Солі e-2-метокси-n-(3-{4-[3-метил-4-(6-метилпіридин-3-ілокси)феніламіно]хіназолін-6-іл}аліл)ацетаміду, спосіб їх одержання і використання для лікування раку

1. Сіль Е-2-метокси-N-(3-{4-[3-метил-4-(6метилпіридин-3-ілокси)феніламіно]хіназолін-6іл}аліл)ацетаміду у вигляді сукцинату. 2. Сполука за п.1, де сукцинатною сіллю Е-2метокси-N-(3-{4-[3-метил-4-(6-метилпіридин-3ілокси)феніламіно]хіназолін-6-іл}аліл)ацетаміду є сесквісукцинат. 3. Спосіб лікування аномального росту клітин у ссавця, при якому вводять зазначеному ссавцеві сіль Е-2-метокси-N-(3-{4-[3-метил-4-(6метилпіридин-3-ілокси)феніламіно]хіназолін-6іл}аліл)ацетаміду у вигляді сесквісукцинату в кількості, яка є ефективною при лікуванні аномального росту клітин. 4. Спосіб за п.3, відповідно до якого зазначений аномальний ріст клітин являє собою ракове захворювання. 5. Спосіб за п.4, відповідно до якого зазначене ракове захворювання вибране з групи, що складається з раку легень, недрібноклітинного раку легень, раку кістки, раку підшлункової залози, раку шкіри, раку голови або шиї, шкірної або внутрішньоочної меланоми, раку матки, раку яєчників, раку прямої кишки, раку задньопрохідної області, раку черевної порожнини, раку шлунка, раку товстої кишки, раку молочної залози, карциноми фалопієвих труб, карциноми слизуватої оболонки матки, карциноми шийки матки, карциноми піхви, карциноми вульви, хвороби Ходжкіна, раку стравоходу, раку тонкої кишки, раку ендокринної системи, раку щитовидної залози, раку паращитовид 2 (19) 1 3 75482 4 метилпіридин-3-ілокси)феніламіно]хіназолін-6біотиків, інгібіторів фактора росту, опромінення, іл}аліл)ацетаміду у вигляді малонату. інгібіторів клітинного циклу, ферментів, інгібіторів 11. Сполука за п.10, де малонатною сіллю Е-2топоізомерази, модифікаторів біологічної відповіді, метокси-N-(3-{4-[3-метил-4-(6-метилпіридин-3антитіл, цитотоксичних засобів, антигормонів і анілокси)феніламіно]хіназолін-6-іл}аліл)ацетаміду є тиандрогенів. дималонат. 14. Спосіб одержання солі Е-2-метокси-N-(3-{4-[312. Спосіб лікування аномального росту клітин у метил-4-(6-метилпіридин-3ссавця, при якому вводять зазначеному ссавцеві ілокси)феніламіно]хіназолін-6-іл}аліл)ацетаміду у сіль Е-2-метокси-N-(3-{4-[3-метил-4-(6вигляді сукцинату, при якому проводять реакцію метилпіридин-3-ілокси)феніламіно]хіназолін-6між Е-2-метокси-N-(3-{4-[3-метил-4-(6іл}аліл)ацетаміду у вигляді дималонату в кількості, метилпіридин-3-ілокси)феніламіно]хіназолін-6яка є ефективною при лікуванні аномального росту іл}аліл)ацетамідом і бурштиновою кислотою. клітин. 15. Спосіб одержання солі Е-2-метокси-N-(3-{4-[313. Спосіб лікування аномального росту клітин у метил-4-(6-метилпіридин-3ссавця, при якому вводять зазначеному ссавцеві ілокси)феніламіно]хіназолін-6-іл}аліл)ацетаміду у сполуку за п.12 у кількості, яка є ефективною при вигляді малонату, при якому проводять реакцію лікуванні аномального росту клітин, у комбінації з між Е-2-метокси-N-(3-{4-[3-метил-4-(6протипухлинним засобом, який вибрано з групи, метилпіридин-3-ілокси)феніламіно]хіназолін-6що складається з мітотичних інгібіторів, алкілуюіл}аліл)ацетамідом і малоновою кислотою. чих засобів, антиметаболітів, інтеркалюючих анти Даний винахід відноситься до сольових форм Е-2-метокси-N-(3-{4-[3-метил-4-(6-метилпіридин-3ілокси)феніламіно]хіназолін-6-іл}аліл)ацетаміду, що має наступну формулу І: ванні гіперпроліферативних хвороб. Даний винахід відноситься до сукцинатних і малонатних сольових форм Е-2-метокси-N-(3-{4[3-метил-4-(6-метилпіридин-3ілокси)феніламіно]хіназолін-6-іл}аліл)ацетаміду, що має наступну формулу І: l l Сполука формули І у формі її вільної основи описана [в заявці США №09/883,752, поданій 18 червня 2001p.], що знаходиться на розгляді, розкриття якої внесено в даний опис у всій своїй повноті як посилання. Права на згадану вище заявку належать заявникові даної заявки. Форму вільної основи сполуки формули І доцільно використовувати при лікуванні гіперпроліферативних хвороб, наприклад, раку. Відповідно до даного винаходу запропоновані сольові форми Е-2-метокси-N-(3-{4-[3-метил-4-(6метилпіридин-3-ілокси)феніламіно]хіназолін-6іл}аліл)ацетаміду у вигляді сукцинатів і малонатів. Відповідно до даного винаходу запропоновані також сольові форми Е-2-метокси-N-(3-{4-[3метил-4-(6-метилпіридин-3ілокси)феніламіно]хіназолін-6-іл}аліл)ацетаміду у вигляді сесквісукцинатів і дималонатів. Крім того, даний винахід відноситься до способів одержання сольових форм Е-2-метокси-N-(3{4-[3-метил-4-(6-метилпіридин-3ілокси)феніламіно]хіназолін-6-іл}аліл)ацетаміду у вигляді сесквісукцинатів і дималонатів. Винахід відноситься також до фармацевтичних композицій, що містять сольові форми у вигляді сесквісукцинатів і дималонатів сполуки формули І. Солі, запропоновані відповідно до даного винаходу, доцільно використовувати при лікуванні гіперпроліферативних хвороб, наприклад, раку, у ссавців, особливо в людей. Винахід відноситься також до способів застосування солей сполуки формули І при ліку В одному з переважних варіантів здійснення винахід відноситься до сольових форм Е-2метокси-N-(3-{4-[3-метил-4-(6-метилпіридин-3ілокси)феніламіно]хіназолін-6-іл}аліл)ацетаміду у вигляді сесквісукцинатів і дималонатів. Даний винахід спрямований також на створення способів одержання сольових форм E-2метокси-N-(3-{4-[3-метил-4-(6-метилпіридин-3ілокси)феніламіно]хіназолін-6-іл}аліл)ацетаміду у вигляді сесквісукцинатів і дималонатів, що включають сполучення форми вільної основи з однією зі згаданих вище солей у присутності підходящого органічного розчинника. Характеристики сольових форм E-2-метоксиN-(3-{4-[3-метил-4-(6-метилпіридин-3ілокси)феніламіно]хіназолін-6-іл}аліл)ацетаміду у вигляді сесквісукцинатів і дималонатів визначені елементним аналізом. Несподівано було виявлено, що сольові форми Е-2-метокси-N-(3-{4-[3-метил-4-(6метилпіридин-3-ілокси)феніламіно]хіназолін-6іл}аліл)ацетаміду у вигляді сесквісукцинатів і дималонатів мають високий ступінь кристалічності, тобто практично вільні від аморфної речовини. Перевага таких солей полягає в тому, що вони забезпечують більш високий ступінь відтворюваності результатів дозування. Солі E-2-метокси-N(3-{4-[3-метил-4-(6-метилпіридин-3ілокси)феніламіно]хіназолін-6-іл}аліл)ацетаміду у 5 75482 6 вигляді сесквісукцинатів і дималонатів по суті гігноситься до способу лікування аномального росту роскопічно стабільні, що пом'якшує можливі проклітин у ссавця, який включає введення зазначеблеми, зв'язані зі змінами маси активного інгредієному ссавцеві солі Е-2-метокси-N-(3-{4-[3-метил-4нта в процесі приготування капсул або таблеток. (6-метилпіридин-3-ілокси)феніламіно]хіназолін-6Даний винахід відноситься також до способу іл}аліл)ацетаміду у вигляді сукцинату або малоналікування аномального росту клітин у ссавця, який ту в кількості, яка є ефективною при лікуванні ановключає введення зазначеному ссавцеві солі E-2мального росту клітин, у комбінації з протипухлинметокси-N-(3-{4-[3-метил-4-(6-метилпіридин-3ним засобом, який вибраний з групи, що ілокси)феніламіно]хіназолін-6-іл}аліл)ацетаміду у складається з мітотичних інгібіторів, алкілуючих вигляді сукцинату або малонату в кількості, яка є засобів, антиметаболітів, інтеркаліруючих антибіоефективною при лікуванні аномального росту клітиків, інгібіторів фактора росту, опромінення, інгібітин. В одному з переважних варіантів здійснення торів циклів поділу клітини, ферментів, інгібіторів винахід відноситься до способу лікування аноматопоізомерази, модифікаторів біологічної сприйняльного росту клітин у ссавця, який включає вветливості, антитіл, цитоксичних засобів, антигормодення зазначеному ссавцеві солі Е-2-метокси-Nнів і антиандрогенів. (3-{4-[3-метил-4-(6-метилпіридин-3Ще один варіант здійснення даного винаходу ілокси)феніламіно]хіназолін-6-іл}аліл)ацетаміду у відноситься до способу лікування аномального вигляді сесквісукцинату або дималонату в кількосросту клітин у ссавця, який включає введення заті, яка є ефективною при лікуванні аномального значеному ссавцеві солі Е-2-метокси-N-(3-{4-[3росту клітин. метил-4-(6-метилпіридин-3В одному з варіантів здійснення винаходу ілокси)феніламіно]хіназолін-6-іл}аліл)ацетаміду у аномальним ростом клітин, що підлягає лікуванню, вигляді сесквісукцинату або дималонату в кількосє ракове захворювання. ті, яка є ефективною при лікуванні аномального В одному з варіантів здійснення винаходу раросту клітин, у комбінації з протипухлинним засокове захворювання вибране з групи, що складабом, який вибраний з групи, що складається з міється з раку легень, недрібноклітинного раку летотичних інгібіторів, алкілуючих засобів, антиметагень, раку кістки, раку підшлункової залози, раку болітів, інтеркаліруючих антибіотиків, інгібіторів шкіри, раку голови або шиї, шкірної або внутрішфактора росту, опромінення, інгібіторів циклів поньоочної меланоми, раку матки, раку яєчників, ділу клітини, ферментів, інгібіторів топоізомерази, раку прямої кишки, раку задньопрохідної області, модифікаторів біологічної сприйнятливості, антираку шлунка, раку товстої кишки, раку молочної тіл, цитоксичних засобів, антигормонів і антиандзалози, карциноми фалопієвих труб, карциноми рогенів. слизуватої оболонки матки, карциноми шийки матЩе один варіант здійснення даного винаходу ки, карциноми піхви, карциноми вульви, хвороби відноситься до способу лікування аномального Ходжкіна, раку стравоходу, раку тонкої кишки, раку росту клітин у ссавця, який включає введення заендокринної системи, раку щитовидної залози, значеному ссавцеві солі E-2-метокси-N-(3-{4-[3раку надниркової залози, саркоми м'якої тканини, метил-4-(6-метилпіридин-3раку сечовипускального каналу, раку чоловічого ілокси)феніламіно]хіназолін-6-іл}аліл)ацетаміду у статевого члена, раку передміхурової залози, хровигляді сукцинату або малонату в кількості, яка є нічної або гострої форми лейкемії, лімфоцитарних ефективною при лікуванні аномального росту клілімфом, раку сечового міхура, раку нирки або сетин, у комбінації з цитоксичним засобом. човоду, нирково-клітинного раку, карциноми нирВ одному з переважних варіантів здійснення кової миски, пухлин центральної нервової систевинаходу цитоксичним засобом є Таксол (ТахоІ®) ми, раку ободової і прямої кишки, первинної (паклітаксел). лімфоми центральної нервової системи, пухлин Крім того, даний винахід відноситься до спохребетного стовпа, гліоми стовбура мозку, аденособу лікування аномального росту клітин у ссавця, ми гіпофіза або комбінації однієї або більше згаякий включає введення зазначеному ссавцеві сукданих вище форм рака. цинатної або малонатної солі сполуки формули І у В одному з переважних варіантів здійснення кількості, яка є ефективною при лікуванні аномавинаходу ракове захворювання вибране з групи, льного росту клітин, у комбінації зі сполукою, яка що складається з раку молочної залози, раку товсвибрана з групи, що складається з Циклофосфатої кишки, раку яєчників, недрібноклітинного раку міду, 5-Фторурацилу, Флоксуридину, Гемцитабіну, легень, раку ободової і прямої кишки, раку передВінбластину, Вінкрістіну, Даунорубіцину, Доксоруміхурової залози, раку сечового міхура, нирковобіцину, Епірубіцину, Тамоксифену, Метилпредніклітинного раку, раку шлунка, раку слизуватої обозолону, Цисплатину, Карбоплатину, СРТ-11, гемлонки матки, раку голови і шиї і раку стравоходу. цитабіну, паклітакселу і доцетакселу. У більш переважному варіанті здійснення виВ одному з переважних варіантів здійснення находу ракове захворювання вибране з групи, що винахід відноситься до способу лікування аномаскладається з нирково-клітинного раку, раку шлунльного росту клітин у ссавця, який включає ввека, раку товстої кишки, раку молочної залози і раку дення зазначеному ссавцеві сукцинатної або маяєчників. лонатної солі сполуки формули І у кількості, яка є У ще більш переважному варіанті здійснення ефективною при лікуванні аномального росту клівинаходу ракове захворювання вибране з групи, тин, у комбінації зі сполукою, яка вибрана з групи, що складається з раку товстої кишки, раку молочщо складається з Тамоксифену, Цисплатину, Карної залози і раку яєчників. боплатину, паклітакселу і доцетакселу. Інший варіант здійснення даного винаходу відВ одному з переважних варіантів здійснення 7 75482 8 винахід відноситься до способу лікування аномасистеми, рак щитовидної залози, рак надниркової льного росту клітин у ссавця, який включає ввезалози, саркому м'якої тканини, рак сечовипускадення зазначеному ссавцеві солі E-2-метокси-Nльного каналу, рак чоловічого статевого члена, рак (3-{4-[3-метил-4-(6-метилпіридин-3передміхурової залози, хронічну або гостру форму ілокси)феніламіно]хіназолін-6-іл}аліл)ацетаміду у лейкемії, лімфоцитарні лімфоми, рак сечового вигляді сесквісукцинату або дималонату в кількосміхура, рак нирки або сечоводу, нирково-клітинний ті, яка є ефективною при лікуванні аномального рак, карциному ниркової миски, пухлини центраросту клітин, у комбінації з цитотоксичним засольної нервової системи, рак ободової і прямої кибом. шки, первинну лімфому центральної нервової сисВ одному з переважних варіантів здійснення теми, пухлини хребетного стовпа, гліому стовбура винаходу цитоксичним засобом є Таксол (ТахоІ®) мозку, аденому гіпофіза або комбінацію однієї або (паклітаксел). більше згаданих вище форм раку. В іншому варіаКрім того, даний винахід відноситься до спонті здійснення даного способу зазначений аномасобу лікування аномального росту клітин у ссавця, льний ріст клітин являє собою проліферативну який включає введення зазначеному ссавцеві сесхворобу, що включає, але не обмежувану ними, квісукцинатної або дималонатної солі сполуки фопсоріаз, доброякісну гіпертрофію передміхурової рмули І у кількості, яка є ефективною при лікуванні залози або рестеноз. аномального росту клітин, у комбінації зі сполукою, Винахід відноситься також до способу лікуваняка вибрана з групи, що складається з Циклофосня аномального росту клітин у ссавця, включаючи фаміду, 5-фторурацилу, Флоксуридину, Гемциталюдину, який включає введення зазначеному ссабіну, Вінбластину, Вінкрістіну, Даунорубіцину, Доквцеві сесквісукцинатної або дималонатної солі сорубіцину, Епірубіцину, Тамоксифену, сполуки формули І або її сольвату або проліків в Метилпреднізолону, Цисплатину, Карбоплатину, кількості, яка є ефективною при лікуванні аномаСРТ-11, гемцитабіну, паклітакселу і доцетакселу. льного росту клітин, у комбінації з протипухлинним В одному з переважних варіантів здійснення засобом, який вибраний із групи, що складається з винахід відноситься до способу лікування аномамітотичних інгібіторів, алкілуючих засобів, антимельного росту клітин у ссавця, який включає вветаболітів, інтеркаліруючих антибіотиків, інгібіторів дення зазначеному ссавцеві сесквісукцинатної або фактора росту, опромінення, інгібіторів циклів подималонатної солі сполуки формули І у кількості, ділу клітини, ферментів, інгібіторів топоізомерази, яка є ефективною при лікуванні аномального росту модифікаторів біологічної сприйнятливості, антиклітин, у комбінації зі сполукою, яка вибрана з грутіл, цитоксичних засобів, антигормонів і антиандпи, що складається з Тамоксифену, Цисплатину, рогенів. Карбоплатину, паклітакселу і доцетакселу. Винахід відноситься також до фармацевтичної Крім того, винахід відноситься до фармацевкомпозиції, призначеної для лікування аномальнотичної композиції, призначеної для лікування аного росту клітин у ссавця, включаючи людину, яка мального росту клітин у ссавця і яка містить сукмістить сесквісукцинатну або дималонатну сіль цинатну або малонатну сіль сполуки формули І у сполуки формули І або її сольват або проліки в кількості, яка є ефективною при лікуванні аномакількості, яка є ефективною при лікуванні аномального росту клітин, і фармацевтично прийнятний льного росту клітин, і фармацевтично прийнятний носій. носій. В одному з варіантів застосування зазначеКрім того, винахід відноситься до фармацевної фармацевтичної композиції аномальний ріст тичної композиції, призначеної для лікування аноклітин являє собою ракове захворювання, що мального росту клітин у ссавця, яка містить сесквівключає, але не обмежується ними, рак легень, сукцинатну або дималонатну сіль сполуки недрібноклітинний рак легень, рак кістки, рак підформули І у кількості, яка є ефективною при лікушлункової залози, рак шкіри, рак голови або шиї, ванні аномального росту клітин, і фармацевтично шкірну або внутрішньоочну меланому, рак матки, прийнятний носій. рак яєчників, рак прямої кишки, рак задньопрохідВинахід відноситься також до способу лікуванної області, рак шлунка, рак товстої кишки, рак ня аномального росту клітин у ссавця, включаючи молочної залози, карциному фалопієвих труб, калюдину, який включає введення зазначеному ссарциному слизуватої оболонки матки, карциному вцеві сесквісукцинатної або дималонатної солі шийки матки, карциному піхви, карциному вульви, сполуки формули І або її сольвату або проліків в хворобу Ходжкіна, рак стравоходу, рак тонкої кишкількості, яка є ефективною при лікуванні аномаки, рак ендокринної системи, рак щитовидної зального росту клітин. В одному з варіантів здійслози, рак наднирової залози, саркому м'якої тканення даного способу аномальний ріст клітин явнини, рак сечовипускального каналу, рак ляє собою ракове захворювання, що включає, але чоловічого статевого члена, рак передміхурової не обмежується ними, рак легень, недрібноклітинзалози, хронічну або гостру форму лейкемії, лімний рак легень, рак кістки, рак підшлункової залофоцитарні лімфоми, рак сечового міхура, рак нирзи, рак шкіри, рак голови або шиї, шкірну або внутки або сечоводу, нирково-клітинний рак, карцинорішньоочну меланому, рак матки, рак яєчників, рак му ниркової миски, пухлини центральної нервової прямої кишки, рак задньопрохідної області, рак системи, рак ободової і прямої кишки, первинну шлунка, рак товстої кишки, рак молочної залози, лімфому центральної нервової системи, пухлини карциному фалопієвих труб, карциному слизуватої хребетного стовпа, гліому стовбура мозку, аденооболонки матки, карциному шийки матки, карциму гіпофіза або комбінацію однієї або більше зганому піхви, карциному вульви, хворобу Ходжкіна, даних вище форм раку. В іншому варіанті застосурак стравоходу, рак тонкої кишки, рак ендокринної вання зазначеної фармацевтичної композиції 9 75482 10 зазначений аномальний ріст клітин являє собою лювання некрозу клітини, що включає вплив на проліферативну хворобу, що включає, але не обклітину, яка індукує надлишкову експресію еrbВ2, межується ними, псоріаз, доброякісну гіпертрофію ефективною кількістю сукцинатної або малонатної передміхурової залози або рестеноз. Винахід відсолі сполуки формули І. В одному з переважних носиться також до фармацевтичної композиції, варіантів здійснення винаходу зазначена клітина призначеної для лікування аномального росту кліявляє собою ракову клітину в ссавця, переважно в тин у ссавця, включаючи людину, яка містить суклюдини. цинатну або малонатну сіль сполуки формули І У переважному варіанті здійснення винахід віабо її сольват або проліки в кількості, яка є ефекдноситься до способу стимулювання некрозу клітивною при лікуванні аномального росту клітин, у тини, що включає вплив на клітину, яка індукує комбінації з фармацевтично прийнятним носієм і надлишкову експресію егЬВ2, ефективною кількіспротипухлинним засобом, який вибраний з групи, тю сесквісукцинатної або дималонатної солі спощо складається з мітотичних інгібіторів, алкілуюлуки формули І. В одному з переважних варіантів чих засобів, антиметаболітів, інтеркаліруючих анздійснення винаходу зазначена клітина являє сотибіотиків, інгібіторів фактора росту, опромінення, бою ракову клітину в ссавця, переважно в людини. інгібіторів циклів поділу клітини, ферментів, інгібіДаний винахід відноситься також до способу торів топоізомерази, модифікаторів біологічної стимулювання некрозу клітини, що включає вплив сприйнятливості, антитіл, цитоксичних засобів, на клітину, яка виявляє надлишкову експресію антигормонів і антиандрогенів. егЬВ2, ефективною кількістю сукцинатної або маВинахід відноситься також до фармацевтичної лонатної солі сполуки формули І, причому зазнакомпозиції, призначеної для лікування аномальночений спосіб додатково включає вплив на зазнаго росту клітин у ссавця, включаючи людину, і яка чену клітину інгібітором фактора росту. містить сесквісукцинатну або дималонатну сіль В іншому варіанті здійснення винахід відносполуки формули І або її сольват або проліки в ситься також до способу стимулювання некрозу кількості, яка є ефективною при лікуванні аномаклітини, що включає вплив на клітину, яка виявляє льного росту клітин, у комбінації з фармацевтично надлишкову експресію еrbВ2, ефективною кількісприйнятним носієм і протипухлинним засобом, тю сесквісукцинатної або дималонатної солі споякий вибраний з групи, що складається з мітотичлуки формули І, причому зазначений спосіб додатних інгібіторів, алкілуючих засобів, антиметаболіково включає вплив на зазначену клітину тів, інтеркаліруючих антибіотиків, інгібіторів факінгібітором фактора росту. тора росту, опромінення, інгібіторів циклів поділу В одному з переважних варіантів здійснення клітини, ферментів, інгібіторів топоізомерази, мовинаходу на клітину впливають хіміотерапевтичдифікаторів біологічної сприйнятливості, антитіл, ним засобом або опроміненням. цитоксичних засобів, антигормонів і антиандрогеКрім того, винахід відноситься до способу лінів. кування раку в людини, що виявляє експресію Винахід відноситься також до способу лікуванеrbВ2-рецептора, який включає введення людині ня ссавця, хворого на рак, що характеризується терапевтично ефективної кількості сукцинатної надлишковою експресією егЬВ2, який включає або малонатної солі сполуки формули І. У перевавведення ссавцеві сукцинатної або малонатної жному варіанті здійснення винахід відноситься до солі сполуки формули І в кількості, яка є ефективспособу лікування раку в людини, що виявляє ексною при лікуванні зазначеного раку, який характепресію еrbВ2-рецептора, який включає введення ризується надлишковою експресією еrbВ2. людині терапевтично ефективної кількості сесквіУ переважному варіанті здійснення винахід вісукцинатної або дималонатної солі сполуки фордноситься до способу лікування ссавця, хворого мули І. В одному з переважних варіантів здійсненна рак, що характеризується надлишковою ексня винаходу рак не характеризується пресією еrbВ2, який включає введення ссавцеві надлишковою експресією еrbВ1 -рецептора. В інсесквісукцинатної або дималонатної солі сполуки шому переважному варіанті здійснення винаходу формули І у кількості, яка є ефективною при лікурак характеризується надлишковою експресією ванні зазначеного раку, що характеризується надеrbВ1-рецептора і еrbВ2-рецептора. лишковою експресією еrbВ2. Даний винахід відноситься також до способу Винахід відноситься також до способу лікуванлікування розладу, пов'язаного з ангіогенезом у ня ссавця, який має хворобу, що характеризується ссавця, включаючи людину, який включає введеннадлишковою експресією еrbВ2, який включає ня зазначеному ссавцеві сукцинатної або малонавведення ссавцеві сукцинатної або малонатної тної солі сполуки формули І або її сольвату або солі сполуки формули І у кількості, яка є ефективпроліків в кількості, яка є ефективною при лікуванною при лікуванні хвороби, що характеризується ні зазначеного розладу. У переважному варіанті надлишковою експресією еrbВ2. здійснення винахід відноситься до способу лікуУ переважному варіанті здійснення винахід вівання зв'язаного з ангіогенезом розладу у ссавця, дноситься до способу лікування ссавця, який має включаючи людину, який включає введення зазнахворобу, що характеризується надлишковою ексченому ссавцеві сесквісукцинатної або дималонапресією егЬВ2, який включає введення ссавцеві тної солі сполуки формули І або її сольвату або сесквісукцинатної або дималонатної солі сполуки проліків в кількості, яка є ефективною при лікуванформули І у кількості, яка є ефективною при лікуні зазначеного розладу. До таких розладів віднованні хвороби, що характеризується надлишковою сяться ракові пухлини, наприклад, меланома; очні експресією еrbВ2. розлади, наприклад, вікова дегенерація жовтої Винахід відноситься також до способу стимуплями, презюмований синдром очного гістоплаз 11 75482 12 мозу і ретинальна реваскуляризація при проліфеДаний винахід відноситься до солей Е-2ративній діабетичній ретинопатії; ревматоїдний метокси-N-(3-{4-[3-метил-4-(6-метилпіридин-3артрит; розлади, пов'язані з рарефікацією кістки, ілокси)феніламіно]хіназолін-6-іл}аліл)ацетаміду у наприклад, остеопороз, хвороба Педжета, гуморавигляді сукцинатів і малонатів. льна гіперкальцемія при злоякісній формі розвитку В одному з переважних варіантів здійснення хвороби, гіперкальцемія при метастазах зі злоякісвинахід відноситься до солей Е-2-метокси-N-(3-{4ної пухлини в кістку й остеопороз, індукований [3-метил-4-(6-метилпіридин-3глюкокортикоїдним лікуванням; коронарний рестеілокси)феніламіно]хіназолін-6-іл}аліл)ацетаміду у ноз і деякі мікробні інфекційні хвороби, включаючи вигляді сесквісукцинатів і дималонатів. такі, котрі зв'язані з патогенними мікроорганізмаКрім того, винахід відноситься до способу ми, вибраними з аденовірусу, гантавірусу, Воrrelia одержання солей Е-2-метокси-N-(3-{4-[3-метил-4burgdorferi, різновидів Yersini і групи A (6-метилпіридин-3-ілокси)феніламіно]хіназолін-6Streptococcus. іл}аліл)ацетаміду у вигляді сесквісукцинатів і диТермін "аномальний ріст клітин" у тому розумалонатів. Сольові форми, запропоновані відповімінні, у якому він вживається в даному описі, віддно до даного винаходу, доцільно використовуваноситься, якщо не оговорено інакше, до росту кліти при лікуванні гіперпроліферативних хвороб, тин, що не залежить від нормальних регуляторних наприклад, раку, у ссавців, особливо в людей, а механізмів (наприклад, втрата механізму контакттакож у фармацевтичних композиціях, що містять ного пригнічування росту). Сюди відноситься анотакі сполуки. мальний ріст: (1) пухлинних клітин (пухлин) з ексХарактеристики сольових форм сполуки форпресією RAS-онкогену; (2) пухлинних клітин, у яких мули І визначені елементним аналізом. активується RAS-протеїн у результаті онкогенної Активність сполук формули І in vitro може бути мутації в іншому гені; (3) клітини доброякісних і визначена з використанням наведеної нижче мезлоякісних новоутворень інших проліферативних тодики. хвороб, у яких має місце аберантна RASАктивність сполук формули І як інгібіторів активація, і (4) будь-яких пухлин, які розростаютьеrbB-кінази in vitro у неушкоджених клітинах може ся через фарнезилпротеїнтрансферазу. бути визначена з використанням наступної метоТермін "лікування" у тому розумінні, у якому дики. Клітини, наприклад, ЗТЗ клітини, трансфіковін вживається в даному описі, означає, якщо не вані рецепторами епідермального фактора росту оговорено інакше, реверсію, ослаблення, уповіль(EGFR) людини [Cohen et al., J. Virology 67:5303, нення прогресування або запобігання розладу або 1993] або химерною EGFR/erbB2-кіназою (EGFR стану, до якого даний термін застосовується, або позаклітинний/erbВ2 внутрішньоклітинний, [Fazioli один або більше симптомів такого розладу або et al. Моl. Cell. Biol. 11:2040, 1991]), висівають у 96стану. лункові планшети по 12000 клітин на лунку в Термін "сполука, яка зменшила ступінь спорід100мкл живильного середовища (мінімальне есенненості з еrbВ1-рецептором" у тому розумінні, у ціальне живильне середовище Дульбекко (DMEM) якому він вживається в даному описі, означає, з 5%-ною фетальною телячою сироваткою, 1%якщо не оговорено інакше, випадок, коли дана ним пен/стрептоміцином, 1%-ним L-глутаміном) і сполука являє собою еrbВ2-інгібітор, а діапазон інкубують при 37°C в атмосфері 5%-ного СО2. Вийого селективності до еrbВ2-рецептора перевищує пробувані сполуки розчиняють у диметилсульфокдіапазон його селективності до еrbВ1 - рецептора сиді (ДМСО) у концентрації 10ммоль і перевіряють в 50-1500 разів, тобто дана сполука в 50-1500 рапри кінцевих концентраціях у середовищі зів більш вибіркова до еrbВ2-рецептора, ніж до 0,0,3мкмоль, 1мкмоль, 0,3мкмоль, 0,1мкмоль та еrbВ1 -рецептора. У переважному варіанті здійс10мкмоль. Клітини інкубують при 37°С протягом 2 нення винаходу діапазон селективності еrbВ2годин. У кожну лунку додають EGF - епідермальінгібітора до еrbВ2-рецептора перевищує діапазон ний фактор росту (40нг/мл), і клітини інкубують при його селективності до еrbВ1-рецептора в 60-1200 кімнатній температурі протягом 15 хвилин з настуразів. У більш переважному варіанті здійснення пною аспірацією середовища, після чого додають винаходу діапазон селективності еrbВ2-інгібітора 100мкл/лунка охолодженого фіксатора (розчин до еrbВ2-рецептора перевищує діапазон його се50% етанол/50% ацетон, що містить 200мкмоль лективності до еrbВ1-рецептора в 80-1000 разів. У ортованадату натрію). Планшет інкубують протяще більш переважному варіанті здійснення винагом 30 хвилин при кімнатній температурі з наступходу діапазон селективності еrbВ2-інгібітора до ним промиванням промивним буфером (0,5% еrbВ2-рецептора перевищує діапазон його селекTween 20 у забуференому фізіологічному розчині тивності до еrbВ1-рецептора в 90-500 разів. У фосфату). Потім додають блокувальний буфер, найбільш переважному варіанті здійснення вина(3% бичачого сироваткового альбуміну, 0,05% ходу діапазон селективності еrbВ2-інгібітора до Tween 20, 200мкмоль ортованадату натрію в заеrbВ2-рецептора перевищує діапазон його селекбуференому фізіологічному розчині фосфату, тивності до еrbВ1-рецептора в 100-300 разів. У 100мкл/лунка) з наступною інкубацією протягом 2 самому переважному варіанті здійснення винаходу годин при кімнатній температурі, після чого два діапазон селективності еrbВ2-інгібітора до еrbВ2рази промивають промивним буфером. Додають рецептора перевищує діапазон його селективності моноклональне антифосфотирозинне антитіло до еrbВ1-рецептора в 110-200 разів. Селективність PY54, безпосередньо зв'язане з пероксидазою із егЬВ2-інгібітора стосовно селективності еrbВ1хрону (50мкл/лунка, 1мкг/мл у блокувальному буінгібітора вимірюють, проводячи кількісний аналіз фері) або з блокованим кон'югатом (1мкг/мл з цілої (неушкодженої) клітини, описаний нижче. 1ммоль фосфотирозину в блокувальному буфері, 13 75482 14 для перевірки специфічності), після чого планшети клітини; інтеркаліруючих антибіотиків, наприклад, інкубують протягом 2 годин при кімнатній темпераадріаміцину і блеоміцину; ферментів, наприклад, турі. Потім лунки планшетів промивають 4 рази інтерферону, і антигормонів, наприклад, антиестпромивним буфером. Колориметричний сигнал рогенів, таких як, наприклад, Nolvadex™ (тамокгенерують шляхом додавання мікролункового субсифен), або, наприклад, антиандрогенів, таких як, страту пероксидази ТМВ (Kirkgaard and Perry, наприклад, Casodex™ (4'-ціано-3-(4Gaithersburg, MD), 50мкл на лунку, і зупиняють фторфенілсульфоніл)-2-гідрокси-2-метил-3'шляхом додавання 0,09моль сірчаної кислоти, (трифторметил)-пропіонанілід). Таке комбіноване 50мкл на лунку. Абсорбція на 450нм свідчить про лікування може бути досягнуте шляхом одночасфосфотирозинний вміст протеїнів. Збільшення ного, послідовного або окремого дозування компосили сигналу від клітин, оброблених EGF, у порівнентів лікування. нянні з контрольними клітинами (не обробленими Фармацевтична композиція може бути пригоEGF) свідчить про активність відповідно EGFR або товлена у вигляді, придатному для перорального EGFR/химери. Ефективність інгібітора визначають введення, наприклад, у вигляді таблетки, капсули, шляхом виміру концентрації сполуки, необхідної пігулки, порошку, лікарських форм для уповільнедля інгібування збільшення вмісту фосфотирозину ного вивільнення, розчину, суспензії, для парентена 50% (ІС50) У кожній лінії клітин. Селективність рального впорскування, наприклад, у вигляді стесполук для erbB2 vs. EGFR визначають шляхом рильного розчину, суспензії або емульсії, для порівняння ІС50 для трансфектанту EGFR і ІС50 місцевого застосування, наприклад, у вигляді мазі для трансфектанту erbB2/EGFR химери. Так, наабо крему, або для ректального введення, наприприклад, сполука з ІС50=100нмоль для трансфекклад, у вигляді супозиторія. Фармацевтична комтанту EGFR і IC50=10нмоль для трансфектанту позиція може бути приготовлена у вигляді одиничerbB2/EGFR химери вважається в 10 разів більш них лікарських доз, призначених для разового вибірковим для erbВ2-кінази. введення з дотриманням точного дозування. ФарВведення сполук, запропонованих відповідно мацевтична композиція включає, як правило, відо даного винаходу (далі - "активна сполука" або домий фармацевтичний носій або наповнювач і "активні сполуки") може бути здійснено будь-яким сполуку, запропоновану відповідно до даного виспособом, який забезпечує доставку сполук до находу, як активний інгредієнт. Крім того, вона місця впливу. До таких способів відносяться пероможе включати й інші медичні або фармацевтичні ральне введення, інтрадуоденальне введення, речовини, носії, ад'юванти і так далі. парентеральне впорскування (включаючи внутріПрикладами форм для парентерального ввешньовенне, підшкірне, внутрішньом'язове, внутрідення можуть служити розчини або суспензії актишньосудинне введення або вливання), місцеве вних сполук у стерильних водних розчинах, напризастосування і ректальне введення. клад, у водних розчинах пропіленгліколю або Кількість активної сполуки буде залежати від декстрози. При необхідності такі дозовані лікарські суб'єкта, що лікується, серйозності розладу або форми можуть бути відповідним чином забустану, швидкості введення і висновку лікаря. Одферені. нак ефективна доза знаходиться, як правило, у Підходящі фармацевтичні носії включають межах від приблизно 0,001 до приблизно 100мг на інертні розріджувачі або наповнювачі, воду і різкілограм ваги тіла в день, переважно від приблизноманітні органічні розчинники. Фармацевтичні но 1 до приблизно 35мг/кг/день у вигляді одиничкомпозиції можуть при необхідності містити додатної дози або розділених доз. Для 70-кілограмової кові інгредієнти, наприклад, смакові добавки, зв'ялюдини вона могла б скласти від приблизно 0,05 зувальні речовини, наповнювачі тощо. Так, напридо приблизно 7г/день, переважно приблизно 0,2 клад, для перорального прийому таблетки, що до приблизно 2,5г/день. У деяких випадках рівні містять різноманітні наповнювачі, наприклад, лидозування, нижчі нижньої межі згаданого вище монну кислоту, можуть бути використані разом з діапазону, можуть бути більш, ніж адекватні, у той різними розщеплювальними речовинами, такими час як в інших випадках можуть застосовуватися і як, наприклад, крохмаль, альгінова кислота і деякі більш високі дози без якого-небудь шкідливого комплексні силікати, а також зі зв'язувальними побічного ефекту за умови, що такі великі дози речовинами, такими як, наприклад, сахароза, жеспочатку розбиваються на більш дрібні дози для латин і аравійська камедь. Крім того, для цілей прийому протягом всього дня. готування таблеток корисні також змащувальні Активна сполука може застосовуватися як речовини, такі як, наприклад, стеарат магнію, лауокремий терапевтичний засіб або в комбінації з рилсульфат натрію і тальк. Тверді композиції анаодним або більше протипухлинних речовин, налогічного типу можуть бути використані також у приклад, вибраних із групи, яка складається з мім'якій і твердій наповнених желатинових капсулах. тотичних інгібіторів, наприклад, вінбластину; алкіУ даному випадку кращими матеріалами є лактоза луючих засобів, наприклад, цисплатину, або молочний цукор і високомолекулярні поліетикарбоплатину і циклофосфаміду; антиметаболітів, ленгліколі. Якщо для перорального введення банаприклад, 5-фторацилу, цитозинарабінозиду і жано застосовувати водні суспензії або еліксири, гідроксимочевини, або наприклад, одного з переактивний інгредієнт у них може бути об'єднаний з важних антиметаболітів, розкритих у європейській різними підсолоджувальними і смаковими речовипатентній заявці №239362, наприклад, N-5-([Nнами, забарвлювальними засобами або барвни(3,4-дигідро-2-метил-4-оксохіназолін-6-ілметил)-Nками і, при необхідності, емульгувальними або метиламіно]-2-теноїл)-L-глутамінової кислоти; інгісуспендувальними засобами разом з розріджувабіторів фактора росту; інгібіторів циклів поділу чами, наприклад, з водою, етанолом, пропіленглі 15 75482 16 колем, гліцерином або їх комбінаціями. дали 5,0г трет-бутилового ефіру (3-{4-[3-хлор-4-(6Способи приготування різноманітних фармаметилпіридин-3-ілокси)феніламіно]хіназолін-6цевтичних композицій з конкретною кількістю актиіл}проп-2-ініл)карбамінової кислоти у вигляді твервноїсполуки відомі або очевидні фахівцеві в даній дої речовини. Реакцію проводили при 0°С протяобласті техніки. [Див., наприклад, Remington's гом 2 годин в умовах постійного перемішування з Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company, наступним гасінням 10%-ним розчином карбонату Easter, Pa., 15-те видання (1975)]. калію й екстрагуванням етилацетатом. Об'єднані Приклади і препарати, наведені нижче, додаторганічні фракції висушили і випарили. Сирий ково ілюструють сполуки, запропоновані відповідпродукт очистили методом хроматографії на 115г но до даного винаходу, і способи приготування силікагелю, елююючи 80%-ним розчином етилацетаких сполук. Варто розуміти, що обсяг даного тат/гексан, у результаті чого одержали 4,42г третвинаходу ніяким чином не обмежений обсягом бутилового ефіру Е-(3-{4-[3-хлор-4-(6наведених нижче прикладів і препаратів. У навеметилпіридин-3-ілокси)феніламіно]хіназолін-6дених нижче прикладах молекули з одним хіральіл}аліл)карбамінової кислоти. 1Н ЯМР (CDCI3): δ ним центром, якщо не оговорено інакше, присутні 8,66 (с, 1), 8,24 (м, 1), 8,03 (м, 2), 7,77-7,65 (м, 3), у вигляді рацемічної суміші. Ті молекули, що ма7,13 (м, 2), 6,97 (д, J=8,7МГц, 1), 6,54 (д, 1), 6,35 ють два або більше хіральних центри, якщо не (м, 1), 4,9 (м, 1), 3,90 (м, 2), 2,52 (с, 3), 1,46 (с, 9). оговорено інакше, присутні у вигляді рацемічної E-[6-(3-амінопропеніл)-хіназолін-4-іл]-[3-хлорсуміші діастереомерів. Одиничні енантіоме4-(6-метиппіридин-3-ілокси)-феніл]-амін. До розчири/діастереомери можуть бути отримані способану 4,42г трет-бутилового ефіру Е-(3-{4-[3-хлор-4ми, відомими фахівцям у даній області техніки. (6-метилпіридин-3-ілокси)феніламіно]хіназолін-6Там, де в наведених нижче прикладах і препаіл}аліл)карбамінової кислоти в 21мл тетрагідрофуратах робиться посилання на високоефективну рану додали 21мл 2N хлористоводневої кислоти. рідинну хроматографію, застосовувані режими, Суміш нагріли до 60°C з витримкою при цій темпеякщо не оговорено інакше, такі. Використовувана ратурі протягом 3 годин, остудили до кімнатної колонка являє собою колонку ZORBAX™ RXC18 температури і підлугували 10%-ним водним розчи(що поставляється Hewlett Packard), яка має довном карбонату калію. До отриманої водної суміші жину 150см і внутрішній діаметр 4,6мм. Зразки додали метиленхлорид, у результаті чого випав пропускаються через систему Hewlett Packardтвердий осад. Тверду речовину відфільтрували і 1100. Застосовується метод градієнта розчинника висушили, у результаті чого одержали 2,98г Е-[6з перегонкою 100% буфера ацетат амонію/оцтова (3-амінопропеніл)хіназолін-4-іл]-[3-хлор-4-(61 кислота (0,2моль) до 100% ацетонітрилу протягом метилпіридин-3-ілокси)феніл]аміну. Н ЯМР 10 хвилин. Потім у системі має місце цикл проми(ДMCO-d6): δ 8,62 (с, 1), 8,53 (м, 1), 8, 26 (м, 2), вання з використанням спочатку 100% ацетонітри7,99 (м, 1), 7,89 (м, 1), 7,30 (м, 3), 6,67 (м, 2), 3,44 лу протягом 1,5 хвилини, а потім 100% буферного (м, 2), 2,47 (с, 3). розчину протягом 3 хвилин. Швидкість потоку за Е-N-(3-{4-[3-хлор-4-(6-метилпіридин-3цей період є постійною і складає 3мл/хв. ілокси)феніламіно]хіназолін-6-іл}аліл)ацетамід. У наведених нижче прикладах і способах приСуміш, що складалася з 14,4мкл (0,25ммоль) оцготування "Et" означає етил, "АС" означає ацетил, тової кислоти і розчину 40,3мг (0,33ммоль) дицик"Me" означає метил, "ЕТОАС" або "ЕТОАс" озналогексилкарбодііміду в 2мл метиленхлориду, печає етилацетат, "ТГФ" означає тетрагідрофуран, а ремішували протягом 10 хвилин, після чого "Вu" означає бутил. обробили 100,3мг E-[6-(3-амінопропеніл)хіназолінПриклад 1 4-іл]-[3-хлор-4-(6-метилпіридин-3Вільна основа Е-2-метокси-N-(3-{4-[3-метил-4ілокси)феніл]аміну. Реакційну суміш залишили на (6-метилпіридин-3-ілокси)феніламіно]хіназолін-6ніч в умовах постійного перемішування при кімнаіл}аліл)ацетаміду. тній температурі. Осад, що утворився, відфільтруВільну основу Е-2-метокси-N-(3-{4-[3-метил-4вали й очистили методом хроматографії на силіка(6-метилпіридин-3-ілокси)феніламіно]хіназолін-6гелі, елююючи 6-10%-ним розчином іл}аліл)ацетаміду одержують відповідно до спосометанол/хлороформ, у результаті чого одержали бу G, описаного в прикладі 182 (лазерна магнітно106мг цільової сполуки; температура плавлення резонансна спектроскопія (ЛМРС): 470,1, високо254-256°С; 1Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,88 (с, 1), 8,58 ефективна рідинна хроматографія в реальному (м, 1), 8, 20 (м, 3), 7,95 (м, 1), 7,83 (м, 1), 7,71 (д, масштабі часу (ВЕРХ РЧ): 5,05) [патентної заявки J=8,7МГц, 1), 7,24 (м, 2), 7,19 (д, J=8,7МГц, 1), 6,61 США №09/883,752, поданої 18 червня 2001p.], (д, J=8,7МГц, 1), 6,48 (м, 1), 3,90 (м, 2). розкриття якої внесено в даний опис у всій своїй Приклад 2 повноті у вигляді посилання. Спосіб G [з патентної Сіль Е-2-метокси-N-(3-{4-[3-метил-4-(6заявки США №09/883,752] наведено нижче: метилпіридин-3-ілокси)феніламіно]хіназолін-6Спосіб G: Синтез E-N-(3-{4-[3-хлор-4-(6іл}аліл)ацетаміду у вигляді сесквісукцинату. метилтридин-3-ілокси)феніламіно1хіназолін-6До розчину Е-2-метокси-N-(3-{4-[3-метил-4-(6іл}аліл)ацетаміду (7): метилпіридин-3-ілокси)феніламіно]хіназолін-6Трет-бутиловий ефір Е-(3-{4-[3-хлор-4іл}аліл)ацетаміду в нагрітому розчині ТГФ/ацетон (метилпіридин-3-ілокси)-феніламіно]-хіназолін-6(5/100) додали два еквіваленти бурштинової кисіл}-аліл)-карбамінової кислоти. До розчину, що лоти. В міру охолодження розчину повільно утвомістив 7,53мл 65%-ного розчину толуолу і гідриду рювалися кристали. Після суспендування протянатрій-біс-(2-метоксіетоксі)-алюмінію (Red-AI, гом ночі кристали відфільтрували і промили 24,2ммоль) у 90мл тетрагідрофурану, при 0°С доацетоном. Продукт виділили у вигляді твердої ре 17 75482 18 човини білого кольору й ідентифікували аналізом метилпіридин-3-ілокси)феніламіно]хіназолін-6CHN як сесквісукцинат. Розрахункові значення: іл}аліл)ацетаміду (1г) у нагрітому ацетоні (100мл) С=61,29, Η=5,61, Ν=10,83. Експериментальні знадодали два еквіваленти малонової кислоти чення: С=61,04, Η=5,61, Ν=10,85. (443мг). В міру охолодження розчину через 2 гоПриклад 3 дини утворилися кристали. Після суспендування Сіль Е-2-метокси-N-(3-{4-[3-метил-4-(6протягом ночі кристали відфільтрували і промили метилпіридин-3-ілокси)феніламіно]хіназолін-6ацетоном. Отриману тверду речовину ясноіл}аліл)ацетаміду у вигляді дималонату. жовтого кольору ідентифікували аналізом CHN як До розчину Е-2-метокси-N-(3-{4-[3-метил-4-(6дималонат. Розрахункові значення: С=58,49, Комп’ютерна верстка Т. Чепелева Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601