Піразоли як антагоністи crth2

Реферат: Даний винахід стосується піразолів формули (І) і їх фармацевтично прийнятних солей, які 1 2 3 1 2 мають активність відносно CRTH2, де значення W, L , L , X, L , Y, R і R є такими, як визначено в описі й формулі винаходу, застосування зазначених сполук як лікарських засобів і фармацевтичних складів, що містять зазначені сполуки або містять комбінацію зазначених сполук з однією або більше активними речовинами. R1 W N L1 L2 X L3 Y N R2 (I) UA 110025 C2 (12) UA 110025 C2 UA 110025 C2 Даний винахід відноситься до піразолів формули (I) і їх фармацевтично прийнятних солей, які мають антагоністичну активність відносно CRTH2, 1 R 3 2 L L W N 1 L X Y (I) N 2 R 2 3 1 2 в якій W, L , L , L , Y, R і R мають одне із значень, наведених в описі, до застосування зазначених сполук як лікарських засобів; до фармацевтичних складів, що містять зазначені сполуки, і до фармацевтичних складів, що містять зазначені сполуки в комбінації з одним або більш активних речовин. Рівень техніки Простагландин D2 (PGD2) представляє собою ейкозаноїд, який утворюється в результаті метаболізму арахідонових кислот при стимуляції запальних клітин алергенами, запальними факторами або при ушкодженні тканин. PGD2 в першу чергу вивільняється мастоцитами з клітинами Th2, дендритними клітинами, і його вторинним джерелом є макрофаги. PGD2 є головним метаболітом арахідонової кислоти, який продукують мастоцити при стимуляції алергеном (Lewis et al., J. Immunol. 1982, 129:1627-1631), і його виявили у високій концентрації в дихальних шляхах пацієнтів, які страждають астмою (Murray et al., N Engl J Med, 1986, 315:800804; Liu et al., Am Rev Respir Dis, 1990, 142 126-132; Zehr et al., Chest, 1989, 95:1059-63; Wenzel et al., J Allergy Clin Immunol, 1991, 87540-548). Продукування PGD2 підсилюється також у пацієнтів, які страждають системним мастоцитозом (Roberts N. Engl. J. Med. 1980, 303, 14001404; Butterfield et al., Int Arch Allergy Immunol, 2008,147:338-343) алергійним ринітом (Naclerio et al., Am Rev Respir Dis, 1983, 128:597-602; Brown et al., Arch Otolaryngol Head Neck Surg, 1987, 113:179-183; Lebel et al., J Allergy Clin Immunol, 1988, 82:869-877), уртикарною висипкою (Heavy et al., J Allergy Clin Immunol, 1986, 78:458-461), хронічним риносинуситом (Yoshimura et al., Allergol Int, 2008, 57:429-436), хронічним обструктивним захворюванням легенів (Csanky et al., Electrophoresis, 2009, 30:1228-1234), і під час анафілаксії (Ono et al., Clin Exp Allergy, 2009, 39:72-80). Введення PGD2 в дихальні шляхи може викликати реакцію, характерну для астматичної відповіді, включаючи бронхостеноз (Hardy et al., 1984, N Engl J. Med 311:209-213; Sampson et al 1997, Thorax 52: 513-518) і накопичення еозинофілів (Emery et al., 1989, J. Applied Physiol 67: 959-962). Здатність PGD2 ініціювати запальні відповіді підтверджена надекспресуванням PGD2 синтази людини у мишей, яке призводить до підсилення еозинофільного запалення легенів і продукування цитокинів Th2 у відповідь на алерген (Fujitani et al, 2002 J. Immunol. 168:443-449). PGD2 є агоністом двох типів що містять 7 трансмембранних спіралей зшитих з білком G рецепторів, рецептора PGD2 DP1 (Boie et al., J Biol Chem, 1995, 270:18910-6) і нещодавно ідентифікованого рецептора CRTH2 (хемотаксичний рецептор-гомологічна молекула, що експресується в клітинах Th2) (також називаний рецептором DP2) (Nagata et al., J. Immunol., 1999, 162:1278-86). CRTH2 експресується в клітинах Th2, еозинофілах, базофилах і мастоцитах (Nagata et al., FEBS Lett, 1999, 459: 195-199; Nagata et al., J Immunol, 1999, 162: 1278-1286; Cosmi et al., Eur J Immunol, 2000, 30:2972-2979; Boehme et al., Int Immunol, 2009, 21: 621-32). З використанням агоністів CRTH2, таких як 13,14-дигідро-15-кето-PGD2 (DK-PGD2) і 15R-метил-PGD2, було встановлено, що активація CRTH2 ініціює клітинні процеси, що приводить до рекрутмента і активації запальних клітин (Spik et al., J. Immunol., 2005;174:3703-8; Shiraishi, J. Pharmacol. Exp. Ther., 2005, 312:954-60; Monneret et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2003, 304:349-355). З використанням селективних антагоністів CRTH2 було встановлено, що можна послабити запальні відповіді й патофізіологічні зміни в експериментальних моделях на тваринах таких захворювань, як астма, алергійний риніт, атопічний дерматит і ХОЗЛ (хронічне обструктивне захворювання легенів) (Uller et al., Respir Res. 2007, 8:16; Lukacs et al., Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2008, 295:L767-79; Stearns, Bioorg. Med Chem Lett. 2009,19:4647-51; Nomiya, J Immunol, 2008, 180:5680-5688; Boehme et al., Int Immunol, 2009, 21:1-17; Boehme et al., Int Immunol, 2009, 21:81-93; Takeshita et al., Int Immunol, 2004, 16:947-59; Stebbins et al., J Pharmacol Exp Ther. 2009). Крім того, генетична делеція CRTH2 у мишей послаблює запальні відповіді в експериментальних моделях на тваринах алергії (Shiraishi et al., J Immunol. 2008;180:541-549; Oiwa, Clin Exp Allergy, 2008, 38:1357-66; Satoh et al., J Immunol, 2006,177:2621-9). На відміну від 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 1 UA 110025 C2 5 цього, селективний щодо DP1 агоніст BW245C не сприяє запальним відповідям, таким як міграція або активація лімфоцитів Th2, базофілів або еозинофілів (Yoshimura-Uchiyama et al., Clin Exp Allergy, 2004, 34:1283-90; Xue et al., Immunol, 2005, 175:6531-6; Gervais et al., J Allergy Clin Immunol, 2001, 108:982-8). Тому, засоби, які протидіють впливу PGD2 на рецептор CRTH2, повинні бути придатними для лікування патологічних станів дихальних шляхів або шлунковокишкового тракту, а також запальних захворювань суглобів і алергійних захворювань носоглотки, очей і шкіри. У WO2004/096777 описані похідні піримідину формули (a) і їх солі, 6 R 3 4 R R N N (a) 5 R 1 R N 2 R 10 6 в якій R означає карбоксигрупу, карбоксамід, нітрил або тетразоліл, зазначені похідні мають антагоністичну активність відносно RTH2 і їх можна використовувати для профілактики й лікування захворювань, пов'язаних з активністю CRTH2. У WO2009/042138 заявлені заміщені алкілтіогрупою піримідини формули (b), 1 R 3 2 S(O)k R R N N (b) 4a R 5 4b (R )m R W 15 6 R зазначені сполуки мають антагоністичну активність відносно CRTH2. В WO2009/042139 заявлені 2-S-бензилпіримідини формули (c), 3 R 1 R 4a R N 4b R 5 2 R N S(O)k (R )m (c) 8 R зазначені сполуки мають антагоністичну активність відносно CRTH2. У EP0480659 заявлені сполуки загальної формули (d), 1 2 Z Z 3 X 20 Z 1 (d) Y 2 в якій Z , зокрема, може означати карбокси-C1-C10-алкіл-C= і Y може означати заміщений бензил, зазначені сполуки можуть бути придатними для лікування гіперурикемії. У WO2005/040128 заявлені сполуки загальної формули (e), 2 UA 110025 C2 9 8 2b R R R W N 1 R X Z 2a R (e) Y x R зазначені сполуки можуть бути придатними для лікування патологічних станів, таких як біль, або запальних, імунологічних, порушень кісток, нейродегенеративних або ниркових порушень. У WO01/38325 заявлені сполуки загальної формули (f), 5 10 15 (f) в якій A означає ароматичне кільце і B означає азотовмісне 5-членне гетероциклічне кільце, яке може бути додатково заміщене, зазначені сполуки мають гіпоглікемічну і гіполіпідемічну активність. Задачею даного винаходу є одержання додаткових сполук, які мають антагоністичну активність відносно CRTH2. Переважні сполуки, які пропонуються в даному винаході, мають покращену хімічну стабільність, покращені фармакокінетичні характеристики (ФК) і/або покращену активність при дослідженні цілих клітин. Докладний опис винаходу Даний винахід відноситься до піразолів формули (I) і їх фармацевтично прийнятних солей, 1 R W L N 1 L 2 X L 3 Y (I) N 2 R 20 25 30 35 40 в якій a W вибраний з групи, яка включає гідроксикарбоніл, -C(O)-NH-S(O)2-R , тетразол-5-іл, 1,2,4a оксадіазол-5(4H)-он-3-іл і 1,3,4-оксадіазол-2(3H)-он-5-іл, де R вибраний з групи, яка включає C1-C6-алкіл, C1-C6-галогеналкіл, циклопропіл, феніл і толіл; 1 L означає метилен, етилен, етенілен або ацетилен, де кожний атом вуглецю метилену або етилену є незаміщеним або містить 1 або 2 радикали, незалежно один від іншого вибраних з групи, яка включає гідроксигрупу, галоген, C 1-C6-алкіл, C1-C6-галогеналкіл, C1-C6-алкоксигрупу, C1-C6-галогеналкоксигрупу і C3-C8-циклоалкіл, і де два радикали, пов'язані з одним і тим самим атомом вуглецю метилену або етилену, разом із зазначеним атомом вуглецю можуть утворити 3-8-членне кільце, де зазначене кільце може містити як елементи кільця 1 або 2 гетероатоми, вибрані з O, N і S, і де елементи зазначеного кільця необов'язково можуть бути незалежно заміщені гідроксигрупою, галогеном, C1-C6-алкілом, C1-C6-галогеналкілом, C1-C6-алкоксигрупою, C1-C6-галогеналкоксигрупою і C3-C8циклоалкілом, і/або де два радикали, пов'язані з одним і тим самим атомом вуглецю метилену або етилену, разом із зазначеним атомом вуглецю можуть утворити карбонільну групу; 2 L означає метилен або етилен, де кожний атом вуглецю метилену або етилену є незаміщеним або містить 1 або 2 радикали, незалежно один від іншого вибраних з групи, яка включає гідроксигрупу, галоген, C 1-C6-алкіл, C1-C6-галогеналкіл і C3-C8-циклоалкіл, і де два радикали, пов'язані з одним і тим самим атомом вуглецю метилену або етилену, разом із зазначеним атомом вуглецю можуть утворити карбонільну групу, і де два радикали, пов'язані з одним і тим самим атомом вуглецю метилену або етилену, разом із зазначеним атомом вуглецю можуть утворити 3-8-членне кільце, де зазначене кільце може містити як елементи кільця 1 або 2 гетероатоми, вибраних з O, N і S, і де елементи зазначеного кільця необов'язково можуть бути незалежно заміщені гідроксигрупою, галогеном, C1-C6-алкілом, C1-C6-галогеналкілом, C1-C6-алкоксигрупою, C1-C6-галогеналкоксигрупою і C3-C8циклоалкілом; 3 UA 110025 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 X означає 6-членний карбоциклічний або гетероциклічний фрагмент, вибраний з групи, яка включає фен-1,4-ілен, піридин-2,5-ілен, піридазин-3,6-ілен, піримідин-2,5-ілен і піразин-2,5-ілен, де зазначені вище фрагменти X є незаміщеними або можуть містити 1, 2 або 3 радикали, незалежно один від іншого вибраних з групи, яка включає гідроксигрупу, галоген, C 1-C6-алкіл, C1-C6-галогеналкіл, C1-C6-алкоксигрупу, C1-C6-галогеналкоксигрупу і C3-C8-циклоалкіл; 3 b c b c b c L вибраний з групи, яка включає -CH=CH-, -C≡C-, -CR R -CH(OH)-, -CR R -C(O)-, -CR R -O-, b c d b c d d d d -CR R -NR -, -CR R -S(O)m-, -CH(OH)-, -C(O)-, -C(O)-NR -, -O-, -NR -, -NR -C(O)-, -NR C(O)-O-, d e d d NR -C(O)-NR -, -NR -S(O)n-, -S(O)p- і -S(O)q-NR -, де m, n і p дорівнюють 0, 1 або 2 і q дорівнює 1 або 2, і де b c R і R незалежно один від іншого вибрані з групи, яка включає H, C 1-C6-алкіл, C3-C8b c циклоалкіл, і де два радикали R і R , пов'язані з одним і тим самим атомом вуглецю метилену або етилену, разом із зазначеним атомом вуглецю можуть утворити 3-8-членне кільце, де зазначене кільце може містити як елементи кільця 1 або 2 гетероатоми, вибраних з O, N і S, і де елементи зазначеного кільця необов'язково можуть бути незалежно заміщені гідроксигрупою, галогеном, C1-C6-алкілом, C1-C6-галогеналкілом, C1-C6-алкоксигрупою, C1-C6галогеналкоксигрупою і C3-C8-циклоалкілом, і де d e R і R незалежно один від іншого означають H або C1-C6-алкіл; Y вибраний з групи, яка включає H, C1-C6-алкіл, C3-C8-циклоалкіл, C3-C8-циклоалкіл-C1-C6алкіл, C3-C8-циклоалкіл-C2-C6-алкеніл, феніл, феніл-C1-C6-алкіл, феніл-C2-C6-алкеніл, нафтил, нафтил-C1-C6-алкіл, нафтил-C2-C6-алкеніл, гетероцикліл, гетероцикліл-C1-C6-алкіл і гетероцикліл-C2-C6-алкеніл, де C1-C6-алкільні і C2-C6-алкенільні фрагменти в зазначених вище радикалах Y є незаміщеними або містять щонайменше один замісник, вибраний з групи, яка включає гідроксигрупу, галоген, ціаногрупу, нітрогрупу, C 1-C6-алкоксигрупу, C1-C6-галогеналкоксигрупу, C1-C6-алкіламіногрупу, ді-C1-C6-алкіламіногрупу і C1-C6-алкілсульфоніл, і де два з зазначених замісників, пов'язані з одним і тим самим атомом вуглецю C1-C6-алкільних фрагментів, разом із зазначеним атомом вуглецю можуть утворити 3-8-членне кільце, де зазначене кільце може містити як елементи кільця 1 або 2 гетероатоми, вибрані з O, N і S, і де C3-C8-циклоалкільні, фенільні, нафтильні або гетероциклільні фрагменти в зазначених вище радикалах Y є незаміщеними або містять щонайменше один замісник, вибраний з групи, f g яка включає гідроксигрупу, галоген, ціаногрупу, нітрогрупу, SF 5, -C(O)NR R , C1-C6-алкіл, гідроксіC1-C6-алкіл, C1-C6-алкоксі-C1-C6-алкіл, C3-C8-циклоалкіл, C1-C6-галогеналкіл, C1-C6-алкоксигрупу, C1-C6-алкоксі-C1-C6-алкоксигрупу, C1-C6-галогеналкоксигрупу, C3-C8-циклоалкоксигрупу, C1-C6алкіламіногрупу, ді-C1-C6-алкіламіногрупу, C1-C6-алкілсульфоніл, феніл, феноксигрупу, 5- або 6f g членний гетероцикліл і 5- або 6-членну гетероциклілоксигрупу, де R і R незалежно один від іншого вибрані з групи, яка включає H, C1-C6-алкіл, C1-C6-галогеналкіл, C3-C8-циклоалкіл, C3-C8f g циклоалкеніл і гетероцикліл, або R і R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють циклічний амін, який може містити як елемент кільця додатковий гетероатом, вибраний з O, N і S і/або де два радикали, пов'язані з одним і тим самим атомом вуглецю C 3-C8-циклоалкільних або гетероциклільних фрагментів у зазначених вище радикалах Y, разом із зазначеним атомом вуглецю можуть утворити карбонільну групу, і/або де C3-C8-циклоалкільні, фенільні, нафтильні або гетероциклільні фрагменти в зазначених вище радикалах Y можуть містити конденсований карбоциклічний або гетероциклічний фрагмент, де зазначений конденсований карбоциклічний або гетероциклічний фрагмент є незаміщеним або містить щонайменше один замісник, вибраний з групи, яка включає гідроксигрупу, галоген, ціаногрупу, нітрогрупу, C 1-C6-алкіл, C3-C8-циклоалкіл, C1-C6-галогеналкіл, C1-C6-алкоксигрупу, C1-C6-галогеналкоксигрупу, C1-C6-алкіламіногрупу, ді-C1-C6-алкіламіногрупу, C1-C6-алкілсульфоніл, феніл і 5- або 6-членний гетероарил, і/або де два радикали, пов'язані з одним і тим самим атомом вуглецю конденсованого карбоциклічного або гетероциклічного фрагмента, разом із зазначеним атомом вуглецю можуть утворити карбонільну групу; і де 1 2 R і R незалежно один від іншого вибрані з групи, яка включає H, галоген, C 1-C6-алкіл, C2f g C6-алкеніл, C2-C6-алкініл, C1-C6-алкоксигрупу, C1-C6-алкілтіогрупу, -NR R , C3-C8-циклоалкіл, C3C8-циклоалкіл-C1-C6-алкіл, C3-C8-циклоалкіл-C2-C6-алкеніл, C3-C8-циклоалкеніл, C3-C8циклоалкеніл-C1-C6-алкіл, C3-C8-циклоалкеніл-C2-C6-алкеніл, феніл, феніл-C1-C6-алкіл, феніл-C2C6-алкеніл, нафтил, нафтил-C1-C6-алкіл, нафтил-C2-C6-алкеніл, гетероцикліл, гетероцикліл-C1C6-алкіл і гетероцикліл-C2-C6-алкеніл, де C1-C6-алкільні, C2-C6-алкенільні й C2-C6-алкінільні фрагменти в зазначених вище радикалах 1 2 R і R є незаміщеними або містять щонайменше один замісник, вибраний з групи, яка включає 4 UA 110025 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гідроксигрупу, галоген, ціаногрупу, нітрогрупу, C1-C6-алкоксигрупу, C1-C6-галогеналкоксигрупу, C1-C6-алкіламіногрупу, ді-C1-C6-алкіламіногрупу і C1-C6-алкілсульфоніл, і/або де два радикали, пов'язані з одним і тим самим атомом вуглецю зазначених C 1-C61 алкільних, C2-C6-алкенільних і C2-C6-алкінільних фрагментів у зазначених вище радикалах R і 2 R , разом із зазначеним атомом вуглецю можуть утворити карбонільну групу, і де C3-C8-циклоалкільні, циклоалкенільні, фенільні, нафтильні і гетероциклільні фрагменти в 1 2 зазначених вище радикалах R і R є незаміщеними або містять щонайменше один замісник, вибраний з групи, яка включає гідроксигрупу, галоген, ціаногрупу, нітрогрупу, C 1-C6-алкіл, C3-C8циклоалкіл, C1-C6-галогеналкіл, C1-C6-алкоксигрупу, C1-C6-галогеналкоксигрупу, C1-C6алкіламіногрупу, ді-C1-C6-алкіламіногрупу, C1-C6-алкілсульфоніл, феніл і 5- або 6-членний гетероарил, і/або де два радикали, пов'язані з одним і тим самим атомом вуглецю зазначених C 3-C81 2 циклоалкільних, C3-C8-циклоалкенільних і гетероциклільних фрагментів у радикалах R і R , разом із зазначеним атомом вуглецю можуть утворити карбонільну групу, і де f g R і R незалежно один від іншого вибрані з групи, яка включає H, C 1-C6-алкіл, C1-C6галогеналкіл, C3-C8-циклоалкіл, C3-C8-циклоалкеніл і гетероцикліл, або f g R і R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють циклічний амін, який може містити як елемент кільця додатковий гетероатом, вибраний з O, N і S. Згідно з винаходом несподівано було встановлено, що сполуки формули (I), які пропонуються в даному винаході, мають значну антагоністичну активність відносно CRTH2. Крім того, згідно з винаходом було встановлено, що зазначені сполуки звичайно мають покращену хімічну стабільність, покращені фармакокінетичні характеристики (ФК) і/або покращену активність при дослідженні цілих клітин. Таким чином, піразоли формули I, які пропонуються в даному винаході, є придатними для лікування захворювань, пов'язаних з активністю CRTH2. Відповідно до цього даний винахід також відноситься до застосування піразолів формули (I), які пропонуються в даному винаході, як лікарських засобів. Крім того даний винахід відноситься до застосування сполук формули (I) для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування захворювань, пов'язаних з активністю CRTH2. Точніше, даний винахід відноситься до застосування піразолів формули (I) для приготування лікарського засобу, призначеного для попередження і/або лікування запальних, інфекційних й імунорегуляторних порушень, захворювань або патологічних станів дихальних шляхів або шлунково-кишкового тракту, запальних захворювань суглобів і алергійних захворювань носоглотки, очей і шкіри. Крім того, даний винахід відноситься до сполук формули (I), призначених для застосування як лікарського засобу для лікування захворювань, пов'язаних з активністю CRTH2. Точніше, даний винахід відноситься до піразолів формули (I), призначених для застосування як лікарського засобу для попередження і/або лікування запальних, інфекційних й імунорегуляторних порушень, захворювань або патологічних станів дихальних шляхів або шлунково-кишкового тракту, запальних захворювань суглобів і алергійних захворювань носоглотки, очей і шкіри. Крім того, даний винахід відноситься до фармацевтичних складів, які містять один або більш піразолів формули (I), які пропонуються в даному винаході, як єдину активну речовину, або в комбінації з однією або більше активних речовин, вибраних з групи, яка включає бета-міметики, антихолінергетики, кортикостероїди, інгібітори PDE4, антагоністи LTD4, інгібітори EGFR, антагоністи CCR3, антагоністи CCR5, антагоністи CCR9, інгібітори 5-LO, антагоністи гістамінового рецептора, інгібітори SYK і сульфонаміди. Активність сполук, які пропонуються в даному винаході, в дослідженні зміни форми цілісних клітин еозинофілів можна визначити, наприклад, за методиками, описаними в наступних публікаціях: (i) Mathiesen JM, Ulven T, Martini L, Gerlach LO, Heinemann A, Kostenis E. Identification of indol derivatives exclusively interfering with a G protein-independent signalling pathway of the prostaglandin D2 receptor CRTH2. Mol Pharmacol. 2005 Aug;68(2):393-402; (ii) Schuligoi R, Schmidt R, Geisslinger G, Kollroser M, Peskar BA, Heinemann A. PGD2 metabolism in plasma: kinetics and relationship with bioactivity on DP1 and CRTH2 receptors. Biochem Pharmacol. 2007 Jun 30;74(1):107-17; (iii) Royer JF, Schratl P, Carrillo JJ, Jupp R, Barker J, Weyman-Jones C, Beri R, Sargent C, Schmidt JA, Lang-Loidolt D, Heinemann A. A novel antagonist of prostaglandin D2 blocks the locomotion of eosinophils and basophils. Eur J Clin Invest. 2008 Sep;38(9):663-71. Хімічну стабільність сполук, які пропонуються в даному винаході, можна визначити, наприклад, при наступних умовах: (i) інкубація в 0,1 н. розчині HCl при 60 °C протягом 3 днів (стійкість до гідролізу в кислому середовищі); (ii) інкубація в буферному розчині, що має pH 4,0, 5 UA 110025 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 при 60 °C протягом 3 днів (стійкість до гідролізу в слабкокислому середовищі); (iii) інкубація в буферному розчині, що має pH 7,4, при 60 °C протягом 3 днів (стійкість до гідролізу в середовищі, яке має фізіологічне значення pH); (iv) інкубація в 0,3 % розчині пероксиду водню при 20 °C протягом 3 днів (стійкість до впливу окиснювальних реагентів); (v) інкубація у воді при обробці УФ-випромінюванням (ультрафіолетове випромінювання) (лямбда = 300-800 нм, P=250 2 Вт/м ) протягом 24 год. (стійкість до впливу світла). Кінетику розкладання можна дослідити, наприклад, з використанням аналізу за допомогою ВЕРХ (високоефективна рідинна хроматографія). Фармакокінетичні характеристики (ФК) сполук, які пропонуються в даному винаході, можна визначити з використанням доклінічних досліджень видів тварин, наприклад, мишей, щурів, собак, морських свинок, міні-свиней, макак-крабоїдів, макак-резусів. Фармакокінетичні характеристики сполуки можна описати, наприклад, за допомогою наступних параметрів: середній час утримання, період напіввиведення, об'єм розподілу, ППК (площа під кривою), кліренс, біологічна доступність після перорального введення. Терміни і визначення Термінам, спеціально не визначеним в даному винаході, слід надавати значення, які їм надав би спеціаліст в даній галузі техніки з урахуванням опису і контексту. Однак якщо не зазначене інше, то при використанні в описі наведені нижче терміни мають зазначені значення і використовуються зазначені нижче позначення. У визначених нижче групах, радикалах або фрагментах, перед групою часто зазначена кількість атомів вуглецю. Наприклад, "C1-C6-алкіл" означає алкільну групу або алкільний радикал, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю. Звичайно в групах, що складаються з двох або більшої кількості підгруп, остання названа група є положенням приєднання радикала. Якщо не зазначене інше, то для всіх формул і груп передбачаються звичайні значення термінів і звичайні валентності стабільних атомів. Звичайно в обсяг даного винаходу входять всі таутомерні форми й ізомерні форми і суміші, а саме окремі геометричні ізомери або оптичні ізомери, або рацемічні або нерацемічні суміші ізомерів хімічної структури або сполуки, якщо в назві або структурі сполуки не зазначена конкретна стереохімічна конфігурація або ізомерна форма. Термін "заміщений" при використанні в даному винаході означає, що у зазначеного атома, фрагмента або радикала будь-який один або більше атомів водню заміщені елементом із зазначеної групи радикалів за умови, що не перевищена нормальна валентність зазначеного атома і що заміщення приводить до стабільної сполуки. Сполуки, розкриті в даному винаході, можуть існувати у вигляді фармацевтично прийнятних солей. В обсяг даного винаходу входять сполуки у вигляді солей, включаючи солі приєднання з кислотами. Придатні солі включають утворені і з органічними, і з неорганічними кислотами. Такі солі приєднання з кислотами звичайно є фармацевтично прийнятними. Однак солі з фармацевтично неприйнятними кислотами можна використовувати для приготування і очищення використовуваної сполуки. Також можна одержати солі приєднання з основами і вони є фармацевтично прийнятними. Більш повне обговорення одержання і вибору солей наведено в публікації Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (Stahl, P. Heinrich. Wiley-VCH, Zurich, Switzerland, 2002). Термін "фармацевтично прийнятна сіль" при використанні в даному винаході означає солі або цвіттеріонні форми сполук, розкритих в даному винаході, які розчиняються або диспергуються у воді або олії і є фармацевтично прийнятними, як це визначено в даному винаході. Солі можна одержати при остаточному виділенні і очищенні сполук або окремо за реакцією відповідної сполуки в формі вільної основи з придатною кислотою. Типові солі приєднання з кислотами включають ацетат, адипат, альгінат, L-аскорбат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат (безилат), бісульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, диглюконат, форміат, фумарат, гентизат, глутарат, гліцерофосфат, гліколят, гемісульфат, гептаноат, гексаноат, гіппурат, гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, 2- гідроксіетансульфонат (ізетіонат), лактат, малеат, малонат, DL-манделат, мезитиленсульфонат, метансульфонат, нафтиленсульфонат, нікотинат, 2-нафталінсульфонат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенілпропіонат, фосфонат, пікрат, півалат, пропіонат, піроглутамат, сукцинат, сульфонат, тартрат, L-тартрат, трихлорацетат, трифторацетат, фосфат, глутамат, бикарбонат, паратолуолсульфонат (п-тозилат) й ундеканоат. Крім того, основні групи в сполуках, розкритих в даному винаході, можна кватернізувати метил-, етил-, пропіл- і бутилхлоридами, -бромідами і йодидами; диметил-, діетил-, дибутил- і діамілсульфатами; децил-, лаурил-, міристил- і стерилхлоридами, -бромідами і -йодидами; і бензил- і фенетилбромідами. Приклади кислот, які 6 UA 110025 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 можна використовувати для одержання терапевтично прийнятних солей приєднання, включають неорганічні кислоти, такі як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота і фосфорна кислота, і органічні кислоти, такі як щавлева кислота, малеїнова кислота, бурштинова кислота і лимонна кислота. Солі також можна одержати шляхом координації сполук з іоном лужного або лужноземельного металу. Таким чином, в обсяг даного винаходу входять солі натрію, калію, магнію й кальцію сполук, розкритих в даному винаході тощо. Солі приєднання з основами можна одержати при остаточному виділенні й очищенні сполук за реакцією карбоксигрупи з придатною основою, такою як гідроксид, карбонат або бікарбонат катіону металу, або з аміаком або з органічним первинним, вторинним або третинним аміном. Катіони фармацевтично прийнятних солей включають катіони літію, натрію, калію, кальцію, магнію і алюмінію, а також катіони нетоксичних четвертинних амінів, такі як амоній, тетраметиламоній, тетраетиламоній, метиламін, диметиламін, триметиламін, тріетиламін, діетиламін, етиламін, трибутиламін, піридин, N, N-диметиланілін, N-метилпіперидин, Nметилморфолін, дихлоргексиламін, прокаїн, дибензиламін, N, N-дибензилфенетиламін, 1ефенамін і N, N'-дибензилетилендиамін. Інші типові органічні аміни, застосовні для одержання солей приєднання з основами, включають етилендиамін, етаноламін, діетаноламін, піперидин і піперазин. Хоча сполуки, які пропонуються в даному винаході, можна вводити у вигляді самої речовини, їх також можна використовувати у вигляді фармацевтичного препарату. Відповідно до цього даний винахід відноситься до фармацевтичного препарату, який містить одну або більше деяких сполук, розкритих в даному винаході, або одну або більше їх фармацевтично прийнятних солей, складних ефірів, проліків, амідів або сольватів разом з одним або більше фармацевтично прийнятних носіїв і необов'язково одним або більше інших терапевтичних інгредієнтів. Носій (носії) повинний бути "прийнятним" в тому сенсі, що він повинний бути сумісним з іншими інгредієнтами препарату і не мати шкідливого впливу на його реципієнта. Те, який препарат використовується, залежить від обраного шляху введення. Можна використовувати будь-які з добре відомих придатних методик, носіїв й інертних наповнювачів, відомих в даній галузі техніки; наприклад, описаних в публікації Remington's Pharmaceutical Sciences. Фармацевтичні композиції, розкриті в даному винаході, можна приготувати за будьякою методикою, відомою в даній галузі техніки, наприклад, за допомогою звичайних методик змішування, розчинення, гранулювання, приготування драже, розтирання в порошок, емульгування, капсулювання, включення або пресування. Термін "галоген" при використанні в даному винаході означає галогенідний замісник, вибраний з групи, яка включає фтор, хлор, бром або йод. Термін "C1-C6-алкіл" при використанні в даному винаході (включаючи алкільні фрагменти C1C6-алкоксигрупи, C1-C6-алкіламіногрупи, ді-C1-C6-алкіламіногрупи, C1-C6-алкілтіогрупи тощо.) означає розгалужені й нерозгалужені алкільні фрагменти, які містять від 1 до 6 атомів вуглецю, приєднаних до залишкової частини молекули сполуки в будь-якому положенні алкільного ланцюга. Термін "C1-C4-алкіл" відповідно означає розгалужений або нерозгалужений алкільний фрагмент, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю. "C 1-C4-Алкіл" звичайно є переважним. Приклади "C1-C4-алкілу" включають: метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, вторбутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил або гексил. Якщо не зазначене інше, то визначення пропілу, бутилу, пентилу й гексилу включають всі можливі ізомерні форми зазначених груп. Так, наприклад, пропіл включає н-пропіл й ізопропіл, бутил включає ізобутил, втор-бутил і трет-бутил тощо. Термін "C1-C6-галогеналкіл" при використанні в даному винаході (включаючи алкільні фрагменти C1-C6-галогеналкоксигрупи, C1-C6-галогеналкіламіногрупи, ді-C1-C6галогеналкіламіногрупи, C1-C6-галогеналкілтіогрупи тощо) означає розгалужені й нерозгалужені алкільні фрагменти, які містять від 1 до 6 атомів вуглецю, в яких один або більше атомів водню замінені атомом галогену, вибраним з групи, яка включає фтор, хлор або бром, переважно фтор і хлор, особливо переважно фтор. Термін "C1-C4-галогеналкіл" відповідно означає розгалужені й нерозгалужені алкільні фрагменти, які містять від 1 до 4 атомів вуглецю, в яких один або більше атомів водню замінені аналогічно до того, як зазначено вище. C 1-C4-Галогеналкіл звичайно є переважним. Приклади включають: CH2F, CHF2, CF3. Термін "C2-C6-алкеніл" при використанні в даному винаході (включаючи алкенільні фрагменти інших радикалів) означає розгалужені й нерозгалужені алкенільні групи, які містять від 2 до 6 атомів вуглецю, приєднаних до залишкової частини молекули сполуки в будь-якому положенні алкенільного ланцюга, і які містять щонайменше один подвійний зв'язок. Термін "C2C4-алкеніл" відповідно означає розгалужені й нерозгалужені алкенільні фрагменти, які містять 7 UA 110025 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 від 2 до 4 атомів вуглецю. Переважними є алкенільні фрагменти, які містять від 2 до 4 атомів вуглецю. Приклади включають етеніл або вініл, пропеніл, бутеніл, пентеніл або гексеніл. Якщо не зазначене інше, то визначення пропенілу, бутенілу, пентенілу й гексенілу включають всі можливі ізомерні форми зазначених фрагментів. Так, наприклад, пропеніл включає 1-пропеніл і 2-пропеніл, бутеніл включає 1-, 2- і 3-бутеніл, 1-метил-1-пропеніл, 1-метил-2-пропеніл тощо. Термін "C2-C6-алкініл" при використанні в даному винаході (включаючи алкінільні фрагменти інших радикалів) означає розгалужені й нерозгалужені алкінільні групи, які містять від 2 до 6 атомів вуглецю, приєднаних до залишкової частини молекули сполуки в будь-якому положенні алкенільного ланцюга, і які містять щонайменше один потрійний зв'язок. Термін "C2-C4-алкініл" відповідно означає розгалужені й нерозгалужені алкінільні фрагменти, які містять від 2 до 4 атомів вуглецю. Алкінільні фрагменти, які містять від 2 до 4 атомів вуглецю є переважними. Приклади включають етиніл, пропініл, бутиніл, пентиніл або гексиніл. Якщо не зазначене інше, то визначення пропінілу, бутинілу, пентинілу і гексинілу включають всі можливі ізомерні форми відповідних фрагментів. Так, наприклад, пропініл включає 1-пропініл і 2-пропініл, бутиніл включає 1-, 2- і 3-бутиніл, 1-метил-1-пропініл, 1-метил-2-пропініл тощо. Термін "C3-C8-циклоалкіл" при використанні в даному винаході (включаючи циклоалкільні фрагменти інших радикалів) означає циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил і циклооктил. Переважними є циклічні алкільні групи, які містять від 3 до 6 атомів вуглецю, такі як циклопропіл, циклопентил і циклогексил. Термін "C3-C8-циклоалкеніл" при використанні в даному винаході (включаючи циклоалкенільні фрагменти інших радикалів) означає карбоциклічні радикали, які містять від 3 до 8 атомів вуглецю і які містять щонайменше один, переважно один або два, неспряжені подвійні зв'язки. Прикладами є циклопентеніл, циклопентадієніл, циклогексеніл і циклогексадієніл. Термін "гетероцикліл" при використанні в даному винаході (включаючи гетероциклільні фрагменти інших радикалів) означає 5-7-членні гетероциклічні радикали й 5-10-членні біциклічні гетероциклічні радикали, які містять як елементи кільця 1, 2 або 3 гетероатоми, вибрані з O, N і S. Гетероцикліл може бути зв'язаний з молекулою через атом вуглецю або, якщо він є, через атом азоту. Термін "гетероцикліл" при використанні в даному винаході включає насичений або частково ненасичений гетероцикліл, а також гетероарил. Термін "насичений або частково ненасичений гетероцикліл" при використанні в даному винаході (включаючи гетероциклільні фрагменти інших радикалів) означає 5-7-членні моноциклічні гетероциклічні радикали, визначені вище, які містять таку кількість подвійних зв'язків, що не утворюється ароматична система, а також 5-10-членні біциклічні гетероциклічні радикали, визначені вище, які містять таку кількість подвійних зв'язків, що щонайменше в одному з циклів не утворюється ароматична система. Приклади моноциклічних насичених або частково ненасичених гетероциклілів включають піролідин, тетрагідрофуран, тетрагідротіофен, тіазолідин, діоксолан, піперидин, тетрагідропіран, тетрагідротіопіран, піперазин, морфолін, тіоморфолін, оксазепан тощо. Приклади біциклічних насичених або частково ненасичених гетероциклілів включають дигідропіролізин, піролізин, тетрагідрохінолін, тетрагідроізохінолін, тетрагідроімідазопіридин, тетрагідропіразолопіридин, бензопіран, бензодіазепін тощо. Термін "гетероарил" при використанні в даному винаході (включаючи гетероциклільні фрагменти інших радикалів) означає 5-7-членні моноциклічні гетероциклічні радикали, визначені вище, які містять таку кількість подвійних зв'язків, що утворюється ароматична система, а також 5-10-членні біциклічні гетероциклічні радикали, визначені вище, які містять таку кількість подвійних зв'язків, що в обох циклах утворюється ароматична система. Приклади моноциклічних ароматичних гетероциклілів включають фуран, тіазол, пірол, тіофен, піразол, імідазол, тіадіазол, 1,2,3-тріазол, 1,2,4-тріазол, тетразол, оксазол, оксадіазол, піридин, піридазин, піримідин, піразин тощо. Приклади біциклічних ароматичних гетероциклілів включають піролізин, індол, індолізин, ізоіндол, індазол, пурин, хінолін, ізохінолін, бензімідазол, бензофуран, бензотіазол, бензоізотіазол, піридопіримідин, птеридин, піримідопіримідин, імідазопіридин, піразолопіридин тощо. Термін "конденсований карбоциклічний або гетероциклічний фрагмент" при використанні в даному винаході означає C3-C8-циклоалкільні, C3-C8-циклоалкенільні, бензильні й гетероциклільні фрагменти, визначені вище, де зазначені фрагменти містять щонайменше один загальний зв'язок з циклічним фрагментом, з яким вони пов'язані. Наприклад, бензол, сконденсований з бензолом, означає нафталін. Переважними є конденсовані циклічні 8 UA 110025 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 фрагменти, які містять один загальний зв'язок з циклічним фрагментом, з яким вони сконденсовані. Іншим переважним конденсованим фрагментом є бензол. Термін "3-8-членне кільце, утворене двома радикалами разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, де зазначене кільце може містити як елементи кільця 1 або 2 гетероатоми, вибрані з O, N і S" при використанні в даному винаході означає C3-C8-циклоалкільні, C3-C8циклоалкенільні й гетероциклільні фрагменти, визначені вище. Термін "циклічний амін, утворений двома радикалами разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, де зазначене кільце може містити як елемент кільця додатковий гетероатом, вибраний з O, N і S" при використанні в даному винаході означає циклічні аміни, які містять від 3 до 8, переважно 5 або 6 елементів кільця. Прикладами таких утворених амінів є піролідин, піперидин, піперазин, морфолін, пірол, імідазол тощо. Терміни "гетероцикліл-C1-C6-алкіл", "C3-C8-циклоалкіл-C1-C6-алкіл", "феніл-C1-C6-алкіл" і "нафтил-C1-C6-алкіл" при використанні в даному винаході означають алкільні фрагменти, визначені вище, які містять від 1 до 6 атомів вуглецю, де будь-який з атомів водню замінений циклічним фрагментом, визначеним вище. В цих термінах алкільний фрагмент переважно містить від 1 до 4 атомів вуглецю (C1-C4-алкіл). Більш переважним алкільним фрагментом є метил або етил, і найбільш переважним є метил. Переважними прикладами феніл-C1-C6-алкілу є бензил або фенетил. Терміни "гетероцикліл-C2-C6-алкеніл", "C3-C8-циклоалкіл-C2-C6-алкеніл", "феніл-C2-C6алкеніл" і "нафтил-C2-C6-алкеніл" при використанні в даному винаході означають алкенільні фрагменти, визначені вище, які містять від 2 до 6 атомів вуглецю, де будь-який з атомів водню замінений циклічним фрагментом, визначеним вище. В цих термінах алкенільний фрагмент переважно містить від 2 до 4 атомів вуглецю (C2-C4-алкеніл). Більш переважним алкенільним фрагментом є етеніл. Переважним прикладом феніл-C2-C6-алкенілу є фенетиніл. Конкретні і переважні визначення, наведені нижче в даному винаході для окремих радикалів 1 2 3 1 2 і фрагментів W, L , L , X, L , Y, R і R , використовуються окремо, а також в комбінації. Слід розуміти, що переважними є сполуки формули (I), в якій один або більше окремих радикалів і 1 2 3 1 2 фрагментів W, L , L , X, L , Y, R і R мають одне із значень, зазначених нижче в даному винаході як переважні, і в якій решта радикалів і фрагментів є такими, як зазначено вище в даному винаході. Найбільш переважними є сполуки формули (I), в якій всі окремі радикали і 1 2 3 1 2 фрагменти W, L , L , X, L , Y, R і R мають одне із значень, зазначених нижче в даному винаході як переважні. Переважними є піразоли формули (I), які пропонуються в даному винаході, в яких W означає a a гідроксикарбоніл і -C(O)-NH-S(O)2-R . Радикал R , який міститься в радикалі W, переважно вибраний з групи, яка включає C1-C4-алкіл, C1-C2-галогеналкіл, циклопропіл, феніл і толіл. Більш a переважно, якщо R вибраний з групи, яка включає метил, етил, трифторметил, циклопропіл, феніл і толіл. В контексті даного винаходу більш переважними є сполуки формули (I), в яких W означає гідроксикарбоніл. 1 Переважними також є піразоли формули (I), які пропонуються в даному винаході, в яких L означає метилен, який є незаміщеним або містить 1 або 2 радикали, визначені вище. 1 Радикали, які містяться у фрагменті L , якщо вони є, переважно вибрані з групи, яка включає C1-C4-алкіл і C3-C6-циклоалкіл, або два з зазначених радикалів, пов'язані з одним і тим самим 1 атомом вуглецю фрагмента L , разом із зазначеним атомом вуглецю утворюють 3-6-членне кільце. Більш переважні зазначені радикали, якщо вони є, вибрані з числа C1-C4-алкілів. 1 Більш переважними є піразоли формули (I), в якій L є незаміщеним, переважно такі, в яких 1 L означає незаміщений метилен. 2 Переважними також є піразоли формули (I), які пропонуються в даному винаході, в яких L означає метилен, який є незаміщеним або містить 1 або 2 радикали, визначені вище. 1 Радикали, які містяться у фрагменті L , якщо вони є, переважно вибрані з групи, яка включає C1-C4-алкіл і C3-C6-циклоалкіл, або два з зазначених радикалів, пов'язані з одним і тим самим 2 атомом вуглецю фрагмента L , разом із зазначеним атомом вуглецю утворюють 3-6-членне кільце. Більш переважні зазначені радикали, якщо вони є, вибрані з числа C1-C4-алкілів. 2 Більш переважними є піразоли формули (I), які пропонуються в даному винаході, в яких L є 2 незаміщеним, переважно такі, в яких L означає незаміщений метилен. Переважними також є піразоли формули (I), які пропонуються в даному винаході, в яких X означає фен-1,4-ілен або піридин-2,5-ілен, які є незаміщеними або містять 1, 2 або 3 радикали, визначені вище. Радикали, які містяться у фрагменті X, якщо вони є, переважно вибрані з групи, яка включає галоген, C1-C6-алкіл, C1-C6-галогеналкіл і C3-C8-циклоалкіл. Більш переважними радикалами, які 9 UA 110025 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 містяться у фрагменті X, є C1-C4-алкіл, C1-C2-галогеналкіл або C3-C6-циклоалкіл. Більш переважними є піразоли формули (I), які пропонуються в даному винаході, в яких X означає фен-1,4-ілен, який є незаміщеним або містить 1, 2 або 3 радикали, визначених вище. Переважно, якщо X означає незаміщений фен-1,4-ілен. 3 Переважними також є піразоли формули (I), які пропонуються в даному винаході, в яких L b c b c вибраний з групи, яка включає -CH=CH-, -C≡C-, -CR R -O-, -CR R -S(O)m-, -CH(OH)-, -C(O)-, d d d d d e d d C(O)-NR -, -O-, -NR -, -NR -C(O)-, -NR C(O)O-, -NR -C(O)-NR -, -NR -S(O)n-, -S(O)p- і -S(O)q-NR -, b c d e де m, n, p, q, R , R , R і R є такими, як визначено вище. 3 b c Більш переважними є піразоли формули (I), в якій L вибраний з групи, яка включає -CR R d d d d e d d O-, -C(O)-NR -, -O-, -NR -C(O)-, -NR C(O)O-, -NR C(O)-NR -, -NR -S(O)n- і -S(O)q-NR -, де n, q, і b c d e R , R , R і R є такими, як визначено вище. Особливо переважними є піразоли формули (I), які пропонуються в даному винаході, в яких 3 d d d d d L означає -C(O)-NR -, -NR -C(O)-, -NR C(O)O- або -S(O)2-NR -, де R є таким, як визначено вище. b c 3 Радикали R , R , які містяться в зазначених вище фрагментах L , переважно означають H b c або C1-C6-алкіл. Більш переважно, якщо R і R означають H або C1-C4-алкіл. Особливо b c переважно, якщо R і R означають H. d e 3 Радикали R , R , які містяться в зазначених вище фрагментах L , переважно означають H d e або C1-C6-алкіл. Більш переважно, якщо R і R означають H або C1-C4-алкіл. Особливо d e переважно, якщо R і R означають H. В одному конкретному варіанті здійснення даний винахід відноситься до піразолів формули 3 d d (I), які пропонуються в даному винаході, в яких L означає -C(O)-NR -, де R є таким, як визначено вище. В іншому конкретному варіанті здійснення даний винахід відноситься до піразолів формули 3 d d (I), які пропонуються в даному винаході, в яких L означає -NR -C(O)-, де R є таким, як визначено вище. В іншому конкретному варіанті здійснення даний винахід відноситься до піразолів формули 3 d d (I), які пропонуються в даному винаході, в яких L означає -NR C(O)O-, де R є таким, як визначено вище. В іншому конкретному варіанті здійснення даний винахід відноситься до піразолів формули 3 d d (I), які пропонуються в даному винаході, в яких L означає -S(O)2-NR -, де R є таким, як визначено вище. Переважними також є піразоли формули (I), які пропонуються в даному винаході, в яких Y вибраний з групи, яка включає феніл, феніл-C1-C6-алкіл, феніл-C2-C6-алкеніл, нафтил, нафтилC1-C6-алкіл, нафтил-C2-C6-алкеніл, де фенільні або нафтильні фрагменти в зазначених вище радикалах Y є незаміщеними або містять щонайменше один замісник, визначений вище, і/або де фенільні або нафтильні фрагменти в зазначених вище радикалах Y можуть містити конденсований карбоциклічний або гетероциклічний фрагмент, де зазначений конденсований карбоциклічний або гетероциклічний фрагмент є незаміщеним або містить щонайменше один замісник, вибраний з групи, яка включає гідроксигрупу, галоген, ціаногрупу, нітрогрупу, C 1-C6алкіл, C3-C8-циклоалкіл, C1-C6-галогеналкіл, C1-C6-алкоксигрупу, C1-C6-галогеналкоксигрупу, C1C6-алкіламіногрупу, ді-C1-C6-алкіламіногрупу, C1-C6-алкілсульфоніл, феніл і 5- або 6-членний гетероарил, і/або де два радикали, пов'язані з одним і тим самим атомом вуглецю конденсованого карбоциклічного або гетероциклічного фрагмента, разом із зазначеним атомом вуглецю можуть утворити карбонільну групу. Більш переважними є піразоли формули (I), які пропонуються в даному винаході, в яких Y вибраний з групи, яка включає феніл, бензил, фенетил, фенетеніл, нафтил, нафтилметил, нафтилетил, нафтилетеніл, де фенільні й нафтильні фрагменти в зазначених вище радикалах Y є незаміщеними або містять щонайменше один замісник, вибраний з числа визначених вище. Особливо переважними є піразоли формули (I), які пропонуються в даному винаході, в яких Y вибраний з групи, яка включає феніл і нафтил, де фенільні і нафтильні фрагменти в зазначених вище радикалах Y є незаміщеними або містять щонайменше один замісник, визначений вище. Радикали, які містяться у фрагменті Y, якщо вони є, переважно вибрані з групи, яка включає гідроксигрупу, галоген, ціаногрупу, нітрогрупу, C 1-C6-алкіл, C3-C8-циклоалкіл, C1-C6-галогеналкіл, C1-C6-алкоксигрупу, C1-C6-галогеналкоксигрупу, C1-C6-алкіламіногрупу, ді-C1-C6-алкіламіногрупу, C1-C6-алкілсульфоніл, феніл і 5- або 6-членний гетероцикліл. 10 UA 110025 C2 5 10 15 Більш переважні радикали, які містяться у фрагменті Y, якщо вони є, вибрані з групи, яка включає галоген, C1-C4-алкіл, C3-C6-циклоалкіл, C1-C2-галогеналкіл, C1-C4-алкоксигрупу, C1-C2галогеналкоксигрупу, C1-C4-алкіламіногрупу і ді-C1-C4-алкіламіногрупу. 1 Переважними також є піразоли формули (I), які пропонуються в даному винаході, в яких R і 2 R незалежно один від іншого вибрані з групи, яка включає C 1-C6-алкіл, C3-C8-циклоалкіл, феніл і нафтил. 1 Більш переважними є піразоли формули (I), які пропонуються в даному винаході, в яких R і 2 R незалежно один від іншого вибрані з групи, яка включає C1-C4-алкіл, C3-C6-циклоалкіл і феніл. Особливо переважними є піразоли формули (I), які пропонуються в даному винаході, в яких 1 2 щонайменше один з радикалів R і R означає C1-C4-алкіл. Більш переважно, якщо щонайменше 1 2 один з радикалів R і R означає метил. В одному переважному варіанті здійснення даний винахід відноситься до піразолів формули 1 2 3 1 2 (I), в якій L означає метилен, X означає 1,4-фенілен і L , L , W, Y, R , R мають одне з зазначених вище значень (піразоли формули I.A). 1 R W L 2 N (I.A) N L 2 3 Y R 20 . В одному переважному варіанті здійснення даний винахід відноситься до піразолів формули 1 2 3 d (I), в якій L і L означають незаміщений метилен, X означає 1,4-фенілен і L означає -C(O)-NR -, d 1 2 де R означає H або C1-C6-алкіл, і W, Y, R , R мають одне з зазначених вище значень (піразоли формули I.A1). 1 R W d N R N N (I.A1) Y 2 R 25 O . В іншому переважному варіанті здійснення даний винахід відноситься до піразолів формули 1 2 3 d (I), в якій L і L означають незаміщений метилен, X означає 1,4-фенілен, L означає -NR -C(O)-, d 1 2 де R означає H або C1-C6-алкіл, і W, Y, R і R мають одне з зазначених вище значень (піразоли формули I.A2). 1 R W O N (I.A2) N N Y 2 R 30 d R . В іншому переважному варіанті здійснення даний винахід відноситься до піразолів формули 1 2 3 d (I), в якій L і L означають незаміщений метилен, X означає 1,4-фенілен, L означає -NR d 1 2 C(O)O-, де R означає H або C1-C6-алкіл, і W, Y, R і R мають одне з зазначених вище значень (піразоли формули I.A3). 11 UA 110025 C2 1 R W O N (I.A3) N O-Y N 2 R 5 d R . В іншому переважному варіанті здійснення даний винахід відноситься до піразолів формули 1 2 3 d (I), в якій L і L означають незаміщений метилен, X означає 1,4-фенілен, L означає -S(O)2-NR -, d 1 2 де R означає H або C1-C6-алкіл, і W, Y, R і R мають одне з зазначених вище значень (піразоли формули I.A4). 1 R W d N R N N S 2 R 10 15 20 25 30 35 O (I.A4) Y O . Переважними є піразоли формул (I.A1), (I.A2), (I.A3) або (I.A4), в яких Y вибраний з групи, яка включає феніл і нафтил, де фенільні і нафтильні фрагменти в зазначених вище радикалах Y є незаміщеними або містять щонайменше один замісник, визначений вище. Переважними також є піразоли формул (I.A1), (I.A2), (I.A3) або (I.A4), в яких W означає гідроксикарбоніл. 1 2 Переважними також є піразоли формул (I.A1), (I.A2), (I.A3) або (I.A4), в яких R і R незалежно один від іншого вибрані з групи, яка включає C1-C4-алкіл, C3-C6-циклоалкіл і феніл. Переважними також є піразоли формул (I.A1), (I.A2), (I.A3) або (I.A4), в яких щонайменше 1 2 один з радикалів R і R означає C1-C4-алкіл. Особливо переважними також є піразоли формул (I.A1), (I.A2), (I.A3) або (I.A4), в яких Y вибраний з групи, яка включає феніл і нафтил, де фенільні і нафтильні фрагменти в зазначених вище радикалах Y є незаміщеними або містять щонайменше один замісник, визначений вище, 1 2 W означає гідроксикарбоніл, R і R незалежно один від іншого вибрані з групи, яка включає C11 2 C4-алкіл, C3-C6-циклоалкіл і феніл, і в яких щонайменше один з радикалів R і R означає. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формули (I), які містяться у вигляді окремих оптичних ізомерів, сумішей окремих енантіомерів або рацематів, переважно у вигляді енантіомерно чистих сполук. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формули (I), які містяться у вигляді солей приєднання з фармакологічно прийнятними кислотами, а також необов'язково у вигляді сольватів і/або гідратів. Одержання Сполуки, які пропонуються в даному винаході, можна одержати за методиками синтезу, які є відомими спеціалісту в даній галузі техніки й описані в літературі з органічного синтезу. Ці сполуки переважно одержують за методиками, аналогічним до методик одержання, більш докладно описаних нижче в даному винаході, переважно описаних в експериментальному розділі. 3 d Сполуки, які пропонуються в даному винаході, в якій L означає -NR -C(O)-, можна одержати відповідно до схеми 1, Схема 1 12 UA 110025 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Відповідно до схеми 1, сполуки, які пропонуються в даному винаході, можна одержати з 1 2 використанням як вихідних речовин - похідних (1H-піразол-4-ілу), які містять як замісники R , R і 1 групу L -W', в якій W' означає відповідним чином захищене похідне W. В деяких випадках ці сполуки можна придбати у постачальників або їх можна одержати за методиками, описаними в літературі, наприклад, у WO 2007/141267. Придатні захисні групи описані в публікації T. W. rd Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 3 edition, 1999. Переважними захисними групами для W, що позначає гідроксикарбоніл, є метильна, етильна, трет-бутильна. Проміжний продукт II можна одержати алкілуванням вихідної речовини I нітрозаміщеними галогенідами, наприклад, 4-нітробензилгалогенідами, переважно 4-нітробензилбромідом, в присутності основи. Придатними основами є неорганічні основи, такі як карбонати, переважно карбонат калію. Реакцію переважно проводять в органічному розчиннику, такому як диметилформамід, диметилсульфоксид, ацетонітрил, тетрагідрофуран, дихлорметан, або в суміші розчинників. Реакцію звичайно проводять протягом від 1 до 48 год. Переважна температура проведення реакції складає від 0 °C до температури кипіння реакційної суміші. 1 2 Якщо R відрізняється від R , то реакція алкілування може привести до одержання суміші регіоізомерів. Окремі ізомери можна виділити за методиками, які є відомими спеціалісту в даній галузі техніки, наприклад, за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням придатного розчинника або суміші розчинників або препаративної хроматографії з оберненою фазою з використанням придатних розчинників у ґрадієнтному режимі, або розтиранням або кристалізацією з придатного розчинника або суміші розчинників. Проміжний амін III можна одержати з проміжного продукту II відновленням нітрогрупи, наприклад, шляхом гідрогенолізу в присутності каталізатора, такого як паладій на вугіллі. Реакцію переважно проводять в інертному органічному розчиннику, такому як метанол, етанол, оцтова кислота, етилацетат, або в суміші розчинників. Реакцію звичайно проводять протягом від 1 до 48 год. Переважна температура проведення реакції складає від 0 до 50 °C. Переважний тиск, при якому проводять реакцію, знаходиться в діапазоні від атмосферного тиску до 100 бар. Відновлення нітрогрупи проміжного продукту II також можна провести за альтернативними th методиками, описаними в публікації J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley, 4 edition, 1992, p. 1216-1217. Проміжний амід IV можна одержати з проміжного аміну III за реакцією сполучення з карбоновою кислотою Y-COOH в присутності реагенту сполучення, такого як 2-(1Hбензотріазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронійтетрафторборат (TBTU), і основи, такої як діізопропілетиламін. Реакцію переважно проводять в інертному органічному розчиннику, такому як диметилформамід, тетрагідрофуран, дихлорметан, або в суміші розчинників. Реакцію звичайно проводять протягом від 1 до 48 год. Переважна температура проведення реакції складає від 0 до 30 °C. Реакцію сполучення карбонової кислоти з проміжним продуктом III, який містить аміногрупу також можна провести за альтернативними методиками, описаними в th публікації J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley, 4 edition, 1992, p. 419-421. Альтернативно, замість карбонової кислоти Y-COOH і реагенту сполучення, можна використовувати відповідний ацилхлорид Y-CO-Cl або ангідрид Y-CO-O-CO-Y. Сполуки формули (I), які містять карбаматний місток замість амідного містка, можна одержати з проміжного продукту III за реакцією з хлорформіатом Y-O-CO-Cl в присутності основи, такої як діізопропілетиламін. Реакцію переважно проводять в інертному органічному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, дихлорметан, або в суміші розчинників. Реакцію звичайно проводять протягом від 1 до 48 год. Переважна температура проведення реакції складає від 0 до 30 °C. Сполуки формули (I), які містять сечовинний місток замість амідного містка, можна одержати з проміжного продукту III за реакцією з ізоціанатом Y-N=C=O. Реакцію переважно проводять в 13 UA 110025 C2 5 10 15 20 25 30 35 інертному органічному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, дихлорметан, або в суміші розчинників. Реакцію звичайно проводять протягом від 1 до 48 год. Переважна температура проведення реакції складає від 0 до 30 °C. Сполуки формули (I), які містять сульфонамідний місток замість амідного містка, можна одержати з проміжного продукту III за реакцією з сульфонілхлоридом Y-SO2Cl в присутності основи, такої як діізопропілетиламін або тріетиламін. Реакцію переважно проводять в інертному органічному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, дихлорметан, диметилформамід, або в суміші розчинників. Реакцію звичайно проводять протягом від 1 до 48 год. Переважна температура проведення реакції складає від 0 до 30 °C. Сполуки формули (I), які містять амінометиленовий місток замість амідного містка, можна одержати з проміжного продукту III за реакцією з альдегідом Y-CHO в присутності відновлювального реагенту, такого як тріацетоксиборогідрид натрію або ціаноборогідрид натрію. Реакцію переважно проводять в інертному органічному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, дихлорметан, диметилформамід, або в суміші розчинників. Реакцію звичайно проводять протягом від 1 до 48 год. Переважна температура проведення реакції складає від 0 до 30 °C. Відновлювальне амінування також можна провести за альтернативними методиками, th описаними в публікації J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley, 4 edition, 1992, p. 898-900. Сполуки формули (I) можна одержати з проміжного продукту IV шляхом видалення захисної групи. У випадку, якщо гідроксикарбонільна група захищена за допомогою CH3 або C2H5, це перетворення можна провести в водному середовищі в присутності неорганічної основи, такої як NaOH або LiOH. Реакцію переважно проводять у воді або в суміші води і CH3OH, C2H5OH, тетрагідрофурану або діоксану. Реакцію звичайно проводять протягом від 1 до 48 год. Переважна температура проведення реакції складає від 0 °C до температури кипіння реакційної суміші. Відщеплення захисної групи також можна провести за альтернативними методиками, th описаними в публікації J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley, 4 edition, 1992, сс. 378-383, rd або в публікації T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 3 edition, 1999. Сполуки формули (I), які містять фрагмент похідного (1H-піразол-4-іл)оцтової кислоти, можна одержати згідно з процедурою, представленою на схемі 1, з використанням як вихідної речовини похідного (1H-піразол-4-іл)оцтової кислоти. Сполуки формули (I), які містять фрагмент похідного (1H-піразол-4-іл)-пропіонової кислоти, можна одержати згідно з процедурою, представленою на схемі 1, з використанням як вихідної речовини похідного (1H-піразол-4-іл)-пропіонової кислоти. 3 d Сполуки формули (I), які пропонуються в даному винаході, в яких L означає -C(O)NR -, можна одержати згідно зі схемою 2. Схема 2 14 UA 110025 C2 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 d Сполуки формули (I), які пропонуються в даному винаході, в яких L означає -C(O)NR -, можна одержати з використанням як вихідних речовин похідних 1H-піразол-4-ілу, які містять як 1 2 1 замісники R , R і фрагмент -L -W', в якому W' означає захищену форму W. Проміжний продукт V можна одержати алкілуванням вихідної речовини I придатним галогенідом, наприклад, алкіловими ефірами 4-бромметилбензойної кислоти, в присутності основи. Придатними основами є неорганічні основи, такі як карбонати, переважно карбонат калію. Реакцію переважно проводять в органічному розчиннику, такому як диметилформамід, диметилсульфоксид, ацетонітрил, тетрагідрофуран, дихлорметан, або в суміші розчинників. Реакцію звичайно проводять протягом від 1 до 48 год. Переважна температура проведення 1 2 реакції складає від 0 °C до температури кипіння реакційної суміші. Якщо R відрізняється від R , то реакція алкілування може привести до одержання суміші регіоізомерів. Окремі ізомери можна розділити за методиками, які є відомими спеціалісту в даній галузі техніки, наприклад, за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням придатного розчинника або суміші розчинників або препаративної хроматографії з оберненою фазою з використанням придатних розчинників у ґрадієнтному режимі, або розтиранням або кристалізацією з придатного розчинника або суміші розчинників. Захисна група, яка використовується для W', і PG2 на схемі 2 повинні бути "ортогональними" rd згідно з публікацією T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 3 edition, 1999, це означає, що одну захисну групу можна видалити при таких умовах, при яких інша група залишається незміненою (і навпаки). Проміжний продукт VI можна одержати з проміжного продукту V шляхом селективного видалення захисної групи PG2. У випадку, якщо PG2=Me або Et, це перетворення можна провести у водному середовищі в присутності неорганічної основи, такої як NaOH або LiOH. Реакцію переважно проводять у воді або в суміші води і MeOH, EtOH, тетрагідрофурану або діоксану. Реакцію звичайно проводять протягом від 1 до 48 год. Переважна температура проведення реакції складає від 0 °C до температури кипіння реакційної суміші. У випадку, якщо PG2 = трет-бутил, видалення захисної групи можна провести у кислому середовищі, наприклад з використанням трифтороцтової кислоти. Реакцію можна провести в нерозведеній трифтороцтовій кислоті або в інертному розчиннику, такому як дихлорметан. Реакцію звичайно проводять протягом від 1 до 48 год. Переважна температура проведення реакції складає від 0 до 30 °C. Відщеплення захисної групи PG2 також можна провести за альтернативними th методиками, описаними в публікації J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley, 4 edition, rd 1992, p. 378-383, або в публікації T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 3 edition, 1999. Проміжний амід VII можна одержати з проміжної карбонової кислоти VI за реакцією d сполучення з аміном H-NYR в присутності реагенту сполучення, такого як TBTU, і основи, такої як діізопропілетиламін. Реакцію переважно проводять в інертному органічному розчиннику, такому як диметилформамід, тетрагідрофуран, дихлорметан, або в суміші розчинників. Реакцію звичайно проводять протягом від 1 до 48 год. Переважна температура проведення реакції складає від 0 до 30 °C. Реакцію сполучення аміну з карбоновою кислотою також можна провести за альтернативними методиками, описаними в публікації J. March, Advanced Organic th Chemistry, Wiley, 4 edition, 1992, p. 419-421. Сполуки, які пропонуються в даному винаході, можна одержати з проміжного продукту VII шляхом видалення захисної групи W. Відщеплення захисної групи W також можна провести за альтернативними методиками, описаними в публікації J. March, Advanced Organic Chemistry, th Wiley, 4 edition, 1992, p. 378-383, або в публікації T. W. Greene, Protective Groups in Organic rd Synthesis, Wiley, 3 edition, 1999. Показання 15 UA 110025 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Сполуки формули (I), які пропонуються в даному винаході, є особливо придатними для приготування лікарського засобу, призначеного для попередження і/або лікування захворювань, при яких має значення активність рецептора CRTH2. Один варіант здійснення даного винаходу відноситься до приготування лікарського засобу, призначеного для попередження і/або лікування найрізноманітніших запальних, інфекційних й імунорегуляторних порушень, захворювань або патологічних станів дихальних шляхів або шлунково-кишкового тракту, запальних захворювань суглобів і алергійних захворювань носоглотки, очей і шкіри. Такі порушення, захворювання і патологічні стани включають астму і алергійні захворювання, еозинофільні захворювання, хронічне обструктивне захворювання легенів, інфікування патогенними мікробами (які за визначеннями включають віруси), а також аутоімунні патології, такі як ревматоїдний артрит і атеросклероз. Переважним є приготування лікарського засобу, призначеного для попередження і/або лікування запальних або алергійних захворювань і патологічних станів, включаючи алергійний або неалергійний риніт або синусит, хронічний синусит або риніт, назальний поліпоз, хронічний риносинусит, гострий риносинусит, астму, астму у дітей, алергійний бронхіт, альвеоліт, хворобу фермера, гіперреактивність дихальних шляхів, алергійний кон'юнктивіт, бронхіт або пневмоніт, викликаний інфекцією, наприклад, бактеріями або вірусами, або гельмінтами, або грибками, або найпростішими, або іншими патогенними мікроорганізмами, бронхоектаз, респіраторний дистрес-синдром у дорослих, набряк бронхів і легенів, бронхіт або пневмоніт, або інтерстиціальний пневмоніт різної етіології, наприклад, викликаний аспірацією, вдиханням токсичних газів, парів, бронхіт або пневмоніт, або інтерстиціальний пневмоніт, викликаний серцевою недостатністю, рентґенівським випромінюванням, радіоактивним випромінюванням, хіміотерапією, бронхіт або пневмоніт, або інтерстиціальний пневмоніт, пов'язаний з колагенозом, наприклад, червону вовчанку, системну склеродермію, фіброз легенів, ідіопатичний фіброз легенів (ІФЛ), інтерстиціальні захворювання легенів або інтерстиціальний пневмоніт різної етіології, включаючи асбестоз, силікоз, хворобу Бека або саркоїдоз, гранулематоз, кістозний фіброз або муковісцидоз, або α1-антитрипсинова недостатність, еозинофільний целюліт (наприклад, синдром Велла), еозинофільні пневмонії (наприклад, синдром Леффлера, хронічна еозинофільна пневмонія), атонічний фасциїт (наприклад, синдром Шульмана), гіперчутливість уповільненого типу, неалергійну астму; викликаний фізичним навантаженням бронхостеноз; хронічне обструктивне захворювання легенів (ХОЗЛ), гострий бронхіт, хронічний бронхіт, кашель, емфізему легенів; загальну анафілактичну реакцію або реакції гіперчутливості, лікарські алергії (наприклад, на пеніцилін, цефалоспорин), еозинофільну міалгію, викликану споживанням забрудненого триптофану, алергійні реакції на укус комахи; аутоімунні захворювання, такі як ревматоїдний артрит, псоріатичний артрит, розсіяний склероз, системна червона вовчанка, злоякісна міастенія, імунна тромбоцитопенія (ІТП) (ІТП дорослих, тромбоцитопенія новонароджених, ІТП у дітей), імунна гемолітична анемія (аутоімунна і викликана лікарським засобом), синдром Еванса (тромбоцитарна і еритроцитарна імунні цитопенії), гемолітична анемія новонароджених з Rhg-фенотипом, синдром Гудпасчера (відкладення антитіл до базальної мембрани клубочків нирок), захворювання черевної порожнини, аутоімунна кардіоміопатія, юнацький діабет; гломерулонефрит, аутоімунний тиреоідит, хворобу Бехчета; відторгнення трансплантата (наприклад, при трансплантації), включаючи відторгнення алотрансплантата або реакцію "трансплантат проти хазяїна"; запальні захворювання кишечника, такі як хвороба Крона і виразковий коліт; спондилоартропатію; склеродермію; псоріаз (включаючи опосередкований T-клітинами псоріаз) і запальні дерматози, такі як дерматит, екзема, атопічний дерматит, алергійний контактний дерматит, уртикарія; васкуліт (наприклад, некротичний, шкірний і алергійний васкуліт); нодозну еритему; еозинофільний міозит, атонічний фасциїт, ракові захворювання з інфільтрацією лейкоцитів у шкіру або органи. Спосіб лікування Відповідно до цього сполуки формули (I), які пропонуються в даному винаході, є застосовними для попередження і/або лікування найрізноманітніших запальних, інфекційних й імунорегуляторних порушень і захворювань. Такі порушення й захворювання включають, але не обмежуються тільки ними, астму й алергійні захворювання, хронічне обструктивне захворювання легенів, інфікування патогенними мікробами (які за визначеннями включають, інфікування патогенними мікробами (які за визначеннями включають віруси), аутоімунні патології, такі як ревматоїдний артрит і атеросклероз. Наприклад, сполука формули (I), яка пропонується в даному винаході, яка інгібує одну або більше функцій рецептора CRTH2 ссавців (наприклад, рецептора CRTH2 людини), можна вводити для інгібування (тобто ослаблення або попередження) запалення і бронхостенозу. В 16 UA 110025 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 результаті пригнічується один або більше запальних процесів, таких як еміграція лейкоцитів, адгезія, хемотаксис, екзоцитоз (наприклад, ферментів, факторів росту, гістаміну, цитотоксичних білків), вивільнення запального медіатора, виживання або проліферація експресуючих CRTH2 клітин. Наприклад, способом, який пропонується в даному винаході, можна пригнітити активацію або рекрутмент клітин Th2, мастоцитів, базофілів і еозинофілів в центрах запалення (наприклад, при астмі або алергійному риніті). Зокрема, за даними зазначених вище досліджень сполуки, зазначені в наведених нижче прикладах мають активність, яка забезпечує блокування активації і міграції клітин, експресуючих рецептор CRTH2 з використанням відповідних агоністів CRTH2. Захворювання й патологічні стани у людей, які можна лікувати за допомогою інгібіторів функції рецептора CRTH2, включають, але не обмежуються тільки ними, запальні або алергійні захворювання й патологічні стани, включаючи алергійний або неалергійний риніт або синусит, хронічний синусит або риніт, назальний поліпоз, хронічний риносинусит, гострий риносинусит, астму, астму у дітей, алергійний бронхіт, альвеоліт, хворобу фермера, гіперреактивність дихальних шляхів, алергійний кон'юнктивіт, бронхіт або пневмоніт, викликаний інфекцією, наприклад, бактеріями або вірусами, або гельмінтами, або грибками, або найпростішими, або іншими патогенними мікроорганізмами, бронхоектаз, респіраторний дистрес-синдром у дорослих, набряк бронхів і легенів, бронхіт або пневмоніт, або інтерстиціальний пневмоніт різної етіології, наприклад, викликаний аспірацією, вдиханням токсичних газів, парів, бронхіт або пневмоніт, або інтерстиціальний пневмоніт, викликаний серцевою недостатністю, рентґенівським випромінюванням, радіоактивним випромінюванням, хіміотерапією, бронхіт або пневмоніт, або інтерстиціальний пневмоніт, пов'язаний з колагенозом, наприклад, червону вовчанку, системну склеродермію, фіброз легенів, ідіопатичний фіброз легенів (ІФЛ), інтерстиціальні захворювання легенів або інтерстиціальний пневмоніт різної етіології, включаючи асбестоз, силікоз, хворобу Бека або саркоїдоз, гранулематоз, кістозний фіброз або муковісцидоз, або 1-антитрипсинова недостатність, еозинофільний целюліт (наприклад, синдром Велла), еозинофільні пневмонії (наприклад, синдром Леффлера, хронічна еозинофільна пневмонія), атонічний фасциїт (наприклад, синдром Шульмана), гіперчутливість уповільненого типу, неалергійну астму; викликаний фізичним навантаженням бронхостеноз; хронічне обструктивне захворювання легенів (ХОЗЛ), гострий бронхіт, хронічний бронхіт, кашель, емфізему легенів; загальну анафілактичну реакцію або реакції гіперчутливості, лікарські алергії (наприклад, на пеніцилін, цефалоспорин), еозинофільну міалгію, викликану споживанням забрудненого триптофану, алергійні реакції на укус комахи; аутоімунні захворювання, такі як ревматоїдний артрит, псоріатичний артрит, розсіяний склероз, системна червона вовчанка, злоякісна міастенія, імунна тромбоцитопенія (ІТП) (ІТП дорослих, тромбоцитопенія новонароджених, ІТП у дітей), імунна гемолітична анемія (аутоімунна і викликана лікарським засобом), синдром Еванса (тромбоцитарна і еритроцитарна імунні цитопенії), гемолітична анемія новонароджених з Rhg-фенотипом, синдром Гудпасчера (відкладення антитіл до базальної мембрани клубочків нирок), захворювання черевної порожнини, аутоімунна кардіоміопатія, юнацький діабет; гломерулонефрит, аутоімунний тиреоідит, хворобу Бехчета; відторгнення трансплантата (наприклад, при трансплантації), включаючи відторгнення алотрансплантата або реакцію "трансплантат проти хазяїна"; запальні захворювання кишечника, такі як хворобу Крона і виразковий коліт; спондилоартропатію; склеродермію; псоріаз (включаючи опосередкований T-клітинами псоріаз) і запальні дерматози, такі як дерматит, екзема, атопічний дерматит, алергійний контактний дерматит, уртикарія; васкуліт (наприклад, некротичний, шкірний і алергійний васкуліт); нодозну еритему; еозинофільний міозит, атонічний фасциїт, ракові захворювання з інфільтрацією лейкоцитів у шкіру або органи. Комбінації Сполуки формули (I), які пропонуються в даному винаході, можна використовувати окремо або в комбінації з іншими сполуками формули (I). Сполуки формули (I) також необов'язково можна об'єднувати з іншими фармакологічно активними речовинами. Такі фармакологічно активні речовини, які використовуються в фармацевтичній композиції, яка містить сполуки формули (I), які пропонуються в даному винаході, можуть бути вибрані з класів, які включають, але не обмежуються тільки ними, агоністи 2-адренорецептора (бетаміметики короткочасної і тривалої дії), антихолінергетики (короткочасної і тривалої дії), протизапальні стероїди (кортикостероїди для перорального і місцевого введення), дисоційовані глюкокортикоїдміметики, інгібітори PDE3, інгібітори PDE4, інгібітори PDE7, антагоністи LTD4, інгібітори EGFR, антагоністи PAF, похідні ліпоксину A4, модулятори FPRL1, антагоністи рецептора LTB4 (BLT1, BLT2), антагоністи гістамінового рецептора, інгібітори кінази PI3, 17 UA 110025 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 інгібітори нерецепторних тирозинкіназ, такі як, наприклад, LYN, LCK, SYK, ZAP-70, FYN, BTK або ITK, інгібітори кіназ MAP, такі як, наприклад, p38, ERK1, ERK2, JNK1, JNK2, JNK3 або SAP, інгібітори сигнального шляху NF-κB, такі як, наприклад, інгібітори кінази IKK2, інгібітори iNOS, інгібітори MRP4, інгібітори біосинтезу лейкотрієну, такі як, наприклад, інгібітори 5-ліпоксигенази (5-LO), інгібітори cPLA2, інгібітори лейкотрієн-A4-гідролази або інгібітори FLAP, нестероїдні протизапальні засоби (НСПВС), модулятори рецептора DP1, антагоністи тромбоксанового рецептора, антагоністи CCR1, антагоністи CCR2, антагоністи CCR3, антагоністи CCR4, антагоністи CCR5, антагоністи CCR6, антагоністи CCR7, антагоністи CCR8, антагоністи CCR9, антагоністи CCR10, антагоністи CXCR1, антагоністи CXCR2, антагоністи CXCR3, антагоністи CXCR4, антагоністи CXCR5, антагоністи CXCR6, антагоністи CX3CR1, антагоністи нейрокініну (NK1, NK2), модулятори сфінгозин-1-фосфатного рецептора, інгібітори сфінгозин-1фосфатліази, модулятори аденозинового рецептора, такі як, наприклад, агоністи A2a, модулятори пуринергічних рецепторів, такі як, наприклад, інгібітори P2X7, активатори гістондезацетилази (HDAC), антагоністи брадикініну (BK1, BK2), інгібітори TACE, модулятори PPAR-гамма, інгібітори кінази Rho, інгібітори інтерлейкін 1-бета-конвертувального фермента (ICE), модулятори Toll-подібного рецептора (TLR), інгібітори HMG-CoA редуктази, антагоністи VLA-4, інгібітори ICAM-1, агоністи SHIP, антагоніст рецептора GABAa, інгібітори ENaC, модулятори меланокортинового рецептора (MC1R, MC2R, MC3R, MC4R, MC5R), антагоністи CGRP, антагоністи ендотеліну, мукорегулятори, імунотерапевтичні засоби, сполуки, що перешкоджають набряку дихальних шляхів, протикашлеві сполуки, агоністи CB2, ретиноїди, імуносупресивні засоби, стабілізатори мастоцитів, метилксантин, агоністи опіоїдного рецептора, проносні засоби, протиспінювальні агенти, протиспазматичні засоби, агоністи 5-HT4, а також комбінації двох або трьох активних речовин. Переважними є комбінації двох або трьох активних речовин, такі як: антагоністи CRTH2, які пропонуються в даному винаході, з бета-міметиками, антихолінергетиками, кортикостероїдами, інгібіторами PDE4, антагоністами LTD4, інгібіторами EGFR, антагоністами CCR3, антагоністами CCR5, антагоністами CCR9, інгібіторами 5-LO, антагоністами гістамінового рецептора, інгібіторами SYK і сульфонамідами, а саме: • антагоністи CRTH2 з бета-міметиками й кортикостероїдами, інгібіторами PDE4, антагоністами CCR3 або антагоністами LTD4, • антагоністи CRTH2 з антихолінергетиками і бета-міметиками, кортикостероїдами, інгібіторами PDE4, антагоністами CCR3 або антагоністами LTD4, • антагоністи CRTH2 з кортикостероїдами й інгібіторами PDE4, антагоністами CCR3 або антагоністами LTD4 • антагоністи CRTH2 з інгібіторами PDE4 і антагоністами CCR3 або антагоністами LTD4. У фармацевтичних композиціях, які пропонуються в даному винаході, залежно від конкретної сполуки антагоністи CRTH2 формули (I) можуть міститися в формі, вибраній з групи, яка включає таутомери, оптичні ізомери, енантіомери, рацемати, діастереоізомери, фармакологічно прийнятні солі приєднання з кислотами, сольвати або гідрати, якщо такі форми існують. Фармацевтичні композиції, що включають одну або більше, переважно одну сполуку 1 в формі в основному чистого енантіомера, є переважними. У фармацевтичних композиціях, які пропонуються в даному винаході, може міститися більше одного антагоніста CRTH2 формули (I) і більше однієї додаткової фармакологічно активної сполуки. Фармацевтичні форми Препарати, придатні для введення сполук формули (I) включають наприклад, таблетки, капсули, супозиторії, розчини й порошки тощо. Вміст фармацевтично активної сполуки (сполук) повинний знаходитися в діапазоні від 0,05 до 90 мас. %, переважно від 0,1 до 50 мас. % в перерахунку на композицію в цілому. Придатні таблетки можна виготовити, наприклад, шляхом змішування активної речовини (речовин) з відомими інертними наповнювачами, наприклад, інертними розріджувачами, такими як карбонат кальцію, фосфат кальцію або лактоза, розпушувачами, такими як кукурудзяний крохмаль або альгінова кислота, зв'язувальними речовинами, такими як крохмаль або желатин, змащувальними речовинами, такими як стеарат магнію або тальк і/або агентами для уповільнення вивільнення, такими як карбоксиметилцелюлоза, ацетат-фталат целюлози або полівінілацетат. Таблетки також можуть містити декілька шарів. Таблетки з покриттям можна виготовити шляхом нанесення на ядра, одержані аналогічно до таблеток, покриття з речовин, звичайно використовуваних для нанесення на таблетки, наприклад, колідону або шелаку, гуміарабіку, тальку, діоксиду титану або цукру. Для забезпечення уповільненого вивільнення або попередження несумісності ядро також може 18 UA 110025 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 складатися з декількох шарів. Аналогічним чином, покриття таблетки також може складатися з низки шарів, які забезпечують уповільнене вивільнення, можливо, з включенням інертних наповнювачів, зазначених вище для таблеток. Сиропи або еліксири, які містять активні речовини або їх комбінації, які пропонуються в даному винаході, можуть додатково містити підсолоджувач, такий як сахарин, цикламат, гліцерин або цукор, і підсилювач смаку, наприклад, ароматизатор, такий як ванілін або апельсиновий екстракт. Вони також можуть містити суспендувальні допоміжні речовини або загущувачі, такі як натрієва сіль карбоксиметилцелюлози, змочувальні агенти, такі як, наприклад, продукти конденсації жирних спиртів з етиленоксидом, або консерванти, такі як п-гідроксибензоати. Розчини готують звичайним чином, наприклад, шляхом додавання ізотонічних агентів, консервантів, таких як п-гідроксибензоати, або стабілізаторів, таких як солі лужних металів етилендіамінтетраоцтової кислоти, необов'язково з використанням емульгаторів і/або диспергувальних агентів і при використанні води як розріджувача, наприклад, органічні розчинники необов'язково можна використовувати як солюбілізатори або засоби, що сприяють розчиненню, і розчини можна поміщати у флакони або ампули для ін'єкцій або в бутилі для вливання. Капсули, які містять одну або більше активних речовин або комбінації активних речовин можна виготовити, наприклад, шляхом змішування активних речовин з інертними носіями, такими як лактоза або сорбіт, і їх поміщення в капсули з желатину. Придатні супозиторії можна виготовити, наприклад, шляхом змішування з носіями, призначеними для цієї мети, такими як нейтральні жири або поліетиленгліколь або його похідні. Інертні наповнювачі, які можна використовувати, включають, але не обмежуються тільки ними, воду, фармацевтично прийнятні органічні розчинники, такі як парафіни (наприклад, фракції нафти), рослинні олії (наприклад, арахісове або кунжутова олія), одно- або багатоатомні спирти (наприклад, етанол або гліцерин), носії, такі як, наприклад, порошкоподібні природні мінерали (наприклад, каоліни, глини, тальк, крейда), порошкоподібні синтетичні мінерали (наприклад, високодисперсна кремнієва кислота і силікати), цукри (наприклад, тростинний цукор, лактоза і глюкоза), емульгатори (наприклад, лігнін, відпрацьовані сульфітні луги, метилцелюлоза, крохмаль і полівінілпіролідон) і змащувальні речовини (наприклад, стеарат магнію, тальк, стеаринова кислота і лаурилсульфат натрію). Звичайно, у випадку перорального введення поряд з зазначеними вище носіями таблетки можуть містити добавки, такі як цитрат натрію, карбонат кальцію і дикальційфосфат разом з різними добавками, такими як крохмаль, переважно картопляний крохмаль, желатин тощо. Крім того, для виготовлення таблеток одночасно можна використовувати змащувальні речовини, такі як стеарат магнію, лаурилсульфат натрію і тальк. У випадку водних суспензій на додаток до зазначених вище інертних наповнювачів активні речовини можна об'єднувати з різними підсилювачами смаку і барвниками. Сполуки формули (I) також можна вводити як препарати або фармацевтичні композицій, придатні для інгаляції. Препарати для інгаляції включають порошки для інгаляції, які містять пропелент дозувальні аерозолі або розчини для інгаляції без пропелента. В обсяг даного винаходу термін "розчини для інгаляції без пропелента" також включає концентрати або стерильні, готові до застосування розчини для інгаляції. Препарати, які можна використовувати в контексті даного винаходу більш докладно описані в наступній частині опису. Порошки для інгаляції, які можна використовувати в контексті даного винаходу, можуть містити сполуку формули (I) в чистому вигляді або в суміші з придатними фізіологічно прийнятними інертними наповнювачами. Якщо активні сполуки (I) містяться в суміші з фізіологічно прийнятними інертними наповнювачами, то для приготування порошків для інгаляції, які пропонуються в даному винаході, можна використовувати наступні фізіологічно прийнятні інертні наповнювачі: моносахариди (наприклад, глюкоза або арабіноза), дисахариди (наприклад, лактоза, сахароза, мальтоза), оліго- і полісахариди (наприклад, декстрани), багатоатомні спирти (наприклад, сорбіт, маніт, ксиліт), солі (наприклад, хлорид натрію, карбонат кальцію) або суміші цих інертних наповнювачів. Переважно використовувати моно- або дисахариди, але особливо переважно використовувати лактозу або глюкозу, переважно, але не виключно, у вигляді їх гідратів. Для даного винаходу особливо переважним інертним наповнювачем є лактоза, і моногідрат лактози є найбільш переважним. В порошках для інгаляції, які пропонуються в даному винаході інертні наповнювачі мають частинки з максимальним розміром, що дорівнює до 250 мкм, переважно від 10 до 150 мкм, найбільш переважно від 15 до 80 мкм. Іноді може виявитися доцільним додавати до 19 UA 110025 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 зазначеного вище інертного наповнювача більш дрібні фракції інертного наповнювача, які мають частинки з середнім розміром, що дорівнює від 1 до 9 мкм. Ці більш дрібні інертні наповнювачі також вибрані з групи можливих інертних наповнювачів, перерахованих вище в даному винаході. Крім того, для приготування порошків для інгаляції, які пропонуються в даному винаході, до суміші інертних наповнювачів додають мікронізовану активну речовину 1, яка переважно має частинки з середнім розміром, що дорівнює від 0,5 до 10 мм, більш переважно від 1 до 5 мм. Методики приготування порошків для інгаляції, які пропонуються в даному винаході, шляхом розмелювання і мікронізації з заключним змішуванням інгредієнтів є відомими з попереднього рівня техніки. Порошки для інгаляції, які пропонуються в даному винаході, можна вводити за допомогою інгаляторів, відомих з попереднього рівня техніки. Аерозолі для інгаляції, які містять газоподібний пропелент, які пропонуються в даному винаході, можуть містити сполуки формули (I), розчинені в газоподібному пропеленті або в диспергованій формі. Сполуки формули (I) можуть міститися в окремих препаратах або в загальному препараті, в якому сполуки формули (I) обидві розчинені, обидві дисперговані або в кожному випадку тільки один компонент розчинений і інший диспергований. Газоподібні пропеленти, які можна використовувати для приготування аерозолів для інгаляції, є відомими з попереднього рівня техніки. Придатні газоподібні пропеленти вибрані з групи, яка включає вуглеводні, такі як н-пропан, н-бутан або ізобутан, і галогеновані вуглеводні, такі як фторовані похідні метану, етану, пропану, бутану, циклопропану або циклобутану. Зазначені вище газоподібні пропеленти можна використовувати в чистому вигляді або в сумішах один з іншим. Особливо переважними газоподібними пропелентами є галогеновані похідні алканів, вибрані з групи, яка включає TG134a і TG227 і їх суміші. Аерозолі для інгаляції, які приводяться в дію пропелентом, також можуть містити інші інгредієнти, такі як співрозчинники, стабілізатори, поверхнево-активні речовини, антиоксиданти, змащувальні речовини і регулятори pH. Всі ці інгредієнти є відомими в даній галузі техніки. Аерозолі для інгаляції, які приводяться в дію пропелентом, які пропонуються в даному винаході, зазначені вище, можна вводити з використанням інгаляторів, відомих в даній галузі техніки (МДИ = мірні дозувальні інгалятори). Крім того, активні сполуки формули (I), які пропонуються в даному винаході, можна вводити у формі розчинів і суспензій для інгаляції без пропелента. Використовуваний розчинник може бути водним або спиртовим, переважно використовувати етанольний розчин. Розчинником може бути чиста вода або суміш води й етанолу. Відносний вміст етанолу в порівнянні з водою не обмежується, але максимально переважно складає до 70 об. %, більш переважно до 60 об. % і ще більш переважно до 30 об. %. Решту об'єму складає вода. Значення pH розчинів або суспензій, що містять сполуку формули (I), доводять до рівного від 2 до 7, переважно від 2 до 5 за допомогою придатних кислот. Значення pH можна встановити з використанням кислот, вибраних з ряду неорганічних або органічних кислот. Приклади особливо придатних неорганічних кислот включають хлористоводневу кислоту, бромистоводневу кислоту, азотну кислоту, сірчану кислоту і/або фосфорну кислоту. Приклади особливо придатних органічних кислот включають аскорбінову кислоту, лимонну кислоту, яблучну кислоту, винну кислоту, малеїнову кислоту, бурштинову кислоту, фумарову кислоту, оцтову кислоту, мурашину кислоту і/або пропіонову кислоту тощо. Переважними неорганічними кислотами є хлористоводнева і сірчана кислоти. Також можна використовувати кислоти, які уже утворили сіль приєднання з кислотою однієї з активних речовин. З органічних кислот переважними є аскорбінова кислота, фумарова кислота і лимонна кислота. При необхідності можна використовувати суміші зазначених вище кислот, особливо у випадку кислот, які на додаток до здатності підкислювати мають інші характеристики, наприклад, є смаковими добавками, антиоксидантами або комплексоутворюючими реагентами, такі як, наприклад, лимонна кислота або аскорбінова кислота. В контексті даного винаходу для регулювання pH особливо переважно використовувати хлористоводневу кислоту. При необхідності для цих препаратів можна виключити додавання етилендіамінтетраоцтової кислоти (ЕДТК) або однієї з її відомих солей, етилендіамінтетраацетату натрію як стабілізатора або комплексоутворюючого реагенту. Інші варіанти здійснення можуть містити цю сполуку або ці сполуки. В переважному варіанті здійснення вміст у перерахунку на етилендіамінтетраацетат натрію складає менше 100 мг/100 мл, переважно менше 50 мг/100 мл, більш переважно менше 20 мг/100 мл. Звичайно розчини для інгаляції, в яких вміст етилендіамінтетраацетату натрію складає від 0 до 10 мг/100 мл, є переважним. В розчини для інгаляції без пропелента можна додати співрозчинники і/або інші інертні наповнювачі. Переважними співрозчинниками є такі, які містять гідроксигрупи або інші полярні 20 UA 110025 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 групи, наприклад, спирти - переважно ізопропіловий спирт, гліколі - переважно пропіленгліколь, поліетиленгліколь, поліпропіленгліколь, простий ефір гліколю, гліцерин, поліоксіетиленові спирти і поліоксіетиленові ефіри жирних кислот. Терміни інертні наповнювачі і добавки в цьому контексті означають будь-яку фармакологічно прийнятну речовину, яка не є активною речовиною, але які можна приготувати разом з активною речовиною або речовинами у фізіологічно прийнятному розчиннику для покращення якісних характеристик композиції активної речовини. Переважно, якщо ці речовини не мають фармакологічного впливу або, у зв'язку з необхідним лікуванням не мають суттєвого або щонайменше небажаного фармакологічного впливу. Інертні наповнювачі і добавки включають, наприклад, поверхневоактивні речовини, такі як лецитин сої, олеїнову кислоту, складні ефіри сорбіту, такі як полісорбати, полівінілпіролідон, інші стабілізатори, комплексоутворюючі реагенти, антиоксиданти і/або консерванти, які забезпечують або збільшують термін придатності готового фармацевтичного препарату, смакові добавки, вітаміни і/або інші добавки, відомі в даній галузі техніки. Добавки також включають фармакологічно прийнятні солі, такі як хлорид натрію, як ізотонічних реагентів. Переважні інертні наповнювачі включають антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота, наприклад, за умови, що її вже не використовували для регулювання значення pH, вітамін A, вітамін E, токофероли і аналогічні вітаміни і провітаміни, які містяться в організмі людини. Консерванти можна використовувати для захисту композиції від зараження патогенами. Придатними консервантами є відомі в даній галузі техніки, зокрема, цетилпіридиній хлорид, бензалконій хлорид або бензойна кислота або бензоати, такі як бензоат натрію в концентрації, відомій з попереднього рівня техніки. Зазначені вище консерванти переважно містяться в концентраціях, що складають до 50 мг/100 мл, більш переважно від 5 до 20 мг/100 мл. Доза сполук, які пропонуються в даному винаході, звичайно, дуже залежить від методики введення і захворювання, яке піддається лікуванню. При введенні шляхом інгаляції сполуки формули (I) характеризуються високою активністю навіть при дозах, які знаходяться в мікрограмовому діапазоні. Сполуки формули (I) також можна ефективно використовувати в кількостях, які перевищують такі, що знаходяться в мікрограмовому діапазоні. Крім того, доза може знаходитися, наприклад, у грамовому діапазоні. Іншим об'єктом даного винаходу є зазначені вище фармацевтичні склади самі по собі, які характеризуються тим, що вони містять сполуку формули (I), переважно зазначені вище фармацевтичні склади, які можна вводити шляхом інгаляції. Наведені нижче приклади препаратів ілюструють даний винахід, не обмежуючи його об'єм: Приклади фармацевтичних препаратів: в одній A) Таблетки таблетці активна речовина (I) 100 мг лактоза 140 мг кукурудзяний крохмаль 240 мг полівінілпіролідон 15 мг стеарат магнію 5 мг ∑ 500 мг Змішують тонкоподрібнену активну речовину, лактозу і частину кукурудзяного крохмалю. Суміш просіюють, потім зволожують розчином полівінілпіролідону у воді, замішують, піддають вологій грануляції і сушать. Гранули, залишковий кукурудзяний крохмаль і стеарат магнію просіюють і змішують. Суміш пресують в таблетки придатної форми і розміру. в одній B) Таблетки таблетці активна речовина (I) 80 мг лактоза 55 мг кукурудзяний крохмаль 190 мг мікрокристалічна целюлоза 35 мг полівінілпіролідон 15 мг натрієва сіль карбоксиметилкрохмалю 23 мг стеарат магнію 2 мг ∑ 400 мг Змішують тонкоподрібнену активну речовину, частину кукурудзяного крохмалю, лактозу, мікрокристалічну целюлозу й полівінілпіролідон, суміш просіюють і обробляють залишковим кукурудзяним крохмалем і водою з одержанням грануляту, який сушать і просіюють. Додають 21 UA 110025 C2 5 10 15 натрієву сіль карбоксиметилкрохмалю і стеарат магнію і змішують, і суміш пресують у таблетки придатного розміру. C) Розчин для розфасовування в ампули активна речовина (I) 50 мг хлорид натрію 50 мг вода для ін'єкцій 5 мл Активну речовину розчиняють у воді при її власному pH або необов'язково при pH, що дорівнює від 5,5 до 6,5 і додають хлорид натрію для одержання ізотонічного розчину. Одержаний розчин фільтрують для видалення пірогенів і фільтрат в асептичних умовах переносять в ампули, які потім стерилізують і термічно герметизують. Ампули містять 5 мг, 25 мг і 50 мг активної речовини. D) Дозовуваний аерозоль активна речовина (I) 0,005 сорбітантріолеат 0,1 монофтортрихлорметан і TG134a:TG227 2:1 до 100 Суспензію переносять у звичайний контейнер для аерозолю з дозувальним клапаном. Переважно, щоб при кожному увімкненні подавалося 50 мкл суспензії. Активну речовину при бажанні також можна подавати у більш значних дозах (наприклад, 0,02 мас. %). Розчини (в мг/100 мл) активна речовина (I) 333,3 мг бензалконійхлорид 10,0 мг ЕДТК 50,0 мг HCl (1 н.) до pH 2,4 Цей розчин можна приготувати звичайним чином. F) Порошок для інгаляції активна речовина (I) 12 мкг моногідрат лактози до 25 мг Порошок для інгаляції готують звичайним чином шляхом змішування окремих інгредієнтів Наведені нижче приклади призначені для додаткової ілюстрації даного винаходу, без обмеження його об'єму. Приклади Приклади синтезу Приклад 1.1 {3,5-Диметил-1-[4-(4-трифторметилбензоїламіно)бензил]-1H-піразол-4-іл}-оцтова кислота OH H3C O N N CH3 O N H CF3 20 25 30 Проміжний продукт 1.1.1 Метиловий ефір (1-бензил-3,5-диметил-1H-піразол-4-іл)оцтової кислоти (1-Бензил-3,5-диметил-1H-піразол-4-іл)-оцтову кислоту (1,00 г, 4,1 ммолі) розчиняли в 3 н. метанольному розчині HCl (7,5 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. Реакційну суміш нейтралізували водним розчином NaHCO 3 і екстрагували дихлорметаном. Органічний шар сушили над MgSO4 і концентрували при знижуваному тиску. Вихід: 963 мг + Мас спектр (МС) ІЕР (іонізація електророзпиленням): [M+H] = 259 Час утримання ВЕРХ: 2,05 хв. (методика A) Проміжний продукт 1.1.2 (одержання шляхом нітрування) Метиловий ефір [3,5-диметил-1-(4-нітробензил)-1H-піразол-4-іл]оцтової кислоти Метиловий ефір (1-бензил-3,5-диметил-1H-піразол-4-іл)оцтової кислоти (проміжний продукт 22 UA 110025 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 1.1.1, 3,10 г, 12,0 ммолі) при охолодженні розчиняли в концентрованій H 2SO4 (7 мл). Суміш охолоджували до -7 °C і при перемішуванні по краплях додавали HNO3 (65 %, 0,77 мл), підтримуючи температуру нижче 0 °C. Реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури і її перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хв. Реакційну суміш виливали у воду з льодом, екстрагували дихлорметаном і органічний шар концентрували при знижуваному тиску. Одержаний продукт представляв собою суміш регіоізомерів, основним продуктом був ізомер, що містить 4-нітрогрупу. Вихід: 3,90 г + Мас спектр ІЕР: [M+H] = 304 Час утримання ВЕРХ: 2,08 хв. (методика A) Альтернативно, проміжний продукт 1.1.2 можна одержати за наступною методикою: Проміжний продукт 1.1.2 (одержання шляхом алкілування) Метиловий ефір [3,5-диметил-1-(4-нітробензил)-1H-піразол-4-іл]оцтової кислоти До розчину метилового ефіру (3,5-диметил-1H-піразол-4-іл)оцтової кислоти (3,90 г, 23 ммолі, Enamine EN300-15247) і 4-нітробензилброміду (4,60 г, 20,7 ммолі) в ацетонітрилі додавали K2CO3 (2,76 г, 19,9 ммолі) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Реакційну суміш виливали у воду і двічі екстрагували етилацетатом. Органічну фазу сушили над MgSO4 і випарювали при знижуваному тиску. Вихід: 7,50 г (кількісний) + Мас спектр ІЕР: [M+H] = 304 Проміжний продукт 1.1.3 Метиловий ефір [1-(4-амінобензил)-3,5-диметил-1H-піразол-4-іл]оцтової кислоти До розчину метилового ефіру [3,5-диметил-1-(4-нітробензил)-1H-піразол-4-іл]оцтової кислоти (проміжний продукт 1.1.2, 3,90 г, 10,3 ммолі) в метанолі (10 мл) додавали 10 % паладій на деревному вугіллі (500 мг) і суміш гідрували. Каталізатор відфільтровували і фільтрат концентрували при знижуваному тиску. Суміш очищували за допомогою препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (ґрадієнтний режим, метанол у воді + 0,1 % NH3). Вихід: 1,18 г + Мас спектр ІЕР: [M+H] = 274 Час утримання ВЕРХ: 2,13 хв. (методика B) Приклад 1.1 {3,5-Диметил-1-[4-(4-трифторметилбензоїламіно)бензил]-1H-піразол-4-іл}-оцтова кислота Реакція сполучення: До розчину метилового ефіру [1-(4-амінобензил)-3,5-диметил-1Hпіразол-4-іл]оцтової кислоти (проміжний продукт 1.1.3, 85 мг, 0,26 ммолі) в диметилформаміді (1 мл) додавали 4-(трифторметил)бензойну кислоту (62 мг, 0,32 ммолі), діізопропілетиламін (90 мкл, 0,53 ммолі) і TBTU (94 мг, 0,29 ммолі). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. Реакційну суміш обробляли водним розчином K2CO3 (2 M, 0,15 мл) і фільтрували через Alox B при елююванні за допомогою 10 % метанолу в дихлорметані. Омилення: Леткі речовини видаляли при знижуваному тиску і одержаний залишок обробляли водним розчином NaOH (4 M, 0,2 мл). Суміш очищували за допомогою препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (ґрадієнтний режим, метанол у воді + 0,1 % NH3). Вихід: 44 мг + Мас спектр ІЕР: [M+H] = 432 Час утримання ВЕРХ: 1,94 хв. (методика A) Наведені нижче сполуки прикладів одержували згідно з методикою, описаною для одержання сполуки прикладу 1.1, з використанням відповідних карбонових кислот як компонентів реакції сполучення. Приклад m/z (ІЕР-МС) Структура Rt* (ВЕРХ) (методика) OH O H3C CH3 1.2 N 412/414 (Cl) + (M+H) O N Cl N H H3C 23 1,86 хв. методика A UA 110025 C2 Приклад m/z (ІЕР-МС) Структура Rt* (ВЕРХ) (методика) OH O H3C 1.3 CH3 N 364 + (M+H) 1,63 хв. методика A 378 + (M+H) 1,75 хв. методика A 394 + (M+H) 1,68 хв. методика A 398/400 (Cl) + (M+H) 1,82 хв. методика A 414 + (M+H) O 1,90 хв. методика A N N H OH O H3C 1.4 CH3 N O N CH3 N H OH O H3C 1.5 CH3 N O N O N H CH3 OH O H3C 1.6 CH3 N O N Cl N H OH O H3C 1.7 CH3 N O N N H OH O 1.8 H3C CH3 N 432/434/436 (Cl2) 1,99 хв. + (M+H) методика A O Cl N N H Cl 24 UA 110025 C2 Приклад m/z (ІЕР-МС) Структура Rt* (ВЕРХ) (методика) OH O H3C 1.9 CH3 N 415 + (M+H) 1,76 хв. методика A 446 + (M+H) 2,12 хв. методика A 392 + (M+H) 1,78 хв. методика B 390 + (M+H) N 1,94 хв. методика A 392 + (M+H) O 1,84 хв. методика A 424/426 (Cl) + (M+H) 1,97 хв. методика A N N H OH O H3C 1.10 CH3 N O N N H OH O H3C H3C 1.11 CH3 N O F N F N H F OH O 1.12 H3C H3C CH3 N O CH3 N N H OH O H3C 1.13 CH3 N O N N H OH O H3C 1.14 CH3 N Cl O N N H 25 UA 110025 C2 Приклад m/z (ІЕР-МС) Структура Rt* (ВЕРХ) (методика) OH O H3C 1.15 CH3 N 420 + (M+H) N 2,04 хв. методика B 456/458 (Br) + (M+H) 1,87 хв. методика B 470/472 (Br) + (M+H) O 1,99 хв. методика B C(CH3)3 N H OH O H3C 1.16 CH3 N O N Br N H H3C OH O CH3 H3C 1.17 CH3 N O Br N N H H3C OH O 1.18 Cl H3C CH3 N 432/434/436 (Cl2) 1,80 хв. + (M+H) методика B O Cl N N H OH O H3C F 1.19 CH3 N 416/418 (Cl) + (M+H) N 1,81 хв. методика B 396 + (M+H) O 1,78 хв. методика B Cl N H OH O 1.20 F H3C CH3 N O CH3 N N H 26 UA 110025 C2 Приклад Rt* (ВЕРХ) (методика) m/z (ІЕР-МС) Структура OH O H3C CF3 1.21 CH3 N 446 + (M+H) 1,68 хв. методика B 448/450 (Cl) + (M+H) N 1,79 хв. методика B 450 + (M+H) O 1,88 хв. методика B + 1,80 хв. методика B CH3 N H OH O H3C F 1.22 CH3 N O N CF3 N H OH O 1.23 H3C CH3 N O N N H Cl OH O H3C H3C 1.24 CH3 N 406 (M+H) O N CH3 N H H3C O H3C 1.25 H N H3C N HO 428 0,99 хв. методика J 428 O N 0,98 хв. методика J H3C O H3C 1.26 H N N HO N O H3C 27 CH3 UA 110025 C2 Приклад m/z (ІЕР-МС) Структура Rt* (ВЕРХ) (методика) Br O H3C 1.27 H N 476 0,95 хв. методика J 418 0,98 хв. методика J 492 0,99 хв. методика J 456 0,92 хв. методика J 330 0,73 хв. методика J 370 0,88 хв. методика J Cl O N 0,97 хв. методика J 476 N HO H3C Cl O H3C 1.28 H N N HO Br O N H3C O H3C 1.29 H N N HO O N H3C O H3C 1.30 H N N HO Br O N H3C CH3 O H3C 1.31 H N N HO O N Br H3C O H3C 1.32 CH3 H N CH3 N HO O N H3C O H3C 1.33 N HO H N O N H3C 28