Проліки ребаміпіду, спосіб їх одержання та застосування

Реферат: UA 113990 C2 (12) UA 113990 C2 Розкриті проліки ребаміпіду, спосіб їх одержання та їх застосування. Також передбачається фармацевтична композиція, що містить проліки ребаміпіду як активний інгредієнт. Проліки ребаміпіду мають показник абсорбції, який в 25 раз перевищує відповідний показник самого ребаміпіду, та можуть бути застосовані для профілактики або терапії виразки шлунка, гострого гастриту, хронічного гастриту, ксерофтальмії, раку, остеоартриту, ревматоїдного артриту або ожиріння. UA 113990 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ Даний винахід стосується нових проліків ребаміпіду, способу його одержання та його застосування. Більш конкретно, даний винахід стосується нових проліків ребаміпіду, які зберігають таку саме фармацевтичну ефективність, як і ребаміпід, але мають поліпшену біодоступність, та способу їх одержання, який є простим способом. ВІДОМИЙ РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Ребаміпід, який має систематичну назву 2-(4-хлорбензоїламіно)-3-[2(1H)-хінолон-4іл]пропіонова кислота, є чудовим терапевтичним засобом при виразці травного тракту, включаючи виразку шлунка, гострий гастрит та ураження слизової шлунка, індуковане гострим загостренням хронічного гастриту. Цей лікарський засіб виконує гастропротекторну функцію шляхом стимулювання біосинтезу PGE2 у слизовій шлунка та шляхом промотування проліферації ендотеліальних клітин. Особливо, цей лікарський засіб приписують пацієнтам з гастритом, індукованим Helicobacter pylori, тому що воно перешкоджає бактеріям прикріплюватися до клітин слизової шлунка та проникати крізь неї. Що стосується механізму гастропротекторної дії ребаміпіду, то він оснований на двоїстій дії підсилення захисного фактора та пригнічення запалення. Ребаміпід стимулює біосинтез простагландіну для підсилення захисних факторів і, поміж підсилювачів захисних факторів, є єдиним антиоксидантом, що захищає проти Helicobacter-індукованого запалення. Таким чином, ребаміпід дуже ефективно застосовується для пацієнтів з виразкою або гастритом, зі значним зниженням частоти рецидивів та тривалості лікування. Попередній експеримент на щурах з індукованими оцтовою кислотою виразками шлунка продемонстрував, що ребаміпід зменшує розміри та частоту рецидивів виразки при поліпшенні показника ефективності лікування. Розкрито багато способів синтезу ребаміпіду або одержання ребаміпіду високої чистоти. Наприклад, патент Кореї № 10-0669823 розкриває спосіб одержання 2-(4-хлорбензоїламіно)-3[2(1H)-хінолінон-4-іл]пропіонової кислоти та її проміжної сполуки, а патент Кореї № 10-1032600 описує спосіб одержання високочистого ребаміпіду, в якому очищення здійснюється у процесі проведення реакцій, завдяки чому ребаміпід можна одержувати з високим виходом та низькими виробничими витратами з чистотою 99,95 %. Відомо, що, на додаток до виразки шлунка, гострого гастриту та хронічного гастриту, ребаміпід має профілактичні та терапевтичні ефекти при ксерофтальмії, раку, остеоартриті та ревматоїдному артриті. Крім того, ребаміпід викликає серйозний інтерес як агент для боротьби з ожирінням, оскільки нещодавні дослідження продемонстрували супресорний ефект ребаміпіду на ожиріння. Таким чином, були розроблені різні фармацевтичні композиції на основі ребаміпіду. Ребаміпід є легкорозчинним в диметилформаміді, малорозчинним в метанолі та етанолі, але майже нерозчинним в ефірі та воді. Повідомляється, що розчинність ребаміпіду у воді складає приблизно 0,0001 % (мас./об.) при pH 3 та приблизно 0,013 % (мас./об.) при pH 7. Відповідно до Біофармацевтичної класифікаційної системи (Biopharmaceutics Classification System, BCS), ребаміпід належить до класу IV через його низьку розчинність та низьку кишкову проникність. При дуже низькій абсорбції в систему кровообігу, ребаміпід, як повідомляється, має біодоступність приблизно 5 %. Внаслідок такої поганої абсорбції та біодоступності, фармацевтичні композиції, що мають, як описано вище, різні ефективності, містять відносно більшу кількість ребаміпіду, тим самим створюючи для пацієнтів незручності при введенні та знижуючи відносну ефективність дози. Здійснювалися різні спроби підвищити біодоступність при пероральному введенні, зокрема, спроби, спрямовані на використання підсилювачів абсорбції та допоміжних агентів, або на приготування різних сольових форм. Викладена публікація патента Кореї № 10-2004-0104020 пропонує ребаміпіду лізинат, ребаміпіду аргінінат та фармацевтичні препарати, що містять зазначені активні речовини у вигляді фармацевтичної композиції, але їх абсорбція в організмі усе ще залишається сумнівною. Інші методики ефективного підвищення біодоступності ребаміпіду досі не отримали помітного розвитку. В даному винаході, ребаміпід, що має дуже низький показник абсорбції, незважаючи на свою терапевтичну ефективність при лікуванні різних вищеописаних симптомів, передбачається у вигляді проліків ребаміпіду, що мають 25-кратно збільшений показник абсорбції у порівнянні із самим ребаміпідом, а також розкриті спосіб його одержання та застосування проліків ребаміпіду. ОПИС ТЕХНІЧНА ЗАДАЧА Метою даного винаходу є забезпечення нових проліків ребаміпіду, що мають поліпшений показник абсорбції. 1 UA 113990 C2 5 Іншою метою даного винаходу є забезпечення способу одержання проліків ребаміпіду з поліпшеним показником абсорбції та застосування проліків ребаміпіду. ТЕХНІЧНЕ РІШЕННЯ Відповідно до свого аспекту, даний винахід передбачає сполуку, представлену такою хімічною формулою I, або її фармацевтично прийнятну сіль, ізомер, гідрат або сольват: [Хімічна формула I] O O X Y N H Cl O 10 N H де X та Y мають визначені нижче значення. Відповідно до іншого його аспекту, даний винахід передбачає спосіб одержання сполуки хімічної формули I, який включає проведення реакції сполуки такої хімічної формули II зі сполукою такої хімічної формули III: [Хімічна формула II] 15 O O XH N H Cl O N H [Хімічна формула III] 20 25 30 35 40 Y-Z де X та Y мають визначені нижче значення і Z позначає гідроксильну групу, аміногрупу (amino group), групу аміну (amine group), атом галогену або відхідну групу. Відповідно до його додаткового аспекту, даний винахід передбачає фармацевтичну композицію для профілактики або терапії виразки шлунка, гострого гастриту, хронічного гастриту, ксерофтальмії, раку, остеоартриту, ревматоїдного артриту, гіперліпідемії, гіпертригліцеридемії, діабету, синдрому подразненого кишечнику та ожиріння, що містить проліки ребаміпіду як активний інгредієнт. КОРИСНІ ЕФЕКТИ Як було зазначено вище, нові проліки ребаміпіду відповідно до даного винаходу мають значно поліпшені показники абсорбції в організмі. Даний винахід також передбачає спосіб одержання нових проліків ребаміпіду та застосування нових проліків ребаміпіду. Зокрема, у випадку використання у формі солей, нові проліки ребаміпіду за даним винаходом мають значно підвищені показники абсорбції в організмі, у порівнянні з формами вільної кислоти. Таким чином, навіть невелика кількість солей нових проліків ребаміпіду буде ефективною для запобігання або лікування різних хвороб, включаючи виразку шлунка, гострий гастрит, хронічний гастрит, ксерофтальмію, рак, остеоартрит, ревматоїдний артрит, ожиріння, гіперліпідемію, гіпертригліцеридимію, діабет та синдром подразненого кишечнику. ОПИС КРЕСЛЕНЬ Фіг. 1 є графіком залежності перетворення проліків ребаміпіду за Прикладом 47 на ребаміпід (діюча лікарська речовина) у цільній крові щура від часу. 2 UA 113990 C2 5 СПОСІБ ЗДІЙСНЕННЯ ВИНАХОДУ Нижче наведений детальний опис даного винаходу. Відповідно до його аспекту, даний винахід стосується проліків ребаміпіду, відомого як терапевтичний засіб для використання при виразці шлунка, гострому гастриті, хронічному гастриті, ксерофтальмії, раку, остеоартриті та ревматоїдному артриті. В одному варіанті здійснення, даний винахід передбачає сполуку, представлену такою хімічною формулою I, або її фармацевтично прийнятну сіль, ізомер, гідрат або сольват: [Хімічна формула I] O O X Y N H Cl O 10 15 20 25 30 35 40 45 50 N H де X позначає атом кисню, атом азоту або атом сірки; і Y позначає радикал, вибраний з групи, що складається з C 1-C6-алкілу, C1-C6-галоїдалкілу, (C1-C3-алкілоксі)-C1-C6-алкілу, (C2-C6-алкенілоксі)-C1-C6-алкілу, (C1-C6-алкілкарбонілоксі)-C1-C6алкілу, (C1-C6-алкілсульфаніл)-C1-C6-алкілу, (арилсульфаніл)-C1-C6-алкілу, (арилсульфоніл)-C1C6-алкілу, (C1-C6-алкіламіно)-C1-C6-алкілу, [(C1-C6-алкіл)-(C1-C6-алкіл)аміно]-C1-C6-алкілу, [(C1-C3алкіл)(арил)аміно]-C1-C6-алкілу, {[(C1-C3-алкіл)(арил)-C1-C3-алкіл]аміно}-C1-C6-алкілу, [(C1-C3алкіл)(гетероарил)аміно]-C1-C6-алкілу, (арилкарбоніламіно)-C1-C6-алкілу, C2-C6-алкенілу, C2-C6алкінілу, C2-C6-оксоалкілу, C3-C8-циклоалкілу, (C3-C8-циклоалкіл)-C1-C6-алкілу, (C3-C8циклоалкеніл)-C1-C6-алкілу, (C3-C8-гетероциклоалкіл)-C1-C6-алкілу, [(C1-C3-алкіл)-C3-C8гетероциклоалкіл]-C1-C6-алкілу, {[(арил)-C1-C3-алкіл]-C3-C8-гетероциклоалкіл}-C1-C6-алкілу, [(C1C6-алкілоксикарбоніл)-C3-C8-гетероциклоалкіл]-C1-C6-алкілу, [(C1-C3-алкілоксикарбоніл)-C3-C8гетероциклоалкіл]-C1-C6-алкілу, (C3-C8-гетероциклоалкіл)-C1-C6-алкенілу, [(C1-C3-алкіл)-C3-C8гетероциклоалкеніл]-C1-C6-алкілу, (арил)-C1-C6-алкілу, [(C1-C3-алкіл)арил]-C1-C6-алкілу, [(C1-C3алкілоксі)арил]-C1-C6-алкілу, [(арилоксі)арил]-C1-C6-алкілу, [(C1-C3-алкілсульфаніл)арил]-C1-C6алкілу, [(C1-C3-алкілоксикарбоніл)арил]-C1-C6-алкілу, [(арилоксикарбоніл)арил]-C1-C6-алкілу, (арил)-C3-C6-алкенілу, (гетероарил)-C1-C6-алкілу, [(алкілоксикарбоніл)гетероарил]-C1-C6-алкілу, [(C1-C3-алкіл)-C3-C8-гетероарил]-C1-C6-алкілу, [(C3-C8-циклоалкіл)гетероарил]-C1-C6-алкілу, [(арил)гетероарил]-C1-C6-алкілу, [(C1-C3-алкіл)гетероарил]-C1-C6-алкілу, {[(арил)-C1-C3алкіл]гетероарил}-C1-C6-алкілу, (C1-C6-алкілоксикарбоніл)-C1-C6-алкілу, [(C3-C8гетероциклоалкіл)-C1-C6-алкілоксикарбоніл]-C1-C6-алкілу, (C3-C8-гетероциклоалкілкарбоніл)-C1C6-алкілу, [(C1-C3-алкіл)-C3-C8-гетероциклоалкілкарбоніл]-C1-C6-алкілу, [(C1-C3-алкіл)-C3-C8гетероциклоалкілкарбоніл]-C1-C6-алкілу, [(C3-C8-циклоалкіл)оксикарбонілоксі]-C1-C6-алкілу, [(C3C8-гетероциклоалкіл)оксикарбонілоксі]-C1-C6-алкілу, (уреїдо)-C1-C6-алкілу, (арилуреїдо)-C1-C6алкілу, [(арил)-(C1-C3-алкілуреїдо]-C1-C6-алкілу, (C1-C6-алкіламінокарбоніл)-C1-C6-алкілу, [(C3-C8гетероциклоалкіл)амінокарбоніл]-C1-C6-алкілу, {[(C1-C3-алкіл)-C3-C8гетероциклоалкіл]амінокарбоніл}-C1-C6-алкілу, [(C1-C3-алкіл)-(C1-C3-алкілоксі)амінокарбоніл]-C1C6-алкілу та (оксо-C3-C8-гетероциклоалкіл)-C1-C6-алкілу, за умови, що C1-C6-алкільний радикал, C2-C6-алкенільний радикал, C2-C6-алкінільний радикал, C2-C6-оксоалкільний радикал, C3-C8-циклоалкільний радикал, C3-C8-циклоалкенільний радикал, C3-C8-гетероциклоалкенільний радикал, арильний радикал або гетероарильний радикал можуть бути заміщені принаймні одним замісником, вибраним з групи, що складається з C1-C3-алкілу, фтору, хлору, брому, гідрокси, оксо, нітро та ціано. У використовуваному в даному документі значенні, термін "гетероциклоалкіл" стосується неароматичного циклічного фрагмента, що містить один чи декілька гетероатомів, таких як N, O та S, як складових елементів кільця (кілець) в одному, двох або трьох послідовних або несуміжних положеннях у кільці (кільцях). У використовуваному в даному документі значенні, термін "гетероциклоалкеніл" стосується неароматичного циклічного фрагмента, що містить один чи декілька гетероатомів, таких як N, O та S, як складових елементів кільця (кілець) в одному, двох чи трьох послідовних або несуміжних положеннях у кільці (кільцях), та має принаймні один подвійний зв'язок у кільці (кільцях). Приклади гетероциклоалкільних або 3 UA 113990 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гетероциклоалкенільних радикалів включають азиридин, оксиран, азетидин, оксетан, піролідин, піролін, піразолідин, піразолін, імідазолідин, імідазолін, триазолідин, оксазолідин, тетрагідрофуран, тетрагідротіофен, тіазолідин, діоксолан, діоксол, оксатіолан, морфолін, тіоморфолін, дитіан, піперидин, піперазин, піран, діоксан та азепан, але не обмежені ними. Термін "арил", у значенні, використовуваному в контексті даного винаходу, має охоплювати бензол, нафталін, антрацен або фенантрен, але не обмежень ними. У використовуваному в даному документі значенні, термін "гетероарил" стосується фрагмента, що має принаймні одно ароматичне кільце, у якому принаймні один гетероатом, такий як N, O та S, у вигляді атома елемента, є присутнім в одному, двох чи трьох послідовних або несуміжних положеннях. Приклади гетероарильних фрагментів включають пірол, імідазол, піразол, триазол, фуран, тіофен, оксазол, ізоксазол, тіазол, ізотіазол, оксадіазол, тіадіазол, піридин, піримідин, піразин, піридазин, триазин, азепін, індол, бензимідазол, індазол, бензоксазол, бензоізоксазол, бензотіазол, бензотриазол, бензофуран, бензотіофен, хінолін, ізохінолін, хіноксалін, хіназолін, цинолін, нафтиридин, фталазин, бензопіран, бензоксазин, бензотриазин, хроман, хромен, бензодіоксан, атридин, фенотіазин, феноксазин та карбазол, але не обмежені ними. В даному винаході, X-Y позначає амінокислоту або складний C1-C3-алкіловий ефір амінокислоти. Амінокислота включає гліцин, лейцин, метіонін, валін, аланін, ізолейцин, пролін, триптофан, фенілаланін, серин, треонін, аспарагін, глутамінову кислоту, лізин, гістидин та тирозин. Ілюстративні необмежувальні конкретні приклади сполуки хімічної формули I включають: 1) метил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 2) етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 3) 3-метилбутил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 4) гексил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 5) 2-брометил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 6) 2-гідроксіетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 7) метоксиметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 8) 2-метоксіетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 9) 2-вінілоксіетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 10) 2-ацетоксіетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 11) 2-метилсульфанілетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)пропіонат; 12) 2-фенілсульфанілетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)пропіонат; 13) 2-метиламіноетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 14) 2-диметиламіноетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 15) 2-диметиламіно-1-метилетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)пропіонат; 16) 2-діетиламіноетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 17) 2-діізопропіламіноетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)пропіонат; 18) 3-диметиламінопропіл-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)пропіонат; 19) 2-(метилфеніламіно)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)пропіонат; 20) 2-(бензилетиламіно)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)пропіонат; 21) 2-(бензоксазол-2-ілметиламіно)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін4-іл)пропіонат; 22) 2-бензоїламіноетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 23) аліл-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 24) бут-2-еніл-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 25) 3-метилбут-2-еніл-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 26) 3-проп-2-ініл-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 27) 2-оксопропіл-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 28) 2-оксобутил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 29) циклопентил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 30) циклогексил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 31) циклопропілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 4 UA 113990 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 32) циклобутилметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 33) циклогексилметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 34) циклопент-3-енілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)пропіонат; 35) оксиранілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 36) 3-метилоксетан-3-ілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)пропіонат; 37) 2-(1-метилпіролідин-2-іл)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)пропіонат; 38) 2-піролідин-1-ілетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 39) тетрагідрофуран-2-ілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)пропіонат; 40) [1,3]діоксолан-2-ілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)пропіонат; 41) 2-[1,3]-діоксолан-2-ілетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)пропіонат; 42) 1-метилпіперидин-2-ілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)пропіонат; 43) 1-метилпіперидин-3-ілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)пропіонат; 44) 2-піперидин-1-ілетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 45) тетрагідропіран-2-ілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)пропіонат; 46) 2-[1,3]діоксан-2-ілетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)пропіонат; 47) 2-морфолін-4-ілетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 48) 3-морфолін-4-ілпропіл-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)пропіонат; 49) 4-морфолін-4-ілбутил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 50) 6-морфолін-4-ілгексил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)пропіонат; 51) (4-метилпіперазин-1-іл)метил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)пропіонат; 52) 2-(4-бензилпіперазин-1-іл)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)пропіонат; 53) 4-[4-(3-хлорфеніл)піперазин-1-іл]бутил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 54) (4-трет-бутилоксикарбонілпіперазин-1-іл)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 55) 2-азепан-1-ілетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 56) 2-(2-оксопіролідин-1-іл)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)пропіонат; 57) (2-оксооксазолідин-5-іл)метил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)пропіонат; 58) 4-морфолін-4-іл-цис-бут-2-еніл-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)пропіонат; 59) 4-морфолін-4-іл-транс-бут-2-еніл-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)пропіонат; 60) 5-метил-2-оксо-[1,3]діоксол-4-ілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 61) бензил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 62) фенетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 63) 2-метилбензил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 64) 3-метилбензил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 65) 3,4-диметилбензил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 66) 3,5-диметилбензил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 67) 3-фторбензил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 68) 2,5-дифторбензил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 69) 3-ціанобензил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 70) 3-нітробензил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 5 UA 113990 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 71) 4-метоксибензил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 72) 3-феноксибензил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 73) 4-метилсульфанілбензил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)пропіонат; 74) (4-метилоксикарбоніл)бензил-4-[2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)пропіонат; 75) (3-фенілоксикарбоніл)бензил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)пропіонат; 76) нафталін-2-ілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 77) антрацен-9-ілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 78) 2-пірол-1-ілетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 79) (2-етоксикарбоніл)фуран-4-ілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін4-іл)пропіонат; 80) 2-тіофен-2-ілетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 81) 2-тіофен-3-ілетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 82) 2-імідазол-1-ілетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 83) 5-циклопропіл-2-метил-2H-піразол-3-ілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 84) 3,5-диметилізоксазол-4-ілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)пропіонат; 85) 2-(5-метил-4-фенілоксазол-2-іл)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін4-іл)пропіонат; 86) 2-метилтіазол-4-ілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)пропіонат; 87) 2-(4-метилтіазол-5-іл)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)пропіонат; 88) піримідин-2-ілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 89) піримідин-3-ілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 90) піримідин-4-ілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 91) 2-(піримідин-2-іл)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 92) хінолін-2-ілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 93) хінолін-3-ілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 94) 2-(1-метил-1H-індол-3-іл)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)пропіонат; 95) бензотіазол-2-ілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)пропіонат; 96) 2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-2-ілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 97) карбазол-9-ілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 98) метилкарбамоїлметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)пропіонат; 99) 2-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-оксоетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 100) 1-(4-метилпіперазин-1-карбоніл)пропіл-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 101) 2-морфолін-4-іл-2-оксоетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)пропіонат; 102) (метоксиметилкарбамоїл)метил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)пропіонат; 103) 2-етоксикарбонілетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)пропіонат; 104) 2-етоксикарбонілетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)пропіонат; 105) 2-морфолін-4-ілетоксикарбонілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 106) 2-морфолін-4-ілетил-2-[2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)пропіонілокси]бутират; 107) 2-(1,3-діоксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 6 UA 113990 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 108) циклогексилоксикарбонілоксиметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 109) 2-морфолін-4-ілетоксикарбонілоксиметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 110) 2-уреїдоетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 111) 2-(3-фенілуреїдо)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)пропіонат; 112) 2-(3-бензилуреїдо)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)пропіонат; 113) 2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)тіопропіонову кислоту; 114) S-метил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)тіопропіонат; 115) S-етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)тіопропіонат; 116) S-пропіл-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)тіопропіонат; 117) S-бутил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)тіопропіонат; 118) S-(3-метилбутил)-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)тіопропіонат; 119) S-гексил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)тіопропіонат; 120) S-(2-диметиламіно)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)тіопропіонат; 121) S-(2-діетиламіно)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)тіопропіонат; 122) S-(2-діізопропіламіно)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)тіопропіонат; 123) S-(2-диметиламіно)пропіл-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)тіопропіонат; 124) S-(2-бензоїламіно)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)пропіонату оксалат; 125) S-метоксиметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)тіопропіонат; 126) S-(2-бензоїлоксі)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)тіопропіонат; 127) S-(2-метилсульфаніл)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)тіопропіонат; 128) S-(2-фенілсульфаніл)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)пропіонат; 129) S-(2-бензолсульфоніл)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)пропіонат; 130) S-(2-оксобутил)-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)тіопропіонат; 131) S-(2-уреїдо)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)тіопропіонат; 132) N, N-диметил-S-[2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)]тіокарбамат; 133) S-аліл-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)тіопропіонат; 134) S-бут-2-еніл-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)тіопропіонат; 135) S-проп-2-ініл-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)тіопропіонат; 136) S-циклопентил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)тіопропіонат; 137) S-циклогексил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)тіопропіонат; 138) S-циклопропілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)тіопропіонат; 139) S-циклобутилметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)тіопропіонат; 140) S-циклогексилметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)тіопропіонат; 141) S-(циклопент-3-еніл)метил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)тіопропіонат; 142) S-оксиранілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)тіопропіонат; 143) S-(тетрагідрофуран-2-іл)метил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)тіопропіонат; 144) S-(2-піролідин-1-іл)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)тіопропіонат; 145) S-[2-(1-метилпіролідин-2-іл)]етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)тіопропіонат; 146) S-([1,3]діоксолан-2-іл)метил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)тіопропіонат; 7 UA 113990 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 147) S-(2-[1,3]діоксолан-2-іл)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)тіопропіонат; 148) S-(2-піперидин-1-іл)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)тіопропіонат; 149) S-(1-метилпіперидин-2-іл)метил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)тіопропіонат; 150) S-{4-[4-(4-хлорфеніл)піперазин-1-іл]бутил}-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 151) S-(2-морфолін-4-іл)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)пропіонат; 152) S-(тетрагідропіран-2-іл)метил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)тіопропіонат; 153) S-(2-[1,3]-діоксан-2-іл)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)тіопропіонат; 154) S-(2-азепан-1-іл)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)тіопропіонат; 155) S-(5-метил-2-оксо-[1,3]діоксол-4-іл)метил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2дигідрохінолін-4-іл)тіопропіонат; 156) S-бензил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)тіопропіонат; 157) S-фенетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)тіопропіонат; 158) S-(2-метилбензил)-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)тіопропіонат; 159) S-(3-метилбензил)-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)тіопропіонат; 160) S-(3,4-диметилбензил)-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)тіопропіонат; 161) S-(4-фторбензил)-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)тіопропіонат; 162) S-(2,5-дифторбензил)-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)тіопропіонат; 163) S-(3-хлорбензил)-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)тіопропіонат; 164) S-(3,5-дибромбензил)-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)тіопропіонат; 165) S-(3-ціанобензил)-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)тіопропіонат; 166) S-(4-ціанобензил)-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)тіопропіонат; 167) S-(3-метоксибензил)-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)тіопропіонат; 168) S-(4-метоксибензил)-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)тіопропіонат; 169) S-(3-феноксибензил)-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)тіопропіонат; 170) S-(3-метоксикарбоніл)бензил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)тіопропіонат; 171) S-(3-фенілоксикарбоніл)бензил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)пропіонат; 172) S-[2-(4-метилтіазол-5-іл)етил]-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)тіопропіонат; 173) S-(піримідин-2-іл)метил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)тіопропіонат; 174) S-(піримідин-3-іл)метил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)тіопропіонат; 175) S-(3-фенілаліл)-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)тіопропіонат; 176) S-етоксі-3-оксопропіл-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)тіопропіонат; 177) етил-[2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіоніламіно]ацетат; 178) [2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіоніламіно]оцтову кислоту; 179) етил-4-[2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіоніламіно]бутират; 180) етил-2-[2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіоніламіно]-4метилпентаноат; 181) етил-2-[2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіоніламіно]-3фенілпропіонат; 8 UA 113990 C2 5 10 15 20 25 30 35 182) етил-2-[2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіоніламіно]-3-(1Hіндол-3-іл)пропіонат; 183) діетил-2-[2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)пропіоніламіно]пентан-1,5-діоат; 184) діетил-2-[2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)пропіоніламіно]пентан-1,5-дикарбонову кислоту; 185) 4-хлор-N-[1-[2-(3H-імідазол--4-іл)етилкарбамоїл]-2-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)етил]бензамід; 186) 4-хлор-N-[2-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)-1-(2-піролідин-1ілетилкарбамоїл)етил]бензамід; и 187) 4-хлор-N-[1-(2-морфолін-4-ілетилкарбамоїл)-2-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)етил]бензамід. Проліки ребаміпіду відповідно до даного винаходу можуть мати форму солей і, краще, фармацевтично прийнятних солей. Сіль, найбільш прийнятна для даного винаходу, є кислотноадитивною сіллю, утвореною з фармацевтично прийнятною вільною кислотою. Вільна кислота може бути неорганічною кислотою або органічною кислотою. Приклади органічних кислот включають, без обмежень, лимонну кислоту, оцтову кислоту, молочну кислоту, винну кислоту, малеїнову кислоту, фумарову кислоту, мурашину кислоту, пропіонову кислоту, щавлеву кислоту, трифтороцтову кислоту, бензойну кислоту, глюконову кислоту, метансульфонову кислоту, гліколеву кислоту, бурштинову кислоту, 4-толуолсульфонову кислоту, камфорсульфонову кислоту, глутамінову кислоту, аспарагінову (asparatic) кислоту, саліцилову кислоту, малонову кислоту, яблучну кислоту та бензосульфонову кислоту. Неорганічними кислотами можуть бути хлористоводнева кислота, бромновата (bromic) кислота, сірчана кислота та фосфорна кислота, без обмеження ними. До обсягу даного винаходу також входять ізомери сполук хімічної формули I. Наприклад, сполуки хімічної формули I можуть мати асиметричний атом вуглецю (хіральний центр) і, таким чином, можуть існувати у вигляді енантіомерів, що мають R- або S-конфігурацію, рацематів, діастереомерів, діастереомерних рацематів або мезо-форм. Ці та інші оптичні ізомери та їх суміші входять до обсягу даного винаходу. Крім того, сполука хімічної формули I може мати форму сольвату або гідрату, які також входять до обсягу даного винаходу. Відповідно до іншого його аспекту, даний винахід стосується способу одержання сполуки хімічної формули I, який включає проведення реакції сполуки, представленої такою хімічною формулою II, зі сполукою, представленою такою хімічною формулою III: [Хімічна формула II] O O XH N H Cl O N H [Хімічна формула III] 40 Y-Z 45 50 де X та Y мають значення, визначені вище, і Z позначає гідроксильну групу, аміногрупу, групу аміну, атом галогену або відхідну групу. В одному варіанті здійснення даного винаходу, Z позначає гідрокси, -NH2, Cl, Br, алкілсульфоніл або арилсульфоніл. Більш детально, сполука за даним винаходом може бути одержана, як зображено на такій Схемі реакції 1, але без обмеження нею. [Схема реакції 1] 9 UA 113990 C2 5 10 15 (де X позначає атом кисню, атом азоту або атом сірки). Сполука хімічної формули II, яка служить вихідним матеріалом в Схемі реакції 1, може бути синтезована з використанням способу, розкритого в патенті США № 4578381. Неорганічна сіль,використовувана в Схемі реакції 1, може бути неорганічною основою, такою як бікарбонат натрію, карбонат натрію, бікарбонат калію, карбонат калію або карбонат цезію. Реакція може бути проведена при температурі від 10 до 100 ºC протягом від 1 до 24 год. в розчиннику, такому як ацетон, диметилформамід, диметилсульфоксид або ацетонітрил. В Схемі реакції 1, DCC позначає дициклогексилкарбодіімід; DMAP позначає 4-диметиламінопіридин; HOBT-1гідроксибензотриазол; і EDCI-1-етил-3-(3-диметиламінопропіл)карбодііміду HCl. Y-OMs або YOTs позначають сульфонільну групу, таку як алкілсульфонільна група, наприклад, метансульфоніл; або арилсульфонільну групу, таку як пара-толуолсульфоніл, бензолсульфоніл або 4-нітробензолсульфоніл. В Схемі реакції 1, якщо X позначає сірку, сполука хімічної формули II може бути синтезована відповідно до такої Схеми реакції 2: [Схема реакції 2] O O OH 1) NaSH, NCS, N H 2) Na2S, EDCI Cl O O O N H Cl O N H SH N H 20 25 У Схемі реакції 2, гідросульфід натрію використовується у кількості від 1 до 10 еквівалентів, і краще у кількості від 4 до 5 еквівалентів, в той час як сульфід натрію використовується у кількості від 1 до 5 еквівалентів, і краще у кількості від 2 до 5 еквівалентів. Ця реакція може бути проведена при температурі від 10 до 100 ºC протягом від 1 до 24 год., з диметилформамідом, диметилсульфоксидом або ацетонітрилом як розчинником. На Схемі реакції, NCS позначає Nхлорсукцинімід. Більш детально, сполука за даним винаходом може бути одержана відповідно до загальних експериментальних протоколів, наведених нижче. Експериментальний протокол A 30 35 Сполуку хімічної формули II розчиняють при підвищеній температурі в ДМФ (диметилформамід, 8~10 об'ємів сполуки хімічної формули II) та гасять до 0 ºC. До цієї суміші додають DCC (дициклогексилкарбодіімід, 1~1,5 еквівалента) та DMAP (диметиламінопіридин, 0,1~0,3 еквівалента). Коли внутрішня температура стабілізується, повільно додають спирт або амін (1~1,2 еквівалента). Одержану суміш перемішують при кімнатній температурі протягом від 4 до 24 год. Утворюваний при цьому продукт одержують шляхом фільтрації, з подальшим видаленням ДМФ під вакуумом. Після цього, залишок піддають колонковій хроматографії з 10 UA 113990 C2 використанням суміші метиленхлорид:метанол (9:1, об./об.), одержуючи сполуку хімічної формули I у вигляді твердої речовини. Якщо треба, проводять перекристалізацію. Експериментальний протокол B 5 10 15 Сполуку хімічної формули II розчиняють при підвищеній температурі в ДМФ (диметилформамід, 8~10 об'ємів сполуки хімічної формули II) та гасять до 0 ºC. До цієї суміші додають EDCI (1-етил-3-(3-диметиламінопропіл)карбодіімід HCl, 1~3 еквіваленти) та HOBT (1гідроксибензотриазол, 1~3 еквіваленти). Коли внутрішня температура стабілізується, повільно додають спирт або амін (1~1,5 еквівалента). Одержану суміш перемішують при кімнатній температурі протягом від 4 до 24 год. Утворюваний при цьому продукт одержують шляхом фільтрації, з подальшим видаленням ДМФ під вакуумом. Після цього залишок піддають колонковій хроматографії з використанням суміші метиленхлорид:метанол (9:1, об./об.), одержуючи сполуку хімічної формули I у вигляді твердої речовини. Якщо треба, проводять перекристалізацію. Експериментальний протокол C 20 25 До сполуки хімічної формули II додають по черзі ДМФ (диметилформамід, 8~10 об'ємів сполуки хімічної формули II), галогенвмісну сполуку (1~1,5 еквівалента) та неорганічну сіль (1~2 еквіваленти) і для одержаної суміші створюють умови для проходження реакції при 20~80 ºC протягом 1~24 год. Після завершення реакції, продукт одержують шляхом фільтрації, з подальшим видаленням ДМФ під вакуумом. Залишок піддають колонковій хроматографії з використанням суміші метиленхлорид:метанол (9:1, об./об.), одержуючи сполуку хімічної формули I у вигляді твердої речовини. Якщо треба, проводять перекристалізацію. Експериментальний протокол D 30 35 До сполуки хімічної формули II додають по черзі ДМФ (диметилформамід, 8~10 об'ємів сполуки хімічної формули II), сульфонатну сполуку (1~1,5 еквівалента) та неорганічну сіль (1~2 еквіваленти), і для одержаної суміші створюють умови для проходження реакції при 20~80 ºC протягом 1~24 год. Після завершення реакції, продукт одержують шляхом фільтрації, з подальшим видаленням ДМФ під вакуумом. Залишок піддають колонковій хроматографії з використанням суміші метиленхлорид:метанол (9:1, об./об.), одержуючи сполуку хімічної формули I у вигляді твердої речовини. Якщо треба, проводять перекристалізацію. 11 UA 113990 C2 5 10 15 20 25 Більш детально, сполука за Прикладом 113, 2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2дигідрохінолін-4-іл)тіопропіонова кислота, може бути одержана відповідно до Експериментальних протоколів A або B, як описано нижче: Експериментальний протокол A В 400 мл ДМФ (диметилформамід) розчиняють 50 г (134,8 ммоль) ребаміпіду при підвищеній температурі і розчин гасять до кімнатної температури. Розчин перемішують з 28,1 г (1,0 екв., 134,8 ммоль) DCC (дициклогексилкарбодіімід) протягом 30 хв і потім з 16,0 г (1,0 екв., 134,8 ммоль) NaSH (гідросульфід натрію) при кімнатній температурі протягом 15 год. Після завершення реакції, до реакційної суміші додають 800 мл води і потім екстрагують три рази 800 мл етилацетату. Органічну фазу осушають над безводним сульфатом магнію, фільтрують та концентрують. До залишку додають 800 мл етилацетату, після чого перемішують при кімнатній температурі. Утворюваний при цьому осад фільтрують та висушують для одержання названої в заголовку сполуки у вигляді жовтуватої твердої речовини (42,0 г). Експериментальний протокол B В 80 мл ДМФ (диметилформамід) розчиняють 10 г (26,97 ммоль) ребаміпіду при підвищеній температурі та розчин гасять до 0 ºC. Розчин змішують з 5,69 г (1,1 екв., 29,67 ммоль) EDCI (1етил-3-(3-диметиламінопропіл)карбодіімід HCl) та 13,6 г (3,0 екв., 80,9 ммоль) Na 2S (сульфід натрію), після чого льодяну баню забирають та продовжують перемішування при кімнатній температурі протягом 3 год. Після завершення реакції, до реакційної суміші додають 160 мл води і потім екстрагують три рази 160 мл етилацетату. Органічну фазу осушають над безводним сульфатом магнію, фільтрують та концентрують. До залишку додають 200 мл етилацетату, після чого перемішують при кімнатній температурі. Утворюваний при цьому осад фільтрують та висушують для одержання названої в заголовку сполуки у вигляді жовтуватої твердої речовини (6,5 г). В той самий час, сіль проліків ребаміпіду відповідно до даного винаходу може бути одержана відповідно до Експериментального протоколу E, наведеного нижче, але без обмеження ним. Експериментальний протокол E 30 35 40 45 50 Сполуку хімічної формули I розчиняють у диметилсульфоксиді або диметилформаміді (3~10 об'ємів від ваги сполуки хімічної формули I). Додають до розчину органічну кислоту або неорганічну кислоту (1 екв.) та перемішують, одержуючи сполуку хімічної формули III у вигляді твердої речовини. Маючи більш високі показники абсорбції в організмі у порівнянні з ребаміпідом у формі вільної кислоти, сполука хімічної формули I відповідно до даного винаходу може успішно застосовуватися, замість ребаміпіду, для профілактики або терапії виразки шлунка, гострого гастриту, хронічного гастриту, ксерофтальмії, раку, остеоартриту, ревматоїдного артриту або ожиріння. Оскільки відомо або вважається, що ці хвороби лікуються або піддаються лікуванню ребаміпідом, то проліки ребаміпіду за даним винаходом мають більшу вірогідність ефективного лікування хвороб. Таким чином, відповідно до його додаткового аспекту, даний винахід передбачає фармацевтичну композицію для профілактики або терапії виразки шлунка, гострого гастриту, хронічного гастриту, ксерофтальмії, раку, остеоартриту, ревматоїдного артриту або ожиріння, що містить сполуку хімічної формули I або її фармацевтично прийнятну сіль як активний інгредієнт. Фармацевтично ефективна добова доза складає від приблизно 0,5 мг/кг ваги тіла до 100 мг/кг ваги тіла, і краще, від приблизно 1 мг/кг ваги тіла до 30 мг/кг ваги тіла ребаміпіду або його фармацевтично прийнятної солі. Однак, фармацевтично ефективна доза може змінюватися в залежності від різних факторів, включаючи тяжкість хвороби, вік пацієнта, вагу, стан здоров'я та стать, шлях введення та час введення. 12 UA 113990 C2 5 10 15 20 25 30 35 Крім того, фармацевтична композиція за даним винаходом може додатково містити фармацевтично прийнятну домішку. Термін "фармацевтично прийнятний", у використовуваному в даному документі значенні, стосується матеріалів, що належать до фізіологічно сумісних та не викликають шлунково-кишкового розладу, алергічної реакції, такої як запаморочення, або аналогічних реакцій після введення людям. Домішкою може бути будь-який матеріал з носія, ексципієнта та розріджувача, типовими прикладами яких є лактоза, декстроза, сахароза, сорбіт, маніт, ксиліт, еритрит, мальтит, крохмаль, гуміарабік, альгінат, желатин, фосфат кальцію, силікат кальцію, целюлоза, метилцелюлоза, полівінілпіролідон, вода, метилгідроксибензоат, пропілгідроксибензоат, тальк, стеарат магнію та мінеральне масло. У фармацевтичній композиції за даним винаходом можуть бути використані наповнювач, антикоагулянт, змащувальна речовина, вологоутримувальні речовини, смаковий агент, емульгатор та консервант. Крім того, фармацевтична композиція за даним винаходом може бути складена у вигляді препарату, прийнятного для використання при негайному, постійному або пролонгованому вивільненні активного інгредієнта. Препарат може мати форму порошка, гранул, таблеток, емульсії, сиропу, аерозолю, м'яких або твердих желатинових капсул, стерильної ін'єкції або стерильного порошку. Фармацевтична композиція відповідно до даного винаходу може бути введена різними шляхами, включаючи пероральний, трансдермальний, підшкірний, внутрішньовенний та внутрішньом'язовий шляхи. Доза активного інгредієнта може бути визначена в залежності від різних факторів, таких як шлях введення, вік пацієнта, стать та вага, тяжкість хвороби, що потребує лікування і т.д. Фармацевтична композиція може бути введена в комбінації зі сполукою, що виявляє профілактичну або терапевтичну дію по відношенню до хвороби, що представляє інтерес. Також, відповідно до ще одного аспекту даного винаходу, передбачається спосіб запобігання або лікування хвороби, який включає введення сполуки хімічної формули I суб'єкту, що потребує цього, причому зазначену хворобу вибирають з групи, що складається з виразки шлунка, гострого гастриту, хронічного гастриту, ксерофтальмії, раку, остеоартриту, ревматоїдного артриту та ожиріння. Відповідно до ще одного його додаткового аспекту, даний винахід стосується використання сполуки хімічної формули I для запобігання або лікування виразки шлунка, гострого гастриту, хронічного гастриту, ксерофтальмії, раку, остеоартриту, ревматоїдного артриту або ожиріння. Даний винахід може бути краще зрозумілий за допомогою наведених далі прикладів, які призначені для ілюстрації, але не обмежують даний винахід. ПРИКЛАД 1: Одержання метил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)пропіонату O O O N H Cl O 40 45 N H Відповідно до Експериментального протоколу C, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,36 г (1,5 екв., 0,40 ммоль) метилйодиду, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,8 г). 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,69 (с, 1H), 9,06 (д, 1H), 7,83 (т, 3H), 7,55 (д, 2H), 7,31 (д, 1H), 7,24 (дд, 1H), 6,44 (с, 1H), 4,79 (м, 1H), 3,69 (с, 3H), 3,47 (дд, 1H), 3,27 (кв, 1H). ПРИКЛАД 2: Одержання етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)пропіонату 13 UA 113990 C2 O O O N H Cl O 5 10 N H Відповідно до Експериментального протоколу C, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,62 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) йодетану, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (1,0 г). 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,70 (с, 1H), 9,04 (д, 1H), 7,82 (м, 3H), 7,55 (д, 2H), 7,52 (т, 1H), 7,31 (д, 1H), 7,24 (т, 1H), 6,45 (с, 1H), 4,76 (м, 1H), 4,12 (кв, 2H), 3,44 (дд, 1H), 3,28 (кв, 1H), 1,17 (т, 3H). ПРИКЛАД 3: Одержання 3-метилбутил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін4-іл)пропіонату O O O N H Cl N H O 15 20 Відповідно до Експериментального протоколу C, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,60 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 1-бром-3-метилбутану, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,7 г). 1 H ЯМР (700 МГц, ДМСО-d6): δ 11,70 (с, 1H), 9,04 (д, 1H), 7,84-7,80 (м, 3H), 7,58-7,50 (м, 2H), 7,50 (т, 1H), 7,32 (дд, 1H), 7,24-7,21 (м, 1H), 6,44 (с, 1H), 4,77-4,74 (м, 1H), 4,09 (т, 2H), 3,43 (дд, 1H), 3,29 (кв, 1H), 1,57-1,53 (м, 1H), 1,43-1,40 (м, 2H), 0,83 (кв, 6H). ПРИКЛАД 4: Одержання гексил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)пропіонату O O O N H Cl O 25 30 N H Відповідно до Експериментального протоколу C, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,66 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 1-бромгексану, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (1,1 г). 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,70 (с, 1H), 9,07 (д, 1H), 7,82 (кв, 3H), 7,56 (д, 2H), 7,52 (т, 1H), 7,31 (д, 1H), 7,23 (т, 1H), 6,44 (с, 1H), 4,75 (м, 1H), 4,06 (т, 2H), 3,43 (дд, 1H), 3,29 (кв, 1H), 1,51 (т, 3H), 1,19 (шир.с, 6H), 0,81 (т, 3H). ПРИКЛАД 5: Одержання 2-брометил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)пропіонату O O O N H Cl O 35 14 N H Br UA 113990 C2 5 Відповідно до Експериментального протоколу A, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,33 г (1,0 екв., 2,69 ммоль) 2-брометанолу, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,4 г). 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,67 (с, 1H), 9,11 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,85 (м, 3H), 7,74 (д, 1H), 7,55 (м, 4H), 7,44 (м, 1H), 7,31 (д, 1H), 7,24 (т, 1H), 6,47 (с, 1H), 4,83 (м, 3H), 4,52 (м, 2H), 3,43 (дд, 1H), 3,33 (м, 1H). ПРИКЛАД 6: Одержання 2-гідроксіетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін4-іл)пропіонату O O O OH N H Cl O 10 15 N H Відповідно до Експериментального протоколу C, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,50 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 2-брометанолу, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,7 г). 1 H ЯМР (700 МГц, ДМСО-d6): δ 11,68 (с, 1H), 9,03 (д, 1H), 7,85-7,82 (м, 3H), 7,57 (с, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,52 (т, 1H), 7,31 (д, 1H), 7,24 (т, 1H), 6,45 (с, 1H), 4,88 (т, 1H), 4,16-4,11 (м,2H), 3,61-3,58 (м, 2H), 3,51 (дд, 1H), 3,26 (кв, 1H). ПРИКЛАД 7: Одержання метоксиметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін4-іл)пропіонату 20 O O O O N H Cl O 25 N H Відповідно до Експериментального протоколу C, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,32 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) хлорметилметилового ефіру, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,6 г). 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,70 (с, 1H), 9,11 (д, 1H), 7,83 (шир.с, 3H), 7,59-7,51 (м, 3H), 7,32 (д, 1H), 7,25 (т, 1H), 6,47 (с, 1H), 5,29 (с, 2H), 4,80 (м, 1H), 3,56-3,49 (м, 5H). ПРИКЛАД 8: Одержання 2-метоксіетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін4-іл)пропіонату 30 O O O O N H Cl O 35 40 N H Відповідно до Експериментального протоколу C, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,38 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 2-хлоретилметилового ефіру, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (1,0 г). 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,70 (с, 1H), 9,07 (д, 1H), 7,82 (т, 3H), 7,56 (д, 2H), 7,52 (т, 1H), 7,32 (д, 1H), 7,24 (т, 1H), 6,45 (с, 1H), 4,76 (м, 1H), 4,21 (м, 2H), 3,56-3,49 (м, 2H), 3,43 (дд, 1H), 3,29 (кв, 1H), 3,24 (с, 3H). ПРИКЛАД 9: Одержання 2-вінілоксіетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін4-іл)пропіонату 15 UA 113990 C2 O O O O N H Cl O 5 10 N H Відповідно до Експериментального протоколу C, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,43 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 2-хлоретилвінілового ефіру, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,7 г). 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,69 (с, 1H), 9,07 (д, 1H), 7,84-7,81 (м, 3H), 7,57 (т, 1H), 7,56 (т, 1H), 7,52 (м, 1H), 7,31 (дд, 1H), 7,21 (м, 1H), 6,49 (кв, 1H), 6,45 (с, 1H), 4,78 (м, 1H), 4,36-4,27 (м, 2H), 4,19 (дд, 1H), 3,97 (дд, 1H), 3,94-3,84 (м, 2H), 3,45 (дд, 1H), 3,28 (кв, 1H). ПРИКЛАД 10: Одержання 2-ацетоксіетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2дигідрохінолін-4-іл)пропіонату O O O O O N H Cl O 15 20 N H Відповідно до Експериментального протоколу C, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,49 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 2-хлоретилацетату, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,8 г). 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,70 (с, 1H), 9,07 (д, 1H), 7,82 (т, 3H), 7,56 (д, 2H), 7,52 (т, 1H), 7,32 (д, 1H), 7,24 (т, 1H), 6,46 (с, 1H), 4,76 (м, 1H), 4,36-4,29 (м, 2H), 4,22-4,18 (м, 2H), 3,45 (дд, 1H), 3,28 (кв, 1H), 1,99 (с, 3H). ПРИКЛАД 11: Одержання 2-метилсульфанілетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2дигідрохінолін-4-іл)пропіонату O O O S N H Cl O 25 30 N H Відповідно до Експериментального протоколу C, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,44 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 2-хлоретилметилсульфіду, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,7 г). 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,70 (с, 1H), 9,06 (д, 1H), 7,84 (т, 3H), 7,56 (д, 2H), 7,52 (т, 1H), 7,31 (д, 1H), 7,24 (т, 1H), 6,46 (с, 1H), 4,78 (м, 1H), 4,25 (м, 2H), 3,48 (дд, 1H), 3,29 (кв, 1H), 2,72 (т, 2H), 2,07 (с, 3H). ПРИКЛАД 12: Одержання 2-фенілсульфанілетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2дигідрохінолін-4-іл)пропіонату O O O N H Cl O N H 35 16 S UA 113990 C2 5 Відповідно до Експериментального протоколу C, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,69 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 2-хлоретилфенілсульфіду, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,9 г). 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,71 (с, 1H), 9,06 (д, 1H), 7,82 (т, 3H), 7,58 (д, 2H), 7,52 (т, 1H), 7,39-7,30 (м, 5H), 7,25-7,18 (м, 2H), 6,45 (с, 1H), 4,75 (м, 1H), 4,25 (м, 2H), 3,43 (дд, 1H), 3,293,22 (м, 3H). ПРИКЛАД 13: Одержання 2-метиламіноетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2дигідрохінолін-4-іл)пропіонату O O O N H N H Cl O 10 15 N H Відповідно до Експериментального протоколу B, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,24 г (1,2 екв., 3,23 ммоль) (2-метиламіно)етанолу, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,4 г). 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,61 (с, 1H), 8,84 (д, 1H), 8,17 (кв, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,86 (д, 2H), 7,55 (д, 2H), 7,48 (т, 1H), 7,30 (д, 1H), 7,23 (м, 1H), 6,46 (с, 1H), 4,79 (м, 1H), 3,44 (дд, 1H), 3,14 (кв, 1H), 2,90 (д, 3H). ПРИКЛАД 14: Одержання 2-диметиламіноетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2дигідрохінолін-4-іл)пропіонату 20 O O O N N H Cl O 25 30 N H Відповідно до Експериментального протоколу C, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,57 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) (2-диметиламіно)етилхлориду HCl, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,7 г). 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,61 (с, 1H), 9,06 (д, 1H), 7,83 (м, 3H), 7,56 (д, 2H), 7,52 (т, 1H), 7,32 (д, 1H), 7,23 (т, 1H), 6,46 (с, 1H), 4,76 (м, 1H), 4,15 (м, 2H), 3,45 (дд, 1H), 3,28 (кв, 1H), 2,43 (м, 2H), 2,13 (с, 6H). ПРИКЛАД 15: Одержання 2-диметиламіно-1-метилетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонату O O O N N H Cl O 35 40 N H Відповідно до Експериментального протоколу B, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,33 г (1,2 екв., 3,23 ммоль) 1-диметиламіно-2-пропанолу, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,7 г). 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,69 (с, 1H), 9,05 (д, 1H), 7,83 (м, 3H), 7,56 (м, 2H), 7,52 (т, 1H), 7,32 (д, 1H), 7,22 (м, 1H), 6,46 (т, 1H), 4,77 (м, 1H), 4,18 (м, 1H), 3,94 (м, 1H), 3,46 (дд, 1H), 3,30 (м, 1H), 2,75 (м, 1H), 2,15 (дд, 6H), 1,16 (м, 1H), 0,89 (кв, 2H). ПРИКЛАД 16: Одержання 2-діетиламіноетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2дигідрохінолін-4-іл)пропіонату 17 UA 113990 C2 O O O N N H Cl O 5 10 N H Відповідно до Експериментального протоколу C, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,69 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 2-(діетиламіно)етилхлориду HCl, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,6 г). 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,68 (с, 1H), 9,03 (д, 1H), 7,83 (т, 3H), 7,56 (д, 2H), 7,50 (т, 1H), 7,32 (д, 1H), 7,23 (т, 1H), 6,46 (с, 1H), 4,78 (м, 1H), 4,11 (м, 2H), 3,49 (дд, 1H), 3,28 (м, 1H), 2,60 (м, 2H), 2,48 (кв, 4H), 0,90 (т, 6H). ПРИКЛАД 17: Одержання 2-діізопропіламіноетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2дигідрохінолін-4-іл)пропіонату O O O N N H Cl O 15 20 N H Відповідно до Експериментального протоколу C, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,80 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 2-(діізопропіламіно)етилхлориду HCl, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,6 г). 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,69 (с, 1H), 9,02 (д, 1H), 7,83 (т, 3H), 7,56 (д, 2H), 7,51 (т, 1H), 7,32 (д, 1H), 7,23 (т, 1H), 6,45 (с, 1H), 4,80 (м, 1H), 3,98 (м, 2H), 3,46 (дд, 1H), 3,27 (м, 1H), 2,93 (м, 2H), 2,55 (т, 2H), 0,93 (с, 6H), 0,91 (с, 6H). ПРИКЛАД 18: Одержання 3-диметиламінопропіл-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2дигідрохінолін-4-іл)пропіонату O O O N N H Cl O 25 30 N H Відповідно до Експериментального протоколу B, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,33 г (1,2 екв., 3,23 ммоль) 3-диметиламіно-1-пропанолу, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,5 г). 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,69 (с, 1H), 9,03 (д, 1H), 7,83 (м, 3H), 7,54 (м, 3H), 7,32 (д, 1H), 7,23 (м, 1H), 6,45 (с, 1H), 4,76 (м, 1H), 4,09 (м, 1H), 3,46 (дд, 1H), 3,30 (м, 1H), 2,16 (т, 2H), 2,06 (с, 6H), 1,66 (м, 2H). ПРИКЛАД 19: Одержання 2-(метилфеніламіно)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2дигідрохінолін-4-іл)пропіонату 18 UA 113990 C2 O O O N N H Cl O 5 10 N H Відповідно до Експериментального протоколу B, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,49 г (1,2 екв., 3,23 ммоль) 2-(метилфеніламіно)етанолу, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,5 г). 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,70 (с, 1H), 9,03 (д, 1H), 7,80 (д, 2H), 7,73 (д, 1H), 7,55 (д, 2H), 7,51 (т, 1H), 7,30 (д, 1H), 7,21 (т, 1H), 7,13 (т, 2H), 6,70 (д, 2H), 6,59 (т, 1H), 6,43 (с, 1H), 4,76 (м, 1H), 4,25 (м, 2H), 3,66-3,54 (м, 2H), 3,38 (дд, 1H), 3,20 (кв, 1H), 2,87 (с, 3H). ПРИКЛАД 20: Одержання 2-(бензилетиламіно)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2дигідрохінолін-4-іл)пропіонату O O O N N H Cl O 15 20 N H Відповідно до Експериментального протоколу C, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,61 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 2-(бензилетиламіно)етилхлориду HCl, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,5 г). 1 H ЯМР (700 МГц, ДМСО-d6): δ 11,71 (с, 1H), 9,05 (д, 1H), 7,83 (д, 2H), 7,79 (д, 1H), 7,55 (д, 2H), 7,51 (т, 1H), 7,33 (д, 1H), 7,27-7,24 (м, 4H), 7,20 (кв, 2H), 6,47 (с, 1H), 4,83-4,79 (м, 1H), 4,224,14 (м, 2H), 3,56 (с, 2H), 3,46 (дд, 1H), 3,28 (кв, 1H), 2,69-2,64 (м, 2H), 2,51-2,43 (м, 2H), 0,92 (т, 3H). ПРИКЛАД 21: Одержання 2-(бензоксазол-2-ілметиламіно)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонату O O O O N N N H Cl O N H 25 30 Відповідно до Експериментального протоколу C, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,85 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) бензоксазол-2-іл-(2-хлоретил)метиламіну, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,5 г). 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,64 (с, 1H), 8,99 (д, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,75 (д, 2H), 7,63 (д, 1H), 7,50 (д, 2H), 7,46 (т, 1H), 7,33 (д, 1H), 7,27 (д, 1H), 7,22 (д, 1H), 7,09 (т, 1H), 6,95 (т, 1H), 6,38 (с, 1H), 4,75 (м, 1H), 4,41 (м, 2H), 3,83 (м, 2H), 3,38 (дд, 1H), 3,17 (дд, 1H), 3,14 (с, 3H). ПРИКЛАД 22: Одержання 2-бензоїламіноетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2дигідрохінолін-4-іл)пропіонату 19 UA 113990 C2 O O O O N H N H Cl O 5 10 N H Відповідно до Експериментального протоколу C, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,74 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 2-хлоретилбензаміду, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,4 г). 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,68 (с, 1H), 8,67 (д, 1H), 8,64 (т, 1H), 7,84-7,77 (м, 5H), 7,547,43 (м, 6H), 7,29 (д, 1H), 7,13 (т, 1H), 6,43 (с, 1H), 4,80 (м, 1H), 4,38 (м, 1H), 4,23 (м, 1H), 3,613,50 (м, 3H), 3,21 (кв, 1H). ПРИКЛАД 23: Одержання аліл-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)пропіонату O O O N H Cl O 15 20 N H Відповідно до Експериментального протоколу C, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,48 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) алілброміду, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,7 г). 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,68 (с, 1H), 9,06 (д, 1H), 7,84-7,81 (м, 3H), 7,55 (д, 2H), 7,51 (т, 1H), 7,31 (д, 1H), 7,23 (т, 1H), 6,45 (с, 1H), 5,94-5,84 (м, 1H), 5,32-5,27 (м, 1H), 5,22-5,19 (дд, 1H), 4,85-4,80 (м, 1H), 4,63-4,62 (м, 2H), 3,47 (дд, 1H), 3,30 (кв, 1H). ПРИКЛАД 24: Одержання бут-2-еніл-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)пропіонату O O O N H Cl O 25 30 N H Відповідно до Експериментального протоколу C, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,36 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 1-хлор-2-бутену, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,6 г). 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,66 (с, 1H), 9,02 (д, 1H), 7,84-7,80 (м, 3H), 7,57 (т, 1H), 7,55 (т, 1H), 7,53-7,49 (м, 1H), 7,31 (дд, 1H), 7,25-7,21 (м, 1H), 6,43 (с, 1H), 5,78-5,71 (м, 1H), 5,55-5,48 (м, 1H), 4,83-4,66 (м, 1H), 4,54 (д, 2H), 3,43 (дд, 1H), 3,29 (кв, 1H), 1,65 (т, 3H). ПРИКЛАД 25: Одержання 3-метилбут-2-еніл-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2дигідрохінолін-4-іл)пропіонату 20 UA 113990 C2 O O O N H Cl O 5 10 N H Відповідно до Експериментального протоколу C, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,42 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 1-хлор-3-метил-2-бутену, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,7 г). 1 H ЯМР (700 МГц, ДМСО-d6): δ 11,66 (с, 1H), 9,00 (д, 1H), 7,84-7,82 (м, 2H), 7,79 (д, 1H), 7,527,50 (м, 2H), 7,49-7,46 (м, 1H), 7,31 (дд, 1H), 7,22-7,20 (м, 1H), 6,44 (с, 1H), 5,26-5,25 (м, 1H), 4,804,77 (м, 1H), 4,60-4,59 (м, 2H), 3,42 (дд, 1H), 3,27 (кв, 1H), 1,71 (с, 3H), 1,65 (с, 3H). ПРИКЛАД 26: Одержання 3-проп-2-ініл-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін4-іл)пропіонату O O O N H Cl O 15 20 N H Відповідно до Експериментального протоколу D, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,84 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) пропаргілтозилату, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,7 г). 1 H ЯМР (700 МГц, ДМСО-d6): δ 11,66 (с, 1H), 9,07 (д, 1H), 7,84-7,80 (м, 3H), 7,57 (с, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,51 (т, 1H), 7,31 (д, 1H), 7,23 (т, 1H), 6,45 (с, 1H), 4,81-4,76 (м, 2H), 3,50-43 (м, 1H), 3,323,26 (м, 3H). ПРИКЛАД 27: Одержання 2-оксопропіл-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін4-іл)пропіонату O O O O N H Cl N H O 25 30 Відповідно до Експериментального протоколу C, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,37 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) хлорацетону, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (1,0 г). 1 H ЯМР (700 МГц, ДМСО-d6): δ 11,69 (с, 1H), 9,11 (д, 1H), 7,84 (т, 1H), 7,83 (т, 1H), 7,81 (д, 1H), 7,57 (т, 1H), 7,56 (т, 1H), 7,53-7,51 (м, 1H), 7,32 (дд, 1H), 7,26-7,24 (м, 1H), 6,50 (с, 1H), 4,954,86 (м, 3H), 3,58 (дд, 1H), 3,31 (кв, 1H), 2,15 (с, 3H). ПРИКЛАД 28: Одержання 2-оксобутил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)пропіонату O O O O N H Cl O 21 N H UA 113990 C2 5 Відповідно до Експериментального протоколу C, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,43 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 1-хлор-2-бутанону, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (1,0 г). 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,68 (с, 1H), 9,08 (д, 1H), 7,82 (т, 3H), 7,57 (с, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,52 (т, 1H), 7,32 (д, 1H), 7,25 (т, 1H), 6,50 (с, 1H), 4,97-4,85 (м, 3H), 3,58 (дд, 1H), 3,31 (кв, 1H), 2,47 (кв, 2H), 0,96 (т, 3H). ПРИКЛАД 29: Одержання циклопентил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін4-іл)пропіонату 10 O O O N H Cl O 15 20 N H Відповідно до Експериментального протоколу C, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,42 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) хлорциклопентану, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,8 г). 1 H ЯМР (700 МГц, ДМСО-d6): δ 11,70 (с, 1H), 9,02 (д, 1H), 7,83 (д, 2H), 7,81 (д, 1H), 7,57 (д, 2H), 7,52 (т, 1H), 7,32 (д, 1H), 7,24 (т, 1H), 6,44 (с, 1H), 5,11-5,10 (м, 1H), 4,71-4,68 (м, 1H), 3,40 (дд, 1H), 3,29 (кв, 1H), 1,81-1,74 (м, 2H), 1,65-1,62 (м, 1H), 1,58-1,55 (м, 5H). ПРИКЛАД 30: Одержання циклогексил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4іл)пропіонату O O O N H Cl O 25 30 N H Відповідно до Експериментального протоколу C, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,47 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) хлорциклогексану, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,9 г). 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,68 (с, 1H), 9,01 (д, 1H), 7,85-7,81 (м, 3H), 7,58 (т, 1H), 7,55 (т, 1H), 7,53-7,49 (м, 1H), 7,31 (дд, 1H), 7,25-7,21 (м, 1H), 6,44 (с, 1H), 4,75-4,70 (м, 1H), 3,45-3,37 (м, 2H), 3,28 (кв, 1H), 1,75-1,56 (м, 4H), 1,44-1,27 (м, 6H). ПРИКЛАД 31: Одержання циклопропілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2дигідрохінолін-4-іл)пропіонату O O O N H Cl O 35 N H Відповідно до Експериментального протоколу C, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,36 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) (хлорметил)циклопропану, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,8 г). 22 UA 113990 C2 1 5 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,70 (с, 1H), 9,06 (д, 1H), 7,86-7,80 (м, 3H), 7,58 (с, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,52 (т, 1H), 7,32 (д, 1H), 7,24 (т, 1H), 6,45 (с, 1H), 4,78 (м, 1H), 3,93 (д, 2H), 3,44 (дд, 1H), 3,28 (кв, 1H), 1,10-1,01 (м, 1H), 0,51-0,45 (м, 2H), 0,29-0,23 (м, 2H). ПРИКЛАД 32: Одержання циклобутилметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2дигідрохінолін-4-іл)пропіонату O O O N H Cl O 10 15 N H Відповідно до Експериментального протоколу A, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,28 г (1,2 екв., 3,23 ммоль) циклобутанметанолу, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,5 г). 1 H ЯМР (700 МГц, ДМСО-d6): δ 11,70 (с, 1H), 9,06 (д, 1H), 7,84 (т, 1H), 7,82 (т, 1H), 7,81 (д, 1H), 7,57 (т, 1H), 7,56 (т, 1H), 7,53-7,50 (м, 1H), 7,321 (дд, 1H), 7,24-7,22 (м, 1H), 6,45 (с, 1H), 4,774,75 (м, 1H), 4,05-4,02 (м, 2H), 3,44 (дд, 1H), 3,30 (кв, 1H), 2,55-2,51 (м, 1H), 1,94-1,90 (м, 2H), 1,83-1,79 (м, 1H), 1,75-1,69 (м, 3H). ПРИКЛАД 33: Одержання циклогексилметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2дигідрохінолін-4-іл)пропіонату O O O N H Cl O N H 20 25 Відповідно до Експериментального протоколу C, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,37 г (1,2 екв., 3,23 ммоль) циклогексанметанолу, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,7 г). 1 H ЯМР (700 МГц, ДМСО-d6): δ 11,70 (с, 1H), 9,05 (д, 1H), 7,84 (т, 1H), 7,83 (т, 1H), 7,81 (д, 1H), 7,58 (т, 1H), 7,56 (т, 1H), 7,53-7,50 (м, 1H), 7,32 (дд, 1H), 7,24-7,22 (м, 1H), 6,44 (с, 1H), 4,794,76 (м, 1H), 3,87 (д, 2H), 3,42 (дд, 1H), 3,31 (кв, 1H), 1,63-1,55 (м, 5H), 1,50-1,49 (м, 1H), 1,181,12 (м, 2H), 1,07-1,03 (м, 1H), 0,89-0,85 (м, 2H). ПРИКЛАД 34: Одержання циклопент-3-енілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2дигідрохінолін-4-іл)пропіонату 30 O O O N H Cl O 35 N H Відповідно до Експериментального протоколу D, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 1,02 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) (циклопент-3-еніл)метилтозилату, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,8 г). 1 H ЯМР (700 МГц, ДМСО-d6): δ 11,70 (с, 1H), 9,05 (д, 1H), 7,84 (т, 1H), 7,82 (т, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,58 (т, 1H), 7,56 (т, 1H), 7,53-7,50 (м, 1H), 7,32 (дд, 1H), 7,25-7,22 (м, 1H), 6,44 (с, 1H), 5,64 23 UA 113990 C2 (с, 2H), 4,77-4,73 (м, 1H), 4,02-3,97 (м, 2H), 3,44 (дд, 1H), 3,29 (кв, 1H), 2,53-2,51 (м, 1H), 2,392,35 (м, 2H), 2,05-2,01 (м, 2H). ПРИКЛАД 35: Одержання оксиранілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2дигідрохінолін-4-іл)пропіонату 5 O O O O N H Cl O 10 15 N H Відповідно до Експериментального протоколу C, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,37 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 2-(хлорметил)оксирану, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,5 г). 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,70 (с, 1H), 9,09 (д, 1H), 7,81 (м, 3H), 7,57 (с, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,52 (т, 1H), 7,31 (д, 1H), 7,22 (т, 1H), 6,44 (с, 1H), 5,09 (м, 1H), 4,80 (м, 1H), 4,60 (т, 1H), 4,47-4,31 (м, 3H), 4,22-4,18 (м, 2H), 3,47 (дд, 1H), 3,28 (кв, 1H). ПРИКЛАД 36: Одержання 3-метилоксетан-3-ілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2дигідрохінолін-4-іл)пропіонату O O O O N H Cl N H O 20 25 Відповідно до Експериментального протоколу D, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,72 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 3-метил-3-оксетанметилметансульфонату, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,5 г). 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,70 (с, 1H), 9,08 (д, 1H), 7,82 (д, 3H), 7,58-7,50 (м, 3H), 7,32 (д, 1H), 7,23 (т, 1H), 6,45 (с, 1H), 4,78 (м, 1H), 4,36 (т, 2H), 4,21 (т, 4H), 3,48 (дд, 1H), 3,36-3,30 (м, 1H). ПРИКЛАД 37: Одержання 2-(1-метилпіролідин-2-іл)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонату O O O N N H Cl O 30 35 N H Відповідно до Експериментального протоколу D, проводять реакцію ребаміпіду 1,0 г (2,69 ммоль) та 0,83 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 1-метил-2-піролідинетилметансульфонату, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,7 г). 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,69 (с, 1H), 9,04 (д, 1H), 7,83 (т, 3H), 7,58 (с, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,52 (т, 1H), 7,32 (д, 1H), 7,24 (м, 1H), 6,44 (с, 1H), 4,95 (м, 1H), 4,70 (м, 1H), 3,41 (дд, 1H), 3,30 (м, 2H), 2,51-2,36 (м, 3H), 2,20 (с, 3H), 1,99-1,81 (м, 2H), 1,70-1,51 (м, 4H). ПРИКЛАД 38: Одержання 2-піролідин-1-ілетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2дигідрохінолін-4-іл)пропіонату 24 UA 113990 C2 O O O N N H Cl O 5 10 N H Відповідно до Експериментального протоколу D, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,78 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 2-піролідинетилметансульфонату, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,7 г). 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,69 (с, 1H), 9,04 (д, 1H), 7,83 (т, 3H), 7,57 (с, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,50 (т, 1H), 7,32 (д, 1H), 7,23 (м, 1H), 6,46 (с, 1H), 4,78 (м, 1H), 4,18 (м, 2H), 3,46 (дд, 1H), 3,30 (м, 2H), 2,60 (м, 1H), 2,41 (д, 4H), 1,59 (м, 4H). ПРИКЛАД 39: Одержання тетрагідрофуран-2-ілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2дигідрохінолін-4-іл)пропіонату O O O O N H Cl O 15 20 N H Відповідно до Експериментального протоколу C, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,48 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 2-(хлорметил)тетрагідрофурану, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,8 г). 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,70 (с, 1H), 9,06 (д, 1H), 7,85-7,81 (м, 3H), 7,58 (с, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,52 (т, 1H), 7,32 (д, 1H), 7,23 (т, 1H), 6,46 (с, 1H), 4,79 (м, 1H), 4,12-3,98 (м, 32H), 3,723,58 (м, 2H), 3,45 (дд, 1H), 3,32 (кв, 1H), 1,93-1,78 (м, 1H), 1,77-1,72 (м, 2H), 1,61-1,49 (м, 1H). ПРИКЛАД 40: Одержання [1,3]діоксолан-2-ілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2дигідрохінолін-4-іл)пропіонату O O O O O N H Cl O 25 30 N H Відповідно до Експериментального протоколу C, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,49 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 2-хлорметил-1,3-діоксолану, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,5 г). 1 H ЯМР (700 МГц, ДМСО-d6): δ 11,68 (с, 1H), 9,06 (д, 1H), 7,84-7,82 (м, 2H), 7,79 (д, 1H), 7,537,51 (м, 2H), 7,50-7,47 (м, 1H), 7,32 (д, 1H), 7,23-7,21 (м, 1H), 6,46 (с, 1H), 5,07 (т, 1H), 4,83-4,80 (м, 1H), 4,17-4,10 (м, 2H), 3,90-3,87 (м, 2H), 3,84-3,80 (м, 2H), 3,44 (дд, 1H), 3,29 (кв, 1H). ПРИКЛАД 41: Одержання 2-[1,3]-діоксолан-2-ілетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2дигідрохінолін-4-іл)пропіонату 25 UA 113990 C2 O O O O O N H Cl O 5 10 N H Відповідно до Експериментального протоколу C, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,73 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 2-(2-брометил)-1,3-діоксолану, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,6 г). 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,70 (с, 1H), 9,04 (д, 1H), 7,82 (д, 3H), 7,56 (д, 2H), 7,52 (т, 1H), 7,31 (д, 1H), 7,24 (т, 1H), 6,45 (с, 1H), 4,83 (т, 1H), 4,76 (м, 1H), 4,19 (м, 2H), 3,89-3,86 (м, 2H), 3,76-3,72 (м, 2H), 3,47 (дд, 1H), 3,26 (кв, 1H), 1,88 (кв, 2H). ПРИКЛАД 42: Одержання 1-метилпіперидин-2-ілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2дигідрохінолін-4-іл)пропіонату O O O N N H Cl N H O 15 20 Відповідно до Експериментального протоколу D, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,83 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 1-метил-2-піперидинметилметансульфонату, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,4 г). 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,68 (с, 1H), 9,04 (д, 1H), 7,85-7,81 (м, 3H), 7,57 (с, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,51 (т, 1H), 7,32 (д, 1H), 7,22 (т, 1H), 6,44 (с, 1H), 4,77-4,69 (м, 1H), 4,09-4,05 (м, 1H), 3,45-3,40 (м, 1H), 3,33-3,27 (м, 4H), 2,73-2,67 (м, 1H), 2,47-2,44 (м, 2H), 1,99-1,91 (м, 1H), 1,621,47 (м, 4H), 1,41-1,38 (м, 1H), 1,20-1,15 (м, 1H). ПРИКЛАД 43: Одержання 1-метилпіперидин-3-ілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2дигідрохінолін-4-іл)пропіонату O O O N N H Cl O N H 25 30 Відповідно до Експериментального протоколу C, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,74 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 3-хлорметил-1-метилпіперидину HCl, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,3 г). 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,71 (с, 1H), 9,07 (дд, 1H), 7,86-7,81 (м, 3H), 7,59 (с, 1H), 7,57 (с, 1H), 7,52 (т, 1H), 7,32 (д, 1H), 7,23 (м, 1H), 6,44 (с, 1H), 4,75 (м, 1H), 4,00-3,82 (м, 2H), 3,473,40 (м, 1H), 3,35-3,28 (м, 1H), 2,58-2,50 (м, 2H), 2,05 (с, 3H), 1,77-1,72 (м, 2H), 1,63-1,39 (м, 4H), 0,92-0,84 (м, 1H). ПРИКЛАД 44: Одержання 2-піперидин-1-ілетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2дигідрохінолін-4-іл)пропіонату 35 26 UA 113990 C2 O O O N N H Cl O 5 10 N H Відповідно до Експериментального протоколу C, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,74 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 1-(2-хлоретил)піперидину HCl, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,7 г). 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,69 (с, 1H), 9,04 (д, 1H), 7,83 (м, 3H), 7,58 (т, 1H), 7,56 (т, 1H), 7,50 (м, 1H), 7,32 (дд, 1H), 7,23 (м, 1H), 6,47 (с, 1H), 4,76 (м, 1H), 4,24 (м, 1H), 4,12 (м, 1H), 3,47 (дд, 1H), 3,31 (м, 2H), 2,48 (м, 1H), 2,33 (шир.с, 4H), 1,40 (м, 4H), 1,32 (м, 2H). ПРИКЛАД 45: Одержання тетрагідропіран-2-ілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2дигідрохінолін-4-іл)пропіонату O O O O N H Cl O 15 20 N H Відповідно до Експериментального протоколу C, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,54 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 2-(хлорметил)тетрагідро-2H-пірану, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,9 г). 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,70 (с, 1H), 9,07 (дд, 1H), 7,85-7,82 (м, 3H), 7,58 (т, 1H), 7,56 (т, 1H), 7,52 (м, 1H), 7,32 (дд, 1H), 7,24 (т, 1H), 6,45 (с, 1H), 4,76 (м, 1H), 4,09-3,98 (м, 2H), 3,893,86 (м, 2H), 3,82 (д, 1H), 3,47-3,39 (м, 2H), 3,34-3,27 (м, 2H), 1,74 (шир.с, 1H), 1,50-1,36 (м, 4H), 1,21-1,17 (м, 1H). ПРИКЛАД 46: Одержання 2-[1,3]діоксан-2-ілетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2дигідрохінолін-4-іл)пропіонату O O O O O N H Cl O N H 25 30 Відповідно до Експериментального протоколу C, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,78 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 2-(2-брометил)-1,3-діоксану, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,8 г). 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,71 (с, 1H), 9,05 (д, 1H), 7,83 (т, 3H), 7,57 (д, 2H), 7,52 (т, 1H), 7,32 (д, 1H), 7,24 (т, 1H), 6,45 (с, 1H), 4,75 (м, 1H), 4,54 (т, 1H), 4,12 (м, 2H), 3,95 (дд, 2H), 3,62-3,56 (м, 2H), 3,43 (дд, 1H), 3,28 (кв, 1H), 1,89-1,74 (м, 3H), 1,28 (д, 1H). ПРИКЛАД 47: Одержання 2-морфолін-4-ілетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2дигідрохінолін-4-іл)пропіонату 27 UA 113990 C2 O O O N O N H Cl O 5 10 N H Відповідно до Експериментального протоколу C, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,75 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 4-(2-хлоретил)морфоліну HCl, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,8 г). 1 H ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,0 (д, 1H), 7,82 (т, 3H), 7,53 (м, 4H), 7,31 (д, 1H), 7,23 (т, 1H), 6,44 (с, 1H), 4,78-4,72 (м, 1H), 4,26-4,14 (м, 2H), 3,74 (т, 1H), 3,66 (т, 1H), 3,46 (т, 6H), 3,30-3,24 (м, 2H), 3,01-2,95 (м, 2H). ПРИКЛАД 48: Одержання 3-морфолін-4-ілпропіл-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2дигідрохінолін-4-іл)пропіонату O O O O N N H Cl O 15 20 N H Відповідно до Експериментального протоколу D, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,90 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 3-(морфолін-4-іл)пропілметансульфонату HCl, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,7 г). 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,68 (с, 1H), 9,04 (д, 1H), 7,81 (д, 3H), 7,57 (с, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,52 (т, 1H), 7,31 (д, 1H), 7,23 (т, 1H), 6,44 (с, 1H), 4,77 (м, 1H), 4,17 (т, 2H), 4,05 (т, 2H), 3,53 (т, 4H), 3,46 (дд, 1H), 3,38-3,26 (м, 6H), 1,89 (м, 2H). ПРИКЛАД 49: Одержання 4-морфолін-4-ілбутил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2дигідрохінолін-4-іл)пропіонату O O O N O N H Cl O 25 30 N H Відповідно до Експериментального протоколу C, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,89 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 4-(4-бромбутил)морфоліну, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,7 г). 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,71 (с, 1H), 9,06 (д, 1H), 7,83 (д, 3H), 7,57 (с, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,52 (т, 1H), 7,31 (д, 1H), 7,23 (т, 1H), 6,44 (с, 1H), 4,75 (м, 1H), 4,13-4,08 (м, 2H), 3,98 (т, 2H), 3,52 (м, 5H), 3,36-3,26 (м, 5H), 1,61-1,54 (м, 4H). ПРИКЛАД 50: Одержання 6-морфолін-4-ілгексил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2дигідрохінолін-4-іл)пропіонату 28