Похідні 4-аміно-7,8-дигідропіримідо[4,5-f][1,4]оксазепін-5-ону як інгібітори діацилгліцеролацилтрансферази

Реферат: Даний винахід стосується нових сполук, які є інгібіторами ацилкоферменту А, діацилгліцеролацилтрансферази 1 (DGAT-1), фармацевтичних композицій, що їх містять, способів їх одержання та їх застосування в терапії для запобігання або лікування захворювань, пов'язаних з дисфункцією DGAT-1, або при яких модуляція активності DGAT-1 може мати терапевтичну сприятливу дію, включаючи, але не обмежуючись перерахованим, ожиріння, розлади, пов'язані з ожирінням, гіпертригліцеридемію, гіперліпопротеїнемію, хіломікронемію, дисліпідемію, неалкогольний стеатогепатит, діабет, інсулінорезистентність, метаболічний синдром, зараження вірусом гепатиту С і акне або інші розлади. UA 111360 C2 (12) UA 111360 C2 UA 111360 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Галузь техніки, до якої належить винахід Даний винахід відноситься до нових сполук, які є інгібіторами ацилкоферменту Адіацилгліцеролацилтрансферази 1 (DGAT-1), до фармацевтичних композицій, що їх містять, до способів їх одержання і до їх застосування в терапії для запобігання або лікування захворювань, пов'язаних з дисфункцією DGAT-1, або при яких модуляція активності DGAT-1 може мати терапевтичну сприятливу дію, включаючи, але не обмежуючись перерахованим, ожиріння, розлади, пов'язані з ожирінням, гіпертригліцеридемію, гіперліпопротеїнемію, хіломікронемію, дисліпідемію, неалкогольний стеатогепатит, діабет, інсулінорезистентність, метаболічний синдром, зараження вірусом гепатиту C і акне або інші розлади. Передумови створення винаходу Ожиріння є хворобливим станом, який досягає епідемічних розмірів серед людей у багатьох країнах світу. Це стан, який також асоціюється з або викликає інші захворювання або стани, які порушують життєдіяльність і спосіб життя. Ожиріння визнане серйозним чинником ризику в разі інших захворювань і станів, таких як діабет, гіпертензія і артеріосклероз. Також відомо, що підвищена маса тіла через ожиріння може утворити навантаження на суглоби, такі як колінні суглоби, викликаючи артрит, біль і тугорухливість. Оскільки переїдання й ожиріння стали такою проблемою для населення в цілому, багато людей тепер виявляють цікавість до втрати маси, зниження маси і підтримки здорової маси тіла й бажаного способу життя. Одним з підходів до лікування ожиріння має бути зменшення вживання їжі й гіперліпідемії. Передбачається, що молекули, які розробляють для запобігання накопичення тригліцеридів, зможуть не лише зменшити ожиріння, але також надаватимуть додаткову сприятливу дію зі зниження інсулінорезистентності - первинного чинника, що робить внесок до розвитку діабету. Ацилкофермент А діацилгліцеролацилтрансфераза 1 (DGAT-1) є одним з двох відомих ферментів DGAT, які каталізують кінцеву стадію в синтезі тригліцеридів у ссавців. DGAT-1 є ферментом, який залучається до розвитку як діабету, так і інсулінорезистентности. Дослідження на мишах з дефіцитом DGAT-1 показують, що недолік DGAT-1 захищає від інсулінорезистентності й ожирінь, див. Chen H.C. et al., J. Clin. Invest., 109(8), 1049-1055 (2002). Отже, інгібітори DGAT-1 мають бути застосовними для лікування метаболічних розладів, наприклад, ожиріння, діабету типу 2 і синдрому інсулінорезистентності (або метаболічного синдрому) та інших асоційованих або родинних розладів і станів. Суть винаходу Даний винахід відноситься до сполук формули (I) , у якій R1 являє собою 9-11-членну біциклічну систему, що включає 1-4 гетероатоми, при цьому вказана біциклічна система може бути заміщена 1-3 групами, вибраними з групи, що складається з (С1-С6) алкілу, заміщеного (С1-С6) алкілу, (С3-С7) циклоалкілу, галогену, гідроксилу, оксо, аміду, карбоксилу, -C(O)Ra, -SO2Ra, арилалкілу, -((С1-С3)алкіл)арилокси, арилу, гетероарилу й (С1-С4)алкокси, при цьому кожен Ra є незалежно (С1-С6) алкілом, заміщеним (С1-С6) алкілом або незаміщеним (С3-С7) циклоалкілом; кожен R2 і R3 є незалежно воднем, (С1-С6) алкілом, заміщеним (С1-С6) алкілом, галогеном, гідроксилом, амідом, карбоксилом або (С1-С4) алкокси; і m дорівнює 0-2; або їх фармацевтично прийнятних солей. Даний винахід також відноситься до фармацевтичної композиції, що включає сполуку формули (I) і фармацевтично прийнятний носій. 1 UA 111360 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Даний винахід також відноситься до способу лікування ожиріння, що включає введення людині, що потребує цього, ефективної кількості сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі в фармацевтичній композиції. Детальний опис винаходу Даний винахід відноситься до сполук формули (I), визначених вище. Даний винахід також відноситься до сполук формули (I)(А) , при цьому А означає 5- або 6-членний гетероцикл, який може містити 0-3 подвійні зв'язки і може бути заміщений 1-3 групами, вибраними з групи, що складається з (С 1-С6) алкілу, заміщеного (С1-С6) алкілу, (С3-С7) циклоалкілу, галогену, гідроксилу, оксо, аміду, карбоксилу, C(O)Ra, -SO2Ra, арилалкілу, -((С1-С3)алкіл)арилокси, арилу, гетероарилу й (С1-С4)алкокси, при цьому кожен Ra означає незалежно (С1-С6) алкіл, заміщений (С1-С6) алкіл або незаміщений (С3-С7) циклоалкіл; кожен R2 і R3 є незалежно воднем, (С1-С6) алкілом, заміщеним (С1-С6) алкілом, галогеном, гідроксилом, амідом, карбоксилом або (С1-С4) алкокси; R4 є галогеном або алкокси; Х є N або СН; і m дорівнює 0-2; n дорівнює 0-2; або їх фармацевтично прийнятних солей. Даний винахід також відноситься до сполук формули (I)(А), в яких А є 5-членним гетероциклом, який може містити 0-2 подвійні зв'язки і може бути заміщений 1-3 групами, вибраними з групи, що складається з (С1-С6) алкілу, заміщеного (С1-С6) алкілу, (С3-С7) циклоалкілу, галогену, гідроксилу, оксо, аміду, карбоксилу, -C(O)Ra, -SO2Ra, арилалкілу, -((С1С3)алкіл)арилокси, арилу, гетероарилу й (С1-С4)алкокси, при цьому кожен Ra означає незалежно (С1-С6) алкіл, заміщений (С1-С6) алкілом або незаміщений (С3-C7) циклоалкіл; кожен R2 і R3 є незалежно воднем, (С1-С6) алкілом, заміщеним (С1-С6) алкілом, галогеном, гідроксилом, амідом, карбоксилом або (С1-С4) алкокси; R4 є галогеном або алкокси; Х є N або СН; і m дорівнює 0-2; n дорівнює 0-2; або їх фармацевтично прийнятних солей. Даний винахід також відноситься до сполук формули (I)(А), в яких А є 6-членним гетероциклом, який може містити 0-3 подвійні зв'язки і може бути заміщений 1-3 групами, вибраними з групи, що складається з (С1-С6) алкілу, заміщеного (С1-С6) алкілу, (С3-С7) циклоалкілу, галогену, гідроксилу, оксо, аміду, карбоксилу, -C(O)Ra, -SO2Ra, арилалкілу, -((С1С3)алкіл)арилокси, арилу, гетероарилу й (С1-С4) алкокси при цьому кожен Ra є незалежно (С1-С6) алкілом, заміщеним (С1-С6) алкілом або незаміщеним (С3-С7) циклоалкілом; кожен R2 і R3 є незалежно воднем, (С1-С6) алкілом, заміщеним (С1-С6) алкілом, галогеном, гідроксилом, амідом, карбоксилом або (С1-С4) алкокси; R4 є галогеном або алкокси; Х є N або СН; і m дорівнює 0-2; n дорівнює 0-2; 2 UA 111360 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 або їх фармацевтично прийнятних солей. Даний винахід також відноситься до будь-якої з вищезгаданих сполук, де m рівний 0; n дорівнює 0; R3 є воднем; і Х є N або СН; або їх фармацевтично прийнятних солей. Даний винахід також відноситься до сполук формули (I) де m рівний 0; R3 є воднем; R1 є біциклічною системою, вибраною з групи, що складається з тетрагідроізохінолінілу, тетрагідрохінолінілу, індолілу, дигідроіндолілу, індазолілу, дигідроіндазолілу, бензотіофенілу, бензодіазолілу, дигідробензодіазолілу, бензимідазолілу, індолінілу, бензотриазолілу, піролопіридинілу, бензотіазолілу, бензофуранілу, дигідрохіназолінілу й піролопіримідинілу; при цьому вказана біциклічна система може бути заміщена 1-3 групами, вибраними з групи, що складається з (С1-С6) алкілу, заміщеного (С1-С6) алкілу, (С3-С7) циклоалкілу, галогену, гідроксилу, оксо, аміду, карбоксилу, -C(O)Ra, -SO2Ra, арилалкілу, -((С1-С3)алкіл) арилокси, арилу, гетероарилу й (С1-С4) алкокси, при цьому кожен Ra є незалежно (С1-С6) алкілом, заміщеним (С1-С6) алкілом або незаміщеним (С3-С7) циклоалкілом; або їх фармацевтично прийнятних солей. Даний винахід також відноситься до сполук формули (I) де m рівний 0; R3 є воднем; R1 є біциклічною системою, вибраною з групи, що складається з тетрагідроізохінолінілу, тетрагідрохінолінілу, індолілу, дигідроіндолілу, індазолілу, дигідроіндазолілу й піролопіридинілу; при цьому вказана біциклічна система може бути заміщена 1-3 групами, вибраними з групи, що складається з (С1-С6) алкілу, заміщеного (С1-С6) алкілу, (С3-С7) циклоалкілу, галогену, гідроксилу, оксо, аміду, карбоксилу, -C(O)Ra, -SO2Ra, арилалкілу, -((С1-С3)алкіл) арилокси, арилу, гетероарилу й (С1-С4) алкокси при цьому кожен Ra є незалежно (С1-С6) алкілом, заміщеним (С1-С6) алкілом або незаміщеним (С3-С7) циклоалкілом; або їх фармацевтично прийнятних солей. Даний винахід також відноситься до сполук формули (I) у яких m рівний 0; R3 є воднем; R1 є біциклічною системою, вибраною з групи, що складається з тетрагідроізохінолінілу, тетрагідрохінолінілу, індолілу, дигідроіндолілу, індазолілу, дигідроіндазолілу, бензотіофенілу, бензодіазолілу, дигідробензодіазолілу, бензимідазолілу, індолінілу, бензотриазолілу, піролопіридинілу, бензотіазолілу, бензофуранілу, дигідрохіназолінілу й піролопіримідинілу; при цьому вказана біциклічна система може бути заміщена 1-3 групами, вибраними з групи, що складається з арилу й гетероарилу; або їх фармацевтично прийнятних солей. Даний винахід також відноситься до сполук формули (I)(В) 45 50 , де R1 означає 9-11-членну біциклічну систему, що включає 1-4 гетероатоми, при цьому вказана біциклічна система може бути заміщена 1-3 групами, вибраними з групи, що складається з (С 1С6) алкілу, заміщеного (С1-С6) алкілу, галогену, гідроксилу, оксо, аміду, карбоксилу й алкокси; 3 UA 111360 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 кожен R2 і R3 означає незалежно водень, (С1-С6) алкіл, заміщений (С1-С6) алкіл, галоген, гідроксил, амід, карбоксил або алкокси; й m дорівнює 0-2; або їх фармацевтично прийнятних солей. Даний винахід також відноситься до сполук формули (I)(С) , де А означає 5- або 6-членний гетероцикл, який може містити 0-3 подвійні зв'язки і може бути заміщений 1-3 групами, вибраними з групи, що складається з (С 1-С6) алкілу, заміщеного (С1-С6) алкілу, галогену, гідроксилу, оксо, аміду, карбоксилу й алкокси; кожен R2 і R3 означає незалежно водень, (С1-С6) алкіл, заміщений (С1-С6) алкіл, галоген, гідроксил, амід, карбоксил або алкокси; і m дорівнює 0-2; або їх фармацевтично прийнятних солей. Даний винахід також відноситься до сполук формули (I)(С), в яких А є 5-членним гетероциклом, який може містити 0-3 подвійні зв'язки і може бути заміщений 1-3 групами, вибраними з групи, що складається з (С1-С6) алкілу, заміщеного (С1-6) алкілу, галогену, гідроксилу, оксо, аміду, карбоксилу й алкокси; кожен R2 і R3 означає незалежно водень, (С1-С6) алкіл, заміщений (С1-6) алкіл, галоген, гідроксил, амід, карбоксил або алкокси; і m дорівнює 0-2; або їх фармацевтично прийнятних солей. Даний винахід також відноситься до сполук формули (I), (I)(A), (I)(B) або (I)(С), в яких m рівний 0, і R3 є воднем, або їх фармацевтично прийнятних солей. Даний винахід також відноситься до сполук, приклади яких наводяться в експериментальному розділі. До конкретних сполук за даним винаходом належать 2-(6-{4-аміно-5-оксо-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-6-іл}-1-оксо-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-2-іл)оцтова кислота; етил-2-(6-{4-аміно-5-оксо-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-6-іл}-2-оксо-1,2,3,4тетрагідрохінолін-1-іл)ацетат; 2-(6-{4-аміно-5-оксо-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-6-іл}-2-оксо-1,2,3,4тетрагідрохінолін-1-іл)оцтова кислота; етил-2-(6-{4-аміно-5-оксо-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-6-іл}-1-оксо-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-2-іл) ацетат; 6-{4-аміно-5-оксо-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-6-іл}-1-метил-1,2,3,4тетрагідрохінолін-2-он; 6-{4-аміно-5-оксо-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-6-іл}-2-метил-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-1-он; 6-{4-аміно-5-оксо-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-6-іл}-2-бензил-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-1-он; 6-{4-аміно-5-оксо-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-6-іл}-2-пропіл-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-1-он; 6-{4-аміно-5-оксо-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-6-іл}-1-пропіл-1,2,3,4тетрагідрохінолін-2-он; 5-{4-аміно-5-оксо-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-6-іл}-2-бензил-1-(проп-2-ен-1-іл)2,3-дигідро-1Н-індазол-3-он; 5-{4-аміно-5-оксо-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-6-іл}-1-пропіл-2,3-дигідро-1Ніндазол-3-он; 4 UA 111360 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4-аміно-6-(1-пропіл-1Н-індол-5-іл)-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5-он; 4-аміно-6-(1-пропіл-1Н-індазол-5-іл)-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5-он; 4-аміно-6-(1-бензотіофен-5-іл)-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5-он; 5-{4-аміно-5-оксо-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-6-іл}-1,3-дипропіл-2,3-дигідро-1Н1,3-бензодіазол-2-он; 4-аміно-6-(2-пропіл-2Н-індазол-5-іл)-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5-он; 4-аміно-6-(1,3-бензотіазол-6-іл)-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5-он; 5-{4-аміно-5-оксо-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-6-іл}-1-пропіл-2,3-дигідро-1Ніндол-2,3-діон; 4-аміно-6-(1-бензофуран-5-іл)-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5-он; 4-аміно-6-(1-циклопропіл-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4f][1,4]оксазепін-5-он; 4-аміно-6-(2-пропіл-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6-іл)-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4f][1,4]оксазепін-5-он; 4-аміно-6-[1-(2,2-дифторетил)-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл]-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4f][1,4]оксазепін-5-он; 5-{4-аміно-5-оксо-5Н,6Н,7Н,8Н-оксепіно[2,3-d]піримідин-6-іл}-1-(пропан-2-іл)-2,3-дигідро-1Ніндазол-3-он; 5-{4-аміно-5-оксо-5Н,6Н,7Н,8Н-оксепіно[2,3-d]піримідин-6-іл}-1-(2-метоксіетил)-2,3-дигідро1Н-індазол-3-он; 5-{4-аміно-5-оксо-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-6-іл}-1-(2,2-дифторетил)-2,3дигідро-1Н-індазол-3-он; 5-{4-аміно-5-оксо-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-6-іл}-1-циклопропіл-2,3-дигідро1Н-індазол-3-он; 6-аміно-4-(1-пропіл-1Н-1,3-бензодіазол-5-іл)-2,3,4,5-тетрагідро-1,4-бензоксазепін-5-он; 4-аміно-6-(1-пропіл-1Н-1,3-бензодіазол-6-іл)-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5-он; 4-аміно-6-(2-пропіл-2Н-1,2,3-бензотриазол-5-іл)-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5он; 4-аміно-6-(1-пропіл-1Н-1,2,3-бензотриазол-6-іл)-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5он; 4-аміно-6-(2-метил-1Н-1,3-бензотіазол-5-іл)-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5-он; 4-аміно-6-[1-(2,2-дифторетил)-1Н-піроло[2,3-b]піридин-5-іл]-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4f][1,4]оксазепін-5-он; 4-аміно-6-{1-циклопропіл-1Н-піроло[2,3-b]піридин-5-іл}-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4f][1,4]оксазепін-5-он; 4-аміно-6-[1-(циклопропілметил)-1Н-індол-5-іл]-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5он; 3-(5-{4-аміно-5-оксо-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-6-іл}-1Н-індол-1-іл)пропанова кислота; 4-аміно-6-[1-(циклогексилметил)-1Н-індол-5-іл]-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5он; 4-аміно-6-[1-(пентан-3-іл)-1Н-індол-5-іл]-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5-он; 4-аміно-6-{1-[(4-метоксифеніл)метил]-1Н-індол-5-іл}-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4f][1,4]оксазепін-5-он; 4-аміно-6-{1-[(4-фторфеніл)метил]-1Н-індол-5-іл}-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5он; 4-аміно-6-{1-[2-(бензилокси) етилу]-1Н-індол-5-іл}-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4-f][1,4]оксазепін5-он; 4-аміно-6-(1-бензил-1Н-індол-5-іл)-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5-он; 4-аміно-6-[1-(3-метоксипропіл)-1Н-індол-5-іл]-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5-он; 4-аміно-6-[1-(2,2-дифторетил)-1Н-індол-5-іл]-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5-он; 4-аміно-6-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5-он; 4-аміно-6-[1-(2-метоксіетил)-1Н-індол-5-іл]-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5-он; 4-аміно-6-[1-(пропан-2-іл)-1Н-індол-5-іл]-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5-он; 4-аміно-6-(1Н-індол-5-іл)-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5-он; 4-аміно-6-(1-пропіл-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5-он; 4-аміно-6-(2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5-он; 4-аміно-6-[1-(2-метоксіетил)-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл]-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4f][1,4]оксазепін-5-он; 4-аміно-6-(1,2-диметил-1Н-індол-5-іл)-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5-он; 5 UA 111360 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4-аміно-6-[1-(циклопропілметил)-1Н-піроло[2,3-b]піридин-5-іл]-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4f][1,4]оксазепін-5-он; 4-аміно-6-{1-пропіл-1Н-піроло[2,3-b]піридин-5-іл}-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5он; 4-аміно-6-[1-(2-метоксіетил)-1Н-піроло[2,3-b]піридин-5-іл]-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4f][1,4]оксазепін-5-он; 4-аміно-6-[1-(циклогексилметил)-1Н-піроло[2,3-b]піридин-5-іл]-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4f][1,4]оксазепін-5-он; 4-аміно-6-{1-циклогексил-1Н-піроло[2,3-b]піридин-5-іл}-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4f][1,4]оксазепін-5-он; 4-аміно-6-[1-(пропан-2-іл)-1Н-піроло[2,3-b]піридин-5-іл]-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4f][1,4]оксазепін-5-он; 4-аміно-6-[1-(2-гідроксіетил)-1Н-піроло[2,3-b]піридин-5-іл]-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4f][1,4]оксазепін-5-он; 4-аміно-6-(1-метансульфоніл-1Н-індол-5-іл)-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5-он; 4-аміно-6-(1-циклопропіл-1Н-індол-5-іл)-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5-он; 5-{4-аміно-5-оксо-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-6-іл}-1-пропіл-1Н-індол-2карбонова кислота; 4-аміно-6-[1-пропіл-3-(трифторацетил)-1Н-індол-5-іл]-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4f][1,4]оксазепін-5-он; 4-аміно-6-[1-пропіл-3-(1,1,1-трифтор-2-метоксипропан-2-іл)-1Н-індол-5-іл]-5Н,6Н,7Н,8Нпіримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5-он; 4-аміно-6-(1-феніл-1Н-індол-5-іл)-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5-он; 4-аміно-6-{1-(4-трифторметил)феніл]-1Н-піроло[2,3-b]піридин-5-іл}-5Н,6Н,7Н,8Нпіримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5-он; 4-аміно-6-[1-(4-трифторфеніл)-1Н-піроло[2,3-b]піридин-5-іл]-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4f][1,4]оксазепін-5-он; 4-аміно-6-[1-(3-хлорфеніл)-1Н-піроло[2,3-b]піридин-5-іл]-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4f][1,4]оксазепін-5-он; 4-аміно-6-[1-(3-хлорфеніл)-1Н-індол-5-іл]-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5-он; 4-аміно-6-[1-(2-метоксифеніл)-1Н-піроло[2,3-b]піридин-5-іл]-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4f][1,4]оксазепін-5-он; 4-аміно-6-[1-(2-метоксифеніл)-1Н-індол-5-іл]-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5-он; 4-аміно-6-{1-феніл-1Н-піроло[2,3-b]піридин-5-іл}-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5он; 4-аміно-6-[1-(2-фторфеніл)-1Н-піроло[2,3-b]піридин-5-іл]-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4f][1,4]оксазепін-5-он; 4-аміно-6-[1-(3,4-дифторфеніл)-1Н-індол-5-іл]-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5-он; 4-аміно-6-[1-(3,4-дифторфеніл)-1Н-піроло[2,3-b]піридин-5-іл]-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4f][1,4]оксазепін-5-он; 4-аміно-6-[1-(2-фторфеніл)-1Н-індол-5-іл]-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5-он; 4-аміно-6-{1-[4-(трифторметил)феніл]-1Н-індол-5-іл}-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4f][1,4]оксазепін-5-он; 4-аміно-6-[1-(4-хлорфеніл)-1Н-піроло[2,3-b]піридин-5-іл]-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4f][1,4]оксазепін-5-он; 4-аміно-6-{1-[3-(трифторметил)феніл]-1Н-індол-5-іл}-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4f][1,4]оксазепін-5-он; 4-аміно-6-{1-[3-(трифторметил)феніл]-1Н-піроло[2,3-b]піридин-5-іл}-5Н,6Н,7Н,8Нпіримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5-он; 4-аміно-6-[1-(1,3-тіазол-2-іл)-1Н-індол-5-іл]-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5-он; 4-аміно-6-{1-[6-(трифторметил)піридин-3-іл]-1Н-індол-5-іл}-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4f][1,4]оксазепін-5-он; 4-аміно-6-[1-(піридин-2-іл)-1Н-індол-5-іл]-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5-он; 4-аміно-6-[1-(піридин-2-іл)-1Н-піроло[2,3-b]піридин-5-іл]-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4f][1,4]оксазепін-5-он; 4-аміно-6-[1-(піразин-2-іл)-1Н-піроло[2,3-b]піридин-5-іл]-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4f][1,4]оксазепін-5-он; 4-аміно-6-[1-(піразин-2-іл)-1Н-індол-5-іл]-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5-он; 4-аміно-6-{1-[5-(трифторметил)піридин-2-іл]-1Н-індол-5-іл}-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4f][1,4]оксазепін-5-он; 6 UA 111360 C2 5 10 15 20 25 30 4-аміно-6-{1-[5-(трифторметил)піридин-2-іл]-1Н-піроло[2,3-b]піридин-5-іл}-5Н,6Н,7Н,8Нпіримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5-он; 4-аміно-6-[1-(1,3-тіазол-2-іл)-1Н-піроло[2,3-b]піридин-5-іл]-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4f][1,4]оксазепін-5-он; 4-аміно-6-{1-[6-(трифторметил)піридин-3-іл]-1Н-піроло[2,3-b]піридин-5-іл}-5Н,6Н,7Н,8Нпіримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5-он; 4-аміно-6-[1-феніл-3-(пропан-2-іл)-1Н-індол-5-іл]-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5он; 4-аміно-6-(2-феніл-1-пропіл-1Н-індол-5-іл)-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5-он; 4-аміно-6-(6-фтор-1-феніл-1Н-індол-5-іл)-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5-он; 6-{4-аміно-5-оксо-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-6-іл}-3-бензил-3,4дигідрохіназолін-4-он; 6-{4-аміно-5-оксо-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-6-іл}-3,4-дигідрохіназолін-4-он; 4-аміно-6-(1-бензил-6-фтор-1Н-індол-5-іл)-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5-он; 4-аміно-6-{5-пропіл-5Н-піроло[3,2-d]піримідин-2-іл}-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4-f][1,4]оксазепін5-он; 4-аміно-6-(1-пропіл-1Н-піроло[3,2-b]піридин-5-іл)-7,8-дигідропіримідо[5,4-f][1,4]оксазепін5(6Н)-он; 4-аміно-6-(1-(6-метилпіридин-3-іл)-1Н-індол-5-іл)-7,8-дигідропіримідо[5,4-f][1,4]оксазепін5(6Н)-он; 4-аміно-6-(1-(4-(дифторметил)феніл)-1Н-індол-5-іл)-7,8-дигідропіримідо[5,4-f][1,4]оксазепін5(6Н)-он; 4-аміно-6-(1-(4-(дифторметил)феніл)-1Н-піроло[2,3-b]піридин-5-іл)-7,8-дигідропіримідо[5,4f][1,4]оксазепін-5(6Н)-он; 4-аміно-6-(1-(4-трифторметил)піридин-2-іл)-1Н-піроло[2,3-b]піридин-5-іл)-7,8дигідропіримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5(6Н)-он; або їх фармацевтично прийнятні солі. Фахівець у даній галузі техніки визнає, що сполуки за даним винаходом можуть мати інші назви, коли використовується інша програма найменування сполук. Далі наводяться приклади сполук, які мають інші хімічні назви, вказані нижче в таблиці. Ін. 1 10 11 12 33 34 63 65 Хімічна назва 2-(6-{4-Аміно-5-оксо-5Н,6Н,7Н,8Нпіримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-6-іл}-1-оксо1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-2-іл)оцтова кислота 5-{4-Аміно-5-оксо-5Н,6Н,7Н,8Нпіримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-6-іл}-2-бензил1-(проп-2-ен-1-іл)-2,3-дигідро-1Н-індазол-3он 5-{4-Аміно-5-оксо-5Н,6Н,7Н,8Нпіримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-6-іл}-1-пропіл2,3-дигідро-1Н-індазол-3-он 4-Аміно-6-(1-пропіл-1Н-індол-5-іл)5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5он 4-Аміно-6-[1-(2,2-дифторетил)-1Нпіроло[2,3-b]піридин-5-іл)-5Н,6Н,7Н,8Нпіримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5-он 4-Аміно-6-{1-циклопропіл-1Н-піроло[2,3b]піридин-5-іл}-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4f][1,4]оксазепін-5-он 4-Аміно-6-[1-пропіл-3-(трифторацетил)-1Ніндол-5-іл]-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4f][1,4]оксазепін-5-он 4-Аміно-6-(1-феніл-1Н-індол-5-іл)5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5он 7 Інша хімічна назва 2-(6-(4-Аміно-5-оксо-5,6,7,8тетрагідрооксепіно(2,3-d)піримідин-6-іл)-2метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2іл)оцтова кислота 6-(1-Аліл-2-бензил-3-оксо-2,3-дигідро-1Ніндазол-5-іл)-4-аміно-7,8дигідропіримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-4(6Н)-он 4-Аміно-6-(3-оксо-1-пропіл-2,3-дигідро-1Ніндазол-5-іл)-7,8-дигідропіримідо[5,4f][1,4]оксазепін-5(6Н)-он 4-Аміно-6-(1-пропіл-1Н-індол-5-іл)-7,8дигідропіримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5(6Н)-он 4-Аміно-6-(1-(2,2-дифторетил)-1Нпіроло[2,3-b]піридинпіридин-5-іл)-7,8дигідропіримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5(6Н)-он 4-Аміно-6-(1-циклопропіл-1Н-піроло[2,3b]піридинпіридин-5-іл)-7,8дигідропіримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5(6Н)-он 4-Аміно-6-(1-пропіл-3-(2,2,2трифторацетил)-1Н-індол-5-іл)-7,8дигідропіримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5(6Н)-он 4-Аміно-6-(1-феніл-1Н-індол-5-іл)-7,8дигідропіримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5(6Н)-он UA 111360 C2 66 82 83 94 95 96 97 98 100 101 5 10 15 20 25 30 4-Аміно-6-{1-[4-(трифторметил) феніл]-1Нпіроло[2,3-b]піридин-5-іл}-5Н,6Н,7Н,8Нпіримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5-он 4-Аміно-6-[1-(1,3-тіазол-2-іл)-1Н-індол-5-іл]5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5он 4-Аміно-6-{1-[6-(трифторметил) піридин-3іл]-1Н-індол-5-іл}-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4f][1,4]оксазепін-5-он 4-Аміно-6-[1-феніл-3-(пропан-2-іл)-1Ніндол-5-іл]-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4f][1,4]оксазепін-5-он 4-Аміно-6-(2-феніл-1-пропіл-1Н-індол-5-іл)5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5он 4-Аміно-6-(6-фтор-1-феніл-1Н-індол-5-іл)5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5он 6-{4-Аміно-5-оксо-5Н,6Н,7Н,8Нпіримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-6-іл}-3-бензил3,4-дигідрохіназолін-4-он 6-{4-Аміно-5-оксо-5Н,6Н,7Н,8Нпіримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-6-іл}-3,4дигідрохіназолін-4-он 4-Аміно-6-{5-пропіл-5Н-піроло[3,2d]піримідин-2-іл}-5Н,6Н,7Н,8Н-піримідо[5,4f][1,4]оксазепін-5-он 4-Аміно-6-(1-пропіл-1Н-піроло[3,2b]піридин-5-іл}-7,8-дигідропіримідо[5,4f][1,4]оксазепін-5(6Н)-он 4-Аміно-6-(1-(4-(трифторметил) фенілу)-1Нпіроло[2,3-b]піридинпіридин-5-іл)-7,8дигідропіримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5(6Н)-он 4-Аміно-6-(1-(тіазол-2-іл)-1Н-індол-5-іл)-7,8дигідропіримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5(6Н)-он 4-Аміно-6-(1-(6-(трифторметил) піридинпіридин-3-іл)-1Н-індол-5-іл)-7,8дигідропіримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5(6Н)-он 4-Аміно-6-(3-ізопропіл-1-феніл-1Н-індол-5іл)-7,8-дигідропіримідо[5,4-f][1,4]оксазепін5(6Н)-он 4-Аміно-6-(2-феніл-1-пропіл-1Н-індол-5-іл)7,8-дигідропіримідо[5,4-f][1,4]оксазепін5(6Н)-он 4-Аміно-6-(6-фтор-1-феніл-1Н-індол-5-іл)7,8-дигідрооксепіно[2,3-d]піримідин-5(6Н)-он 4-Аміно-6-(3-бензил-4-оксо-3,4дигідрохіназолін-6-іл)-7,8дигідропіримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5(6Н)-он 4-Аміно-6-(4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-6-іл)7,8-дигідропіримідо[5,4-f][1,4]оксазепін5(6Н)-он 4-Аміно-6-(5-пропіл-5Н-піроло[3,2d]піримідин-2-іл)-7,8-дигідропіримідо[5,4f][1,4]оксазепін-5(6Н)-он 4-Аміно-6-(1-пропіл-1Н-піроло[3,2b]піридинпіридин-5-іл)-7,8дигідропіримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5(6Н)-он Даний винахід також відноситься до сполук формули (I), (I)(A), (I)(B), (I)(C) або будь-якої зі сполук, наведених як приклади, або їх фармацевтично прийнятних солей для застосування як лікарського засобу. Даний винахід також відноситься до сполук формули (I), (I)(A), (I)(B), (I)(C) або будь-якої зі сполук, наведених як приклади, або їх фармацевтично прийнятних солей для застосування при лікуванні ожиріння. Даний винахід також відноситься до сполук формули (I), (I)(A), (I)(B), (I)(C) або будь-якої зі сполук, наведених як приклади, або їх фармацевтично прийнятних солей для застосування при одержанні лікарського засобу для лікування ожиріння. Фахівці в даній галузі техніки оцінять те, що сполуки за даним винаходом також можна використовувати у формі їх фармацевтично прийнятних солей. Типово, але не обов'язково, солі за даним винаходом є фармацевтично прийнятними солями. Солі, що охоплюються терміном «фармацевтично прийнятні солі», належать до нетоксичних солей сполук за даним винаходом. Солі розкритих сполук, що містять основний амін або іншу основну функціональну групу, можуть бути отримані будь-яким прийнятним способом, відомим у техніці, включаючи обробку вільної основи неорганічною кислотою, як-от хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота тощо, або органічною кислотою, як-от оцтова кислота, трифтороцтова кислота, малеїнова кислота, бурштинова кислота, мигдалева кислота, фумарова кислота, малонова кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, гліколева кислота, саліцилова кислота, піранозидилова кислота, така як глюкуронова кислота або галактуронова кислота, альфа-гідроксикислота, така як лимонна кислота або винна кислота, амінокислота, така як аспарагінова кислота або глутамінова кислота, ароматична кислота, така як бензойна кислота або корична кислота, сульфонова кислота, така як п-толуолсульфонова кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота або подібна кислота. Приклади фармацевтично прийнятних солей включають сульфати, піросульфати, бісульфат, сульфіти, бісульфіти, фосфати, хлориди, броміди, йодиди, ацетати, пропіонати, деканоати, каприлати, акрилати, форміати, ізобутирати, капроати, гептаноати, пропіолати, оксалати, малонати, 8 UA 111360 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 сукцинати, суберати, себацати, фумарати, малеати, бутин-1,4-діоати, гексен-1,6-діоати, бензоати, хлорбензоати, метилбензоати, динітробензоати, гідроксибензоати, метоксибензоати, фталати, фенілацетати, фенілпропіонати, фенілбутирати, цитрати, лактати -гідроксибутирати, гліколяти, тартрати, манделати й сульфонати, такі як ксилолсульфонати, метансульфонати, пропансульфонати, нафталін-1-сульфонати і нафталін-2-сульфонати. Солі розкритих сполук, що містять карбоксильну або іншу кислотну функціональну групу, можуть бути отримані взаємодією з відповідною основою. Така фармацевтично прийнятна сіль може бути отримана з основою, яка дає фармацевтично прийнятний катіон, і до таких солей належать солі лужних металів (зокрема, натрію й калію), солі лужноземельних металів (зокрема, кальцію і магнію), солі алюмінію й амонієві солі, а також солі, отримані з фізіологічно прийнятними органічними основами, такими як триметиламін, триетиламін, морфолін, піридин, піперидин, піколін, дициклогексиламін, N,N’-дибензилетилендіамін, 2-гідроксіетиламін, біс(2гідроксіетил)амін, три(2-гідроксіетил)амін, прокаїн, дибензилпіперидин, дегідроабіетиламін, N,N’-бісдегідроабіетиламін, глюкамін, N-метилглюкамін, колідин, холін, хінін, хінолін і основні амінокислоти, такі як лізин і аргінін. Інші солі, які не є фармацевтично прийнятними солями, можуть застосовуватися при одержанні сполук за даним винаходом і повинні розглядатися як утворюючі ще один аспект винаходу. Такі солі, такі як оксалат або трифторацетат, які самі по собі не є фармацевтично прийнятними, можуть застосовуватися при одержанні солей, застосовних як проміжні сполуки при одержанні сполук за винаходом та їх фармацевтично прийнятних солей. Використовуваний у даному описі термін «сполуки формули (I)» відноситься до однієї або декількох сполук, відповідних формулі (I). Сполука формули (I) може існувати у твердій або рідкій формі. У твердому стані вона може існувати в кристалічній або некристалічній формі або у вигляді їх суміші. Для фахівця в даній галузі техніки буде очевидно, що кристалічні або некристалічні сполуки можуть утворювати фармацевтично прийнятні сольвати. В кристалічних сольватах молекули розчинника включаються в кристалічну решітку під час кристалізації. Сольвати можуть включати неводні розчинники, такі як, але без обмеження, етанол, ізопропанол, ДМСО, оцтова кислота, етаноламін або етилацетат, або вони можуть включати воду як розчинник, яка включена в кристалічну решітку. Сольвати, в яких розчинником, включеним у кристалічну решітку, є вода, зазвичай називають «гідратами». Гідрати включають стехіометричні гідрати, а також склади, що містять різні кількості води. Винахід включає все такі сольвати. Фахівці в даній галузі техніки також визнають, що деякі сполуки за винаходом, які існують у кристалічній формі, включаючи їх різні сольвати, можуть проявляти поліморфізм (тобто, здатність існувати в різних кристалічних структурах). Такі різні кристалічні форми зазвичай відомі як «поліморфи». Винахід включає все такі поліморфи. Поліморфи мають однаковий хімічний склад, але розрізняються по упаковці, геометричному розташуванню та іншим властивостям, що описують кристалічний твердий стан. Отже, поліморфи можуть мати різні фізичні властивості, такі як форма, щільність, твердість, деформованість, стійкість і розчинність. Поліморфи зазвичай показують різні температури плавлення, ІЧ-спектри й дифрактограми, що можна використовувати для ідентифікації. Фахівці в даній галузі техніки визнають, що різні поліморфи можна отримати, наприклад, шляхом зміни або підгонки умов реакції або реагентів, використовуваних при одержанні сполук. Наприклад, до поліморфів можуть привести зміни температури, тиск або заміна розчинника. Крім того, в певних умовах один поліморф може мимоволі перетворюватися на інший поліморф. Сполука формули (I) або її сіль можуть існувати в стереоізомерних формах (наприклад, коли містять один або декілька асиметричних атомів вуглецю). Окремі стереоізомери (енантіомери й діастереомери) та їх суміші включені в обсяг даного винаходу. Також зрозуміло, що сполука формули (I) або її сіль можуть існувати в таутомерних формах інших, ніж показані у формулах, і такі форми також входять у обсяг даного винаходу. Слід мати на увазі, що даний винахід включає всі комбінації й підгрупи певних груп, визначених у даному описі вище. Обсяг даного винаходу включає суміші стереоізомерів, а також очищені енантіомери або енантіомерно/діастереомерно збагачені суміші. Слід мати на увазі, що даний винахід включає всі комбінації й підгрупи певних груп, визначених у даному описі вище. Об'єкт винаходу також включає сполуки, що мітяться ізотопами, які ідентичні сполукам, описаним формулою (I) та іншими, але в тому випадку, коли один або декілька атомів замінено атомами, що мають атомну масу або масовий номер, що відрізняються від атомної маси або масового номера, зазвичай зустрічаються в природі. Приклади ізотопів, які можуть бути включені в сполуки за винаходом та їх фармацевтично прийнятні солі, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, сірки, фтору, йоду і хлору, такі як 2H, 3H, 11C, 13C, 9 UA 111360 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I і 125I. Сполуки за даним винаходом і фармацевтично прийнятні солі вказаних сполук, які містять вищезазначені ізотопи та інші ізотопи інших атомів, входять у обсяг даного винаходу. Мічені ізотопами сполуки за даним винаходом, наприклад, сполуки, в які введені радіоактивні ізотопи, такі як 3Н, 14С, застосовні в аналізах лікарських засобів і розподілу в тканинах-субстратах. Ізотопи тритований водень, тобто, 3Н, і вуглець-14, тобто, 14С, особливо переважні через легкість їх одержання і детектованість. Ізотопи 11С і 18F застосовні, зокрема, в РЕТ (позитронна емісійна томографія), та ізотопи 125I застосовні, зокрема, в SPECT (емісійна комп'ютерна томографія одиночних фотонів), застосовних при одержанні зображення головного мозку. Далі, заміна на важчі ізотопи, такі як дейтерій, тобто, 2Н, може дати деякі терапевтичні переваги, що приводять до більшої метаболічної стійкості, наприклад, зростання періоду напіввиведення in vivo, або зменшеним вимогам із дозування, й тому можуть бути переважні за певних обставин. Мічені ізотопами сполуки формули I та інших формул за винаходом, як правило, можуть бути отримані шляхом здійснення процедур, розкритих нижче на схемах і в прикладах, шляхом заміни реагенту, що не мітиться ізотопами, на легко доступний мічений ізотопами реагент. Визначення Терміни використовуються в межах їх набутих значень. Для ясності, але не для обмеження, наводяться визначення, викладені далі. Використовуваний у даному описі, якщо не вказане інше, термін «алкіл» (або «алкілен») стосується лінійного або розгалуженого алкілу, що переважно має від одного до дванадцяти атомів вуглецю, який може бути насиченим або ненасиченим, включеного в даний винахід. Приклади «алкілу», використовуваного в даному випадку, включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, ізобутил, н-бутил, трет-бутил, ізопентил, н-пентил тощо, а також їх заміщені версії. Використовуваний у даному описі, якщо не вказане інше, термін «заміщений алкіл» (або «алкілен») стосується лінійного або розгалуженого алкілу, що переважно має від одного до дванадцяти атомів вуглецю, який може бути насиченим або ненасиченим, з декількома ступенями заміщення, включеними в даний винахід, переважно, одним, двома або трьома. Відповідні замісники вибирають з групи, що складається з ненасиченого (С3-С7) циклоалкілу, метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, бутилу, трет-бутилу, дифторметилу, трифторметилу, галогену, аміно, заміщеного аміно, сечовини, ціано, гідроксилу, алкокси, алкілтіо, алкілсульфонілу, сульфонаміду, групи карбонової кислоти (наприклад, СООН), складноефірної групи (наприклад, метилового ефіру, етилового ефіру) й карбоксамідної групи. Використовуваний у даному описі, якщо не вказане інше, термін «заміщений аміно» позначає -NR’R”, де кожен з R’ і R” вибирають незалежно з групи, що включає водень, незаміщений (С1-С6) алкіл, ацил, незаміщений (С 3-С7) циклоалкіл, при цьому, щонайменше, один з R’ і R” не є воднем. Приклади заміщеного аміно включають, але не обмежуються вказаним, алкіламіно, діалкіламіно, ациламіно і циклоалкіламіно. Використовуваний у даному описі, якщо не вказане інше, термін «арилокси» відноситься до групи -О-(С1-С6) алкіларил. Приклади -О-(С1-С6) алкіларилу включають, але не обмежуються вказаним, фенілметокси, нафтилметокси. Використовуваний у даному описі, якщо не вказане інше, термін «арилалкіл» відноситься до групи -(С1-С6) алкіларил. Приклади -(С1-С6) алкіларилу включають, але не обмежуються вказаним, фенілметил, нафтилметил. Використовуваний у даному описі, якщо не вказане інше, термін «циклоалкіл» відноситься до незаміщеного або заміщеного моно- або поліциклічного неароматичного насиченого циклу, який необов'язково включає алкіленовий лінкер, через який може приєднуватися циклоалкіл. Відповідні замісники вказані у визначенні «заміщений». Приклади «циклоалкільних груп» включають, але не обмежуються вказаним, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил тощо, а також їх незаміщені й заміщені версії. Використовуваний у даному описі, якщо не вказане інше, термін «алкокси» стосується групи a a -OR , де R означає (С1-С4) алкіл або циклоалкіл, визначені вище. Використовуваний у даному описі, якщо не вказане інше, термін «амід» відноситься до групи c d c d с C(O)NR R , де R і R є, кожен незалежно, Н або (С1-С6) алкіл, або R є останньою частиною природної або неприродної амінокислоти. Використовуваний у даному описі, якщо не вказане інше, термін «гетероцикл» або «гетероцикліл» або «гетероциклічний» відноситься до незаміщеної і заміщеної моно- або поліциклічної неароматичної системи, що містить один або декілька гетероатомів. Переважні гетероатоми включають N, O і S, у тому числі N-оксиди, сульфоксиди й діоксиди. Переважно цикл є трьох-восьмичленним і є або повністю насиченим або має один або більше ступенів ненасиченості. Дане визначення охоплює декілька ступенів заміщення. Приклади 10 UA 111360 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 «гетероциклічних» груп включають, але не обмежуються вказаним, тетрагідрофураніл, піраніл, 1,4-діоксаніл, 1,3-діоксаніл, піперидиніл, піролідиніл, морфолініл, азетидиніл, піперазиніл, піролідиноніл, піперазиноніл, піразолідиніл та їх різні таутомери. Використовуваний у даному описі, якщо не вказане інше, термін «арил», якщо не визначено інакше, позначає ароматичну вуглеводневу циклічну систему. Циклічна система може бути моноциклічною або поліциклічною конденсованою (наприклад, біциклічною, трициклічною тощо), заміщеною або незаміщеною. Циклічна система С6, тобто, фенільний цикл, є відповідною арильною групою. В різних втіленнях поліциклічний цикл є біциклічною арильною групою, де відповідними біциклічними арильними групами є групи С8-С12 або С9-С10. Відповідною поліциклічною арильною групою є нафтильний цикл, який має 10 атомів вуглецю. Відповідні замісники для арилу описані нижче у визначенні «необов'язково заміщений». Використовуваний у даному описі, якщо не вказане інше, термін «гетероарил», якщо не визначається інакше, позначає ароматичну циклічну систему, що містить атом(и) вуглецю й щонайменше один гетероатом. Гетероарил може бути моноциклічним або поліциклічним, заміщеним або незаміщеним. Моноциклічна гетероарильна група може мати 1-4 гетероатоми в циклі, тоді як поліциклічна гетероарильна група може містити 1-10 гетероатомів. Поліциклічний гетероарильний цикл може містити конденсуючі спіро або місточкові сполуки, наприклад, біциклічний гетероарил є поліциклічним гетероарилом. Біциклічні гетероарильні цикли можуть містити від 8 до 12 атомів-членів. Моноциклічні гетероарильні цикли можуть містити від 5 до 8 атомів-членів (атомів вуглецю або гетероатомів). Приклади гетероарильних груп включають, але не обмежуються вказаним, бензофуран, бензотіофен, фуран, імідазол, індол, ізотіазол, оксазол, піразин, піразол, піридазин, піридин, піримідин, пірол, хінолін, хіназолін, хіноксалін, тіазол і тіофен. Відповідні замісники для гетероарилу описані нижче у визначенні «необов'язково заміщений». Використовуваний у даному описі, якщо не вказане інше, термін «ціано» відноситься до групи -CN. Використовуваний у даному описі, якщо не вказане інше, термін «ацил» відноситься до групи -C(O)Rb, де Rb означає алкіл, циклоалкіл або гетероцикліл, кожен з яких має значення, вказані в даному описі. Використовуваний у даному описі, якщо не вказане інше, термін «необов'язково» означає, що по суті описана(і) подія(ї) може(можуть) або не може(можуть) мати місця, і включає як подію(ї), яка(і) відбувається(ються), так і подію(ї), яка(і) не відбувається(ються). Використовуваний у даному описі, якщо не вказане інше, вираз «заміщений» або його варіації відзначають необов'язкове заміщення, включаючи декілька ступенів заміщення, однією або декількома групами-замісниками, переважно, однією, двома або трьома. Вираз не слід інтерпретувати як дублікат замісників, що описані й відображені в даному описі. Відповідні групи-замісники включають ацил, (С1-С6) алкіл, заміщений (С1-С6) алкіл, незаміщений (С3-С7) циклоалкіл, алкілсульфоніл, алкокси, алкоксикарбоніл, ціано, галоген, сечовину, амід, гідроксил, оксо й нітро. Фармацевтичні композиції Винахід також відноситься до фармацевтичної композиції (також називаної фармацевтичним препаратом), що включає сполуку формули I або її фармацевтично прийнятну сіль і один або декілька ексципієнтів (також називаних у галузі фармацевтики носіями й розчинниками). Ексципієнти застосовні в тому сенсі, що є сумісними з іншими інгредієнтами препарату й нешкідливі для їх реципієнтів (тобто, пацієнтів). Згідно з іншим аспектом, винахід відноситься до способу одержання фармацевтичної композиції, що включає змішування (або підмішування) сполуки формули I або її солі з, щонайменше, одним ексципієнтом. Фармацевтичні композиції можуть перебувати в стандартній лікарській формі, що містить заздалегідь встановлену кількість активного інгредієнта на стандартну дозу. Така одиниця може містити терапевтично ефективну дозу сполуки формули I або її солі або частину терапевтично ефективної дози, так що декілька стандартних лікарських форм можуть вводитися зараз для досягнення бажаної терапевтично ефективної дози. Переважними стандартними лікарськими формами є форми, що містять добову дозу активного інгредієнта або субдозу, як описано вище, або її відповідну частину. Крім того, такі фармацевтичні композиції можна отримати будь-яким зі способів, добре відомих у техніці фармацевтики. Фармацевтичні композиції можна адаптувати для введення будь-яким відповідним шляхом, наприклад, пероральним (включаючи трансбукальний або сублінгвальний), ректальним, назальним, місцевим (включаючи трансбукальний, сублінгвальний або трансдермальний), вагінальним або парентеральним (включаючи підшкірний, внутрішньом'язовий, 11 UA 111360 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 внутрішньовенний або інтрадермальний) шлях. Такі композиції можна отримати будь-яким зі способів, добре відомих у техніці фармацевтики, наприклад, шляхом приведення в контакт активного інгредієнта з ексципієнтом(ами). Фармацевтичні композиції, коли адаптовані для перорального введення, можуть знаходитися в дискретних одиницях, таких як пігулки або капсули; порошки або гранули; розчини або суспензії у водних або неводних рідинах; їстівні пінки або креми; рідкі емульсії «масло у воді» або рідкі емульсії «вода в маслі». Сполука або її сіль за винаходом або фармацевтична композиція за винаходом також можуть бути включені до складу льодяників, вафель і tongue tape для введення як «швидкорозчинного» лікарського засобу. Наприклад, для перорального введення у формі пігулки або капсули активний компонент лікарського засобу можна об'єднати з пероральним нетоксичним фармацевтично прийнятним інертним носієм, таким як етанол, гліцерин, вода тощо. Порошки або гранули отримують, подрібнюючи сполуку до часток відповідного малого розміру і змішуючи з відповідним чином подрібненим фармацевтичним носієм, таким як їстівний вуглевод, такий як, наприклад, крохмаль або маніт. Можуть бути також наявними коригенти, консерванти, диспергуючі речовини і фарбники. Капсули одержують, отримуючи порошкоподібну суміш, як описано вище, і наповнюючи желатинові або нежелатинові оболонки. Перед операцією наповнення в порошкоподібну суміш можуть бути додані гліданти й змащувальні речовини, такі як колоїдний діоксид кремнію, тальк, стеарат магнію, стеарат кальцію, твердий поліетиленгліколь. Також може бути додана речовина, сприяюча розсипу, або солюбілізатор для поліпшення доступності лікарського засобу, коли капсулу проковтують. Крім того, коли бажано або необхідно, в суміш також можуть бути включені відповідні єднальні речовини, змащувальні речовини, речовини, сприяючі розсипу, і фарбники. Відповідні єднальні речовини включають крохмаль, желатин, природні цукру, такі як глюкоза або беталактоза, підсолоджувальні добавки на основі кукурудзи, природні й синтетичні смоли, такі як аравійська камедь, трагакант, альгінат натрію, карбоксиметилцелюлоза, поліетиленгліколь, віск і подібні речовини. Змащувальні речовини, використовувані в таких лікарських формах, включають олеат натрію, стеарат натрію, стеарат магнію, бензоат натрію, ацетат натрію, хлорид натрію й подібні речовини. Речовини, сприяючі розсипу, включають, без обмеження, крохмаль, метилцелюлозу, агар, бентонит, ксантанову камедь і подібні речовини. Пігулки отримують, наприклад, отримуючи порошкоподібну суміш, гранулюючи або грудкуючи її, додаючи змащувальну речовину й речовину, сприяючу розсипу, і пресуючи в пігулки. Порошкоподібну суміш отримують, змішуючи сполуку, подрібнену відповідним чином, з розчинником або основою, описаними вище, і, необов'язково, з єднальною речовиною, як-от карбоксиметилцелюлоза і альгінат, желатин або полівінілпіролідон, сповільнювачем розчинення, таким як парафін, прискорювачем всмоктування, таким як четвертинна сіль, і абсорбентом, таким як бентоніт, каолін або дикальційфосфат. Порошкоподібну суміш можна гранулювати, змочуючи єднальною речовиною, як-от сироп, крохмальна паста, рослинний клей acadia або розчини целюлози або полімерних матеріалів, і продавлюючи через сито. Як альтернатива грануляції, порошкоподібну суміш можна пропустити через таблетуючу машину, й отриманий продукт є недосконалими грудками, зруйнованими до гранул. Гранули можна «змастити» для запобігання прилипанню до голівок, що оформляють пігулки, за допомогою додавання стеаринової кислоти, солі стеарату, тальку або мінерального масла. Потім суміш з додаванням змащувальної речовини пресують у пігулки. Сполуку або її сіль за даним винаходом також можна об'єднати з вільно текучим інертним носієм і безпосередньо спресувати в пігулки без проходження стадій гранулювання або грудкування. Можна забезпечити прозоре захисне покриття, що складається з тонкої плівки з шелаку, покриття з цукру або полімерного матеріалу, й обробне покриття з воску. В такі покриття можна додавати фарбники для того, щоб розрізняти різні дозування. Пероральні рідкі препарати, такі як розчини, сиропи й еліксири, можна отримати в стандартній лікарській формі так, що дану кількість містить заздалегідь встановлена кількість активного інгредієнта. Сиропи можна отримати, розчиняючи сполуку або її сіль за винаходом у відповідно коригованому водному розчині, тоді як еліксири отримують з використанням нетоксичного спиртного носія. Суспензії можна отримати, диспергуючи сполуку або її сіль за винаходом у нетоксичному носії. Також можуть бути додані солюбілізатори й емульгатори, такі як етоксиловані ізостеарилові спирти й поліоксіетиленсорбітові ефіри, консерванти, аромати, такі як м'ятне масло, природні підсолоджувальні речовини, сахарин або інші штучні підсолоджувальні речовини, й подібні добавки. У відповідному випадку стандартні лікарські форми можуть бути мікроінкапсульованими. 12 UA 111360 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Також можна отримати препарат з пролонгованим або відстроченим вивільненням лікарського засобу, наприклад, шляхом нанесення покриття або закладаючи частки матеріалу в полімери, віск або подібний матеріал. У даному винаході переважними для доставки фармацевтичній композиції є пігулки й капсули. Використовуваний у даному описі термін «лікування» включає профілактику і відноситься до полегшення специфічного стану, усунення або зниження одного або декількох симптомів стану, уповільнення або припинення розвитку стану й запобігання або відстрочення рецидиву стану в пацієнта або суб'єкта, раніше ураженого або зі встановленим діагнозом захворювання. Профілактику (або запобігання або відстрочення початку захворювання) типово здійснюють, призначаючи лікарський засіб так само або подібно до того, як він призначався б пацієнтові з розвинутим захворюванням або станом. Даний винахід відноситься до способу лікування ссавця, зокрема, людини, страждаючої на ожиріння, діабет, гіпертензію, депресію, стан тривоги, лікарську залежність, наркоманію або їх комбінації. Таке лікування включає стадію введення вказаному ссавцеві, зокрема, людині, терапевтично ефективної кількості сполуки формули I або її солі. Лікування також може включати стадію введення вказаному ссавцеві, зокрема, людині, терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, що містить сполуку формули I або її сіль. Використовуваний у даному описі термін «ефективна кількість» позначає кількість лікарського засобу або фармацевтичного засобу, яка приводитиме до біологічної або медичної реакції тканини або системи тварини або людини, якої домагається, наприклад, дослідник або практикуючий лікар. Термін «терапевтично ефективна кількість» позначає будь-яку кількість, яка, при порівнянні з відповідним суб'єктом, який таку кількість не отримує, приводить до покращуваного лікування, загоєння, запобігання або зменшення інтенсивності захворювання, розладу або побічної дії, або зниження швидкості прогресу захворювання або розладу. Термін також включає у свій обсяг кількості, ефективні для посилення нормальної фізіологічної функції. Для застосування в терапії терапевтично ефективні кількості сполуки формули I, а також її солі, можуть вводитися у вигляді необробленого хімічного продукту. Крім того, активний інгредієнт може бути наявним у вигляді фармацевтичної композиції. Хоча можливо, що для застосування в терапії терапевтично ефективна кількість сполуки формули I або її солі може вводитися у вигляді необробленого хімічного продукту, зазвичай вона присутня як активний інгредієнт фармацевтичної композиції або препарату. Точна терапевтично ефективна кількість сполуки або її солі за винаходом залежатиме від ряду чинників, включаючи, але не обмежуючись вказаним, вік і масу суб'єкта (пацієнта), якого лікують, конкретний розлад, що вимагає лікування, і його важкість, природу фармацевтичного препарату/композиції та спосіб введення, і зрештою буде розпорядження лікаря або ветеринара. Типова сполука формули I або її сіль призначатимуться для лікування в інтервалі приблизно від 0,1 до 100мг/кг маси тіла реципієнта (пацієнта, ссавця) на добу, і частіше в інтервалі приблизно від 0,1 до 10 мг/кг маси тіла на добу. Прийнятні добові дози можуть складати від приблизно 1 до приблизно 1000 мг/добу, і переважно, від приблизно 1 до приблизно 100 мг/добу. Така кількість може надаватися в одній дозі на добу або в декількох (наприклад, два, три, чотири п'яти або більш) субдозах на добу, так, щоб загальна доза була тією самою. Ефективну кількість соли сполуки можна визначити як частину ефективної кількості сполуки формули I як такої. Подібні дозування повинні відповідати в разі лікування (в тому числі, профілактики) інших станів, віднесених в даному описі до придатних для лікування. Як правило, визначення відповідного дозування може бути легко виконане фахівцем у галузі медицини або фармацевтики. Крім того, даний винахід включає сполуку формули I або її сіль або фармацевтичну композицію з ними у поєднанні з, щонайменше, одним іншим лікарським засобом проти ожиріння й, щонайменше, одним лікарським засобом проти діабету. Такі лікарські засоби проти ожиріння можуть включати, наприклад, метформін (або глюкофаг), антагоністи рецептора Св1, агоністи GLP-1, опіоїдні антагоністи й інгібітори повторного поглинання нейротрансмітерів. Коли сполуку за винаходом використовують у комбінації з іншим лікарським засобом проти ожиріння або лікарським засобом проти діабету, фахівцям у даній галузі техніки слід визнати, що кожна сполука або лікарський засіб у комбінації можуть відрізнятися від випадку, коли лікарський засіб або сполуку використовують одну. Відповідні дози будуть легко оцінені й визначені фахівцями в даній галузі техніки. Відповідні дози сполуки формули I або її солі та іншого(их) терапевтично активного(их) засобу(засобів) і відносний час введення вибиратимуться з метою досягнення потрібної комбінованої терапевтичної дії і згідно з компетенцією й рішенням лікаря або 13 UA 111360 C2 5 10 15 20 практикуючого лікаря. Одержання сполук Загальні схеми синтезу Сполуки за даним винаходом можна отримати різними способами, в тому числі, добре відомими стандартними синтетичними методами. Загальні схеми пояснень синтезу наводяться нижче, й далі в робочих прикладах отримують конкретні сполуки за винаходом. Фахівцеві в даній галузі техніки буде зрозуміло, що якщо замісник, описаний у даному випадку, несумісний з методами синтезу, описаними в даному описі, замісник може бути захищений відповідною захисною групою, яка стійка в умовах реакції. Захисну групу можна видалити у відповідний момент у послідовності реакцій і отримати потрібну проміжну сполуку або цільову сполуку. На всіх схемах, описаних нижче, захисні групи для чутливих або реакційноздатних груп використовуються за необхідності згідно із загальними принципами синтетичної хімії. Із захисними групами працюють згідно із стандартними методами органічного синтезу (T.W. Green and P.G.M. Wuts (1991), Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, робота включена як посилання у зв'язку із захисними групами). Такі групи видаляють на зручній стадії синтезу сполуки з використанням способів, які сповна очевидні для фахівців у даній галузі техніки. Вибір способів, а також умов реакцій і порядку їх здійснення повинен узгоджуватися з одержанням сполук за даним винаходом. Синтез сполук загальної формули (I) та їх фармацевтично прийнятних похідних і солей може здійснюватися фахівцем у даній галузі техніки так, як описано нижче на схемах 1-10. У подальшому описі групи мають значення, вказані для сполук формули (I) вище, якщо не вказане інше. Вихідні матеріали є комерційно доступними або виходять з комерційно доступних вихідних матеріалів з використанням способів, відомих фахівцям у даній галузі техніки. 25 30 35 40 Схема 1. Реагенти й умови: а) NaN3, MeSO3H, CH2Cl2, КТ; b) NаH, BrCH2CO2Et, ТГФ, КТ; с) Pd(OAc)2, Cs2CO3, X-Phos, толуол, 120 °С; d) ТГФ, Et3N, КТ; e) 3 % HCl-MeOH, КТ; f) CH3CN, Et3N, 80 °С; g) NH3, діоксан, КТ; h) LіOH, діоксан-H2O, КТ. Сполуку формули (I) можна отримати так, як пояснюється на схемі 1. Проміжну сполуку А можна отримати перегрупуванням 5-бром-1-інданону за допомогою NaN3 в MeSO3H у розчинниках, таких як CH2Cl2. Алкілування проміжної сполуки А відповідним алкілгалогенідом, таким як етилбромацетат, у присутності відповідної основи, такої як NаH, дає проміжну сполуку В. Проміжну сполуку А також можна алкілувати так само і обробити далі схоже з проміжною сполукою А. Потім проміжну сполуку В можна піддати амінуванню в умовах за Бухвальдом з використанням відповідного аміну у присутності таких реагентів, як ацетат паладію, ліганду, такого як X-PHOS, і основи, такої як карбонат цезію, в толуолі при 120 °С. Потім отриману таким чином проміжну сполуку С можна ввести в поєднання з відповідним чином заміщеним хлорангідридом і отримати D. Десилілування проміжної сполуки D за стандартних умов у кислому середовищі веде до Е, яке потім піддають реакції замикання циклу, нагріваючи реакційну суміш в ацетонітрилі при 80 °С у присутності основи, такої як триетиламін, і отримують F. Заміна залишку хлору в проміжній сполуці F на аміногрупу шляхом обробки 14 UA 111360 C2 аміаком при кімнатній температурі приводить до сполук формули (I) (1a). Гідроліз складноефірної групи у сполуці 1а за допомогою основи LіOH дає іншу сполуку формули (I) (1b). 5 10 15 Схема 2. Реагенти й умови: а) NH2(CH2)2OTBDMS, Pd(OAc)2, Cs2CO3, X-PHOS, толуол, 120 °С; b) ТГФ, Et3N, КТ; с) 3 % HCl-MeOH, КТ; d) CH3CN, Et3N, 80 °С; e) NH3, діоксан, КТ. Сполуку формули (I) також можна отримати так, як пояснюється на схемі 2. Проміжну сполуку Н можна отримати амінуванням відповідної бромзаміщеної гетероциклічної сполуки G відповідним аміном із захисною групою в стандартних умовах за Бухвальдом. Бромід G або є комерційно доступним, або синтезується згідно із стандартними методами органічного синтезу, відомими фахівцям у даній галузі техніки, з використанням або без відповідних захисних груп. Потім проміжний амін Н можна перетворити на третинний амід I за допомогою відповідним чином заміщеного хлорангідриду з використанням триетиламіну як основи. Десилілування проміжної сполуки I з подальшим замиканням циклу отриманого спирту J при нагріванні в ацетонітрилі дає проміжну сполуку K. Заміна залишку хлору в проміжній сполуці K на аміногрупу шляхом обробки аміаком при кімнатній температурі приводить до сполук формули (I) (1с). При необхідності сполуки 1с можна піддати реакції видалення захисної групи з функціональної групи за стандартних умов для видалення групи, яку вводили під час одержання броміду G. 20 25 Схема 3. Реагенти й умови: а) NH2NH2.H2O, EtOH, 80 °С; b) алілбромід, KОН, NаOH, 100 °С; c) бензилбромід, NаH, ДМФА, КТ; d) Fe/NH4Cl, EtOH-H2O, 85 °С; e) Br(CH2)2OTBDMS, CH3CN, K2CO3, 80 °С; f) DCM, Et3N, КТ; g) 3 % HCl-MeOH, КТ; h) CH3CN, Et3N, 80 °С; i) NH3, діоксан, КТ; j) 10 % Pd/C, H2, MеOH, КТ. Сполуку формули (I) також можна отримати так, як пояснюється на схемі 3. Комерційно 15 UA 111360 C2 5 10 15 20 25 доступну 2-хлор-5-нітробензойну кислоту L обробляють гідразингідратом у киплячому етанолі, й отримують індазолон М. Потім проміжну сполуку М захищають двома групами: спочатку алільною групою по азоту аніліну, й отримують N, і потім групою бензилу по азоту лактаму, й отримують О. Потім проміжну сполуку О відновлюють до відповідного аміну Р у стандартних умовах. Потім анілін Р алкілують відповідним алкілбромідом, і отримують Q, яку потім перетворюють на третинний амід R з використанням відповідним чином заміщеного хлорангідриду. Десилілування проміжної сполуки R з подальшим замиканням циклу отриманого спирту S при нагріванні в ацетонітрилі дає проміжну сполуку Т. Заміна залишку хлору в проміжній сполуці Т на аміногрупу шляхом обробки аміаком при кімнатній температурі приводить до сполук формули (I) (1d). Видалення групи бензилу від азоту лактаму сполуки 1d з супутнім відновленням олефіну в алільній частині дає іншу сполуку формули (I) (1е). Схема 4. Реагенти й умови: а) NH2(CH2)2OTBDMS, Pd(OAc)2, Cs2CO3, X-Phos, толуол, 120 °С; b) DCM, Et3N, КТ; с) 3 % HCl-MeOH, КТ; d) CH3CN, Et3N, 80 °С; e) NH3, діоксан, КТ. Сполуку формули (I) також можна отримати так, як пояснюється на схемі 4. Відповідним чином заміщений індол або його похідну U можна піддати амінуванню в умовах за Бухвальдом з використанням відповідного аміну в присутності таких реагентів, як ацетат паладію, ліганду, такого як X-PHOS, і основи, як-от карбонат цезію, в толуолі при 120 °С. Потім отриману таким чином проміжну сполуку V можна ввести в поєднання з відповідним чином заміщеним хлорангідридом і отримати W. Десилілування проміжної сполуки W в стандартних умовах у кислому середовищі веде до Х, яку потім піддають реакції замикання циклу, нагріваючи реакційну суміш в ацетонітрилі при 80 °С у присутності основи, як-от триетиламін, і отримують Y. Заміна залишку хлору в проміжній сполуці Y на аміногрупу шляхом обробки аміаком при кімнатній температурі приводить до сполук формули (I) (1f). 16 UA 111360 C2 5 10 15 20 25 Схема 5. Реагенти й умови: а) R4-Br/R4-I, Cs2CO3, ДМФА, 100 °С; b) Cu(I)Br, Cu(OAc)2, K2CO3, NаOH, 140 °С; с) Cu(I)Br, Cu(OAc)2, K2CO3, NаOH, ДМФА, 110 °С; d) R4-B(ОН)2, 2,2’-біпіридин, Na2CO3, Cu(OAc)2, DCE, 110 °С; e) Cs2CO3, ДМФА, 100 °С. Сполуку формули (I) також можна отримати через проміжні сполуки U, AA і АВ як пояснюється на схемі 5. Відповідним чином заміщений індол або його похідну Z алкілують з використанням відповідного алкілброміду R4-Br (або йодиду R4-I) або арил/гетероарилборонової кислоти R4-B(ОН)2, відповідно, в стандартних умовах, і отримують проміжну сполуку U з блокованим азотом. Таку сполуку можна перетворити на сполуку формули (I) 1g, використовуючи таку проміжну сполуку U за схемою 4. Так само Z також можна арилювати в умовах каталізу сполуками міді бромідом міді(I) і ацетатом міді з використанням відповідним чином заміщеного арилйодиду з утворенням проміжної сполуки АА. Таку проміжну сполуку можна знову трансформувати в сполуку формули (I) (1h) за схемою 4. Проміжну сполуку Z можна обробити 2-хлорзаміщеними гетероциклічними сполуками при нагріванні у присутності слабкої основи, такої як карбонат цезію. Отриману таким чином проміжну сполуку АВ можна трансформувати в сполуку формули (I) 1i за схемою 4. Схема 6. Реагенти й умови: а) АсОН, 120 °С; b) Cu(I)Br, Cu(OAc)2, K2CO3, NаOH, 140 °С. Сполуку формули (I) також можна синтезувати через проміжну сполуку АЕ, синтез якої показаний на схемі 6. Відповідним чином заміщений фенілгідразин АС нагрівають з відповідним чином α-заміщеним альдегідом в оцтовій кислоті при 120 °С, і отримують 3-заміщений індол Аd. Потім проміжну сполуку Аd уводять у поєднання з відповідним чином заміщеним арил- або гетероарилйодидом в умовах каталізу сполуками міді (подібно до описаної для синтезу проміжної сполуки АА), і отримують проміжну сполуку АЕ. Потім таку сполуку можна піддати синтетичній послідовності, схожій з послідовністю на схемі 4, і отримати сполуку формули (I) 1j. 30 35 Схема 7. Реагенти й умови: а) R5-B(ОН)2, АсОН, Pd(OAc)2, ацетат міді(II), 25 °С; b) R4-Br/R4-I, Cs2CO3, ДМФА, 25 °С; с) BBr3, DCM, 0 °С; d) трифторметан-сульфоновий ангідрид, Py, DCM, 0 °С. Сполуку формули (I) також можна синтезувати через проміжну сполуку АJ, синтез якої описаний на схемі 7. Комерційно доступний 5-метоксііндол AF заміщають відповідно групою R5 з використанням R5-заміщеної боронової кислоти в умовах каталізу паладієм, і отримують 2заміщену похідну індолу AG. Проміжну сполуку AG у свою чергу алкілують (або арилюють) у стандартних умовах з використанням відповідного алкілуючого агента, такого як R 4-бромід (або відповідний йодид), і отримують АН. Деметилування метоксигрупи трибромідом бору й обробка 17 UA 111360 C2 трифторметансульфоновим ангідридом отриманої проміжної сполуки AI дає відповідним чином заміщену похідну індолу AJ. Потім отриману проміжну сполуку піддають різним стадіям синтезу за схемою 4, і отримують сполуку формули (I) 1k. 5 10 15 Схема 8. Реагенти й умови: а) К-трет-obu, ДМФА -20 °С; b) 10 % Pd/C, етанол, 27 °С; с) R 4Br/R4-I, Cu(OAc)2, CuBr, K2CO3, NаOH, ДМФА, 80 °С. Сполуку формули (I) також можна синтезувати через проміжну сполуку АТ, синтез якої описаний на схемі 8. Проміжну сполуку АМ можна отримати реакцією перенесення ціанометильної групи з використанням такого агента, як AL, при обробці субстрату АК у присутності сильної основи, такої як трет-бутоксид калію. Потім нітроарен АМ можна піддати відновленню з використанням паладію-на-вугіллі, й отриманий перехідний анілін конденсується внутрішньомолекулярно й циклізується з утворенням індолу AN, за рахунок чого втрачається еквівалент аміаку. Потім AN можна відповідним чином алкілувати (або арилювати) в стандартних умовах з утворенням АТ. Фторіндол АТ можна провести через стадії, подібні до стадій, описаних на схемі 7 для проміжної сполуки АН, з подальшими стадіями за схемою 4, що у результаті веде до синтезу сполук формули (I) 1l. 20 25 30 Схема 9. Реагенти й умови: а) Br(CH2)2OTBDMS, K2CO3, ACN, 80 °С; b) DCM, Et3N, КТ; с) 3 % HCl-MeOH, КТ; d) CH3CN, Et3N, 80 °С; e) NH3, діоксан, КТ; f) ТФК, анізол, 90 °С; g) K3РO4 двоосновний, CUI (1S,2S)-циклогексан-1,2-діамін, 1,4-діоксан, 110 °С; h) R4-Br, Cs2CO3, ДМФА, 25 °С. На схемі 9 описана інша методологія синтезу сполук формули (I). п-Метоксибензиламін алкілують TBS-захищеним брометанолом у ацетонітрилі при нагріванні з використанням слабкої основи, такої як карбонат калію, й отримують вторинний амін AQ. Проміжну сполуку АQ перетворюють на третинний амін AR після обробки відповідним чином заміщеним хлорангідридом у стандартних умовах. Десилілування AR у кислому середовищі з подальшою 18 UA 111360 C2 5 реакцією замикання циклу в отриманому спирті при нагріванні в ацетонітрилі дає РМВзаміщений оксазепінон АТ. Конверсію хлор-групи в АТ у амін здійснюють обробкою аміаком у діоксані, й отримують AU. Видалення РМВ-групи в середовищі з ТФК у присутності акцептора анізолу при 90 °С дає ключову проміжну сполуку AV. Потім оксазепінон АТ уводять у поєднання з відповідним чином заміщеним 5-хлоріндолом АХ в умовах каталізу сполуками міді, й отримують сполуку формули (I) 1m. Саму проміжну сполуку АХ можна отримати алкілуванням 5хлоріндолу AW відповідним бромідом (або йодидом) у стандартних умовах. 10 15 20 25 30 35 40 Схема 10. Реагенти й умови: а) хлорид ди(циклопента-2,4-дієн-1-іл) цирконію(IV), етоксіетин, DCM, КТ; b) K3РO4 двоосновний, Pd(OAc)2, дициклогексил(2’,6’-диметокси[1,1’-біфеніл]-2-іл) фосфін, ACN, 80 °С; с) АсОН, 140 °С. Сполуку формули (I) також можна синтезувати через проміжні сполуки, такі як AW, як описано на схемі 10. Різні заміщені індоли, представлені AW, можна синтезувати, виходячи з етоксивінілборонату AZ, який сам отримують обробкою борану пінаколату AY етоксіетином у присутності цирконієвого каталізатора при кімнатній температурі. Потім проміжну сполуку AZ обробляють 2,4-дихлорзаміщеним аніліном в умовах з паладієвим каталізатором з використанням відповідного ліганду й основи, як-от дикалійфосфат, і отримують анілін ВА. Потім проміжну сполуку ВА нагрівають в оцтовій кислоті при 140 °С, і отримують індол AW. Потім проміжну сполуку AW проводять через відповідні стадії синтезу, описані на схемі 9, і нарешті отримують сполуку формули (I) 1n. Експериментальний розділ Наведені далі приклади пояснюють винахід. Вказані приклади не призначені для обмеження обсягу даного винаходу, а є керівництвом для фахівців у даній галузі техніки з одержання та застосування сполук, композицій і способів за даним винаходом. Хоча описані конкретні втілення даного винаходу, фахівцям буде зрозуміло, що можна здійснити різні зміни й модифікації без відходу від суті й обсягу винаходу. Якщо не вказане інше, реагенти є комерційно доступними, або їх отримують згідно з процедурами, описаними в літературі. Символи й умовні позначення, використовувані в описах способів, на схемах і в прикладах, відповідають використовуваним у сучасній науковій літературі, наприклад, у Journal of the American Chemical Society, або в Journal of Biological Chemistry. У прикладах: Хімічні зсуви виражені в частинках на мольйон (мд). Константи взаємодії (J) наводяться в одиницях герц (Гц). Картини розщеплювання описують уявні мультиплетності й позначаються як с (синглет), д (дублет), т (триплет), к (квартет), дд (подвійний дублет), дт (потрійний дублет), м (мультиплет), розш (розширений). Колонкову флеш-хроматографію виконують на силікагелі. Використовуваними програмами назв сполук є ACDLABs 11.0 Namebatch, ACD IUPAC або Chem Draw. Абревіатури Ас ACN АсОН BBr3 CH2Cl2 СН3CN Cs2CО3 Cu(I) Br Cu(ОАс)2 ацетил ацетонітрил оцтова кислота трибромід бору дихлорметан ацетонітрил карбонат цезію бромід міді(I) ацетат міді(II) 19 UA 111360 C2 DCE дихлоретан DCМ дихлорметан ДМФА диметилформамід ДМСО диметилсульфоксид Et3N триетиламін г грам Година години LіOH гідроксид літію K2CО3 карбонат калію t K OBu трет-бутоксид калію KOH гідроксид калію m/z відношення маси до заряду МеOH метанол МеSO3H метилсульфонова кислота ммоль Мілімоль Na2CО3 карбонат натрію NaН гідрид натрію NaN3 азид натрію NаOH гідроксид натрію ЯМР ядерний магнітний резонанс Pd Паладій Pd/С паладій-на-вугіллі Pd(Оас)2 ацетат паладію(II) Pу Піридин rt кімнатна температура TBAF фторид тетрабутиламонію TBDMS (TBS) трет-бутилдиметилсиліл Tf2O трифторметансульфоновий ангідрид ТФК трифтороцтова кислота ТFAA ангідрид трифтороцтової кислоти ТГФ тетрагідрофуран X-PHOS 2-дициклогексилфосфіно-2’,4’,6’-триізопропілбіфеніл Приклад 1. 2-(6-(4-Аміно-5-оксо-5,6,7,8-тетрагідрооксепіно(2,3-d)піримідин-6-іл)-2-метил-1оксо-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-іл)оцтова кислота 5 Реагенти й умови: а) NaN3, MeSO3H, CH2Cl2, КТ, 8 годин; b) NаH, BrCH2CO2Et, ТГФ, КТ, 5 годин; с) NH2(CH2)2OTBDMS, Pd(OAc)2, Cs2CO3, X-PHOS, толуол, 120 °С, 24 години; d) ТГФ, Et3N, КТ, 16 годин; e) 3 % HCl-MeOH, КТ, 4 години; f) CH3CN, Et3N, 80 °С, 16 годин; g) NH3, діоксан, КТ, 16 годин; h) LіOH, діоксан-H2O, КТ, 16 годин. 20 UA 111360 C2 Процедури 2-(6-(4-Аміно-5-оксо-5,6,7,8-тетрагідрооксепіно(2,3-d)піримідин-6-іл)-2-метил-1-оксо-1,2,3,4тетрагідронафталін-2-іл)оцтова кислота 6-Бром-3,4-дигідроізохінолін-1(2Н)-он (1А) 5 10 15 20 25 30 35 40 До розчину 5-бром-1-інданону (10 г, 47,39 ммоль) у 40 мл суміші метансульфонової кислоти й дихлорметану (1:1) при 0-5 °С додають по частинах NaN3 (6,2 г, 94,78 ммоль). Отриману суміш перемішують протягом 8 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш охолоджують до 0 °С на крижаній бані, нейтралізують 5 % водним розчином NаOH, і водний шар екстрагують етилацетатом (2100 мл). Об'єднаний органічний шар промивають водою й розсолом, сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок очищають колонковою флеш-хроматографією на силікагелі з елююванням сумішшю 30 % етилацетату в гексані, й одержують названу в заголовку сполуку (6,4 г, 60 %) у вигляді твердої речовини. 1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3):  7,95 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,5 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,4 (с, 1H), 6,1 (розш.с, 1H), 3,6 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,0 (т, J=6,4 Гц, 2H). Етил-2-(6-бром-2-оксо-3,4-дигідроізохінолін-1(2Н)-іл)ацетат (1В) До охолодженого льодом розчину продукту прикладу 1А (3 г, 13,3 ммоль) у ТГФ (40 мл) додають по частинах гідрид натрію (0,63 г, 26,25 ммоль), і суміш перемішують протягом 30 хвилин. Тепер поступово додають етилбромацетат (3,3г, 19,9 ммоль), і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 5 годин. Потім реакційну суміш охолоджують до 0 °С, надлишок NаH гасять сумішшю води з льодом, і водний шар двічі екстрагують етилацетатом (250 мл). Об'єднані органічні шари промивають водою, потім розсолом, сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок очищають з використанням колонкової флешхроматографії з елююванням сумішшю 15 % етилацетату в гексані, й отримують названу в заголовку сполуку (2 г, 48%) у вигляді твердої речовини. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3):  7,4 (м, 2H), 6,6 (м, 1H), 4,6 (с, 2H), 4,2 (кв., J=6,9Гц, 2H), 2,9 (м, 2H), 2,7 (м, 2H), 1,2 (т, J=6,9 Гц, 3H). Етил-2-(6-(2-(трет-бутилдиметилсилілоксі)етиламіно)-1-оксо-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)іл)ацетат (1С) Суміш продукту прикладу 1В (1,5 г, 4,8 ммоль), 2-(трет-бутилдиметил-силілоксі)етанаміну (1,0 г, 5,71 ммоль), карбонату цезію (1,87 г, 5,73 ммоль), ацетату паладію (0,11 г, 0,47 ммоль) і Х-PHOS (0,23 г, 0,47 ммоль) у толуолі (15мл) в атмосфері аргону кип'ятять із зворотним холодильником при 120 °С протягом 24 годин. Реакційну суміш охолоджують, суміш розбавляють етилацетатом і промивають водою (210 мл) і насиченим водним розсолом. Органічний шар сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують, і отримують темне масло. Залишок очищають флеш-хроматографією з використанням суміші 10 % етилацетату в гексані, й отримують названу в заголовку сполуку (0,95 г, 48 %) у вигляді твердої речовини. 21 UA 111360 C2 H ЯМР (300 МГц, CDCl3):  7,89 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,51 (м, 1H), 6,32 (с, 1H), 4,4 (м, 1H), 4,29 (с, 2H), 4,2 (кв., J=6,9 Гц, 2H), 3,81 (т, J=5,1 Гц, 2H), 3,59 (т, J=6,3Гц, 2H), 3,25 (кв., J=5,7 Гц, 2H), + 2,94 (т, J=6,9 Гц, 2H), 1,27 (т, J=6,9 Гц, 3H), 0,9 (с, 9H), 0,06 (с, 6H); ESI-МС m/z=407 (M+H) . Етил-2-(6-(N-(2-(трет-бутилдиметилсилілоксі)етил)-4,6-дихлорпіримідин-5-карбоксамідо)-1оксо-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)ацетат (1D) 1 5 10 15 20 25 30 35 До розчину продукту прикладу 1С (0,95 г, 2,33 ммоль) і ТЕА (1,18 г, 11,67 ммоль) у ТГФ (15 мл) при перемішуванні й охолодженні (0 °С) додають по краплях розчин 4,6-дихлорпіримідин-5карбонілхлориду (0,74 г, 3,5 ммоль) у ТГФ (5 мл). Через 16 годин реакційну суміш концентрують у вакуумі, розбавляють етилацетатом і промивають водою (210 мл) і насиченим водним розсолом. Органічний шар сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують у вакуумі, й отримують масло. Залишок очищають флеш-хроматографією з використанням як елюенту суміші 12 % етилацетату в гексані, й отримують названу в заголовку сполуку (0,75 г, 55 %) у вигляді твердої речовини. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3):  8,6 (с, 1H), 7,95 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,34 (дд, J1=1,2Гц, J2=7,5 Гц, 1H), 7,29 (с, 1H), 4,34 (с, 2H), 4,21 (кв., J=6,9 Гц, 2H), 4,03 (т, J=5,7 Гц, 2H), 3,93 (т, J=4,8 Гц, 2H), 3,6 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,94 (т, J=7,2 Гц, 2H), 1,27 (т, J=7,8 Гц, 3H), 0,86 (с, 9H), 0,05 (с, 6H); ESI-МС + m/z=581 (M+H) . Етил-2-(6-(4,6-дихлор-N-(2-гідроксіетил)піримідин-5-карбоксамідо)-1-оксо-3,4дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)ацетат (1Е) Розчин продукту прикладу 1D (0,75 г, 1,29 ммоль) у метанольному розчині HCl (3 мл концентрованої соляної кислоти в 97 мл метанолу) перемішують при кімнатній температурі протягом 4 годин. Метанол видаляють у вакуумі. Залишок розчиняють в етилацетаті й промивають насиченим водним розчином бікарбонату натрію й насиченим водним розсолом. Органічний шар сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують у вакуумі, й отримують названу в заголовку сполуку (0,45 г, 75 %) у вигляді твердої речовини, яку передають на наступну стадію без додаткового очищення. 1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3):  8,62 (с, 1H), 7,99 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,36 (м, 1H), 7,31 (с, 1H), 4,28 (с, 2H), 4,2 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 4,1 (м, 2H), 3,96 (м, 2H), 3,62 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,0 (т, J=6,4 Гц, 2H), + 2,1 (т, J=5,6 Гц, 1H), 1,28 (т, J=7,2 Гц, 3H); ESI-МС m/z=467 (M+H) . Етил-2-(6-(4-хлор-5-оксо-7,8-дигідропіримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-6(5Н)-іл)-1-оксо-3,4дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)ацетат (1F) 22 UA 111360 C2 5 10 15 20 25 30 35 Суспензію продукту прикладу 1Е (0,4 г, 0,85 ммоль) і ТЕА (0,43 г, 4,28 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) перемішують при 80 °С протягом 16 годин. Реакційну суміш охолоджують, концентрують у вакуумі й розбавляють етилацетатом. Суміш промивають водою й насиченим водним розсолом. Органічний шар сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують у вакуумі, й отримують названу в заголовку сполуку (0,35 г, 95 %) у вигляді білої твердої речовини. 1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3):  8,78 (с, 1H), 8,19 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,35 (с, 1H), 7,29 (дд, J1=2,8 Гц, J2=8,8 Гц, 1H), 4,78 (т, J=4,8 Гц, 2H), 4,34 (с, 2H), 4,23 (кв., J=7,6 Гц, 2H), 4,1 (т, J=4,8 Гц, 2H), + 3,7 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,1 (м, 2H), 1,29 (т, J=7,2 Гц, 3H); ESI-МС m/z=431 (M+H) . Етил-2-(6-(4-аміно-5-оксо-7,8-дигідропіримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-6(5Н)-іл)-1-оксо-3,4дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)ацетат (1G) Розчин продукту прикладу 1F (0,3 г, 0,697 ммоль) в 0,5 М розчині аміаку в п-діоксані (10 мл) перемішують при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш концентрують у вакуумі й розбавляють етилацетатом. Органічний шар промивають водою й насиченим водним розсолом, сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують у вакуумі, й отримують названу в заголовку сполуку (0,22 г, 70 %) у вигляді білої твердої речовини. 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3):  8,3 (с, 1H), 8,18 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,2 (м, 2H), 4,71 (т, J=4,2 Гц, 2H), 4,34 (с, 2H), 4,23 (кв., J=6,9 Гц, 2H), 4,04 (т, J=4,8 Гц, 2H), 3,69 (м, 2H), 3,1 (т, J=6,3 Гц, 2H), + 1,29 (т, J=6,9 Гц, 3H); Чистота за РХМС: 91 %, m/z=412 (M+H) . 2-(6-(4-Аміно-5-оксо-5,6,7,8-тетрагідрооксепіно(2,3-d)піримідин-6-іл)-2-метил-1-оксо-1,2,3,4тетрагідронафталін-2-іл)оцтова кислота (1) Розчин продукту прикладу 1G (0,18 г, 0,43 ммоль) і гідроксиду літію (0,055 г, 1,309 ммоль) у 5 мл суміші п-діоксан-вода (4:1) перемішують при кімнатній температурі протягом 16 годин. Після видалення розчинника у вакуумі залишок розчиняють у воді й промивають етилацетатом. Водний шар підкисляють з використанням 2н соляної кислоти доти, доки не досягнуто рН 2. Отриманий розчин охолоджують до 0 °С, тверду речовину, що утворилася, фільтрують і сушать у вакуумі, й отримують названу в заголовку сполуку (0,12 г, 72 %) у вигляді білої твердої речовини. 1 H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6):  12,8 (розш.с, 1H), 8,45 (розш. с, 2H), 8,36 (с, 1H), 7,9 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,4 (м, 2H), 4,7 (м, 2H), 4,21 (м, 2H), 4,13 (м, 2H), 3,64 (т, J=6,3 Гц, 2H), 3,03 (т, J=5,7 Гц, + 2H); Чистота за ВЕРХ: 99 %, m/z=384 (M+H) . Сполуки прикладів 2-9 отримують способом, описаним вище для прикладу 1, або його звичайними варіаціями, виходячи з необхідного галогенхінолінону. 23 UA 111360 C2 Ін. 2 Структура Маса/Чистота ESI-МС m/z=412 + (M+H) ; Чистота за РХМС: 97 %. H ЯМР (300 МГц, CDCl3):  8,3 (с, 1H), 8,18 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,2 (м, 2H), 4,71 (т, J=4,2 Гц, 2H), 4,34 (с, 2H), 4,23 (кв., J=6,9 Гц, 2H), 4,04 (т, J=4,8 Гц, 2H), 3,69 (м, 2H), 3,1 (т, J=6,3 Гц, 2H), 1,29 (т, J=6,9 Гц, 3H). 1 H ЯМР (400МГц, ДМСО-d6):  8,17 (с, 1H), 7,62 (розш.с, 2H), 7,25 (м, 1H), 7,12 (м, 1H), 4,6 (т, J=4,0 Гц, 2H), 3,95 (т, J=4,4 Гц, 2H), 3,27 (с, 3H), 2,88 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,55 (т, J=8,4 Гц, 2H). 1 H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6):  8,18 (с, 1H), 7,9 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,62 (розш.с, 2H), 7,35 (м, 2H), 4,6 (т, J=4,2 Гц, 2H), 4,02 (т, J=4,8 Гц, 2H), 3,56 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,99 (м, 5H). ESI-МС m/z=412 + (M+H) ; Чистота за РХМС: 91 %. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6):  8,18 (с, 1H), 7,97 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,62 (розш.с, 2H), 7,41-7,27 (м, 6H), 7,15 (с, 1H), 4,72 (с, 2H), 4,61 (т, J=4,4 Гц, 2H), 4,02 (т, J=4,4 Гц, 2H), 3,5 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,98 (т, J=6,8 Гц, 2H). 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6):  8,18 (с, 1H), 7,9 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,62 (розш.с, 2H), 7,35 (м, 2H), 4,6 (т, J=4,0 Гц, 2H), 4,02 (т, J=4,4 Гц, 2H), 3,55 (м, 2H), 3,44 (т, J=6,8 Гц, 2H), 2,97 (т, J=6,4 Гц, 2H), 1,58 (м, 2H), 0,87 (т, J=7,6 Гц, 3H) 1 H ЯМР (400МГц, ДМСО-d6):  8,17 (с, 1H), 7,61 (розш.с, 2H), 7,21 (м, 3H), 4,6 (т, J=4,4 Гц, 2H), 3,96 (т, J=4,4 Гц, 2H), 3,8 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,86 (т, J=6,8 Гц, 2H), 2,55 (т, J=7,6 Гц, 2H), 1,55 (м, 2H), 0,88 (т, J=7,2 Гц, 3H). 3 ESI-МС m/z=416 + (M+H) ; Чистота за ВЕРХ: 97 %. 1 4 5 6 1 7 8 9 Приклад Аналітичні дані H ЯМР (300МГц, ДМСО-d6):  8,17 (с, 1H), 7,61 (розш.с, 2H), 7,29 (м, 1H), 7,23 (дд, J1=2,1 Гц, J2=8,1 Гц, 1H), 7,0 (д, J=9,0 Гц, 1H), 4,67 (с, 2H), 4,6 (т, J=4,2 Гц, 2H), 4,15 (кв., J=7,8 Гц, 2H), 3,96 (т, J=4,2 Гц, 2H), 2,91 (т, J=6,9Гц, 2H), 2,6 (т, J=7,8Гц, 2H), 1,21 (т, J=7,5 Гц, 3H). 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6):  13,0 (розш.с, 1H), 8,17 (с, 1H), 7,61 (розш.с, 2H), 7,28 (с, 1H), 7,23 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,6 (м, 4H), 3,96 (м, 2H), 2,9 (т, J=6,8 Гц, 2H), 2,59 (т, J=7,2 Гц, 2H). 1 10. ESI-МС m/z=384 + (M+H) ; Чистота за РХМС: 99 %. ESI-МС m/z=340 + (M+H) ; Чистота за ВЕРХ: 96 %. ESI-МС m/z=340 + (M+H) ; Чистота за РХМС: 96,6 %. ESI-МС m/z=368 + (M+H) ; Чистота за ВЕРХ: 97 %. ESI-МС m/z=368 + (M+H) ; Чистота за ВЕРХ: 99 %. 6-(1-Аліл-2-бензил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-індазол-5-іл)-4-аміно-7,8 24 UA 111360 C2 дигідропіримідо[5,4-f][1,4]оксазепін-5(6Н)-он і Приклад 11. 4-аміно-6-(3-оксо-1-пропіл-2,3-дигідро-1Н-індазол-5-іл)-7,8-дигідропіримідо[5,4f][1,4]оксазепін-5(6Н)-он 5 10 Реагенти й умови: а) NH2NH2·H2O, EtOH, 80 °С, 16 годин; b) алілбромід, KОН, NаOH, 100 °С, 3 години; c) бензилбромід, NаH, ДМФА, КТ, 16 годин; d) Fe/NH4Cl, EtOH-H2O, 85 °С, 3 години; e) Br(CH2)2OTBDMS, CH3CN, K2CO3, 80 °С, 24 години; f) DCM, Et3N, КТ, 6 годин; g) 3 % HCl-MeOH, КТ, 1 година; h) CH3CN, Et3N, 80 °С, 16 годин; i) NH3, діоксан, КТ, 2 години; j) 10 % Pd/C, H2, MеOH, КТ, 2 години. Процедури 5-Нітро-1Н-індазол-3(2Н)-он (11А) 15 20 25 30 До розчину 2-хлор-5-нітробензойної кислоти (5 г, 24,8 ммоль) у абсолютному етанолі (30 мл) додають гідразингідрат (4 мл, 124 ммоль), і отриману суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 16 годин. Реакційну суміш концентрують при зниженому тиску. Залишок розтирають у метанолі, й отримують 6,5 г сирої проміжної сполуки. До сирого продукту додають 2н соляну кислоту (40 мл), і суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 8 годин. Реакційну суміш охолоджують до 0 °С, тверду речовину збирають фільтрацією, промивають холодною водою й сушать у вакуумі. Залишок очищають флеш-хроматографією з використанням як елюенту суміші 1 % метанолу в хлороформі, й отримують названу в заголовку сполуку (2 г, 27 %) у вигляді твердої речовини. 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6):  12,4 (розш. с, 1H), 11,3 (розш. с, 1H), 8,67 (с, 1H), 8,12 (дд, + J1=2,1 Гц, J2=9,0 Гц, 1H), 7,5 (д, J=9,0 Гц, 1H); ESI-МС m/z: 179 (M+H) . 1-Аліл-5-нітро-1Н-індазол-3(2Н)-он (11В) До суміші продукту прикладу 11А (4 г, 22,34 ммоль) і 1н водного розчину KОН (25 мл) 25 UA 111360 C2 5 додають алілбромід (2,7 г, 22,34 ммоль), і суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 2 годин. Додають 15 % розчин NаOH (2 мл) і алілбромід (0,54 г, 0,04 ммоль), і суміш знову кип'ятять із зворотним холодильником протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури й нейтралізують з використанням 3н соляної кислоти. Отриману тверду речовину збирають фільтрацією, промивають холодною водою й сушать у вакуумі, й отримують названий у заголовку продукт (4,5 г, 92 %) у вигляді твердої речовини. 1 H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6):  11,5 (розш.с, 1H), 8,67 (с, 1H), 8,15 (дд, J1=2,1 Гц, J2=9,9 Гц, 1H), 7,62 (д, J=9,0 Гц, 1H), 5,96 (м, 1H), 5,13 (м, 2H), 4,93 (д, J=5,7 Гц, 2H). 1-Аліл-2-бензил-5-нітро-1Н-індазол-3(2Н)-он (11С) 10 15 20 До охолодженого льодом розчину продукту прикладу 11В (2,5 г, 11,4 ммоль) у ДМФА (20 мл) додають по частинах гідрид натрію (0,55 г, 13,68 ммоль), і суміш перемішують протягом 30 хвилин. Тепер поступово додають бензилбромід (3,9 г, 22,8 ммоль), і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 16 годин. Потім реакційну суміш охолоджують до 0 °С, і реакцію гасять сумішшю води з льодом. Водний шар двічі екстрагують етилацетатом (250 мл). Об'єднані органічні шари промивають водою, потім розсолом, сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок очищають колонковою флеш-хроматографією з використанням як елюенту суміші 5 % етилацетату в гексані, і отримують названу в заголовку сполуку (2,2 г, 62 %) у вигляді твердої речовини. 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,57 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,23 (дд, J1=2,0 Гц, J2=9,2 Гц, 1H), 7,7 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,5 (д, J=5,7 Гц, 2H), 7,4 (м, 3H), 5,98 (м, 1H), 5,44 (с, 2H), 5,2-5,07 (м, 2H), 4,98 (д, J=5,2 Гц, 2H). 1-Аліл-5-аміно-2-бензил-1Н-індазол-3(2Н)-он (11D) 25 30 35 40 До розчину продукту прикладу 11С (2,2 г, 7,11 ммоль) в 80 мл суміші етанол-вода (4:1) додають порошок заліза (0,77 г, 14,22 ммоль), а потім NH 4Cl (0,19 г, 3,55 ммоль), і суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 4 годин. Розчинник видаляють при зниженому тиску, й залишок обробляють етилацетатом і водою. Органічний шар сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок очищають флеш-хроматографією з використанням як елюенту суміші 20 % етилацетату в гексані, й одержують названу в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини (1,6 г, 66 %). 1 H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 7,5 (м, 2H), 7,39 (м, 3H), 7,19 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,81 (дд, J1=2,1 Гц, J2=9,3 Гц, 1H), 6,64 (м, 1H), 5,9 (м, 1H), 5,3 (с, 2H), 5,06 (м, 2H), 4,73 (м, 2H); ESI-МС + m/z=280 (M+H) . 1-Аліл-2-бензил-5-(2-(трет-бутилдиметилсилілоксі)етиламіно)-1Н-індазол-3(2Н)-он (11Е) До суміші (2-брометокси)(трет-бутил)диметилсилану (0,92 г, 3,87 ммоль) і продукту прикладу 11D (0,9 г, 3,22 ммоль) в ацетонітрилі (70 мл) додають карбонат калію (2,6 г, 19,32 ммоль), і суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 24 годин. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури й обробляють етилацетатом і водою. Відокремлений органічний шар 26 UA 111360 C2 5 10 15 20 25 30 35 промивають розсолом, сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок очищають флеш-хроматографією з використанням як елюенту суміші 15 % етилацетату в гексані, й отримують названу в заголовку сполуку (0,35 г, 25 %) у вигляді твердої речовини. 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 7,48 (м, 2H), 7,34 (м, 3H), 7,21 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,84 (дд, J1=2,0 Гц, J2=9,6 Гц, 1H), 6,49 (д, J=1,6 Гц, 1H), 5,86 (м, 1H), 5,28 (с, 2H), 5,21 (т, J=6,0 Гц, 1H), 5,05 (м, 2H), 4,72 (д, J=5,2 Гц, 2H), 3,69 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,11 (кв., J=5,6 Гц, 2H), 0,82 (с, 9H), 0,03 (с, 6H). N-(1-Аліл-2-бензил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-індазол-5-іл)-N-(2-(третбутилдиметилсилілоксі)етил)-4,6-дихлорпіримідин-5-карбоксамід (11F) До розчину продукту прикладу 11Е (0,55 г, 1,23 ммоль) і ТЕА (0,5 г, 5,0 ммоль) у DCM (12 мл) при перемішуванні й охолоджуванні (0 °С) додають по краплях розчин 4,6-дихлорпіримідин5-карбонілхлориду (0,26 г, 1,23 ммоль) у DCM (5 мл). Через 6 годин реакційну суміш концентрують у вакуумі, розбавляють етилацетатом і промивають водою (210 мл) і насиченим водним розсолом. Органічний шар сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують у вакуумі, й отримують масло. Залишок очищають флеш-хроматографією з використанням як елюенту суміші 12 % етилацетату в гексані, й отримують названу в заголовку сполуку (0,35 г, 46 %) у вигляді масла. 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,75 (с, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,46 (м, 3H), 7,36 (м, 4H), 5,94 (м, 1H), 5,34 (с, 2H), 5,08 (м, 1H), 4,96 (м, 1H), 4,82 (м, 2H), 4,0 (м, 2H), 3,77 (т, J=4,8 Гц, 2H), 0,8 (с, + 9H), 0,01 (с, 6H); ESI-МС m/z=611 (M+H) . N-(1-Аліл-2-бензил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-індазол-5-іл)-4,6-дихлор-N-(2гідроксіетил)піримідин-5-карбоксамід (11G) Розчин продукту прикладу 11F (0,35 г, 0,57 ммоль) у метанольному розчині HCl (3 мл концентрованої соляної кислоти в 97 мл метанолу) перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години. Метанол видаляють у вакуумі. Залишок розчиняють в етилацетаті й промивають насиченим водним розчином бікарбонату натрію й насиченим водним розсолом. Органічний шар сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують у вакуумі, й отримують названу в заголовку сполуку (0,25 г, 88 %) у вигляді масла, яке передають на наступну стадію без додаткового очищення. 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,75 (с, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,46 (м, 3H), 7,36 (м, 4H), 5,94 (м, 1H), 5,34 (с, 2H), 5,12 (м, 1H), 5,03 (м, 1H), 4,86 (м, 2H), 3,9 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,77 (т, J=4,8 Гц, + 2H); ESI-МС m/z=498 (M+H) . 6-(1-Аліл-2-бензил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-індазол-5-іл)-4-хлор-7,8-дигідропіримідо[5,4f][1,4]оксазепін-5(6Н)-он (11Н) 40 Суспензію продукту прикладу 11G (0,25 г, 0,5 ммоль) і ТЕА (0,22 г, 2,2 ммоль) в ацетонітрилі 27 UA 111360 C2 5 10 15 20 25 30 35 (20 мл) перемішують при 80 °С протягом 16 годин. Реакційну суміш охолоджують, концентрують у вакуумі й розбавляють етилацетатом. Органічний шар промивають водою й насиченим водним розсолом. Органічний шар сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують у вакуумі, й отримують названу в заголовку сполуку (0,22 г, 94 %) у вигляді білої твердої речовини. 1 H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 8,8 (с, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,55 (м, 3H), 7,38 (м, 4H), 5,94 (м, 1H), 5,4 (с, 2H), 5,17 (м, 1H), 5,05 (м, 1H), 4,93 (д, J=4,8 Гц, 2H), 4,76 (т, J=4,0 Гц, 2H), 4,15 (т, J=4,8 + Гц, 2H); ESI-МС m/z=462 (M+H) . 6-(1-Аліл-2-бензил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-індазол-5-іл)-4-хлор-7,8-дигідропіримідо[5,4f][1,4]оксазепін-5(6Н)-он (10) Розчин продукту прикладу 11Н (0,22 г, 0,46 ммоль) у 0,5 М розчині аміаку в п-діоксані (40 мл) перемішують при кімнатній температурі протягом 4 годин. Реакційну суміш концентрують у вакуумі й розбавляють етилацетатом. Органічний шар промивають водою й насиченим водним розсолом. Органічний шар сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують у вакуумі, й отримують названу в заголовку сполуку (0,17 г, 82 %) у вигляді білої твердої речовини. 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,16 (с, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,55 (м, 3H), 7,38 (м, 4H), 7,19 (розш.с, 2H), 5,97 (м, 1H), 5,39 (с, 2H), 5,16 (м, 1H), 5,09 (м, 1H), 4,91 (д, J=5,6 Гц, 2H), 4,65 (т, + J=4,4 Гц, 2H), 3,98 (т, J=4,4 Гц, 2H); Чистота за РХМС: 94 %, m/z=443 (M+H) . 4-Аміно-6-(3-оксо-1-пропіл-2,3-дигідро-1Н-індазол-5-іл)-7,8-дигідропіримідо[5,4f][1,4]оксазепін-5(6Н)-он (11) До розчину продукту прикладу 10 (0,15 г, 0,226 ммоль) у 120 мл метанолу додають надлишок 10 % Pd/C (0,15 г), і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш фільтрують через шар целіту, фільтрат концентрують при зниженому тиску, й залишок обробляють етилацетатом і водою. Органічний шар сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Сирий продукт реакції розтирають в етилацетаті, і отримують названу в заголовку сполуку (0,09 г, 75 %) у вигляді коричневої твердої речовини. 1 H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 10,5 (розш.с, 1H), 8,17 (с, 1H), 7,63 (розш.с, 2H), 7,56 (м, 1H), 7,51 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,3 (дд, J1=1,2 Гц, J2=9,0 Гц, 1H), 4,63 (т, J=4,2 Гц, 2H), 4,1 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,98 (т, J=4,2 Гц, 2H), 1,76 (м, 2H), 0,81 (т, J=7,2 Гц, 3H); Чистота за ВЕРХ: 95 %, ESI-МС + m/z=355 (M+H) . Приклад 12. 4-аміно-6-(1-пропіл-1Н-індол-5-іл)-7,8-дигідропіримідо[5,4-f][1,4]-оксазепін-5(6Н)он 28