Похідні тіазолінової кислоти та спосіб лікування хворобливих станів, чутливих до хелатного зв’язування або видалення тривалентного металу (варіанти)

1 Сполука формули O R R де Z являє собою СН чи N, R - Н чи ацил, R-i, R2, R31 Rs можуть бути однаковими чи різними і являють собою Н, алкіл чи пдрокарбіларилалкіл, що містить до 14 атомів вуглецю включно, R4 - атом водню Н чи алкіл, що має від 1 до 4 атомів вуглецю, і и оптичні антиподи, рацемати й солі, утворені з фармацевтично прийнятною кислотою, чи її фармацевтично прийнятний комплекс, за умови, що R4 - алкіл, що має від 1 до 4 атомів вуглецю, якщо Z являє собою СН, R, R-i, R2, R31 Rs кожний є атомом водню Н, і R4O з'єднаний з атомом вуглецю, що має номер 4, і що Rs є атомом водню Н, якщо Z являє собою СН, R і Ri - R4 кожний є атомом водню Н, і R4O з'єднаний з атомом вуглецю, що має номер З 2 Сполука по п 1, яка відрізняється тим, що Z являє собою СН, a R = Ri = R2 = R3 = R4 = R5 = Н 3 Сполука по п 1, яка відрізняється тим, що Z являє собою N, a R = Ri = R2 = R3 - R4 - R5 - Н 4 Сполука по п 1, яка відрізняється тим, що Z являє собою СН, R = Ri = R2 = R3 = R5 = Н, a R4 являє собою алкіл, що має від 1 до 4 атомів вуглецю 5 Сполука по п 4, яка відрізняється тим, що R4 являє собою метил 6 Сполука по п 1, яка відрізняється тим, що Z являє собою N, R = Ri = R2 = R3 - R5 = Н, a R4 являє собою алкіл, що має від 1 до 4 атомів вуглецю 7 Сполука по п 6, яка відрізняється тим, що R4 являє собою метил 8 Сполука по п 1, яка відрізняється тим, що R = R3 -Rs - Н, а кожний з Ri і R2 являє собою алкіл, що має від 1 до 4 атомів вуглецю 9 Сполука по п 8, яка в і д р і з н я є т ь с я тим, що Ri і R2 являють собою метил 10 Сполука по п 1, яка відрізняється тим, що R = Ri = R2 = R4 - R5 = Н, a R3 являє собою алкіл, що має від 1 до 4 атомів вуглецю 11 Сполука по п 10, яка відрізняється тим, що R3 являє собою метил 12 Сполука по п 1, яка відрізняється тим, що Z являє собою СН, R = R4 = Rs = Н, a Ri, R2 і R3 кожний являє собою алкіл, що має від 1 до 4 атомів вуглецю 13 Сполука по п 12, яка в і д р і з н я є т ь с я тим, що R-і, R21 R3 являють собою метил 14 Сполука формули R О (О ю 57161 де Z являє собою СН чи N, R являє собою Н чи ацил, R-i, R2, R31 Rs можуть бути однаковими чи різними і являють собою Н, алкіл чи пдрокарбіларилалкіл, що містить до 14 атомів вуглецю включно, R4 - атом водню Н чи алкіл, що має від 1 до 4 атомів вуглецю, і и оптичні антиподи, рацемати й солі, утворені з фармацевтично прийнятною кислотою, чи її фармацевтично прийнятний комплекс, за умови, що R4 являє собою алкіл, що має від 1 до 4 атомів вуглецю, якщо Z являє собою СН, R, R-i, R2, R31 Rs кожний є атомом водню Н, і R4O з'єднаний з атомом вуглецю, що має номер 4 15 Сполука по п 14, яка відрізняється тим, що Z являє собою N, a R = R1 = R2 = R3 - R4 - R5 - Н 16 Сполука по п 14, яка відрізняється тим, що Z являє собою СН, R = Ri = R2 = R3 = R5 = Н, a R4 являє собою алкіл, що має від 1 до 4 атомів вуглецю 17 Сполука по п 16, яка відрізняється тим, що R4 являє собою метил 18 Сполука по п 14, яка відрізняється тим, що Z являє собою N, R = Ri = R2 = R3 - R5 = Н, a R4 являє собою алкіл, що має від 1 до 4 атомів вуглецю 19 Сполука по п 18, яка відрізняється тим, що Z являє собою СН, а R4являє собою метил 20 Сполука по п 14, яка відрізняється тим, що R = R3 = R4 - Rs - Н, а кожний з Ri і R2 являє собою алкіл, що має від 1 до 4 атомів вуглецю 21 Сполука по п 20, яка відрізняється тим, що Ri і R2 являють собою метил 22 Сполука по п 14, яка відрізняється тим, що Z являє собою СН, R = Ri = R2 = R4 = R5 = Н, a R3 являє собою алкіл, що має від 1 до 4 атомів вуглецю 23 Сполука по п 22, яка відрізняється тим, що R3 являє собою метил 24 Сполука по п 14, яка відрізняється тим, що Z являє собою СН, R = R4 = Rs = Н, a Ri, R2 і R3 кожний являють собою алкіл, що має від 1 до 4 атомів вуглецю 25 Сполука по п 24, яка відрізняється тим, що Ri, R21 R3 являють собою метил 26 Сполука по п 14, яка має формулу Н ОН Н3С СООН і и солі, утворені з фармацевтично прийнятною кислотою, чи її фармацевтично прийнятний комплекс 27 Сполука по п 14, яка має формулу !Н ОН СООН і и солі, утворені з фармацевтично прийнятною кислотою, чи її фармацевтично прийнятний комплекс 28 Сполука по п 14, яка має формулу )Н S Н 3 Сі.,..\ / ҐЛ н3с соон і и солі, утворені з фармацевтично прийнятною кислотою, чи її фармацевтично прийнятний комплекс 29 Сполука по п 14, яка має формулу )Н S Н 3 Си.Д н3с N /«...«СООН н і и солі, утворені з фармацевтично прийнятною кислотою, чи її фармацевтично прийнятний комплекс ЗО Сполука по п 14, яка має формулу 57161 і її солі, утворені з фармацевтично прийнятною кислотою, чи її фармацевтично прийнятний комплекс 31 Сполука по п 14, яка має формулу R. іН S "N Д/и.иСООН H3C CH3 32 Сполука формули >R4 S »»..\ R N /..»t'R3 COOR, де Z являє собою СН чи N, R- H чи ацил, Ri, R2, R31 Rs можуть бути однаковими чи різними і являють собою Н, чи алкіл пдрокарбіларилалкіл, що містить до 14 атомів вуглецю включно, R4 - атом водню Н чи алкіл, що має від 1 до 4 атомів вуглецю, і и солі, утворені з фармацевтично прийнятною кислотою, чи її фармацевтично прийнятний комплекс 33 Сполука по п 3, яка відрізняється тим, що Z являє собою СН, a R = Ri = R2 = R3 = R4 = R5 = Н 34 Сполука по п 32, яка відрізняється тим, що Z являє собою N, R = Ri = R2 = R3 = R5 = Н, a R 4 являє собою алкіл, що має від 1 до 4 атомів вуглецю 35 Сполука по п 32, яка відрізняється тим, що Z являє собою СН, R = R3 = RA - R5 - Н, a Ri і R 2 кожний являють собою алкіл, що має від 1 до 4 атомів вуглецю 36 Сполука по п 32, яка відрізняється тим, що Z являє собою СН, R = Ri = R2 = R4 = R5 = Н, a R3 являє собою алкіл, що має від 1 до 4 атомів вуглецю 37 Сполука по п 34, яка відрізняється тим, що Z являє собою СН, R = R4 = Rs = Н, a Ri, R2 і R3 кожний являють собою алкіл, що має від 1 до 4 атомів вуглецю 38 Спосіб лікування хворобливого стану, чутливого до хелатного зв'язування чи видалення тривалентного металу у ссавця, у разі потреби такого лікування, що включає введення зазначеному ссавцю терапевтично чи профілактично ефективної КІЛЬКОСТІ сполуки формули де Z являє собою СН чи N, R - Н чи ацил, R-і, R2, R31 Rs можуть бути однаковими чи різними і являють собою Н, алкіл чи пдрокарбіларилалкіл, що містить до 14 атомів вуглецю включно, R4 - атом водню Н чи алкіл, що має від 1 до 4 атомів вуглецю, і и оптичних антиподів, рацематів і солей, утворених із фармацевтично прийнятною кислотою, чи и фармацевтично прийнятного комплексу 39 Спосіб по п 38, який відрізняється тим, що Z являє собою СН, a R = Ri = R2 = R3 = R4 = R5 = H 40 Спосіб по п 38, який відрізняється тим, що Z являє собою N, a R = Ri = R2 = R3 = R4 - R5 - Н 41 Спосіб по п 38, який відрізняється тим, що Z являє собою СН, R = Ri = R2 = R3 = R5 = H, a R4 являє собою алкіл, що має від 1 до 4 атомів вуглецю 42 Спосіб по п 4 1 , який відрізняється тим, що R4 являє собою метил 43 Спосіб по п 38, який відрізняється тим, що Z являє собою N, R = Ri = R2 = R3 = R5 = Н, a R4 являє собою алкіл, що має від 1 до 4 атомів вуглецю 44 Спосіб по п 43, який відрізняється тим, що R4 незалежно являє собою метил 45 Спосіб по п 38, який відрізняється тим, що Z являє собою СН, R = R3 = R4 - Rs - Н, a Ri і R 2 кожний являють собою алкіл, що має від 1 до 4 атомів вуглецю 46 Спосіб по п 45, який відрізняється тим, що Ri і R2 являють собою метил 47 Спосіб по п 38, який відрізняється тим, що Z являє собою СН, R = Ri = R2 = R4 = R5 = H, a R3 являє собою алкіл, що має від 1 до 4 атомів вуглецю 48 Спосіб по п 47, який відрізняється тим, що R3 являє собою метил 49 Спосіб по п 38, який відрізняється тим, що Z являє собою СН, R = R4 = Rs = Н, a Ri, R2 і R3 кожний являють собою алкіл, що має від 1 до 4 атомів вуглецю 50 Спосіб по п 49, який відрізняється тим, що R-і, R 2 1 R3 незалежно являють собою метил 51 Спосіб по п 38, який відрізняється тим, що хворобливий стан зв'язаний з відкладенням у тканинах зазначеного пацієнта ІОНІВ тривалентного металу 57161 52 Спосіб по п 38, який відрізняється тим, що хворобливий стан зв'язаний з надлишком ІОНІВ тривалентного металу 53 Спосіб по п 52, який відрізняється тим, що хворобливий стан являє собою гемохроматоз, гемосидероз чи цироз 54 Спосіб лікування хворобливого стану, чутливого до хелатного зв'язування чи видалення ІОНІВ тривалентного металу у ссавця, у разі потреби такого лікування, що включає введення зазначеному ссавцю терапевтично чи профілактично ефективної КІЛЬКОСТІ сполуки формули R, R1 COOR 5 де Z являє собою СН чи N, R - Н чи ацил, R-i, R2, R31 Rs можуть бути однаковими чи різними і являють собою Н, чи алкіл пдрокарбіларилалкіл, що містить до 14 атомів вуглецю включно, R4 - атом водню Н чи алкіл, що має від 1 до 4 атомів вуглецю, і Дослідження, які привели до завершення винаходу, були частково підтримані грантами №№ 3203522-12, R01HL42817 і R01DK49108, наданими Національними Інститутами Здоров'я (National Institutes of Health, NIH) Уряд США має визначені права у відношенні до заявленого винаходу Зв'язані заявки Дана заявка містить підлеглі зведення, зв'язані зі зведеннями, розкритими й включеними у формулу в заявці на патент США № 08/624289, яка подана 29 березня 1996 р і знаходиться у процесі одночасного розгляду Область техніки До якої відноситься винахід Цей винахід відноситься до нових тіазолінових кислот і їх похідних, що є корисними як хелатори тривалентних металів у терапевтичних застосуваннях Попередній рівень техніки Хоча багато організмів стосовно тривалентного заліза Fe(lll) є ауксотроф-ними через виникаючу при фізіологічних умовах нерозчинність його гідроокису (K s p = 1 х 1 0 3 8 ) (Raymond і ін «Coordination chemistry and microbial iron transport» II Ace Chem Res 1979 T 12 С 183-190), природа створила досить витончені системи збереження й транспортування заліза Мікроорганізми використовують низькомолекулярні ліганди - сидерофори, 8 и солей, утворених з фармацевтично прийнятною кислотою, чи її фармацевтично прийнятного комплексу 55 Спосіб по п 54, який відрізняється тим, що Z являє собою СН, a R = Ri = R2 = R3 = R4 = R5 = Н 56 Спосіб по п 54, який відрізняється тим, що Z являє собою СН, R = R3 = R4 - Rs = Н, a R1 і R2 кожний являють собою алкіл, що має від 1 до 4 атомів вуглецю 57 Спосіб по п 56, який відрізняється тим, що Ri і R2 кожен незалежно являє собою метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил чи трет-бутил 58 Спосіб по п 54, який відрізняється тим, що Z являє собою СН, R = Ri = R2 = R4 = R5 = Н, a R3 являє собою алкіл, що має від 1 до 4 атомів вуглецю 59 Спосіб по п 58, який відрізняється тим, що R3 являє собою метил 60 Спосіб по п 54, який відрізняється тим, що Z являє собою СН, R = R4 = Rs = Н, a Ri, R2 і R3 є алкілами, що мають від 1 до 4 атомів вуглецю 61 Спосіб по п 60, який відрізняється тим, що R-і, R21 R3 являють собою метил 62 Спосіб по п 54, який відрізняється тим, що хворобливий стан зв'язаний з відкладенням у тканинах зазначеного пацієнта ІОНІВ тривалентного металу 63 Спосіб по п 54, який відрізняється тим, що хворобливий стан зв'язаний з надлишком ІОНІВ тривалентного металу 64 Спосіб по п 63, який відрізняється тим, що хворобливий стан являє собою гемохроматоз, гемосидероз чи цироз а еукарюти схильні використовувати для транспортування заліза білки, наприклад, феритин (Bergeron «Iron A controlling nutrient in prohferative processes»//Trends in Biochem Sci 1986 T 11 С 133-136) Для метаболізму заліза у приматів характерний високоефективний процес багаторазового кругообігу без специфічного механізму видалення цього перехідного металу (Finch і ш «Iron metabolism» // Clm Physiol Biochem 1986 T 4 С 5-Ю, Hallberg «Bioavailabihty of dietary iron in man» // Ann Rev Nutn 1981 T 1С 123-147, Finch і ш «Perspectives in iron metabolism» // N Engl J Med 1982 T 306 С 1520-1538, і Finch і ш «Ferrokmetics in man» // Medicine (Baltimore) 1970 T 49 С 17-53) Оскільки залізо не може ефективно виводитися з організму, потрапляння «надлишкового заліза» у цю замкнуту метаболічну петлю приводить до хронічної перевантаженості залізом і в остаточному підсумку - до перекісного руйнування тканин (Sehgman і ш «Molecular mechanisms of iron metabolism» // У книзі « T h e Molecular Basis of Blood Diseases») 1987 С 219, O'Connell і ш «The role of iron in ferntm- and haemosiderm-Mediated hpid peroxidation in hposomes» // Biochem J 1985 T 229 С 135-139, і Thomas і IH «Ferntm and superoxide-dependent hpid peroxidation» // J в/о/ Chem, 57161 1985 T 260 С 3275-3280) Існують різні ситуації, що можуть привести до «перевантаженості залізом», наприклад, дієта з високим вмістом заліза, ударне надходження заліза з їжею чи погана абсорбція металу У кожній з цих ситуацій пацієнта можна піддати лікуванню флеботомією (Wemtraub і ш «The treatment of hemochromatosis by phlebotomy» // Med Clm N Am 1966 T 50 С 15791590) Однак існують синдроми перевантаженості залізом, вторинні стосовно хронічної трансфузюнноі терапії, наприклад, апластична анемія і таласемія, при яких флеботомія небажана (Hoffbrand «Transfusion siderosis and chelation therapy» // У кн «Iron in Biochemistry and Medicine» London 1980, T II С 499) Кровопускання пацієнтові не може бути зроблено, якщо джерелом надлишкового заліза є еритроцити, отримані з перелитою кров'ю, у цьому випадку єдиною альтернативою є терапія за допомогою хелатування - зв'язування ІОНІВ важких металів клішнеподібним ХІМІЧНИМ ЗВ'ЯЗКОМ Але при цьому для достатньої терапевтичної ефективності хелатор (речовина, що зв'язує важкі метали) повинний бути здатний видаляти залізо з організму в кількостях не менш 0,25 - 0,40мг Fe на кг ваги тіла в добу (Bnttenham «Pyndoxal isomcotinoyl hydrazone An effective iron-chelator after oral administration»//Semm Hematol 1990 T 27 С 112-116) Незважаючи на ІСТОТНІ успіхи в розробці нових засобів терапії таласемм, поки ще віддають перевагу підшкірному введенню дефериоксамшу В, який створює 6 координаційних зв'язків із пдроксаматом заліза хелатора, що продукується клітками Streptomyces pilosus (Bickel і ін «Metabolic properties of Actmomycetes» Fernoxamme B» // Helv Chim Acta 1960 T 43 С 2129-2138) Хоча активність і тривала переносимість цих ЛІКІВ добре документовані, вони мають ряд недоліків, зв'язаних із тим, що вони недостатньо ефективні і при пе-роральному введенні майже не активні Незважаючи на те що за останні роки як потенційно активні при пероральному введенні терапевтичні засоби були досліджені багато синтетичних хелаторів заліза, наприклад, піридоксилізонікотиноіл-пдразон (ПІГ) (Ponka і ш «Mobilization of Iron from Reticulocytes Identification of Pyndoxal Isomcotinoyl Hydrazone as a New Iron Chelatmg Agent» // FEBS Lett 1979, T 97 С 317-321), пдроксипіридони (Uhhr і ш «Specific sequestering agents for the actimdes 21 Synthesis and initial biological testing of octadentate mixed catecholatehydroxypyndmonate hgands» // J Med Chem 1993 T 36 С 504-509, і Kontoghiorghes і ш «1,2Dimethyl-3-hydrohypynd-4-one, an orally active chelator for the treatment of iron overload» // Lancef 1987 T 1 С 1294-1295) і аналоги біс-опдроксибензил)-етилендіаміндюцтовоі кислоти (ГБЕД - HBED) (Grady і ш «HBED A potential oral iron chelator» II Ann N Y Acad Sci 1990 T 612 С 361-368), жоден поки не виявився цілком задовільним Цікаво, що сидерофори залишилися майже не охопленими в цих дослідженнях У порівнянні з темпами їхнього виділення і структурного вивчення, інтенсивність їхнього дослідження як агентів, що видаляють залізо, була незначною Фактично дотепер, крім DFO, тільки два з приблизно 100 ідентифікованих сидерофорів були дослі 10 джені на тваринних моделях ентеробактин (Guterman і ш «Feasibility of enterochelm as an ironchelatmg drug studies with human serum and a mouse model system» // Gen Pharmac 1978 T 9 С 123-127) і родоторулієва кислота (Grady і ш «Rhodotoruhc acid-investigation of its potential as an Iron-chelatmg drug»//J Pharmacol Exp Ther 1979 T 209 С 342-348) У той час як перша сполука була лише незначно ефективною у виведенні заліза, друга сполука мала прийнятну активність На жаль, рівень токсичності обох цих циклічних сидерофорів був неприйнятний, і жоден із них не був активний при оральному застосуванні Вони були відкинуті, тому що були нічим не краще великого числа синтетичних хелаторів з настільки ж незадовільними властивостями Заявка на патент США № 08/624289, зареєстрована 29 березня 1996 р , повний зміст і опис якої включені сюди посиланням, розкриває визначені 2-піридил-Д2-тіазолш-4-карбонові кислоти і їхні ПОХІДНІ, корисні для лікування людини і тварин у разі потреби терапії, що має результатом запобігання відкладення в їхніх тканинах тривалентних металів і їхніх сполук, а також видалення таких металів і сполук з біологічних систем, перевантажених ними Мета цього винаходу - надати додаткові нові тіазолінові кислоти і їхні ПОХІДНІ, ЩО забезпечують можливість контролю фармакокінетичних властивостей і токсичності ЛІКІВ, завдяки іншим рівням розподілу в пацієнтах і іншим ліпофільним властивостям, ніж у відомих раніше похідних Інша мета цього винаходу - надати нові фармацевтичні сполуки для лікування й способи лікування людей і тварин у разі потреби терапії, що має результатом запобігання відкладення в їхніх тканинах тривалентних металів і їхніх сполук, а також видалення таких металів і сполук із перевантажених ними систем Суть винаходу Зазначені вище й ІНШІ мети досягаються цим винаходом, одним з аспектів якого є сполука формули R2 С — OR5 о де Z являє собою СН чи N, R - Н чи ацил, R-i, R2, R3 і Rs можуть бути однаковими чи різними і являють собою Н, чи алкіл пдрокарбіларилалкіл, що містить до 14 атомів вуглецю включно, і R4 - атом водню Н чи алкіл, що має від 1 до 4 атомів вуглецю, и сіль, утворена з фармацевтично придатною кислотою, чи и фармацевтично прийнятний комплекс Інший аспект винаходу відноситься до фарма 57161 11 цевтичних сполук у формі разових доз, що містять терапевтично ефективну КІЛЬКІСТЬ зазначеної вище сполуки і її фармацевтично прийнятний носій Додатковий аспект цього винаходу стосується способів запобігання чи лікування хворобливого стану людини чи тварини, зв'язаного з надлишком юна тривалентного металу чи його сполуки, що полягають у введенні людині чи тварині терапевтично ефективної КІЛЬКОСТІ визначеної вище сполуки Короткий опис графічних матеріалів Фіг 1 зображує схему реакції для одержання сполук ВІДПОВІДНО до цього винаходу Детальний опис винаходу Цей винахід заснований на відкритті того, що сполуки наведеної вище формули є цінними біологічно активними хелаторами чи ізоляторами тривалентних металів, таких, як Fe (залізо), АІ (алюміній) і Сг (хром) Вони можуть бути введені людині й іншим, крім людини, ссавцям для запобігання нагромадження, наприклад, заліза в їхніх тканинах Вони також корисні для видалення, наприклад, заліза з таких ссавців, що страждають гемохроматозом, гемоси-дерозом і також цирозом Вони знаходять також застосування при діалізі, енцефалопатм, остеомалацм і хворобі Альцгеймера Для описаних вище сполук характерна наявність асиметричного атома вуглецю, відзначеного зірочкою (*) ХІМІЧНІ ЗВ'ЯЗКИ, ЩО оточують ці атоми вуглецю, розташовуються тетраедрично, і положення заступників, що зв'язані цими зв'язками з асиметричними атомами вуглецю, фіксовані Формула представляє оптичні антиподи, що мають або (S)-, або (Р)-конформацію, як показано нижче на схемах (і) і (м) (і) V (іі) ч. Ч COORS (SJ-шнформація (^-конформація В наведеній вище формулі R переважно являє собою атом водню Н, але може бути також придатною ацильною групою, що при фізіологічних умовах може відщеплюватися, даючи сполуки з вільним гідроксилом і біологічно прийнятну кислоту У даній області ВІДОМІ такі ацильні групи, наприклад, ацильний радикал чи напівефір вугільної кислоти, зокрема, напів-Сі-С4-алкільний ефір вугільної кислоти чи напів-оксаалкільний ефір вугільної кислоти, у якому окса-алкіл містить від 4 до 13 ланок ланцюга, як, наприклад, ацильний радикал -С(=О)(O-CH2-CH2)n-O-Alk, де п - ціле число від 0 до 4, а Alk являє собою Сі-С4-алкіл, зокрема, метил чи етил Такими ацильними групами є, наприклад, меток-сикарбоніл, етоксикарбоніл чи 2(метоксиетокси)-етоксикарбоніл Крім того, ацильними радикалами є, наприклад, Сі-Сз-алканоіли, такі, як ацетил чи пропшоїл, чи монозаміщені чи дизаміщені карбамоіли, такі, як ди-Сі-С4-алкілкарбамоїл (наприклад, диметилкарбамоїл чи дие 12 тилкарбамоїл), чи Сі-С4-алкоксикарбоніл-Сі-С4алкілкарбамоіли, наприклад, метоксикарбонілметил-карбамоїл, етоксикарбоніл-метилкарбамоїл чи 2-етоксикарбоніл-етилкарбамоіл R-i, F?2, R3 і Rs можуть бути тими самими чи різними і можуть являти собою Н, алкіл із прямим чи розгалуженим ланцюгом, що має до 14 атомів вуглецю включно, наприклад, метил, етил, пропіл чи бутил, чи арилалкіл, де арильна частина є пдрокарбілом, а алкільна частина являє собою прямий чи розгалужений ланцюг, причому арилалкільна група має до 14 атомів вуглецю включно R4 являє собою Н чи алкіл із прямим чи розгалуженим ланцюгом, що має від 1 до 4 атомів вуглецю, наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил Серед сполук наведеної вище формули кращими є сполуки формули де Z, R, R-i, R2, R3, R4 і Rs мають зазначені вище значення, а також їх солі, утворені з фармацевтичне придатною кислотою, чи їх фармацевтично прийнятні комплекси Особливо кращими є такі сполуки наведеної вище формули, у яких a) Z являє собою СН, a R = R1 = R2 = R3 - R4 R5=H, b) Z являє собою N, a R = R1 = R2 = R3 = R4 = R5=H, і найбільш кращими є їх оптично чисті ізомери Повинно бути зрозуміло, що солі сполук наведеної вище формули, утворені з фізіологічно прийнятними кислотами, також складають частину цього винаходу Такі придатні кислоти включають соляну, сірчану чи ортофосфорну кислоти, а також метансульфонову кислоту, аргінін, лізин і т п Цей винахід включає також фармацевтично прийнятні солі карбонових кислот наведеної вище формули Такими солями є солі амонію і солі металів -такі, як солі лужних металів чи лужноземельних металів, наприклад, натрію, калію, магнію чи кальцію, а також солі двовалентних металів - таких, як цинку, і солі з придатними органічними амінами, при цьому особливо приймається до уваги утворення солей з аліфатичними, циклоаліфатичними, циклоаліфатико-аліфатичними чи арилаліфатичними первинними, вторинними чи третинними моно-, ди- чи полі-амінами, а також з гетероциклічними основами Такими амінами є, наприклад, нижчі алкіламіни, наприклад, триетиламін, пдрокси-нижчі алкіламіни, наприклад, 2пдроксиетиламш, біс-(2-пдроксиетил)-амш чи трис-(2-пдроксиетил)-амш, основні аліфатичні 57161 13 ефіри карбонових кислот - наприклад, 2диетиламшоетил-ефір 4-амшобензойноі кислоти, нижчі алкіленаміни, наприклад, 1-етилпіперидин, циклоалкіламіни, наприклад, дициклогексиламш, чи бензиламіни, наприклад, N,N'дибензилетилендіамш, а також основи типу піридину, наприклад, піридин, колідин чи ХІНОЛІН ІНШІ СОЛІ включають внутрішні солі (амфотерні форми сполук за цим винаходом), де основна група, наприклад, наявний у піридиновому КІЛЬЦІ ОСНОВНИЙ атом азоту, протонована іоном водню з кислотної групи молекули Завдяки високій розчинності і добрій переносимості, комплекси сполук наведених вище формул з іонами металів, особливо з придатними парамагнітними і/чи радіоактивними металами, можуть бути використані як контрастні агенти у медичній діагностиці, наприклад, у діагностиці за допомогою рентгенівського випромінювання, радіонуклідів, ультразвуку і/чи магнітного резонансу Сполуки наведених вище формул можуть бути синтезовані ВІДПОВІДНО ДО наведеної далі на фіг 1 схеми реакції, де D-Cys позначає D-цистеш чи його реакційноздатну функціональну похідну Наявні в сполуках наведених вище формул ВІЛЬНІ гідроксильні групи можуть бути (але не обов'язково) захищені звичайними захисними групами Такі захисні групи захищають гідроксильні групи від небажаних реакцій конденсації, заміщення і т п Захисні групи можуть бути легко (тобто без виникнення небажаних вторинних реакцій) уведені й вилучені (наприклад, шляхом сольволізу чи відновлення) способами, що ВІДОМІ самі по собі Захисні групи й методи, якими вони вводяться й відщеплюються, описані, наприклад, у виданнях «Protective Groups in Organic Chemistry», Plenum Press, London, New York, 1973 і «Methoden der orgamschen Chemie» Houben-Weyl, 4-е видання Т 15/1 Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974 Придатними захисними групами для гідроксильних груп є, наприклад, ацильні радикали - такі, як нижчі алканоіли, що можуть бути заміщені, наприклад, галогеном - таким, як 2,2-дихлорацетил, чи ацильні радикали чи напівефіри вугільної кислоти, особливо трет-бутоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл з можливим заміщенням, наприклад, 4нитробензоксикарбоніл чи дифеніл метоксикарбоніл, алкенілоксикарбоніл, наприклад, алілоксикарбоніл, чи 2-галогено-нижчий алкоксикарбоніл, наприклад, 2,2,2-трихлоретоксикарбоніл, а також радикали тритилу чи формілу, чи органічного силілу й, крім того, етерифікуючі групи, що легко можуть бути відщеплені, такі, яктрет-нижчий алкіл (наприклад, трет-бутил), чи 2-окса- чи 2-тюциклоалкіл, що має в КІЛЬЦІ 5 чи 6 атомів, наприклад, тетрапдрофурил чи 2-тетрапдропіраніл, чи ВІДПОВІДНІ тю-аналоги, а також 1-феніл-нижчий алкіл з можливим заміщенням, як, наприклад, бензил чи дифенілметил з можливим заміщенням, при цьому як заступники фенільних радикалів розглядаються, наприклад, галоген (такий, як хлор), нижчий алкокси-замісник (такий, як метокси) і/чи нітрозамісник Реакційноздатні функціональні ПОХІДНІ карбоксильної групи (Y) - це, наприклад, ангідрид кислоти, активований складний ефір чи активований 14 амід, цианогрупа, група формули -C(ORa)3 чи C(=NH)-Ra, де Ra - нижчий алкіл ВІДПОВІДНІ ПОХІДНІ добре ВІДОМІ в цій області З ангідридів особливо придатними є змішані ангідриди Змішані ангідриди -це, наприклад, ангідриди з неорганічними кислотами, з такими, як пдрогапоідні кислоти, тобто гал іди ВІДПОВІДНИХ кислот, наприклад, хлориди чи броміди, а також з азотоводневою кислотою, тобто ВІДПОВІДНІ КИСЛІ азиди Крім того, змішані ангідриди - це, наприклад, ангідриди з органічними карбоновими кислотами, такими, як (нижчий алкан)-карбонові кислоти з можливим заміщенням, наприклад, галогеном таким, як фтор чи хлор, наприклад, триметилоцтова кислота чи трихлороцтова кислота, чи з напівефірами, особливо з (нижчий алкіл)-напівефірами вугільної кислоти, такими, як етил- чи ізобутилнапівефір вугільної кислоти, чи з органічними, особливо аліфатичними чи ароматичними, сульфоновими кислотами - наприклад, з птолуолсульфоновою кислотою 3 активованих ефірів можуть бути згадані, наприклад, ефіри ВІНІлованих спиртів (наприклад, еноли, такі, як ВІНІЛОвані нижчі алкеноли) чи галоїдні сполуки імінометилового ефіру, такі, як хлорид диметилімшометилефіру (приготовлений з карбонової кислоти і, наприклад, диметил-(і-хлоретилідин)імінхлориду формули (СНз)гМ+ = С(СІ)СНзСІ, який може бути отриманий, наприклад, з N,Nдиметилацетаміду і фосгену), чи арилефіри, такі, як переважно придатні заміщені фенільні ефіри наприклад, фенільний ефір, заміщений галогеном - таким, як хлор, і/чи нітрогрупою, наприклад, 4нітрофенілефир, 2,3-динітрофенілефир чи 2,3,4,5,6-пентахлорфенілефір, N-гетероароматичні ефіри -такі, як N-бензтриазольні ефіри (наприклад, ефір 1-бензтриазолу), чи N-диацилімшоефіри, такі, як N-сукциніламшо- чи N-фталілімшоефір Придатні активовані аміди - це, наприклад, імідазоліди, а також 1,2,4-триазоліди, тетразоліди чи 1,2,4оксадіазоліноніди Кращою формою цього процесу ВІДПОВІДНО ДО цього винаходу є реакція сполучення нітрилу з похідною цистеїну Реакцію проводять в інертному розчиннику - такому, як водяний розчинник, при температурі навколишнього середовища чи, переважно, при злегка підвищеній температурі, наприклад, при температурі приблизно від 50° до 80°С, і, переважно, в атмосфері інертного газу В отриманих сполуках, у яких одна чи більш із функціональних (гідроксильних) груп захищені, ці групи можуть бути звільнені відомим способом, байдуже - поетапно чи одночасно, за допомогою сольволізу, особливо гідролізу чи ацидолізу, чи в деяких випадках також за допомогою м'якого відновлення СИЛІЛЬНІ захисні групи корисно відщеплювати фторидами, наприклад, тетраетиламонійфторидом Солі сполук за цим винаходом можуть бути отримані способами, що ВІДОМІ самі по собі Так, солі сполук, що мають кислотні групи, можуть бути утворені, наприклад, обробкою сполуками металів, такими, як солями лужних металів придатних органічних карбонових кислот, наприклад, натрієвою сіллю а-етилкапронової кислоти, чи неорганічними солями лужного металу чи лужноземельного ме 57161 15 талу, наприклад, бікарбонатом натрію, чи амонієм чи придатним органічним аміном, переважно при стехіометричному співвідношенні чи тільки при невеликому надлишку використовуваного солестворюючого агента Солі сполук за цим винаходом, що утворюються при додаванні кислот, одержують звичайними способами, наприклад, обробкою кислотою чи придатним аніонообмінним реагентом Внутрішні солі сполук за цим винаходом (амфотерні форми) можуть бути одержані, наприклад, нейтралізацією сполук чи солей, таких, як отримані при додаванні кислот солі, до ізоелектричної точки, наприклад, нейтралізацією слабкими основами чи обробкою рідкими юнообмінниками Солі можуть бути перетворені звичайними способами у ВІЛЬНІ сполуки солі металів і амонію можуть бути перетворені у ВІЛЬНІ сполуки, наприклад, обробкою придатними кислотами, а отримані при додаванні кислот солі, наприклад, обробкою придатним основним (лужним) агентом ВИХІДНІ матеріали доступні як комерційні продукти і/чи ВІДОМІ ЧИ можуть бути зроблені у відомих процесах Рацемат може бути розщеплений способом, що відомий сам по собі, наприклад, після перетворення оптичних антиподів у диастереоізомери (наприклад, реакцією з оптично активними кислотами чи основами) Фармакологічно придатні сполуки цього винаходу можуть бути використані, наприклад, для виробництва фармацевтичних сполук, що містять ефективну КІЛЬКІСТЬ активної речовини разом чи у суміші з неорганічними чи органічними, твердими чи рідкими фармацевтично прийнятними носіями Фармацевтичні сполуки за цим винаходом - це ті сполуки, що придатні для введення теплокровним тваринам, особливо людям, для ентерального введення (такого, як оральне), і для парентерального введення (такого, як підшкірне), і які містять фармакологічно активну речовину саму по собі чи з фармацевтично придатним носієм Дозування активної речовини залежить від виду теплокровної тварини і від и віку й індивідуального стану, виду підлягаючого лікуванню захворювання, а також від способу введення Нові фармацевтичні препарати містять активну речовину в КІЛЬКОСТІ від приблизно 10% до приблизно 95%, переважно від приблизно 20% до приблизно 90% Фармацевтичні сполуки ВІДПОВІДНО до цього винаходу можуть, наприклад, бути у формі разових доз, наприклад, у формі драже, таблеток, капсул, свіч чи ампул, і можуть містити від приблизно 0,05г до приблизно 10,0г, переважно від приблизно 0,3г до приблизно 1,0г активного інгредієнта Фармацевтичні сполуки цього винаходу виробляються способами, що ВІДОМІ самі по собі, наприклад, шляхом звичайних процесів змішування, гранулювання, формування пастилок, розчинення чи люфілізацм Фармацевтичні сполуки для орального використання можуть бути одержані об'єднанням активної речовини з одним чи більше твердих носив, при необхідності гранулюванням отриманої суміші й обробкою суміші, чи можуть бути гранульовані, якщо бажано чи необхідно, після додавання придатних присадок для одержання 16 серцевин таблеток чи драже Оброблені такими способами, вони можуть також бути поміщені в синтетичні носи, що поступово вивільняють активні речовини чи забезпечують їхню дифузію в контрольованих КІЛЬКОСТЯХ Придатні носи - це, головним чином, наповнювачі, такі, як цукри (наприклад, лактоза, сахароза, манітол чи сорбітоп), препарати целюлози і/чи фосфати кальцію (наприклад, трикальційфосфат чи кислий фосфат кальцію), а також зв'язувальні речовини, такі, як крохмалі (наприклад, кукурудзяний, пшеничний, рисовий чи картопляний крохмаль), желатин, трагант, метилцелюлоза, оксипропіл метил целюлоза, натрієва сіль карбоксиметил целюлози і/чи ПОЛІВІНІЛ пірол ідон, і/чи, ЯКЩО потрібно, роздрібнювачі, такі, як згадані вище крохмалі, а також карбоксиметил-крохмаль, зшитий полівшілпіролідон, агар, альпнова кислота чи и сіль, як, наприклад, альгінат натрію Присадки - це, головним чином, агенти, що служать для регулювання швидкості протоку й змащування, наприклад, силікагель, тальк, стеаринова кислота чи и солі (такі, як стеарат магнію чи кальцію), і/чи поліетиленгліколь Серцевини драже оточують придатними покриттями, які, якщо це необхідно, є стійкими до шлункового соку Серед інших речовин використовують концентровані розчини цукрів, що можуть містити аравійську камедь, тальк, полівшілпіролідон, поліетиленгліколь і/чи ДВООКИС титану, розчини глазурі в придатних органічних розчинниках чи сумішах розчинників чи (для одержання покрить, стійких до шлункового соку) розчини придатних препаратів целюлози, таких, як фталат ацетилцелюлози чи фталат оксипропілметилцелюлози В покриття драже чи таблеток можуть бути додані барвні речовини чи пігменти, наприклад, для ідентифікації чи для вказівки різних дозувань активної речовини Іншими фармацевтичними сполуками, що вводяться орально, є наповнені сухою речовиною капсули, зроблені з желатину, а також м'які герметично закриті капсули, зроблені з желатину і пластифікатора, такого, як гліцерин чи сорбітол Заповнені сухою речовиною капсули можуть містити активний інгредієнт у гранульованій формі, наприклад, у суміші з наповнювачами (такими, як кукурудзяний крохмаль), зв'язувальними речовинами і/чи мастилами (такими, як тальк чи стеарат магнію) і можливо, але необов'язково, - стабілізаторами У м'яких капсулах активний інгредієнт переважно розчинений чи суспендований у придатних рідинах чи речовинах типувоску, таких, як жирні олії, парафінова олія чи поліетиленгліколі, можливо також додавання стабілізаторів Іншими формами сполук для орального введення є, наприклад, приготовлені звичайним способом сиропи, що містять активний інгредієнт у формі, наприклад, суспензії й у концентрації приблизно від 5% до 20% і, переважно, в концентрації приблизно 10%, чи в такій концентрації, що забезпечує необхідну разову дозу при введенні, наприклад, в об'ємі 5 чи Юмл Придатні також, наприклад, порошкові чи рідкі концентрати для готування бовтанок, наприклад, у молоці Такі концентрати можуть також бути розфасовані в кількостях, що відповідають разовим дозам 57161 18 17 Особливо придатними дозуваннями для пареГц), 10,35 (синглет, 1Н), 10,78 (синглет, 1Н) Іннтерального введення є стерильні водяні розчини фрачервона спектроскопія (ІЧС) (КВг) 2200 см 1 аісгивного інгредієнта у водорозчинній формі, наПриклад 2 приклад, у вигляді водорозчинної солі, чи стери4,5-дипдро-2-(2,4-дипдроксифеніл)-тіазолльні водяні ІН'ЄКЦІЙНІ суспензії, що містять речови4(3)-карбонову кислоту одержували в такий спони, які підвищують в'язкість, наприклад, натрієву сіб сіль карбоксиметилцелюлози, сорбітол і/чи декМоногідрат D-цистеш-пдрохлориду (6,8г, стран, і, можливо (але необов'язково), стабілізато38,7ммол) додавали до розчину 2,4ри Крім того, активний інгредієнт, із додаванням дипдроксибензонітрилу (3,5г, 25,9ммол), одержачи без ад'ювантів, може бути також у люфілізованого в Прикладі 1, у суміші дегазованого метанолу ній формі і перед парентеральним уведенням пе(105мл) і 0,1 М фосфатного буфера рН 5,95 реводитися в розчин додаванням придатних роз(70мл) Акуратно додавали ЫаНСОз (3,25г, чинників 38,7ммол) і суміш перемішували при 70°С в атмосфері аргону протягом 54 годин Летучі компоненВинахід відноситься також до сполук для діагти видаляли при зниженому тиску і розчин підкисностичних цілей, що містять необхідний комплекс лювали 1 н НСІ до рН 2 Одержаний коричневий із металом сполуки наведеної формули, де Z, R, осад фільтрували під вакуумом і тверду фракцію Ri, R2, R3, R4 і Rs такі, як визначено вище промивали водою (40мл) і етанолом (20мл) НеВинахід відноситься також до способу лікуваночищений продукт розчиняли в насиченому ня хворобливих станів ссавця, особливо людини, ІЧаНСОз (700мол) і водний розчин промивали етиякі, як було тут описане вище, зв'язані з надлишлацетатом (2 х 200мл) Водяний шар фільтрували ком в організмі катіона тривалентного металу, тачерез скляний фільтр із дрібними порами і підкиского, як алюміній чи, особливо, тривалентне залілювали 1 н НСІ до рН 2 Осаджений продукт відозо, причому цей спосіб включає введення, кремлювали фільтруванням під вакуумом Водяпереважно оральне, профілактично чи терапевтиний шар екстрагували етилацетатом (4 х 400мл), чно ефективної КІЛЬКОСТІ сполуки наведеної фороб'єднані органічні екстракти сушили (ІЧагЗОД і мули чи його фармацевтичне прийнятної солі Для розчинник видаляли під вакуумом Тверду фракцієї мети використовують, головним чином, описацію, що залишилася, поєднували з осадженим ні вище фармацевтичні сполуки з денною дозою продуктом і сушили під глибоким вакуумом при від приблизно 50мг до приблизно ЮОООмг, пере40°С протягом 12 годин, одержуючи 4,5-дипдро-2важно від приблизно ЗООмг до приблизно ЮООмг (2,4-дипдроксифеніл) - тіазол - 4(S) -карбонову сполуки за цим винаходом, що підлягає введенню кислоту (4,08 г, 66%), т пл 266 - 268°С (розкладатеплокровній тварині з вагою тіла приблизно 70кг ється) (Kishore і ш // Ind J Chem 1977 Т 15Р С Це дозування може бути введено орально декіль255-257 дають для L-ізомеру значення 261-262°С) кома, наприклад, трьома разовими порціями (до1 Н-ЯМР (300 МГц, ДМСС-de) 5 - 3,61 (змішана ЛІзами) Для системного (наприклад, підшкірного) НІЯ, 2Н), 5,38 (подвійний дублет, 1Н, J = 7,2/9,4 Гц), уведення кращими є сольові форми сполук наве6,31 (дублет, 1Н, J = 2,3 Гц), 6,38 (подвійний дубденої формули з більшою водорозчинністю, налет, 1Н, J = 2,3/8,6 Гц), 7,25 (дублет, 1Н, J = 8,6 приклад, натрієві солі, що можуть бути уведені, Гц), 10,25 (розширений синглет, 1Н), 12,60 (рознаприклад, орально чи, як альтернатива, підшкірширений синглет, 1Н), 13,15 (розширений синглет, но 1Н) Аналітичний розрахунок для C10H9NO4S, С Наступні приклади служать для ілюстрації ви50,20, Н - 3,79, N - 5,85 Знайдено С - 50,13, Н находу, але не повинні тлумачитися як його обме3,82, N-5,85 ження Значення температури наведені в градусах Цельсія Сполуки за цим винаходом в схемі на фіг 1, де Z являє собою N, можуть бути одержані, як Готування ЛІКІВ описано вище в прикладах 1 і 2, якщо замінити Розчини ЛІКІВ готували в розчиннику 60% во2,4-дипдроксибензальдепд ВІДПОВІДНИМ піридилда, 40% Cremophor RH-40 альдепдом Приклад 1 2,4-Дипдробензонітрил одержували по методу Біологічну активність і властивості сполук за Marcus (// Ber dtech chem Ges 1981 Т 24 С цим винаходом визначали, як описано далі в за3651) утакий спосіб стосуванні до 4,5-дипдро-2-(2,4-дипдроксифеніл)тіазол-4(3)-карбоновоі кислоти (1) Суміш 2,4-дипдробензальдепду (5,0г, 36,7ммол), ацетату натрію (5,94г, 72,4ммол), нітПриклад З роетану (5,44г, 72,4ммол) і крижаної оцтової кисВипробування на пацюках лоти (Юмл) кип'ятили зі зворотним холодильником Попередні випробування сполуки (1) проводипротягом 6 годин Після охолодження суміш вилили на пацюках з уведеною в жовчну протоку канювали в лід (100г) і екстрагували етилацетатом (4 х лею, у яких не було перевантаженості залізом 50мл) Об'єднані органічні фази промивали наси(Bergeron і ш «Synthesis and biological evaluation of ченим ІЧаНСОз доти, поки не встановлювалося у hydroxamate-based iron chelators» // J Med Chem водяному шарі стабільне значення рН 8, сушили 1991 T 34 С 3182-3187) Ліки готували як розчин (Na2SO4), і розчинник видаляли під вакуумом Виу 40% Сгеторпог-НгО і вводили перорально в дозі парна хроматографія (S1O2, циклогексан етила150мкмол на кг ваги тіла Пацюки були замкнені за цетат = 1 1) давала 2,4-дипдробензонітрил (2,87г, 24 години до введення препарату Ефективність 1 59%) у виді блідо-жовтої твердої речовини Нвиведення (екскреції) заліза, індукованого (1), доЯМР (300 МГц, ДМСО-de) 5 - 6,33 (дублет, 1Н, J = рівнювала 2,4 ± 0,92% 8,6 Гц), 6,43 (синглет, 1Н), 7,37 (дублет, 1Н, J = 8,6 Приклад 4 57161 20 19 Випробування на мавпах phor-bbO і вводили перорально в дозі 150мкмол на кг ваги тіла Мавпи були замкнені за 24 години до З огляду на результати, отримані на щурячій введення препарату Безпосередньо перед увемоделі, була оцінена здатність сполуки (1) стимуденням ЛІКІВ мавпам вводили заспокійливе (кеталювати виведення заліза в приматів із перевантамін, 7 - 10мг/кг внутришньом'язово) і уводили скоженістю організму залізом (Bergeron і in «A comполамін (0,04 - 0,07мг/кг внутришньом'язово) для parison of the iron-clearing properties of 1,2-dimethylзапобігання слинотечі і нудоти, що міг викликати 3-hydroxypynd-4-one, 1,2-diethyl-3-hydroxypynd-4кетамін При дозі 150мкмол/кг ефективність сполуone and deferoxamme» // Blood 1992 T 79 С ки (1) дорівнювала 4,2 ± 1,4% (п = 4) 1882-1890) Ліки готували як розчин у 40% Cremo Схема синтезу 4,5-дигідро-2-(2І4-дйвдоксй-Я)-тіазол-4(3)-карбонової кислоти CO,R Z = CH» R - феніл ** IN, rv * Фіг, 1 Комп'ютерна верстка Т Чепелєва Підписано до друку 05 07 2003 Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ТОВ "Міжнародний науковий комітет", вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна