполуки оцінюють у конкудозу з тест-речовиною (кандидат в антагоністи 5рентному дослідженні, використовуючи. [3H]-GR htlb) підшкірно або інтраперитонально. Загалом, 125743 (Amersham). Концентрація ліганду в обох через 30 хвилин після уведення дози антагоністу, дослідження була 0,27 нМ. Kd для [3H]-GR125743 агоніст застосовують підшкірно. Температуру далі може варіювати від 0,15нМ до 0,25нМ. Дослідженреєструють через 30-, 60-,90- хвилин після агонісня 5-НТ1в та 5-НТ1D проводять одночасно на одноту У деяких дослідженнях для реєстрування актиму 96-комірковому планшеті для дослідження, одні вності антагоністу в часі, можна дати можливість ліки/сполуку на планшет. Десять серійних розбавперебігу часу до 12 годин між застосуванням анталень (1мкМ до 4пМ, кінцева концентрація) сполуки гоністу та агоністу. Ліки можна уводити підшкірно, отримують у ДМСО з 10мМ вихідних розчинів. Інінтраперитонально або перорально (використовукубаційні суміші отримують у чотириразовому поючи гнучку пластикову тубу шлункового зонду, або вторенні у 96-коміркових глибоких планшетах для тубу шлункового зонду з нержавіючої сталі). Твадослідження (Matrix 1мл). Кінцеві об'єми у дослірин можна спостерігати у доби після застосування дженні на комірку складають 10мкл сполуліків для моніторингу неочікуваної токсичності. ки/неспецифічно; 100мкл мембрани; 100мкл [3HJТемпературу тіла морських свинок реєструють GR125743; та 790мкл АВ. Специфічне зв'язування окремо для кожної морської свинки у кожний мовизначають використанням 10мкМ Метіотепіну. мент часу, та піддають ANOVA з одним з факторів Планшети для дослідження струшують протягом 5 тематики: доз, та з одним в межах часу фактору хвилин та далі інкубують ще 55 хвилин. Далі теми. Після значущої дво-шляхової взаємодії планшети для дослідження фільтрують через фі(р