Інгібування il17 і ifn-гамма для лікування аутоімунного запалення

Реферат: Даний винахід стосується сполук загальної формули (І) і їх фармацевтично прийнятної солі або сольвату як протизапальних і імуномодулюючих агентів. N O Y N Ar R1 N Z формула (І) UA 113160 C2 (12) UA 113160 C2 UA 113160 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 IL-17 родина цитокінів була пов’язана з патогенезом аутоімунних захворювань й, як правило, на неї покладають провину за патогенні симптоми аутоімунного запалення. Надекспресія IL-17 є відмінною рисою аутоімунних захворювань, таких як ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак, запальна хвороба кишечнику, розсіяний склероз і псоріаз (Yao Z і ін., J Immunol, 155(12), 1995, 5483-6. Chang S H, і ін., Cytokine, 46, 2009, 7-11; Hisakata Yamada і ін., Journal of Inflamm. Res., 3, 2010, 33-44)). IL-17 родина цитокінів включає шість членів, із яких найкраще охарактеризовані IL-17A і IL17F. IL-17A і IL-17F існують у вигляді гомо-, а також у вигляді гетеродимерів (IL-17AA, IL-17AF, IL-17FF). IL-17A і IL-17F чітко пов’язують із запаленням (Gaffen S H, Cytokine, 43, 2008, 402-407; Torchinsky M B і ін., Cell. Mol. Life Sci., 67, 2010, 1407-1421). Секреція IL-17 переважно викликається особливим підтипом Т-хелперних клітин, названим TH-17 клітини. Було показано, що IL-23, TGFβ і IL-6 є важливими факторами, що приводять до перетворення наївних CD4+ T-клітин на TH17 клітини. Також було повідомлено, що TGFβ і IL-6 в синергізмі сильно індукують TH17 диференціацію. Важливими чинниками транскрипції для секреції IL-17 із TH17 клітин, є RORγt і STAT3 (Ivanov, I і ін. Cell 126, 2006, 1121-1133). IL-17 індукує прозапальні цитокіни (IL-6, TNF-α і IL-1b) і хемокіни (CXCL1, GCP-2, CXCL8 або IL-8, CINC, MCP-1). Це збільшує вироблення оксиду азоту, простагландину E2 і матричних металопротеїназ. Внаслідок цих подій виникає інфільтрація нейтрофілів, пошкодження тканин і хронічне запалення (PECK A і ін., Clin Immunol., 132(3), 2009, 295-304). До усвідомлення важливості IL-17 в аутоімунному запаленні, IFN-гамма, одержаний з TH1 клітин, вважали важливим цитокіном, який управляє аутоімунними порушеннями (Takayanagi H і ін. Nature, 408, 2000, 600-605. Huang W. і ін. Arthritis Res. Ther., 5, 2002, R49-R59). Секреція IFNгамма є основною рисою лінії TH1 ефекторних клітин, причому секреція регулюється факторами транскрипції T-bet і STAT4 (Bluestone JA і ін. Nat Rev Immunol, 11, 2009, 811-6). Інфільтрація активованих T-клітин і підвищення M-CSF, IL-10 і TNF підтверджують цю думку (Yamanda H і ін. Ann. Rheu. Dis., 67, 2008, 1299-1304; Kotake S і ін. Eur. J. Immunol, 35, 2005, 3353-3363). Останнім часом, була запропонована більш складна картина, де гібридні TH17/TH1 клітини, індуковані IL-23 і IL-6 узгоджено з IL-1 секретують IL-17 і IFN-гамма. Ці клітини знаходяться під контролем факторів транскрипції RORγt і T-bet, підтверджуючи думку, що вони є істинними гібридами TH1 і TH17 клітин. Також було показано, що ці подвійні продукуючі клітини є патогенними видами в IBD і EAE (Buonocore S і ін. Nature, 464, 2010, 1371-5; Ghoreshi K. і ін. Nature, 467, 2010, 967-971). Сполуки, які націлені на IL-17 і IFN-гамма і пригнічують їх, потенційно придатні для лікування аутоімунних порушень. Ефективність блокування IL-17 передачі сигналів як терапевтичного лікування аутоімунних захворювань вже була доведена в клінічних дослідженнях з, наприклад, моноклональними антитілами проти IL-17A (AIN457, секукінумаб; Ly2439821, іксекізумаб; RG4934) і/або IL-17 рецептором IL-17RA (AMG827, бродалумаб). Про позитивні результати повідомляли у випадку лікування ревматоїдного артриту, псоріазу і увеїту (Hueber W і ін., Sci. Transl. Med., 2, 2010, 52ra72, DOI: 10.1126/scitranslmed.3001107; van den Berg W B і ін., Nat. Rev. Rheumatol., 5, 2009, 549-553), анкілозуючого спондиліту і спондилоартриту (Song I-H і ін., Curr. Opin. Rheumatol., 23, 2011, 346-351). Секукінумаб на даний час вивчається на стадії клінічних досліджень для лікування псоріатичного артриту, хвороби Бехчета, увеїту, запальної хвороби кишечнику, хвороби Крона, розсіяного склерозу (Kopf M і ін., Nat. Rev. Drug Disc., 9, 2010, 703-718; Song I-H і ін., Curr. Opin. Rheumatol., 23, 2011, 346-351). Бродалумаб, іксекізумаб і RG4934 на даний час знаходяться на стадії клінічних досліджень для лікування ревматоїдного артриту, псоріазу і/або псоріатичного артриту (Kopf M і ін., Nat. Rev. Drug Disc., 9, 2010, 703-718; clinicaltrials.gov; Medicines in development for skin diseases, 2011, опубл. PhRMA, www.phrma.com). Що стосується блокування IFN-гамма передачі сигналів як терапевтичного лікування аутоімунних захворювань, на стадії клінічних досліджень для лікування системного червоного вовчака на даний час знаходиться IFN-гамма специфічне моноклональне антитіло AMG811 (Kopf M і ін., Nat. Rev. Drug Disc., 9, 2010, 703-718). Даний винахід відноситься до сполуки формули (I) 1 UA 113160 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 формула (I) і її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, де 1 R являє собою арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероцикліл або алкіл, який може бути заміщений одним або декількома замісниками R’ Ar являє собою арил, циклоалкіл, гетероцикліл або гетероарил, який може бути заміщений одним або декількома замісниками R’; Z являє собою H, галоген, -CR’’O, -N(R’’)2, -CN, -C(S)R’’, -N=C(R’)2, -CO2R’’, -NR’CO2R’’, CONHR’’, -CON(R’’)2, -COSR’’, -CSNHR’’, -CSN(R’’)2, -SO2-алкіл, -SO2-галоалкіл, -SO2NHR’’, SO2(NR’’)2, аміно або -SO2R’’; Y являє собою H, галоген, галоалкіл, алкіл або складний алкіловий ефір, який може бути заміщений одним або декількома замісниками R’; R’ незалежно являє собою H, -CO2R’’, -CONHR’’, -CR’’O, -SO2N(R’’)2, -SO2NHR’’, -NR’’-COгалоалкіл, -NO2, -NR’’-SO2-галоалкіл, -NR’’-SO2-алкіл, -SO2-алкіл, -NR’’-CO-алкіл, -CN, алкіл, циклоалкіл, аміноалкіл, алкіламіно, алкокси, -OH, -SH, алкілтіо, гідроксіалкіл, гідроксіалкіламіно, галоген, галоалкіл, галоалкокси, аміно, гетероцикліл, арил, галоарил, галоарилалкіл, арилалкіл або гетероарил; R’’ незалежно являє собою H, галоалкіл, гідроксіалкіл, аміно, алкокси, -N=C(R’)2, -NR’-CO-R’, -CR’O, -CO2R’, алкіл, циклоалкіл, арил, галоарил, галоарилалкіл, гетероарил, гетероцикліл, арилалкіл або аміноалкіл, які необов’язково заміщені одним або декількома замісниками R’. Також даний винахід відноситься до сполуки формули (I) формула (I) і її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, де 1 R являє собою арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероцикліл або алкіл, який може бути заміщений одним або декількома замісниками R’; Ar являє собою арил, циклоалкіл, гетероцикліл або гетероарил, який може бути заміщений одним або декількома замісниками R’; Z являє собою H, галоген, -CR’’O, -N(R’’)2, -CN, -C(S)R’’, -N=C(R’)2, -CO2R’’, -NR’CO2R’’, CONHR’’, -CON(R’’)2, -COSR’’, -CSNHR’’, -CSN(R’’)2, -SO2-алкіл, -SO2-галоалкіл, -SO2NHR’’, SO2(NR’’)2, аміно або -SO2R’’, який може бути заміщений одним або декількома замісниками R’; Y являє собою H, галоген, галоалкіл, алкіл, який може бути заміщений одним або декількома замісниками R’; R’ незалежно являє собою H, -CO2R’’, -CONHR’’, -CR’’O, -SO2N(R’’)2, -SO2NHR’’, -NR’’-COгалоалкіл, -NO2, -NR’’-SO2-галоалкіл, -NR’’-SO2-алкіл, -SO2-алкіл, -NR’’-CO-алкіл, -CN, алкіл, циклоалкіл, аміноалкіл, алкіламіно, алкокси, -OH, -SH, алкілтіо, гідроксіалкіл, гідроксіалкіламіно, галоген, галоалкіл, галоалкокси, аміно, гетероцикліл, арил, галоарил, галоарилалкіл, арилалкіл або гетероарил; R’’ незалежно являє собою H, галоалкіл, гідроксіалкіл, аміно, алкокси, -N=C(R’)2, -NR’-CO-R’, -CR’O, -CO2R’, алкіл, циклоалкіл, арил, галоарил, галоарилалкіл, гетероарил, гетероцикліл, арилалкіл або аміноалкіл, які необов’язково заміщені одним або декількома замісниками R’. В кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули (I) і її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, де 1 R являє собою арил, який може бути заміщений одним або декількома замісниками R’. 2 UA 113160 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В більш кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули (I) і її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, де 1 R являє собою гетероарил, який може бути заміщений одним або декількома замісниками R’. В більш кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули (I) і її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, де Ar являє собою арил, який може бути заміщений одним або декількома замісниками R’. В більш кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули (I) і її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, де Ar являє собою гетероарил, який може бути заміщений одним або декількома замісниками R’. В більш кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули (I) і її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, де Z являє собою -CR’’O, який може бути заміщений одним або декількома замісниками R’. В більш кращому варіанті здійснення, даний винахід відноситься до сполуки формули (I) і її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, де Z являє собою -CO2R’’, який може бути заміщений одним або декількома замісниками R’. В більш кращому варіанті здійснення, даний винахід відноситься до сполуки формули (I) і її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, де Z являє собою -CON(R’’)2, який може бути заміщений одним або декількома замісниками R’. В більш кращому варіанті здійснення, даний винахід відноситься до сполуки формули (I) і її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, де Y являє собою галоген, який може бути заміщений одним або декількома замісниками R’. В більш кращому варіанті здійснення, даний винахід відноситься до сполуки формули (I) і її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, де Y являє собою галоалкіл, який може бути заміщений одним або декількома замісниками R’. В більш кращому варіанті здійснення, даний винахід відноситься до сполуки формули (I) і її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, де Y являє собою алкіл, який може бути заміщений одним або декількома замісниками R’. В іншому кращому варіанті здійснення, даний винахід відноситься до сполуки формули (I) і її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, де 1 R являє собою арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероцикліл або алкіл, який може бути заміщений одним або декількома замісниками R’. Ar являє собою арил або гетероарил, який може бути заміщений одним або декількома замісниками R’; Z являє собою H, галоген, -CR’’O, -N(R’’)2, -CN, -C(S)R’’, -N=C(R’)2, -CO2R’’, -NR’CO2R’’, CONHR’’, -CON(R’’)2, -COSR’’, -CSNHR’’, -CSN(R’’)2, -SO2-алкіл, -SO2-галоалкіл, -SO2NHR’’, SO2(NR’’)2, аміно або -SO2R’’, який може бути заміщений одним або декількома замісниками R’; Y являє собою H, галоген, галоалкіл або алкіл, який може бути заміщений одним або декількома замісниками R’; R’ незалежно являє собою H, -CO2R’’, -CONHR’’, -CR’’O, -SO2N(R’’)2, -SO2NHR’’, -NR’’-COгалоалкіл, -NO2, -NR’’-SO2-галоалкіл, -NR’’-SO2-алкіл, -SO2-алкіл, -NR’’-CO-алкіл, -CN, алкіл, циклоалкіл, аміноалкіл, алкіламіно, алкокси, -OH, -SH, алкілтіо, гідроксіалкіл, гідроксіалкіламіно, галоген, галоалкіл, галоалкокси, аміно, гетероцикліл, арил, галоарил, галоарилалкіл, арилалкіл або гетероарил; R’’ незалежно являє собою H, галоалкіл, гідроксіалкіл, аміно, алкокси, -N=C(R’)2, -NR’-CO-R’, -CR’O, -CO2R’, алкіл, циклоалкіл, арил, галоарил, галоарилалкіл, гетероарил, гетероцикліл, арилалкіл або аміноалкіл, які необов’язково заміщені одним або декількома замісниками R’; В іншому кращому варіанті здійснення, даний винахід відноситься до сполуки формули (I) і її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, 3 UA 113160 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 де 1 R являє собою арил або гетероарил, який може бути заміщений одним або декількома замісниками R’ Ar являє собою арил або гетероарил, який може бути заміщений одним або декількома замісниками R’; Z являє собою H, галоген, -CR’’O, -N(R’’)2, -CN, -C(S)R’’, -N=C(R’)2, -CO2R’’, -NR’CO2R’’, CONHR’’, -CON(R’’)2, -COSR’’, -CSNHR’’, -CSN(R’’)2, -SO2-алкіл, -SO2-галоалкіл, -SO2NHR’’, SO2(NR’’)2, аміно або -SO2R’’, який може бути заміщений одним або декількома замісниками R’; Y являє собою H, галоген, галоалкіл або алкіл, який може бути заміщений одним або декількома замісниками R’; R’ незалежно являє собою H, -CO2R’’, -CONHR’’, -CR’’O, -SO2N(R’’)2, -SO2NHR’’, -NR’’-COгалоалкіл, -NO2, -NR’’-SO2-галоалкіл, -NR’’-SO2-алкіл, -SO2-алкіл, -NR’’-CO-алкіл, -CN, алкіл, циклоалкіл, аміноалкіл, алкіламіно, алкокси, -OH, -SH, алкілтіо, гідроксіалкіл, гідроксіалкіламіно, галоген, галоалкіл, галоалкокси, аміно, гетероцикліл, арил, галоарил, галоарилалкіл, арилалкіл або гетероарил; R’’ незалежно являє собою H, галоалкіл, гідроксіалкіл, аміно, алкокси, -N=C(R’)2, -NR’-CO-R’, -CR’O, -CO2R’, алкіл, циклоалкіл, арил, галоарил, галоарилалкіл, гетероарил, гетероцикліл, арилалкіл або аміноалкіл, які необов’язково заміщені одним або декількома замісниками R’; В іншому кращому варіанті здійснення, даний винахід відноситься до сполуки формули (I) і її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, де 1 R являє собою арил або гетероарил, який може бути заміщений одним або декількома замісниками R’ Ar являє собою арил або гетероарил, який може бути заміщений одним або декількома замісниками R’; Z являє собою H, галоген, -CR’’O, -N(R’’)2, -CN, -C(S)R’’, -N=C(R’)2, -CO2R’’, -NR’CO2R’’, CONHR’’, -CON(R’’)2, -COSR’’, -CSNHR’’, -CSN(R’’)2 або аміно, який може бути заміщений одним або декількома замісниками R’; Y являє собою H, галоген, галоалкіл, або алкіл, який може бути заміщений одним або декількома замісниками R’; R’ незалежно являє собою H, -CO2R’’, -CONHR’’, -CR’’O, -SO2N(R’’)2, -SO2NHR’’, -NR’’-COгалоалкіл, -NO2, -NR’’-SO2-галоалкіл, -NR’’-SO2-алкіл, -SO2-алкіл, -NR’’-CO-алкіл, -CN, алкіл, циклоалкіл, аміноалкіл, алкіламіно, алкокси, -OH, -SH, алкілтіо, гідроксіалкіл, гідроксіалкіламіно, галоген, галоалкіл, галоалкокси, аміно, гетероцикліл, арил, галоарил, галоарилалкіл, арилалкіл або гетероарил; R’’ незалежно являє собою H, галоалкіл, гідроксіалкіл, аміно, алкокси, -N=C(R’)2, -NR’-CO-R’, -CR’O, -CO2R’, алкіл, циклоалкіл, арил, галоарил, галоарилалкіл, гетероарил, гетероцикліл, арилалкіл або аміноалкіл, які необов’язково заміщені одним або декількома замісниками R’; В іншому кращому варіанті здійснення, даний винахід відноситься до сполуки формули (I) і її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, де 1 R являє собою арил, який може бути заміщений одним або декількома замісниками R’. Ar являє собою арил або гетероарил, який може бути заміщений одним або декількома замісниками R’; Z являє собою H, галоген, -CR’’O, -N(R’’)2, -CN, -C(S)R’’, -N=C(R’)2, -CO2R’’, -NR’CO2R’’, CONHR’’, -CON(R’’)2, -COSR’’, -CSNHR’’, -CSN(R’’)2, аміно, який може бути заміщений одним або декількома замісниками R’; Y являє собою H, галоген, галоалкіл, або алкіл, який може бути заміщений одним або декількома замісниками R’; R’ незалежно являє собою H, -CO2R’’, -CONHR’’, -CR’’O, -SO2N(R’’)2, -SO2NHR’’, -NR’’-COгалоалкіл, -NO2, -NR’’-SO2-галоалкіл, -NR’’-SO2-алкіл, -SO2-алкіл, -NR’’-CO-алкіл, -CN, алкіл, циклоалкіл, аміноалкіл, алкіламіно, алкокси, -OH, -SH, алкілтіо, гідроксіалкіл, гідроксіалкіламіно, галоген, галоалкіл, галоалкокси, аміно, гетероцикліл, арил, галоарил, галоарилалкіл, арилалкіл або гетероарил; R’’ незалежно являє собою H, галоалкіл, гідроксіалкіл, аміно, алкокси, -N=C(R’)2, -NR’-CO-R’, -CR’O, -CO2R’, алкіл, циклоалкіл, арил, галоарил, галоарилалкіл, гетероарил, гетероцикліл, арилалкіл або аміноалкіл, які необов’язково заміщені одним або декількома замісниками R’; В іншому кращому варіанті здійснення, даний винахід відноситься до сполуки формули (I) і її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, де 4 UA 113160 C2 1 R являє собою гетероарил, який може бути заміщений одним або декількома замісниками R’. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Ar являє собою арил або гетероарил, який може бути заміщений одним або декількома замісниками R’; Z являє собою H, галоген, -CR’’O, -N(R’’)2, -CN, -C(S)R’’, -N=C(R’)2, -CO2R’’, -NR’CO2R’’, CONHR’’, -CON(R’’)2, -COSR’’, -CSNHR’’, -CSN(R’’)2, аміно, який може бути заміщений одним або декількома замісниками R’; Y являє собою H, галоген, галоалкіл, або алкіл, який може бути заміщений одним або декількома замісниками R’; R’ незалежно являє собою H, -CO2R’’, -CONHR’’, -CR’’O, -SO2N(R’’)2, -SO2NHR’’, -NR’’-COгалоалкіл, -NO2, -NR’’-SO2-галоалкіл, -NR’’-SO2-алкіл, -SO2-алкіл, -NR’’-CO-алкіл, -CN, алкіл, циклоалкіл, аміноалкіл, алкіламіно, алкокси, -OH, -SH, алкілтіо, гідроксіалкіл, гідроксіалкіламіно, галоген, галоалкіл, галоалкокси, аміно, гетероцикліл, арил, галоарил, галоарилалкіл, арилалкіл або гетероарил; R’’ незалежно являє собою H, галоалкіл, гідроксіалкіл, аміно, алкокси, -N=C(R’)2, -NR’-CO-R’, -CR’O, -CO2R’, алкіл, циклоалкіл, арил, галоарил, галоарилалкіл, гетероарил, гетероцикліл, арилалкіл або аміноалкіл, які необов’язково заміщені одним або декількома замісниками R’; В іншому кращому варіанті здійснення, даний винахід відноситься до сполуки формули (I) і її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, де 1 R являє собою арил або гетероарил, який може бути заміщений одним або декількома замісниками R’. Ar являє собою арил або гетероарил, який може бути заміщений одним або декількома замісниками R’; Z являє собою H, галоген, -CR’’O, -N(R’’)2, -CN, -C(S)R’’, -N=C(R’)2, -CO2R’’, -NR’CO2R’’, CONHR’’, -CON(R’’)2, -COSR’’, -CSNHR’’, -CSN(R’’)2, аміно, який може бути заміщений одним або декількома замісниками R’; Y являє собою H, галоген, галоалкіл, або алкіл, який може бути заміщений одним або декількома замісниками R’; R’ незалежно являє собою H, -CO2R’’, -CONHR’’, -CR’’O, -SO2N(R’’)2, -SO2NHR’’, -CN, алкіл, циклоалкіл, аміноалкіл, алкокси, -OH, гідроксіалкіл, галоген, галоалкіл, галоалкокси, аміно, гетероцикліл, арил, галоарил, галоарилалкіл, арилалкіл або гетероарил; R’’ незалежно являє собою H, галоалкіл, гідроксіалкіл, аміно, алкокси, -N=C(R’)2, -NR’-CO-R’, -CR’O, -CO2R’, алкіл, циклоалкіл, арил, галоарил, галоарилалкіл, гетероарил, гетероцикліл, арилалкіл або аміноалкіл, які необов’язково заміщені одним або декількома замісниками R’ В іншому кращому варіанті здійснення, даний винахід відноситься до сполуки формули (I) і її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, де 1 R являє собою арил або гетероарил, який може бути заміщений одним або декількома замісниками R’; Ar являє собою арил або гетероарил, який може бути заміщений одним або декількома замісниками R’; Z являє собою H, галоген, -CR’’O, -N(R’’)2, -CN, -C(S)R’’, -N=C(R’)2, -CO2R’’, -NR’CO2R’’, CONHR’’, -CON(R’’)2, -COSR’’, -CSNHR’’, -CSN(R’’)2, аміно, який може бути заміщений одним або декількома замісниками R’; Y являє собою H, галоген, галоалкіл, або алкіл, який може бути заміщений одним або декількома замісниками R’; R’ незалежно являє собою H, -CO2R’’, -SO2N(R’’)2, -SO2NHR’’, -CN, алкіл, алкокси, -OH, гідроксіалкіл, галоген, галоалкіл, галоалкокси, гетероцикліл, арил, галоарил, галоарилалкіл, арилалкіл або гетероарил; R’’ незалежно являє собою H, галоалкіл, гідроксіалкіл, аміно, алкокси, -N=C(R’)2, -NR’-CO-R’, -CR’O, -CO2R’, алкіл, циклоалкіл, арил, галоарил, галоарилалкіл, гетероарил, гетероцикліл, арилалкіл або аміноалкіл, які необов’язково заміщені одним або декількома замісниками R’. В іншому кращому варіанті здійснення, даний винахід відноситься до сполуки формули (I) і її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, де 1 R являє собою арил або гетероарил, який може бути заміщений одним або декількома замісниками R’; Ar являє собою арил або гетероарил, який може бути заміщений одним або декількома замісниками R’; 5 UA 113160 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Z являє собою H, галоген, -CR’’O, -C(S)R’, -CO2R’’, -NR’CO2R’’, -CONHR’’, -CON(R’’)2, COSR’’, -CSNHR’’, -CSN(R’’)2, який може бути заміщений одним або декількома замісниками R’; Y являє собою H, галоген, галоалкіл, або алкіл, який може бути заміщений одним або декількома замісниками R’; R’ незалежно являє собою H, -CO2R’’, -SO2N(R’’)2, -SO2NHR’’, -CN, алкіл, алкокси, -OH, гідроксіалкіл, галоген, галоалкіл, галоалкокси, гетероцикліл, арил, галоарил, галоарилалкіл, арилалкіл або гетероарил; R’’ незалежно являє собою H, галоалкіл, гідроксіалкіл, аміно, алкокси, -N=C(R’)2, -NR’-CO-R’, -CR’O, -CO2R’, алкіл, циклоалкіл, арил, галоарил, галоарилалкіл, гетероарил, гетероцикліл, арилалкіл або аміноалкіл, які необов’язково заміщені одним або декількома замісниками R’. В іншому кращому варіанті здійснення, даний винахід відноситься до сполуки формули (I) і її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, де 1 R являє собою арил, або гетероарил, який може бути заміщений одним або декількома замісниками R’; Ar являє собою арил або гетероарил, який може бути заміщений одним або декількома замісниками R’; Z являє собою H, галоген, -CR’’O, -C(S)R’, -CO2R’’, -NR’CO2R’’, -CONHR’’, -CON(R’’)2, COSR’’, -CSNHR’’, -CSN(R’’)2, який може бути заміщений одним або декількома замісниками R’; Y являє собою H, галоген, галоалкіл, або алкіл, який може бути заміщений одним або декількома замісниками R’; R’ незалежно являє собою H, -CO2R’’, -CONHR’’, -CR’’O, -SO2N(R’’)2, -SO2NHR’’, -CN, алкіл, алкокси, -OH, галоген, галоалкіл або галоалкокси; R’’ незалежно являє собою H, галоалкіл, або алкіл, який може бути заміщений одним або декількома замісниками R’; В іншому кращому варіанті здійснення, даний винахід відноситься до сполуки формули (I) і її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, де 1 R являє собою арил, який може бути заміщений одним або декількома замісниками R’; Ar являє собою арил, який може бути заміщений одним або декількома замісниками R’; Z являє собою H, галоалкіл, арил, гетероарил, CO 2R’’, -CONHR’’, -CR’’O, -CON(R’’)2, COSR’’, який може бути заміщений одним або декількома замісниками R’; Y являє собою H, галоген, галоалкіл, або алкіл, який може бути заміщений одним або декількома замісниками R’; R’ незалежно являє собою H, -CO2R’’, -CONHR’’, -CR’’O, -CN, алкіл, алкокси, -OH, галоген, галоалкіл або галоалкокси; R’’ незалежно являє собою H, галоалкіл, або алкіл, який може бути заміщений одним або декількома замісниками R’; де арильна група означає ароматичну групу, яка містить від 5 до 15 атомів вуглецю, яка може бути заміщена одним або декількома замісниками R’, і може бути сконденсована з іншим ароматичним кільцем; арильна група являє собою краще фенільну групу, -o-C6H4-R’, -м-C6H4-R’, -п-C6H4-R‘, 1-нафтил,2-нафтил, 1-антраценіл або 2-антраценіл; гетероарильна група означає 5- або 6-членну гетероциклічну групу, яка містить щонайменше гетероатом, такий як O, N, S. Ця гетероциклічна група може бути сконденсована з іншим ароматичним кільцем. Наприклад, ця група може бути вибрана з тіадіазольної, тіазол-2ільної, тіазол-4-ільної, тіазол-5-ільної, ізотіазол-3-ільної, ізотіазол-4-ільної, ізотіазол-5-ільної, оксазол-2-ільної, оксазол-4-ільної, оксазол-5-ільної, ізоксазол-3-ільної, ізоксазол-4-ільної, ізоксазол-5-ільної, 1,2,4-оксадіазол-3-ільної, 1,2,4-оксадіазол-5-ільної, 1,2,5-оксадіазол-3-ільної, бензоксазол-2-ільної, бензоксазол-4-ільної, бензоксазол-5-ільної, бензоізоксазол-3-ільної, бензоізоксазол-4-ільної, бензоізоксазол-5-ільної, 1,2,5-оксадіазол-4-ільної, 1,3,4-оксадіазол-2ільної, 1,2,4-тіадіазол-3-ільної, 1,2,4-тіадіазол-5-ільної, 1,3,4-тіадіазол-2-ільної, ізотіазол-3ільної, ізотіазол-4-ільної, ізотіазол-5-ільної, бензоізотіазол-3-ільної, бензоізотіазол-4-ільної, бензоізотіазол-5-ільної, 1,2,5-тіадіазол-3-ільної, 1-імідазолільної, 2-імідазолільної, 1,2,5тіадіазол-4-ільної, 4-імідазолільної, бензоімідазол-4-ільної, 1-піролільної, 2-піролільної, 3піролільної, 2-фуранільної, 3-фуранільної, 2-тієнільної, 3-тієнільної, 2-піридильної, 3піридильної, 4-піридильної, 2-піранільної, 3-піранільної, 4-піранільної, 2-піримідинільної, 4піримідинільної, 5-піримідинільної, пірид-2-ильної, пірид-3-ильної, пірид-4-ильної, пірид-5ильної, пірид-6-ильної, 3-піридазинільної, 4-піридазинільної, 2-піразинільної, 1-піразолільної, 3піразолільної, 4-піразолільної, 1,2,3-триазол-4-ільної, 1,2,3-триазол-5-ільної, 1,2,4-триазол-3 6 UA 113160 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ільної, 1,2,4-триазол-5-ільної, 1H-тетразол-2-ільної, 1H-тетразол-3-ільної, тетразолільної, акридильної, феназинільної, карбазолільної, феноксазинільної, індолізинової, 2-індолільної, 3індолільної, 4-індолільної, 5-індолільної, 6-індолільної, 7-індолільної, 1-ізоіндолільної, 3ізоіндолільної, 4-ізоіндолільної, 5-ізоіндолільної, 6-ізоіндолільної, 7-ізоіндолільної, 2індолінільної, 3-індолінільної, 4-індолінільної, 5-індолінільної, 6-індолінільної, 7-індолінільної, бензо[b]фуранільної, бензофуразанової, бензотіофуразанової, бензотриазол-1-ільної, бензотриазол-4-ільної, бензотриазол-5-ільної, бензотриазол-6-ільної, бензотриазол-7-ільної, бензотриазинової, бензо[b]тіофенільної, бензімідазолільної, бензотіазолільної, хіназолінільної, хіноксазолінільної, цинолінової, хінолінільної, тетрагідрохінолінільної, ізохінолінільної, або тетрагідроізохінолінільної, пуринової, фталазинової, птеридинової, тіатетраазаіндольної, тіатриазаіндольної, ізотіазолoпіразинової, 6-піримідинільної, 2,4-диметокси-6-піримідинільної, бензімідазол-2-ільної, 1H-бензімідазолільної, бензімідазол-4-ільної, бензімідазол-5-ільної, бензімідазол-6-ільної, бензімідазол-7-ільної, тетразольної, тетрагідро-тієнo[3,4-d]імідазол-2онової, піразолo[5,1-c][1,2,4]триазинової, ізотіазолoпіримідинової, піразолoтриазинової, піразолoпіримідинової, імідазопіридазинової, імідазопіримідинової, імідазопіридинової, імідазолoтриазинової, триазолoтриазинової, триазолoпіридинової, триазолoпіразинової, триазолoпіримідинової, або триазолoпіридазинової групи. Ця гетероциклічна група може бути заміщена одним або декількома замісниками R’, де R’ має значення, вказані вище; гетероциклільна група означає 3 - 8-членну гетероциклічну неароматичну групу, яка містить щонайменше один гетероатом, вибраний з O, N, і S, де гетероциклільна група може бути сконденсована з іншим неароматичним кільцем і група може бути заміщена одним або декількома замісниками R’, де R’ має значення, вказані вище; C 3-C8-гетероциклільний залишок може бути вибраний із групи, яка включає морфолін-4-іл, піперазиніл, ізоксазолідин-2-іл, 1алкілпіперазин-4-іл, піролідиніл, піролідино, піперидиніл, піперидино, піперазиніл, піперазино, морфолініл, морфолін, тіоморфолініл, тіоморфоліно, тетрагідрофураніл, тетрагідротіофураніл, тетрагідропіраніл, і піраніл; ізоксазолідин. З метою дотримання максимальної стислості визначень, в наступних абзацах “алкіл” слід розуміти як такий, що охоплює алкіл, алкеніл і алкініл. В контексті даного винаходу, алкільна група, якщо не вказано інакше, означає лінійний або розгалужений C1-C6-алкіл, краще лінійний або розгалужений ланцюг з одного – п’яти атомів вуглецю; алкенільна група, якщо не вказано інакше, означає лінійний або розгалужений C2-C6алкеніл; і алкінільна група, якщо не вказано інакше, означає лінійну або розгалужену C2-C6алкінільну групу, яка може бути заміщена одним або декількома замісниками R’. C1-C6-алкільний, C2-C6-алкенільний і C2-C6-алкінільний залишок може бути вибраний із групи, яка включає -CH3, -C2H5, -CH=CH2, -C≡CH, -C3H7, -CH(CH3)2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, CH=CH-CH3, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -C6H13, -C(R’)3, C2(R’)5, -CH2-C(R’)3, -C3(R’)7, -C2H4-C(R’)3, -C2H4-CH=CH2, -CH=CH-C2H5, -CH=C(CH3)2, -CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH2, -C2H4-C≡CH, -C≡C-C2H5, -CH2-C≡C-CH3, -C≡C-CH=CH2, -CH=CH-C≡CH, -C≡C-C≡CH, -C2H4-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -C3H6-CH=CH2, -CH=CH-C3H7, -C2H4-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -CH2-CH=C(CH3)2, C(CH3)=C(CH3)2, -C3H6-C≡CH, -C≡C-C3H7, -C2H4-C≡C-CH3, -CH2-C≡C-C2H5, -CH2-C≡C-CH=CH2, -CH2-CH=CH-C≡CH, -CH2-C≡CC≡CH, -C≡C-CH=CH-CH3, -CH=CH-C≡C-CH3, -C≡C-C≡C-CH3, -C≡C-CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH2-C≡CH, -C≡C-CH2-C≡CH, -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH-C≡CH, -CH=C(CH3)-C≡CH, -C≡C-C(CH3)=CH2, -C3H6-CH(CH3)2, -C2H4-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-C4H9, -CH2-CH(CH3)-C3H7, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2, -CH2-C(CH3)2-C2H5, -C(CH3)2-C3H7, -C(CH3)2-CH(CH3)2, -C2H4-C(CH3)3, -CH(CH3)-C(CH3)3, -C4H8CH=CH2, -CH=CH-C4H9, -C3H6-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-C3H7, -C2H4-CH=CH-C2H5, -CH2C(CH3)=C(CH3)2, -C2H4-CH=C(CH3)2, -C4H8-C≡CH, -C≡C-C4H9, -C3H6-C≡C-CH3, -CH2-C≡C-C3H7, і -C2H4-C≡C-C2H5; арилалкільна група означає лінійний або розгалужений C1-C6-алкіл, заміщений щонайменше однією арильною групою, визначеною в даній заявці. Ілюстративні арилалкільні групи 7 UA 113160 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 включають бензил, фенілетил, 4-гідроксибензил, 3-фторбензил, 2-фторфенілетил тощо. Ця арилалкільна група може бути заміщена одним або декількома замісниками R’, де R’ має значення, вказані вище; циклоалкільна група означає неароматичну кільцеву систему, що містить від трьох до восьми атомів вуглецю, краще від чотирьох до восьми атомів вуглецю, де один або декілька атомів вуглецю в кільці можуть бути замінені групою E, E означає O, S, SO, SO2, N, або NR’’, R’’ має значення, вказані вище; C3-C8-циклоалкільний залишок може бути вибраний із групи, яка включає -цикло-C3H5, -цикло-C4H7, -цикло-C5H9, -цикло-C6H11, -цикло-C7H13, -цикло-C8H15, морфолін-4-іл, піперазиніл, і 1-алкілпіперазин-4-іл. Ця циклоалкільна група може бути заміщена одним або декількома замісниками R’, де R’ має значення, вказані вище; термін “карбоциклоалкіл”, у випадку його використання, визначає неароматичну кільцеву систему, що містить від трьох до восьми атомів вуглецю, краще від чотирьох до восьми атомів вуглецю, більш краще від п’яти до семи атомів вуглецю, і найкраще шість атомів вуглецю, тобто циклогексильне кільце. Карбоциклоалкільна група не містить гетероатомів в кільці. Ця карбоциклоалкільна група може бути заміщена одним або декількома замісниками R’, де R’ має значення, вказані вище; термін “гетероциклоалкіл”, у випадку його використання, визначає циклоалкільну групу відповідно до вищенаведеного визначення, де один або декілька атомів вуглецю в кільці замінені на O, S, SO, SO2, N, або NR’’, R’’ має значення, вказані вище. Кращим гетероциклоалкілом або гетероциклілом є морфолін-4-іл, піперазиніл і 1-алкілпіперазин-4-іл; алкокси група означає O-алкільну групу, причому алкільна група має значення, вказані вище; алкокси група краще означає метокси, етокси, ізопропокси, т-бутокси або пентокси групу; алкілтіо група означає S-алкільну групу, причому алкільна група має значення, вказані вище; галогеналкільна група означає алкільну групу відповідно до вищенаведеного визначення, заміщену одним або декількома атомами галогену, краще заміщену одним - п’ятьма атомами 10 10 10’ 10 10’ 10’’ 10 галогену, галогеналкільна група краще означає -C(R )3, -CR (R )2, -CR (R )R , -C2(R )5, 10 10’ 10’ 10 10’ 10 10’ 10’’ 10 10 CH2-C(R )3, -C(R )2-CH(R )2, -CH2-CR (R )2, -CH2-CR (R )R , -C3(R )7, або -C2H4-C(R )3, 10 10’ 10’’ де R , R , R означають F, Cl, Br або I, краще F; більш краще, галогеналкіл означає CF3. галогенарильна група означає арильну групу відповідно до вищенаведеного визначення, заміщену одним або декількома атомами галогену, краще заміщену одним - п’ятьма атомами галогену; галогенарилалкільна група означає лінійний або розгалужений C1-C6-алкіл, заміщений щонайменше однією галогенарильною групою, визначеною в даній заявці; гідроксіалкільна група означає HO-алкільну групу, алкільна група має значення, вказані вище; галогеналкокси група означає алкокси групу відповідно до вищенаведеного визначення, заміщену одним або декількома атомами галогену, краще заміщену одним - п’ятьма атомами 10 10 10’ 10 10’ 10’’ галогену, галогеналкокси група краще означає -OC(R )3, -OCR (R )2, -OCR (R )R , 10 10 10 10’ 10 10’ 10’’ 10 10 OC2(R )5, -OCH2-C(R )3, -OCH2-CR (R )2, -OCH2-CR (R )R , -OC3(R )7 або -OC2H4-C(R )3, 10 10’ 10’’ де R , R , R означають F, Cl, Br або I, краще F; гідроксіалкіламіно група означає (HO-алкіл)2-N- групу або HO-алкіл-NH- групу, алкільна група має значення, вказані вище; алкіламіно група означає HN-алкільну або N-диалкільну групу, алкільна група має значення, вказані вище; галоген або галогенова група означає фтор, хлор, бром, або йод; краще хлор або фтор; Сполуки, які мають нескінченні ланцюги, які складаються, наприклад, з повторюваних ланок R’ і R’’ і подібних, не охоплюються даним винаходом. Таким чином, найдовший ланцюг, 1 допустимий для кожного бічного ланцюга R , Ar, Z і Y сполук згідно з винаходом, являє собою три з'єднаних замісника R’ і/або R’’, наприклад R’, який заміщений R’’, додатково заміщеним R’ або т.п. Відповідно, слід розуміти, що олігомерні або полімерні бічні ланцюги, що містять більше, ніж вказано вище, повторюваних одиниць R’ і/або R’’, не входять в обсяг даного винаходу. Структурні складові, які необов’язково заміщені, як зазначено в даному описі, можуть бути заміщені, якщо не вказано інакше, в будь-якому хімічно можливому положенні. В варіантах здійснення даного винаходу, Ar краще не означає , 55 8 UA 113160 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 який може бути необов’язково заміщеним, і де X означає N або C і де q і r незалежно можуть мати значення 0 або 1; крім того, в варіантах здійснення даного винаходу Ar краще не є необов’язково заміщеним карбоциклоалкілом, більш краще не є необов’язково заміщеним циклобутилом. Таким чином, краще, вищезгадані групи виключаються за допомогою дисклеймера з визначення Ar. В варіантах здійснення даного винаходу, R’ краще не означає CONHR’’ і/або R’’ краще не означає гетероарил. Таким чином, краще, вишщезгадані групи виключаються за допомогою дисклеймера з визначення Ar. В кращих варіантах даного винаходу, Z вибраний із групи, яка включає галоген, -CR’’O, N(R’’)2, -CN, -C(S)R’’, -N=C(R’)2, -CO2R’’, -NR’CO2R’’, -CONHR’’, -CON(R’’)2, -COSR’’, -CSNHR’’, CSN(R’’)2, -SO2-алкіл, -SO2-галоалкіл, -SO2NHR’’, -SO2(NR’’)2, аміно і -SO2R’’; більш краще Z вибраний із групи, яка включає водень, галоген, -C(O)гетероцикліл, -C(O)-R’заміщений арилалкіл, C(S)гетероцикліл, -NH2, -NHCO-C1-4алкіл, -NHCOH, -NHCO-C1-4галоалкіл, NHCO-NHNH-CO-C1-4алкіл, -NHCO-NHN=C1-4алкіл, -NH-COO-C1-4алкіл, COOH, CONH2, CONHNH2, -CN, -C(S)NH2, -C(S)NH-C1-4алкіл, -C(S)N(C1-4алкіл)2, -N=C(-O-C1-4алкіл)-C1-4галоалкіл, -N=C(-O-C1-4алкіл)-C1-4алкіл, -CO2-C1-4алкіл, - -CONH-C1-4алкіл, -CONH-арилалкіл, -CONHциклоалкіл, -CON(C1-4алкіл)2, -CON(C1-4алкіл)-O-C1-4алкіл, і -COS-C1-4алкіл; більш краще Z вибраний із групи, яка включає галоген, -C(O)гетероцикліл, C(S)гетероцикліл, -NH2, -NH-COO-C1-4алкіл, -CN, -C(S)NH2, -C(S)NH-C1-4алкіл, -C(S)N(C1-4алкіл)2, -N=C(-O-C14алкіл)-C1-4галоалкіл, -N=C(-O-C1-4алкіл)-C1-4алкіл, -CO2-C1-4алкіл, - -CONH-C1-4алкіл, -CONHарилалкіл, -CONH-циклоалкіл, -CON(C1-4алкіл)2, -CON(C1-4алкіл)-O-C1-4алкіл, і -COS-C1-4алкіл; ще більш краще Z вибраний із групи, яка включає хлор, бром, -C(O)морфолініл, -C(O)піперазиніл, -C(O)-(N-C1-4алкіл-піперазиніл), -C(O)-(N-арилалкіл-піперазиніл), -C(O)-піролідиніл, C(O)-ізоксазолідиніл, -NH2, -NH-COO-C1-4алкіл, -CN, -C(S)NH2, -C(S)NH-C1-4алкіл, -N=C(-O-C1-CO2-C1-4алкіл, -CONH-C1-4алкіл, -CONH-(трифторметил-заміщений 4алкіл)-C1-4галоалкіл, бензил), -CONH-C5-7циклоалкіл, -CON(C1-4алкіл)2, -CON(C1-4алкіл)-O-C1-4алкіл, і -COS-C1-4алкіл; ще більш краще Z вибраний із групи, яка включає водень, хлор, бром, - -C(O)морфолініл, C(S)піперидиніл, -C(O)-піперазиніл, -C(O)-(N-C1-4алкіл-піперазиніл), -C(O)-(N-арилалкілпіперазиніл), -C(O)-NH2, -C(O)-NHNH2, -COOH, -C(O)-піролідиніл, -C(O)-ізоксазолідиніл, -NH2, NH-COO-C1-4алкіл, -CN, -C(S)NH2, -C(S)NH-C1-4алкіл, -N=C(-O-C1-4алкіл)-C1-4галоалкіл, -CO2-C1-CONH-C1-4алкіл, -CONH-R’-заміщений бензил, -CONH-(трифторметил-заміщений 4алкіл, бензил), -CONH-C5-7циклоалкіл, -CON(C1-4алкіл)2, -CON(C1-4алкіл)-O-C1-4алкіл, і -COS-C1-4алкіл, NHCO-трифторметил, -NHCO-метил, -NHCOH, -NHCO-NHNH-CO-метил, -NHCO-NHN=ізопропіл; ще більш краще Z вибраний із групи, яка включає хлор, бром, -C(O)морфолініл, -C(O)піперазиніл, -C(O)-(N-C1-4алкіл-піперазиніл), -C(O)-(N-арилалкіл-піперазиніл), -C(O)-піролідиніл, C(O)-ізоксазолідиніл, -NH2, -NH-COO-C1-4алкіл, -CN, -C(S)NH2, -C(S)NH-C1-4алкіл, -N=C(-O-C1-CO2-C1-4алкіл, -CONH-C1-4алкіл, -CONH-(трифторметил-заміщений 4алкіл)-C1-4галоалкіл, бензил), -CONH-C5-7циклоалкіл, -CON(C1-4алкіл)2, -CON(C1-4алкіл)-O-C1-4алкіл, і -COS-C1-4алкіл; ще більш краще Z вибраний із групи, яка включає водень, бром, -C(O)-морфолін-4-іл, -C(S)морфолін-4-іл, -C(O)-піперидин-4-іл, -COOH, -CONH2, -CONHNH2, -CONHNH-CO-метил, -CONH(2,4,6-триметоксифеніл)метил, -CONHN=ізопропіл, -NH-CO-метил, -NH-CO-трифторметил, -NHCOH, -C(O)-(N-метил-піперазин-4-іл), -C(O)-(4-[хлорбензил]-піперазин-1-іл), -C(O)-піролідиніл, C(O)-ізоксазолідиніл, -NH2, -NH-COO-метил, -CN, -C(S)NH2, -C(S)NH-метил, -N=C(-O-метил)трифторметил, -CO2-C1-3алкіл, -CONH-метил, -CONH-(трифторметил-заміщений бензил), CONH-циклогексил, -CON(метил)2, -CON(метил)-O-метил, і -COS-метил; ще більш краще Z вибраний із групи, яка включає бром, -C(O)-морфолін-4-іл, -C(O)-(Nметил-піперазин-4-іл), -C(O)-(4-[хлорбензил]-піперазин-1-іл), -C(O)-піролідиніл, -C(O)ізоксазолідиніл, -NH2, -NH-COO-метил, -CN, -C(S)NH2, -C(S)NH-метил, -N=C(-O-метил)трифторметил, -CO2-C1-3алкіл, -CONH-метил, -CONH-(трифторметил-заміщений бензил), CONH-циклогексил, -CON(метил)2, -CON(метил)-O-метил, і -COS-метил; навіть ще більш краще Z вибраний із групи, яка включає бром, -C(O)-ізоксазолідиніл, -N=C(O-метил)-трифторметил, -CO2-метил, -CO2-етил, -CO2-ізопропіл, -CONH-метил, -CON(метил)2, CON(метил)-O-метил, і -COS-метил; найбільш краще Z вибраний із групи, яка включає бром, -CO2-метил, -CO2-етил, -CO2ізопропіл, і -COS-метил. 1 В кращих варіантах даного винаходу, R вибраний із групи, яка включає арил, який необов’язково заміщений одним або декількома замісниками R’, гетероарил, який необов’язково заміщений одним або декількома замісниками R’, циклоалкіл, який необов’язково заміщений одним або декількома замісниками R’, і C1-4алкіл, необов’язково заміщений групою, 9 UA 113160 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 вибраною із групи, яка включає трифторметил, гідроксил, метокси, тетрагідропіраніл, морфолініл, піридил, піридиніл, фторфеніл і тетрагідрофураніл; 1 в інших кращих варіантах здійснення даного винаходу, R вибраний із групи, яка включає арил, який необов’язково заміщений одним або декількома замісниками R’, гетероарил, який необов’язково заміщений одним або декількома замісниками R’, циклоалкіл, який необов’язково заміщений одним або декількома замісниками R’, і C 1-4алкіл, необов’язково заміщений, групою, вибраною із групи, яка включає трифторметил, метокси, тетрагідропіраніл, морфолініл, піридил і тетрагідрофураніл; 1 більш краще R вибраний із групи, яка включає феніл, який необов’язково заміщений одним або декількома замісниками R’, піридил, який необов’язково заміщений одним або декількома замісниками R’, піримідил, який необов’язково заміщений одним або декількома замісниками R’, тієніл, який необов’язково заміщений одним або декількома замісниками R’, тіазоліл, який необов’язково заміщений одним або декількома замісниками R’, 1,1-діоксо-тетрагідротієніл, 2,2,2-трифторетил, ізопропіл, ізобутил, 2-піперидин-4-ілетил, 2-гідроксіетил, 2-метоксіетил, тетрагідропіран-4-ілметил, 2-морфоліноетил, піридин-2-ілметил, 2-фторфенілметил, 6етоксипіримідин-4-ілметил і тетрагідрофуран-2-ілметил; 1 більш краще R вибраний із групи, яка включає феніл, який необов’язково заміщений одним або декількома замісниками R’, піридил, який необов’язково заміщений одним або декількома замісниками R’, піримідил, який необов’язково заміщений одним або декількома замісниками R’, тієніл, який необов’язково заміщений одним або декількома замісниками R’, 1,1-діоксотетрагідротієніл, 2,2,2-трифторетил, ізопропіл, ізобутил, 2-метоксіетил, тетрагідропіран-4ілметил, 2-морфоліноетил, піридин-2-ілметил і тетрагідрофуран-2-ілметил; 1 ще більш краще R вибраний із групи, яка включає феніл, який необов’язково заміщений одним або декількома замісниками, індивідуально вибраними з трифторметилу, фтору, хлору, брому, йоду, нітро, NH2, -CN, -NHCO-C1-4-алкілу, метокси, C1-4-алкілу, -SO2NH2, або -SO2NH-C1-4алкілу; піридил, який необов’язково заміщений одним або декількома з вищевказаних замісників для фенілу; піримідил, який необов’язково заміщений одним або декількома з вищевказаних замісників для фенілу; тієніл, який необов’язково заміщений одним замісником–COO-C1-4алкіл; тіазоліл, який необов’язково заміщений одним замісником, вибраним з -COO-C1-4алкілу або фторфенілу; 1,1-діоксо-тетрагідротієнілу, 2,2,2-трифторетилу, ізопропілу, ізобутилу, 2піперидин-4-ілетилу, 2-гідроксіетилу, 2-метоксіетилу, тетрагідропіран-4-ілметилу, 2морфоліноетилу, піридин-2-ілметилу, 2-фторфенілметилу, 6-етоксипіримідин-4-ілметилу і тетрагідрофуран-2-ілметилу; 1 ще більш краще R вибраний із групи, яка включає феніл, який необов’язково заміщений одним або декількома замісниками індивідуально вибраними з трифторметилу, фтору, хлору, брому, нітро, NH2, -CN, -NHCO-C1-4-алкілу, метокси, C1-4-алкілу, -SO2NH2, або -SO2NH-C1-4алкілу; піридил, який необов’язково заміщений одним або декількома з вищевказаних замісників для фенілу; піримідил, який необов’язково заміщений одним або декількома з вищевказаних замісників для фенілу; тієніл, який необов’язково заміщений одним замісником–COO-C14алкілом; 1,1-діоксо-тетрагідротієніл, 2,2,2-трифторетил, ізопропіл, ізобутил, 2-метоксіетил, тетрагідропіран-4-ілметил, 2-морфоліноетил, піридин-2-ілметил і тетрагідрофуран-2-ілметил; 1 навіть ще більш краще R вибраний із групи, яка включає феніл, який необов’язково заміщений одним або декількома замісниками, індивідуально вибраними з трифторметилу, фтору, хлору, брому, йоду, нітро, NH2, -CN, -NHCO-C1-4-алкілу, метокси, C1-4-алкілу, -SO2NH2, або -SO2NH-C1-4-алкілу; піримідил, який необов’язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з метилу, метокси або трифторметилу; тієніл, заміщений одним замісником–COO-метилом, тіазоліл, який необов’язково заміщений одним замісником, вибраним з –COO-етилу або 4-фторфенілу, 1,1-діоксо-тетрагідротієніл, 2,2,2-трифторетил, ізопропіл, ізобутил, 2-піперидин-4-ілетил, 2-гідроксіетил, 2-метоксіетил, тетрагідропіран-4ілметил, 2-морфоліноетил, піридин-2-ілметил, 2-фторфенілметил, 6-етоксипіримідин-4-ілметил і тетрагідрофуран-2-ілметил; 1,1-діоксо-тетрагідротієніл, 2,2,2-трифторетил, ізопропіл, ізобутил, 2-метоксіетил, тетрагідропіран-4-ілметил, 2-морфоліноетил, піридин-2-ілметил і тетрагідрофуран-2-ілметил; 1 навіть ще більш краще R вибраний із групи, яка включає феніл, який необов’язково заміщений одним або декількома замісниками, індивідуально вибраними з фтору, хлору, брому, нітро, NH2, -CN, -NHCO-C1-4-алкілу, метокси, трет-бутилу, -SO2NH2, або -SO2NH-ізопропілу; піридил; піримідил, який необов’язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з метилу або трифторметилу; тієніл, який необов’язково заміщений одним замісником-COO-метилом, 1,1-діоксо-тетрагідротієніл, 2,2,2-трифторетил, ізопропіл, ізобутил, 2 10 UA 113160 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 метоксіетил, тетрагідропіран-4-ілметил, 2-морфоліноетил, піридин-2-ілметил і тетрагідрофуран2-ілметил; 1 навіть ще більш краще R вибраний із групи, яка включає феніл, 2-фторфеніл, 2метоксифеніл, 2-хлорфеніл, 2-бромфеніл, 2-йодфеніл, 2-нітрофеніл, 2-ціанофеніл, 2амінофеніл, 4-трифторметоксифеніл, 4-метилсульфонілфеніл, 4-хлорфеніл, 4-фторфеніл, 4трет-бутилфеніл, 4-нітрофеніл, 4-ціанофеніл, 3-трифторметилфеніл, 3-фторфеніл, 3-хлорфеніл, 3-ціанофеніл, 4-ацетамідо-феніл, 3-ацетамідо-феніл, 2-ацетамідо-феніл, 3-аміносульфонілфеніл, 3-(ізопропіламіно)сульфоніл-феніл, 3-нітрофеніл, 3-амінофеніл, 2,4-дифторфеніл, 2,4дихлорфеніл, 2,6-дихлорфеніл, 2,3-дихлорфеніл, 3-хлор-5-трифторметилфеніл, 3,5дифторфеніл, 3,5-дихлорфеніл, 2,3,5,6-тетрафторфеніл, 2-піридил; 3-піридил; 4-піридил; 4трифторметил-піримід-2-ил, 6-етоксил-піримід-4-ил, 2,6-диметил-піримід-4-ил, 2метоксикарбоніл-тієн-3-іл, 4-етоксикарбоніл-тіазол-2-іл, 4-(4-фторфеніл)тіазол-2-іл, 1,1-діоксотетрагідротієніл, 2,2,2-трифторетил, ізопропіл, ізобутил, 2-піперидин-4-ілетил, 2-гідроксіетил, 2метоксіетил, тетрагідропіран-4-ілметил, 2-морфоліноетил, піридин-2-ілметил, 2фторфенілметил, 6-етоксипіримідин-4-ілметил і тетрагідрофуран-2-ілметил; 1,1-діоксотетрагідротієніл, 2,2,2-трифторетил, ізопропіл, ізобутил, 2-метоксіетил, тетрагідропіран-4ілметил, 2-морфоліноетил, піридин-2-ілметил і тетрагідрофуран-2-ілметил; 1 навіть ще більш краще R вибраний із групи, яка включає феніл, 2-фторфеніл, 2метоксифеніл, 2-хлорфеніл, 2-бромфеніл, 2-нітрофеніл, 2-амінофеніл, 4-фторфеніл, 4-третбутилфеніл, 3-фторфеніл, 3-хлорфеніл, 3-ціанофеніл, 3-ацетамідо-феніл, 2-ацетамідо-феніл, 3аміносульфоніл-феніл, 3-(ізопропіламіно)сульфоніл-феніл, 3-нітрофеніл, 3-амінофеніл, 2,4дифторфеніл, 3,5-дифторфеніл, 3,5-дихлорфеніл, 2,3,5,6-тетрафторфеніл, 2-піридил; 3-піридил; 4-піридил; 4- трифторметил-піримід-2-ил, 2,6-диметил-піримід-4-ил, 2-метоксикарбоніл-тієн-3-іл, 1,1-діоксо-тетрагідротієніл, 2,2,2-трифторетил, ізопропіл, ізобутил, 2-метоксіетил, тетрагідропіран-4-іл-метил, 2-(морфолін-4-іл)-етил, і тетрагідрофуран-2-іл-метил; 1 навіть ще більш краще R вибраний із групи, яка включає феніл, 2-фторфеніл, 2-хлорфеніл, 2-метоксифеніл, 2-нітрофеніл, 2-амінофеніл, 4-фторфеніл, 3-фторфеніл, 3-хлорфеніл, 3ціанофеніл, 3-ацетамідо-феніл, 3-нітрофеніл, 3-амінофеніл, 3,5-дифторфеніл, 3,5-дихлорфеніл, 2-піридил; 3-піридил; 4-піридил; 2-метоксикарбоніл-тієн-3-іл, 2,2,2-трифторетил, ізобутил, і тетрагідрофуран-2-іл-метил; 1 навіть ще більш краще R вибраний із групи, яка включає феніл, 2-фторфеніл, 2метоксифеніл, 2-нітрофеніл, 2-амінофеніл, 4-фторфеніл, 3-фторфеніл, 3-хлорфеніл, 3ціанофеніл, 3-ацетамідо-феніл, 3-нітрофеніл, 3-амінофеніл, 3,5-дифторфеніл, 3,5-дихлорфеніл, 2-піридил; 3-піридил; 4-піридил; 2-метоксикарбоніл-тієн-3-іл, 2,2,2-трифторетил, ізобутил, і тетрагідрофуран-2-іл-метил. В кращих варіантах даного винаходу, Ar вибраний із групи, яка включає феніл і піридил, який може бути заміщений одним або декількома замісниками R’; більш краще Ar вибраний із групи, яка включає феніл і піридил, який може бути заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з фтору, метокси або хлору; більш краще Ar вибраний із групи, яка включає феніл і піридил, який може бути заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з фтору або хлору; також більш краще Ar вибраний із групи, яка включає феніл, 2,6-дифторфеніл, 2-хлор-6фторфеніл, 2-хлор-6-метоксифеніл, 2-фторфеніл, 3-фторфеніл, 2-хлорфеніл, 4-хлорфеніл, 4метоксифеніл, 2,6-дихлорфеніл, 3,4-дихлорфеніл, 2,4-дихлорфеніл, 3-фторпіридин-4-іл, 3,5дихлорпіридин-4-іл і 3-хлор-5-фторпіридин-4-іл; ще більш краще Ar вибраний із групи, яка включає феніл, 2,6-дифторфеніл, 2-хлор-6фторфеніл, 2-хлор-6-метоксифеніл, 2-фторфеніл, 2-хлорфеніл, 2,6-дихлорфеніл, 2,4дихлорфеніл, 3-фторпіридин-4-іл, 3,5-дихлорпіридин-4-іл і 3-хлор-5-фторпіридин-4-іл; ще більш краще Ar вибраний із групи, яка включає феніл, 2-хлор-6-фторфеніл, 2-фторфеніл, 2-хлорфеніл, 2,6-дихлорфеніл, 2,4-дихлорфеніл, 3-фторпіридин-4-іл, 3,5-дихлорпіридин-4-іл і 3хлор-5-фторпіридин-4-іл. В кращих варіантах даного винаходу, Y вибраний із групи, яка включає H, галоалкіл, і складний алкіловий ефір, який може бути заміщений одним або декількома замісниками R’; більш краще Y вибраний із групи, яка включає H, і галоалкіл, який може бути заміщений одним або декількома замісниками R’; більш краще Y вибраний із групи, яка включає H, пентафторетил, трифторметил і метоксикарбоніл; ще більш краще Y вибраний із групи, яка включає H, трифторметил і метоксикарбоніл. В кращих варіантах даного винаходу, R’ незалежно вибраний із групи, яка включає H, метил, етил, пропіл, бутил, ізопропіл, трет-бутил, морфолініл, піперазиніл, циклогексил, піролідиніл, 11 UA 113160 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 CF3, F, Cl, Br, метокси, тетрагідропіраніл, ізоксазолідиніл, нітро, -NH2, ацетамідо, -SO2NH2, SO2NHiPr і -COO-метил; більш краще R’ незалежно вибраний із групи, яка включає H, метил, етил, пропіл, бутил, ізопропіл, трет-бутил, CF3, F, Cl, метокси, тетрагідропіраніл, ізоксазолідиніл, нітро, -NH2, і -COOметил. В кращих варіантах даного винаходу, R’’ незалежно вибраний із групи, яка включає H, трифторметил, метокси, NH2, і метил. Особливо кращими сполуками даного винаходу є сполуки нижченаведених прикладів даного винаходу, більш краще сполуки нижченаведених прикладів 1, 3, 5, 10, 11, 12, 14, 21, 28, 32, 42, 43, 48, 50, 62, 63, 65, 68, 84, 89, 90, 95, 109, 110, 112, 118, 126, 128, 130, 132, 136, 137, 140, 145, B-3, B-6, B-9, B-11, B-12, B-13, B-31, B-32, B-37, B-38, B-41, B-45, B-47, B-61, B-62, B-64, B-67, B68, B-69, B-70, B-71, B-75, B-76, B-77, B-78, B-82, B-84, B-89, B-90, B-92, B-95, B-96, і B-98, найбільш краще сполуки нижченаведених прикладів 1, 3, 5, 11, 42, 50, 84, 95, 109, 126, 128, 130, 132, 140, 145, B-6, B-31, B-32, B-37, B-38, B-41, B-45, B-61, B-68,B-71, B-75, і B-84. Очевидно, що вищезазначені кращі варіанти здійснення, що стосуються залишків X, Y, Ar, 1 R , R’ і R’’, можуть бути об’єднані з одержанням додаткових більш кращих варіантів здійснення. Деякими прикладами таких комбінацій є, без обмеження винаходу цими окремими комбінаціями: Сполука згідно з даним винаходом, де 1 R вибраний із групи, яка включає феніл, який необов’язково заміщений одним або декількома замісниками індивідуально вибраними з трифторметилу, фтору, хлору, брому, нітро, NH2, -CN, -NHCO-C1-4-алкілу, метокси, C1-4-алкілу, -SO2NH2, або -SO2NH-C1-4-алкілу; піридил, який необов’язково заміщений одним або декількома з вищевказаних замісників для фенілу; піримідил, який необов’язково заміщений одним або декількома з вищевказаних замісників для фенілу; тієніл, який необов’язково заміщений одним замісником-COO-C1-4алкілом; 1,1-діоксотетрагідротієніл, 2,2,2-трифторетил, ізопропіл, ізобутил, 2-метоксіетил, тетрагідропіран-4ілметил, 2-морфоліноетил, піридин-2-ілметил і тетрагідрофуран-2-ілметил; Ar вибраний із групи, яка включає феніл і піридил, який може бути заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з фтору або хлору; Z вибраний із групи, яка включає галоген, -C(O)гетероцикліл, C(S)гетероцикліл, -NH2, -NHCOO-C1-4алкіл, -CN, -C(S)NH2, -C(S)NH-C1-4алкіл, -C(S)N(C1-4алкіл)2, -N=C(-O-C1-4алкіл)-C14галоалкіл, -N=C(-O-C1-4алкіл)-C1-4алкіл, -CO2-C1-4алкіл, - -CONH-C1-4алкіл, -CONH-арилалкіл, CONH-циклоалкіл, -CON(C1-4алкіл)2, -CON(C1-4алкіл)-O-C1-4алкіл, і -COS-C1-4алкіл; Y вибраний із групи, яка включає H, трифторметил і метоксикарбоніл. Сполука згідно з даним винаходом, де 1 R вибраний із групи, яка включає феніл, який необов’язково заміщений одним або декількома замісниками індивідуально вибраними з фтору, хлору, брому, нітро, NH 2, -CN, NHCO-C1-4-алкілу, метокси, трет-бутилу, -SO2NH2, або -SO2NH-ізопропілу; піридил; піримідил, який необов’язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з метилу або трифторметилу; тієніл, який необов’язково заміщений одним замісником-COO-метилом, 1,1діоксо-тетрагідротієніл, 2,2,2-трифторетил, ізопропіл, ізобутил, 2-метоксіетил, тетрагідропіран-4ілметил, 2-морфоліноетил, піридин-2-ілметил і тетрагідрофуран-2-ілметил; Ar вибраний із групи, яка включає феніл, 2,6-дифторфеніл, 2-хлор-6-фторфеніл, 2-хлор-6метоксифеніл, 2-фторфеніл, 2-хлорфеніл, 2,6-дихлорфеніл, 2,4-дихлорфеніл, 3-фторпіридин-4іл, 3,5-дихлорпіридин-4-іл і 3,5-дифторпіридин-4-іл; Z вибраний із групи, яка включає хлор, бром, -C(O)морфолініл, -C(O)-піперазиніл, -C(O)-(NC1-4алкіл-піперазиніл), -C(O)-(N-арилалкіл-піперазиніл), -C(O)-піролідиніл, -C(O)-ізоксазолідиніл, -NH2, -NH-COO-C1-4алкіл, -CN, -C(S)NH2, -C(S)NH-C1-4алкіл, -N=C(-O-C1-4алкіл)-C1-4галоалкіл, CO2-C1-4алкіл, -CONH-C1-4алкіл, -CONH-(трифторметил-заміщений бензил), -CONH-C57циклоалкіл, -CON(C1-4алкіл)2, -CON(C1-4алкіл)-O-C1-4алкіл, і -COS-C1-4алкіл; Y вибраний із групи, яка включає H, трифторметил і метоксикарбоніл. Сполука згідно з даним винаходом, де 1 R вибраний із групи, яка включає феніл, 2-фторфеніл, 2-метоксифеніл, 2-хлорфеніл, 2бромфеніл, 2-нітрофеніл, 2-амінофеніл, 4-фторфеніл, 4-трет-бутилфеніл, 3-фторфеніл, 3хлорфеніл, 3-ціанофеніл, 3-ацетамідо-феніл, 2-ацетамідо-феніл, 3-аміносульфоніл-феніл, 3(ізопропіламіно)сульфоніл-феніл, 3-нітрофеніл, 3-амінофеніл, 2,4-дифторфеніл, 3,5дифторфеніл, 3,5-дихлорфеніл, 2,3,5,6-тетрафторфеніл, 2-піридил; 3-піридил; 4-піридил; 4трифторметил-піримід-2-ил, 2,6-диметил-піримід-4-ил, 2-метоксикарбоніл-тієн-3-іл, 1,1-діоксотетрагідротієніл, 2,2,2-трифторетил, ізопропіл, ізобутил, 2-метоксіетил, тетрагідропіран-4-ілметил, 2-(морфолін-4-іл)-етил, і тетрагідрофуран-2-іл-метил; 12 UA 113160 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Ar вибраний із групи, яка включає феніл, 2-хлор-6-фторфеніл, 2-фторфеніл, 2-хлорфеніл, 2,6-дихлорфеніл, 2,4-дихлорфеніл, 3-фторпіридин-4-іл, 3,5-дихлорпіридин-4-іл і 3,5дифторпіридин-4-іл; Z вибраний із групи, яка включає бром, -C(O)-морфолін-4-іл, -C(O)-(N-метил-піперазин-4-іл), -C(O)-(4-[хлорбензил]-піперазин-1-іл), -C(O)-піролідиніл, -C(O)-ізоксазолідиніл, -NH2, -NH-COOметил, -CN, -C(S)NH2, -C(S)NH-метил, -N=C(-O-метил)-трифторметил, -CO2-C1-3алкіл, -CONHметил, -CONH-(трифторметил-заміщений бензил), -CONH-циклогексил, -CON(метил)2, CON(метил)-O-метил, і -COS-метил; Y вибраний із групи, яка включає H, трифторметил і метоксикарбоніл. Відповідно до спеціальних знань, сполуки винаходу, а також їх солі можуть містити, наприклад, при виділенні в кристалічній формі, різні кількості розчинників. Внаслідок цього, до обсягу даного винаходу включені всі сольвати і, зокрема, всі гідрати сполук формули (I), а також всі сольвати і, зокрема, всі гідрати солей сполук формули (I). У даному контексті, терміни захворювання, показання і медичний стан вживатися як синоніми. Даний винахід далі стосується способу лікування захворювання або терапевтичного показання, при якому є сприятливим інгібування інтерлейкіну-17 (IL-17) і/або інтерферону-γ (INF-γ), або захворювання або показання, вибраного з групи, що складається з псоріазу, псоріатичного артриту, аутоімунноготиреоїдиту, базедової хвороби, ревматоїдного артриту, вітиліго, хвороби Крона, неспецифічного виразкового коліту, запальної хвороби кишечнику, анкілозуючого спондиліту, діабету типу 1, розсіяного склерозу, глютенової хвороби, системного червоного вовчака, увеїту, хвороби Бехчета, атопічного дерматиту, червоного плоского лишаю, синдрому Шегрена, грижі міжхребцевих дисків, акне, реакції трансплантат проти хазяїна, реакції хазяїн проти трансплантата і остеоартриту, де спосіб включає введення суб’єкту, що потребує цього, ефективної кількості сполуки формули (I). Аналогічно, далі даний винахід відноситься до способів, таких, як описаний вище, які охоплюють додаткові варіанти, описані в даному описі, зокрема, кращі сполуки, медичні застосування і сполуки для застосування в медичних методах лікування, як описано в даному описі. Даний винахід далі відноситься до фармацевтичних композицій, наборів і наборів частин, що містять сполуки відповідно до даного винаходу. Даний винахід далі відноситься до застосування сполук відповідно до даного винаходу для одержання фармацевтичних композицій, які використовуються для лікування і/або профілактики захворювань, порушень, розладів і/або станів, як зазначено в даному описі. Даний винахід далі відноситься до способів і медичних застосувань, описаних в даному описі, що охоплюють фармацевтичні композиції, як описано в даному описі. Фармацевтичні композиції, як описано в даному описі, містять одну або декілька сполук відповідно до даного винаходу, і фармацевтично прийнятний носій або розріджувач. Крім того, винахід відноситься до готового виробу, який містить пакувальний матеріал і фармацевтичний засіб, що міститься всередині зазначеного пакувального матеріалу, де фармацевтичний засіб є терапевтично ефективним по відношенню до медичних станів, як описано в даному описі, і де пакувальний матеріал містить етикетку або листівку-вкладиш, яка вказує, що фармацевтичний засіб є корисним для запобігання або лікування вищевказаних медичних станів, і де вищевказаний фармацевтичний засіб містить одну або декілька сполук формули (I) відповідно до винаходу. Пакувальний матеріал, етикетка і листівка-вкладиш є або аналогічними, або схожими з відомими стандартними пакувальними матеріалами, етикетками і листівками-вкладишами для фармацевтичних продуктів, що мають схожу корисність. Фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу одержують способами, які відомі per se і добре знайомі спеціалісту в даній галузі техніки. Як фармацевтичні композиції, сполуки винаходу (= активні сполуки) або використовують як такі, або краще в комбінації з придатними фармацевтичними допоміжними речовинами і/або наповнювачами, наприклад у вигляді таблеток, покритих таблеток, капсул, каплет, супозиторіїв, пластирів (наприклад, у вигляді TTS), емульсій, суспензій, гелів або розчинів, причому вміст активної сполуки переважно знаходиться між 0.1 і 95%, при цьому, шляхом відповідного вибору допоміжних речовин і/або наповнювачів, може бути досягнута фармацевтична форма введення (наприклад, форма з відстроченим вивільненням або кишковорозчинна форма), що точно підходить активній сполуці і/або бажаному початку дії. Спеціаліст в даній галузі техніки знайомий з допоміжними речовинами, середовищами для лікарських засобів, наповнювачами, розріджувачами, носіями або допоміжними речовинами, які придатні для цільових фармацевтичних складів, препаратів або композицій на підставі його спеціальних знань. На додаток до розчинників, загусників, мазевих основ і інших активних 13 UA 113160 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 сполук, можуть використовуватися наповнювачі, наприклад антиокисники, диспергатори, емульгатори, консерванти, солюбілізатори, барвники, комплексоутворювачі або промотори проникності. Залежно від конкретного захворювання, що підлягає лікуванню або попередженню, спільно зі сполуками відповідно до даного винаходу необов’язково можуть бути введені додаткові терапевтично активні засоби, які звичайно вводять для лікування або попередження такого захворювання. У даному контексті, додаткові терапевтичні засоби, які звичайно вводять для лікування або попередження конкретного захворювання, відомі як придатні для лікування такого захворювання. У наступному аспекті даного винаходу, сполуки відповідно до даного винаходу або солі зазначених сполук формули (I), можуть бути поєднані зі стандартними терапевтичними засобами, які звичайно застосовуються для лікування медичних станів, як описано в даному описі. Спеціалісту в даній галузі техніки на підставі його спеціальних знань відома загальна добова доза(-и) і форма(-и) введення додаткового терапевтичного засобу(-ів), що вводиться спільно. Зазначена загальна добова доза(-и) може змінюватись в широкому діапазоні при практичному здійсненні даного винаходу і залежно від деталей, особливостей або цілей їх застосувань, згаданих вище, сполуки відповідно до даного винаходу можуть вводитися в комбінованій терапії роздільно, послідовно, разом або хронологічно розподіленими у часі (наприклад, як лікарські форми з об’єднаними одиницями доз, як лікарські форми з окремими одиницями, або лікарські форми з розташованими поруч окремими одиницями, як фіксовані або нефіксовані комбінації, як набір частин або як домішки) з одним або декількома стандартними терапевтичними засобами, зокрема відомими в даній галузі хіміотерапевтичними або цільовими специфічними протираковими засобами, такими як згадані вище. Таким чином, наступним аспектом даного винаходу є комбінація або фармацевтична композиція, що містить перший активний компонент, який являє собою сполуку відповідно до даного винаходу або її сіль, другий активний компонент, який являє собою відомий в даній галузі стандартний терапевтичний засіб для медичних станів, як описано в даному описі, і необов’язково фармакологічно прийнятний носій, розріджувач і/або наповнювач для послідовного, роздільного, одночасного або хронологічно розподіленого у часі застосування в терапії в будь-якому порядку, наприклад для лікування, попередження або зменшення інтенсивності у пацієнта медичних станів, як описано в даному описі. У цьому контексті, даний винахід далі відноситься до комбінації, що містить перший активний компонент, який являє собою принаймні одну сполуку відповідно до даного винаходу, і другий активний компонент, який являє собою принаймні один відомий в даній галузі стандартний терапевтичний засіб для медичних станів, як описано в даному описі, для роздільного, послідовного, одночасного або хронологічно розподіленого у часі застосування в терапії, такого як, наприклад, застосування в терапії захворювань, згаданих у даному описі. Термін “комбінація” відповідно до даного винаходу може бути присутнім для позначення фіксованої комбінації, нефіксованої комбінації або набору частин. “Фіксовану комбінацію” визначають як комбінацію, в якій зазначений перший активний компонент і зазначений другий активний компонент присутні разом в одній одиничній дозі або в єдиному цілому. Одним із прикладів “фіксованої комбінації” є фармацевтична композиція, в якій зазначений перший активний компонент і зазначений другий активний компонент присутні в суміші для одночасного введення, наприклад, в складі. Іншим прикладом “фіксованої комбінації” є фармацевтична комбінація, в якій зазначений перший активний компонент і зазначений другий активний компонент присутні в одній одиниці без змішування один з одним. “Набір частин” визначають як комбінацію, де зазначений перший активний компонент і зазначений другий активний компонент присутні у більш ніж одній одиниці. Одним із прикладів “набору частин” є комбінація, де зазначений перший активний компонент і зазначений другий активний компонент присутні окремо. Компоненти набору частин можуть вводитися окремо, послідовно, разом або хронологічно розподіленими у часі. Перший і другий активний компонент комбінації або набору частин відповідно до даного винаходу можуть бути забезпечені у вигляді окремих складів (тобто, незалежно один від одного), які потім об’єднують разом для одночасного, послідовного, роздільного або хронологічно розподіленого у часі застосування в комбінованій терапії; або упаковані і представлені разом у вигляді окремих компонентів упаковки комбінації для одночасного, послідовного, роздільного або хронологічно розподіленого у часі застосування в комбінованій терапії. 14 UA 113160 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Тип фармацевтичного складу першого і другого активного компонента комбінації або набору частин відповідно до даного винаходу може бути однаковим, тобто обидва компонента можуть бути складені в окремі таблетки або капсули, або може бути різним, тобто придатним для різних форм введення, як, наприклад, один активний компонент може бути складений у вигляді таблетки або капсули, а інший активний компонент може бути складений для, наприклад, внутрішньовенного введення. Кількості першого і другого активних компонентів комбінацій, композицій або наборів відповідно до даного винаходу, можуть разом містити терапевтично ефективну кількість для лікування, профілактики або зменшення інтенсивності симптомів медичного стану, як описано в даному описі. Наступним аспектом даного винаходу є спосіб співтерапевтичного лікування медичних станів, як описано в даному описі, у пацієнта, який потребує такого лікування, що включає роздільне, послідовне, спільне введення фіксованої або нефіксованої фармакологічно активної і терапевтично ефективної і переносимої кількості однієї або декількох сполук відповідно до даного винаходу і фармакологічно активної і терапевтично ефективної і переносимої кількості одного або декількох відомих в даній галузі терапевтичних засобів для медичних станів, як описано в даному описі, зазначеному пацієнту. Для одержання фармацевтичних композицій, сполуки винаходу (= активні сполуки) переважно змішують з придатними фармацевтичними допоміжними речовинами, і далі обробляють з одержанням придатних фармацевтичних складів. Придатними фармацевтичними складами є, наприклад, порошки, емульсії, суспензії, аерозолі, масла, мазі, маслянисті мазі, креми, пасти, гелі або розчини. Фармацевтичні композиції відповідно до винаходу одержують способами, відомими per se. Дозування активних сполук здійснюють у величинах звичайного порядку. Таким чином, форми для місцевого нанесення (такі як мазі) містять активні сполуки в концентрації, наприклад, 0.1-99%. Звичайна доза у випадку системної терапії (п/о) звичайно становить від 0.3 до 30 мг/кг на добу, у разі системної терапії (в/в) звичайно становить від 0.3 до 30 мг/кг/год. Вибір оптимальної схеми прийому і тривалості медикаментозного лікування, особливо оптимальної дози і шляху введення активних сполук, необхідних у кожному випадку, може бути виконаний спеціалістом в даній галузі техніки на підставі його спеціальних знань. Метод синтезу сполук формули (I) включає стадію реакції нітрилоксиду з ацетоацетатом, галогеналкеном або метилкротонатом з одержанням метил-ізоксазольної похідної (Hanson JC і ін. J Chem Soc 1965, 5976-5979, Lasri J і ін. J Heterocyclic Chem, 45,2008, 1385-1389). Нітрилоксиди одержують із альдегідів за реакцією з гідроксиламіном з одержанням оксимів (II) (Cheng FK і ін. Bioorg Med Chem Lett 2006, 16, 3376). Оксими піддають реакції з нхлорсукцинімідом з одержанням відповідного хлороксиму (III) (Balachandran S і ін. Bioorg Med Chen Lett. 19, 2009, 4773-4776). Схема (1) Хлороксим (III) використовують in situ для утворення нітрилоксиду (IV), а циклоприєднання до придатного диполярофілу дає придатний 3-феніл-5-метилізоксазол (VI). Схема (2) Ізоксазольний продукт (VI) може бути перетворений за допомогою реагенту Бредерека (VII) в толуолі при нагріванні зі зворотним холодильником в придатний єнамін (VIII) (Bredereck H і др. Chem Ber 101, 1968, 41-50). Цю єнамінову сполуку (VIII) обробляють ангідридом кислоти або 15 UA 113160 C2 5 придатною активованою кислотою (IX) з одержанням ключової проміжної сполуки фенілдиметиламіно-трифтороксобутеніл-ізоксазолу (X). Цю проміжну сполуку нагрівають з заміщеним гідразином (XI) з одержанням піразолу як кінцевого продукту (тут - Сполука 3). Цей спосіб призводить до одержання 4-феніл-5-трифторметил-1H-піразолільний ізомер, це як описано на схемі (3) піразол з фенільною групою, розташованою поряд з трифторметильною групою. 16 UA 113160 C2 Схема (3) 17 UA 113160 C2 50 Клас сполук даного винаходу є корисним для розробки імуномодулюючих і протизапальних лікарських засобів або, загалом, для лікування захворювань, при яких є сприятливим інгібування інтерлейкіну-17 (IL-17) і/або інтерферону-γ (INF-γ). Сполуки даного винаходу також є корисними для лікування захворювань, які залежні від або опосередковані запальними цитокінами, таких як псоріаз, псоріатичний артрит, аутоімунний тиреоїдит, базедова хвороба, ревматоїдний артрит, вітиліго, хвороба Крона, неспецифічний виразковий коліт, запальна хвороба кишечнику, анкілозуючий спондиліт, діабет типу 1, розсіяний склероз, глютенова хвороба, системний червоний вовчак, увеїт, хвороба Бехчета, атопічний дерматит, червоний плоский лишай, синдром Шегрена, грижа міжхребцевих дисків, акне, реакція трансплантат проти хазяїна, реакція хазяїн проти трансплантата і остеоартрит. Приклади Були придбані наступні сполуки: 1. трет-бутокси-біс(диметиламіно)метан (Apollo Scientific Ltd, Сполучене Королівство) 2. Метил 3-(2-хлор-6-фторфеніл)-5-метилізоксазол-4-карбоксилат (Apollo Scientific Ltd, Сполучене Королівство) 3. 3-(2-Хлор-6-фторфеніл)-5-метилізоксазол-4-карбонітрил (Fisher Scientific GmbH, Сполучене Королівство) 4. Гідрохлорид метиламіну (Sigma Aldrich Chemie GmbH, Німеччина) 5. Оксим 2-хлор-6-фторбензальдегіду (Fisher Scientific GmbH, Сполучене Королівство) 6. N-Хлорсукцинімід, NCS (Acros Organics BVBA, Бельгія) 7. Етилацетоацетат, метилацетоацетат (Sigma Aldrich Chemie GmbH, Німеччина) 8. Трифтороцтовий ангідрид (Sigma Aldrich Chemie GmbH, Німеччина) 9. Гексафторфосфат 2-(1H-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію, HBTU (Iris Biotech GmbH, Німеччина) 10. Гідроксибензотриазол, HOBT (Sigma Aldrich Chemie GmbH, Німеччина) 11. Метил 3-(2-хлор-6-фторфеніл)-5-[2-(диметиламіно)-1-(2-етокси-2-оксоацетил)вініл]-4ізоксазолкарбоксилат (Key Organics Ltd, Сполучене Королівство) 12. Гідрохлорид 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодііміду, EDC (Sigma Aldrich Chemie GmbH, Німеччина) 13. Гідразини (ABCR GmbH & Co. KG, Німеччина) 14. Розчинники, звичайно (Sigma Aldrich Chemie GmbH, Німеччина) 15. N,N-Діізопропілетиламін, DIPEA (ACROS Organics, Бельгія) 16. Хлорид амонію ч.д.а. (Sigma Aldrich Chemie GmbH, Німеччина) 17. 2,4-Дисульфід 2,4-біс(4-метоксифеніл)-1,3,2,4-дитіадифосфетану, реагент Лоусона (Sigma Aldrich Chemie GmbH, Німеччина) 18. 1,2-Дихлоретил-етиловий простий ефір (ABCR GmbH & Co. KG, Німеччина) 19. Азид натрію (ACROS Organics, Бельгія) 20. N,O-Диметилгідроксиламін (ChemPur GmbH, Німеччина) 21. Алюмогідрид літію (Sigma Aldrich Chemie GmbH, Німеччина) 22. Тозилметил ізоціанід, TosMIC (ACROS Organics, Бельгія) Синтез сполук формули (I) Сполуки формули (I) одержували шляхом синтезу, описаним на схемі (1). Метил 3-(2-хлор-6фторфеніл)-5-метилізоксазол-4-карбоксилат був придбаний у Apollo ScieNtific Ltd, Whitefield Rd, Bredbury, Stockport, Чешир, SK6 2QR. Реагент Бредерека (трет-Бутоксибіс(диметиламіно)метан) був придбаний у Apollo ScieNtific Ltd, Whitefield Rd, Bredbury, Stockport, Чешир, SK6 2QR. Трифтороцтовий ангідрид був придбаний у AcroS OrgaNicS BVBA, JaNSSeN PharmaceuticalaaN 3a, 2440 Geel, Бельгія. 3-Гідрохлорид хлорфенілгідразину був придбаний у Alfa AeSar, 26 Parkridge Road, Ward Hill, MA 01835, США. Синтез похідних бензальдоксиму, як приклад показаний для оксиму 2-хлор-6фторбензальдегіду 55 До перемішуваної суміші 2-хлор-6-фторбензальдегіду (5 г, 31.5 ммоль), етанолу (10 мл), льоду і води (30 мл) і гідрохлориду гідроксиламіну (2.8 г, 40.3 ммоль) додавали водний розчин NaOH (3.6 г, 90 ммоль в 5 мл води). Суміш перемішували протягом години і екстрагували за допомогою 40 мл ефіру для видалення забруднень. Водний шар нейтралізували за допомогою 5 10 15 20 25 30 35 40 45 18 UA 113160 C2 HCl і екстрагували ефіром (250 мл). Екстракти сушили над Na2SO4 і упарювали з одержанням 5.19 г альдоксиму (вихід 93%). Синтез етил 3-(2-хлор-6-фторфеніл)-5-метилізоксазол-4-карбоксилату 5 10 15 20 25 30 35 40 45 До розчину (E)-2-хлор-6-фторбензальдегідоксиму (2 г) в 10 мл диметилформаміду (ДМФА) при кімнатній температурі додавали 0.23 г N-хлорсукцинімід (NCS). В ДМФА розчин барботували сухий хлороводень до тих пір, поки температура реакції не піднялася до 35 °C. Потім порціями додавали 1.21 г N-хлор-сукциніміду, і температуру витримували на рівні 3545 °C. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і виливали в 30 мл льоду і екстрагували за допомогою ефіру. Об’єднані екстракти сушили і упарювали з одержанням 2.5 г 2-хлор-6-фтор-N-гідроксибензімідоїлхлориду у вигляді жовтого масла. Розчин етилнатрійацетоацетату [із натрію (0.33 г), сухого етанолу (10 мл) і етилацетоацетату (1.75 г)] повільно додавали до перемішуваного розчину гідроксамоїлхлориду (2.5 г) в 20 мл ефіру при 0-3 °C. Суміші давали нагрітися до кімнатної температури протягом ночі, і розчинник упарювали в вакуумі. Залишок струшували з водою і ефіром, ефірний екстракт упарювали і продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії (гексан) з одержанням 2.2 г етил 3-(2-хлор-6-фторфеніл)-5-метилізоксазол-4-карбоксилату у вигляді безбарвного + 1 масла. Результат РХ/МС [M+H] : 283.95; H ЯМР (ДМСО-d6; CCl4): 0.98-.1.03 (3H, t, CH3), 2.77 (3H, S, CH3), 4.05-4.12 (2H, q, CH2), 7.39-7.67 (3H, m, CH-аром.) Синтез метил 3-(2,6-дихлорфеніл)-5-метилізоксазол-4-карбоксилату До розчину 0.1 г (0.4455 ммоль) альфа-хлор-2,6-дихлорбензальдоксиму в 5 мл метил 3оксобутаноату, додавали 0.11 мл (1.5 екв.) діізопропілетиламіну. Суміш перемішували протягом 24 год, потім етилацетат видаляли в вакуумі. Залишок сушили в високому вакуумі і сирий продукт розтирали у воді до тих пір, поки він не став твердим. Тверду речовину відфільтровували і додатково очищали за допомогою перекристалізації з суміші вода-метанол. Кристали відфільтровували, промивали водою і сушили при зниженому тиску з одержанням 248 + мг (87%) метил 3-(2,6-дихлорфеніл)-5-метилізоксазол-4-карбоксилату. Результат РХ/МС [M+H] : 1 286.12; H ЯМР (ДМСО-d6; CCl4): 2.77 (3H, S, CH3-ізоксазол), 3.28 (3H, S, CH3-метокси), 7.54-7.65 (3H, m, ароматичний). Виходячи з або незаміщеного бензальдегіду, 4-хлорбензальдегіду, 2-фторбензальдегіду, 2хлорбензальдегіду, 2,4-дихлорбензальдегіду, 4-метоксибензальдегіду, 3-фторбензальдегіду, 2,6-дихлорбензальдегіду, 2,4-дихлорбензальдегіду, 3-фторізонікотинальдегіду, або 3,5дихлорізонікотинальдегіду і використовуючи або метил, або етил 3-оксобутаноат, вищезазначені шляхи синтезу застосовували для синтезу всіх по-різному заміщених метил або етил 5-метил-3-фенілізоксазол-4-карбоксилатних елементів структури, необхідних для одержання відповідних прикладів даного винаходу, наприклад, таких як: Етил 3-(2,4-дихлорфеніл)-5-метилізоксазол-4-карбоксилат, масло, вихід 82% 1 H ЯМР (ДМСО-D6, CCl4): 1.10 (3H, t, CH3), 2.74 (3H, S, CH3), 4.10 (2H, q, CH2), 7.42 (1H, d, CH-аром.), 7.47 (1H dd, CH-аром.), 7.59 (1H, d, CH- аром.). Метил 3-(4-метоксифеніл)-5-метилізоксазол-4-карбоксилат вихід 65% 1 H ЯМР (DCCl3): 2.71 (3H, S, CH3), 3.79 (3H, S, OCH3), 3.85 (3H, S, OCH3), 6.97 (2H, AB-сист., CH-аром.), 7.60 (2H AB-сист., CH-аром.). Синтез метил 3-(2-хлор-6-фторфеніл)-5-(2-(диметиламіно)вініл)ізоксазол-4-карбоксилату 19 UA 113160 C2 5 10 15 20 25 До розчину 0.1 г (0.3708 ммоль) метил 3-(2-хлор-6-фторфеніл)-5-метилізоксазол-4карбоксилату в 10 мл сухого толуолу додавали 0.15 мл (0.7417 ммоль) трет-бутоксибіс(диметиламіно)метану. Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 6 год. Суміш концентрували в вакуумі і сушили в високому вакуумі. До маслянистого залишку додавали петролейний ефір, в результаті чого формувався кристалічний продукт. Продукт збирали шляхом фільтрування і одержували 0.070 г (вихід від теорії: 58%) чистого продукту. + 1 Результат РХ/МС [M+H] : 325.0; H ЯМР (ДМСО-d6; CCl4): 3.02 (6H, S, N-CH3), 3.53 (3H, S, CH3), 5.54-5.58 (1H, d, CH), 7.72-7.76 (1H, d, CH), 7.32-7.38 (1H, dd, CH-аром.), 7.44-7.47 (1H, d, CHаром.), 7.56-7.58 (1H, d, CH-аром.) Синтез метил 3-(2-хлор-6-фторфеніл)-5-(1-(диметиламіно)-4,4,4-трифтор-3-оксобут-1-ен-2іл)ізоксазол-4-карбоксилату До розчину 0.5 г (1.5397 ммоль) метил 3-(2-хлор-6-фторфеніл)-5-[2-(диметиламіно) вініл]ізоксазол-4-карбоксилату в 20 мл сухого дихлорметану додавали по краплях при охолодженні на льодяній бані 0.32 мл (2.309 ммоль) трифтороцтового ангідриду. Реакційну суміш перемішували протягом 3 год при кімнатній температурі. Пізніше суміш концентрували в вакуумі і сушили в високому вакуумі. Маслянистий залишок кристалізували з петролейного ефіру, і продукт збирали шляхом фільтрування з одержанням 0.604 г (вихід від теорії: 94%) + 1 чистого продукту. Результат РХ/МС [M+H] : 420.9; H ЯМР (ДМСО- d6; CCl4): 2.63 (3H, S, N-CH3), 3.40 (3H, S, N-CH3), 3,59 (3H, S, CH3), 7.40-7.46 (1H, dd, CH-аром.), 7.51-7.55 (1H, d, CH-аром.), 7.64-7.66 (1H, d, CH-аром.), 8.12 (1H, S, CH). Синтез метил 3-(2-хлор-6-фторфеніл)-5-(1-(3-хлорфеніл)-5-(трифторметил)-1H-піразол-4іл)ізоксазол-4-карбоксилату (приклад 11) 30 35 40 До розчину 0.5047 г (1.1994 ммоль) метил 3-(2-хлор-6-фторфеніл)-5-(1-(диметиламіно)-4,4,4трифтор-3-оксобут-1-ен-2-іл)ізоксазол-4-карбоксилату в сухому етанолі додавали 0.1790 г (0.9995 ммоль) 3-хлорфенілгідразину і 0.17 мл (0.9995 ммоль) N,N-діізопропілетиламіну (DIPEA). Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2 год. Продукт виділяли з використанням колонкової хроматографії (петролейний ефір:діетиловий ефір 80:20), і одержували 0.305 г (вихід від теорії: 61%) чистого продукту (приклад 11). + 1 Результат РХ/МС [M+H] : 499.8; H ЯМР (ДМСО- d6; CCl4): 3.66 (3H, S, CH3), 7.45-7.50 (1H, dd, CH-аром.), 7.55-7.58 (1H, d, CH-аром.), 7.65-7.77 (1H, d, CH-аром.), 7.65-7.77 (1H, dd, CH-аром. фенілгідразин), 7.65-7.77 (1H, d, CH-аром. фенілгідразин), 7.85 (1H, S, CH-аром. фенілгідразин), 8,56 (1H, S, 1-піразол) 20 UA 113160 C2 5 10 Синтез складних метилових ефірів - сполук прикладів 1, 3, 4, 5, 7, 12, 14, 33, 46, 47, 48, 50, 51, 52, 53, 54, 61, 67, 68, 69, 70, 73, 74, 79, 80, 81, 82, 84, 85, 86, 87, 88, 92, 95, 96, 97, 106, 107, 109, 111, 116, 119, B-20 і B-30 проводили за аналогією з вищезазначеним синтезом сполуки прикладу 11, використовуючи відповідним чином заміщені метил 5-(1-(диметиламіно)-4,4,4трифтор-3-оксобут-1-ен-2-іл)-3-фенілізоксазол-4-карбоксилатні елементи структури і відповідним чином заміщені похідні арилгідразину. Наступні приклади синтезували аналогічно, але з використанням неарильного гідразину: приклади 28, 65, 66, 102, 103 і 104, які включають використання ізобутилгідразину, (2,2,2трифторетил)гідразину, ізопропілгідразину, (2-метоксіетил)гідразину і 1,1-діоксид 3гідразинілтетрагідротіофену і 1-(2-гідразинілетил)піперидину відповідно. Синтез метил 3-(2-хлор-6-фторфеніл)-5-(1-(2-гідроксіетил)-5-(трифторметил)-1H-піразол-4іл)ізоксазол-4-карбоксилату (приклад 83) 15 20 До розчину метил 3-(2-хлор-6-фторфеніл)-5-(1-(2-метоксіетил)-5-(трифторметил)-1Hпіразол-4-іл)ізоксазол-4-карбоксилату (приклад 102) (27 мг, 0.06 ммоль) в CH 2Cl2 (1 мл) додавали трибромід бору (0.06 ммоль). Суміш перемішували при 0 °C протягом 1 год. Суміш виливали в льодяну воду і екстрагували за допомогою етилацетату. Органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Одержане масло очищали за допомогою пТШХ (PE:EE 1:1) з одержанням прикладу 83 у вигляді масла (10 мг, 34%). Синтез етил 3-(2-хлор-6-фторфеніл)-5-(1-(2-хлорфеніл)-5-(трифторметил)-1H-піразол-4іл)ізоксазол-4-карбоксилату (приклад B-33) 25 30 35 40 Реакцію проводили аналогічно вищезазначеній реакції прикладу 11, де, однак, відповідний складний метиловий ефір був замінений на елемент структури - складний етиловий ефір, і 3хлорфенілгідразин був замінений на 2-хлорфенілгідразин. Синтез складних етилових ефірів - сполук прикладів 42, B-3, B-4, B-5, B-6, B-7, B-8, B-9, B10, B-11, B-12, B-13, B-14, B-15, B-16, B-17, B-32, B-37, B-38, B-40, B-41, B-43, B-44, B-45, B-46, B-47, B-70, B-72, B-84, B-90, B-94, B-95, B-99 і B-103 проводили за аналогією з вищезазначеним синтезом сполуки прикладу B-33, з використанням відповідним чином заміщених етил 5-(1(диметиламіно)-4,4,4-трифтор-3-оксобут-1-ен-2-іл)-3-фенілізоксазол-4-карбоксилатних елементів структури і відповідним чином заміщених похідних арилгідразину. Приклад B-2 і B-81 синтезували аналогічно, але з використанням (2-метоксіетил)гідразину і ((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)гідразину, відповідно, замість арилгідразину. Синтез етил 3-(2-хлор-6-фторфеніл)-5-(1-(2-фторбензил)-5-(трифторметил)-1H-піразол-4іл)ізоксазол-4-карбоксилату (приклад B-80) 21 UA 113160 C2 5 10 15 20 25 30 До розчину трет-бутил карбазату (складний трет-бутиловий ефір гідразинкарбонової кислоти) (0.3 г, 2.3 ммоль) і 2-фторбензилброміду (0.4 г, 2.3 ммоль) в дихлорметані (4 мл) додавали триетиламін (0.3 мл, 2.3 ммоль). Суміш перемішували при 70 °C протягом 4 год. Суміш потім розводили етилацетатом і промивали водою (3 x), сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням 380 мг у вигляді білої твердої 1 речовини (вихід 76 %). H ЯМР (CDCl3): 1,45 (S, 9H), 4,052 (S, 2H), 7,00-7,40 (m, 4H). Трет-бутил 2-(2-фторбензил)гідразинкарбоксилат (0.5 г, 2.27 ммоль), розчинений в дихлорметані (4 мл), обробляли HCl 4M в діоксані (0.8 мл, 22.7 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1.5 год. Розчинник концентрували при зниженому тиску. Продукт ліофілізували з одержанням незахищеного бензилгідразину у вигляді білої твердої речовини (200 мг, вихід 66%). Останню стадію (утворення N-заміщеної піразольної одиниці) здійснювали, як описано для прикладу 11 і одержували 489 мг продукту у вигляді блідо-жовтої + 1 твердої речовини (вихід 81 %). Результат РХ/МС [M+H] : 512,04; H ЯМР (CDCl3): 1,03 (t, 3H), 4,12 (q, 2H), 5,61 (S, 2H), 7,10 (m, 4H), 7,38-7,48 (m, 3H), 8,04 (S, 1H). Синтез сполук прикладів 101, B-85, B-96, B-97 і B-104 проводили за аналогією з вищезазначеним синтезом сполуки прикладу B-80. Синтез 3-(2-хлор-6-фторфеніл)-5-(1-(3-хлорфеніл)-5-(трифторметил)-1H-піразол-4-іл)-Nметокси-N-метилізоксазол-4-карбоксаміду (приклад 63) N,O-Диметилгідроксиламін (1.780 г, 18.243 ммоль) розчиняли в сухом ТГФ (100 мл). Розчин охолоджували до 0 °C і додавали DIPEA (3.0 мл, 18.2427 ммоль). Потім порціями додавали 3-(2хлор-6-фторфеніл)-5-метилізоксазол-4-карбонілхлорид, і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник упарювали. Додавали воду і колбу поміщали в холодильник на 2 дні. Одержану білу тверду речовину відфільтровували, промивали 5% водним розчином NaHCO3, і сушили з одержанням 5.2 г аміду Вайнреба у вигляді білої твердої речовини (вихід 95 %). 22 UA 113160 C2 5 Перетворення аміду Вайнреба - 3-(2-хлор-6-фторфеніл)-N-метокси-N,5-диметилізоксазол-4карбоксаміду в 3-(2-хлор-6-фторфеніл)-5-(1-(диметиламіно)-4,4,4-трифтор-3-оксобут-1-ен-2-іл)N-метокси-N-метилізоксазол-4-карбоксамід і потім в кінцевий продукт прикладу 63 проводили аналогічно вищезазначеному синтезу прикладу 11. Синтез сполуки прикладу 135 проводили за аналогією з вищезазначеним синтезом сполуки прикладу 63. Методики омилення, естерифікації і амідування Синтез 3-(2-хлор-6-фторфеніл)-5-(1-(2-фторфеніл)-5-(трифторметил)-1H-піразол-4-іл)-Nметилізоксазол-4-карбоксаміду (приклад 19) 10 15 20 25 30 35 40 Омилення: 100 мг (0.27 ммоль) сполуки прикладу 1 розчиняли в суміші 10 мл етанол/вода 1:1 і додавали розчин 100 мг NaOH (2.5 ммоль) в 5 мл води. Суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 30 хвилин. Етанол упарювали в вакуумі і додавали воду, встановлюючи об’єм 10 мл. Суміш фільтрували для видалення нерозчинної речовини і pH розчину встановлювали на значення 1 за допомогою концентрованої HCl. Осад, який сформувався, збирали шляхом фільтрування, промивали водою, і сушили в вакуумі з одержанням 91 мг (93%) 3-(2-хлор-6-фторфеніл)-5-(1-(2-фторфеніл)-5-(трифторметил)-1Hпіразол-4-іл)ізоксазол-4-карбонової кислоти. Амідування: Розчин 91 мг 3-(2-хлор-6-фторфеніл)-5-(1-(2-фторфеніл)-5-(трифторметил)-1H-піразол-4іл)ізоксазол-4-карбонової кислоти (0.197 ммоль) в 5 мл SO2Cl2 нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Розчин концентрували в вакуумі і сушили в високому вакуумі. Залишок, 3-(2-хлор-6-фторфеніл)-5-(1-(2-фторфеніл)-5-(трифторметил)-1H-піразол-4іл)ізоксазол-4-карбонілхлорид, без додаткового очищення, розчиняли в 3 мл сухого діоксану. До цього розчину додавали 60 мг (0.88 ммоль) гідрохлориду метиламіну і 1.96 мл триетиламіну. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрували в вакуумі і залишок розтирали з гексаном. Осад збирали за допомогою + 1 фільтрування і одержували 30 мг (31%) прикладу 19. Результат РХ/МС [M+H] : 482.9; H ЯМР (ДМСО- d6; CCl4): 2.609-2.619 (3H, S, CH3), 7.419-7.737 (7H, m, аром.), 8.161 (1H, S, NH), 8.472 (CH-піразол). Синтез N-метилкарбоксамідів прикладів 32, 37, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 62, 75, 93, 96, 98, 105, 110, і 113, проводили за аналогією з вищезазначеним синтезом сполуки прикладу 19. Наступні сполуки - кислоти одержували з використанням протоколу омилення, описаного вище для одержання 3-(2-хлор-6-фторфеніл)-5-(1-(2-фторфеніл)-5-(трифторметил)-1H-піразол4-іл)ізоксазол-4-карбонової кислоти: приклади 91, 108, 114, B-18, B-19, B-42, і B-86. Синтез 3-(2-хлор-6-фторфеніл)-5-(1-(3-хлорфеніл)-5-(трифторметил)-1H-піразол-4іл)ізоксазол-4-карбоксаміду (приклад 121) 23 UA 113160 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Омилення складного ефіру прикладу 11 досягалося способом, описаним для прикладу 19, перша стадія, з одержанням 3-(2-хлор-6-фторфеніл)-5-(1-(3-хлорфеніл)-5-(трифторметил)-1Hпіразол-4-іл)ізоксазол-4-карбонової кислоти з виходом 89%. До розчину 6.0 г (12.34 ммоль) 3-(2хлор-6-фторфеніл)-5-(1-(3-хлорфеніл)-5-(трифторметил)-1H-піразол-4-іл)ізоксазол-4-карбонової кислоти і 1.98 г (37.021 ммоль) амонійхлориду в 20 мл сухого DMA додавали 9.36 г (24.681 ммоль) HBTU і 6.45 мл (37.021 ммоль) DIPEA. Суміш перемішували протягом 3 годин при к.т. До реакційної суміші додавали етилацетат і суміш двічі промивали гідрокарбонатом натрію (5%, водн.) і лимонною кислотою (5%, водн.). Органічний шар сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник видаляли в вакуумі. Маслянистий залишок ставав твердим при висушуванні в вакуумі. Тверду речовину промивали петролейним ефіром, відфільтровували і сушили в 1 вакуумі з одержанням 5.37 г (90%) прикладу 121. Результат РХ/МС MH+: 484,83; H ЯМР (ДМСО-d6; CCl4): 7.39-7.78 (7H, m, CH-аром. /2H NH2), 8.43 (1H, S, CH-піраз.) Синтез карбоксаміду прикладу 124 проводили за аналогією з вищезазначеним синтезом сполуки прикладу 121. Крім того, синтез наступних по-різному N-заміщених карбоксамідів проводили за аналогією з вищезазначеним синтезом сполуки прикладу 121, в кожному випадку з використанням придатного аміну: приклади 2, 16, 17, 18, 20, 21, 22, 23, 24, 118, 127, і 132. Синтез (3-(2-хлор-6-фторфеніл)-5-(1-(3-хлорфеніл)-5-(трифторметил)-1H-піразол-4іл)ізоксазол-4-іл)(морфоліно)метанону (приклад B-35) 3-(2-хлор-6-фторфеніл)-5-(1-(3-хлорфеніл)-5-(трифторметил)-1H-піразол-4-іл)ізоксазол-4карбоновую кислоту (50 мг, 0.0001 ммоль), морфолін (9 мг, 0.0001 ммоль), HOBt (14 мг, 0.0001 ммоль) і EDCI (19 мг 0.00012 ммоль) розчиняли в 1 мл сухого ДМФА. Додавали Nметилморфолін (100 мкл, 0.001 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Морфолін, HOBt, EDCI і N-метилморфолін додавали знову в вищезазначених співвідношеннях. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 год. ДМФА видаляли шляхом упарювання. Додавали водний розчин 5% лимонної кислоти. Осад відфільтровували і сушили. Продукт (приклад B-35) очищали за допомогою пТШХ (PE/EE 5/5) з 1 одержанням 26 мг масла жовтого кольору (вихід 45 %). Результат РХ/МС MH+: 554,7; H ЯМР (CDCl3): 8.15 (1H, S, CH-піраз.), 7,35-7,6 (6H, m, CH-аром.), 7,15 (1H, t, CH-аром.), 3,6 (4H, m, CH2-морфолін), 3,18 (4H, m, CH2-морфолін). Додаткові амідні сполуки одержували, як описано вище для сполуки B-35, в кожному випадку з використанням придатного аміну: приклади B-34, B-49, B-50, B-51, B-52, B-53, B-54, B55, B-56, B-57, B-58, B-59, B-62, B-63, B-64, B-65, B-66, B-74, B-87, B-88, B-91, B-93, і B-100 (в останньому випадку, утворення аміду здійснювали на заміснику на арильній одиниці N-арилпіразольного фрагмента). Синтез 3-(2-хлор-6-фторфеніл)-5-(1-(3-хлорфеніл)-5-(трифторметил)-1H-піразол-4-іл)-Nметокси-N-метилізоксазол-4-карбоксаміду (приклад 63) 24 UA 113160 C2 5 10 15 До розчину 10,8 г (22,2 ммоль) 3-(2-хлор-6-фторфеніл)-5-(1-(3-хлорфеніл)-5(трифторметил)-1H-піразол-4-іл)ізоксазол-4-карбонової кислоти, 2,17 г (1 екв.) N,Oдиметилгідроксиламіну і 8,42 г (1 екв.) HBTU в диметилгідроксиламіні додавали 3,68 мл DIPEA. Суміш перемішували протягом ночі при к.т. Розчинник видаляли в вакуумі. Залишок повторно розчиняли в етилацетаті і екстрагували за допомогою гідрокарбонату натрію (5%, водн.) і лимонної кислоти (5%, водн.). Органічний шар сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник видаляли в вакуумі. ТШХ (6:4 петролейний ефір:етилацетат) показала залишковий едукт. Продукт виділяли за допомогою колонкової хроматографії (6:4) петролейний ефір:етилацетат). Продукт (приклад 63) сушили в вакуумі з одержанням 2.28 г (19%). Результат 1 РХ/МС MH+: 528.8; H ЯМР (ДМСО-d6; CCl4): 3.08 (3H, S, CH3), 3.36 (3H, S, CH3), 7.40-7.81 (7H, m, CH-аром.), 8.39 (1H, S, CH-піраз.) Сполука прикладу 94 одержували за аналогією з протоколом одержання сполуки 63. Естерифікація: Синтез етил 3-(2-хлор-6-фторфеніл)-5-[1-(2-фторфеніл)-5-(трифторметил)-1H-піразол-4іл]ізоксазол-4-карбоксилату (приклад 42) 20 25 30 До суспензії 3-(2-хлор-6-фторфеніл)-5-(1-(2-фторфеніл)-5-(трифторметил)-1H-піразол-4іл)ізоксазол-4-карбонілхлориду (0.1 г) і етанолу (0.04 мл) в CH2Cl2 (1 мл) додавали гідроксибензотриазол (HOBT) (50 мг) і 1-етил-3-(3-диметиламінопропіл) карбодіімід (EDC) (45 мг), реакційну суміш периодично перемішували до тих пір, поки не утвориться прозорий розчин, і давали постояти протягом ночі. Розчин розводили водою і відділений органічний шар очищали за допомогою колонкової хроматографії (CHCl3) з одержанням складного ефіру - сполуки + 1 прикладу 42 (вихід 75%). Результат РХ/МС [M+H] : 497.8; H ЯМР (ДМСО-d6, CCl4): 1.03 (3H, t, CH3), 4.10 (2H, q, CH2), 7.32 (1H, t, CH-аром.), 7.42-7.71 (6H m, CH-аром.), 8.43 (1H, S, CH-піраз.). Синтез сполук прикладів 77, 78, 90, 99, 100, і 112 проводили за аналогією з вищезазначеним синтезом сполуки прикладу 42. Синтез ізопропіл 3-(2-хлор-6-фторфеніл)-5-[1-(2-фторфеніл)-5-(трифторметил)-1H-піразол-4іл]ізоксазол-4-карбоксилату (приклад 43) 35 3-(2-хлор-6-фторфеніл)-5-(1-(2-фторфеніл)-5-(трифторметил)-1H-піразол-4-іл)ізоксазол-4карбонову кислоту (30 мг, 0,064 ммоль), фторид цезію (12 мг, 0,077 ммоль) і 2-йодпропан (0,008 мл, 0,077 ммоль) розчиняли в сухому ацетонітрилі (1 мл) і суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 20 год. Суміш розводили дихлорметаном і промивали водою. 25 UA 113160 C2 5 Органічную фазу сушили над Na2SO4, фільтрували і розчинник видаляли при зниженому тиску. Продукт очищали за допомогою пТШХ (PE/EE 9/1) з одержанням 26 мг масла жовтого кольору + 1 (вихід 79 %). Результат РХ/МС [M+H] : 511.8; H ЯМР (CDCl3): 1.02 (6H, d, 2 x CH3), 5,02 (1H, m, CH-пропіл), 7.18 (1H, t, CH-аром.), 7.28-7.61 (6H m, CH-аром.), 8.31 (1H, S, CH-піраз.). Синтез сполук прикладів B-31, B-60, B-61, B-73, B-78, B-79, і B-82 проводили за аналогією з вищезазначеним синтезом сполуки прикладу 43. Синтез 5-(1-(3-ацетамідофеніл)-5-(трифторметил)-1H-піразол-4-іл)-3-(2-хлор-6фторфеніл)ізоксазол-4-карбоксилату (приклад B-89) 10 15 20 25 30 35 40 Застосовували ту ж саму методику естерифікації, що і описана вище для прикладу 43, замінюючи 2-йодпропан на йодметан з одержанням складного метилового ефіру прикладу B-89 у вигляді жовтого масла (вихід 15%). Синтез метил 3-(2-хлор-6-фторфеніл)-5-(1-(піридин-3-іл)-5-(трифторметил)-1H-піразол-4іл)ізоксазол-4-карбоксилату (приклад B-67) До суміші 3-(2-хлор-6-фторфеніл)-5-(1-(піридин-3-іл)-5-(трифторметил)-1H-піразол-4іл)ізоксазол-4-карбонової кислоти (30 мг, 0.1 ммоль) в метанолі (1.5 мл) додавали тіонілхлорид (5 мкл, 0.1 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 60 год і протягом 5 год при нагріванні зі зворотним холодильником. Суміш розводили дихлорметаном і промивали водою (3x), сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Продукт (приклад IB-67) очищали за допомогою пТШХ (1:1 EE/PE) з одержанням 3 мг білої твердої речовини (вихід 9%). 1 Результат РХ/МС MH+: 466,76; H ЯМР (CDCl3): 3,19 (S, 3 H), 7,15 (t, 1H), 7,33-7,55 (m, 6H), 8,25 (S, 1H). Синтез сполук прикладів B-69, B-71, B-75, B-76, B-77, B-92 проводили за аналогією з вищезазначеним синтезом сполуки прикладу B-67. Синтез S-метил 3-(2-хлор-6-фторфеніл)-5-(1-(піридин-3-іл)-5-(трифторметил)-1H-піразол-4іл)ізоксазол-4-карботіоату (приклад B-68) 3-(2-хлор-6-фторфеніл)-5-(1-(піридин-3-іл)-5-(трифторметил)-1H-піразол-4-іл)ізоксазол-4карбоновую кислоту (30 мг, 0.066 ммоль) обробляли тіонілхлоридом (1.5 мл) і перемішували при нагріванні зі зворотним холодильником протягом 2 год. Суміш концентрували при зниженому тиску. Проміжну сполуку обробляли бензолом (3x) і бензол упарювали для видалення води. Потім, одержану суміш розчиняли в бензолі (1.5 мл) і додавали метантіолят натрію (32.5 мг, 0.46 ммоль). Реакційну суміш перемішували при нагріванні зі зворотним холодильником протягом 5 год. Суміш розводили дихлорметаном і промивали водою (3x), сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Продукт 26 UA 113160 C2 5 10 15 20 (приклад B-68) очищали за допомогою пТШХ (1:1 EE/PE) з одержанням 3 мг білої твердої 1 речовини (вихід 9 %). Результат РХ/МС MH+: 482,76; H ЯМР (CDCl3): 2,33 (t, 3 H), 7,19 (t, 1H), 7,33-7,55 (m, 6H), 8,23 (S, 1H) Синтез S-метил 3-(2-хлор-6-фторфеніл)-5-(1-(3-хлорфеніл)-5-(трифторметил)-1H-піразол-4іл)ізоксазол-4-карботіоату (приклад 126) Карбонову кислоту, 3-(2-хлор-6-фторфеніл)-5-(1-(3-хлорфеніл)-5-(трифторметил)-1Hпіразол-4-іл)ізоксазол-4-карбонову кислоту (60 мг, 0.123 ммоль), нагрівали зі зворотним холодильником в SOCl2 (5 мл) протягом 2 годин і надлишок тіонілхлориду упарювали. Залишок розчиняли в сухому діоксані (5 мл), додавали тіометилат натрію (60 мг, 0.86 ммоль), і суміш перемішували протягом 1 дня. Після упарювання розчинника, до залишку додавали воду (5 мл). Суміш перемішували протягом 30 хв при к.т. і супернатант зливали з одержуваної смоли. Продукт виділяли з цієї смоли за допомогою колонкової хроматографії (силікагель 0.040-0.100 мм, елюент - хлороформ: гексан= 1: 1). Вихід прикладу 126: 45 мг (71%) трохи сіруватої смоли. 1 Результат РХ/МС MH+: 515.9; H ЯМР (ДМСО-d6; CCl4): 2.30 (S, 3 H) 7.37 (t, J=8.66 Гц, 1 H) 7.49 (d, J=8.03 Гц, 1 H) 7.53 - 7.61 (m, 1 H) 7.61 - 7.73 (m, 4 H) 8.36 (S, 1 H) Синтез сполук прикладів 128 і 130 проводили за аналогією з вищезазначеним синтезом сполуки прикладу 126. Синтез 3-(2-хлор-6-фторфеніл)-5-(1-(3-хлорфеніл)-5-(трифторметил)-1H-піразол-4-іл)-Nметилізоксазол-4-карботіоаміду (приклад 72) 25 30 35 40 Суміш сполуки прикладу 19 0.37 г, 0.74 ммоль, реагенту Лоусона (0.30 г, 0.74 ммоль) і сухого діоксану (10 мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 1.5 годин. Розчинник упарювали в вакуумі досуха і залишок кристалізували з етанолу (20 мл). 1 Вихід сполуки 72: 0.28 г (73%), жовтуваті кристали. Результат РХ/МС MH+: 516.3; H ЯМР (ДМСО-d6; CCl4): 3.03 (d, J=4.52 Гц, 3 H) 7.25 (t, J=8.53 Гц, 1 H) 7.38 (d, J=8.03 Гц, 1 H) 7.48 - 7.57 (m, 2 H) 7.58 - 7.67 (m, 3 H) 8.05 (S, 1 H) 10.31 (d, J=4.52 Гц, 1 H) Синтез сполук прикладів 76, 122, 123, v125, 129, B-101 і B-102 проводили за аналогією з вищезазначеним синтезом сполуки прикладу 72. Результат РХ/МС MH+: 502.3. Синтез 3-(2-хлор-6-фторфеніл)-5-(1-(4-фторфеніл)-5-(трифторметил)-1H-піразол-4іл)ізоксазолу (приклад 25) етил 1-(4-фторфеніл)-5-(трифторметил)-1H-піразол-4-карбоксилат: Етил 4,4,4-трифторацетоацетат (18.5 г, 77.34 ммоль) і диметилацеталь N,Nдиметилформаміду (9.21 г, 77.34 ммоль) розчиняли в бензолі (10 мл). Суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 1 год. Розчинник упарювали і залишок дистилювали, використовуючи аппарат Кугельрора, з одержанням 12 г етил 2-((диметиламіно)метилен)-4,4,4трифтор-3-оксобутаноату (вихід 65 %). 27 UA 113160 C2 5 Фенілгідразин (2.62 г, 20.82 ммоль) розчиняли в безводному ТГФ (100 мл) і додавали триетиламін (2.9 мл, 20.82 ммоль). Розчин охолоджували до -10 °C. Протягом 1 год по краплях додавали розчин етил 2-((диметиламіно)метилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноату (5 г, 20.82 ммоль) в 20 мл ТГФ. Суміш потім перемішували протягом 30 хв при -10 °C і потім 16 год при кімнатній температурі. Розчинник упарювали. Одержане масло розчиняли в етилацетаті і промивали розчином гідрокарбонату натрію і лимонною кислотою. Органічну фазу сушили над сульфатом магнію, фільтрували і упарювали. Продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії (80:20 PE:EE) з одержанням 2.8 г етил 1-(4-фторфеніл)-5-(трифторметил)-1Hпіразол-4-карбоксилату (вихід 44 %). 10 15 20 25 30 35 До розчину 1.9243 г (10.2571 ммоль) оксиму (E)-1-(2-хлор-6-фторфеніл)етанону в 30 мл сухого ТГФ під аргоном і при охолодженні льодяною банею додавали по краплях 8 мл (2 екв.) нбутиллітію. 1.55 г (0.5 екв.) етил 1-(4-фторфеніл)-5-(трифторметил)-1H-піразол-4-карбоксилату розчиняли в 5 мл сухого ТГФ і також додавали протягом 5 хвилин. Розчин перемішували протягом 15 хвилин при 0 °C. До цієї реакційної суміші додавали 40 мл соляної кислоти (10% розчин у воді). Суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 1 год. Водний розчин три рази екстрагували етилацетатом. Органічний шар сушили над безводним сульфатом магнію і розчинник видаляли в вакуумі, ТШХ (4:1 гексан:етилацетат) показувала декілька плям домішок. Продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі сумішшю + гексан:етилацетат 4:1 і одержували 355 мг (вихід від теорії 48%) сполуки 25. РХ/МС MH : 426.0; 1 H ЯМР (ДМСО- d6; CCl4): 7.17 (1H, S, ізоксазол); 7.42-7.71 (7H, m, аром.); 8.48 (1H, S, піразол) Синтез (E)-3-(2-хлор-6-фторфеніл)-5-(2-(диметиламіно)вініл)ізоксазол-4-карбонітрилу До розчину 1.5 г (6,3389 ммоль) 3-(2-хлор-6-фторфеніл)-5-метилізоксазол-4-карбонітрилу в 100 мл сухого толуолу, додавали 2.10 г (12.6779 ммоль) трет-бутокси-біс(диметиламіно)метану. Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 12 год. Суміш концентрували в вакуумі і сушили в високому вакуумі. Для кристалізації залишку додавали петролейний ефір. Продукт збирали шляхом фільтрування і одержували 1.791 г (вихід від теорії: 95.9%) чистого + 1 продукту. Результат РХ/МС MH : 292.0; H ЯМР (ДМСО- d6; CCl4): 2.93 (3H, S, N-CH3), 3.17 (3H, S, N-CH3), 5.15-5.20 (1H, d, C2H2), 7.74-7.78 (1H, d , C2H2), 7.45-7.52 (1H, dd, CH-аром.), 7.57-7.59 (1H, d, CH-аром.), 7.65-7.71 (1H, d, CH-аром.) Синтез (Z)-3-(2-хлор-6-фторфеніл)-5-(1-(диметиламіно)-4,4,4-трифтор-3-оксобут-1-ен-2іл)ізоксазол-4-карбонітрилу 28