Арилпіридини як інгібітори альдостеронсинтази

Реферат: В заявці описані сполуки формули І: , (I) спосіб одержання сполук, запропонованих в даному винаході, та їх застосування у терапії. UA 107927 C2 (12) UA 107927 C2 В заявці також описані комбінація фармакологічно активних засобів та фармацевтична композиція. UA 107927 C2 5 10 15 Рівень техніки Мінералокортикоїдний гормон альдостерон продукується наднирковиками та діє на дистальні канальці та збиральні протоки нирок з метою посилення зворотного всмоктування іонів та води у нирках. Альдостерон приводить до збереження натрію, виведення калію, посилення утримання води та підвищення артеріального тиску. Альдостерон приймає участь у патогенезі серцево-судинних захворювань, таких як гіпертензія та серцева недостатність. В клінічних дослідженнях лікування неселективним антагоністом мінералокортикоїдного рецептору (МКК) спіронолактоном або неселективним МКК еплереноном значно знижує захворюваність та смертність у пацієнтів, що страждають на серцеву недостатність або інфаркт міокарда, що вже приймають інгібітор ангіотензинконвертуючого ферменту або β-блокатор. Однак у пацієнтів-чоловіків, що приймали спіронолактон, спостерігались значні побічні ефекти, такі як гінекомастія та імпотенція, та у пацієнтів, що приймали будь-який із цих лікарських засобів спостерігалася гіперкаліємія. Короткий виклад суті винаходу Даний винахід відноситься до сполук, способів їх застосування та застосування, описаних в даному винаході. Приклади сполук, запропонованих в даному винаході, включають сполуки будь-якої з формул I’ та I-VII та сполуки, зазначені у прикладах, або їх фармацевтично прийнятні солі. Тому даний винахід відноситься до сполуки формули I’: O R 1 S A N N O R 2 R 3 C 20 25 30 35 40 45 (R4)p I’ або її фармацевтично прийнятної солі, у якій 5 5 6 5a 6a 5b 6b A позначає зв'язок, -CH2-, -CHR -, -CR R - або -CR R -CR R -; кільце C являє собою феніл або 5- або 6-членний гетероарил; 1 R позначає C1-C7-алкіл, галогеналкіл, C3-C7-циклоалкіл, C6-C10-арил, C6-C10-арил-C1-C7алкіл, C6-C10-арилокси-C1-C7-алкіл, гетероарил або гетероцикліл, де алкіл, арил, гетероарил, 7 гетероцикліл необов'язково заміщені 1-5 групами R ; 2 R позначає H, C1-C7-алкіл, галоген-C1-C7-алкіл, C3-C7-циклоалкіл, C3-C7-циклоалкіл-C1-C7алкіл, гідрокси-C1-C7-алкіл, C1-C7-алкіл-O-C(O)C1-C7-алкіл, C1-C7-алкокси-C1-C7-алкіл, гетероарил, гетероцикліл або C6-C10-арил; де арил та гетероарил необов'язково містять наступні замісники: гідроксигрупу, C 1-C7-алкоксигрупу, C1-C7-алкіл, галоген-C1-C7-алкіл, галоген, CN або C3-C7-циклоалкіл; 3 R позначає H, галоген, C1-C7-алкіл, галоген-C1-C7-алкіл, C3-C7-циклоалкіл, ціаногрупу, C1-C7алкоксигрупу, гідроксигрупу, нітрогрупу, -NH2, NH(C1-C7-алкіл) або -N(C1-C7-алкіл)2; 4 кожен R незалежно вибраний з групи, що включає галоген, C1-C7-алкіл, галоген-C1-C7-алкіл, C3-C7-циклоалкіл, ціаногрупу, -NH2, -NH(C1-C7-алкіл), N(C1-C7-алкіл)2, C1-C7-алкоксигрупу, галоген-C1-C7-алкоксигрупу, гідроксигрупу, карбоксигрупу, нітрогрупу, сульфоніл, сульфамоїл, сульфонамідну групу, C6-C10-арил, гетероцикліл, C6-C10-арилоксигрупу, гетероциклілоксигрупу, 2 SH, -S-C1-C7-алкіл, -C(O)O-C6-C10-арил, -C(O)O-гетероцикліл, -C(O)O-гетероарил, -C(O)NR -C12 2 2 2 C7-алкіл, -C(O)NR -C6-C10-арил, -C(O)NR -гетероарил, -C(O)NR -гетероцикліл, -NR C(O)-C1-C72 2 2 алкіл, NR C(O)-C6-C10-арил, -NR C(O)-гетероарил, -NR C(O)-гетероцикліл, -OC(O)-C1-C7-алкіл, 4 OC(O)-C6-C10-арил, -OC(O)-гетероарил та -OC(O)-гетероцикліл; де R необов'язково заміщений 7 1-5 групами R ; або 4 2 сусідні групи R з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати феніл або 5- або 6членний кільцевий гетероарил, де зазначене фенільне або гетероарильне кільце необов'язково 8 заміщене 1-4 групами R ; 5 6 R та R незалежно позначають C1-C7-алкіл, C3-C7-циклоалкіл, галоген-C1-C7-алкіл, 5 6 гетероцикліл, гетероарил або C6-C10-арил; або R та R разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють C3-C7-циклоалкіл; 1 UA 107927 C2 5a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6a 5b 6b R , R , R та R незалежно позначають H, C1-C7-алкіл, C3-C7-циклоалкіл, галоген-C1-C75a 6a 5b 6b алкіл, гетероцикліл, гетероарил або C6-C10-арил; або будь-які 2 з R , R , R та R разом з атомом (атомами), до яких вони приєднані, утворюють C 3-C7-циклоалкіл; 7 кожен R незалежно вибраний з групи, що включає галоген, C 1-C7-алкіл, C3-C7-циклоалкіл, C1-C7-алкоксигрупу, C6-C10-арилоксигрупу, гетероцикліл, C6-C10-арил, гетероарил, CN та галоген-C1-C7-алкіл; 8 кожен R незалежно вибраний з групи, що включає галоген, C1-C7-алкіл, галоген-C1-C7-алкіл, C1-C7-алкоксигрупу, CN та галоген-C1-C7-алкоксигрупу; або 2 3 1 2 1 5 1 5a 1 5b 2 5a 2 5b 1 3 2 5 R та R ; R та R ; R та R ; R та R ; R та R ; R та R ; R та R ; R та R ; або R та R з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати 4- – 7-членний гетероцикліл; або 3 5 3 5b 3 5a R та R ; R та R ; або R та R разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати C5-C7-циклоалкіл; та де кожен гетероарил являє собою моноциклічне ароматичне кільце, що містить 5 або 6 кільцевих атомів, вибраних з числа атомів вуглецю та від 1 до 5 гетероатомів, та кожен гетероцикліл являє собою моноциклічний насичений або частково насичений, але неароматичний фрагмент, що містить 4-7 кільцевих атомів, вибраних з числа атомів вуглецю та від 1 до 3 гетероатомів; та кожен гетероатом являє собою O, N або S; та 4 p дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5 за умови, що кільце C разом з 2 сусідніми групами R не утворює 2-індол; та 4 якщо кільце C являє собою піридин, тіазол, імідазол або піразол та 2 сусідні групи R разом з атомами, до яких вони приєднані, не утворюють феніл або 5- або 6-членний кільцевий гетероарил, тоді A не позначає зв'язок; та 4 якщо кільце C разом з 2 сусідніми групами R утворює оксазоло[4,5-b]піридин, тоді A не позначає зв'язок; та сполука формули I’ не являє собою 2-метил-N-(6-(5(фенілсульфонамідо)піридин-3-іл)-1H-індазол-4-іл)тіазол-4-карбоксамід, 2-хлор-N-ізобутил-N((5-(3-(метилсульфоніл)феніл)піридин-3-іл)метил)бензол-сульфонамід або 4-(5-(4-хлор-2,5диметилфенілсульфонамідо)піридин-3-іл)бензойну кислоту. У іншому варіанті втілення даний винахід щонайменше частково відноситься до способу лікування у суб'єкта порушення або захворювання, опосередкованого альдостеронсинтазою та/або 11-бета-гідроксилазою (CYP11B1), шляхом введення суб'єкту сполуки будь-якої з формул I’ та I-VII або її фармацевтично прийнятної солі у терапевтично ефективній кількості, таким чином, що у суб'єкта піддається лікуванню порушення або захворювання, опосередковане альдостеронсинтазою та/або CYP11B1. У ще одному варіанті втілення даний винахід щонайменше частково відноситься до способу лікування у суб'єкта гіпокаліємії, гіпертензії, хвороби Конна, ниркової недостатності, особливо хронічної ниркової недостатності, рестенозу, атеросклерозу, синдрому X, ожиріння, нефропатії, стану після інфаркту міокарда, захворювання коронарної артерії, збільшеного утворення колагену, фіброзу та ремоделювання внаслідок гіпертензії та ендотеліальної дисфункції, серцево-судинних захворювань, ниркової дисфункції, захворювання печінки, цереброваскулярних захворювань, захворювань судин, ретинопатії, невропатії, інсулінопатії, набряку, ендотеліальної дисфункції, барорецепторної дисфункції, мігрені, головних болів, серцевої недостатності, такої як застійна серцева недостатність, аритмії, діастолічної дисфункції, діастолічної дисфункції лівого шлуночку, діастолічної серцевої недостатності, порушеного діастолічного наповнення, систолічної дисфункції, ішемії, гіпертрофічної кардіоміопатії, раптової серцевої смерті, міокардіального та судинного фіброзу, порушення релаксації артерій, некротичних уражень міокарда, уражень судин, інфаркту міокарда, гіпертрофії лівого шлуночку, зменшеної фракції викиду, уражень серця, гіпертрофії стінки судини, потовщення ендотелію або фібриноїдного некрозу коронарних артерій, синдрому Кушинга, надлишкового вмісту кортизолу, ектопічного синдрому АКТГ (адренокортикотропний гормон), зміни маси кори наднирковиків, первинної пігментованої вузолкової адренокортикальної хвороби (ППВАБ), комплексу Карні (КПК), нервової анорексії, хронічного алкогольного отруєння, синдрому відміни нікотину або кокаїну, синдрому післятравматичного стресу, порушення пізнавальної здатності після удару, викликаного кортизолом надлишку мінералокортикоїдного гормону, що включає введення суб'єкту сполуки будь-якої з формул I’ та I-VII або її фармацевтично прийнятної солі у терапевтично ефективній кількості, таким чином, що суб'єкт піддається лікуванню. У ще одному варіанті втілення даний винахід щонайменше частково відноситься до фармацевтичних композицій, що містять сполуку будь-якої з формул I’ та I-VII або її фармацевтично прийнятну сіль у ефективній кількості, у яких зазначена ефективна кількість 2 UA 107927 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 ефективна для лікування захворювання, опосередкованого альдостеронсинтазою та/або CYP11B1. У ще одному варіанті втілення даний винахід щонайменше частково відноситься до комбінацій, що включають фармацевтичні комбінації одного або більшої кількості терапевтично активних засобів будь-якої з формул I’ та I-VII або їх фармацевтично прийнятної солі. У іншому варіанті втілення даний винахід щонайменше частково відноситься до способу інгібування у суб'єкта альдостеронсинтази та/або CYP11B1 у суб'єкта шляхом введення суб'єкту сполуки будь-якої з формул I’ та I-VII або її фармацевтично прийнятної солі у терапевтично ефективній кількості, таким чином, що інгібується альдостеронсинтаза та/або CYP11B1. Методикою, запропонованою в даному винаході для зменшення шкідливого впливу альдостерону, є пригнічення вироблення альдостерону шляхом інгібування альдостеронсинтази. Альдостеронсинтаза є ферментом, що відповідає за кінцеві стадії біосинтезу альдостерону з дезоксикортикостерону шляхом перетворення кортикостерону з утворенням 18-OH-кортикостерону, який потім перетворюється в альдостерон. У відповідності з цим даний винахід щонайменше частково відноситься до сполук, фармацевтичних композицій, що містять сполуку, та до способів їх застосування. Даний винахід також відноситься до нових сполук, які можна використовувати, наприклад, як модулятори та/або інгібітори альдостеронсинтази та/або CYP11B1. Сполуки, запропоновані у даному винаході, можна, наприклад, використовувати для лікування різних захворювань або розладів, опосередкованих альдостеронсинтазою, таких як гіпокаліємія, гіпертензія, хвороба Конна, ниркова недостатність, особливо хронічна ниркова недостатність, рестеноз, атеросклероз, синдром X, ожиріння, нефропатія, стан після інфаркту міокарда, захворювання коронарної артерії, збільшене утворення колагену, фіброз та ремоделювання внаслідок гіпертензії та ендотеліальна дисфункція, серцево-судинні захворювання, ниркова дисфункція, захворювання печінки, цереброваскулярні захворювання, захворювання сідин, ретинопатія, невропатія, інсулінопатія, набряк, ендотеліальна дисфункція, барорецепторна дисфункція, мігрень, головні болі, серцева недостатність, така як застійна серцева недостатність, аритмія, діастолічна дисфункція, діастолічна дисфункція лівого шлуночку, діастолічна серцева недостатність, порушене діастолічне наповнення, систолічна дисфункція, ішемія, гіпертрофічна кардіоміопатія, раптова серцева смерть, міокардіальний та судинний фіброз, порушення релаксації артерій, некротичні ураження міокарда, ураження судин, інфаркт міокарда, гіпертрофія лівого шлуночку, зменшена фракція викиду, ураження серця, гіпертрофія стінки судини, потовщення ендотелію, фібриноїдний некроз коронарних артерій, синдром Кушинга, надлишковий вміст кортизолу, ектопічний синдром АКТГ, зміна маси кори наднирковиків, первинна пігментованв вузолкова адренокортикальна хвороба (ППВАБ), комплекс Карні (КПК), нервова анорексія, хронічне алкогольне отруєння, синдром відміни нікотину або кокаїну, синдром післятравматичного стресу, порушення пізнавальної здатності після удару та викликаний кортизолом надлишок мінералокортикоїдного гормону. Детальний опис винаходу Сполуки, запропоновані у даному винаході Приведені нижче в даному винаході посилання на сполуки формули I або I’ у рівному ступені застосовні до сполук формул II-VII. Приведені нижче в даному винаході посилання на варіанти здійснення у рівному ступені застосовні до сполук формули I або I’ та до сполук формул II-VII у тому ступені, у якому використовуються варіанти здійснення. Нижче описані різні варіанти здійснення даного винаходу. Слід розуміти, що характеристики, зазначені для кожного варіанту здійснення, можна об'єднати з іншими зазначеними характеристиками та отримати інші варіанти здійснення. В одному варіанті втілення даний винахід відноситься до сполуки формули I’ O R 1 S A N N O R 2 R 3 C 50 (R4)p I’ 3 UA 107927 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 або її фармацевтично прийнятної солі, у якій 5 5 6 5a 6a 5b 6b A позначає зв'язок, -CH2-, -CHR -, -CR R - або -CR R -CR R -; кільце C являє собою феніл або 5- або 6-членний гетероарил; 1 R позначає C1-C7-алкіл, галогеналкіл, C3-C7-циклоалкіл, C6-C10-арил, C6-C10-арил-C1-C7алкіл, C6-C10-арилокси-C1-C7-алкіл, гетероарил або гетероцикліл, де алкіл, арил, гетероарил, 7 гетероцикліл необов'язково заміщені 1-5 групами R ; 2 R позначає H, C1-C7-алкіл, галоген-C1-C7-алкіл, C3-C7-циклоалкіл, C3-C7-циклоалкіл-C1-C7алкіл, гідрокси-C1-C7-алкіл, C1-C7-алкіл-O-C(O)C1-C7-алкіл, C1-C7-алкокси-C1-C7-алкіл, гетероарил, гетероцикліл або C6-C10-арил; де арил та гетероарил необов'язково містять наступні замісники: гідроксигрупу, C 1-C7-алкоксигрупу, C1-C7-алкіл, галоген-C1-C7-алкіл, галоген, CN або C3-C7-циклоалкіл; 3 R позначає H, галоген, C1-C7-алкіл, галоген-C1-C7-алкіл, C3-C7-циклоалкіл, ціаногрупу, C1-C7алкоксигрупу, гідроксигрупу, нітрогрупу, -NH2, NH(C1-C7-алкіл) або -N(C1-C7-алкіл)2; 4 кожен R незалежно вибраний з групи, що включає галоген, C1-C7-алкіл, галоген-C1-C7-алкіл, C3-C7-циклоалкіл, ціаногрупу, -NH2, -NH(C1-C7-алкіл), N(C1-C7-алкіл)2, C1-C7-алкоксигрупу, галоген-C1-C7-алкоксигрупу, гідроксигрупу, карбоксигрупу, нітрогрупу, сульфоніл, сульфамоїл, сульфонамідну групу, C6-C10-арил, гетероцикліл, C6-C10-арилоксигрупу, гетероциклілоксигрупу, 2 SH, -S-C1-C7-алкіл, -C(O)O-C6-C10-арил, -C(O)O-гетероцикліл, -C(O)O-гетероарил, -C(O)NR -C12 2 2 2 C7-алкіл, -C(O)NR -C6-C10-арил, -C(O)NR -гетероарил, -C(O)NR -гетероцикліл, -NR C(O)-C1-C72 2 2 алкіл, NR C(O)-C6-C10-арил, -NR C(O)-гетероарил, -NR C(O)-гетероцикліл, -OC(O)-C1-C7-алкіл, 4 OC(O)-C6-C10-арил, -OC(O)-гетероарил та -OC(O)-гетероцикліл; де R необов'язково заміщений 7 1-5 групами R ; або 4 2 сусідні групи R з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати феніл або 5- або 6членний кільцевий гетероарил, де зазначене фенільне або гетероарильне кільце необов'язково 8 заміщене 1-4 групами R ; 5 6 R та R незалежно позначають C1-C7-алкіл, C3-C7-циклоалкіл, галоген-C1-C7-алкіл, 5 6 гетероцикліл, гетероарил або C6-C10-арил; або R та R разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють C3-C7-циклоалкіл; 5a 6a 5b 6b R , R , R та R незалежно позначають H, C1-C7-алкіл, C3-C7-циклоалкіл, галоген-C1-C75a 6a 5b 6b алкіл, гетероцикліл, гетероарил або C6-C10-арил; або будь-які 2 з R , R , R та R разом з атомом (атомами), до яких вони приєднані, утворюють C 3-C7-циклоалкіл; 7 кожен R незалежно вибраний з групи, що включає галоген, C1-C7-алкіл, C3-C7-циклоалкіл, C1-C7-алкоксигрупу, C6-C10-арилоксигрупу, гетероцикліл, C6-C10-арил, гетероарил, CN та галоген-C1-C7-алкіл; 8 кожен R незалежно вибраний з групи, що включає галоген, C1-C7-алкіл, галоген-C1-C7-алкіл, C1-C7-алкоксигрупу, CN та галоген-C1-C7-алкоксигрупу; або 2 3 1 2 1 5 1 5a 1 5b 2 5a 2 5b 1 3 2 5 R та R ; R та R ; R та R ; R та R ; R та R , R та R ; R та R ; R та R ; або R та R з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати 4- – 7-членний гетероцикліл; або 3 5 3 5b 3 5a R та R ; R та R ; або R та R разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати C5-C7-циклоалкіл; та де кожен гетероарил являє собою моноциклічне ароматичне кільце, що містить 5 або 6 кільцевих атомів, вибраних з числа атомів вуглецю та від 1 до 5 гетероатомів, та кожен гетероцикліл являє собою моноциклічний насичений або частково насичений, але неароматичний фрагмент, що містить 4-7 кільцевих атомів, вибраних з числа атомів вуглецю та від 1 до 3 гетероатомів; та кожен гетероатом являє собою O, N або S; та 4 p дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5 за умови, що кільце C разом з 2 сусідніми групами R не утворює 2-індол; та 4 якщо кільце C являє собою піридин, тіазол, імідазол або піразол та 2 сусідні групи R разом з атомами, до яких вони приєднані, не утворюють феніл або 5- або 6-членний кільцевий гетероарил, тоді A не позначає зв'язок; та 4 якщо кільце C разом з 2 сусідніми групами R утворює оксазоло[4,5-b]піридин, тоді A не позначає зв'язок; та сполука формули I’ не являє собою 2-метил-N-(6-(5(фенілсульфонамідо)піридин-3-іл)-1H-індазол-4-іл)тіазол-4-карбоксамід, 2-хлор-N-ізобутил-N((5-(3-(метилсульфоніл)феніл)піридин-3-іл)метил)бензол-сульфонамід або 4-(5-(4-хлор-2,5диметилфенілсульфонамідо)піридин-3-іл)бензойну кислоту. В одному варіанті втілення даний винахід відноситься до сполуки формули I: 4 UA 107927 C2 O R 1 S A N N O R 2 R 3 C 5 10 15 20 25 30 35 40 45 (R4)p I або її фармацевтично прийнятної солі, у якій 5 5 6 5a 6a 5b 6b A позначає зв'язок, -CH2-, -CHR -, -CR R - або -CR R -CR R -; кільце C являє собою феніл або 5- або 6-членний гетероарил; 1 R позначає C1-C7-алкіл, галогеналкіл, C3-C7-циклоалкіл, C6-C10-арил, C6-C10-арил-C1-C7алкіл, C6-C10-арилокси-C1-C7-алкіл, гетероарил або гетероцикліл, де алкіл, арил, гетероарил, 7 гетероцикліл необов'язково заміщені 1-5 групами R ; 2 R позначає H, C1-C7-алкіл, галоген-C1-C7-алкіл, C3-C7-циклоалкіл, гетероарил, гетероцикліл або C6-C10-арил; 3 R позначає H, галоген, C1-C7-алкіл, галоген-C1-C7-алкіл, C3-C7-циклоалкіл, ціаногрупу, C1-C7алкоксигрупу, гідроксигрупу, нітрогрупу, -NH2, NH(C1-C7-алкіл) або -N(C1-C7-алкіл)2; 4 кожен R незалежно вибраний з групи, що включає галоген, C1-C7-алкіл, галоген-C1-C7-алкіл, C3-C7-циклоалкіл, ціаногрупу, -NH2, -NH(C1-C7-алкіл), N(C1-C7-алкіл)2, C1-C7-алкоксигрупу, галоген-C1-C7-алкоксигрупу, гідроксигрупу, карбоксигрупу, нітрогрупу, сульфоніл, сульфамоїл, сульфонамідну групу, C6-C10-арил, гетероцикліл, C6-C10-арилоксигрупу, гетероциклілоксигрупу, 2 SH, -S-C1-C7-алкіл, -C(O)O-C6-C10-арил, -C(O)O-гетероцикліл, -C(O)O-гетероарил, -C(O)NR -C12 2 2 2 C7-алкіл, -C(O)NR -C6-C10-арил, -C(O)NR -гетероарил, -C(O)NR -гетероцикліл, -NR C(O)-C1-C72 2 2 алкіл, NR C(O)-C6-C10-арил, -NR C(O)-гетероарил, -NR C(O)-гетероцикліл, -OC(O)-C1-C7-алкіл, 4 OC(O)-C6-C10-арил, -OC(O)-гетероарил та -OC(O)-гетероцикліл; де R необов'язково заміщений 7 1-5 групами R ; або 4 2 сусідні групи R з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати феніл або 5- або 6членний кільцевий гетероарил, де зазначене фенільне або гетероарильне кільце необов'язково 8 заміщене 1-4 групами R ; 5 6 R та R незалежно позначають C1-C7-алкіл, C3-C7-циклоалкіл, галоген-C1-C7-алкіл, 5 6 гетероцикліл, гетероарил або C6-C10-арил; або R та R разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють C3-C7-циклоалкіл; 5a 6a 5b 6b R , R , R та R незалежно позначають H, C1-C7-алкіл, C3-C7-циклоалкіл, галоген-C1-C75a 6a 5b 6b алкіл, гетероцикліл, гетероарил або C6-C10-арил; або будь-які 2 з R , R , R та R разом з атомом (атомами), до яких вони приєднані, утворюють C 3-C7-циклоалкіл; 7 кожен R незалежно вибраний з групи, що включає галоген, C 1-C7-алкіл, C3-C7-циклоалкіл, C1-C7-алкоксигрупу, C6-C10-арилоксигрупу, гетероцикліл, C6-C10-арил, гетероарил, CN та галоген-C1-C7-алкіл; 8 кожен R незалежно вибраний з групи, що включає галоген, C1-C7-алкіл, галоген-C1-C7-алкіл, C1-C7-алкоксигрупу, CN, та галоген-C1-C7-алкоксигрупу; або 2 3 1 2 1 5 1 5a 1 5b 2 5a 2 5b 2 5 R та R ; R та R ; R та R ; R та R ; R та R ; R та R ; R та R ; або R та R з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати 4- – 7-членний гетероцикліл; або 3 5 3 5b 3 5a R та R ; R та R ; або R та R разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати C5-C7-циклоалкіл; та де кожен гетероарил являє собою моноциклічне ароматичне кільце, що містить 5 або 6 кільцевих атомів, вибраних з числа атомів вуглецю та від 1 до 5 гетероатомів, та кожен гетероцикліл являє собою моноциклічний насичений або частково насичений, але неароматичний фрагмент, що містить 4-7 кільцевих атомів, вибраних з числа атомів вуглецю та від 1 до 3 гетероатомів; та кожен гетероатом являє собою O, N або S; та 4 p дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5 за умови, що кільце C разом з 2 сусідніми групами R не утворює 2-індол. У іншому варіанті втілення даний винахід відноситься до сполуки формули I 5 UA 107927 C2 O R 1 S A N N O R 2 R 3 C 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 (R4)p I або її фармацевтично прийнятної солі, у якій 5 5 6 5a 6a 5b 6b A позначає зв'язок, -CH2-, -CHR -, -CR R - або -CR R -CR R -; кільце C являє собою феніл або 5- або 6-членний гетероарил; 1 R позначає C1-C7-алкіл, галогеналкіл, C3-C7-циклоалкіл, C6-C10-арил, C6-C10-арил-C1-C7алкіл, C6-C10-арилокси-C1-C7-алкіл, гетероарил або гетероцикліл, де алкіл, арил, гетероарил, 7 гетероцикліл необов'язково заміщені 1-5 групами R ; 2 R позначає H, C1-C7-алкіл, галоген-C1-C7-алкіл, C3-C7-циклоалкіл, гетероарил, гетероцикліл або C6-C10-арил; 3 R позначає H, галоген, C1-C7-алкіл, галоген-C1-C7-алкіл, C3-C7-циклоалкіл, ціаногрупу, C1-C7алкоксигрупу, гідроксигрупу, нітрогрупу, -NH2, NH(C1-C7-алкіл) або -N(C1-C7-алкіл)2; 4 кожен R незалежно вибраний з групи, що включає галоген, C1-C7-алкіл, галоген-C1-C7-алкіл, C3-C7-циклоалкіл, ціаногрупу, -NH2, -NH(C1-C7-алкіл), N(C1-C7-алкіл)2, C1-C7-алкоксигрупу, галоген-C1-C7-алкоксигрупу, гідроксигрупу, карбоксигрупу, нітрогрупу, сульфоніл, сульфамоїл, сульфонамідну групу, C6-C10-арил, гетероцикліл, C6-C10-арилоксигрупу, гетероциклілоксигрупу, 2 SH, -S-C1-C7-алкіл, -C(O)O-C6-C10-арил, -C(O)O-гетероцикліл, -C(O)O-гетероарил, -C(O)NR -C12 2 2 2 C7-алкіл, -C(O)NR -C6-C10-арил, -C(O)NR -гетероарил, -C(O)NR -гетероцикліл, -NR C(O)-C1-C72 2 2 алкіл, NR C(O)-C6-C10-арил, -NR C(O)-гетероарил, -NR C(O)-гетероцикліл, -OC(O)-C1-C7-алкіл, 4 OC(O)-C6-C10-арил, -OC(O)-гетероарил та -OC(O)-гетероцикліл; де R необов'язково заміщений 7 1-5 групами R ; або 4 2 сусідні групи R з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати феніл або 5- або 6членний кільцевий гетероарил, де зазначене фенільне або гетероарильне кільце необов'язково 8 заміщене 1-4 групами R ; 5 6 R та R незалежно позначають C1-C7-алкіл, C3-C7-циклоалкіл, галоген-C1-C7-алкіл, 5 6 гетероцикліл, гетероарил або C6-C10-арил; або R та R разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють C3-C7-циклоалкіл; 5a 6a 5b 6b R , R , R та R незалежно позначають H, C1-C7-алкіл, C3-C7-циклоалкіл, галоген-C1-C75a 6a 5b 6b алкіл, гетероцикліл, гетероарил або C6-C10-арил; або будь-які 2 з R , R , R та R разом з атомом (атомами), до яких вони приєднані, утворюють C 3-C7-циклоалкіл; 7 кожен R незалежно вибраний з групи, що включає галоген, C 1-C7-алкіл, C3-C7-циклоалкіл, C1-C7-алкоксигрупу, C6-C10-арилоксигрупу, гетероцикліл, C6-C10-арил, гетероарил, CN та галоген-C1-C7-алкіл; 8 кожен R незалежно вибраний з групи, що включає галоген, C1-C7-алкіл, галоген-C1-C7-алкіл, C1-C7-алкоксигрупу, CN та галоген-C1-C7-алкоксигрупу; або 2 3 1 2 1 5 1 5a 1 5b 2 5a 2 5b 2 5 R та R ; R та R ; R та R ; R та R ; R та R ; R та R ; R та R ; або R та R з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати 4- – 7-членний гетероцикліл; або 3 5 3 5b 3 5a R та R ; R та R або R та R разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати C5-C7-циклоалкіл; та де кожен гетероарил являє собою моноциклічне ароматичне кільце, що містить 5 або 6 кільцевих атомів, вибраних з числа атомів вуглецю та від 1 до 5 гетероатомів, та кожен гетероцикліл являє собою моноциклічний насичений або частково насичений, але неароматичний фрагмент, що містить 4-7 кільцевих атомів, вибраних з числа атомів вуглецю та від 1 до 3 гетероатомів; та кожен гетероатом являє собою O, N або S; 4 p дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5 за умови, що кільце C разом з 2 сусідніми групами R не утворює 2-індол; та 4 якщо кільце C являє собою піридин, тіазол, імідазол або піразол та 2 сусідні групи R разом з атомами, до яких вони приєднані, не утворюють феніл або 5- або 6-членний кільцевий гетероарил, то A не позначає зв'язок; та 4 якщо кільце C разом з 2 сусідніми групами R утворює оксазоло[4,5-b]піридин, тоді A не позначає зв'язок; та сполука формули I не являє собою 2-метил-N-(6-(5 6 UA 107927 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 (фенілсульфонамідо)піридин-3-іл)-1H-індазол-4-іл)тіазол-4-карбоксамід, 2-хлор-N-ізобутил-N((5-(3-(метилсульфоніл)феніл)піридин-3-іл)метил)бензол-сульфонамід або 4-(5-(4-хлор-2,5диметилфенілсульфонамідо)піридин-3-іл)бензойну кислоту. В одному варіанті втілення даний винахід відноситься до сполук формули I або їх фармацевтично прийнятної солі, у якій 5 5 6 5a 6a 5b 6b A позначає зв'язок, -CH2-, -CHR -, -CR R - або -CR R -CR R -; кільце C являє собою феніл; 1 R позначає C1-C7-алкіл, галоген-C1-C7-алкіл, C3-C7-циклоалкіл, C6-C10-арил, C6-C10-арил-C1C7-алкіл, C6-C10-арилокси-C1-C7-алкіл, гетероарил або гетероцикліл, де алкіл, арил, гетероарил, 7 гетероцикліл необов'язково заміщені 1-5 групами R ; 2 R позначає H, C1-C7-алкіл, галоген-C1-C7-алкіл, C3-C7-циклоалкіл, гетероарил, гетероцикліл або C6-C10-арил; 3 R позначає H, галоген, C1-C7-алкіл, галоген-C1-C7-алкіл, C3-C7-циклоалкіл, ціаногрупу, C1-C7алкоксигрупу, гідроксигрупу, нітрогрупу, -NH2, NH(C1-C7-алкіл) або -N(C1-C7-алкіл)2; 4 кожен R незалежно вибраний з групи, що включає галоген, C1-C7-алкіл, галоген-C1-C7-алкіл, C3-C7-циклоалкіл, ціаногрупу, -NH2, -NH(C1-C7-алкіл), N(C1-C7-алкіл)2, C1-C7-алкоксигрупу, галоген-C1-C7-алкоксигрупу, гідроксигрупу, карбоксигрупу, нітрогрупу, сульфоніл, сульфамоїл, сульфонамідну групу, C6-C10-арил, гетероцикліл, C6-C10-арилоксигрупу, гетероциклілоксигрупу, 2 SH, -S-C1-C7-алкіл, -C(O)O-арил, -C(O)O-гетероцикліл, -C(O)O-гетероарил, -C(O)NR -C1-C72 2 2 2 алкіл, -C(O)NR -C6-C10-арил, -C(O)NR -гетероарил, -C(O)NR -гетероцикліл, -NR C(O)-C1-C72 2 2 алкіл, NR C(O)-C6-C10-арил, -NR C(O)-гетероарил, -NR C(O)-гетероцикліл, -OC(O)-C1-C7-алкіл, 4 OC(O)-C6-C10-арил, -OC(O)-гетероарил та -OC(O)-гетероцикліл; де R необов'язково заміщений 7 1-5 групами R ; або 4 2 сусідні групи R з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати феніл або 5- або 6членний кільцевий гетероарил, де зазначене фенільне або гетероарильне кільце необов'язково 8 заміщене 1-4 групами R ; 5 6 R та R незалежно позначають C1-C7-алкіл, C3-C7-циклоалкіл, галоген-C1-C7-алкіл, 5 6 гетероцикліл, гетероарил або C6-C10-арил; або R та R разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють C3-C7-циклоалкіл; 5a 6a 5b 6b R , R , R та R незалежно позначають H, C1-C7-алкіл, C3-C7-циклоалкіл, галоген-C1-C75a 6a 5b 6b алкіл, гетероцикліл, гетероарил або C6-C10-арил; або будь-які 2 з R , R , R та R разом з атомом (атомами), до яких вони приєднані, утворюють C 3-C7-циклоалкіл; 7 кожен R незалежно вибраний з групи, що включає галоген, C 1-C7-алкіл, C3-C7-циклоалкіл, C1-C7-алкоксигрупу, C6-C10-арилоксигрупу, гетероцикліл, C6-C10-арил, гетероарил, CN та галоген-C1-C7-алкіл; 8 кожен R незалежно вибраний з групи, що включає галоген, C1-C7-алкіл, галоген-C1-C7-алкіл, C1-C7-алкоксигрупу, CN та галоген-C1-C7-алкоксигрупу; p дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5; та сполука формули I не являє собою 2-метил-N-(6-(5(фенілсульфонамідо)піридин-3-іл)-1H-індазол-4-іл)тіазол-4-карбоксамід, 2-хлор-N-ізобутил-N((5-(3-(метилсульфоніл)феніл)піридин-3-іл)метил)бензол-сульфонамід або 4-(5-(4-хлор-2,5диметилфенілсульфонамідо)піридин-3-іл)бензойну кислоту. У іншому варіанті втілення деякі сполуки формули I включають сполуки формули II: O R 1 S A N N O R 2 R 45 3 (R4)p II або їх фармацевтично прийнятну сіль, у якій 5 5 6 A позначає зв'язок, -CH2-, -CHR - або -CR R -; 1 R позначає C1-C7-алкіл, галоген-C1-C7-алкіл, C3-C7-циклоалкіл, C6-C10-арил, C6-C10-арил-C1C7-алкіл, C6-C10-арилокси-C1-C7-алкіл, гетероарил або гетероцикліл, де алкіл, арил, гетероарил, 7 гетероцикліл необов'язково заміщені 1-5 групами R ; 2 R позначає H, C1-C7-алкіл, галоген-C1-C7-алкіл або C3-C7-циклоалкіл; 7 UA 107927 C2 4 5 10 15 кожен R незалежно вибраний з групи, що включає галоген, C1-C7-алкіл, галоген-C1-C7-алкіл, C3-C7-циклоалкіл, ціаногрупу, -NH2, -NH(C1-C7-алкіл), N(C1-C7-алкіл)2, C1-C7-алкоксигрупу, галоген-C1-C7-алкоксигрупу, гідроксигрупу, карбоксигрупу, нітрогрупу, сульфоніл, сульфамоїл, сульфонамідну групу, C6-C10-арил, гетероцикліл, C6-C10-арилоксигрупу, гетероциклілоксигрупу, 2 SH, -S-C1-C7-алкіл, -C(O)O-арил, -C(O)O-гетероцикліл, -C(O)O-гетероарил, -C(O)NR -C1-C72 2 2 2 алкіл, -C(O)NR -C6-C10-арил, -C(O)NR -гетероарил, -C(O)NR -гетероцикліл, -NR C(O)-C1-C72 2 2 алкіл, NR C(O)-C6-C10-арил, -NR C(O)-гетероарил, -NR C(O)-гетероцикліл, -OC(O)-C1-C7-алкіл, 4 OC(O)-C6-C10-арил, -OC(O)-гетероарил та -OC(O)-гетероцикліл; де R необов'язково заміщений 7 1-5 групами R ; 5 6 R та R незалежно позначають C1-C7-алкіл, C3-C7-циклоалкіл, галоген-C1-C7-алкіл, гетероцикліл; 7 кожен R незалежно вибраний з групи, що включає галоген, C1-C7-алкіл, C3-C7-циклоалкіл, C1-C7-алкоксигрупу, C6-C10-арилоксигрупу, гетероцикліл, C6-C10-арил, гетероарил, CN та галоген-C1-C7-алкіл; p дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5; та сполука формули II не являє собою 2-хлор-N-ізобутил-N-((5(3-(метилсульфоніл)феніл)піридин-3-іл)метил)бензолсульфонамід або 4-(5-(4-хлор-2,5диметилфенілсульфонамідо)піридин-3-іл)бензойну кислоту. Деякі сполуки формули I або I’ включають сполуки формули III: 5 6 R R O R 1 S N N O R 2 R 3 C 20 25 30 (R4)p III 1 2 3 4 5 6 або їх фармацевтично прийнятну сіль, у якій кільце C, R , R , R , R , R , R та p приймають значення, приведені вище для формули I або формули I’. В одному втіленні цього варіанту здійснення даний винахід відноситься до сполук формули III, у якій кільце C являє собою феніл. В іншому втіленні цього варіанту здійснення даний 1 винахід відноситься до сполук формули III, у якій R позначає алкіл (наприклад, метил, етил, 5 пропіл, ізопропіл тощо) та R позначає циклоалкіл (наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил тощо). В одному варіанті втілення даний винахід відноситься до сполук формули I або I’, у якій A 5 1 5 позначає CHR , R позначає алкіл (наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл тощо) та R позначає циклоалкіл (наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил тощо). Деякі сполуки формули I або I’ включають сполуки формули IV: 2 R O N 1 R N S O R 3 C 35 (R4)p IV 1 2 3 4 або їх фармацевтично прийнятну сіль, у якій кільце C, R , R , R , R та p приймають значення, приведені вище для формули I або формули I’. В одному втіленні цього варіанту здійснення даний винахід відноситься до сполук формули IV, у якій кільце C являє собою феніл. В іншому втіленні цього варіанту здійснення даний винахід відноситься до сполук формули IV у 1 якій R позначає необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений арилалкіл, де 4 необов'язкові замісники вибрані з числа груп R . У ще одному втіленні цього варіанту здійснення 8 UA 107927 C2 1 5 R позначає необов'язково заміщений феніл або необов'язково заміщений бензил, де 4 необов'язкові замісники вибрані з числа груп R . У ще одному втіленні цього варіанту здійснення 2 3 R та R разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 4- – 7-членний гетероцикліл. В 2 3 необмежуючому прикладі R та R утворюють піперидин. Деякі сполуки формули I включають сполуки формули V: 5b 2 R 6b R R O N S N 1 R 5a 6a O R R 3 R C 10 15 (R4)p V 1 2 3 4 5a 6a 5b 6b або їх фармацевтично прийнятну сіль, у якій кільце C, R , R , R , R , R , R , R , R та p приймають значення, приведені вище для формули I або формули I’. В одному втіленні цього варіанту здійснення даний винахід відноситься до сполук формули V, у якій кільце C являє собою феніл. В іншому втіленні цього варіанту здійснення даний винахід відноситься до сполук формули 5a 5b 6a 6b V, у якій R , R , R та R позначають H. В іншому втіленні цього варіанту здійснення даний 5a 5b винахід відноситься до сполук формули V, у якій R та R разом з атомами, до яких вони 5a 5b приєднані, утворюють C3-C7- циклоалкіл. В необмежуючому прикладі R та R утворюють циклопропіл. В іншому втіленні цього варіанту здійснення даний винахід відноситься до сполуки 2 5b 2 формули V, у якій R та R утворюють 5- або 6-членний гетероцикліл. В типовому прикладі R 5b та R утворюють піперидин або піролідин. Деякі сполуки формули I або I’ включають сполуки формули VI: O R 1 S A N O R N 2 R 3 R 4a R 20 25 30 8a VI 1 2 3 4 8 або їх фармацевтично прийнятну сіль, у якій R , R , R , R , R , A та p приймають значення, 4a 4 8a 8 приведені вище для формули I або формули I’, та R позначає R або H, та R позначає R або 8 H. В одному втіленні цього варіанту здійснення R позначає галоген, CN, алкоксигрупу, незаміщений C1-C4-алкіл. У іншому варіанті втілення даний винахід відноситься до сполук формул I, I’, III, IV або V, у якій кільце C являє собою необов'язково заміщений 6-членний гетероарил (наприклад, піридин, 4 піримідин, піразин або піридазин), де необов'язкові замісники вибрані з числа груп R . У ще одному варіанті втілення даний винахід відноситься до сполук формули I, I’, III, IV або V, у якій кільце C являє собою необов'язково заміщений 5-членний кільцевий гетероарил, 4 необов'язкові замісники вибрані з числа груп R . В іншому втіленні цього варіанту здійснення кільце C позначає ізоксазол, оксазол та піразол, кожен з яких необов'язково заміщений 1-5 4 групами R . У ще одному втіленні кільце C позначає 5-членний кільцевий гетероарил, 4 5 5 6 необов'язково заміщений 1-5 групами R , та A позначає CH2, CHR або CR R . 9 UA 107927 C2 У іншому варіанті втілення даний винахід відноситься до сполук будь-якої з формул I та III4 VI, у якій кільце C або кільце C разом з 2 групами R вибране з числа наступних: O R 4a N N , R R , N 4a , , 8a R N N R 4a R N 4a N 8a , R 4a 5 10 15 20 25 R 4a N N R 8a or 8a R 4 8a 8a 8 у якій R позначає R або H та R позначає R або H. У ще одному варіанті втілення даний винахід щонайменше частково відноситься до сполук будь-якої з формул I, I’, II, III, IV та V або їх фармацевтично прийнятної солі, у якій кільце C 4 разом з 2 сусідніми групами R може утворювати бензофуран, бензотіазол, бензімідазол, бензоксазол, піролопіридин (наприклад, піроло[2,3-b]піридин, піроло[2,3-c]піридин, піроло[3,2c]піридин та піроло[3,2-b]піридин), імідазопіридин (наприклад, імідазо[4,5b]піридин, імідазо[4,5c]піридин, імідазо[1,2-a]піридин), індазол або піразолопіридин (наприклад, піразоло[1,54 a]піридин). В іншому втіленні цього варіанту здійснення кільце C разом з 2 сусідніми групами R може утворювати бензімідазол або азаіндол. У іншому варіанті втілення даний винахід щонайменше частково відноситься до сполуки будь-якої з формул I, I’, II, III, IV та V, або її фармацевтично прийнятної солі, у якій 2 сусідні 4 групи R з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5- або 6-членний кільцевий гетероарил, 8 де зазначене гетероарильне кільце необов'язково заміщене 1-4 групами R . Одним втіленням цього варіанту здійснення є сполуки будь-якої з формул I, I’, II, III, IV та V, або їх фармацевтично 8 прийнятна сіль, де R позначає галоген, CN, C1-C4-алкоксигрупу та незаміщений C1-C4-алкіл. В типовому прикладі цього варіанту здійснення кільце C являє собою феніл та разом з двома 4 групами R утворює необов'язково заміщений хінолін, бензофуран, бензотіофен, індол або 8 бензотіазол, де необов'язкові замісники вибрані з числа груп R . В іншому втіленні цього 4 варіанту здійснення кільце C позначає 5-членний гетероарил та дві групи R утворюють необов'язково заміщене фенільне або піридинове кільце, та цей необов'язковий замісник 8 вибраний з числа груп R . Один варіант здійснення включає сполуки будь-якої з формул I-V або будь-яких класів або підкласів, описаних вище, де кільце C являє собою феніл. Даний винахід також відноситься до сполук формули VII: O R 1 S A N N O R 2 R R 3 4a N R 4a (R8)s VII або їх фармацевтично прийнятної солі, у якій 10 UA 107927 C2 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5 6 5a 6a 5b 6b A позначає -CHR -, -CR R - або -CR R -CR R -; 1 R позначає C1-C7-алкіл, галогеналкіл, C3-C7-циклоалкіл, C6-C10-арил, C6-C10-арил-C1-C7алкіл, C6-C10-арилокси-C1-C7-алкіл, гетероарил або гетероцикліл, де алкіл, арил, гетероарил, 7 гетероцикліл необов'язково заміщені 1-5 групами R ; 2 R позначає H, C1-C7-алкіл, галоген-C1-C7-алкіл, C3-C7-циклоалкіл, гетероарил, гетероцикліл або C6-C10-арил; 3 R позначає H, галоген, C1-C7-алкіл, галоген-C1-C7-алкіл, C3-C7-циклоалкіл, ціаногрупу, C1-C7алкоксигрупу, гідроксигрупу, нітрогрупу, -NH2, NH(C1-C7-алкіл) або -N(C1-C7-алкіл)2; 4a R позначає H, галоген, C1-C7-алкіл, галоген-C1-C7-алкіл, C3-C7-циклоалкіл, ціаногрупу, -NH2, -NH(C1-C7-алкіл), -N(C1-C7-алкіл)2, C1-C7-алкоксигрупу, галоген-C1-C7-алкоксигрупу, гідроксигрупу, карбоксигрупу, нітрогрупу, сульфоніл, сульфамоїл, сульфонамідну групу, C 6-C10арил, гетероцикліл, C6-C10-арилоксигрупу, гетероциклілоксигрупу, -SH, -S-C1-C7-алкіл, -C(O)O2 2 C6-C10-арил, -C(O)O-гетероцикліл, -C(O)O-гетероарил, -C(O)NR -C1-C7-алкіл, C(O)NR -C6-C102 2 2 2 арил, -C(O)NR -гетероарил, -C(O)NR -гетероцикліл, NR C(O)-C1-C7-алкіл, -NR C(O)-C6-C10-арил, 2 2 -NR C(O)-гетероарил, -NR C(O)-гетероцикліл, -OC(O)-C1-C7-алкіл, -OC(O)-C6-C10-арил, -OC(O)4a 7 гетероарил, OC(O)-гетероцикліл; у якій R необов'язково заміщений 1-5 групами R ; 5 6 R та R незалежно позначають C1-C7-алкіл, C3-C7-циклоалкіл, галоген-C1-C7-алкіл, 5 6 гетероцикліл, гетероарил або C6-C10-арил; або R та R разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють C3-C7-циклоалкіл; 5a 5b 6a 6b R , R , R та R незалежно позначають C1-C7-алкіл, C3-C7-циклоалкіл, галоген-C1-C7-алкіл, 5a 5b 6a 6b гетероцикліл, гетероарил або C6-C10-арил; або будь-які 2 з R , R , R , R разом з атомом (атомами), до яких вони приєднані, утворюють C3-C7-циклоалкіл; 7 кожен R незалежно вибраний з групи, що включає галоген, C 1-C7-алкіл, C3-C7-циклоалкіл, C1-C7-алкоксигрупу, C6-C10-арилоксигрупу, гетероцикліл, C6-C10-арил, гетероарил, CN та галоген-C1-C7-алкіл; 8 кожен R незалежно вибраний з групи, що включає галоген, C1-C7-алкіл, галоген-C1-C7-алкіл, C1-C7-алкоксигрупу, CN та галоген-C1-C7-алкоксигрупу; або 2 3 1 2 1 5 1 5a 1 5b 2 5a 2 5b 2 5 R та R ; R та R ; R та R ; R та R ; R та R ; R та R ; R та R ; або R та R з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати 4- – 7-членний гетероцикліл; або 3 5 3 5b 3 5a R та R ; R та R ; або R та R разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати C5-C7-циклоалкіл; та де кожен гетероарил являє собою моноциклічне ароматичне кільце, що містить 5 або 6 кільцевих атомів, вибраних з числа атомів вуглецю та від 1 до 5 гетероатомів, та кожен гетероцикліл являє собою моноциклічний насичений або частково насичений, але неароматичний фрагмент, що містить 4-7 кільцевих атомів, вибраних з числа атомів вуглецю та від 1 до 3 гетероатомів; та кожен гетероатом являє собою O, N або S; s дорівнює 0, 1, 2, 3 або 4 та сполука формули VIII не являє собою {1-[5-(6-хлор-3-ціано-1метил-1H-індол-2-іл)-піридин-3-іл]-етил}-амід етансульфонової кислоти. Інший варіант здійснення включає сполуки будь-якої з формул I’ та I-VII або будь-яких класів 1 або підкласів, описаних вище, або їх фармацевтично прийнятну сіль, у якій R позначає C1-C4алкіл, галоген-C1-C4-алкіл (наприклад, CH2CF3, CF3, CHF2 тощо), необов'язково заміщений арил 4 або необов'язково заміщений арилалкіл, де необов'язкові замісники вибрані з числа груп R . В 1 одному втіленні цього варіанту здійснення R позначає C1-C4-алкіл (наприклад, метил або етил). Інший варіант здійснення включає сполуки будь-якої з формул I’ та I-VII або будь-яких класів 2 або підкласів, описаних в даному винаході, або їх фармацевтично прийнятну сіль, у якій R позначає водень, C1-C4-алкіл (наприклад, метил, етил) або C3-C6-циклоалкіл (наприклад, 2 циклопропіл). В одному кращому втіленні цього варіанту здійснення R позначає водень. Інший варіант здійснення включає сполуки будь-якої з формул I’ та I-VII або будь-яких класів 3 або підкласів, описаних в даному винаході, або їх фармацевтично прийнятну сіль, у якій R позначає водень. Ще один варіант здійснення включає сполуку будь-якої з формул I’ та I-VI або будь-яких класів або підкласів, описаних в даному винаході, або її фармацевтично прийнятної солі, у якій 4 кожен R незалежно вибраний з групи, що включає галоген, алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл, ціаногрупу, амідну групу, аміногрупу, алкіламіногрупу, діалкіламіногрупу, алкоксигрупу, галогеналкоксигрупу, гідроксигрупу, карбоксигрупу, нітрогрупу, сульфоніл, сульфамоїл, 2 2 сульфонамідну групу, C(O)N(C1-C4-алкіл)2, C(O)NR -C1-C4-алкіл, NR C(O)-C1-C4-алкіл та OC(O)4 C1-C4-алкіл. В одному варіанті втілення R незалежно вибраний з групи, що включає галоген, алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл, ціаногрупу, амідну групу, аміногрупу, алкіламіногрупу, діалкіламіногрупу, алкоксигрупу, галогеналкоксигрупу, гідроксигрупу, нітрогрупу, C(O)N(C1-C42 2 алкіл)2, C(O)NR -C1-C4-алкіл, NR C(O)-C1-C4-алкіл та OC(O)-C1-C4-алкіл. В іншому втіленні цього 11 UA 107927 C2 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 варіанту здійснення кожен R незалежно вибраний з групи, що включає C1-C4-алкіл, C1-C4алкоксигрупу (наприклад, метоксигрупу, етоксигрупу), CN, галоген (наприклад, хлор або фтор), галоген-C1-C4-алкіл (наприклад, CF3, CHF2, CH2CF3 тощо) або галоген-C1-C7-алкоксигрупу (наприклад, OCF3). Ще один варіант здійснення включає сполуки будь-якої з формул I’ та I-VII або будь-яких класів або підкласів, описаних в даному винаході, або їх фармацевтично прийнятну сіль, у якій 5 R позначає H або C1-C4-алкіл (наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл та бутил). В одному 5 кращому втіленні цього варіанту здійснення R позначає метил або ізопропіл. Інший варіант здійснення, що представляє інтерес, включає сполуки будь-якої з формул I’ та I-VII або будь-яких класів або підкласів, описаних в даному винаході; або їх фармацевтично 5 прийнятну сіль, у якій R позначає C3-C6- циклоалкіл (наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, та циклогексил). У ще одному варіанті втілення даний винахід відноситься до сполук будь-якої з формул I, I’, 5 5 6 II, VI та VII, у яких A позначає CH2, CHR або CR R . В іншому втіленні цього варіанту здійснення 5 A позначає CHR . У ще одному втіленні цього варіанту здійснення даний винахід відноситься до сполук будь-якої з формул I, I’, II, VI та VII, або їх фармацевтично прийнятної солі, у якій A 5 5 позначає -CH(R )- та хіральний центр -CHR - має стереохімічну конфігурацію (S). У іншому варіанті втілення даний винахід відноситься до сполук будь-якої з формул I, I’, II та V, або їх 5 5 фармацевтично прийнятної солі, у яких A позначає -CHR - та хіральний центр -CHR - має 5 стереохімічну конфігурацію -CHR - (R). У іншому варіанті втілення деякі сполуки, запропоновані у даному винаході, можуть бути більш селективними по відношенню до альдостеронсинтази (CYP11B2), ніж по відношенню до 11-бета-гідроксилази (CYP11B1). В одному варіанті втілення даний винахід відноситься до сполук будь-якої з формул I, I’, II та VI, або інших класів або підкласів, описаних вище, або їх фармацевтично прийнятної солі, у якій 1 2 3 5 5 R позначає C1-C4-алкіл, R позначає H, R позначає H, A позначає CHR , R позначає C1-C44 алкіл або C3-C6-циклоалкіл, p дорівнює 1 або 2; та кожен R позначає C1-C4-алкіл, галоген-C1-C4алкіл (наприклад, CF3, CHF2, CH2CF3 тощо), C1-C4-алкоксигрупу (наприклад, метоксигрупу, етоксигрупу), CN, галоген або галоген-C1-C4-алкоксигрупу (наприклад, OCF 3). 1 2 3 4 5 5a 5b 6 6a 6b 8 У іншому варіанті втілення групи R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , A, та p є такими, 1 2 3 4 5 5a 5b 6 6a 6b 8 як групи R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , A, та p відповідно, визначені в прикладах 1-87 в приведеному нижче розділі Приклади. У іншому варіанті втілення окремими сполуками, запропонованими в даному винаході, є перераховані в прикладах 1-87 в приведеному нижче розділі Приклади, або їх фармацевтично прийнятна сіль. Визначення: Для пояснення даного опису використовуються зазначені нижче визначення, якщо не зазначене інше, і, коли це є підходящим, терміни, що використовуються в однині, включають множину, та навпаки. При використанні в даному винаході термін "алкіл" означає повністю насичений розгалужений або нерозгалужений (або той, що має лінійний ланцюг, або лінійний) вуглеводневий фрагмент, що містить від 1 до 20 атомів вуглецю. Краще, якщо алкіл містить від 1 до 7 атомів вуглецю та більш краще від 1 до 4 атомів вуглецю. Типові приклади алкілу включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, нгептил. Термін "C1-C7-алкіл" означає вуглеводень, що містить від 1 до 7 атомів вуглецю. При використанні в даному винаході термін "галогеналкіл" означає алкіл, визначений в даному винаході, заміщений однією або більшою кількістю галогенідних груп, визначених в даному винаході. Краще, якщо галогеналкіл може являти собою моногалогеналкіл, дигалогеналкіл або полігалогеналкіл, включаючи пергалогеналкіл. Моногалогеналкіл може містити в алкільній групі один атом йоду, брому, хлору або фтору. Дигалогеналкільні та полігалогеналкільні групи можуть містити в алкільній групі два або більшу кількість однакових атомів галогенів або являти собою комбінацію різних галогенідних груп з алкілом. Краще, якщо полігалогеналкіл містить до 12 або 10, або 8, або 6, або 4, або 3, або 2 галогенідні групи. Типовими прикладами галогеналкілів є фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторетил, гептафторпропіл, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторетил, дифторпропіл, дихлоретил та дихлорпропіл. Пергалогеналкіл означає алкіл, у якому всі атоми водню замінені на атоми галогенів. Термін "галоген-C1-C7алкіл" означає вуглеводень, що містить від 1 до 7 атомів вуглецю та заміщений одним або більшою кількістю галогенідних груп. 12 UA 107927 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 При використанні в даному винаході термін "алкоксигрупа" означає алкіл-O-, де алкіл визначений вище в даному винаході. Типові приклади алкоксигруп включають, але не обмежуються тільки ними, метоксигрупу, етоксигрупу, пропоксигрупу, 2-пропоксигрупу, бутоксигрупу, трет-бутоксигрупу, пентилоксигрупу, гексилоксигрупу, циклопропілоксигрупу, циклогексилоксигрупу тощо. Краще, якщо алкоксигрупи містять приблизно 1-7, більш краще приблизно 1-4 атомів вуглецю. Термін "C1-C7-алкоксигрупа" означає C1-C7-алкіл-O-, де C1-C7алкіл визначений вище. Термін алкоксиалкіл означає алкільну групу, визначену вище, де алкільна група заміщена алкоксигрупою. Термін "алкеніл" означає розгалужений або нерозгалужений вуглеводень, що містить щонайменше один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок. Термін "C2-C7-алкеніл" означає вуглеводень, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю та що містить щонайменше один вуглецьвуглецевий подвійний зв'язок. Типовими прикладами алкенілу є вініл, проп-1-еніл, аліл, бутеніл, ізопропініл або ізобутеніл. Термін "алкенілоксигрупа" означає алкеніл-O-, де алкеніл має зазначене вище визначення. Термін "алкініл" означає розгалужений або нерозгалужений вуглеводень, що містить щонайменше один вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок. Термін "C2-C7-алкініл" означає вуглеводень, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю та що містить щонайменше один вуглецьвуглецевий потрійний зв'язок. Типовими прикладами алкінілу є етиніл, проп-1-ініл (пропаргіл), бутиніл, ізопропініл або ізобутиніл. При використанні в даному винаході термін "циклоалкіл" означає насичені або частково ненасичені, але неароматичні моноциклічні, біциклічні або трициклічні вуглеводневі групи, що містять 3-12 атомів вуглецю, переважно 3-8 або 3-7 атомів вуглецю. У біциклічних або трициклічних циклоалкільних системах всі кільця є неароматичними. Типові моноциклічні вуглеводневі групи включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентеніл, циклогексил та циклогексеніл. Типові біциклічні вуглеводневі групи включають борніл, декагідронафтил, біцикло[2,1,1]гексил, біцикло[2,2,1]гептил, біцикло[2,2,1]гептеніл, біцикло[2,2,2]октил. Типові трициклічні вуглеводневі групи включають адамантил. Термін "C 3-C7циклоалкіл" означає циклічні вуглеводневі групи, що містять від 3 до 7 атомів вуглецю. Термін "циклоалкілалкіл" означає алкіл, визначений вище, заміщений циклоалкілом, визначеним вище. Термін "арил" означає моноциклічні або біциклічні ароматичні вуглеводневі групи, що містять в кільцевому фрагменті 6-10 атомів вуглецю. Термін "арил" також означає групу, у якій ароматичне кільце сконденсоване з одним або більшою кількістю циклоалкільних кілець, де радикал або положення приєднання знаходиться на ароматичному кільці або на сконденсованому циклоалкілі. Типовими прикладами арилу є феніл, нафтил, гексагідроіндил, інданіл або тетрагідронафтил. Термін "C6-C10-арил" означає ароматичні вуглеводневі групи, що містять в кільцевому фрагменті від 6 до 10 атомів вуглецю. Термін "арилалкіл" означає алкіл, заміщений арилом. Типовими прикладами арилалкілу є бензил або феніл-CH2CH2-. Термін "гетероарил" означає ароматичний моноциклічний або біциклічний гетероарил, що містить 5-10 кільцевих елементів, вибраних з числа атомів вуглецю та від 1 до 5 гетероатомів, та кожен гетероатом незалежно вибраний з групи, що включає O, N або S, де S та N можуть бути окислені в різні окислені стани. В біциклічній гетероарильній системи система є повністю ароматичною (тобто всі кільця є ароматичними). Типові моноциклічні гетероарильні групи включають тієніл, фурил, піроліл, імідазоліл, піразоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,5-оксадіазоліл, 1,3,4оксадіазоліл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,2,5-тіадіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, ізотіазол-3-іл, ізотіазол-4-іл, ізотіазол-5-іл, оксазол-2-іл, оксазол-4-іл, оксазол-5-іл, ізоксазол-3-іл, ізоксазол-4іл, ізоксазол-5-іл, 1,2,4-триазол-3-іл, 1,2,4-триазол-5-іл, 1,2,3-триазол-4-іл, 1,2,3-триазол-5-іл, тетразоліл, пірид-2-ил, пірид-3-ил або піридил-4-іл, піридазин-3-іл, піридазин-4-іл, піразин-3-іл, 2-піразин-2-іл, піразин-4-іл, піразин-5-іл, 2-, 4- або 5-піримідин-2-іл, піримідин-4-іл, піримідин-5іл. Термін "гетероарил" також означає групу, у якій гетероароматичне кільце сконденсоване з одним або більшою кількістю арильних, циклоаліфатичних або гетероциклільних кілець, де радикал або положення приєднання знаходиться на гетероароматичному кільці або на сконденсованому арилі, циклоаліфатичному або гетероциклільному кільцях. Типовими прикладами біциклічного гетероарилу є індоліл, ізоіндоліл, індазоліл, індолізиніл, пуриніл, хінолізиніл, хінолініл, ізохінолініл, циннолініл, фталазиніл, нафтиридиніл, хіназолініл, хіноксалініл, фенантридиніл, фенантролініл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксазиніл, бензізохінолініл, тієно[2,3-b]фураніл, фуро[3,2-b]-піраніл, 5H-піридо[2,3-d]-o-оксазиніл, 1H 13 UA 107927 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 піразоло[4,3-d]-оксазоліл, 4H-імідазо[4,5-d]тіазоліл, піразино[2,3-d]піридазиніл, імідазо[2,1b]тіазоліл, імідазо[1,2-b][1,2,4]триазиніл, 7-бензо[b]тієніл, бензоксазоліл, бензімідазоліл, бензотіазоліл, бензоксапініл, бензоксазиніл, 1H-піроло[1,2-b][2]бензазапініл, бензофурил, бензотіофеніл, бензотриазоліл, піроло[2,3-b]піридиніл, піроло[3,2-c]піридиніл, піроло[3,2c]піридиніл, піроло[3,2-b]піридиніл, імідазо[4,5-b]піридиніл, імідазо[4,5-c]піридиніл, піразоло[4,3d]піридиніл, піразоло[4,3-c]піридиніл, піразоло[3,4-c]піридиніл, піразоло[3,4-d]піридиніл, піразоло[3,4-b]піридиніл, імідазо[1,2-a]піридиніл, піразоло[1,5-a]піридиніл, піроло[1,2b]піридазиніл, імідазо[1,2-c]піримідиніл, піридо[3,2-d]піримідиніл, піридо[4,3-d]піримідиніл, піридо[3,4-d]піримідиніл, піридо[2,3-d]піримідиніл, піридо[2,3-b]піразиніл, піридо[3,4-b]піразиніл, піримідо[5,4-d]піримідиніл, піразино[2,3-b]піразиніл або піримідо[4,5-d]піримідиніл. Термін "гетероарилалкіл" означає алкіл, заміщений гетероарилом. При використанні в даному винаході термін "гетероцикліл" або "гетероцикло" означає насичене або ненасичене неароматичне (частково ненасичене) кільце або кільцеву систему, наприклад, яка являє собою 4-, 5-, 6-, або 7-членную моноциклічну, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, або 12членну біциклічну або 10-, 11-, 12-, 13-, 14- або 15-членну трициклічну кільцеву систему та містить щонайменше один гетероатом, вибраний з групи, що включає O, S та N, де N та S також необов'язково можуть бути окислені в різні окислені стани. Для біциклічної та трициклічної гетероциклільної кільцевої системи неароматична кільцева система визначається, як така, що являє собою не повністю або частково ненасичену кільцеву систему. Тому біциклічні та трициклічні гетероциклільні кільцеві системи включають гетероциклільні кільцеві системи, у яких одне із конденсованих кілець є ароматичним, а інше (інші) є неароматичним(и). В одному варіанті втілення гетероциклільний фрагмент являє собою насичене моноциклічне кільце, що містить 5-7 кільцевих атомів та що необов'язково містить додатковий гетероатом, вибраний з групи, що включає O, S або N. Гетероциклічна група може бути приєднана до гетероатому або атому вуглецю. Гетероцикліл може включати конденсовані або місткові кільця, а також спіроциклічні кільця. Приклади гетероциклів включають дигідрофураніл, діоксоланіл, діоксаніл, дитіаніл, піперазиніл, піролідин, дигідропіраніл, оксатіоланіл, дитіолан, оксатіаніл, тіоморфолінову групу, оксираніл, азиридиніл, оксетаніл, оксепаніл, азетидиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротіофеніл, піролідиніл, тетрагідропіраніл, піперидиніл, морфолінову групу, піперазиніл, азепініл, оксапініл, оксаазепаніл, оксатіаніл, тієпаніл, азепаніл, діоксепаніл та діазепаніл. Термін "гетероциклілалкіл" означає алкіл, заміщений гетероциклілом. Термін включає заміщений гетероциклілалкільний фрагмент. Терміни "алкоксиалкіл, " включає алкільні групи, описані вище, де алкільна група заміщена алкоксигрупою, визначеною вище. Термін включає заміщений алкоксиалкільний фрагмент. Термін "гідроксиалкіл" означає алкільні групи, описані вище, де алкільна група заміщена гідроксигрупою. Термін включає заміщений гідроксиалкільний фрагмент. Термін "сульфоніл" включає R-SO2--, де R позначає водень, алкіл, арил, гетероарил, арилалкіл, гетероарилалкіл, алкоксигрупу, арилоксигрупу, циклоалкіл або гетероцикліл. Термін "сульфонамідна група" включає алкіл-S(O)2-NH-, арил-S(O)2-NH-, арилалкіл-S(O)2NH-, гетероарил-S(O)2-NH-, гетероарилалкіл-S(O)2-NH-, алкіл-S(O)2-N(алкіл)-, арил-S(O)2N(алкіл)-, арилалкіл-S(O)2-N(алкіл)-, гетероарил-S(O)2-N(алкіл)-, гетероарилалкіл-S(O)2-N(алкіл). Термін включає заміщені карбамоїльні фрагменти. Термін "сульфамоїл" включає H2NS(O)2-, алкіл-NHS(O)2-, (алкіл)2NS(O)2-, арил-NHS(O)2-, алкіл(арил)-NS(O)2-, (арил)2NS(O)2-, гетероарил-NHS(O)2-, (арилалкіл)-NHS(O)2-, (гетероарилалкіл)-NHS(O)2-. Термін включає заміщені сульфамоїльні фрагменти. Термін "арилоксигрупа" включає --O-арил, де арил визначений в даному винаході. Термін включає заміщені арилоксильні фрагменти. Термін "арилоксиалкіл" означає алкільну групу, описану вище, де алкільна група заміщена арилоксигрупою. C6-C10-арилокси-C1-C7-алкіл означає C1-C7-алкільну групу, заміщену –O-C6-C10арилом. Термін включає заміщений арилоксиалкіл. Термін "гетероарилоксигрупа" включає --O-гетероарильний фрагмент, де гетероарил визначений в даному винаході. Термін включає заміщені гетероарилоксильні фрагменти. Термін гетероциклілоксигрупа включає --O-гетероцикліл, де гетероцикліл визначений в даному винаході. Термін включає заміщені гетероциклілоксильні фрагменти. Термін "амін" або "аміногрупа" включає сполуки, у яких атом азоту ковалентно зв'язаний щонайменше з одним атомом вуглецю або гетероатомом. Термін "амін" або "аміногрупа" також включає -NH2 та також включає заміщені фрагменти. Термін включає "алкіламіногрупу", яка містить інші групи, та сполуки, у яких атом азоту зв'язаний щонайменше з однією додатковою алкільною групою. Термін також включає "діалкіламіногрупи", у яких атом азоту зв'язаний 14 UA 107927 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 щонайменше з двома додатковими незалежно вибраними алкільними групами. Термін також включає "ариламіногрупи" та "діариламіногрупи", у яких атом азоту зв'язаний щонайменше з однією або двома незалежно вибраними арильними групами відповідно. Термін "складний ефір" включає сполуки та фрагменти, які містять атом вуглецю або гетероатом, зв'язаний з атомом кисню, який зв'язаний з атомом вуглецю карбонільної групи. Термін "складний ефір" включає алкоксикарбоксигрупи, такі як метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл, бутоксикарбоніл, пентоксикарбоніл та т. п. Алкільні, алкенільні або алкінільні групи є такими, як визначено вище. Термін "гідроксигрупа" або "гідроксил" включає групи –OH. Термін "галоген" включає фтор, бром, хлор, йод тощо. Термін "пергалогенований" звичайно означає фрагмент, у якому всі атоми водню замінені атомами галогенів. Терміни "поліцикліл" або "поліциклічний радикал" означає два або більшу кількість циклічних кілець (наприклад, циклоалкіли, циклоалкеніли, циклоалкініли, арили та/або гетероцикліли), у яких два або більша кількість атомів вуглецю є загальними для двох сусідніх кілець, наприклад, кільця є "конденсованими кільцями." Кільця, які з'єднані за допомогою несусідніх атомів, називають "містковими" кільцями. Термін "гетероатом" включає атоми будь-якого елементу крім вуглецю або водню. Кращими гетероатомами є азот, кисень та сірка. Слід відмітити, що структура деяких зі сполук, запропонованих в даному винаході, включає асиметричні атоми вуглецю. У відповідності з цим слід розуміти, що всі ізомери, утворення яких обумовлено такою асиметрією (наприклад, всі енантіомери, стереоізомери, обертальні ізомери, таутомери, діастереоізомери та рацемати), входять у обсяг даного винаходу. Такі ізомери можна отримати в основному в чистому вигляді за допомогою класичних методик розділення та стереохімічно контрольованим синтезом. Крім того, структури та інші сполуки та фрагменти, розглянуті в даній заявці, також включають всі їх таутомери. При використанні в даному винаході термін "ізомери" означає різні сполуки, які мають одну і ту ж молекулярну формулу, але відрізняються розташуванням та конфігурацією атомів. Крім того, при використанні в даному винаході термін "оптичний ізомер" або "стереоізомер" означає будь-яку з різних стереоізомерних конфігурацій, які можуть існувати для даної сполуки, запропонованої в даному винаході, та включає геометричні ізомери. Слід розуміти, що замісник може бути приєднаний до атому вуглецю, що є хіральним центром. Тому даний винахід включає енантіомери, діастереоізомери та рацемати сполуки. "Енантіомери" являють собою пару стереоізомерів, які є дзеркальними зображеннями, що не накладаються одне на інше. Суміш двох енантіомерів складу 1:1 називається "рацемічною" сумішшю. Цей термін використовується для позначення рацемічної суміші, якщо це є підходящим. "Діастереоізомери" є стереоізомерами, які містять не менше двох асиметричних атомів, але які не є дзеркальними зображеннями один іншого. Абсолютну стереохімічну конфігурацію описують за допомогою R-S системи Кана-Інгольда-Прелога. Якщо сполука є чистим енантіомером, тоді стереохімічну конфігурацію кожного хірального атому вуглецю можна описати, як R або S. Розділені сполуки, абсолютна конфігурація яких не встановлена, можна описати за допомогою символів (+) або (-) в залежності від напрямку, в якому вони обертають площину поляризації світла при довжині хвилі лінії D натрію (право- та лівообертальні). Деякі сполуки, описані в даному винаході, містять один або більшу кількість асиметричних центрів та тому можуть утворювати енантіомери, діастереоізомери та інші стереоізомерні форми, абсолютну стереохімічну конфігурацію яких можна позначити, як (R)- або (S)-. В обсяг даного винаходу входять всі такі можливі ізомери, включаючи рацемічні суміші, оптично чисті форми та суміші проміжного складу. Оптично активні (R)- та (S)-ізомери можна одержати за допомогою хіральних синтонів або хіральних реагентів або виділити за звичайними методиками. Якщо сполука містить подвійний зв'язок, тоді замісники можуть бути в E або Z конфігурації. Якщо сполука являє собою дизаміщений циклоалкіл, тоді замісники циклоалкілу можуть знаходитися в цис- або трансконфігурації. Також передбачається, що в обсяг даного винаходу входять всі таутомерні форми. Будь-який асиметричний атом (наприклад, вуглецю і т. п.) сполуки (сполук), запропонованої(их) в даному винаході, може знаходитися в рацемічній або енантіомерно збагаченій формі, наприклад, у (R)-, (S)- або (R, S)-конфігурації. В деяких варіантах здійснення кожен асиметричний атом характеризується енантіомерним надлишком в (R)- або (S)конфігурації, що становить не менше 50 %, енантіомерним надлишком, що становить не менше 60 %, енантіомерним надлишком, що становить не менше 70 %, енантіомерним надлишком, що становить не менше 80 %, енантіомерним надлишком, що становить не менше 90 %, енантіомерним надлишком, що становить не менше 95 %, або енантіомерним надлишком, що 15 UA 107927 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 становить не менше 99 %. Замісники атомів, що утворюють кратний зв'язок, якщо це можливо, можуть знаходитися в цис- (Z)- або транс (E)-формі. Тому при використанні в даному винаході сполука, запропонована в даному винаході, може бути у формі одного з можливих ізомерів, поворотних ізомерів, атропоізомерів, таутомерів або їх сумішей, наприклад, у вигляді в основному чистих геометричних (цис- або транс-) ізомерів, діастереоізомерів, оптичних ізомерів (антиподів), рацематів або їх сумішей. З використанням різниць фізико-хімічних характеристик компонентів всі отримані суміші ізомерів можна розділити на чисті або в основному чисті геометричні або оптичні ізомери, діастереоізомери, рацемати, наприклад, за допомогою хроматографії та/або фракційної кристалізації. Всі отримані рацемати кінцевих продуктів або проміжних продуктів можна розділити на оптичні антиподи за відомими методиками, наприклад, шляхом розділення солей їх діастереоізомерів, отриманих з оптично активною кислотою або основою, з наступним виділенням оптично активної кислоти або основи. Зокрема, у такий спосіб можна використати основний фрагмент, щоб розділити сполуки, запропоновані в даному винаході, на оптичні антиподи, наприклад, за допомогою фракційної кристалізації солі, утвореної з оптично активною кислотою, наприклад, винною кислотою, дибензоїлвинною кислотою, діацетилвинною кислотою, ди-O, O'-п-толуїлвинною кислотою, мигдальною кислотою, яблучною кислотою або камфор-10сульфоновою кислотою. Рацемічні продукти також можна розділити за допомогою хіральної хроматографії, наприклад, високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) з використанням хірального сорбенту. При використанні в даному винаході термін "фармацевтично прийнятні солі" означає солі, які зберігають біологічну ефективність та властивості сполук, запропонованих в даному винаході, та які звичайно не є небажаними в біологічному або іншому відношенні. У багатьох випадках сполуки, запропоновані у даному винаході, можуть утворювати солі з кислотою та/або основою внаслідок наявності аміногруп та/або карбоксигруп або аналогічних їм груп. Фармацевтично прийнятні солі приєднання з кислотами можна утворювати з неорганічними кислотами та з органічними кислотами, наприклад, ацетат, аспартат, бензоат, безилат, бромід/гідробромід, бікарбонат/карбонат, бісульфат/сульфат, камфорсульфонат, хлорид/гідрохлорид, хлортеофілонат, цитрат, етандисульфонат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гіпурат, гідройодид/йодид, ізетіонат, лактат, лактобіонат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, манделат, мезилат, метилсульфат, нафтоат, напзилат, нікотинат, нітрат, октадеканоат, олеат, оксалат, пальмітат, памоат, фосфат/гідрофосфат/дигідрофосфат, полігалактуронат, пропіонат, стеарат, сукцинат, сульфосаліцилат, тартрат, тозилат та трифторацетат. Неорганічні кислоти, з яких можна утворювати солі, включають, наприклад, хлористоводневу кислоту, бромистоводневу кислоту, сірчану кислоту, азотну кислоту, фосфорну кислоту тощо. Органічні кислоти, з яких можна утворювати солі, включають, наприклад, оцтову кислоту, пропіонову кислоту, гліколеву кислоту, щавлеву кислоту, малеїнову кислоту, малонову кислоту, бурштинову кислоту, фумарову кислоту, винну кислоту, лимонну кислоту, бензойну кислоту, мигдальну кислоту, метансульфонову кислоту, етансульфонову кислоту, толуолсульфонову кислоту, сульфосаліцилову кислоту тощо. Фармацевтично прийнятні солі приєднання з основою можна утворювати з неорганічними та органічними основами. Неорганічні основи, з яких можна утворювати солі, включають, наприклад, солі амонію та металів груп I-XII Періодичної системи. В деяких варіантах здійснення солями є солі натрію, амонію, кальцію, магнію, заліза, цинку та міді; особливо кращими є солі амонію, калію, кальцію та магнію. Органічні основи, з яких можна утворювати солі, включають, наприклад, первинні, вторинні та третинні аміни, заміщені аміни, включаючи природні заміщені аміни, циклічні аміни, основні іонообмінні смоли та т. п. деякі органічні аміни включають ізопропіламін, бензатин, холін, діетаноламін, діетиламін, лізин, меглумін, піперазин та трометамін. Фармацевтично прийнятні солі, запропоновані в даному винаході, можна синтезувати з вихідної сполуки, основного або кислотного фрагменту за звичайними хімічними методиками. Звичайно такі солі можна отримати за реакцією вільних кислотних форм цих сполук із стехіометричною кількістю відповідної основи (такої як гідроксид, карбонат, бікарбонат та т. п. Na, Ca, Mg або K) або за реакцією вільних основних форм цих сполук із стехіометричною кількістю відповідної кислоти. Такі реакції звичайно проводять у воді або у органічному розчиннику або в їх суміші. Звичайно, якщо це можливо, кращими є неводні середовища, такі як ефір, етилацетат, етанол, ізопропанол або ацетонітрил. Переліки додаткових підходящих солей 16 UA 107927 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 приведені, наприклад, у публікаціях "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); та "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002). Будь-яка формула, приведена в даному винаході, також характеризує немічені форми, а також ізотопно-мічені форми сполук. Наприклад, будь-який атом водню, представлений, як "H" у 1 2 будь-якій з формул в даному винаході, означає всі ізотопні форми водню (наприклад, H, H або 3 D, H); будь-який атом вуглецю, представлений, як "C" у будь-якої з формул в даному винаході 11 13 14 означає всі ізотопні форми вуглецю (наприклад, C, C, C); будь-який атом азоту, 14 15 представлений, як "N", означає всі ізотопні форми азоту (наприклад, N, N). Інші приклади ізотопів, які входять у обсяг даного винаходу, включають ізотопи кисню, сірки, фосфору, фтору, 18 31 32 35 36 125 йоду та хлору, такі як F P, P, S, Cl, I. В обсяг даного винаходу входять різні ізотопномічені сполуки, запропоновані у даному винаході, наприклад, в які включені радіоактивні 3 13 14 ізотопи, такі як H, C, та C. В одному варіанті втілення всі атоми в формулах в даному винаході мають природний ізотопний склад. У іншому варіанті втілення один або більша 2 кількість атомів водню можуть бути збагачені за допомогою H; або/та один або більша кількість 11 13 14 атомів вуглецю можуть бути збагачені за допомогою C, C або C; або/та один або більша 14 кількість атомів азоту можуть бути збагачені за допомогою N. Такі ізотопно-мічені сполуки 14 застосовні для вивчення метаболізму (що містять C), дослідження кінетики реакцій (що 2 3 містять, наприклад, H або H), в методологіях детектування та візуалізації, таких як позитронна емісійна томографія (ПЕТ) або однофотонна емісійна комп'ютерна томографія (ОФЕКТ), включаючи дослідження розподілу лікарського засобу або субстрату в тканинах або променеву 18 терапію пацієнтів. Зокрема, сполука, що містить F або мічена ним, може бути особливо кращою для досліджень за допомогою ПЕТ або ОФЕКТ. Ізотопно-мічені сполуки, запропоновані у даному винаході, та їх проліки звичайно можна отримати за методиками, розкритими в схемах або в прикладах та синтезах, описаних нижче, шляхом заміни реагенту, що не містить ізотопу, на легко доступний ізотопно-мічений реагент. 2 Крім того, збагачення більш важкими ізотопами, переважно дейтерієм (тобто H або D), може забезпечити деякі терапевтичні переваги, обумовлені їх більш високою метаболічною стабільністю, наприклад, збільшеною тривалістю напіввиведення in vivo або можливістю використання менших доз, або покращенням терапевтичного індексу. Слід розуміти, що в цьому контексті дейтерій розглядається як замісник в сполуці будь-якої з формул I’ та I-VII. Концентрацію такого більш важкого ізотопу, зокрема, дейтерію, можна визначити за допомогою коефіцієнта ізотопного збагачення. Термін "коефіцієнт ізотопного збагачення" при використанні в даному винаході означає співвідношення вмісту ізотопу до вмісту конкретного ізотопу у природі. Якщо замісник в сполуці, запропонованій в даному винаході, означає дейтерій, тоді така сполука характеризується коефіцієнтом ізотопного збагачення для кожного позначеного атому дейтерію, що дорівнює не менше 3500 (вміст дейтерію для кожного позначеного атому дейтерію дорівнює 52,5 %), не менше 4000 (вміст дейтерію дорівнює 60 %), не менше 4500 (вміст дейтерію дорівнює 67,5 %), не менше 5000 (вміст дейтерію дорівнює 75 %), не менше 5500 (вміст дейтерію дорівнює 82,5 %), не менше 6000 (вміст дейтерію дорівнює 90 %), не менше 6333,3 (вміст дейтерію дорівнює 95 %), не менше 6466,7 (вміст дейтерію дорівнює 97 %), не менше 6600 (вміст дейтерію дорівнює 99 %) або не менше 6633,3 (вміст дейтерію дорівнює 99,5 %). Ізотопно-збагачені сполуки будь-якої з формул I’ та I-VII звичайно можна одержати за стандартними методиками, відомими спеціалістам в даній галузі техніки, або за методиками, аналогічними описаним в прикладених прикладах та синтезах, шляхом використання відповідного ізотопно-збагаченого реагенту замість використовуваного раніше ізотопнонезбагаченого реагенту. Фармацевтично прийнятні сольвати в контексті даного винаходу включають такі, у яких розчинник, використаний при кристалізації, може бути ізотопно-заміщеним, наприклад, D2O, d6ацетон, d6-ДМСО. Сполуки, запропоновані у даному винаході, тобто сполуки формули I або I’, які містять групи, здатні виступати як донори та/або акцептори водневих зв'язків, можуть утворювати сумісні кристали з підходящими речовинами, що утворюють сумісні кристали. Ці сумісні кристали можна отримати із сполук формули I або I’ за відомими методиками сумісної кристалізації. Такі методики включають подрібнення, нагрівання, сумісну возгонку, сумісне плавлення або взаємодію у розчині сполуки формули I з речовинами, що утворюють сумісні кристали, при умовах кристалізації з виділенням утворених таким чином сумісних кристалів. Підходящі речовини, що утворюють сумісні кристали, включають описані у WO 2004/078163. Отже, даний винахід також відноситься до сумісних кристалів, що включають сполуку формули I або I’. 17 UA 107927 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 При використанні в даному винаході термін "фармацевтично прийнятний носій" включає будь-який та всі розчинники, диспергуючі середовища, покриття, поверхнево-активні речовини, антиоксиданти, консерванти (наприклад, бактерицидні агенти, фунгіцидні агенти), ізотонічні агенти, агенти, що затримують всмоктування, солі, консерванти, лікарські засоби, стабілізатори лікарських засобів, зв'язуючі, інертні наповнювачі, розпушувачі, змащуючі речовини, підсолоджувачі, ароматизатори, барвники, аналогічні матеріали та їх комбінації, як це повинно бути відомо спеціалісту із загальною підготовкою у даній галузі техніки (див., наприклад, th публікацію Remington's Pharmaceutical Sciences, 18 Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 12891329, яка включена в даний винахід як посилання). За виключенням випадків, коли звичайний носій несумісний з активним інгредієнтом, передбачають його використання в терапевтичних або фармацевтичних композиціях. Термін "терапевтично ефективна кількість" сполуки, запропонованої в даному винаході, означає кількість сполуки, запропонованої в даному винаході, яка приводить до біологічної або медичної реакції суб'єкта, наприклад, зменшення або інгібування активності ферменту або білку, або полегшує симптоми, уповільнює або затримує прогресування захворювання, або попереджає захворювання тощо. В одному необмежуючому варіанті втілення термін "терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки, запропонованої в даному винаході, яка при введенні суб'єкту ефективна (1) щонайменше для часткового ослаблення, пригнічення, попередження та/або полегшення протікання патологічного стану або порушення, або захворювання (i) опосередкованого альдостеронсинтазою та/або CYP11B1, або (ii) зв'язаного з активність альдостеронсинтази та/або CYP11B1, або (iii) що характеризується аномальною активністю альдостеронсинтази та/або CYP11B1; або (2) для зменшення або інгібування активності альдостеронсинтази та/або CYP11B1; або (3) для зменшення або інгібування експресії альдостеронсинтази та/або CYP11B1. В іншому необмежуючому варіанті втілення термін "терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки, запропонованої в даному винаході, яка при введенні в клітину або тканину або у неклітинний біологічний матеріал або середовище ефективна щонайменше для часткового зменшення або інгібування активності альдостеронсинтази та/або CYP11B1; або щонайменше для часткового зменшення або інгібування експресії альдостеронсинтази та/або CYP11B1. При використанні в даному винаході термін "суб'єкт" означає тварину. Краще, якщо твариною є ссавець. Суб'єкт також означає наприклад, приматів (наприклад, людей), корів, овець, кіз, коней, собак, кішок, кроликів, щурів, мишей, риб, птахів тощо. В кращому варіанті втілення суб'єктом є людина. При використанні в даному винаході термін "інгібування" або "пригнічення" означає ослаблення або пригнічення даного патологічного стану, симптому або порушення, або захворювання або значне ослаблення вихідної біологічної активності або процесу. При використанні в даному винаході термін "лікувати" або "лікування" будь-якого захворювання або порушення в одному варіанті втілення означає покращення протікання захворювання або порушення (тобто уповільнення або зупинку або ослаблення розвитку захворювання або щонайменше одного з його клінічних симптомів). У іншому варіанті втілення "лікувати" або "лікування" означає покращення щонайменше одного фізичного параметру, який може не відчуватися пацієнтом. У ще одному варіанті втілення "лікувати" або "лікування" означає зміну протікання захворювання або порушення, фізичну (наприклад, стабілізацію симптому, що проявляється), або фізіологічну, (наприклад, стабілізацію фізикального параметру), або і те, і інше. У ще одному варіанті втілення "лікувати" або "лікування" означає попередження або затримку початку або розвитку, або прогресування захворювання або порушення. При використанні в даному винаході (особливо у формулі винаходу) терміни, що використовуються у однині, включають однину та множину, якщо в даному винаході не зазначене інше та якщо це явно не суперечить контексту. Всі методики, описані в даному винаході, можна проводити у будь-якому підходящому порядку, якщо в даному винаході не зазначене інше та якщо це явно не суперечить контексту. Використання будь-якого та всіх прикладів або вказівок на типові значення (наприклад, "такий як") в даному винаході призначене просто для кращого опису даного винаходу та не накладає обмеження на обсяг даного винаходу, що визначається формулою винаходу. Сполуки, запропоновані у даному винаході, одержують у вільній формі, у вигляді солі або у вигляді їх пролікарських похідних. Якщо у одній молекулі містяться одночасно основна група та кислотна група, тоді сполуки, запропоновані у даному винаході, також можуть утворювати внутрішні солі, наприклад, цвіттеріонні молекули. 18 UA 107927 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід також відноситься до проліків сполук, запропонованих в даному винаході, які in vivo перетворюються у сполуки, запропоновані у даному винаході. Проліки являють собою активну або неактивну сполуку, яка після введення суб'єкту хімічно змінюється внаслідок фізіологічного впливу in vivo, такого як гідроліз, метаболізм та т. п., з перетворенням в сполуку, запропоновану в даному винаході. Методики приготування та застосування проліків та їх застосовність добре відомі спеціалістам в даній галузі техніки. Проліки можна за характером розділити на дві неексклюзивні категорії, проліки-біологічні попередники та проліки-носії. Див. публікацію The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001). Звичайно проліки-біологічні попередники є сполуками, які неактивними або мають низьку активність у порівнянні з активною лікарською сполукою, та містять одну або більшу кількість захисних груп, та перетворюються у активну форму внаслідок метаболізму або сольволізу. І активна форма ліків, і будь-який вивільнений продукт метаболізму повинні мати прийнятно низьку токсичність. Проліки-носії є лікарськими сполуками, які містять фрагмент-переносник, наприклад, які покращують всмоктування або локалізують вивільнення в центрі (центрах) впливу. Для таких проліків-носіїв переважно, щоб зв'язок між лікарським фрагментом та фрагментомпереносником був ковалентним, проліки були неактивними або менш активними, ніж лікарська сполука, та будь-який вивільнений фрагмент-переносник був в прийнятному ступені нетоксичним. У випадку проліків, для яких фрагмент-переносник призначений для посилення всмоктування, вивільнення фрагменту-переносника звичайно повинно бути швидким. В інших випадках переважно використовувати фрагмент, який забезпечує повільне вивільнення, наприклад, деякі полімери або інші фрагменти, такі як циклодекстрини. Проліки-носії, наприклад, можна використовувати для покращення однієї або більшої кількості наступних характеристик: збільшення ліпофільності, збільшення тривалості фармакологічного впливу, покращення специфічності на ділянці впливу, зменшення токсичності та побічних реакцій та/або покращення характеристик лікарського препарату (наприклад, стабільності, розчинності у воді, пригнічення небажаних органолептичних або фізико-хімічних характеристик). Наприклад, ліпофільність можна збільшити шляхом етерифікації (a) гідроксигруп ліпофільними карбоновими кислотами (наприклад, карбоновою кислотою, що містить щонайменше один ліпофільний фрагмент) або (b) карбоксигруп ліпофільними спиртами (наприклад, спиртом, що містить щонайменше один ліпофільний фрагмент, наприклад, аліфатичними спиртами). Типовими проліками є, наприклад, ефіри карбонових кислот з S-ацил- та O-ацилпохідними тіолів, спиртів та фенолів, де ацил має значення, визначене в даному винаході. Кращими є фармацевтично прийнятні складні ефіри, які шляхом гідролізу у фізіологічних умовах перетворюються у вихідну карбонову кислоту, наприклад, нижч. алкілові складні ефіри, циклоалкілові складні ефіри, нижч. алкенілові складні ефіри, бензилові складні ефіри, моно- або дизаміщені нижч. алкілові складні ефіри, такі як α(аміно, моно- або ди-нижч.алкіламіно-, карбокси-, нижч. алкоксикарбоніл)-нижч. алкілові складні ефіри, α-(нижч. алканоїлокси-, нижч. алкоксикарбоніл- або ди-нижч. алкіламінокарбоніл)-нижч. алкілові складні ефіри, такі як півалоїлоксиметиловий ефір та т. п, що звичайно застосовуються в даній галузі техніки. Крім того, аміни маскують шляхом утворення арилкарбонілоксиметилпохідних, які in vivo розщеплюються естеразами з вивільненням вільного лікарського засобу та формальдегіду (Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)). Крім того, лікарські засоби, що містять кислу групу NH, таку як імідазольну, імідну, індольну та т. п., маскують за допомогою N-ацилоксиметильних груп (Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Гідроксигрупи маскують шляхом утворення складних та простих ефірів. У EP 039051 (Sloan and Little) розкриті проліки, що є основами Маніха гідроксамових кислот, їх одержання та застосування. Крім того, сполуки, запропоновані у даному винаході, включаючи їх солі, також можна одержати у формі їх гідратів або з включенням інших розчинників, що використовуються для їх кристалізації. Загальні питання синтезу В обсязі даного опису тільки група, що легко видаляється, яка не є компонентом конкретних кінцевих шуканих сполук, запропонованих в даному винаході, називається "захисною групою", якщо в контексті не вказано інше. Захист функціональних груп такими захисними групами, самі захисні групи та реакції їх відщеплення описані, наприклад, у стандартних довідниках, таких як, наприклад, J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999. Солі сполук, запропонованих в даному винаході, що містять щонайменше одну солеутворюючу групу, можна отримати за відомими методиками. Наприклад, солі сполук, 19 UA 107927 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 запропонованих в даному винаході, що містять кислотні групи, можна одержати, наприклад, шляхом обробки цих сполук сполуками металів, такими як солі лужних металів підходящих органічних карбонових кислот, наприклад, натрієвою сіллю 2-етилгексанової кислоти; органічними сполуками лужних металів або лужноземельних металів, такими як відповідні гідроксиди, карбонати або гідрокарбонати, такі як гідроксид, карбонат або гідрокарбонат натрію або калію, відповідними сполуками кальцію або аміаком або підходящим органічним аміном, переважно використовувати стехіометричні кількості або невеликий надлишок солеутворюючого реагенту. Солі приєднання з кислотами сполук, запропонованих в даному винаході, одержують звичайним чином, наприклад, шляхом обробки сполук кислотою або підходящим іонообмінним реагентом. Внутрішні солі сполук, запропонованих в даному винаході, що містять кислотну та основну солеутворюючі групи, наприклад, вільну карбоксигрупу та вільну аміногрупу, можна одержати, наприклад, шляхом нейтралізації солей, таких як, солі приєднання з кислотами, до ізоелектричної точки, наприклад, слабкими основами, або шляхом обробки іонообмінниками. Солі можна звичайним чином перетворити у вільні сполуки; солі металів та амонію можна перетворити, наприклад, шляхом обробки підходящими кислотами, та солі приєднання з кислотами, наприклад, шляхом обробки підходящим основним реагентом. Суміші ізомерів, що одержують у контексті даного винаходу, можна розділити за відомою методикою на окремі ізомери; діастереоізомери можна розділити, наприклад, шляхом розподілу в багатофазній суміші розчинників, перекристалізацією та/або за допомогою хроматографічного розділення, наприклад, на силікагелі, або, наприклад, за допомогою рідинної хроматографії середнього тиску на колонці із оберненою фазою, та рацемати можна розділити, наприклад, шляхом утворення солей з оптично чистими солеутворюючими реагентами, та отриману таким чином суміш діастереоізомерів розділити, наприклад, за допомогою фракційної кристалізації або за допомогою хроматографії на колонках з оптично активними речовинами. Проміжні та кінцеві продукти можна обробити та/або очистити за стандартними методиками, наприклад, за допомогою хроматографічних методик, методик розподілу, (пере)кристалізації тощо. Приведене нижче в цілому відноситься до всіх способів, зазначених вище та нижче в даному винаході. Всі стадії способу, описані в даному винаході, можна виконати за відомих умов проведення реакцій, включаючи спеціально зазначені, за відсутності або звичайно у присутності розчинників або розріджувачів, включаючи, наприклад, розчинники або розріджувачі, які є інертними по відношенню до використовуваних реагентів та розчиняють їх, за відсутності або у присутності каталізаторів, конденсуючих реагентів або нейтралізуючих реагентів, наприклад, іонообмінників, + таких як катіонообмінники, наприклад, у H формі, в залежності від природи реакції та/або реагентів при зниженій, нормальній або підвищеній температурі, наприклад, при температурі у діапазоні від приблизно -100 до приблизно 190 °C; включаючи, наприклад, від приблизно -80 до приблизно 150 °C, наприклад, від -80 до 60 °C, при кімнатній температурі, від -20 до 40 °C або при температурі кипіння використовуваного розчиннику, при атмосферному тиску або в закритій посудині, коли це доцільно, то під тиском та/або в інертній атмосфері, наприклад, в атмосфері аргону або азоту. На всіх стадіях реакцій утворені суміші ізомерів можна розділити на окремі ізомери, наприклад, діастереоізомери або енантіомери, або на будь-яку необхідну суміш ізомерів, наприклад, рацемати або суміші діастереоізомерів, наприклад, за методиками, аналогічними описаним в даному винаході. Розчинники, з числа яких можна вибрати розчинники, які є підходящими для будь-якої конкретної реакції, включають зазначені спеціально або, наприклад, воду, складні ефіри, такі як (нижч.) алкіл-(нижч.) алканоати, наприклад, етилацетат; прості ефіри, такі як аліфатичні прості ефіри, наприклад, діетиловий ефір, або циклічні прості ефіри, наприклад, тетрагідрофуран або діоксан, рідкі ароматичні вуглеводні, такі як бензол або толуол, спирти, такі як метанол, етанол або 1- або 2-пропанол, нітрили, такі як ацетонітрил, галогеновані вуглеводні, такі як метиленхлорид або хлороформ, аміди кислот, такі як диметилформамід або диметилацетамід, основи, такі як гетероциклічні азотисті основи, наприклад, піридин або N-метилпіролідин-2-он, ангідриди карбонових кислот, такі як ангідриди (нижч.) алканових кислот, наприклад, оцтовий ангідрид, циклічні, лінійні або розгалужені вуглеводні, такі як циклогексан, гексан або ізопентан, або суміші цих розчинників, наприклад, водні розчини, якщо в описі способів не вказане інше. Такі суміші розчинників також можна використовувати при обробці, наприклад, за допомогою хроматографії або розподілу. 20 UA 107927 C2 5 10 15 20 Сполуки, включаючи їх солі, також можна одержати у вигляді гідратів або їх кристали можуть, наприклад, включати розчинник, що застосовується для кристалізації. Можуть міститися різні кристалічні форми. Даний винахід також відноситься до таких варіантів здійснення способу, у яких сполука, отримувана на будь-якій стадії способу як проміжний продукт, застосовується як вихідна речовина, а потім виконується решта стадій способу, або у яких вихідна речовина утворюється за умов проведення реакції або застосовується у вигляді похідної, наприклад, в захищеній формі або у формі солі, або сполуку, отримувану за способом, запропонованим в даному винаході, одержують за умов проведення реакції та потім обробляють in situ. Всі вихідні речовини, структурні фрагменти, реагенти, кислоти, основи, дегідратуючі реагенти, розчинники та каталізатори, що використовуються для синтезу сполук, запропонованих в даному винаході, є у продажу або їх можна одержати за методиками органічного синтезу, відомими спеціалісту із загальною підготовкою в даній галузі техніки (Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21). Сполуки, запропоновані у даному винаході, можна одержати за методиками, описаними на приведених нижче схемах, в прикладах, та за методиками, відомими в даній галузі техніки. Всі сполуки, описані в даному винаході, входять у обсяг даного винаходу як сполуки. Сполуки, запропоновані у даному винаході, або їх фармацевтично прийнятну сіль, можна синтезувати 1 2 3 4 5 6 щонайменше за однією з методик, описаних на схемах 1-4, у яких змінні R , R , R , R , R , R , A та p є такими, як визначено вище для формули I або I’. Схема 1 21 UA 107927 C2 R R O R O O 6 S O R HN 5 R ( ) 0-1 6 1 6 ( ) 0-1 N N X ( ) 0-1 R N + R 1) R1SO2NH2, Ti(OiPr)4 2) R5M 3 R 3 3 B(OR')2 (R4)p 1 (R4)p 5 (R4)p I 6 Схема 2 R R R O ( 6 O S B(OR')2 N 1) R1SO2NH2, Ti(OiPr)4 2) R5M S O R R6 R 6 ( ) 0-1 N ( ) 0-1 (R4)p N R 5 R 5 3 Y O HN O HN ) 0-1 R 1 1 2 R 3 3 7 Y I 8 (R4)p Схема 3 O O S NH2 COZH A A N N R 3 R Y 5 10 15 20 9 R HN 1 A R1SO2Z, Py N 3 R 3 Y Y 10 8 Схема 4 Звичайно сполуки формули (I) або (I’) можна одержати у відповідності зі схемою 1. Арилгалогенід (або трифлат) 1 (X=Br, I, OTf) вводять у реакцію борування за Міяурі або металювання (наприклад, літіювання в орто-положенні, обмін галоген-метал) з наступним боруванням з одержанням ефіру арилборонової кислоти (або кислоти) 2, який потім вводять у реакцію сполучення з піридилгалогенідом 3 (Y=Br, I або OTf) за типових умов реакції сполучення Судзукі та одержують арилпіридиламін 4. Сульфонілювання 4 сульфонілгалогенідом (Z=Cl, F, Br) в піридині забезпечує одержання відповідного арилпіридилсульфонаміду I. Сполуки формули (I) або (I’), у яких кільце C являє собою гетероарил, можна одержати аналогічним чином шляхом заміни арил/фенілборонової кислоти (або ефіру) 2 гетероарилбороновою кислотою (або ефіром). 5 5 Альтернативно, сполуки формули (I) або (I’) (A позначає CHR або CHR CH2) можна синтезувати у відповідності зі схемою 2. Реакція сполучення Судзукі арилгалогеніду 1 (X=Br, I, OTf) та ефіру піридилборонової кислоти (або кислоти)) 5 (тобто у –B(OR")2, R" позначає H або алкіл або 2 R" об'єднані з утворенням гетероцикліл кільця) забезпечує одержання арилпіридильного альдегіду 6, який спочатку обробляють сульфонамідом у присутності 5 алкоксиду титану(IV) та потім вводять у реакцію з нуклеофільними реагентами (наприклад, R M являє собою гідрид, реагент Грін'яра, літійорганічний, цинкорганічний або інший металоорганічний реагент) та одержують сполуку I. Сполуки формули (I) або (I’), у яких кільце C 22 UA 107927 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 являє собою гетероарил, можна одержати аналогічним чином шляхом заміни арилгалогеніду (фенілгалогеніду) 1 на гетероарилгалогенід. Синтез сполук формули (I) або (I’) (n=1) також можна провести шляхом зміни порядку реакції сполучення Судзукі та нуклеофільного приєднання у відповідності зі схемою 3. Формілпіридилгалогенід 7 обробляють сульфонамідом у присутності алкоксиду титану(IV) та 5 потім вводять у реакцію з нуклеофільними реагентами (наприклад, R M являє собою гідрид, реагент Грін'яра, літійорганічний, цинкорганічний або інший металоорганічний реагент) та одержують 8, який вводять у реакцію сполучення Судзукі з ефіром арилборонової кислоти 2 та одержують сполуку I. Сполуки 7 є у продажу або їх можна легко одержати відновленням відповідного нітрилу у альдегід з використанням, наприклад, ДІБАГ (діізобутилалюмінійгідрид) або інших відновних реагентів. Сполуки формули (I), у яких кільце C являє собою гетероарил, можна одержати аналогічним чином шляхом заміни арил/фенілборонової кислоти (або ефіру) 2 гетероарилбороновою кислотою (або ефіром). Альтернативно, 8 можна синтезувати за методикою, представленою на схемі 4. Карбонову кислоту або амід 9 (Z=O або NH) піддають перегрупуванню Курциуса або Гофмана з аміном 10, який піддають сульфонілюванню сульфонілгалогенідом (Z=Cl, F, Br) в піридині та одержують відповідний арилпіридилсульфонамід 8. Даний винахід також включає будь-який варіант описаних способів, у якому проміжний продукт, отримуваний на будь-якій його стадії, використовують як вихідну речовину та проводять решту стадій, або у якому вихідні речовини утворюються in situ за умов проведення реакції, або у якому компоненти реакції використовують у вигляді їх солей або оптично чистих антиподів. Сполуки, запропоновані у даному винаході, та проміжні продукти також можна перетворити один в інший за загальновідомими методиками. Іншим об'єктом даного винаходу є фармацевтична композиція, що містить сполуку, запропоновану в даному винаході, та фармацевтично прийнятний носій. Фармацевтичну композицію можна приготувати для конкретних шляхів введення, таких як пероральне введення, парентеральне введення та ректальне введення тощо. Крім того, фармацевтичні композиції, запропоновані у даному винаході, можна приготувати у твердій формі, включаючи капсули, таблетки, пігулки, гранули, порошки або супозиторії, або у рідкій формі, включаючи розчини, суспензії або емульсії. Фармацевтичні композиції можна піддати звичайній фармацевтичній обробці, такій як стерилізація, та/або вони можуть містити звичайні інертні розріджувачі, змащуючі агенти або буферні агенти, а також допоміжні речовини, такі як консерванти, стабілізатори, змочуючі агенти, емульгатори та буферні агенти тощо. Звичайно фармацевтичні композиції є таблетками або капсулами з желатина, що включають активний інгредієнт, а також a) розріджувачі, наприклад, лактозу, декстрозу, сахарозу, маніт, сорбіт, целюлозу та/або гліцин; b) змащуючі агенти, наприклад, діоксид кремнію, тальк, стеаринову кислоту, її магнієву або кальцієву сіль та/або поліетиленгліколь; для таблеток також c) зв'язуючі, наприклад, алюмосилікат магнію, крохмальна паста, желатин, трагакантову камедь, метилцелюлозу, натрієву сіль карбоксиметилцелюлози та/або полівінілпіролідон; за необхідності d) розпушувачі, наприклад, крохмалі, агар, альгінову кислоту або її натрієву сіль, або шипучі суміші; та/або e) абсорбенти, барвники, ароматизатори та підсолоджувачі. На таблетки за методиками, відомими в даній галузі техніки, можна нанести плівкове покриття або ентеросолюбільне покриття. Композиції, підходящі для перорального введення, включають ефективну кількість сполуки, запропонованої в даному винаході, у вигляді таблеток, коржів, водних або масляних суспензій, порошків або гранул, що диспергуються, емульсій, твердих або м'яких капсул або сиропів, або еліксирів. Композиції, призначені для перорального застосування, одержують за будь-якою методикою, відомою в даній галузі техніки для приготування фармацевтичних композицій, та такі композиції можуть містити один або більшу кількість агентів, вибраних з групи, що включає підсолоджувачі, ароматизатори, барвники та консерванти, щоб одержати фармацевтично привабливі препарати, що мають приємний смак. Таблетки містять активний інгредієнт в суміші з нетоксичними фармацевтично прийнятними інертними наповнювачами, які є підходящими для виготовлення таблеток. Цими інертними наповнювачами є, наприклад, інертні розріджувачі, такі як карбонат кальцію, карбонат натрію, лактоза, фосфат кальцію або фосфат натрію; гранулюючі агенти та розпушувачі, наприклад, кукурудзяний крохмаль або альгінова кислота; зв'язуючі 23 UA 107927 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 агенти, наприклад, крохмаль, желатин або камедь акації; та змащуючі агенти, наприклад, стеарат магнію, стеаринова кислота або тальк. Таблетки не містять покриття або на них за відомими методиками наносять покриття для затримки розкладу та всмоктування в шлунковокишковому тракті, що забезпечує безперервний вплив впродовж більш тривалого періоду часу. Наприклад, можна використовувати таку уповільнюючу речовину, як гліцерилмоностеарат або гліцерилдистеарат. Препарати для перорального застосування також можуть являти собою капсули з твердого желатину, у яких активний інгредієнт змішаний з інертним твердим розріджувачем, наприклад, карбонатом кальцію, фосфатом кальцію або каоліном, або капсули з м'якого желатину, у яких активний інгредієнт змішаний з водою або масляним середовищем, наприклад, арахісовим маслом, рідким парафіном або оливковим маслом. Деякі композиції для ін'єкцій являють собою ізотонічні водні розчини або суспензії, а супозиторії переважно одержують із емульсій або суспензій жирів. Зазначені композиції можна стерилізувати та/або додавати до них допоміжні речовини, такі як консерванти, змочувальні або емульгуючі агенти, стимулятори розчинення, солі для регулювання осмотичного тиску та/або буферні агенти. Крім того, вони також можуть містити інші терапевтично цінні речовини. Зазначені композиції одержують за звичайними технологіями змішування, гранулювання або нанесення покриттів та вони містять приблизно 0,1-75 %, переважно - приблизно 1-50 % активного інгредієнту. Композиції, що підходять для крізьшкірного введення, включають ефективну кількість сполуки, запропонованої в даному винаході, з носієм. Кращі носії включають фармакологічно прийнятні розчинники, що всмоктуються, які сприяють проникненню через шкіру реципієнта. Наприклад, пристрої для крізьшкірного введення являють собою пов'язку, що включає захисний шар, резервуар, що містить сполуку необов'язково з носіями, необов'язково бар'єр, що регулює доставку сполуки через шкіру реципієнта із заданою швидкістю протягом пролонгованого періоду часу, і засобу закріплення пристрою на шкірі. Композиції, що підходять для місцевого введення, наприклад, на шкіру або в очі, включають водні розчини, суспензії, мазі, креми, гелі або композиції, що розбризкують, наприклад, для подачі у вигляді аерозолю, тощо. Такі пристрої місцевої дії є особливо придатними для впливу на шкіру, наприклад, для лікування раку шкіри, наприклад, для використання профілактичних засобів у сонцезахисних кремах, лосьйонах, аерозольних препаратах, тощо. Тому вони є особливо придатними для використання в засобах місцевої дії, включаючи косметичні, добре відомі у даній галузі техніки. Вони можуть містити солюбілізатори, стабілізатори, агенти, що регулюють тонічність, буферні агенти та консерванти. При використанні в даному винаході місцеве введення також може являти собою інгаляційне або назальне введення. Звичайно введення проводять у вигляді сухого порошку (окремо або у вигляді суміші, наприклад, сухої суміші з лактозою, у вигляді сумішей з компонентами, наприклад, з фосфоліпідами) за допомогою інгалятора для сухих порошків або у вигляді аерозольного спрею, що подається з контейнера, що знаходиться під тиском, за допомогою насосу, розпилюючого пристрою, атомізатору або пристрою типу небулайзер з використанням або без використання підходящого пропеленту. Даний винахід також відноситься до безводних фармацевтичних композицій та дозованих форм, що включають сполуки, запропоновані у даному винаході, як активні інгредієнти, оскільки вода може полегшувати розклад деяких сполук. Безводні фармацевтичні композиції та дозовані форми, запропоновані у даному винаході, можна одержати з використанням безводних інгредієнтів або інгредієнтів, що мають низьку вологість, в умовах низької вологості. Безводну фармацевтичну композицію можна готувати та зберігати таким чином, щоб вона залишалась безводною. У відповідності з цим безводні композиції переважно упаковувати в матеріали, для яких відомо, що вони захищають від впливу води, таким чином, щоб їх можна було включити в підходящі набори препаратів. Приклади підходящих пакувальних засобів включають, але не обмежуються тільки ними, герметично запаювану фольгу, пластмаси, контейнери для разових доз (наприклад, флакони), блістерні упаковки та стрічкові упаковки. Даний винахід також відноситься до фармацевтичних композицій та дозованих форм, які включають один або більшу кількість агентів, які зменшують швидкість, з якою буде розкладатися сполука, запропонована в даному винаході як активний інгредієнт. Такі агенти, які в даному винаході називають "стабілізаторами", включають, але не обмежуються тільки ними, антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота, буферні агенти, регулюючі pH, та сольові буферні агенти тощо. Сполуки формули I у вільній формі або у формі фармацевтично прийнятної солі мають цінні фармакологічні характеристики, наприклад, здатність модулювати альдостеронсинтазу та/або 24 UA 107927 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 CYP11B1, наприклад, як показують дослідження in vitro та in vivo, описані в наступних розділах, та тому застосовні для терапії. Сполуки, запропоновані у даному винаході, можуть бути застосовні для лікування захворювань, вибраних з групи, що включає: гіпокаліємію, гіпертензію, хворобу Конна, ниркову недостатність, зокрема, хронічну ниркову недостатність, рестеноз, атеросклероз, синдром X, ожиріння, нефропатію, стан після інфаркту міокарда, захворювання коронарної артерії, збільшене утворення колагену, фіброз та ремоделювання внаслідок гіпертензії та ендотеліальної дисфункції, серцево-судинні захворювання, ниркову дисфункцію, захворювання печінки, цереброваскулярні захворювання, захворювання судин, ретинопатію, невропатію, інсулінопатію, набряк, ендотеліальну дисфункцію, барорецепторну дисфункцію, мігрень, головні болі, серцеву недостатність, таку як застійна серцева недостатність, аритмію, діастолічну дисфункцію, діастолічну дисфункцію лівого шлуночку, діастолічну серцеву недостатність, порушене діастолічне наповнення, систолічну дисфункцію, ішемію, гіпертрофічну кардіоміопатію, раптову серцеву смерть, міокардіальний та судинний фіброз, порушення релаксації артерій, некротичні ураження міокарда, ураження судин, інфаркт міокарда, гіпертрофію лівого шлуночку, зменшену фракцію викиду, ураження серця, гіпертрофію стінки судини, потовщення ендотелію, або фібриноїдний некроз коронарних артерій, синдром Кушинга, надлишковий вміст кортизолу, ектопічний синдром АКТГ, зміна маса кори наднирковиків, первинна пігментована вузолкова адренокортикальна хвороба (ППВАБ), комплекс Карні (КПК), нервова анорексія, хронічне алкогольне отруєння, синдром відміни нікотину або кокаїну, синдром післятравматичного стресу, порушення пізнавальної здатності після удару, викликаний кортизолом надлишок мінералокортикоїдного гормону. Таким чином, у іншому варіанті втілення даний винахід відноситься до застосування сполуки будь-якої з формул I’ та I-VII або її фармацевтично прийнятної солі, у терапії. У іншому варіанті втілення проводять терапію захворювання, вибраного з числа тих, протікання яких полегшується шляхом інгібування альдостеронсинтази та/або CYP11B1. У іншому варіанті втілення захворювання вибране з приведеного вище переліку, що включає переважно такі як: гіпокаліємія, гіпертензія, застійна серцева недостатність, фібриляція передсердь, ниркова недостатність, зокрема, хронічна ниркова недостатність, рестеноз, атеросклероз, синдром X, ожиріння, нефропатія, стан після інфаркту міокарда, захворювання коронарної артерії, збільшене утворення колагену, фіброз, такий як фіброз серця або міокардіальний фіброз, та ремоделювання внаслідок гіпертензії та ендотеліальної дисфункції, більш краще застійна серцева недостатність, фіброз серця або міокардіальний фіброз, ниркова недостатність, гіпертензія або шлуночкова аритмія. У іншому варіанті втілення даний винахід відноситься до способу лікування захворювання, протікання якого полегшується шляхом інгібування альдостеронсинтази та/або CYP11B1, що включає введення сполуки будь-якої з формул I’ та I-VII або її фармацевтично прийнятної солі у терапевтично ефективній кількості. У іншому варіанті втілення захворювання вибране з приведенного вище переліку, що включає переважно такі як: гіпокаліємія, гіпертензія, застійна серцева недостатність, фібриляція передсердь, ниркова недостатність, зокрема, хронічна ниркова недостатність, рестеноз, атеросклероз, синдром X, ожиріння, нефропатію, стан після інфаркту міокарда, захворювання коронарної артерії, збільшене утворення колагену, фіброз, такий як фіброз серця або міокардіальний фіброз, та ремоделювання внаслідок гіпертензії та ендотеліальної дисфункції, більш краще застійна серцева недостатність, фіброз серця або міокардіальний фіброз, ниркова недостатність, гіпертензія або шлуночкова аритмія. Фармацевтична композиція або комбінація, запропонована в даному винаході, може містити в разовій дозі приблизно 0,01-500 мг активного інгредієнту (інгредієнтів) для суб'єкта масою приблизно 50-70 кг, або приблизно 0,01-250 мг, або приблизно 0,01-150 мг, або приблизно 0,01100 мг, або приблизно 0,01-50 мг активних інгредієнтів. Терапевтично ефективна доза сполуки, фармацевтичної композиції або їх комбінацій залежить від виду суб'єкта, маси тіла, віку та індивідуального стану, порушення або захворювання, що піддається лікуванню, та його важкості. Лікар, клініцист або ветеринар із загальною підготовкою повинен легко визначити ефективну кількість кожного з активних інгредієнтів, необхідну для попередження, лікування або пригнічення прогресування порушення або захворювання. Зазначені вище характеристики доз можна визначити за допомогою досліджень, що проводять in vitro. Сполуки, запропоновані у даному винаході, можна використовувати in vitro у вигляді розчинів, наприклад, переважно водних розчинів. Доза in vitro може знаходитися в -3 -9 діапазоні приблизно від 10 до 10 М. Терапевтично ефективна кількість in vivo в залежності від шляху введення може знаходитися в діапазоні, що становить приблизно 0,0001-500 мг/кг, або приблизно 0,0001-100 мг/кг, або приблизно 0,0003-10 мг/кг. 25 UA 107927 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Активність сполуки, запропонованої в даному винаході, можна оцінити за допомогою проведених in vitro методик, описаних нижче. Зокрема, інгібуючу активність по відношенню до альдостеронсинтази in vitro можна визначити за допомогою описаного нижче дослідження. Клітини лінії адренокортикальної карциноми людини NCI-H295R одержують з American Type Culture Collection (Manassas, VA). Добавку інсулін/трансферин/селен (ІТС)-A (100), DMEM/F-12, антибіотик/фунгіцид (100) та фетальну телячу сироватку (ФТС) замовляють у фірми Gibco (Grand Island, NY). Гранули антимишачого PVT для дослідження за допомогою проксимальносцинтиляційного аналізу (SPA) та NBS 96-лункові планшети одержують від фірм Amersham (Piscataway, NJ) та Corning (Acton, MA) відповідно. Прозорі плоскодонні 96-лункові планшети замовляють у фірми Costar (Corning, NY). Альдостерон та ангіотензин (Ang II) замовляють у 3 фірми Sigma (St. Louis, MO). D-[1,2,6,7- H(N)]альдостерон замовляють у фірми PerkinElmer (Boston, MA). Використовують Nu-сироватку, що випускається фірмою BD Biosciences (Franklin Lakes, NJ). Для дослідження активності альдостерону та кортизолу in vitro клітини адренокортикальної карциноми людини NCI-H295R висівають в NBS 96-лункові планшети при щільності 25000 клітин/лунку в 100 мкл середовища для вирощування, що містить DMEM/F12 (модифіковане Іглом середовище Дульбекко) з додаванням 10 % ФТС, 2,5 % Nu-сироватки, 1 мкг ІТС/мл та 1 антибіотик/фунгіцид. Після вирощування впродовж 3 днів при 37 °C в атмосфері 5 % CO2/95 % повітря середовище замінюють. На наступний день клітини промивають за допомогою 100 мкл забуференого фосфатом фізіологічного розчину (ЗФФ) та інкубують з 100 мкл оброблюючого середовища, що містить 1 мкМ Ang II та сполуку при різних концентраціях (по 4 лунки для кожної концентрації) при 37 °C впродовж 24 год. В кінці інкубування з кожної лунки відбирають 50 мкл середовища для визначення продукування альдостерону за допомогою SPA з використанням мишачих моноклональних антитіл до альдостерону. Визначення активності альдостерону також можна провести з використанням 96-лункових планшетів. Кожен досліджуваний зразок інкубують при кімнатній температурі впродовж 1 години 3 з 0,02 мкКі D-[1,2,6,7- H(N)]альдостерону та 0,3 мкг антитіл до альдостерону в ЗФФ, що містить 0,1 % Triton X-100, 0,1 % бичачого сироваткового альбуміну та 12 % гліцерину при повному об'ємі, рівному 200 мкл. Потім в кожну лунку додають гранули антимишачого PVT для SPA (50 мкл) та інкубують впродовж ночі при кімнатній температурі, а потім за допомогою лічильника Microbeta для мікропланшетів визначають радіоактивність. Кількість альдостерону в кожному зразку розраховують шляхом співставлення з градуювальною кривою, отриманою з використанням відомих кількостей гормону. Інгібуючу активність vitro по відношенню до CYP11B1 можна визначити за допомогою наступного дослідження. Лінію клітин NCI-H295R вперше виділили з карциноми кори наднирковиків та вона охарактеризована в літературі за допомогою стимульованої секреції стероїдних гормонів та за наявністю ферментів, необхідних для стереогенезу. Таким чином, клітини NCI-H295R містять CYP11 B1 (стероїд-11-β-гідроксилазу). Клітини мають фізіологічну характеристику зонально недиференційованих фетальних клітин кори наднирковиків людини, які, однак, мають здатність продукувати стероїдні гормони, які утворюються в трьох фенотипово розрізних зонах кори наднирковиків дорослого. Клітини NCI-H295R (American Type Culture Collection, ATCC, Rockville, MD, USA) вирощують в модифікованому Іглом середовищі Дульбекко Ham F-12 (ДМЕ/F12), до якого додані сироватка Ulroser SF (Soprachem, Cergy-Saint-Christophe, France), інсулін, трансферин, селеніт (I-T-S, Becton Dickinson Biosiences, Franklin lakes, NJ, USA) та антибіотики, в культуральних посудинах 2 площиною 75 см при 37 °C та в атмосфері, що містить 95 % повітря - 5 % діоксиду вуглецю. Потім для утворення колоній клітини переносять в 24-лункову посудину для інкубації. Їх вирощують впродовж 24 годин в середовищі ДМЕ/F12, до якого тепер додана 0,1 % бичача сироватка замість Ultroser SF. Експеримент починають шляхом вирощування впродовж 72 годин клітин в середовищі ДМЕ/F12, до якого доданий 0,1 % бичачий сироватковий альбумін та досліджувана сполука у присутності або за відсутності стимуляторів клітин. Досліджувану сполуку додають при концентраціях у діапазоні від 0,2 нМ до 20 мМ. Стимуляторами клітин, які можна використовувати, є ангіотензин II (1D або 100 нМ), іони калію (16 мМ), форсколін (10 мкМ) або комбінація двох стимуляторів. Виведення альдостерону, кортизолу, кортикостерону та естрадіолу/естрону в культуральне середовище можна виявити та кількісно визначити за допомогою наявних у продажу специфічних моноклональних антитіл за допомогою радіоімунологічного дослідження у відповідності з інструкціями виробника. 26 UA 107927 C2 5 10 15 20 25 Інгібування вивільнення деяких стероїдів можна використати як міру інгібування відповідного ферменту при додаванні дослідних сполук. Залежне від дози інгібування активності ферменту сполукою визначають за допомогою залежності для інгібування, яка характеризується значенням IC50. Значення IC50 для активних досліджуваних сполук визначають за допомогою звичайного лінійного регресійного аналізу для побудови залежностей для інгібування без введення масових коефіцієнтів для даних. Залежність для інгібування розраховують шляхом апроксимування даних 4-параметричною логістичною функцією за допомогою методу найменших квадратів. Рівняння 4-параметричної логістичної функції має вигляд: Y = (d-a)/((1 + (x/c)(b) + a), де: a = мінімум, b = нахил, c=IC50, d = максимум, x = концентрації інгібітору. Інгібуючий вплив на продукування альдостерону також можна виразити у вигляді вираженого у відсотках інгібування (інгібування у %) при даній концентрації (наприклад, інгібування у % при 1 мкМ), що відповідає вмісту альдостерону, коли клітина оброблена сполукою, запропонованою в даному винаході, при даній концентрації (наприклад, концентрації, рівній 1 мкМ) у порівнянні з виведенням альдостерону, коли клітина не містить сполуки, запропонованої в даному винаході: інгібування у % продукування альдостерону = [(Y-X)/Y]100 де X означає вміст альдостерону, коли клітина оброблена сполукою формули I; та Y означає вміст альдостерону, коли клітина не містить сполуки формули I. Інгібуючий вплив на продукування CYP11B1 також можна виразити у вигляді вираженого у відсотках інгібування (інгібування у %) при даній концентрації (наприклад, інгібування у % при 1 мкМ), що відповідає вмісту кортизолу, коли клітина оброблена сполукою, запропонованою в даному винаході, при даній концентрації (наприклад, концентрації, рівній 1 мкМ) у порівнянні з виведенням кортизолу, коли клітина не містить сполуки, запропонованої в даному винаході. інгібування у % продукування кортизолу = [(Y’-X")/Y"]100 де X" означає вміст кортизолу, коли клітина оброблена сполукою формули I; та Y" означає вміст кортизолу, коли клітина не містить сполуки формули I. За даними досліджень (описаних вище) сполуки, запропоновані у даному винаході, характеризуються ефективністю інгібування, приведеною в представленій нижче таблиці 1. 30 Таблиця 1 Інгібуюча активність сполук Сполука Секреція альдостерону клітинами IC50 (нМ) N-[5-(3-хлор-4-ціанофеніл)-піридин-3іл]-4-метоксибензолсульфонамід N-(5-(3-хлор-4-ціанофеніл)-піридин3-іл)-1-(2хлорфеніл)метансульфонамід N-(5-(4-ціано-3-метоксифеніл)піридин-3іл)циклопропансульфонамід N-(5-(4-ціано-3метоксифеніл)піридин-3іл)етансульфонамід N-[5-(3-хлор-4-ціанофеніл)-піридин-3іл]-4-етилбензолсульфонамід N-((5-(4-ціано-3метоксифеніл)піридин-3іл)метил)метансульфонамід N-(1-(5-(4-ціано-3метоксифеніл)піридин-3іл)етил)етансульфонамід: 64 Енантіомер 1 140 Енантіомер 2 Секреція кортизолу клітинами (інгібування у % при 1 мкМ) 9 74,5 45 34 77 32 33 38 6 78 85 40 38 27 27 UA 107927 C2 Таблиця 1 Інгібуюча активність сполук Сполука Секреція альдостерону клітинами IC50 (нМ) Секреція кортизолу клітинами (інгібування у % при 1 мкМ) 49 74 53 50 132 89 25 26 165 15 111 41 25 44 24 56 38 29 5 63 97 24 8 40 167 39 42 31 110 20 22 21 5 39 12 64 N-(1-(5-(3-хлор-4ціанофеніл)піридин-3іл)етил)етансульфонамід: Енантіомер 1 Енантіомер 2 N-(1-(5-(3-хлор-4ціанофеніл)піридин-3іл)бутил)етансульфонамід: Рацемат Енантіомер 1 [5-(6-хлор-1-метил-1H-піроло[3,2c]піридин-2-іл)-піридин-3-ілметил]амід етансульфонової кислоти N-((5-(4-ціано-3метоксифеніл)піридин-3іл)(циклопропіл)метил)етансульфонамід: Енантіомер 1 Енантіомер 2 (S)N-((5-(3-хлор-4ціанофеніл)піридин-3іл)(циклопропіл)метил)етансульфонамід: (R)N-((5-(3-хлор-4ціанофеніл)піридин-3іл)(циклопропіл)метил)етансульфонамід: N-((5-(3-хлор-4-ціанофеніл)піридин3-іл)(циклопропіл)метил)-Nметилетансульфонамід N-((5-(6-хлор-1-метил-1Hбензо[d]імідазол-2-іл)піридин-3іл)метил)етансульфонамід [5-(6-хлор-1-метил-1H-піроло[2,3b]піридин-2-іл)-піридин-3-ілметил]амід етансульфонової кислоти N-((5-(4-ціано-2-фторфеніл)піридин3-іл)(циклопропіл)метил)етансульфонамід N-((5-(4-хлорфеніл)піридин-3іл)(циклопропіл)метил)етансульфонамід N-(циклопропіл(5-(4(трифторметокси)феніл)-піридин-3іл)метил)-етансульфонамід N-((5-(3-хлор-4-фторфеніл)піридин-3іл)(циклопропіл)метил)етансульфонамід N-(циклопропіл(5-(2,3дихлорфеніл)піридин-3іл)метил)етансульфонамід 2-хлор-4-[5-(1,1-діоксоізотіазолідин-2ілметил)-піридин-3-іл]-бензонітрил 28