Антигіпертензивна органічна сіль

Реферат: + Антигіпертензивна органічна сіль загальної формули [(R1-COO )*( H3N-R2)], де (R1-COO ) інгібітор ангіотензинперетворюючого ферменту, вибраний з групи, що складається з периндоприлату, раміприлату, спіраприлату, беназеприлату, моексиприлату, трандалаприлату, + фозиноприлату, еналаприлату, зофеноприлату або лізиноприлу, і ( H3N-R2) - блокатор кальцієвих каналів, вибраний з групи, що складається з амлодипіну, лацидипіну, фелодипіну та ісрадипіну. UA 102502 C2 (12) UA 102502 C2 UA 102502 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Винахід належить до антигіпертензивної органічної солі на основі аніона кислого інгібітора ангіотензинперетворюючого ферменту (далі іАПФ) і катіона лужного блокатора кальцієвих каналів (далі БКК). Препарати типу іАПФ і типу БКК давно й добре відомі в кардіотерапії як класичні засоби лікування та профілактики підвищеного артеріального тиску (Шагако С.В. Сравнительная характеристика фармакодинамической и клинической эффективности каптоприла и празозина у больных с хронической недостаточностью кровообращения: Автореф. дис. канд. мед. наук. М.: 1988; 23 с). Так, перший представник цієї групи препаратів - каптоприл - відомий в цій якості ще з 1978 року (John Hakim, Tex Heart Inst J. 2001; 28(1):47-52). Інші антигіпертензивні препарати цієї групи синтезовані та використовуються з середини 80 pp. XX століття. Ефективність препаратів залежить від ступеня зв'язування та блокування активного центру ферменту, званого ангіотензинперетворюючим (або кініназою II), й, таким чином, від їх здатності зменшувати утворення природних судинозвужувальних (наприклад: ангіотензину II, вазопресину, ендотеліну, адреналіну та ін.) і збільшувати накопичення судинорозширювальних (ангіотензин І, простагландини групи Е) біологічних речовин. Серед іАПФ є препарати, що створюють з активним центром цього ферменту як відносно слабий (каптоприл), так і міцний (раміприл, периндоприл, лізиноприл) зв'язок (Джанашия П.Х., Назаренко В.А., Николенко С.А. Фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний. - М.: РГМУ, 1998. - С. 38-47). Так, константа інгібування АПФ у раміприлу в 47 разів більше, ніж у каптоприлу, та в 7 разів більше, ніж у еналаприлу. Це дозволяє розділити інгібітори АПФ на більш і менш потужні (в розрахунку міліграмів на міліграм). Проте тільки чотири іАПФ (каптоприл, лібензаприл, лізиноприл і ценонаприл) безпосередньо мають біологічну активність. Інші відомі іАПФ неактивні самі по собі і стають ефективними антигіпертензивними засобами тільки після певних метаболічних перетворень в організмі. Тому їх називають проліками (від англ. prodrugs). Ці проліки лише після всмоктування в ШКТ внаслідок ферментативного гідролізу в слизистій оболонці цього тракту та/або в печінці перетворюються на активні діацидні метаболіти (для позначення яких використовують закінчення -прилат). Наприклад, еналаприл перетворюється в еналаприлат, периндоприл - в периндоприлат, фозиноприл - у фозиноприлат і т.д. Відповідно, при захворюваннях ШКТ і печінки препарати, що потребують трансформації для надбання активності, діють слабше (Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Романова Н.Е., Шатунова И.М. Клиническая фармакология основных классов антигипертензивных препаратов. Consilium Medicum 2000; № 2, р. 3). Крім того, активність (та, частково, тривалість дії) іАПФ залежить від всмоктування в ШКТ (див. там же). Фармакокінетика активних іАПФ неоднакова. Наприклад, ліпофільний каптоприл частково метаболізується в печінці з утворенням метаболітів, частина з яких має біологічну активність, тоді як гідрофільні іАПФ типу лізиноприлу, лібензаприлу та церонаприлу не метаболізуються та виводяться з сечею в незміненому стані. Системна біодоступність ліпофільних іАПФ звичайно вища, ніж у їх гідрофільних аналогів. Фармакокінетика пролікарських форм іАПФ також різна. Як проліки, так і активні діацидні метаболіти іАПФ розрізняються по розчинності в жирах. Від ліпофільності пролікарських форм іАПФ значною мірою залежить їх всмоктуваність в ШКТ. Разом зі всмоктуваністю проліків системна біодоступність неактивних іАПФ визначається швидкістю та ступенем виразності їх деестерифікації внаслідок гідролізу. Загальновідомо, що біотрансформація неактивних іАПФ в активні діацидні метаболіти відбувається головним чином в печінці, зокрема, від 40 до 60 % еналаприлу саме в ній перетворюється в еналаприлат. Крім печінки, певну роль в метаболічній трансформації пролікарських форм іАПФ грають гідролази слизистої оболонки ШКТ, крові та позасудинних тканин. Наприклад, на відміну від енапаприлу, фозиноприл і периндоприл швидко та практично повністю перетворюються у фозиноприлат і периндоприлат, причому їх біотрансформація відбувається не тільки в печінці, але і в слизистій оболонці ШКТ, і в крові. Іншими словами, між неактивними іАПФ існують значні відмінності в тому, наскільки легко та повністю вони деестерифікуються шляхом гідролізу, перетворюючись на активні діацидні метаболіти. Проте, більшість іАПФ (крім вище перелічених чотирьох препаратів) не застосовують у вигляді активних, тобто гідролізованих, форм, що містять вільну кислотну групу, тому що їх всмоктуваність не перевищує 10-20 % (CD Mosby, 2003), а залишкові дози не можуть проявляти системну дію по зниженню артеріального тиску. Тому для досягнення терапевтичного ефекту їх треба застосовувати у великих дозах (іноді в 10-20 разів більших за дози проліків). 1 UA 102502 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Але нині також загальновідомо, що навіть в порівняно невеликих дозах іАПФ можуть спричиняти такі виражені побічні ефекти, як артеріальна гіпотонія, порушення функції нирок, гіперкаліємія, сухий кашель та ангіоневротичний набряк. Так, сухий кашель, що примушує відмовитися пацієнтів від лікування, за даними літератури, зустрічається при лікуванні іАПФ з частотою від 1 до 48 %. Мало того, частота такого кашлю істотно залежить від статі та раси хворих. Так, у жінок він спостерігається значно частіше, ніж у чоловіків (співвідношення приблизно 7:3), а у негрів і монголоїдів частіше, ніжу білих. За деякими спостереженнями, додавання БКК ослабляє такий кашель. Ангіоневротичний набряк (набряк Квінке) також є характерним побічним ефектом іАПФ. Він зустрічається набагато рідше, ніж сухий кашель (в 0,1-0,5 % випадків), проте на відміну від кашлю може безпосередню загрожувати життю хворих. Крім того, всі іАПФ можуть викликати порушення смакових відчуттів, лейкопенію (нейтропенію), шкірні висипання, диспепсичні розлади, а також одиничні випадки пошкодження нирок і печінки та розвитку анемії. Природно, що не припиняється пошук досконаліших антигіпертензивних препаратів, які повинні комплексно відповідати таким умовам: (1) забезпечувати швидкий і стійкий в часі терапевтичний ефект при використанні якомога менших разових доз і (2) давати якомога менше помітних побічних ефектів. Частину цих вимог можна виконати, застосовуючи активні речовини замість проліків. Проте, як вже згадувалося, вони погано всмоктуються з ШКТ і діють лише в великих дозах. Можливо, в майбутньому з'являться більш ефективні прості антигіпертензивні препарати. Проте лікарі та фармакологи добре знають, що комбінування щонайменше двох окремо відомих препаратів нерідко здатне підсилити корисні та/або ослабити побічні ефекти їх роздільного застосування. Якщо механізм дії окремих препаратів добре вивчений, то їх комбінування іноді може бути цілеспрямованим і давати цілком очікувані результати. Наприклад, як вже згадувалося, комбінування БКК з іАПФ може ослабляти кашель. Більш того, в ході мегадослідження EUROPA, 2005 встановлено, що послідовне введення іАПФ (периндоприлу) та БКК (амлодипіну) більш ефективно для лікування артеріальної гіпертонії та профілактики ускладнень, оскільки вдалося документувати значне зменшення смертності пацієнтів. Отже, створення на основі іАПФ комбінованих антигіпертензивних препаратів, що знижують вірогідність розвитку (або щонайменше виразності) побічних ефектів, залишається актуальною задачею. Одним з таких препаратів, який за технічною суттю найближчий до пропонованої антигіпертензивної солі, є суто механічна суміш лізиноприлу та амлодипіну, відома під торговою маркою "Екватор". Її застосовують для лікування та профілактики підвищеного артеріального тиску, серцевої недостатності та ускладнень цукрового діабету. Проте, комбінація лізиноприлу з амлодипіном не позбавлена побічної дії та менш ефективна у пацієнтів з захворюваннями печінки та ШКТ внаслідок причин, що описані вище. Ці побічні ефекти особливо помітні у немолодих пацієнтів (тобто саме у тих людей, які частіше за все страждають на серцеві захворювання). В основу винаходу встановлена задача шляхом комбінування аніона щонайменше одного іАПФ і катіона щонайменше одного БКК створити такий антигіпертензивний препарат, який здатний легко всмоктуватися з ШКТ і забезпечити зниження терапевтичних доз і побічних ефектів. Поставлена задача вирішена тим, що запропонована антигіпертензивна органічна сіль - + загальної формули [(R1-COO )*( H3N-R2)], де (R1-COO ) - інгібітор ангіотензинперетворюючого ферменту, вибраний з групи, що складається з: периндоприлату, тобто 1-[N-[1-карбоксибутил]аланіл]гексагідро-2індолінкарбонової кислоти, раміприлату, тобто [1-карбокси-3-фенілпропіліаланіліоктагідроциклопента[b]-піроло-2карбонової кислоти, спіраприлату, тобто (8S)-7-[(S)-N-[(S)-1-карбокси-3-фенілпропіліаланіні-1,4-дитіа-7азаспиро[4,4]нонан-8-карбонової кислоти, беназеприлату, тобто [S-(R*,R*)]-3-[[1-(карбоніл)-3-фенілпропіл]аміно]-2,3,4,5-тетрагідро-2оксо-1Н-1-бензазепин-1-оцтової кислоти, моексиприлату, тобто (3S-[2[R*(R*)],3R*]]-2-[2-[[1-(карбоніл)-3-фенілпропіл]амінол]-1оксопропіл]-1,2,3,4-тетрагідро-6,7-диметокси-3-ізохінолінкарбоксилової кислоти), 2 UA 102502 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 трандалаприлату, тобто 1-карбокси-3-фенілпропіл]аланіл]-гексагідро-2-індолінкарбонової кислоти, фозиноприлату, тобто [1-[S*(R*)]-2α,4β]-4-циклогексил-1-[[[2-метил-1-(1оксопропокси)пропокси]-(4-фенілбутил)фосфініл]ацетил]-і-проліну, еналаприлату, тобто S-1-[N-[1-карбоніл-3-фенілпропіл]-L-аланіл]-L-проліну, зофеноприлату, тобто (2S, 4S)-[(2S)-3-(сульфаніл)-2-метилпропаноїл]-4-фенілпіролідин-2карбонової кислоти, лізиноприлу, тобто (N-[N-[(15)-1-карбокси-3-фенілпропіл]-L-лізил]-L-проліну, а + ( H3N-R2) - блокатор кальцієвих каналів, вибраний з групи, що складається з: амлодипіну, тобто 3-етил-5-метилового ефіру (±)-2-[(амінометокси)метил]-4-(о-хлорфеніл)1,4-дигідро-6-метил-3,5-піридиндикарбонової кислоти, лацидипіну, тобто 4-трет-бутилдіетилового ефіру 4-[орто-[2-карбоксивініл]феніл]1,4-дигідро2,6-диметил-3,5-піридинкарбонової кислоти, фелодипіну, тобто (+)-етилметил, 4-(2,3-дихлорфеніл)-1,4-дигідро-2,6-диметил-3,5піридиндикарбоксилату, і ісрадипіну, тобто ізопропілметилового ефіру 4-(4-бензофуразаніл)-1,4-дигідро-2,6-диметил3,5-піридиндикарбонової кислоти. Короткий опис ілюстрацій. Для підтвердження принципової можливості синтезу антигіпертензивної органічної солі на основі аніона кислого іАПФ і катіона лужного БКК до опису додані ілюстрації, де зображені на: фіг. 1 - ЯМР-спектр, що характеризує периндоприлат як такий; фіг. 2 - ЯМР-спектр, що характеризує амлодипін як такий; фіг. 3 - ЯМР-спектр, що характеризує периндоприлат амлодипіну. Найкращі приклади здійснення винаходу. Далі суть винаходу пояснюється: описом лабораторних методів отримання солі периндоприлату з амлодипіном і описом лікування гіпертонії на лабораторних моделях з застосуванням цієї солі та отриманих результатів порівняно із загальноприйнятими ангіотензивними препаратами. Сировиною для синтезу у всіх випадках служили субстанції, що доступні на фармацевтичному ринку як фармакопейні препарати або хімічні реактиви якістю не нижче "хч". Сіль іАПФ (зокрема, периндоприлату) з амлодипіном одержували декількома конкурентними методами. Метод 1. Отримання солі периндоприлату з амлодипіном з периндоприлу ербуміну та амлодипіну шляхом гідролізу без рацемізації. Спочатку, в реактор завантажують еквімолярні кількості периндоприлу ербуміну та амлодипіну, потім додають водний розчин карбонату калію, заздалегідь розбавлений в суміші води, метанолу і діетилового ефіру. Через 2 доби реакційну масу випарюють у вакуумі при кімнатній температурі до сухого залишку постійної маси, після чого до нього додають дрібними порціями охолоджену до 5 °C дистильовану воду та присипають лимонну кислоту до досягнення рН 6,5. Вихід периндоприлату амлодипіну складає близько 90 %. Отриманий продукт є сіллю амлодипіну та периндоприлату, що підтверджується спектрами ядерно-магнітного резонансу (див. фігури 1-3). Метод 2. Отримання солі периндоприлату з амлодипіном з периндоприлу ербуміну та амлодипіну шляхом гідролізу без рацемізації. Спочатку, в реактор завантажують еквімолярні кількості периндоприлу ербуміну та амлодипіну, потім додають водний розчин гідрокарбонату натрію, заздалегідь розбавлений в суміші води, метанолу та діетилового ефіру. Через 2 доби реакційну масу випарюють у вакуумі при кімнатній температурі до сухого залишку постійної маси, після чого до нього додають дрібними порціями охолоджену до 5 °C дистильовану воду та присипають лимонну кислоту до досягнення рН 6,5. Вихід периндоприлату амлодипіну складає близько 80-82 %. Отриманий продукт є сіллю амлодипіну та периндоприлату, що підтверджується спектрами ядерно-магнітного резонансу (див фігури 1-3). Метод 3. Отримання солі периндоприлату з амлодипіном з периндоприлу ербуміну та амлодипіну шляхом гідролізу без рацемізації. Спочатку, в реактор завантажують еквімолярні кількості периндоприлу ербуміну та амлодипіну, потім додають надлишок гідрокарбонату натрію, заздалегідь розчиненого в метиловому спирті. Через 3 доби реакційну масу випарюють у вакуумі при кімнатній температурі 3 UA 102502 C2 5 10 15 20 25 30 35 до сухого залишку постійної ваги, після чого до нього додають дрібними порціями охолоджену до 5 °C дистильовану воду та присипають лимонну кислоту залишку до досягнення рН - 6,5. Вихід периндоприлату амлодипіну складає близько 92 %. Отриманий продукт є сіллю амлодипіну та периндоприлату, що підтверджується спектрами ядерно-магнітного резонансу (див фігури 1-3). Метод 4. Отримання солі периндоприлату з амлодипіном з суміші периндоприлату та амлодипіну. Спочатку периндоприл як етиловий моноестер дикислоти одержують з ербумінової солі периндоприлу її розкладанням у водному розчині гідроксиду натрію у присутності тозилату з подальшою екстракцією ефіром. Вихід периндоприлу дорівнює 100 % від розрахункового. Далі периндоприл розчиняють в метанолі, що містить надлишок гідроксиду натрію, після чого випарюють насухо та нейтралізують надлишок лугу лимонною кислотою. Отриманий осад периндоприлат - фільтрують та висушують. Під час м'якого гідролізу вихід периндоприлату складає більше 90 %. Сіль периндоприлату з амлодипіном одержують змішуванням їх еквімолярних кількостей в абсолютному етанолі з наступним упарюванням до отримання твердого залишку постійної маси. Вихід складає близько 100 %. Отриманий продукт є сіллю амлодипіну та периндоприлату, що підтверджується спектрами ядерно-магнітного резонансу (див фігури 1-3). Четвертий метод отримання досить простий і забезпечує найвищий вихід солі периндоприлату з амлодипіном. Тому саме цей метод може послужити основою для промислового технологічного регламенту. Фахівцям зрозуміло, що солі інших вищезгаданих іАПФ і БКК можуть бути отримані схожими методами. Дослідження ефективності отриманої антигіпертензивної органічної солі проводили на лінії генетично гіпертензивних щурів (SHR). Гіпертонічна хвороба у цих щурів офіційно визнана адекватною експериментальною моделлю гіпертонічної хвороби у людей (Методичні рекомендації. К.: Фарм. Комітет МОЗ України, 1995, 62 с.). Всі маніпуляції з лабораторними тваринами, узятими в однакових групах по 6 особин, виконували під етамінал-натрієвим (40 мг/кг) наркозом. Експериментальний препарат і препарати порівняння та механічну суміш препаратів вводили в еквівалентних дозах через зонд безпосередньо в шлунок, розчиняючи їх в крохмальному слизі. Артеріальний тиск (AT) реєстрували в хвостовій артерії протягом 24 годин і оцінювали через 1, 2, 3, 6, 12 і 24 години. Отримані дані обробляли статистично. Позначки (*) після чисел указують, що статистичні відмінності р