Спосіб одержання есциталопраму

1. Спосіб одержання есциталопраму, при якому проводять розділення 4-[4-(диметиламіно)-1(4'-фторфеніл)-1-гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)бензонітрилу у вигляді рацемічної або нерацемічної суміші енантіомерів на окремі енантіомери, яке включає стадію фракційної кристалізації 4-[4(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1-гідроксибутил]3-(гідроксиметил)-бензонітрилу у формі солі з (+)(S,S) або (-)-(R,R)-енантіомером О,О'-ди-n-толуоїлвинної кислоти, який відрізняється тим, що фракційну кристалізацію здійснюють в системі розчинників, яка включає 1-пропанол, етанол або ацетонітрил. 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що на 1 моль 4-[4-(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)-бензонітрилу використовують не більше 1 моль, особливо не більше 0,5 моль (+)-(S,S) або (-)-(R,R)-енантіомера O,O'-ди-n-толуоїл-винної кислоти. 3. Спосіб за п. 1 або 2, який відрізняється тим, що використовують (+)-О,О'-ди-n-толуоїл-(S,S)винну кислоту. 4. Спосіб за п. 1 або 2, який відрізняється тим, що використовують (-)-О,О'-ди-n-толуоїл-(R,R)винну кислоту. 5. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, який відрізняється тим, що головним компонентом системи розчинників є 1-пропанол. 6. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, який відрізняється тим, що головним компонентом системи розчинників є етанол. 7. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, який відрізняється тим, що головним компонентом системи розчинників є ацетонітрил. 8. Спосіб за будь-яким з пп. 1-7, який відрізняється тим, що система розчинників включає один або декілька органічних співрозчинників, особливо, вибраних з групи, що складається з толуолу, діе 2 (19) 1 3 43461 4 17. Спосіб за будь-яким з пп. 1-16, який відрізняється тим, що відокремлену сіль промивають протягом 4 годин. 18. Спосіб за будь-яким з пп. 1-17, який відрізняється тим, що відокремлену сіль повторно суспендують або перекристалізовують один або більше разів в системі розчинників, яка включає 1пропанол або етанол, шляхом нагрівання до температури в діапазоні від 30 °С до температури кипіння розчинника, конкретніше від 40 °С до 60 °С, з подальшим охолоджуванням до температури в діапазоні від 0 °С до 40 °С. 19. Спосіб за будь-яким з пп. 1-18, який відрізняється тим, що далі проводять стереоселективне перетворення одного з виділених енантіомерів 4 [4-(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)-бензонітрилу в есциталопрам. 20. Спосіб за п. 19, який відрізняється тим, що на есциталопрам стереоселективно перетворюють S4-[4-(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)-бензонітрил. 21. Спосіб за п. 20, який відрізняється тим, що S4-[4-(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)-бензонітрил піддають реакції з реакційноздатним похідним кислоти, таким як хлорангідрид кислоти або ангідрид кислоти, зокрема, метилсульфонілхлорид або nтолуолсульфонілхлорид, у присутності основи, такої як триетиламін або піридин. Цей винахід відноситься до способу одержання відомого антидепресанту есциталопраму. Есциталопрам - відомий антидепресивний лікарський засіб, який має наступну структуру: NC го продукту, причому кристали мають більший розмір і іншу форму в порівнянні з кристалами у разі використання 2-пропанолу. Виявилось, що цей процес являє собою надійний і стабільний спосіб одержання кристалів з хорошими фільтрувальними властивостями. Це приводить до набагато кращих властивостей щодо дренування і зменшених термінів фільтрації, що має важливе значення при великомасштабному виробництві. Типові терміни фільтрації для партії промислового масштабу складають декілька годин або менше. Цей спосіб відділення може бути використаний у виробництві есциталопраму. Один аспект цього винаходу відноситься до способу розділення 4-[4-(диметиламіно)-1-(4'фторфеніл)-1-гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)бензонітрилуу формі рацемічної або нерацемічної суміші енантіомерів на окремі енантіомери, причому вказаний спосіб включає стадію фракційної кристалізації 4-[4-(диметиламіно)-1-(4'фторфеніл)-1-гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)бензонітрилу у формі солі з (+)-(S,S)- або (-)-(R,R)енантіомером O,О'- ди-n-толуоїл-винної кислоти в системі розчинників, яка включає 1-пропанол, етанол або ацетонітрил. У конкретному варіанті здійснення на 1 моль 4-[4-(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)-бензонітрилу використовують не більше 1 моль, конкретніше не більше 0,5 моль, (+)-(S,S)- або (-)-(R,R)енантіомера O,O’-ди-n-толуоїл-винної кислоти. У одному варіанті здійснення використовують (+)-O,O’-ди-n-толуоїл-(S,S)-винну кислоту. У іншому варіанті здійснення використовують (-)-O,О’-диn-толуоїл-(R,R)-винну кислоту. У конкретному варіанті здійснення 1-пропанол є головним компонентом системи розчинників. У більш конкретному варіанті здійснення 1-пропанол складає щонайменше 50 % системи розчинників, наприклад, щонайменше 75 %, щонайменше 90 % або щонайменше 95 % і в самому особливому варіанті здійснення 1-пропанол є єдиним розчинником. У іншому конкретному варіанті здійснення етанол є головним компонентом системи розчинників. У більш конкретному варіанті здійснення етанол складає щонайменше 50 % (об./об.) систе O N F Він є селективним інгібітором зворотного захоплення серотоніну (5-гідрокситриптаміну; 5-НТ) центральної дії, відповідно маючи антидепресантну активність. Есциталопрам і його фармацевтична активність розкриті в патенті США № 4943590. Розкрито два способи одержання есциталопраму. В одному з них 4-[4-(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)-бензонітрил одержують фракційною кристалізацією у формі солі з (+)-O,О’-ди-n-толуоїл-(S,S)-винною кислотою в 2пропанолі. Кристалічний продукт, одержаний таким чином, складається з дрібних кристалів, які дуже повільно висихають і мають тенденцію зберігати маточні розчини. Недостатнє видалення маточних розчинів дає продукт з низькою енантіомерною чистотою, а тому потрібні додаткові очищення. Ці очищення вимагають часу і додаткового розчинника. Ці проблеми стають ще більш очевидними при промисловому масштабі виробництва. Тепер було виявлено, що розділення 4-[4(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1-гідроксибутил]3-(гідроксиметил)-бензонітрилу фракційною кристалізацією 4-[4-(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)-бензонітрилуу формі солі з (+)-(S,S)- або (-)-(R,R)-O,O'-ди-nтолуоїл-винною кислотою в системі розчинників, яка включає 1-пропанол, де на 1 моль 4-[4(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1-гідроксибутил]3-(гідроксиметил)-бензонітрилу використовують не більше 0,5 моль (+)-(S,S)- або (-)-(R,R)-O,О'-ди-nтолуоїл-винної кислоти, приводить до кристалічно 5 ми розчинників, наприклад, щонайменше 75 %, щонайменше 90 % або щонайменше 95 % і в самому особливому варіанті здійснення етанол є єдиним розчинником. У іншому конкретному варіанті здійснення ацетонітрил є головним компонентом системи розчинників. У більш конкретному варіанті здійснення ацетонітрил складає щонайменше 50 % (об./об.) системи розчинників, наприклад, щонайменше 75 %, щонайменше 90 % або щонайменше 95 % і в самому особливому варіанті здійснення ацетонітрил є єдиним розчинником. У іншому варіанті здійснення система розчинників включає один або декілька органічних сорозчинників, особливо, вибраних з групи, що складається з толуолу, діетилового етеру, етилацетату, дихлорметану і ацетонітрилу, особливо толуол. У більш конкретному варіанті здійснення кількість сорозчинника знаходиться в діапазоні 0-20 % (об./об.) системи розчинників, наприклад, 0-15 %, 0-10 %, 0,5-8 %, 1-5 % або 1,5-3 %. У ще одному варіанті здійснення система розчинників включає воду. У більш конкретному варіанті здійснення кількість води знаходиться в діапазоні 0-8 % (об./об.) системи розчинників, наприклад, 0,05-5 %, 0,1-3 % або 0,15-2 %. У ще одному варіанті здійснення система розчинників включає ахіральну кислоту, яка здатна протонувати 4-[4-(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)1-гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)-бензонітрил, але не осаджує 4-[4-(диметиламіно)-1-(4'фторфеніл)-1-гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)бензонітрил у формі солі в цих умовах. У конкретному варіанті здійснення ахіральна кислота вибрана з групи, що складається з органічних кислот, таких як мурашина кислота, оцтова кислота, трифтороцтова кислота і метансульфонова кислота, особливо оцтова кислота. У більш конкретному варіанті здійснення кількість ахіральної кислоти знаходиться в діапазоні 0-0,5 еквівалента відносно кількості 4-[4-(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)-бензонітрилу, наприклад, 0-0,4 екв. У іншому варіанті здійснення систему розчинників разом з розчиненими 4-[4-(диметиламіно)-1(4'-фторфеніл)-1-гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)бензонітрилом і (+)-(S,S)- або (-)-(R,R)-O,O’-ди-nтолуоїл-винною кислотою охолоджують від першої температури в діапазоні від 20 °С до температури кипіння системи розчинників, особливо від 25 °С до 70 °С, конкретніше від 30 °С до 50 °С, до другої температури в діапазоні від 0 °С до 40 °С, особливо від 10 °С до 30 °С, конкретніше від 15 °С до 25 °С. У конкретному варіанті здійснення різниця між першою і другою температурою знаходиться в діапазоні від 5 °С до 50 °С, особливо від 10 °С до 40 °С, конкретніше від 15 °С до 30 °С. У конкретному варіанті здійснення суміш 4-[4(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1-гідроксибутил]3-(гідроксиметил)-бензонітрилу, (+)-(S,S)- або (-)(R,R)-О,О'-ди-n-толуоїл-винної кислоти і системи розчинників витримують при першій температурі протягом періоду в діапазоні 0-4 годин перед охолоджуванням, конкретніше 0,5-3 години і особливо 1-2 години. 43461 6 У іншому конкретному варіанті здійснення в суміш 4-[4-(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)-бензонітрилу, (+)(S,S)- або (-)-(R,R)-O,О’-ди-n-толуоїл-винної кислоти і системи розчинників вводять як затравку кристали бажаної солі при першій температурі або під час охолоджування. Звичайна кількість кристалів затравки знаходиться в діапазоні 0,4-0,8 г кристалів затравки/кг 4-[4-(диметиламіно)-1-(4'фторфеніл)-1-гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)бензонітрилу, переважніше в діапазоні 0,45-0,7 г/кг, найбільш переважно в діапазоні 0,5-0,6 г/кг. У іншому конкретному варіанті здійснення охолоджування здійснюють протягом 8 годин, особливо протягом 4 годин, конкретніше протягом 2 годин. У іншому конкретному варіанті здійснення осаджену сіль відокремлюють від маточного розчину протягом 8 годин після початку осадження, конкретніше протягом 4 годин. У іншому конкретному варіанті здійснення відокремлену сіль промивають протягом 4 годин, особливо протягом 2 годин. У іншому варіанті здійснення відокремлену сіль повторно суспендують або перекристалізовують один або більше разів в системі розчинників, яка включає 1-пропанол або етанол, шляхом нагрівання при температурі в діапазоні від 30 °С до температури кипіння розчинника, конкретніше від 40 °С до 60 °С, з подальшим охолоджуванням до температури в діапазоні від 0 °С до 40 °С, особливо від 10 °С до 30 °С, конкретніше від 15 °С до 25 °С. У конкретному варіанті здійснення 1-пропанол або етанол є головним компонентом системи розчинників. У більш конкретному варіанті здійснення 1-пропанол або етанол складає щонайменше 50 % системи розчинників, наприклад, щонайменше 75 %, щонайменше 90 % або щонайменше 95 %, а в самому особливому варіанті здійснення 1пропанол або етанол є єдиним розчинником. У конкретному варіанті здійснення головний компонент системи розчинників, використовуваної для повторного суспендування, є таким самим, що й головний компонент системи розчинників, використовуваної для кристалізації. Інший аспект цього винаходу відноситься до способу одержання есциталопраму, який включає розділення 4-[4-(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)1-гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)-бензонітрилу на його енантіомери, як описано вище. У одному варіанті здійснення один з виділених енантіомерів 4-[4-(диметиламіно)-1-(4'фторфеніл)-1-гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)бензонітрилу стерео селективно перетворюють на есциталопрам. У конкретному варіанті здійснення S-4-[4(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1-гідроксибутил]3-(гідроксиметил)-бензонітрил стереоселективно перетворюють на есциталопрам. У більш конкретному варіанті здійснення S-4[4-(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)-бензонітрил піддають реакції з реакційноздатним похідним кислоти, таким як хлорангідрид кислоти або ангідрид кислоти, зокрема, метансульфонілхлорид або n 7 толуолсульфонілхлорид, у присутності основи, такої як триетиламін або піридин. В рамках опису і формули винаходу терміни "розділення" і "розділений" відносяться до процесу, в якому збільшують енантіомерну чистоту рацемічної або нерацемічної суміші енантіомерів, такого як процес, в якому частку небажаного енантіомера в суміші зменшують щонайменше на 20 % за умови, що співвідношення енантіомерів в одержаній суміші виявляється на користь необхідного енантіомера, як ілюструється наступними двома прикладами: і) рацемічну суміш (50:50) перетворюють в суміш із співвідношенням енантіомерів щонайменше 60:40 або іі) суміш 80:20 перетворюють в суміш із співвідношенням енантіомерів щонайменше 84:16. В рамках опису і формули винаходу термін "рацемічна суміш" означає суміш 50:50 енантіомерів, тоді як термін "нерацемічна суміш" означає будь-яку суміш енантіомерів, яка не є сумішшю 50:50. В рамках опису і формули винаходу термін "виділений енантіомер" означає енантіомер, який є щонайменше на 95 % енантіомерно чистим, особливо щонайменше на 97 % енантіомерно чистим, конкретніше щонайменше на 98 % енантіомерно чистим, а найбільш переважно щонайменше на 99 % енантіомерно чистим. В рамках опису і формули винаходу термін "фракційна кристалізація" означає процес, в якому один енантіомер кристалізують у формі солі з хірально кислотою вибірково по відношенню до іншого енантіомера, і у вказаному процесі кристалізація може бути здійснена, виходячи з розчину солі або суспензії солі. В рамках опису і формули винаходу термін "система розчинників" означає комбінацію органічних розчинників і води, коли вона присутня. Термін "органічний розчинник" охоплює будь-який протонний або апротонний розчинник, такий як спирти, естери, алкани, етери і ароматичні розчинники, але не включає кислоти, такі як карбонові кислоти, і основи, такі як аміни. В рамках опису і формули винаходу термін "повторно суспендований" відноситься до процесу, в якому кристалічний матеріал суспендують в розчиннику при певній температурі, за допомогою чого кристалічний матеріал частково розчиняється, з подальшим охолоджуванням, після чого розчинений матеріал частково кристалізується знову. В рамках опису і формули винаходу термін "перекристалізований" відноситься до процесу, в якому кристалічний матеріал розчиняють в розчиннику при певній температурі, у разі потреби фільтрують для видалення нерозчинного матеріалу і потім охолоджують, після чого розчинений матеріал частково кристалізується знову. Якщо хіральна чистота S- або R-4-[4(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1-гідроксибутил]3-(гідроксиметил)-бензонітрилу, одержаного розкритим тут способом, не достатньо висока, що може мати місце, серед іншого, при використанні маточного розчину як продукту, хіральна чистота може бути додатково покращена осадженням ра 43461 8 цемічного 4-[4-(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)-бензонітрилу з розчину продукту, збагаченого S- або R-4-[4(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1-гідроксибутил]3-(гідроксиметил)-бензонітрилом, причому додатково збагачений S-або R-4-[4-(диметиламіно)-1-(4'фторфеніл)-1-гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)бензонітрил залишається в розчині, як розкрито у WO2004/056754. S-4-[4-(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)-бензонітрил може бути стереоселективно перетворений на есциталопрам, як розкрито в ЕР0347066. R-4-[4-(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)-бензонітрил може бути перетворений на есциталопрам, як розкрито у WO03/000672. Якщо хіральна чистота S-циталопраму, одержаного розкритим тут способом, не достатньо висока, що може мати місце, серед іншого, при використанні маточного розчину як продукту, хіральна чистота може бути додатково покращена осадженням рацемічного циталопраму з розчину продукту, збагаченого S-циталопрамом, причому додатково збагачений S-циталопрам залишається в розчині, як розкрито в WO2003/000672. Експериментальна частина У описі і формулі винаходу використовуються наступні скорочення: "Екв." означає еквіваленти, і їх обчислюють як молярне відношення щодо кількості 4-[4(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1-гідроксибутил]3-(гідроксиметил)-бензонітрилу. "Об." означає об'єми, і їх обчислюють як мілілітри розчинника на грам вільної основи 4-[4(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1-гідроксибутил]3-(гідроксиметил)-бензонітрилу. Молярний вихід обчислюють в моль S-4-[4(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1-гідроксибутил]3-(гідроксиметил)-бензонітрилу в продукті на моль рацемічного початкового 4-[4-(диметиламіно)-1-(4'фторфеніл)-1-гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)бензонітрилу. Кристали затравки Кристали затравки можуть бути одержані змішуванням розчину S-4-[4-(диметиламіно)-1-(4'фторфеніл)-1-гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)бензонітрилу (10г) в 1-пропанолі (9,5 мл) з розчином (+)-O,О’-ди-n-толуоїл-(S,S)-винної кислоти (11,6 г) в 1-пропанолі (88 мл) або змішуванням розчину R-4-[4-(диметиламіно)-1-(4'-фторфенш)-1гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)-бензонітрилу (10 г) в 1-пропанолі (9,5 мл) з розчином (-)-O,О’-ди-nтолуоїл-(R,R)-винної кислоти (11,6 г) в 1-пропанолі (88 мл). Альтернативно, кристали затравки можуть бути одержані схожим шляхом з використанням етанолу як розчинника замість 1-пропанолу. Переважно кристали затравки кристалізують з того ж самого розчинника, що і розчинник для кристалізації, в якому вони будуть використовуватися. Кристали, одержані згідно наведеним нижче прикладам, також можуть використовуватися як кристали затравки. S- або R-4-[4-(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)1-гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)-бензонітрил, 9 використовуваний для одержання кристалів затравки, може бути одержаний, як розкрито в ЕР0347066 або WO03/006449. Експеримент 1 (+)-O,О'-ди-n-толуоїл-(S,S)-винну кислоту (0,39 екв.) розчиняли в 1-пропанолі (3,44 об.). Суміш нагрівали приблизно до 40 °С і додавали оцтову кислоту (0,2 екв.). Цей розчин переносили протягом однієї години в розчин вільної основи 4-[4(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1-гідроксибутил]3-(гідроксиметил)-бензонітрилу в 1-пропанолі (0,95 об.), що містить 0,1 об. толуолу. До суміші для розділення, що містить тепер в цілому 4,4 об. 1пропанолу, додавали кристали затравки, що містять S-4-[4-(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)-бензонітрил і (+)О,О'-ди-n-толуоїл-(S,S)-винну кислоту, і потім її перемішували при 40 °С протягом 2 годин. Суміш охолоджували до 20-25 °С протягом 2 годин. Продукт відфільтрували і промивали двічі 1 пропанолом. Енантіомерна чистота зазвичай складала від приблизно 91 % до приблизно 98% S. Продукт повторно суспендували в 1-пропанолі (2,5 об.) при приблизно 50 °С протягом 2 годин. Суміш охолоджували до 20-25 °С. Продукт відфільтрували і промивали 1-пропанолом. Енантіомерна чистота зазвичай складала приблизно 99,3 % S. Молярний вихід зазвичай складав 34-36 %. Експеримент 2 (+)-O,O'-ди-n-толуоїл-(S,S)-BHHHy кислоту (0,4 екв.) розчиняли в 1-пропанолі (3,5 об.). Суміш нагрівали приблизно до 40 °С, додавали оцтову кислоту (0,2 екв.), а потім розчин переміщали в розчин вільної основи 4-[4-(диметиламіно)-1-(4'фторфеніл)-1-гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)бензонітрилу в 1-пропанолі, що містить 0,1 об. толуолу. До суміші для розділення, що містить тепер в цілому 4,5 об. 1-пропанолу, додавали кристали затравки, що містять S-4-[4-(диметиламіно)1-(4'-фторфеніл)-1-гідроксибутил]-3(гідроксиметил)-бензонітрил і (+)-O,O'-ди-nтолуоїл-(S,S)-винну кислоту, а потім перемішували при 40 °С протягом двох годин. Суміш через дві години охолоджували до 20-25 °С. Продукт відфільтрували (фільтрувальний реактор) і промивали 1-пропанолом. Енантіомерна чистота зазвичай складала приблизно 97 % S або вище. Приклад завантаження дав молярний вихід: 33,8 %, енантіомерна чистота: 99,0 % S. Експеримент 3 Використовували загальну процедуру Експерименту 2, проте використовували 0,5 екв. (+)O,O’-ди-n-толуоїл-(S,S)-винної кислоти і 10 об. 1пропанолу. Толуол або оцтова кислота в системі не були присутні. Приклад завантаження дав молярний вихід: 29,5 %; енантіомерна чистота: 99,2 % S. Експеримент 4 Використовували загальну процедуру Експерименту 2. До розчину вільної основи 4-[4(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1-гідроксибутил]3-(гідроксиметил)-бензонітрилув 1-пропанолі до 43461 10 давали 0,05 об. води. Толуол або оцтова кислота в системі не були присутні. Приклад завантаження дав молярний вихід: 29,3 %; енантіомерна чистота: 99,3 % S. Експеримент 5 Використовували загальну процедуру Експерименту 2, використовуючи тільки 0,25 екв. (+)O,O’-ди-n-толуоїл-(S,S)-винної кислоти. Оцтова кислота в системі не була присутня. Приклад завантаження дав молярний вихід: 29,4 %; енантіомерна чистота: 99,0 % S. Експеримент 6 Використовували загальну процедуру Експерименту 2. Оцтова кислота в системі не була присутня. Приклад завантаження дав молярний вихід: 32,6 %; енантіомерна чистота: 98,0 % S. Експеримент 7 Використовували загальну процедуру Експерименту 2. Оцтова кислота в системі не була присутня. Експеримент проводили з малою кількістю води (0,01 об.) Приклад завантаження дав молярний вихід: 32,5 %; енантіомерна чистота: 98,7 % S. Експеримент 8 Використовували загальну процедуру Експерименту 2. Оцтова кислота в системі не була присутня. Експеримент проводили з більшою кількістю води (0,05 об.). Приклади завантаження дали: Молярний вихід: 34,7 %; енантіомерна чистота: 99,0 % S. Експеримент 9 Використовували загальну процедуру Експерименту 2. Додатково до розчину вільної основи 4[4-(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)-бензонітрилу в 1пропанолі додавали малу кількість води (0,05 об.). Приклад завантаження дав молярний вихід: 33,0 %; енантіомерна чистота: 99,1 % S. Експеримент 10 100 г (0,292 моль) 4-(4-диметиламіно-1-(4'фторфеніл)-1-гідроксибутил)-3-(гідроксиметил)бензонітрилу розчиняли в 150 мл чистого етанолу при 40 °С. Підтримуючи температуру приблизно 40 °С, через одну годину додавали розчин, одержаний з 57,5 г (0,148 моль) (+)-0,(9'-ди-n-толуоїл(S,S)-винної кислоти і 350 мл чистого етанолу. До суміші додавали затравку і потім суміш охолоджували до кімнатної температури протягом ночі. Суспензію охолоджували до 0 °С і потім фільтрували. Молярний вихід 29,5 %, енантіомерна чистота 98,2 % S. Експеримент 11 (+)-O,O'-ди-n-толуоїл-(S,S)-винну кислоту (0,25 екв.) розчиняли в 1-пропанолі (200 мл). Суміш нагрівали приблизно до 40 °С і потім розчин помістили в розчин вільної основи 4-[4-(диметиламіно)-1(4'-фторфеніл)-1-гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)бензонітрилу (100 г) в 1-пропанолі (100 мл), що містить 11г толуолу. До суміші для розділення, що містить тепер в цілому 3 об. 1-пропанолу, при 40°С додали кристали затравки, які містять S-4-[4(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1-гідроксибутил] 11 3-(гідроксиметил)-бензонітрил і (+)-O,O’-ди-nтолуоїл-(S,S)-винну кислоту, і потім перемішували при 40 °С протягом двох годин. Суміш через дві години охолоджували до 20 °С і витримували при 20 °С протягом ночі. Продукт відфільтрували (фільтрувальний реактор) і промивали 1-пропанолом. Молярний вихід: 31,8 %, енантіомерна чистота: 95,5 % S. Експеримент 12 Повторювали експеримент 11 за винятком того, що загальний об'єм 1-пропанолу складав 10 об. Молярний вихід: 30,7 %, енантіомерна чистота: 98,9 % S. Експеримент 13 Повторювали експеримент 11 за винятком того, що загальний об'єм 1-пропанолу складав 4,3 об. і використовували 0,39 екв. (+)-O,O’-ди-nтолуоїл-(S,S)-винної кислоти. Цей приклад повторювали кілька разів. Завантаження кристалізації витримували при 20 °С протягом аж до 16 годин, звичайно до 8 годин. Молярні виходи: приблизно 35 %, енантіомерна чистота: >98 % S. Експеримент 14 Повторювали експеримент 11 за винятком того, що загальний об'єм 1-пропанолу складав 4,5 об., використовували 0,50 екв. (+)-О,О'-ди-nтолуоїл-(S,S)-винної кислоти, а час витримування перед фільтрацією складав 0,5 години. Молярний вихід: 36 %, енантіомерна чистота: 97,2 % S. Експеримент 15 Повторювали експеримент 11 за винятком того, що загальний об'єм 1-пропанолу складав 4,4 об., використовували 0,60 екв. (+)-О,О'-ди-nтолуоїл-(S,S)-винної кислоти, а час витримування перед фільтрацією складав 0,5 години. Молярний вихід: 38,9 %, енантіомерна чистота: 82,8 % S. Експеримент 16 Повторювали експеримент 11 за винятком того, що загальний об'єм 1-пропанолу складав 4,5 об., використовували 0,675 екв. (+)-O,О'-ди-nтолуоїл-(S,S)-винної кислоти, а суміш перед фільтрацією витримували протягом ночі. Молярний вихід: 35,2 %, енантіомерна чистота: 76,2 % S. Експеримент 17 Повторювали експеримент 11 за винятком того, що загальний об'єм 1-пропанолу складав 6 об., використовували 0,75 екв. (+)-O,O’-ди-n-толуоїл(S,S)-винної кислоти, а час витримування перед фільтрацією складав 0,5 години. Молярний вихід: 24,8 %, енантіомерна чистота: 99,4 % S. Експеримент 18 Повторювали експеримент 11 за винятком того, що загальний об'єм 1-пропанолу складав 6 об., використовували 0,75 екв. (+)-O,O’-ди-n-толуоїл(S,S)-винної кислоти, а суміш перед фільтрацією витримували протягом ночі. Молярний вихід: 31 %, енантіомерна чистота: 99,4 % S. Експеримент 19 43461 12 Повторювали експеримент 11 за винятком того, що загальний об'єм 1-пропанолу складав 4,5 об., використовували 0,75 екв. (+)-О,О'-ди-nтолуоїл-(S,S)-винної кислоти, а суміш перед фільтрацією витримували протягом ночі. Молярний вихід: 30,3 %, енантіомерна чистота: 99,0 % S. Експеримент 20 Повторювали експеримент 11 за винятком того, що загальний об'єм 1-пропанолу складав 4,5 об., використовували 0,75 екв. (+)-O,О'-ди-nтолуоїл-(S,S)-винної кислоти, а час витримування перед фільтрацією складав 4 дні. Молярний вихід: 32,2 %, енантіомерна чистота: 92,8 % S. Експеримент 21 Повторювали експеримент 11 за винятком того, що замість 1-пропанолу як розчинник використовували ацетонітрил в загальному об'ємі 10 об., використовували 0,25 екв. (+)-O,O’-ди-n-толуоїл(S,S)-винної кислоти, а суміш перед фільтрацією витримували протягом ночі. Молярний вихід: 30,0 %, енантіомерна чистота: 96,0 % S. Експеримент 22 Повторювали експеримент 11 за винятком того, що замість 1-пропанолу як розчинник використовували ацетонітрил в загальному об'ємі 4,5 об., використовували 0,50 екв. (+)-O,O’-ди-n-толуоїл(S,S)-винної кислоти, а суміш перед фільтрацією витримували протягом ночі. Молярний вихід: 24,7 %, енантіомерна чистота: 99,2 % S. Експеримент 23 Повторювали експеримент 11 за винятком того, що замість 1-пропанолу як розчинник використовували суміш 1-пропанолу і дихлорметану (50:50) в загальному об'ємі 2 об. ((+)-O,O’-ди-nтолуоїл-(S,S)-винну кислоту і вільну основу 4-[4(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1-гідроксибутил]3-(гідроксиметил)-бензонітрилу розчиняли в 4,5 об. дихлорметану, 3,5 об. дихлорметану відігнали і додавали 1 об. 1-пропанолу), використовували 0,25 екв. (+)-О,О'-ди-n-толуоїл-(S,S)-винної кислоти, а суміш перед фільтрацією витримували протягом ночі. Молярний вихід: 18,5 %, енантіомерна чистота: 96,9 % S. Експеримент 24 Повторювали експеримент 11 за винятком того, що замість 1-пропанолу як розчинник використовували суміш 1-пропанолу і дихлорметану (95:5) в загальному об'ємі 4,5 об., використовували 0,35 екв. (+)-O,O’-ди-n-толуоїл-(S,S)-винної кислоти, а суміш перед фільтрацією витримували протягом ночі. Молярний вихід: 35,7 %, енантіомерна чистота: 78,8 % S. Експеримент 25 Повторювали експеримент 11 за винятком того, що замість 1-пропанолу як розчинник використовували суміш 1-пропанолу і дихлорметану (85:15) в загальному об'ємі 4,5 об., використовували 0,4 екв. (+)-O,O’-ди-n-толуоїл-(S,S)-винної кис 13 лоти, а суміш перед фільтрацією витримували протягом ночі. Молярний вихід: 31 %, енантіомерна чистота: 98,2 % S. Експеримент 26 Повторювали експеримент 11 за винятком того, що замість 1-пропанолу як розчинник використовували суміш 1-пропанолу і дихлорметану (50:50) в загальному об'ємі 4,4 об., використовували 0,5 екв. (+)-O,O’-ди-n-толуоїл-(S,S)-винної кислоти, а суміш перед фільтрацією витримували протягом ночі. Молярний вихід: 16,4 %, енантіомерна чистота: 98,9 % S. Експеримент 27 Повторювали експеримент 11 за винятком того, що замість 1-пропанолу як розчинник використовували суміш 1-пропанолу і дихлорметану (75:25) в загальному об'ємі 4,5 об., використовували 0,5 екв. (+)-O,O’-ди-n-толуоїл-(S,S)-винної кислоти, а суміш перед фільтрацією витримували протягом ночі. Молярний вихід: 34,2 %, енантіомерна чистота: 98,8 % S. Експеримент 28 Повторювали експеримент 11 за винятком того, що суміш кристалізації не містила толуол, а замість 1-пропанолу як розчинник використовували суміш 1-пропанолу і дихлорметану (85:15) в загальному об'ємі 4,5 об., використовували 0,5 екв. (+)-О,О'-ди-n-толуоїл-(S,S)-винної кислоти, а суміш перед фільтрацією витримували протягом ночі. Молярний вихід: 37,8 %, енантіомерна чистота: 98,8 % S. Експеримент 29 Повторювали експеримент 11 за винятком того, що замість 1-пропанолу як розчинник використовували суміш 1-пропанолу і дихлорметану (85:15) в загальному об'ємі 4,5 об., використовували 0,5 екв. (+)-O,O’-ди-n-толуоїл-(S,S)-винної кислоти, а суміш перед фільтрацією витримували протягом ночі. Молярний вихід: 36,6 %, енантіомерна чистота: 97,6 % S. Експеримент 29 Повторювали експеримент 11 за винятком того, що замість 1-пропанолу як розчинник використовували суміш 1-пропанолу і дихлорметану (90:10) в загальному об'ємі 4,5 об., використовували 0,5 екв. (+)-О,О'-ди-n-толуоїл-(S,S)-винної кислоти, а суміш перед фільтрацією витримували протягом ночі. Цей експеримент проводили двічі з наступними результатами. Молярний вихід: 38,9 %, енантіомерна чистота: 97,7 % S. Молярний вихід: 35,8 %, енантіомерна чистота: 98,5 % S. Експеримент 30 Повторювали експеримент 11 за винятком того, що замість 1-пропанолу як розчинник використовували суміш 1-пропанолу і дихлорметану (92,5:7,5) в загальному об'ємі 6,0 об., використовували 0,5 екв. (+)-O,O’-ди-n-толуоїл-(S,S)-винної кислоти, а суміш перед фільтрацією витримували 43461 14 протягом ночі. Цей експеримент проводили двічі з наступними результатами. Молярний вихід: 35,1 %, енантіомерна чистота: 98,6 % S. Молярний вихід: 39,0 %, енантіомерна чистота: 81,3 % S. Експеримент 31 Повторювали експеримент 11 за винятком того, що замість 1-пропанолу як розчинник використовували суміш 1-пропанолу і дихлорметану (95:5) в загальному об'ємі 4,5 об., використовували 0,5 екв. (+)-O,O’-ди-n-толуоїл-(S,S)-винної кислоти, а час витримування перед фільтрацією складав 0,5 години. Молярний вихід: 35,0 %, енантіомерна чистота: 98,4 % S. Експеримент 32 Повторювали експеримент 11 за винятком того, що замість 1-пропанолу як розчинник використовували суміш 1-пропанолу і дихлорметану (90:10) в загальному об'ємі 4,6 об., використовували 0,6 екв. (+)-O,O’-ди-n-толуоїл-(S,S)-винної кислоти, а суміш перед фільтрацією витримували протягом ночі. Молярний вихід: 38,5 %, енантіомерна чистота: 99,1 % S. Експеримент 33 Повторювали експеримент 11 за винятком того, що замість 1-пропанолу як розчинник використовували суміш 1-пропанолу і ацетонітрилу (15:85) в загальному об'ємі 4,5 об., використовували 0,5 екв. (+)-O,O’-ди-n-толуоїл-(S,S)-винної кислоти, а час витримування перед фільтрацією складав 0,5 години. Молярний вихід: 25,9 %, енантіомерна чистота: 99,2 % S. Експеримент 34 Повторювали експеримент 11 за винятком того, що замість 1-пропанолу як розчинник використовували суміш 1-пропанолу і ацетонітрилу (85:15) в загальному об'ємі 4,5 об., використовували 0,5 екв. (+)-O,O’-ди-n-толуоїл-(S,S)-винної кислоти, а суміш перед фільтрацією витримували протягом ночі. Молярний вихід: 18,5 %, енантіомерна чистота: 99,4 % S. Експеримент 35 Повторювали експеримент 11 за винятком того, що замість 1-пропанолу як розчинник використовували суміш 1-пропанолу і ацетонітрилу (90:10) в загальному об'ємі 4,5 об., використовували 0,5 екв. (+)-O,O’-ди-n-толуоїл-(S,S)-винної кислоти, а суміш перед фільтрацією витримували протягом ночі. Молярний вихід: 29,9 %, енантіомерна чистота: 99,3 % S. Експеримент 36 Повторювали експеримент 11 за винятком того, що замість 1-пропанолу як розчинник використовували суміш 1-пропанолу і етилацетату (31:69) в загальному об'ємі 4,5 об., після чого додавали додаткові 2 об. 1-пропанолу, використовували 0,5 екв. (+)-O,O’-ди-n-толуоїл-(S,S)-винної кислоти, а час витримування перед фільтрацією складав 0,5 години. 15 43461 Молярний вихід: 28,6 %, енантіомерна чистота: 98,4 % S. Експеримент 37 Повторювали експеримент 11 за винятком того, що замість 1-пропанолу як розчинник використовували суміш 1-пропанолу і етанолу (50:50) в загальному об'ємі 4,4 об., використовували 0,5 екв. (+)-О,О'-ди-n-толуоїл-(S,S)-винної кислоти, а час витримування перед фільтрацією складав 0,5 години. Молярний вихід: 27,4 %, енантіомерна чистота: 99,4 % S. Експеримент 38 Проводили серію експериментів по дослідженню розділення діолу з (+)-(S,S)-DTT. Загальна процедура описана нижче, а деталі та результати для кожної реакції наведені в Таблиці 1. Рацемічний діол (20 г, 58,4 ммоль) розчиняли приблизно в половині розчинника, використовуваного для експерименту, при 40 °С. (+)-(S,S)DTT.H2O (кількість вказана в таблиці) додавали у формі розчину в іншій половині розчинника. Розчин витримували при 40 °С і протягом двох хвилин додавали як затравку кристали (S)-діол.l/2(+)(S,S)-DTT (приблизно 5 мг). Кристалізація зазвичай починалася протягом 5-10 хвилин після додавання затравки. Після 2 годин при 40 °С температуру розчину знижували до 20 °С за 2 години та 16 розчин витримували при цій температурі ще 1 годину. Продукт потім відокремлювали фільтрацією, промивали відповідним розчинником (2 х 20 мл) і висушували протягом ночі при 60 °С при зниженому тиску. Хоча експерименти проводили, використовуючи (+)-O,O’-ди-n-толуоїл-(S,S)-винну кислоту, яка осаджується разом з S-4-[4-(диметиламіно)-1-(4'фторфеніл)-1-гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)бензонітрилом, залишаючи маточний розчин, збагачений R-4-[4-(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)-бензонітрилом, фахівцеві зрозуміло, що також можна використовувати (-)-O,O’-ди-n-толуоїл-(R,R)-винну кислоту, яка осаджується разом з R-4-[4-(диметиламіно)-1(4'-фторфеніл)-1-гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)бензонітрилом, залишаючи маточний розчин, збагачений S-4-[4-(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)-бензонітрилом. Хоча стандартний спосіб додавання такий, що: (+)-O,O’-ди-n-толуоїл-(S,S)-винну кислоту додають до 4-[4-(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)-бензонітрилу; ця процедура додавання може бути зворотною, при якій 4-[4-(диметиламіно)-1-(4'-фторфеніл)-1гідроксибутил]-3-(гідроксиметил)-бензонітрил додають до (+)-O,O’-ди-n-толуоїл-(S,S)-винної кислоти. Таблиця 1 Результати експерименту 38 Номер експерименту 38а 38b 38с 38d 38е 38f 38g 38h 38і 38j 38k 38l 38m 38n 38o 38p 38q 38r 38s 38t 38u 38v 38w 38x Розчинник або суміш розчинни- Загальний об'єм Еквіваленти Співвідношення ків (суміш виражена як використаного використаної Вихід(%) S/R об./об.%) розчинника (мл) DTT 1-пропанол 60 0,25 16,7 96,0/4,0 1-пропанол 86 0,39 19,9 97,0/3,0 1-пропанол 90 0,5 26 77,3/22,7 1-пропанол 90 0,68 15,8 98,4/1,6 1-пропанол 120 0,75 11,5 96,6/3,4 Ацетонітрил 200 0,25 9,4 91,8/8,2 Ацетонітрил 90 0,5 17,2 78,7/21,3 1-пропанол/ ацетонітрил 90 0,5 14,2 99,3/0,7 (15/85) 1-пропанол/ ацетонітрил 90 0,5 9,8 99,0/1,0 (85/15) 1-пропанол/ ацетонітрил 90 0,5 13,9 99,4/0,6 (90/10) 1-пропанол/ етилацетат (31/69) 90 0,25 15,1 94,0/6,0 1-пропанол/етанол (50/50) 90 0,5 15,4 99,3/0,7 1-пропанол/DCM (50/50) 40 0,25 11,7 96,0/4,0 1-пропанол/DCM (85/15) 90 0,4 34,6 98,6/1,4 1-пропанол/DCM(75/25) 90 0,5 26,6 98,4/1,6 1-пропанол/DCM (85/15) 90 0,5 33,7 98,8/1,2 1-пропанол/DCM (90/10) 90 0,5 35,8 99,3/0,7 1-пропанол/DCM (92,5/7,5) 120 0,5 37,6 99,0/1,0 1-пропанол/DCM (95/5) 90 0,5 36,6 99,4/0,6 1-пропанол/DCM (90/10) 90 0,6 29,6 99,1/0,9 Етанол/DCM (50/50) 60 0,5 0 не визначено Етанол/DCM(75/25) 90 0,5 0,7 96,5/3,5 Етанол/DCM (85/15) 90 0,5 9,9 98,8/1,2 Етанол 100 0,5 20,7 99,6/0,4 17 Комп’ютерна верстка Д. Шеверун 43461 Підписне 18 Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601