Гетероциклілоксибензоїлгуанідини, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб її одержання

SU 577978, 25 10 1977 ЕР 416499, А2, 13 051991 1 Гетероциклилоксибензоилгуанидины формулы (І) Het-O также их солеи, отличающийся тем, что соединение формулы (II) Het-O 1 2 где R , R и Het имеют указанные значения, Q обозначает CI, Вг, ОА, О-СО-А, О-СО-Рп, ОН или другую реакционноспособную, этерифицированную до сложноэфирной ОН-группу, легко нуклеофильно замещаемую удаляемую группу, подвергают взаимодействию с гуанидином с выделением полученного основания формулы (I) или путем обработки кислотой превращают в одну из его солей 5 Способ получения гетероциклилоксибензоилгуанидиновых производных формулы (І) по п 1, а также их солей, отличающийся тем, что бензоилгуанидин формулы (III) R 1 ю 1 R обозначает Н или її обозначает SO2A или NO2, А, R А обозначает Сі є-алкил, Het обозначает пиридил или замещенный хлором пиридил, а также их физиологически приемлемые соли 2 Гетероциклилоксибензоилгуанидины по п 1, представляющие собой N-диаминометилен-Зметилсульфонил-4-(2-пиридилокси)бензамид, Nдиаминометилен-3-метилсульфонил-4-(3пиридилокси)бензамид, N-диаминометилен-Зметилсульфонил-4-(3-пиридилокси)-6этилбензамид, а также их физиологически приемлемые соли 3 Соединения формулы (І) по п 1, проявляющие ингибирующую активность механизма Na+/H+обмена 4 Способ получения гетероциклилоксибензоилгуанидиновых производных формулы (І) по п 1, а О N= R NH 2 NH 2 1 2 • ( ) где R H R имеют указанные значения, R обозначает СІ, F, NO2 или другую, нуклеофильно удаляемую группу, вводят во взаимодействие с гетероциклическим соединением формулы (IV) Het-O-L ,(IV) где Het имеет указанное значение, L обозначает (СНзЬ-Si, катион щелочного металла, NH/, Ag + или Cu + , с выделением полученного основания формулы (I) или путем обработки кислотой превращают в одну из его солей 45949 4 6 Фармацевтическая композиция, обладающая 7 Способ получения фармацевтических композиингибирующей активностью в отношении мехаций, отличающийся тем, что соединение формулы + + низма 1Ча /Н -обмена, отличающаяся тем, что она (І) по п 1 и/или одну из его физиологически присодержит по меньшей мере одно соединение обемлемых солей вместе с по меньшей мере одним щей формулы (І) по п 1 и/или одну из его физиотвердым, жидким или полужидким носителем или логически приемлемых солей в эффективном ковспомогательным веществом доводят до пригодличестве ной дозировочной формы Изобретение относится к гетероциклилоксибензоилгуанидинам формулы (I) Het-t где R1 и R2, каждый независимо друг от друга, обозначают водород, фтор, хлор, бром, иод А, CN, NO2, CF3, C2F5, CH2CP3, -SOn-R , -SO2NR3R4, Ph, OPh, Het, или -X-R3, R3 обозначает H, А, цихлоалкия с 5-7 Cатомами, циклоалкилметил с 6-8 С-атомами, CF3, CH2CF3, Ph или -CH2-Ph, R4 обозначает Н или А, или, однако, R3 и R4 вместе также обозначают алкилен с 45 С-атомами, причем одна СН2-группа также может быть заменена на О, S, NH, N-A или N-CH2-Ph, R5 обозначает А или Ph, А обозначает алкил с 1-6 С-атомами, X обозначает О, S или NR4, Ph обозначает незамещенный или одно-, двух- или трехкратно замешенный на А, ОА, NR3R4, F, СІ, Вг, или СРзфенил, Het обозначает насыщенный или ненасыщенный пяти- или шестичленний гетероциклический остаток с 1-4 атомами N, О и/или S, который может быть незамещен или может быть одно- или двухкратно замещен F, CI, Вг, CF3, А, ОН, ОА, NR3R , NO2, CN и/или карбонильным кислородом, и п обозначает 1 или 2, а также к их физиологически приемлемым солям В основу изобретения положена задача нахождения новых соединений с ценными свойствами, в особенности таких, которые могут применяться для приготовления лекарственных средств Найдено, что соединения формулы (I) и их физиологически приемлемые соли при хорошей совместимости обладают ценными фармакологическими свойствами В случае новых соединений речь идет об ингибиторах целлюлярного Na+/H+ - антипортера (аптипереносчика), т е о биологически активных веществах, которые ингибируют механизм Na+/H+обмена в клетках (Dusmg и др Med Klin 87, 378384 (1992)) и которые таком образом представляют собой хорошие антиаритмические средства, пригодные в особенности для лечения аритмий, которые появляются как следствие недостатка кислорода Самым известным биологически активным веществом из группы ацилгуанидинов является Амилорид Это вещество, однако, в первую оче редь обладает понижающим кровяное давление и салуретическим действием, что в особенности нежелательно при лечении нарушений сердечного ритма, в то время как антиаритмические свойства выражены только очень слабо Сверх того, известны структурно подобные соединения, например, из европейского патента №0416499 Предлагаемые согласно изобретению вещества настоящей заявки обладают хорошим кардиозащитным действием и поэтому особенно пригодны для лечения и профилактики инфаркта и для лечения стенокардии Далее, вещества противодействуют всем патологическим гидоксическим и ишемическим повреждениям, так что можно лечить вызванные благодаря этому первичные или вторичные заболевания Биологически активные вещества также хорошо пригодны для профилактических применений На основании защитных действий этих веществ при патологических гипоксических или ишемических ситуациях существуют другие возможности их применения при хирургических вмешательствах для защиты временно недостаточно снабжаемых кровью органов, при трансплантациях органов для зашиты извлекаемых органов, при ангиопластических вмешательствах в сосуды или в сердце, при ишемиях нервной системы, при терапии шоковых состояний и для профилактического предотвращения эссенциальной гипертонии Далее, соединения также можно использовать в качестве терапевтических средств при обусловленных пролиферацией клеток заболеваниях, как артериосклероз, диабетические поздние осложнения, опухолевые заболевания, фибротические заболевания, в особенности легких, печени и почек, а также гипертрофия и гиперплазия органов Сверх того, вещества пригодны для диагностического применения с целью распознавания заболеваний, которые сопровождаются повышенной активностью Na+/H+- антипортера, например, в эритроцитах, тромбоцитах или лейкоцитах Действия соединений можно определять с помощью само по себе известных методов, которые указаны, например, N Escobales и L Figueroa в J Membrane B10L 120, 41-49 (1991) или L Coumllon, W Scholz, Н J Lang и J Pouyssegur в Мої Pharmacol 44,1041-1045(1993) В качестве подопытных животных пригодны, например, мыши, крысы, морские свинки, собаки, кошки, обезьяны или свиньи Вследствие вышесказанного, соединения можно применять в качестве биологически активных веществ лекарственных средств в медицине и 45949 ветеринарии Далее, они могут найти применение 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 1-, 2-, 4- или 5в качестве промежуточных продуктов для получебензимидиазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- иди 7ния других биологически активных веществ лекарбензопиразолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, ственных средств 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизоксазолил,, 2-, 4-, 5-, 6или 7-бензтиазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7В указанных формулах "А" обозначает линейбензизотиазолил, 4-, 5-, 6- или 7-бенз-2,1,3ную или разветвленную алкильную группу с 1-6, оксадиазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолинил, предпочтительно 1-4, в особенности с 1, 2 или 31-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохтнолинил, 1-, 2-, 3-, 4мя С-атомами, в особенности предпочтительно или 9-карбазолил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9метил, далее предпочтительно этил, пропил, изоакридинил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинил, 2-, 4пропил, бутил, изобутил, далее предпочтительно , 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил втор-бутил, трет-бутил, центил, изопентил (3метилбутил), гексил или изогексил (4Гетероциклические остатки могут быть также метилпентил) частично или полностью гидрированы Следовательно, Het также можно обозначать 2,3-дигидроR1 и R2 предпочтительно обозначают незави2-, -3-, -4- или -5-фурил, 2,5-дигидро-2-, -3-, -4- или симо друг от друга Н, A-SO2, А, СРз, Cl, Br, CN или -5-фурил, тетрагидро-2- или -3-фурил, 1,3ОА Особенно предпочтительно один из обоих диоксолан-4-ил, тетрагидро-2- или -3-тиенил, 2,3остатков обозначает H3C-SO2-, в то время как друдигидро-1-, -2-, -3-, -4- или - 5-пирролил, 2,5гой имеет одно из вышеуказанных предпочтидигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 1-, 2- или тельных значений или, однако, обозначает водо3-пирролидинил, тетрагидро-1-, -2- или -4род Один из обоих остатков R1 и R2 имидазолил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5предпочтительно находится в положении 3 или 6 пиразолил, тетрагидро-1-, -3-или -4-пиразолил, бензоильной группы Особенно предпочтительно, 1,4-дигидро-1-, -2-, -3- или -4-пиридил, 1,2,3,4однако, расположение, при котором один остаток тетрагидро-1 -, -2-, -3-, -4-, -5- или -6-пиридил, находится в орто-положении, а другой в мета1,2,3,6-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5- или -6положении к амидной группе, причем, однако, оба пиридил, 1-, 2-, 3- или 4-пиперидил, 2-, 3- или 4остатка как правило не расположены непосредстморфолинил, тетрагидро-2-, -3- или -4-пиранил, венно радом друг с другом Если один из остатков 1,4-диоксанил, 1,3-диоксан-2-, -4- или -5-ил, гексаобозначает A-SO2-, то он находится предпочтигидро-1-, -3- или -4-пиридазинил, гексагидро-1-, -2тельно в мета-положении Особенно предпочти-4- или -5-пиримидинил, 1-, 2-, или 3тельна также бензоильная группа, которая в попиперазинил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, ложении 3 содержит метилсульфонильный -6-, -7- или -8-хинолинил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, остаток, а в положении - алкильную группу, пред-3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-изохинолинил почтительно метил или этил R3 и R4 предпочтительно обозначают Н или А В случае, если R3 и R4 вместе обозначают алкиден, то алкиленовая группа предпочтительно неразветвлена, в особенности предпочтительно обозначает -(CbbV, причем "к" обозначает 4 или 5, однако также предпочтительно представляет собой -(СН2)2-О-(СН2)2-, -(CH2)2-NH-(CH2)2-, (CH2)2-NA-(CH2)2-, - -СН2-О-(СН2)2-, -CH2-NH(СН2)2- или -CH2-NA-(CH2)2- соответственно, -СО(СН2)з- -СО-(СН2)4- или -СН2-СО-(СН2)2 Рп обозначает предпочтительно незамещенный или однократно замещенный хлором, бромом, группами А, ОА, NH2, NHA, NA2 или CF3 фенил R5 предпочтительно обозначает А, в особенности метил или, однако, предпочтительно также незамещенный фенил Остаток "X" обозначает предпочтительно О или NH Het обозначает предпочтительно 2- иди 3фурил, 2- или 3-тиенил, 1- или 2- или 3-пирролил, 1 -, 2-, 4- или 5-имидазолил, 1 -, 3-, 4- или 5пиразолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5изоксазолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5изотиазолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6пиримидинил, далее предпочтительно 1,2,3триазол-1, -4- или -5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3- или 5-ил, 1- или 5-тетразолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-З- или -5-ил, 1,3,4тиадиазол-2- или -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-З- или -5ил, 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил, 2-, 3-, 4-, 5- или 62Н-тиопиранил, 2-, 3- или 4-4Н-тиопиранил, 3-или 4-пиридазинил, пиразинил, 2 -, 3-, 4-, 5-, 6- или 7бензофурил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиенил, 1-, Для всего изобретения имеет значение то, что все без исключения остатки, как например Het ида Рп, которые имеются в многократном количестве, могут быть одинаковыми или разными Соответственно этому, предметом изобретения являются, в частности, те соединения формулы (І), в которых по меньшей мере один из указанных остатков имеет одно из вышеуказанных предпочтительных значений Некоторые предпочтительные группы соединений могут отвечать нижеследующим формулам (la) - (In), которые соответствуют формуле (I), и где подробнее не указанные остатки имеют указанное для формулы (I) значение, где, однако в la R1 обозначает Н и R2 обозначает -SO2СНз, -SO2-NH2 или фенокси-группу в замещенной или незамещенной форме, в Ib R1 обозначает Н и R2 обозначает CF3 или CN, в 1с один из остатков R1 или R2 обозначает SO2-CH3, а другой остаток обозначает A, CF3, CI, Вг, CN или ОА, в Id один из остатков R1 иди R2 обозначает SO2-CH3, a O-Het обозначает 2-, 3- или пиридилоксигруппу, которая незамещена или одно- или двухкратно замещена с помощью А, ОН, CI, Вг или NO2, в le один из остатков R1 или R2 обозначает CF3 или CN и -O-Het обозначает 3-пиридилоксигруппу, в If один из остатков R1 или R обозначает SO2-CH3 и -O-Het обозначает 2-пиразинилокси-, 3или 4-пиридизинилокси-, 2-пиримидинилокси- или 4-пиримидинилоксигруппу, 45949 8 в Ig остаток O-Het находится в параПредпочтительно соединения формулы (I) поположении к гуалидинкарбонильной группе и R1 лучают тем, что активированное производное карили R2 обозначает -SO2-CH3, боновой кислоты формулы (II), причем Q особенно предпочтительно обозначает CI или -О-СНз, ввов In один из остатков R1 или R2 обозначает дят во взаимодействие с гуанидином Особенно SO2-CH3, в то время как другой обозначает Н, А пригодны варианты реакции, в случае которых или CI, и O-Het обозначает 3-пиридилоксигруппу свободную кислоту формулы (II) (Q=OH) само по Предметом изобретения, далее, является себе известным образом превращают в соответспособ получения соединений формулы (I) по п 1 ствующее активированное производное и затем формулы изобретения, а также их солей, отлиего непосредственно, без промежуточного выдечающийся тем, что соединение формулы (II) ления, вводят во взаимодействие с гуанидином Способы, при которых промежуточное выделение не нужно, представляют собой, например, активирование с помощью карбонилдиимидазола, диHetциклогексилкарбодиимида или варианты где R1, R2 и Het имеют вышеуказанные значеMakayama (Angew, Chem 91, 788-812 (1979)) ния, и Q, обозначает CI, Вг, ОА, О-СО-А, О-СО-Рп, Карбоновые кислоты формулы (II) получают ОН или другую реакционноспособную, преврапутем нуклеофильного ароматического замещещенную в сложно-эфирную ОН-группу соответстния, исходя из пригодных производных бензойной венно, легко нуклеофильно замещаему удаляекислоты путем введения их во взаимодействие с мую группу, вводят во взаимодействие с соответствующими гетероциклическими соединегуанидином, или бензоилгуанидин формулы (III) ниями формулы (IV) Взаимодействие осущества1 ляют по аналогии с реакцией соединений формул (III) и (IV), Это взаимодействие описывается ниже Особенно пригодными соединениями формуR О лы (IV) являются, например, 2-, 3- или 4где R1 и R2 имеют вышеуказанные значения, гидроксипиридины, которые в случае необходимоR обозначает CI, F, NO2 или другую нуклеости могут содержать дополнительные заместитефильно удаляемую группу, вводят во взаимодейли, далее, однако, также 2-гидроксипиразины, 2-, ствие с гетероциклическим соединением формулы 4- или 5-гидроксипиримидины или 3- или 4(IV) гидроксипиридазины В особенности триметилсиHet - О - L, лилокси-производные указанных гетероциклов где Het имеет указанное значение, и представляют собой пригодные в качестве соединений формулы (IV) компоненты реакции L обозначает Н, (СНзЬ-Si, катион щелочного металла, NH/, A g / или Си+, или соответствуюВзаимодействие реакционноспособного прощее обычно формуле (I) соединение, которое, изводного карбоновой кислоты формулы (II) с гуаоднако, вместо одного или нескольких атомов вонидином осуществляют сами по себе известным дорода содержит одну или несколько восстанавобразом, предпочтительно в протонном иди апроливаемых групп и/или одну или несколько дополтонном, полярном или неполярном, инертном орнительных С-С- и/или C-N-связей, обрабатывают с ганическом растворителе помощью восстановителя, Пригодные растворители указываются ниже или обычно соответствующее формуле (I) содля взаимодействия соединений формул (III) и единение, которое, однако, вместо одного или (IV) Особенно предпочтительными растворитенескольких атомов водорода содержит одну или лями являются, однако, метанол, ТГФ, диметоксинесколько сольволизируемых групп, обрабатываэтан, диоксан или получаемые из них смеси, а ют с помощью сольволизирующего средства, также вода В качество реакционной температуры и/или полученное основание формулы (I) пупригодны, например, температуры в пределах от тем обработки кислотой превращают в одну из его 20°С до температуры кипения растворителя Вресолей мя реакции составляет от 5 минут до 12 часов Соединения формулы (I) получают впрочем Целесообразно при реакции использовать связысамо по себе известными способами, которые вающее кислоту средство Для этой цели пригодописаны в литературе (например, в стандартных ны любые виды оснований, которые сами не меработах, как Губен-Вейль "Методы органической шают реакции Особенно пригодно, однако, химии", изд Georg Thieme, Штутгарт, Organic применение неорганических оснований, как карReactions, Johm Wiley and Sons Inc , New York, a бонат калия, или органических оснований, как также в вышеуказанной заявке на патент), а иментриэтиламин или пиридин, или, однако, избытка но при реакционных условиях, которые известны и гуанидина пригодны для указанных взаимодействий При Соединения формулы (І) по п 1 формулы изоэтом также можно использовать сами по себе избретения, далее, можно получать тем, что бензовестные, здесь подробнее не упомянутые варианилгуанидин формулы (III) вводят во взаимодейстты вие с соединением формулы (IV) Исходные Исходные вещества в желательном случае вещества формулы (III) можно получать просто также можно получать in situ, таким образом, что путем взаимодействия соответствующим образом их не выделяют из реакционной смеси, а сразу замещенных бензойных кислот или производимых вводят во взаимодействие далее до получения от них реакционноспособных производных кислот, соединений формулы (I) как например галоидангидриды, сложные эфиры 45949 10 тора, как палладий, или с помощью формиата или ангидриды кислот, с гуанидином в реакционаммония в метаноле) ных условиях, которые сами по себе известны и Нитрование проводят при обычных условиях, обычны для получения амидов Особенно пригоднапример с помощью смеси из концентрированной ны опять такие варианты реакций, которые указаНІЧОз и концентрированной H2SO4, при темпераны выше для взаимодействия соединения формутурах 0° - 30°С лы (II) с гуанидином Соединения формулы (IV), точно так же, как Аналогичное имеет значение дам галогенироспособы их получения, сами по себе известны вания, которое можно осуществлять, например, с Если они неизвестны, то их можно получать само помощью элементарного хлора или брома в одпо себе известными способами ном из обычных инертных растворителей при температурах 0° - 30°С Получение соединения формулы (II), а также взаимодействие соединения формулы (III) с соПервичную или вторичную амино-группу и/или единением формулы (IV), осуществляют само по ОН-группу путем обработки с помощью алкилисебе известным образом, предпочтительно в прорующих средств можно превращать в соответсттонном или агфотонном, полярном инертном орвующую вторичную или третичную амино-группу ганическом растворителе и/или алкоксильную группу В качестве алкилирующих средств пригодны, например, соединения При получении соединения формулы (II), при формул А-СІ, А-Вг или А-І, или соответствующие введении во взаимодействие соединения формусложные эфиры серной или сульфоновой кислолы (II) с гуанидином или при взаимодействии соты, как метилхлорид, метилбромид, метилиодид, единений формул (III) и (IV), также целесообразно диметилсудьфат, метил-п-толуолсульфонат Даработать в присутствии оснований или с избытком лее, например, одну или две метальные группы основной компоненты В качестве оснований можно вводить с помощью формальдегида в припредпочтительно пригодны, например, гидроксисутствии муравьиной кислоты Алкилирование ды, карбонаты, алкоголяты щелочных и щелочноцелесообразно осуществляют в присутствии или в земельных металлов или органические основания, отсутствии одного из указанных инертных раствокак триэтиламин или пиридин, которые также прирителей, например, ДМФ, при температурах применяются в избытке, и тогда одновременно могут мерно 0° - примерно 120°С, причем также можно служить в качестве растворителя добавлять катализатор, предпочтительно основаВ качестве инертных растворителей в особенние, кактрет-бутилат калия или NaH ности пригодны спирты, как метанол, этанол, изопропанол, н-буганол или трет-бутанол, простые Основание формулы (I) с помощью кислоты эфиры, как диэтиловый эфир, диизопропиловый можно переводить в соответствующую соль приэфир, тетрагидрофуран ЛТФ) или диоксан, просоединения кислоты Для этого превращения пристые гликолевые эфиры, как простой этиленглименяют кислоты, которые дают физиологически кольмонометиловый или -моноэтилоовый эфир приемлемые соли Так, можно применять неорга(метилгликоль или этилгликоль), простой этиленгнические кислоты, например, серную кислоту, ликольдиметиловый эфир (диглим) , кетоны, как азотную кислоту, галогенводородные кислоты, как ацетон или бутанон, нитриды, как ацетонитрил, соляная кислота или бромоводородная кислота, нитросоединения, как нитрометан или нитробенфосфорные кислоты, как ортофосфорная кислота, зол, сложные эфиры, как этилацетат, амиды, как сульфаминовую кислоту, далее органические кигексаметил-триамид фосфорной кислоты, сульслоты, в особенности алифатические, эпициклифоксиды, как диметилсульфоксид (ДМСО), хлорические, аралифатические, ароматические или герованные углеводороды, как дихлорметан, хлотероциклические, одно- или многоосновные роформ, трихлорэтилен, 1,2-дихлорэтан или карбоновые, сульфоновые или серные кислоты, четыреххлористый углерод, углеводороды, как например, как муравьиная кислота, уксусная кибензол, толуол или ксилол Далее, пригодны смеслота, пропионовая кислота, пивалиновая кислоси этих растворителей друг с другом та, диэтилуксусная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, цимелиновая кислота, фумароОсобенно предпочтительный вариант осущевая кислота, малеиновая кислота, молочая кислоствления состоит в том, что избыток гетероциклита, винная кислота, яблочная кислота, бензойная ческого соединения формулы (IV) в форме тримекислота, салициловая кислота, 2- или 3тилсилилокси-производного непосредственно, без фенилпропионовая кислота, лимонная кислота, добавки растворителей, вводят во взаимодейстглюконовая кислота, аскорбиновая кислота, никовие с бензоилгуанидином формулы (III) при темтиновая кислота, изоникотановая кислота, метанпературах 100° - 400°С, особенно предпочтительили этан сульфокислота, этандисульфокислота, 2но при 100°-200°С гидроксиэтансульфокисислота, бензолсульфокисДалее, в соединении формулы (I) один или лота, п-толуолсульфокислота, нафталинмоно- и 1 2 несколько остатков R , R и/или Het можно предисульфокислоты, лаурилсерная кислота вращать в другие остатки R1, R2 и/или Het Например, Н-атом можно путем галогенироСоединения формули (І) и их физиологически вания заменять на атом галогена или посредством приемлемые соли могут применяться для пригонитрования заменять на нитро-группу и/или нитротовления фармацевтических композиций, в осогруппу можно восстанавливать до амино-группы бенности нехимическим путем При этом их вмеи/или амино- или гидроксильную группу можно сте по меньшей мере с одним твердым, жидким алкилировать или ацилировать и/или бензильный и/или полужидким носителем или вспомогательостаток можно гидрогенолитически отщеплять ным веществом и в случае необходимости в ком(например, с помощью Нг в присутствии катализабинации с одним или несколькими другими биоло 11 45949 12 гически активными веществами доводят до приа также гипертрофии и гиперплазии органов годной дозировочной формы При этом предлагаемые согласно изобретению вещества как правило вводят по аналогии с Предметом изобретения, далее, являются известными антиаритмическими средствами, насредства, в особенности фармацевтические компример как Априндин, предпочтительно в дозах позиции, содержащие по меньшей мере одно сопримерно 0,01 - 5мг, в особенности 0,02 - 0,5мг, на единение формулы (I) и/или одну из его физиолодозировочную единицу Суточная доза предпочтигически приемлемых солей тельно составляет примерно 0,0001 - 0,1, в осоЭти композиции можно применять в качестве бенности 0,0003 - 0,01мг на кг веса тела Специлекарственного средства в медицине и ветеринаальная доза для каждого определенного рии В качестве носителей применяют органичепациента, однако, зависит от самых различных ские или неорганические вещества, которые прифакторов, например, от эффективности испольгодны для энтерального (например, орального), зуемого специального соединения, от возраста, парентерального или топического введения и не веса тела, общего состояния здоровья, пола, реагируют с новыми соединениями, например как стоимости, момента и пути введения, от скорости вода, растительные масла, бензиловые спирты, выделения, комбинации лекарственных средств и полиэтиленгликоли, триацетат глицерина, желатяжести соответствующего заболевания, которое тина, углеводороды, как лактоза или крахмал, имеет значение для терапии стеарат магния, тальк, ланолин, вазелин Для орального применения служат в особенности Предпочтительно оральное применение таблетки, драже, капсулы, сиропы, соки и капли, В нижеследующих примерах выражение для ректального применения служат свечи, для "обычная обработка" обозначает добавляют, если парентерального применения служат растворы, необходимо, воду, предпочтительно масляные или водные растворы, экстрагируют с помощью органического расдалее суспензии, эмульсии или имплантанты, для творителя, как этилацетат, топического применения служат мази, кремы, пасотделяют, ты, лосьоны, гели, пульверизуемые препараты, органическую фазу сушат над сульфатом напены, аэрозоли, растворы (например, растворы в трия, спиртах, как этанол или изопропанол, ацетонитотфильтровывают, риле, ДМФ, даметилацетамиде, 1,2-пропандиоле выпаривают и очищают путем хроматографии или их смесях друг с другом и/или с водой) или и/или кристаллизации порошки Новые соединения можно также лиофиПример 1 лизировать и полученные лиофилизаты примеРаствор 540мг 3-метилсульфонил-4-(1,6нять, например, для приготовления препаратов дигидро-6-оксо-З- пиридазинилокси) -бензойной для инъекций кислоты (получают путем взаимодействия 3метилсульфонил-4-хлор-бензойной кислоты с 3В особенности, для тонического применения триметилсилилокси-6-оксо-1,6принимают во внимание также липосомальные дигидропиридазином) и 300мг карбонилдиимидакомпозиции Указанные композиции могут быть зола в 15мл ТГФ перемешивают в течение 2 часов стерилизованы и/или могут содержать вспомогапри комнатной температуре и затем этот раствор тельные вещества, как мягчители, консерванты, добавляют к 383мг гуанидина Перемешивают стабилизаторы и/или смачиватели, эмульгаторы, следующие 2 часа После обычной обработки посоли для вливания на осмотическое давление, лучают І\І-диаминометилен-3-метилсульфонил-4буферные вещества, красители, вкусовые веще(1,6-дигидро-6-оксо-3- пиридазинилокси)бензамид ства и/или ароматизирующие вещества Если жеТ пл 268°-270°С лательно, они могут содержать также одно или несколько других биологически активных веществ, Аналогичным образом, путем введения во например, один или несколько витаминов взаимодействие гуанидина с З-метилсульфонил-4(2-пиримидинилокси) бензойной кислотой, полуСоединения формулы (I) и их физиологически чают І\І-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-2приемлемые соли можно вводить людям или жипиримидинилокси)бензамид, вотным, в особенности млекопитающим, как обезьяны, собаки, кошка, крысы или мыши, и прис 3-метилсульфонил-4-(-пиразинилокси)менять для терапевтической обработки человечебензойной кислотой получают N-диаминометиленского или животного организма, а также при борь3-метилсульфонил-4-(2-пиразинилокси)-бензамид, бе с заболеваниями, в особенности в случае т пл 253°-254°С, терапии и/или профилактики нарушений сердечс 3-метилсульфонил-4-(4но-сосудистой системы Поэтому они пригодны пиримиднилокси)бензойной кислотой получают Nдля лечения аритмий, в особенности когда они диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(4вызываются недостатком кислорода, стенокардии, пиримидинилокси)бензамид, инфарктов, ишемий нервной системы, как наприс 3-метилсульфонил-4-(5мер инсульт или отеки головного мозга, шоковых пиримидинилокси)бензойной кислотой получают состоянийи для профилактической обработки |\|-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(5(лечения) пиримидинилокси)бензамид, Вещества, далее, можно применять в качестс 3-метилсульфонил-4-(3ве терапевтических средств в случае заболевапиридазинилокси)бензойной кислотой получают ний, при которых играют роль пролиферации кле|\|-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(3ток, как артериосклероз, поздние диабетические пиридазинилокси)бензамид, осложнения, опухолевые заболевания, фиброзы, с 3-метилсульфонил-4-(4 13 45949 14 пиридазинилокси)бензойной кислотой получают 3-метилсульфонил-4-(1-пропил-6-оксо-1,6- дигидро-3-пиридазинилокси)-бензамид, гидрохлорид, |\|-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(4пиридазинилокси)-бензамид, с метиловым эфиром 3-метилсульфонил-4-(2с 3-метилсульфонил-4-(1,6-дигидро-6-оксо-3пиридилокси)-6метил-бензойной кислоты получапиридазинилокси)-6-метилбензойной кислотой ют І\І-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(2получают N-диаминометилен-З-метилсульфонилпиридилокси)-6-метил-бензамид, гидрохлорид, 4-(1,6-дигидро-6-оксо-3-пиридазинилокси) -6с метиловым эфиром 3-метилсульфонил-4-(2метилбензамид, пиридилокси)-6-этил-бензойной кислоты получают |\|-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(2с 3-метилсульфонил-4-(1,6-дигидро-6-оксо-3пиридилокси)-6-этил-бензамид, гидрохлорид, пиридазинилокси)-6-этилбензойной кислотой получают І\І-диаминометилен-3-метилсульфонил-4с метиловым эфиром 3-метилсульфонил-4-(2(1,6-дигидро-6-оксо-3-пиридазинилокси)-6пиридилокси)-6-хлор-бензойной кислоты получают этилбензамид, |\|-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(2пиридилокси)-6-хлор-бензамид, гидрохлорид, с 3-метилсульфонил-4-(1,6-дигидро-6-оксо-3пиридазинилокси)-6-хлор-бензойной кислотой пос метиловым эфиром 3-метилсульфонил-4-(3лучают І\І-диаминометилен-3-метилсульфонил-4пиридилокси)-6-этил-бензойной кислоты получают (1,6-дигидро-6-оксо-3-пиридазинилокси)-6-хлорN-диаминометилен-З-метилсульфонил -4 -(3бензамид, пиридилокси)-6-этил-бензамид, т пл 219°-223°С, с 3-метилсульфонил-4-(1,6-дигидро-6-оксо-3с метиловым эфиром 3-метилсульфонил-4-(3пиридазинилокси)-6-изопропил-бензойной кислопиридилокси)-6-хлор-бензойной кислоты получают той получают N-диаминометилен-ЗМ-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(3метилсульфонил-4-(1,6-дигидро-6-оксо-3пиридилокси)-6-хлор-бензамид, т пл 215°-216°С, пиридазинилокси)-6-изопропил-бензамид, с метиловым эфиром 3-нитро-4-(3с 3-метилсульфонил-4-(1,6-дигидро-6-оксо-3пиридилокси)-6-метил-бензойной кислоты полупиридазинилокси)-6-трифторметил-бензойной чают І\І-диаминометилен-3-нитро-4-(3-пиридилкислотой получают N-диаминометилен-Зокси)-6-метил-бензамид, т пл 197°-198°С, метилсульфонил-4-(1,6-дигидро-6-оксо-3с метиловым эфиром 3-метилсульфонил-4-(1пиридазинилокси)-6-трифторметил-бензамид этил-6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридазинил)бензойной кислоты получают N-диамино-метиленПример 2 3-метилсульфонил-4-(1-этил-6-оксо-1,6-дигидро-3К раствору 326мг гуанидина в 15мл метанола пиридазинилокси)-бензамид, гидрохлорид, добавляют 1,1 г метилового эфира 3метилсульфонил-4(2-пиридилокси)бензойной с метиловым эфиром 3-трифторметил-4-(3кислоты [получают путем взаимодействия 3пиридилокси)-бензойной кислоты получают Nметилсульфонил-4-хлорбензойной кислоты с 2диаминометилен-3-трифторметил-4-(3гидроксипиридином и последующей этерификации пиридилокси)-бензамид, гидрохлорид, до сложного эфира продукта с помощью метилиос метиловым эфиром 3-циан-4-(3дида/КгСОз в диметилформамиде (ДМФ)] Перепиридилокси)-бензойной кислоты получают Nмешивают 45 минут при 50°С и посте удаления диаминометилен-3-циан-4-(3-пиридилокси)растворителя и обычной обработки получают Nбензамид, гидрохлорид, диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(2с метиловым эфиром 3-пентафторэтил-4-(3пиридилокси)-бензамид, из которого после обрапиридилокси)-бензойной кислоты получают Nботки разбавленным водным раствором HCI и диаминометилен-3-пентафторэтил-4-(3сушки вымораживанием получают соответствуюпиридилокси)-бензамид, гидрохлорид, щий гидрохлорид, т пл 247° - 250°С с метиловым эфиром 3-(2,2,2-трифторэтил)-4(З-пиридилокси)-бензойной кислоты получают NАналогичным образом, путем введения во диаминометилен-3-(2,2,2-трифторэтил)-4-(3взаимодействие гуанидина с метиловым эфиром пиридилокси -бензамид, гидрохлорид 3-метилсульфонил-4-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидро3-пиридазинилокси)-бензоиной кислоты получают Пример 3 |\|-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(1-метил1,5г 4-Хлор-І\І-диаминометилен-36-оксо-1,6-дигидро-3-пиридазинилокси)-бензамид, метилсульфонил-6-этил-бензамида (получают гидрохлорид, т пл > 270°С, т пл (основание) путем взаимодействия гуанидина с 3235°-237°С, метилсульфонил-4-хлор-6-этил-бензойной кислотой), 10мл триметилсилилоксипиридина и 2,9г с метиловым эфиром 3-метилсульфонил-4-(1КгСОзперемешивают в течение 3 часов при 140°С изопропил-6-оксо-1,6-дигидро-Зв закрытой колбе После охлаждения отделяют пиридазинилокси)-бензойной кислоты получают Nтвердый остаток, промывают с помощью небольдиаминометилен-3-метилсульфонил-4-(1шого количества диэтилового эфира и растворяют изопропил-6-оксо-1,6-дигидро-Зв 50мл воды После обычной обработки получают пиридазинилокси)-бензамид, гидрохлорид, |\|-диаминометилен-3-метилсульфонил-6-этил-4с метиловым эфиром 3-метилсульфонил-4-(3(З-пиридилокси)-бензамид т пл 219°-223°С пиридилокси)-бензойной кислоты получают Nдиаминометилен-3-метилсульфонил-4-(3Пример 4 пиридилокси)-бензамид, гидрохлорид, т пл 6,1 г І\І-Диаминометилен-3-метилсульфонил-4250°С, т пл (основание) 222° - 224°С, фтор-бензамида (получают путем взаимодействия метилового эфира З-метилсульфонил-4-фторс метиловым эфиром 3-метилсульфонил-4-(1бензойной кислоты с гуанидином) вместе с 40мл пропил-6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридазинилокси)3-триметил-силилоксипиридина в присутствии 12г бензойной кислоты получают N-диаминометилен 15 45949 16 K2CO3 в закрытой трубке встряхивают в течение 6 бензамид, часов при 157°С После охлаждения путем деканиз 3-метилсульфонил-4-(3-пиридилокси)-6тации удаляют избыточное количество силильного метокси-бензойной кислоты получают Nсоединения и остаток промывают эфиром Затем диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(3твердый остаток растворяют в 50мл воды, встряпиридилокси)-6-метокси-бензамид хивают с етилацетатом и органическую фазу обПример 7 рабатывают как обычно Получают NАналогично примеру 2, путем взаимодействия диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(3гуанидина с метиловым эфиром 3пиридилокси)-бензамид, т пл 222° - 224°С метилсульфонил-4-(6-метил-3-пиридилокси)- бензойной кислоты (получают путем взаимодействия Пример 5 З-метилсульфонил-4-хлор-бензойной кислоты с 6700мг N-Диаминометилен-З-метилсульфонилметил-3- триметилсилилоксипиридином и после4-(1,6-дигадро-6-оксо-3-пиридазинилокси)дующей этерификации до сложного эфира пробензамида (т пл 268° - 270°С) суспендируют в дукта с помощью метилиодида /К2СО3 в ДМФ) по50мл воды и при перемешивании смешивают с лучают І\І-диаминометилен-3-метилсульфонил-41,8мл 1 Н НСІ После отфильтровывания и лио(б-метил-З-пиридилокси)-бензамид, т пл 197° филизации получают N-диаминометилен-З199°С метилсульфонил-4-(1,6-дигидро-6-оксо-3пиридазинилокси)-бензамид, гидрохлорид, т пл > Аналогичным образом, путем введения во 250°С Аналогичным образом, взаимодействие гуанидина из N-диаминометилен-З-метилсульфонил-бс метиловым эфиром 3-метилсульфонил-4-(2этил-4-(3-пиридилокси)-бензамида получают Nнитро-3-пиридилокси)-бензойной кислоты получадиаминометилен-3-метилсульфонил-6-этил-4-(3ют І\І-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(2пиридилокси)-бензамид, дигидрохлорид, т пл > нитро-3-пиридилокси)-бензамид, 250°С, с метиловым эфиром 3-метилсульфонил-4-(2гидрокси-3-пиридилокси)-бензойной кислоты поиз І\І-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(3лучают І\І-диаминометилен-3-метил-сульфонил-4пиридилокси)-бензамида получают N(2-гидрокси-3-пиридилокси)-бензамид, диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(3пиридилокси)-бензамид, гидрохлорид, т пл > с метиловым эфиром 3-метилсульфонил-4-(2250°С гидрокси-5-хлор-3-пиридилокси)-бензойной кислоты получают N-диаминометилен-ЗПример 6 метилсульфонил-4-(2-гидрокси-5-хлор-31,0г 3-Метилсульфонил-4-(3-пиридилокси)-6пиридилокси)-бензамид, метил-бензойной кислоты (получают путем взаимодействия 3-метилсульфонил-4-хлор-6- метилс метиловым эфиром 3-метилсульфонил-4-(5бензойной кислоты с 3-гидрокси-пиридином) расхлор-3-пиридилокси)-6-метил-бензойной кислоты творяют в 15мл 1-метил-пирролидона, смешивают получают N-диаминометилен-З-метил-сульфонилс 0,67г 1-метил-2-хлор- пиридинийхлорида и пе4-(5-хлор-3-пиридилокси)-6-метил-бензамид, т пл ремешивают в течение 15 минут Затем добавля208°-210°С, ют 0,9г гуанидинийхлорида, а также 2,6мл N-этилс метиловым эфиром 3-метилсульфонил-4-(2диизопропиламина и перемешивают 1 час при бром-2-пиридилокси)-бензойной кислоты получакомнатной температуре После обычной обработют І\І-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(2ки получают N-диаминометилен-З- метилсульфобром-3-пиридилокси)-бензамид, нил-4-(3-пиридилокси)-6-метил-бензамид, т пл с метиловым эфиром 3-метилсульфонил-4-(4221°-224°С Аналогичным образом, метил-3-пиридилокси)-бензойной кислоты получают І\І-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(4из 2-метил-3-метилсульфонил-4-(3метил-3-пиридилокси)-бензамид, пиридилокси)-бензойной кислоты получают Nдиаминометилен-2-метил-3-метилсульфонил-4-(3с метиловым эфиром 3-метилсульфонил-4-(5пиридилокси)-бензамид, т пл 214°-216°С, хлор-3-пиридилокси)-бензойной кислоты получают М-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(5-хлориз 3-метилсульфонил-4-(3-пиридилокси)-63-пиридилокси)-бензамид, т пл 233°С, пропил-бензойной кислоты получают Nдиаминометилен-3-метилсульфонил-4-(3с метиловым эфиром 3-метилсульфонил-4-(4пиридилокси)-6-пропил-бензамид, гидрокси-3-пиридилокси)-бензойной кислоты получают І\І-диаминометилен-3-метилсульфонил-4из 3-метилсульфонил-4-(3-пиридилокси)-6(4-гидрокси-3-пиридилокси)-бензамид, трифторметил-бензойной кислоты получают Nдиаминометилен-3-метилсульфонил-4-(3с метиловым эфиром 3-метилсульфонил-4-(2пиридилокси)-6-трифторметил-бензамид, нитро-4-пиридилокси)-бензойной кислоты получают І\І-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(2из 3-метилсульфонил-4-(3-пиридилокси)-6нитро-4-пиридилокси)-бензамид, хлор-бензойной кислоты получают Nдиаминометилен-3-метилсульфонил-4-(3с метиловым эфиром 3-метилсульфонил-4-(2пиридилокси)-6-хлор-бензамид, гидрокси-4-пиридилокси)-бензойной кислоты получают І\І-диаминометилен-3-метилсульфонил-4из 3-метилсульфонил-4-(3-пиридилокси)-6(2-гидрокси-4-пиридилокси)-бензамид, бром-бензойной кислоты получают Nдиаминометилен-3-метилсульфонил-4-(3с метиловым эфиром 3-метилсульфонил-4-(2пиридилокси)-6-бром-бензамид, из 3оксо-1-пиридилокси)-бензойной кислоты получают |\|-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(2-оксометилсульфонил-4-(3-пиридилокси)-6-циан1-пиридилокси)-бензамид, бензойной кислоты получают N-диаминометилен3-метилсульфонил-4-(3-пиридилокси)-6-цианс метиловым эфиром З-метилсульфонил-4 17 45949 18 (2,5-диоксо-1-пирролидинилокси)-бензоиной киПример Ж Капсулы слоты получают N-диаминометилен-З2кг биологически активного вещества формуметилсульфонил-4-(2,5-диоксо-1лы (I) обычным образом вносят в твердые желапирролидинилокси)-бензамид тиновые капсулы так, что каждая капсула содержит 20мг биологически активного вещества Нижеследующие примеры относятся к фармацевтическим композициям Пример 3 Ампулы Пример А Стеклянные пузырьки с препаратом Раствор из 1кг биологически активного вещедля инъекции ства формулы (І) в 60л дважды перегнанной воды стерильно фильтруют, разливают в ампулы, лиоВ растворе ЮОг биологически активного вефилизируют в стерильных условиях и стерильно щества формулы (I) и 5г динатрийгидрофосфата в закрывают (запаивают) Каждая ампула содержит Зл дважды перегнанной воды с помощью 2 Н со10мг биологически активного вещества ляной кислоты устанавливают рН 6,5, затем раствор стерильно фильтруют, заполняют им стекИсследовали соединения общей формулы лянные пузырьки для препарата для инъекции, Het-О лиофилизируют в стерильных условиях и стерильно закрывают Каждый пузырек с препаратом для инъекции содержит 5мг биологически активного вещества Пример Б Свечи Данные приведены в таблице Расплавляют смесь из 20г биологически активного вещества формулы (I) вместо со ЮОг соТаблица евого лецитина и 1400г масла какао, выливают в формы и оставляют охлаждаться Каждая свеча Т содержит 20мг биологически активного вещества Примеры пл R1 R2 Het IC 50 lkM] 1) F21 Пример В Раствор [ С] Готовят раствор из 1г биологически активного 219 пиридин3 3 вещества формулы (I), 9,38г NaH2P04 2H2O, Et 27 SO2CH3 3-ил 28,48г Na2HPO4 12Н20 и 0,1 г бензальконийхлори223 да в 940мл дважды перегнанной воды Устанав221 пиридинливают рН 6 8, доливают до общего объема 1 6 7 Me 11 SO2CH3 3-ил литр и стерилизуют путем облучения Этот рас224 твор можно применять, например, в форме глаз197 ных капель 2 Me -NO 2 пиридин11 7 3-ил Пример Г Мазь 198 Смешивают 500мг биологически активного 208 5-CIвещества формулы (I) с 99,5г вазелина в асепти7 Me 14 5 пиридинSO2CH3 ческих условиях 210 3-ил Пример Д Таблетки соединение Смесь из 1кг биологически активного вещестсравнения ва формулы (I), 4кг лактозы, 1,2кг картофельного 3А H 76 1 крахмала, 0,2кг талька и 0,1кг стеарата магния SO2CH3 пиридил обычным образом прессуют в таблетки таким об5-CIразом, что каждая таблетка содержит 10мг биолоВ H 75 1 пиридинSO2CH3 гически активного вещества 3-ил Пример Е Драже Аналогично примеру Д, прессуют таблетки, на 50%-ное ингибирование Na /H - антипорта (Na которые затем обычным образом наносят покрыпоглощение) 2| тие из сахарозы, картофельного крахмала, талька, фактор увеличения активности по сравнению с траганта и красителя соединениями сравнения А и В ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044)456-20- 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71