Стійка у фіксованих дозах оральна фармацевтична композиція, що містить антибактеріальний засіб і мікроорганізм одночасно, та спосіб її одержання (варіанти)

1 Стійка у фіксованих дозах оральна фармацевтична композиція, яка містить принаймні один антибактеріальний засіб як перший активний інгредієнт і принаймні один мікроорганізм, сприйнятливий до згаданого антибактеріального засобу, як другий активний інгредієнт, яка відрізняється тим, що принаймні один із згаданих першого та другого активних інгредієнтів має покриття, що створює захисний бар'єр, який захищає сприйнятливий мікроорганізм від впливу антибактеріального засобу для підтримування згаданого сприйнятливого мікроорганізму у життєздатному стані протягом принаймні трьох МІСЯЦІВ, причому згаданий антибактеріальний засіб обраний з ампіциліну, амоксициліну, клоксациліну з пеніцилінів, клавуланової кислоти, султаміцину з інгібіторів бета-лактамази, цефуроксимакцетилу, цефадроксилу, цефалексину з цефалоспоринів, еритроміцину з макролідів, ципрофлоксацину, з 8амінохшолінів, а згаданий мікроорганізм обирають з Lactobacillus aciophillus, Lactobacillus spores, Lactobacillus lactis, Streptococcus thermophilus, Streptococcus lactis, Saccromyces cerevisea, Lactobacilh GG і/або їх комбінації 2 Фармацевтична композиція за п 1, яка відрізняється тим, що додатково містить фізіологічно прийнятні природні наповнювачі 3 Фармацевтична композиція за будь-яким із пп 1-2, яка відрізняється тим, що вагове відношення антибактеріального засобу до мікроорганізмів лежить у діапазоні від 2 1 до 25 1 4 Фармацевтична композиція за п 3, яка відрізняється тим, що вагове відношення антибактеріального засобу до мікроорганізмів дорівнює приблизно 5 1 5 Фармацевтична композиція за будь-яким із пп 1-4, яка відрізняється тим, що один з активних інгредієнтів знаходиться у спресованій покритій таблетці, а ця таблетка знаходиться у капсулі, яка містить інший активний інгредієнт 6 Фармацевтична композиція за будь-яким із пп 1-4, яка відрізняється тим, що має форму шаруватої таблетки, де у одному шарі згаданої таблетки знаходиться згаданий антибактеріальний засіб з одним або більше фізіологічно прийнятним носієм у вигляді гранул і у другому шарі знаходиться мікроорганізм з одним або більше фізіологічно прийнятним носієм у вигляді гранул, в якій принаймні один вид гранул є покритим 7 Фармацевтична композиція за п 6, яка відрізняється тим, що згаданий шар, що містить антибактеріальний засіб, містить приблизно 64,08 ваг % антибактеріального засобу, приблизно 26,45 ваг % мікрокристалічної целюлози, приблизно 9,0 ваг % крохмалю, приблизно 0,45 ваг % барвного лаку Сансет Йеллоу і приблизно 0,02 ваг % очищеної води, і тим, що гранули, які містять антибактеріальний агент, є покритими 8 Фармацевтична композиція за п 6 або п 7, яка відрізняється тим, що згаданий шар, що містить мікроорганізми, містить приблизно 18,18 ваг % мікроорганізмів, приблизно 18,18 ваг % крохмалю, приблизно 56,67 ваг % мікрокристалічної целюлози, приблизно 0,91 ваг % стеарату магнію, приблизно 3,03 ваг % поліплаздону XL і 3,03 ваг % натрію хлориду, і тим, що гранули, які містять антибактеріальний агент, є покритими 9 Фармацевтична композиція за будь-яким із пп 1-4, яка відрізняється тим, що має форму таблетки, що містить 42,86 ваг % мікроорганізмів, 53,93 ваг % мікрокристалічної целюлози, приблизно 1,07 ваг % стеарату магнію, приблизно 0,71 ваг % колоїдного дюксиду кремнію, приблизно 1,43 ваг % cross carmellose sodium 10 Фармацевтична композиція за будь-яким із пп 1-4, яка відрізняється тим, що має форму капсули, що містить 91,94 ваг % антибактеріального засобу, приблизно 6,24 ваг % попередньо желати О со о> ю 59394 нованого крохмалю, приблизно 1,44 ваг % магнію стеарату і приблизно 0,38 ваг % натрію лаурилсульфату 11 Спосіб виготовлення фармацевтичної композиції за будь-яким із пп 6-7, у якому, з одного боку, згаданий антибактеріальний засіб змішують з фізіологічно прийнятним наповнювачем з утворенням гранул, і у якому, з іншого боку, мікроорганізм змішують з фізіологічно прийнятним наповнювачем з утворенням гранул, який відрізняється тим, що принаймні один вид гранул покривають оболонкою і потім пресують суміші в шарувату таблетку з використанням дублювального ротаційного преса, строго дотримуючись умов, щоб температура оточуючого середовища була нижчою за 25°С і відносна вологість - не більше 50 % 12 Спосіб виготовлення фармацевтичної композиції за п 11, який відрізняється тим, що антибактеріальний засіб покривають з використанням покривної суспензії, що містить приблизно 77,54 ваг % антибактеріального засобу, приблизно 2,7 ваг % етилцелюлози, яка розчинена у приблизно 7,42 ваг % ізопропілового спирту і приблизно 12,35 ваг % дихлорметану 13 Спосіб виготовлення фармацевтичної композиції за будь-яким із пп 1-5,який відрізняється тим, що один з активних інгредієнтів пресують у таблетку і покривають, і згадану покриту таблетку поміщають у капсулу, що містить інший активний інгредієнт Цей винахід відноситься до стійкої у фіксованих дозах оральної фармацевтичної композиції, що містить принаймні один антибактеріальний засіб як перший активний інгредієнт І принаймні один мікроорганізм, сприйнятливий до згаданого антибактеріального засобу, як другий активний інгредієнт, а також до способів її виготовлення Мікроорганізми в цій фармацевтичній композиції при її використанні в якості лікарського засобу призначені для запобігання шкідливих ефектів типу діареї/ які викликаються антибактеріальними засобами Цей винахід передбачає виробництво лікарського засобу, у якому антибактеріальні засоби і сприйнятливі життєздатні мікроорганізми сполучаються таким чином, що мікроорганізми, при їх сприйнятливості до антибактеріального засобу, залишаються життєздатними протягом терміну зберігання цього лікарського засобу і/або поки вони не будуть використані Сприйнятливі мікроорганізми звичайно комбінують з антибактеріальними засобами, щоб запобігти або мінімізувати ШКІДЛИВІ ефекти від антибактеріальних засобів типу діареї, дифтерійного коліту, мегаколона і т п Мікроорганізми класифікуються як патогенні й звичайні Патогенні мікроорганізми несуть відповідальність за різні інфекційні захворювання й у нормальному стані відсутні у даному органі людського тіла Вони також ВІДОМІ ЯК агенти інфекції 14 Спосіб виготовлення фармацевтичної композиції за п 13, який відрізняється тим, що покривають таблетку, використовуючи покривну суспензію, що містить приблизно 4,31 ваг % гід роксипропіл метил целюлози фталату, приблизно 0,96 ваг % дюксиду титану, приблизно 0,19 ваг % очищеного тальку, приблизно 0,91 ваг % поліетиленгліколю, приблизно 4,95 ваг % ізопропілового спирту і приблизно 58,54 ваг % дихлорметану 15 Спосіб виготовлення фармацевтичної композиції за будь-яким із пп 1-4, який відрізняється тим, що один з активних інгредієнтів покривають і суспендують у розчині, що містить інший активний інгредієнт 16 Спосіб за п 15, який відрізняється тим, що антибактеріальний засіб покривають із використанням покривної суспензії, що містить 56,82 ваг % антибактеріального засобу, приблизно 22,73 ваг % ацетатфталату целюлози, приблизно 6,82 ваг % ізопропілового спирту і приблизно 13,63 ваг % дихлорметану по вазі 17 Спосіб за п 15, який відрізняється тим, що антибактеріальний засіб покривають із використанням покривної суспензії, що містить приблизно 50 ваг % антибактеріального засобу, приблизно 45ваг % пдроксипропілметилцелюлози К-15 М (100 000 cps), приблизно 5 ваг % очищеної води Звичайні мікроорганізми звичайно присутні у різних органах людського тіла і виконують корисні функції Вони постачають організму людини вітаміни С, В-12, тіамін, рибофлавін I T n [Gastromtestma tracts chapter 65 in Text Book of Medical Physiology ed Arther С Guiton & John E Hail, Publishers Prism Books (Pvt) Ltd, 9th edition 1996] Вони, шляхом різних механізмів, подавляють ріст патогенних мікроорганізмів [The Pharmacological Basis of Therapeutics in Goodman & Gillrnan, Chapter 44, antimicrobial agents, pp 1042] Антибактеріальні засоби використовують для лікування/запобігання інфекційних захворювань Вони вбивають мікроорганізми різними шляхами Проте вони не завжди специфічні до патогенних мікроорганізмів і вбивають також і звичайні мікроорганізми [The Pharmacological Basis of Therapeutics in Goodman & Oilman, Chapter 44, antimicrobial agents, pp 1042] Загибель або зменшення числа звичайних мікроорганізмів приводить у результаті до порушення функції, що виконується цими організмами, у результаті спостерігаються різні наслідки цього порушення [The Pharmacological Basis of Therapeutics in Goodman & Gillman, Chapter 44, antimicrobial agents, pp 1042, Betalactam therapy and intestinal flora, Journal of Chemother 1995 May, 7 suppl I 2531] Ці наслідки ВІДОМІ ЯК ШКІДЛИВІ або побічні ефе кти протиінфекційної терапії Діарея з або без суперінфекцм є одним із таких ефектів, що спостері 59394 гаються при протиінфекційній терапії [Current Medical Diagnosis & Treatment, 36th edition, Chapter 14, antibiotic associated colitis, pp 580, A P Ball, Chapter 7, Toxicsty in antibiotic and chemotherapy, seventh edition, edit Francis О ' Gerard, Diarroea caused by antibiotic therapy, Rev-Prat 1996, Jan 15 46 (2) 171-6] Діарея спостерігається як побічна реакція на багато антибіотиків Але найбільш часто вона спостерігається з антибіотиками широкого спектра дії Випадки діареї залежать також від рівня абсорбції зі шлунково-кишкового тракту Вони менш часто спостерігаються при досягненні повної абсорбції, у порівнянні з тими випадками, коли повна абсорбція не досягається Вони також залежать від КІЛЬКОСТІ прийнятого лікарського засобу Антибіотики, що викликають діарею, включають кліндаміцин, ампіцилін, амоксицилін, цефалоспорини (наприклад, цефуроксимаксетил, цефіксим, цефалексин цефтриаксон), амоксицилін + кловенова кислота, ампіцилін + солбкутам, фторхшолен і ІНШІ комбінації антибіотиків широкого спектра дії, наприклад, амоксицилін + клоксацилін [Current Medical Diagnosis & Treatment, 36th edition, Chapter 14, antibiotic associated colitis, pp 586, Betaiactam therapy and intestinal flora, Journal of Chemother 1995 May, 7 suppl I 25-31, Diarroea caused by antibiotic therapy, Rev-Prat 1996, Jan 15 46 (2) 171 -6, Antibiotic associated diarrhoea in light of personal observations, Pol-Tyg-Lek, 1995 Sep, 50 (36J 45-9, Antibiotic-induced colitis, Semm-PediatrSurg 1995 Nov, 4 (4) 215-20, Ciostndium difficile acquisition rate and its role in nasocomiai diarrhoea at a university hospital in Turkey, Eur-J-Epidemiol 1996 Aug, 12 (4j 391-4, Risk factors associated with Ciostndium difficile diarrhoea in hospitalized adult patient a case-control study-sucralfate mgestion is not a negative risk factor, mfect-Control-HospEpidemiol, 1996 Apr, 17 (4) 232-5, Clinic comparison of cefuroxime axetn and amoxycillm /clavulanate in the treatment of patients with secondary bacterial infections of acute bronchitis, Clinical Ther 1995 SepOct, 17 (5) 861-74, Clinic comparison of cefuroxime axetn suspension and amoxycilim /lavulanate suspension in the treatment of pediatric patients with acute otitis media with effusion, Clinical Ther 1995 Sep-Oct, 17 (5) 838-51, Antibiotic-associated pseudomembranous colitis retrospective study of 48 coses diagnosed by colonoscopy, Therapie, 1996, Jan-Feb 51 (1) 81-6, Prevention of beta-lactamassociated diarrhoea by saccharomyces bouardii compared with placebo, Am J Gastroenterol 1995 Mar 90 (3) 439-48, Prophylaxis against ampicillmassociated diarrhoea with a lactobaci lus preparation, Am J, Hosp Pharrn 1979 Jun 36 754-757] Діарея може бути слабою й повторною внаслідок тимчасової дисфункції нормальної колонієвої флори з-за впливу антибактеріальних засобів [Diarroea caused by antibiotic therapy/Rev-Prat 1996, Jan 15 4 6 ( 2 ) 171-6] або переінфікування патогенними організмами типу ciostndium difficile, що супроводжує змінювання нормальної флори при впливі антибактеріальних засобів [Antibiotic associated diarrhoea in light of personal observations, Pol-Tyg-Lek, 1995 Sep, 50 (36) 45-9, A P Ball, Chapter 7, Toxicity in antibiotic and chemotherapy, seventh edition, edit Francis O'Gerard, Ciostndium difficile in antibiotic associated pediatric diarrhoea, Indian Pediatr 1994 Feb 31 (2) 121-6, Side effects and consequences of frequently used antibiotics in clinical practice, SchwizMed-Wochenschr 1996 Mar 30 126(13) 528-34] В такому випадку потрібне припинення антибактеріальної терапії [Current Medical Diagnosis & Treatment, 36th edition, Chapter 14, antibiotic associated colitis, pp 586, Antibiotic associated diarrhoea in light of personal observations, Pol-TygLek, 1995 Sep, 50 (36) 45-9, A P, Ball, Chapter 7, Toxicity in antibiotic and chemotherapy, seventh edition, edit, Francis O'Gerard] і застосування іншого лікування Інші способи лікування, які можуть бути застосовані, містять використання іншого виду антибактеріальних засобів, наприклад, метронідазолу, ванкоміцину [Current Medical Diagnosis & Treatment, 36th edition, Chapter 14, antibiotic associated colitis, pp 586, Antibiotic-associated pseudomembranous colitis retrospective study of 48 cases diagnosed by colonoscopy, Therapie, 1996, Jan-Feb 51 (1) 81-6, Antibiotic-induced colitis, Semm-Pediatr-Surg 1995 Nov, 4 (4) 215-20], тейкопланіну і/або застосування таких мікроорганізмів як молочнокислі бактерії, біфідобактерм, сахароміцети, streptococcus thermophilus, enterococcus facecium SF 68, L Casei GG і ш [Biotherapeutic agents A neglected modality for the treatment and prevention of selected intestinal and vaginal infections, JAMA 1996 Mar 20 275 (11) 870-6, The pharmacologic principals of medical practice, Krantz & Carr, Prevention of beta-lactam-associated diarrhoea by saccharomyces boulardii compared with placebo, Am J Gastroenterol 1995 Mar 9 0 ( 3 ) 43948] Хороші результати може дати сполучення їх застосування з повним промиванням кишечнику [Whole-bowel irrigation as an adjunct to the treatment of chrome, relapsing Ciostndium difficile colitis J-CnnGastroenteroi 1996 Apr, 22 (3) 186-9] Використовувані мікроорганізми [Ciostndium difficile acquisition rate and its role in nosocomial diarrhoea at a university "hospital in Turkey, Eur-J-Epidermol 1996 Aug, 12 (4) 391-4] знищують або допомагають у знищенні патогенних мікроорганізмів по різних механізмах, які містять продукування перекису водню або пригнічення або зв'язування патогенних мікроорганізмів із клітинами кишечнику Антибактеріальні засоби, що викликають діарею/ подовжують строки лікування, збільшують вартість терапії з-за збільшення КІЛЬКОСТІ використовуваних ЛІКІВ, днів госпіталізації та консультацій, ІНОДІ ВОНИ викликають загрозливі для життя ситуації, наприклад, дифтерійний коліт [А Р Ball, Chapter 7, Toxicity in antibiotic and chemotherapy, seventh edition, edit Francis O'Gerard, Antibiotic-associated pseudomembranous colitis retrospective study of 48 cases diagnosed by colonoscopy, Therapie, 1990, Jan-Feb 51 (1) 81-6, Side effects and consequences of frequently used antibiotics in clinical practice, Schwiz-Med-Wochenschr 1996 Mar 30 126 (13) 528-34], токсичний мегаколон Названі вище мікроорганізми можуть бути використані для лікування діареї при її виникненні Вони можуть бути також використані для попередження діареї [Biotherapeutic agents A neglected modality for the treatment and prevention of selected intestinal and vaginal infections, JAMA 1996 Mar 20 59394 8 275 (11) 870-6, Prevention of beta-1actam-associated Після ЦЬОГО отримані мікросфери, що містять бакdiarrhoea by saccharomyces boulardii compared with терії, використовують для готування вапнального placebo, Am J Gastroenterol 1995 Mar 90(3) 439песарію у вигляді супозиторію, пінки, мазі і т п , що 48, Prophylaxis against ampicilhn-associated виключає можливість її використання для оральdiarrhoea with a lactobacillus preparation, Am J ного введення Hosp Pharm 1979 Jun 36 754-757] Препарати, що є у продажу, містять тільки молочнокислі бактерії (Lactiflora, Lactobacil, Lactocap, Lactovit, Sporlac) або у сполученні із стрептококами (Lacticyn) або сахароміцетами (Laviest) Для запобігання діареї мікроорганізми призначають разом з антибактеріальними засобами Це вимагає приймання мінімум двох різних препаратів, тобто антибактеріального засобу й мікроорганізмів Це негативно позначається на дотримуванні пацієнтом режиму та схеми лікування Робились спроби ввести мікроорганізми, та антибактеріальні засоби у один лікарський засіб Деякі з них є у продажу Звичайно використовуваним мікроорганізмом є молочнокислі бактерії Використовувані у лікарському засобі антибактеріальні засоби містять ампіцилін (наприклад, Алцилін плюс, що виготовляється фірмою Alpine), амоксицилін (наприклад, Алокс плюс від Alpine), ампіцилін + клоксацилін (наприклад, Амплюс від Jagsonpal, Епклокс плюс від Elder, Пенмікс плюс від Dee Pharma, Пін плюс від Systopic, Поксин плюс від Alpine), амоксицилін + клокса-цилін (наприклад, Біцидал плюс від Kee Pharma, Диклокс від Croford Pharma, Твінклокс плюс від Alpine) Вони всі є простою сумішшю антибактеріальних засобів і сприйнятливих мікроорганізмів Проте, аналіз лікарських засобів/і тих, що є у продажу, і тих, що були приготовлені нами, виявив, що мікроорганізми, введені у такий лікарський засіб, не зберігають свою життєздатність і не виконують жодної корисної функції/ для якої вони були призначені Ні мікроорганізми, ні результати їх ЖИТТЄДІЯЛЬНОСТІ не можуть бути виявлені вже через 7 днів після приміщення молочнокислих бактерій разом із різними антибіотиками типу ампіциліну, амоксициліну, амоксициліну + клоксациліну і т п або у препарат, що є у продажу Хоч у композицію вводять 60 МІЛЬЙОНІВ спор, жодна з них не може вирости або проявити життєздатність на агаровім платівці з дріжджовим екстрактом глюкози Вони не можуть також продукувати молочну кислоту, що було встановлено по споживанню NaOH Найбільш близькою до заявленого винаходу є фармацевтична композиція, яка розкрита у заявці PCT/US94/13882 від 02 12 1994р (публікація WO 95/15157 А1 від 8 06 1995р) Ця фармацевтична композиція містить одночасно антибактеріальний засіб і живі бактерії, що зберігають, незважаючи на наявність антибактеріального засобу, свою життєздатність при тривалому збереженні композиції Технологія захисту культури бактерій, ВІДПОВІДНО до заявки PCT/US94/13882, базується на їх мікрокапсулюванні, що здійснюється за наступною схемою готування суспензії бактерій у придатному розчині, додавання до нього обволікаючого агента, продавлювання розчину через голчасті форсунки, висушування мікрокрапель, що утворюються, потоками азоту й повітря, збір часток, що виходять, у водному розчині, де вони желатинуються, промивання, миттєве заморожування та люфілизування Таким чином, композиція ВІДПОВІДНО ДО заявки PCT/US94/13882 являє собою сукупність мікросфер, що включають бактерії, зважених у в'язкому наповнювачі, що містить ІНШІ активні інгредієнти композиції Ясно, що така композиція обумовлює дуже уповільнене вивільнення бактерій з мікрокапсул, які поступово розчиняються під впливом внутрішньовапнапьної вологи, яка досягає капсул ТІЛЬКИ ПІСЛЯ ТОГО, ЯК ВОНИ ПОВНІСТЮ ЗВІЛЬНИЛИСЯ ВІД оточуючого їх наповнювача В основу цього винаходу поставлено задачу ввести сприйнятливі мікроорганізми у фармацевтичну композицію, що містить антибактеріальні засоби, і зберегти їх життєздатність протягом терміну зберігання композиції або до и використання за рахунок створення бар'єра, який відокремлює масу, що містить мікроорганізми, від маси, що містить антибактеріальний засіб, але не ізолює бактерії у мікрооб'ємах Перевага такої композиції є очевидною, тому що забезпечує набагато більш швидке та повне вивільнення мікроорганізмів із композиції при її оральному введенні в організм людини Інша задача цього винаходу полягає у мінімізації побічних ефектів від антибактеріальних засобів, що виникають із-за загибелі/змінювання нормальної флори, шляхом уведення життєздатних організмів разом з антибактеріальним засобом (засобами) Ще одною задачею цього винаходу є посилення режиму лікування за рахунок зниження/виключення побічних ефектів, що викликаються антибактеріальними засобами іншою задачею цього винаходу є поліпшення схеми лікування за рахунок уведення двох препаратів в однієї фармацевтичній композиції Ще одною задачею цього винаходу є доставка мікроорганізмів у потрібне місце Цей опис докладно описує та пояснює природу цього винаходу і те, яким чином його слід утілювати Ідентифікуються антибактеріальні засоби та мікроорганізми Точно викладається спосіб застосування, описується лікарська форма Сприйнятливий мікроорганізм уводять у лікарський засіб таким чином, що мікроорганізми залишаються життєздатними протягом терміну зберігання даного лікарського засобу, не зважаючи на те, що вони знаходяться у контакті з антибактеріальним засобом Для захисту сприйнятливих організмів від впливу антибактеріального засобу навколо мікроорганізмів або антибактеріального засобу створюють захисний бар'єр, так що антибактеріальний засіб не може впливати на мікроорганізми Результатом є життєздатні мікроорганізми у присутності антибактеріального засобу Мікроорганізми залишаються життєздатними, поки існує згаданий бар'єр Це схоже на накладення фарби або плівки на предмет для запобігання корозії шляхом його ізоляції від оточуючого середовища Захисний бар'єр обирають залежно від схеми 59394 10 введення і лікарської форми фармацевтичної комТаким чином, при аналізі лікарського засобу позиції (антибактеріальний засіб + мікроорганізми) через різні часові інтервали після витримки у різних умовах оточуючого середовища встановлено Виготовлену таким чином фармацевтичну присутність мікроорганізмів і антибактеріального композицію перевіряють на СТІЙКІСТЬ І ефективзасобу у тій ж самій КІЛЬКОСТІ ність Виготовлену таким чином фармацевтичну Установлено, що створені таким чином лікаркомпозицію перевіряють при різних тестових умоські засоби мають підвищений терапевтичний вах температури й вологості (45°С, 37°С при 80% ефект, що полягає у зниженні/виключенні діареї, вологості і при температурі оточуючого середовищо викликається антибіотиками ща) протягом часових інтервалів, що досягають 12 Звичайно ампіцилін викликає максимальну діарею серед пеницилінів 3 усіх відомих випадків МІСЯЦІВ 20% пов'язані з ампіциліном Ні у одного з 40 паціЗразки лікарського засобу брали для вивчення єнтів, при введенні їм ампіциліна + молочнокислих з інтервалом у 3 тижня Зразки аналізували на бактерій у фармацевтичній композиції, яку було присутність мікроорганізмів за допомогою якісних і виготовлено згідно цьому винаходу, не розвиваКІЛЬКІСНИХ мікробіологічних методик Було знайделась діарея і всі вони змогли пройти повний курс но, що одержані величини є порівнянні з КІЛЬКІСТЮ лікування антибіотиком Відсутність діареї говомікроорганізмів, введених у лікарський засіб рить про ефективність нової фармацевтичної комЗразки лікарського засобу було також проанапозиції, яку виготовлено згідно цьому винаходу лізовано на присутність антибактеріального засобу шляхом кількісної оцінки Було знайдено, що одеДалі йдуть приклади лікарських засобів, що міржані значення для антибактеріального засобу є стять різні антибактеріальні засоби і сприйнятливі порівнянні з тими, що було введено у лікарський мікроорганізми Проте, це не означає обмеження засіб обсягу цього винаходу цими прикладами Приклад І АМПІЦИЛІН МОЛОЧНОКИСЛІ бактерії Приклад III Амоксицилін Молочнокислі бактерії Приклад V Кпоксацилін Молочнокислі бактерії Приклад VII АМПІЦИЛІН Кпоксацилін Молочнокислі бактерії Приклад IX Амоксицилін Кпоксацилін Молочнокислі бактерії Приклад XI АМПІЦИЛІН Султаміцин Молочнокислі бактерії Приклад XIII Амоксицилін Кпавуланова кислота Молочнокислі бактерії Приклад XV Амоксицилін Бромгексин Молочнокислі бактерії Приклад XVII Амоксицилін Бромгексин Молочнокислі бактерії Приклад XIX Цефалексин Молочнокислі бактерії Приклад XXI Цефалексин Бромгексин Молочнокислі бактерії Приклад XXIII Цефалексин 250мг 60млн 250мг 60млн 250мг 60млн 250мг 250мг 60млн 250мг 250мг 60млн ЮООмг 500мг 60млн 250мг 125мг 60млн 250мг 8мг 60млн 500мг 8мг 60млн 250мг 60млн 250мг 4мг 60млн 500мг 500мг Приклад II АМПІЦИЛІН МОЛОЧНОКИСЛІ бактерії Приклад IV Амоксицилін МОЛОЧНОКИСЛІ бактерії Приклад VI Кпоксацилін Молочнокислі бактерії Приклад VIII АМПІЦИЛІН Кпоксацилін Молочнокислі бактерії Приклад X Амоксицилін Кпоксацилін Молочнокислі бактерії Приклад XII АМПІЦИЛІН Пробеніцид Молочнокислі бактерії Приклад XIV Амоксицилін Пробеніцид Молочнокислі бактерії Приклад XVI Амоксицилін Карбоцистеш Молочнокислі бактерії Приклад XVIII Амоксицилін Карбоцистеш Молочнокислі бактерії Приклад XX Цефалексин Молочнокислі бактерії Приклад XXII Цефалексин Пробеніцид Молочнокислі бактерії Приклад XXIV Цефуроксимакцетил 500мг 60млн 500мг 60млн 500мг 60млн 125мг 125мг 30млн 125мг 125мг 30млн 250мг 250мг 60млн 500мг 500мг 60млн 250мг 150мг 60млн 500мг 150мг 60млн 500мг 60млн 250мг 250мг 60млн 125мг 60млн 11 Пробеніцид Молочнокислі бактерії Приклад XXV Цефуроксимакцетил Молочнокислі бактерії Приклад XXVII Цефіксим Молочнокислі бактерії 59394 60млн 250мг 60млн Приклад XXVI Цефуроксимакцетил Молочнокислі бактерії Приклад XXVIII Цефіксим Молочнокислі бактерії 200мг 60млн В вищенаведених прикладах антибактеріальні засоби можуть бути використані для будь-яких терапевтичних цілей при тому, що вони у лікувальних дозах викликають значні ШКІДЛИВІ ефекти, якім можна запобігти застосуванням мікроорганізмів Мікроорганізмами можуть бути будь-які з тих, що запобігають або мінімізують шкідливу дію антибактеріальних засобів, які вводять одночасно В вищенаведених прикладах, для запобігання діареї, дифтерійного коліту, замість молочнокислих бактерій можуть бути використані біфідобактерм, sacchormyces streptococcus thermophilus, enterococcus і т п у придатних дозах Далі йдуть приклади створення бар'єра для мікроорганізмів для різних лікарських форм Проте, це не означає обмеження обсягу цього винаходу цими прикладами Приклад І Капсули і) Мікроорганізми можуть бути змішані у загальну масу і виготовлені у вигляді таблетки Таблетку покривають бар'єрною плівкою Захищені плівкою мікроорганізми вводять у капсулу незалежно Антибактеріальний засіб поміщують у капсулу, що містить мікроорганізми, захищені бар'єрною плівкою Це можна реалізувати також у зворотному порядку м) Мікроорганізми можуть бути гранульовані Гранули, що містять мікроорганізми, покривають бар'єрною плівкою Гранули, які покрито бар'єрною плівкою, змішують з антибактеріальним засобом перед заповненням йми капсул Приклад II Таблетки і) Шарові таблетки Мікроорганізми покривають і пресують у шар таблетки Інший шар (шари) таблетки містить антибактеріальний засіб м) Таблетки, що містять суміші Гранули мікроорганізмів покривають бар'єр1 2 3 4 12 Молочнокислі бактерії 500мг 60млн 400мг 60млн ною плівкою, змішують із гранульованим матеріалом антибактеріальних засобів і пресують у таблетку їм) Таблетки з покриттям Антибактеріальні засоби готують у вигляді пресованої таблетки, їх забезпечують покриттям На стадії нанесення покриття мікроорганізми вводять у покриття Покриття повинно захищати мікроорганізми від антибактеріальних засобів Можна навпаки вводити у покриття антибактеріальний засіб iv) Виготовляють вміщуючу антибактеріальний засіб таблетку з порожниною Порожнину таблетки наповнюють мікроорганізмами На кінцевій стадії таблетку, одержану таким чином, можна покрити оболонкою Покриття/бар'єрний захист не настільки необхідні у порівнянні з капсульною формою за умови, що контролюється вологість і у таблетці зберігається фізичне поділення Виготовлена таблетка може бути диспергуємою або звичайною таблеткою Приклад ПІ РІДКІ лікарські засоби і) Мікроорганізми покривають бар'єрною плівкою, змішаної з іншими інгредієнтами (суха форма) лікарського засобу, включаючи антибактеріальний засіб Перед вживанням продукт переводять у рідку форму додаванням адекватної КІЛЬКОСТІ рідини м) Мікроорганізми покривають бар'єрною плівкою і суспендують у рідині, що містить антибактеріальні засоби, або навпаки Бар'єрна плівка є сталою у рідкому лікарському засобі, але розчиняється в організмі, завдяки змінам в оточуючому середовищі, наприклад, рН, З Далі йдуть приклади покривних засобів, які можуть бути використані при виготовленні стійкої у фіксованих дозах фармацевтичної композиції, яка містить антибактеріальний засіб (засоби) і мікроорганізми Проте, це не означає обмеження обсяг/ цього винаходу цими прикладами Хімічна назва Целюлози ацетофталат Полі(бутилметакрилат, (2-диметиламшоетил) метакрилат, метилметакрилат) 1 2 1 Полі(етилакрилат, метилметакрилат) 2 1 5 Полі(метакрилова кислота, метилметакрилат) 1 1 Eudragit L 12 5 Полі(метакрилова кислота, етилакрилат) 1 1 6 Полі(метакрилова кислота, метилметакрилат) 1 2 Торгова марка Aquatenc CAP Се 1 acetate 1 Eudragn E 100 Eudragn E 12 5 Eudragit NE30D (Раніш Eudragn 30D) Eudragit L 12 5 Р Eudragn L 30 D-55 Eudragit L 100-55 EudragnS 100 Eudragit S 12 5 Eudragit S 12 5 P 13 59394 Хімічна назва Полі(етилакрилат, метилметакрилат, триметиламонійметилметакрилатхлорид) 1 2 0,2 Полі(етилакрилат, метилметакрилат, триметиламонійметилметакрилатхлорид) 1 2 0,1 9 Рицинова олія гідрована 10 Спирт цетиловий 11 Діетилфталат 12 Етилцелюлоза 13 Пдроксипропілцелюлоза 14 15 14 Торгова марка EudragitRL 100 Eudragit RL PO Eudragit RL 30 D EudragitRL 12 5 Eudragit RS 100 Eudragit RS PO Eudragn RS 30 D Eudragit RS 12 5 Costrowax Casirowax MP 70 Castro v/ax MP 80 О ра І wax Simulsoi Crodacoi C70 Crodacol C70 Crodacoi C70 Kodaflex DEP Palatinoi A Aquacoal Ethocel Surelease Kiucel Methocel Nisso HPC Гід роксипропіл метил цел юлозафталат Зеїн Далі йдуть приклади способів виготовлення стійкої у фіксованих дозах фармацевтичної композиції Проте, це не означає обмеження обсягу цього винаходу цими прикладами Приклад І - Двошарова таблетка Шарову таблетку стійкої у фіксованих дозах композиції виготовляють із застосуванням компонентів, активними інгредієнтами яких є антибактеріальний засіб (засоби) і мікроорганізми Іншими компонентами є фізіологічна прийнятні наповнювачі Один з активних компонентів покривають у резервуарі для покривання за допомогою процесу, який є відомим фахівцям у цій галузі При виготовленні таблетки також використовують наповнювачі з одним з активних інгредієнтів (гранули) для змащування, як це потрібно у зв'язку з призначенням Гранули окремих активних інгредієнтів спочатку готують способом, який є відомим фахівцям у цій галузі Окремі порції гранул потім пресують на дублювальній ротаційній машині для пресування таблеток, що має укладальний пристрій, при температурі нижче 25°С і ВІДНОСНІЙ вологості не більш 50% способами, відомими фахівцями у цій галузі, і таблетки транспортують до резервуара для покривання плівкою способом плівкового покривання, відомим фахівцеві у цій галузі і) Відносне співвідношення антибактеріальних засобів і наповнювачів для виготовлення покривної суспензії і покривних антибактеріальних засобів перед гранулюванням Інгредієнти Частини по вазі Антибактеріальний засіб 77,54% Этил целюлоза 2,70% Спирт ізопропіловий 7,43% Дихлорметан 12,34% м) Відносне співвідношення антибактеріальних засобів і наповнювачів для виготовлення гранул Інгредієнти Частини по вазі Антибактеріальний засіб 64,08% Целюлоза мікрокристалічна 26,45% Крохмаль 9,00% Лак барвний Сансет Йеллоу 0,45% Вода очищена 0,02% їм) Відносне співвідношення наповнювачів, що додаються до гранул, що містять антибактеріальні засоби, у якості мастила Інгредієнти Частини по вазі Натрію хлорид 31,91% Polyplasdone XL 14,89% Целюлоза мікрокристалична 21,28% Натрію сахарин 10,64% Коригент оранжевий 10,64% Магнію стеарат 5,32% Тальк очищений 5,32% iv) Відносне співвідношення мікроорганізмів і наповнювачів для приготування гранул Інгредієнти Частини по вазі Мікроорганізми 18,18% Крохмаль 18,18% Целюлоза мікрокристапична 56,67% Магнію стеарат 0,91% Polyplasdone XL 3,03% Натрію хлорид 3,03% Композиція у вигляді шарової таблетки з фіксованою дозою, яка виготовлена із застосуванням описаного способу, містить у якості активних інгредієнтів антибактеріальні засоби І життєздатні мікроорганізми у ВІДПОВІДНИХ терапевтичних концентраціях Композиція проявляє фармакологічні ефекти, які є взаємодоповнюючими відносно ефектів, що створюються (згідно передуючому рівню техніки) кожним окремим інгредієнтом, і є стійкою протягом не менше як від 3 до 36 МІСЯЦІВ при температурі приміщення Приклад II - Капсули Капсули з композицією у вигляді стійкої фіксо 15 59394 ваної дози виготовляють із застосуванням компонентів, із яких активними компонентами є антибактеріальні засоби та мікроорганізми Інші компоненти є фізіологічно прийнятними наповнювачами Спочатку готують гранули одного з активних компонентів (наприклад, мікроорганізмів) способом, відомим фахівцям у цій галузі Одержані таким чином гранули пресують у таблетку за допомогою машини для пресування таблеток, що має укладальний пристрій, при температурі нижче 25°С і ВІДНОСНІЙ ВОЛОГОСТІ не більш 50% способом, який є відомим фахівцям у цій галузі Таблетки транспортують до резервуара для покривання, щоб покрити їх способом, відомим фахівцям у цій галузі Другий активний інгредієнт змішують із наповнювачами і заповнюють їм желатинові капсули способом, відомим фахівцям у цій галузі Перед запаюванням капсули покриту оболонкою таблетку, що містить активні інгредієнти, вводять у капсулу способами, відомими фахівцям у цій галузі і) Відносне співвідношення антибактеріального засобу й наповнювачів для заповнення капсули Інгредієнти Частини по вазі Антибактеріальний засіб 91,94% Желатинований крохмаль 6,24% Магнію стеарат 1,44% Натрію лаурилсульфат 0,38% м) Відносне співвідношення мікроорганізмів і наповнювачів для приготування гранул Інгредієнти Частини по вазі Мікроорганізми 42,86% Целюлоза мікрокристалична 53,93% Магнію стеарат 1,07% Колоїдний дюксид кремнію 0,71% Cross carmeilose sodium 1,43% їм) Відносне співвідношення наповнювачів для приготування покривної суспензії для покривання таблетки, що містить мікроорганізми, яка має бути поміщена у капсулу . Частини по Інгредієнти ^ вазі Целюлози пдроксипропілметилфталат 4,37% Титану дюксид 0,96% Тальк очищений 0,19% Поліетиленгліколь 0,99% Спирт ізопропіловий 34,95% Дихлорметан 58,54% Композиція у вигляді капсули з фіксованою дозою, яка виготовлена із застосуванням описаного способу, містить як активні інгредієнти антибактеріальні засоби і життєздатні мікроорганізми у їх ВІДПОВІДНИХ терапевтичних концентраціях Композиція проявляє фармакологічні ефекти, які є взаємодоповнюючими відносно ефектів, що створюються (згідно передуючому рівню техніки) кожним окремим інгредієнтом, і є стійкою протягом не менше як від 3 до 36 МІСЯЦІВ при температурі приміщення Приклад III - Рідка суспензія Рідку таблетку композиції у вигляді стійкої фіксованої дози виготовляють Із застосуванням компонентів, із яких активними компонентами є антибактеріальні засоби та мікроорганізми Один з активних компонентів гранулюють після його суспендування у покривній суспензії, щоб одержати 16 гранули розміром ЮОмкм або менше, способом, відомим фахівцям у цій галузі Таким чином одержані гранули суспендують у рідкому засобі способом, відомим фахівцям у цій галузі Другий активний інгредієнт уводять у суспензію способом, відомим фахівцям у цій галузі, таким чином, щоб кінцева концентрація мікроорганізмів становила 20% антибактеріального засобу (засобів) Відносне співвідношення антибактеріального засобу та наповнювачів для покритих оболонкою гранул Інгредієнти Частини по вазі Антибактеріальний засіб 56,82% Целюлози ацетатфталат 22,73% Спирт ізопропіловий 6,82% Дихлорметан 13,63% Композиція у вигляді рідкої суспензії з фіксованою дозою, яка виготовлена із застосуванням описаного способу, містить як активні інгредієнти антибактеріальні засоби та життєздатні мікроорганізми у їх ВІДПОВІДНИХ терапевтичних концентраціях Композиція проявляє фармакологічні ефекти, які є взаємодоповнюючими відносно ефектів, що створюються (згідно передуючому рівню техніки) кожним окремим інгредієнтом, і є стійкою протягом не менше як від 3 до 36 МІСЯЦІВ при температурі приміщення Приклад IV - Композиція у вигляді сухого порошку для виготовлення рідкої композиції при розведенні Сухий порошок композиції у вигляді стійкої фіксованої дози для одержання рідкого лікарського засобу шляхом розведення перед уживанням готують із застосуванням компонентів, що є активними інгредієнтами та прийнятними наповнювачами Один з активних інгредієнтів гранулюють після його суспендування у покривній суспензії способом, відомим фахівцям у цій галузі Таким чином приготовлені гранули сушать і змішують із сухим порошком, що містить другий активний інгредієнт, способами, відомими фахівцями у цій галузі, таким чином, що мікроорганізми становлять 20% від антибактеріального засобу (засобів) по вазі Відносне співвідношення антибактеріальних засобів і наповнювачів для приготування покритих оболонкою гранул Інгредієнти Частини по вазі Антибактеріальний засіб (засоби) 50% Целюлози пдроксипропілметил 45% K-15M(100000cps) Вода очищена 5% Композиція у вигляді сухого порошку з фіксованою дозою, яка виготовлена Із застосуванням описаного способу, містить як активні інгредієнти антибактеріальні засоби і життєздатні мікроорганізми у їх ВІДПОВІДНИХ терапевтичних концентраціях Композиція проявляє фармакологічні ефекти, які є взаємодоповнюючими відносно ефектів, що створюються (згідно передуючому рівню техніки) кожним окремим інгредієнтом, і є стійкою протягом не менше як від 3 до 36 МІСЯЦІВ при температурі приміщення Вищезгадана композиція при її розведенні рі 17 59394 диною перед уживанням залишається сталою при кімнатній температурі протягом 3-7 днів Далі йдуть приклади терапевтичних доз різних антибактеріальних засобів і мікроорганізмів Проте, це не означає обмеження обсягу даного винаходу цими прикладами А Антибактеріальні засоби Антибактеріальні засоби можуть бути пеніцилінами, наприклад, ампіциліном, амоксициліном, клоксациліном, цефалоспоринами, наприклад, цефалексинодл, цефадроксилом, цефуроксимакцетилом, цефіксимом, інгібітором бета-л акта мази типу клавуланової кислоти - макролідом типу еритроміцину як у вигляді одного інгредієнта, так і у вигляді їх сполучення Комп'ютерна верстка О Воробей 18 і) Тверді лікарські форми у вигляді капсул або таблеток містять антибактеріальні засоби, еквівалентні 125, 250 або 500мг активного компонента, м) РІДКІ лікарські форми звичайно містять антибактеріальні засоби, еквівалентні 125мг активного компонента у 5мл В Мікроорганізми, які можуть бути використані у терапевтичних цілях, і дози 1 Lactobacillus Aciophiilus 10-ЮОмлиє 2 Lactobaciuus Spores 30-60x10 3 Lactobacillus lactis 10-500млн 4 Sfrepofococcus thermophiius 10млн 5 Streptococcus lactis 10млн 6 Saccrornyces cerevisea 10млн 7 Lactobacnh GG Ю10од Підписано до друку 06 10 2003 Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ТОВ "Міжнародний науковий комітет", вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна