Тієнілазолілалкоксіетанаміни, спосіб їх одержання, проміжні продукти для їх одержання та фармацевтична композиція

1 Похідна тієнілазолілалкоксіетанамшу загальної формули (І) R2 (І) N—R4 Де R1 - атом водню або атом галогену, або алкільний радикал з 1-4 атомами вуглецю, R2, R3 та R4, незалежно, - атом водню або алкільний радикал з 1-4 атомами вуглецю, та Az являє собою азотвмісне гетероциклічне ароматичне п'ятичленне N-метил-заміщене кільце, до складу якого входять від одного до трьох атомів азоту, загальної формули (III) [3] 5-{а -[2-(диметиламшо)етокси]-3-тієнілметил}1-метил-1Н-піразол, [4] 2-{а -[2-(диметиламшо)етокси]-2-тієнілметил}1-метил-1Н-імідазол, [5] 5-{а -[2-(диметиламшо)етокси]-3-метил-2тієнілметил}-1-метил-1Н-піразол, [6] 5-{а -[2-(диметиламшо)етокси]-5-метил-2тієнілметил}-1-метил-1Н-піразол, [7] 5-{а -[2-(диметиламшо)етокси]-5-бром-2тієнілметил}-1-метил-1Н-піразол, [8] 5-{а -[2-(диметиламшо)етокси]-4-бром-2тієнілметил}-1-метил-1Н-піразол, [9] 5-{1-[2-(диметиламшо)етокси]-1-(2-тієніл)етил}1-метил-1Н-піразол, [10] (+)-5-{а -[2-(диметиламшо)етокси]-2тієнілметил}-1-метил-1Н-піразол, [11] (-)-5-{а -[2-(диметиламшо)етокси]-2тієнілметил}-1-метил-1Н-піразол, [12] цитрат (+)-5-{а -[2-(диметиламшо)етокси]-2тієнілметил}-1-метил-1Н-піразолу, [13] цитрат (-)-5-{а -[2-(диметиламшо)етокси]-2тієнілметил}-1-метил-1Н-піразолу, [14] D-толуоілтартрат (+)-5-{а -[2(диметиламшо)етокси]-2-тієнілметил}-1-метил-1Нпіразолу, та [15] D-толуоілтартрат (-)-5-{а -[2(диметиламшо)етокси]-2-тієнілметил}-1-метил-1Нпіразолу 4 Спосіб одержання похідної тієнілазолілалкоксіетанамшу загальної формули (І) за п 1, який включає реагування сполуки загальної формули (IV) (Ill) (IV) де Z1, Z2 та Z3, незалежно, являють собою атом азоту або СН, та и фізіологічно прийнятні солі 2 Сполука за п 1, де атом галогену являє собою атом фтору, хлору або брому 3 Сполука за п 1, яку вибирають з групи, яку наведено далі [1] 5-{а -[2-(диметиламшо)етокси]-2-тієнілметил}1-метил-1Н-піразол, [2] цитрат 5-{а -[2-(диметиламшо)етокси]-2тієнілметил}-1-метил-1Н-піразолу, де R1, R2 та Az мають значення, які наведено у п 1, зі сполукою загальної формули (V) сн. R4 N () V R3 R значення, які наведено у п 1, та 4 де R3 та R4 мають X являє собою атом галогену або відщеплювану групу О 00 ю 00 ю 58589 4 [18] 5-(а -пдрокси-5-метил-2-тієнілметил)-1-метил1Н-піразол, [19] 5-(а -пдрокси-5-бром-2-тієнілметил)-1-метил1Н-піразол, [20] 5-(а -пдрокси-4-бром-2-тієнілметил)-1-метил(VI) 1Н-піразол, та [21] 5-[1 -пдрокси-1 -(2-тієніл)етил]-1 -метил-1 Нпіразол де R1 та R2 мають значення, які наведено у п 1, та 12 Спосіб одержання сполуки загальної формули Y являє собою атом галогену, відщеплювану групу (IV) за п 10, де R2 являє собою атом водню, який або гідроксильну групу, включає відновлення сполуки загальної формули зі сполукою загальної формули (VII) 5 Спосіб одержання похідної тієнілазолілалкоксіетанаміну загальної формули (І) за п 1, який включає реагування сполуки загальної формули (VI) ^ HOR3 N (VIII) .R4 (VII) (VIII) R4 де R3 та R4 мають значення, які наведено у п 1 6 Спосіб одержання енантюмерно чистої похідної тієнілазолілалкоксіетанаміну загальної формули (І) за п 1, який включає здійснення розділення рацемічних сумішей загальної формули (І) шляхом утворення солі з енантюмерно чистою кислотою 7 Спосіб одержання фізіологічно прийнятної солі похідної тієнілазолілалкоксіетанаміну загальної формули (І) за п 1, який включає реагування сполуки загальної формули (І) з неорганічною кислотою або з органічною кислотою у присутності розчинника 8 Фармацевтична композиція, яка характеризується тим, що вона містить щонайменше одну з похідних тієнілазолілалкоксіетанаміну загальної формули (І) за будь-яким з пп 1-3 або одну з їх фізіологічно прийнятних солей, та фармацевтично прийнятний наповнювач 9 Активний інгредієнт лікарського засобу з аналгетичною активністю щодо ссавців, утому числі людей, який є тієнілазолілалкоксіетанаміном за будьяким з пп 1-3 або однією з його фізіологічно прийнятних солей 10 Сполука загальної формули (IV) як проміжний продукт для одержання сполуки загальної формули (І) за п 1 (IV) де R1 та R2 мають значення, які наведено у п 1, та Az являє собою N-метилпіразол 11 Сполука за п 10, яку вибирають з групи, яку наведено далі [16] 5-( а -пдрокси-2-тієнілметил)-1 -метил-1 Нпіразол, [17] 5-(а -пдрокси-3-метил-2-тієнілметил)-1-метил1Н-піразол, Цей винахід має відношення до нових тієнілазолілалкоксіетанамшів загальної формули (І), а також до їх фізіологічно прийнятних солей, до способів їх одержання, їх застосування як лікарських препаратів у медицині та/або ветеринари, та до фармацевтичних композицій, до складу яких вони входять де R1 має значення, яке наведено у п 1, та Az являє собою N-метилпіразол 13 Спосіб за п 12, де згадане відновлення здійснюють шляхом застосування відновника, який вибирають з групи, до складу якої входять гідриди металів, або за допомогою водню у присутності каталізатора 14 Спосіб одержання сполуки загальної формули (IV) за п 10, який включає додавання до карбонільної сполуки загальної формули (IX) (IX) де R1 та R2 мають значення, які наведено у п 1, металоорганічного реактиву загальної формули Az-M, де Az являє собою N-метилпіразол та М являє собою атом ЛІТІЮ або функціональну групу МдХ реактиву Гріньяра, де X являє собою галоген 15 Спосіб одержання сполуки загальної формули (IV) за п 10, який включає додавання до карбонільної сполуки загальної формули (X) R2 Az о (X) де R2 має значення, яке наведено у п 1, та Az являє собою N-метилпіразол, металоорганічного реактиву загальної формули (XI) R1 -М (XI) де R1 має значення, яке наведено у п 1, та М являє собою атом ЛІТІЮ або функціональну групу МдХ реактиву Гріньяра, де X являє собою галоген (І) 58589 Нові сполуки, які є предметом цього винаходу, можна використовувати у фармацевтичній промисловості як проміжні продукти, а також для одержання лікарських засобів Цей винахід має також відношення до нових похідних тієнілазолілкарбінолів загальної формули (IV), які є придатними як ВИХІДНІ матеріали або ПОХІДНІ у синтезі згаданих сполук загальної формули (І) У заявці авторів цього винаходу на європатент ЕР 289380 було наведено опис різних похідних фенілпіразолілкарбінолів загальної формули (II) R1 (II) де R1 - атом водню або алкільна група, R2 аміноалкільний радикал та Het - азол Автори винаходу відкрили, що наслідком заміщення бензольного кільця тюфеновим кільцем є одержання нових сполук загальної формули (І), які демонструють деякі цікаві біологічні властивості Завдяки цим властивостям згадані нові сполуки виявляються особливо придатними для використання у медицині та/або ветеринарії Згадані сполуки, які є предметом цього патенту, є придатними як агенти з аналгетичною активністю Цей винахід надає нові сполуки з високою аналгетичною активністю Згадані сполуки, які є предметом цього винаходу, відповідають загальній формулі (І) R2 (І) N—R4 R1 - атом водню, атом галогену або нижчий алкільний радикал, R2, R3 та R4 - атом водню або нижчий алкільний радикал, та Az представляє собою азотвмісне гетероциклічне ароматичне п'ятичленне N-метил-заміщене кільце, до складу якого входять від одного до трьох атомів азоту, загальної формули (III) f f f f V-23 , 2,71 (система АВ, 1=15 Гц, 2Н>, 2,66 (ъ, 6Н>, 3,18 (m, 2H), 3,70-1,80 (br, 5H, (S=3,74, ь). 6,07 (s, Ш ) , 6,16 (s, Ш ) , 7,0] (m, IH), 7,10