Бензиламінові похідні як інгібітори калікреїну плазми

Реферат: Винахід стосується сполуки формули (І): R 1 N R *1 R 3 O 2 R 4 O R N *2 R 5 R N R 9 R 7 6 8 NH2 (І), композиції, що містять такі сполуки; застосування таких сполук у терапії (наприклад при лікуванні або запобіганні захворюванню або стану, при якому передбачається активність 1 9 калікреїну плазми); і способи лікування пацієнтів за допомогою таких сполук; де R -R є такими, як визначено в даному документі. UA 115427 C2 (12) UA 115427 C2 UA 115427 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід стосується бензиламінових похідних і фармацевтичних композицій, що містять їх, і застосування таких похідних. Рівень техніки Бензиламінові похідні за даним винаходом являють собою інгібітори калікреїну плазми і мають ряд терапевтичних застосувань, зокрема, при лікуванні підвищеної проникності ретинальних судин, яка пов'язана з діабетичною ретинопатією і діабетичним макулярним набряком. Калікреїн плазми являє собою трипсиноподібну серинпротеазу, яка може вивільняти кініни з кініногенів (дивися K. D. Bhoola et al., "Kallikrein-Kinin Cascade", Encyclopedia of Respiratory Medicine, p. 483-493; J. W. Bryant et al., "Human plasma kallikrein-kinin system: physiological and biochemical parameters" Cardiovascular and haematological agents in medicinal chemistry, 7, p. 234250, 2009; K. D. Bhoola et al., Pharmacological Rev., 1992, 44, 1; і D. J. Campbell, "Towards understanding the kallikrein-kinin system: insights from the measurement of kinin peptides", Brazilian Journal of Medical and Biological Research 2000, 33, 665-677). Вона являє собою головний елемент внутрішнього каскаду коагуляції крові, хоча її роль у цьому каскаді не включає вивільнення брадикініну або ферментативного розщеплення. Прекалікреїн плазми кодується окремим геном і синтезується в печінці. Він секретується гепатоцитами як неактивний прекалікреїн плазми, який циркулює в плазмі як гетеродимерний комплекс, зв'язаний з високомолекулярним кініногеном, що активується з одержанням активного калікреїну плазми. Кініни є сильнодіючими медіаторами запалення, що діють за допомогою рецепторів, зв'язаних з білком G, і антагоністи кінінів (такі як антагоністи брадикініну) вивчалися раніше як сильнодіючі терапевтичні агенти для лікування ряду розладів (F. Marceau and D. Regoli, Nature Rev., Drug Discovery, 2004, 3, 845-852). Калікреїн плазми, як вважається, відіграє роль при ряді запальних розладів. Головний інгібітор калікреїну плазми являє собою інгібітор естерази C1 серпін. Пацієнти, які мають генетичний дефіцит інгібітору естерази C1, страждають на спадковий ангіоневротичний набряк (HAE), що приводить до переміжного набряку обличчя, рук, гортані, шлунково-кишкового тракту і геніталій. Пухирі, які утворюються під час загострень, містять високі рівні калікреїну плазми, що розщеплює високомолекулярний кініноген, вивільняючи брадикінін, що приводить до збільшення проникності судин. Лікування за допомогою інгібітору калікреїну плазми у вигляді великого білка, як показано, ефективно виліковує HAE, запобігаючи вивільненню брадикініну, що викликає збільшення проникності судин (A. Lehmann "Ecallantide (DX-88), a plasma kallikrein inhibitor for the treatment of hereditary angioedema and the prevention of blood loss in on-pump cardiothoracic surgery" Expert Opin. Biol. Ther. 8, p. 1187-99). Система калікреїн плазми - кінін присутній при аномально високих рівнях у пацієнтів із запущеним діабетичним макулярним набряком. Нещодавно опубліковано, що калікреїн плазми вносить вклад у дисфункції ретинальних судин у діабетичних щурів (A. Clermont et al. "Plasma kallikrein mediates retinal vascular dysfunction and induces retinal thickening in diabetic rats" Diabetes, 2011, 60, p. 1590-98). Крім того, введення інгібітору калікреїну плазми ASP-440 полегшує як підвищену проникність ретинальних судин, так і аномалії ретинального кровотоку в діабетичних щурів. З цієї причини, інгібітор калікреїну плазми повинен знайти застосування як лікування для зменшення підвищеної проникності ретинальних судин, яка пов'язана з діабетичною ретинопатією і діабетичним макулярним набряком. Синтетичні і низькомолекулярні інгібітори калікреїну плазми описані раніше, наприклад, Garrett et al. ("Peptide aldehyde…." J. Peptide Res. 52, p. 62-71 (1998)), T. Gricsbacher et al. ("Involvement of tissue kallikrein but not plasma kallikrein in the development of symptoms mediated by endogenous kinins in acute pancreatitus in rats" British Journal of Pharmacology 137, p692-700 (2002)), Evans ("Selective dipeptide inhibitors of kallikrein" WO03/076458), Szelke et al. ("Kininogenase inhibitors" WO92/04371), D.M. Evans et al. (Immune pharmacology, 32, p. 115-116 (1996)), Szelke et al. ("Kininogen inhibitors" WO95/07921), Antonsson et al. ("New peptides derivatives" WO94/29335), J. Stiirzbecher et al. (Brazilian J. Med. Biol. Res 27, p 1929-34 (1994)), Kettner et al. (US 5,187,157), N. Teno et al. (Chem. Pharm. Bull. 41, p. 1079-1090 (1993)), W.B. Young et al ("Small molecule inhibitors of plasma kallikrein" Bioorg. Med. Chem. Letts. 16, p20342036 (2006)), Okada et al. ("Development of potent and selective plasmin and plasma kallikrein inhibitors and studies on the structure-activity relationship" Chem. Pharm. Bull. 48, p 1964-72 (2000)), Steinmetzer et al. ("Trypsin-like serine protease inhibitors and their preparation and use" WO08/049595), Zhang et al. ("Discovery of highly potent small molecule kallikrein inhibitors" Medicinal Chemistry 2, p545-553 (2006)), Sinha et al. ("Inhibitors of plasma kallikrein" WO08/016883) і Brandl et al. ("N-((6-amino-pyridin-3-yl)methyl)-heteroaryl-carboxamides as inhibitors of plasma kallikrein" WO2012/017020). Також, Steinmetzer et al. ("Serine protease inhibitors" WO2012/004678) 1 UA 115427 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 описують циклізовані пептидні аналоги, які являють собою інгібітори плазміну і калікреїну плазми людини. До цього часу ніяких низькомолекулярних синтетичних інгібіторів калікреїну плазми не схвалено для медичних застосувань. Молекули, описані в літературі, страждають від таких обмежень як погана селективність відносно споріднених ферментів, таких як KLK1, тромбін і інші серинпротеази, і погана пероральна доступність. Інгібітори калікреїну плазми у вигляді великих білків дають ризики анафілактичних реакцій, як повідомлялося відносно екалантиду. Таким чином, продовжує існувати необхідність у сполуках, які селективно інгібують калікреїн плазми, що не викликають анафілактичного впливу і які є перорально доступними. Крім того, молекули, відомі з літератури, відрізняються сильно полярними і іонізованими гуанідиновими або амідиновими функціональними групами. Добре відомо, що такі функціональні групи можуть накладати обмеження на кишкову проникність і, з цієї причини, на пероральну приступність. Інші ускладнення діабету, такі як крововилив у мозок, нефропатія, кардіоміопатія і невропатія, усі вони зв'язуються з калікреїном плазми, також можуть розглядатися як мішені для інгібітору калікреїну плазми. Суть винаходу Даний винахід стосується ряду бензиламінів, які являють собою інгібітори калікреїну плазми. Ці сполуки демонструють гарну селективність відносно калікреїну плазми і є потенційно придатними для використання при лікуванні послаблення гостроти зору, діабетичної ретинопатії, макулярного набряку, спадкового ангіоневротичного набряку, діабету, панкреатиту, крововиливу в мозок, нефропатії, кардіоміопатії, невропатії, запального захворювання шлунка, артриту, запалення, септичного шоку, зниженого кров'яного тиску, раку, синдрому розладу дихання в дорослих, генералізованого тромбогеморагічного синдрому, операції в умовах штучного кровообігу і кровотечі після хірургічної операції. Крім того, даний винахід стосується фармацевтичних композицій інгібіторів, застосування композицій як терапевтичних агентів і способів лікування з використанням цих композицій. В одному з аспектів, даний винахід пропонує сполуки формули I , де: 1 R вибирають з H, алкілу, -COалкілу, -COарилу, -COгетероарилу, -CO2алкілу, -(CH2)aOH, 10 13 14 (CH2)bCOOR , -(CH2)cCONH2, -SO2алкілу, -SO2арилу, SO2(CH2)hR , -CO(CH2)iR , 15 16 17 18 COциклоалкілу, -COCH=CHR , -CO(CH2)jNHCO(CH2)kR і -CONR R ; 2 R вибирають з H і алкілу; 3 R вибирають з H, алкілу, -(CH2)dарилу, -(CH2)eгетероарилу, -(CH2)fциклоалкілу, (CH2)gгетероциклоалкілу, -CH(циклоалкілу)2, -CH(гетероциклоалкілу) 2 і -(CH2)lарил-O-(CH2)mарилу; 4 6 R і R незалежно вибирають з H і алкілу; 5 R вибирають з H, алкілу, алкокси і OH; 4 5 або R і R , разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть зв'язуватися з утворенням 5або 6-членної азациклоалкільної структури; 7 8 R і R незалежно вибирають з H, алкілу, алкокси, CN, галогену і CF 3; 9 R являє собою арил або гетероарил; 10 R являє собою H або алкіл; a, b, c, d, e, f, g, h, і, j, l і m незалежно являють собою 1, 2 або 3; k являє собою 0, 1, 2 або 3; *1 і *2 позначає хіральні центри; алкіл являє собою лінійний насичений вуглеводень, який має якнайбільше 10 атомів вуглецю (C1-C10) або розгалужений насичений вуглеводень, що має в межах між 3 і 10 атомами вуглецю (C3-C10); алкіл може бути необов'язково заміщеним 1 або 2 замісниками, незалежно 11 11 12 вибраними з (C3-C10)циклоалкілу, (C1-C6)алкокси, OH, CN, CF3, COOR , фтору і NR R ; 2 UA 115427 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 циклоалкіл являє собою моно- або біциклічний насичений вуглеводень, що має в межах між 3 і 10 атомами вуглецю; циклоалкіл може необов'язково бути конденсованим з арильною групою; або циклоалкіл являє собою адамантил; гетероциклоалкіл являє собою C-зв'язане або N-зв'язане 3-10-членне насичене моно- або біциклічне кільце, де вказане гетероциклоалкільне кільце містить, коли це можливо, 1, 2 або 3 11 гетероатоми, незалежно вибрані з N, NR і O; алкокси являє собою лінійний O-зв'язаний вуглеводень, який містить у межах між 1 і 6 атомами вуглецю (C1-C6), або розгалужений O-зв'язаний вуглеводень, який містить у межах між 3 і 6 атомами вуглецю (C3-C6); алкокси може необов'язково бути заміщеним 1 або 2 11 замісниками, незалежно вибраними з (C3-C10)циклоалкілу, OH, CN, CF3, COOR , фтору і 11 12 NR R ; арил являє собою феніл, біфеніл або нафтил; арил може бути необов'язково заміщеним 11 якнайбільше 5 замісниками, незалежно вибраними з алкілу, алкокси, OH, галогену, CN, COOR , 11 12 CF3 і NR R ; гетероарил являє собою 5-, 6-, 9- або 10-членне моно- або біциклічне ароматичне кільце, що 11 містить, коли це можливо, 1,2 або 3 елементи кільця, незалежно вибрані з N, NR , S і O; гетероарил може бути необов'язково заміщеним 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з 11 11 12 19 алкілу, алкокси, OH, галогену, CN, COOR , CF3, NR R і NHR ; 11 12 R і R незалежно вибирають з H і алкілу; 13 R являє собою арил або гетероарил; 14 R являє собою арил, гетероарил, циклоалкіл або гетероциклоалкіл; 15 R являє собою H, алкіл, арил, гетероарил, циклоалкіл або гетероциклоалкіл; 16 R являє собою H, арил або гетероарил; 17 R являє собою H, алкіл, арил, гетероарил або гетероциклоалкіл; 18 21 21 R являє собою -(CH2)mR , де m дорівнює 0, 1, 2 або 3, і R являє собою H, арил або гетероарил; 19 R являє собою -COалкіл, -COарил або -COгетероарил; і їх таутомери, ізомери, стереоізомери (включаючи енантіомери, діастереоізомери і їх рацемічні і скалемічні суміші), фармацевтично прийнятні солі і сольвати. В іншому аспекті даний винахід пропонує проліки сполуки формули (I), як визначено в даному документі, або його фармацевтично прийнятної солі. Ще в одному аспекті даний винахід пропонує N-оксид сполуки формули (I), як визначено в даному документі, або його проліків або фармацевтично прийнятної солі. Буде зрозуміло, що визначені сполуки за даним винаходом можуть існувати в сольватованій, наприклад, гідратованій формі, а також у вигляді несольватованих форм. Необхідно зрозуміти, що даний винахід охоплює всі такі сольватовані форми. В одному з аспектів даний винахід включає підгрупу сполук формули (I), де: 1 R вибирають з H, алкілу, -COалкілу, -COарилу, -COгетероарилу, -CO2алкілу, -(CH2)aOH, 10 (CH2)bCOOR , -(CH2)cCONH2, -SO2алкілу і -SO2арилу; 2 R вибирають з H і алкілу; 3 R вибирають з H, алкілу, -(CH2)dарилу, -(CH2)eгетероарилу, -(CH2)fциклоалкілу, (CH2)gгетероциклоалкілу, -CH(циклоалкілу)2 і -CH(гетероциклоалкілу)2; 4 6 R і R незалежно вибирають з H і алкілу; 5 R вибирають з H, алкілу, алкокси і OH; 4 5 або R і R , разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть зв'язуватися з утворенням 5або 6-членної азациклоалкільної структури; 7 8 R і R незалежно вибирають з H, алкілу, алкокси, CN і галогену; 9 R являє собою арил або гетероарил; 10 R являє собою H або алкіл; a, b, c, d, e, f і g незалежно являють собою 1, 2 або 3; *1 і *2 позначає хіральні центри; алкіл являє собою лінійний насичений вуглеводень, який має якнайбільше 10 атомів вуглецю (C1-C10) або розгалужений насичений вуглеводень, що має в межах між 3 і 10 атомами вуглецю (C3-C10); алкіл може необов'язково бути заміщеним 1 або 2 замісниками, незалежно 11 11 12 вибраними з (C3-C10)циклоалкілу, (C1-C6)алкокси, OH, CN, CF3, COOR , фтору і NR R ; циклоалкіл являє собою моно- або біциклічний насичений вуглеводень, що має в межах між 3 і 10 атомами вуглецю; циклоалкіл може необов'язково бути конденсованим з арильною групою; 3 UA 115427 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 гетероциклоалкіл являє собою C-зв'язане або N-зв'язане 3-10-членне насичене моно- або біциклічне кільце, де вказане гетероциклоалкільне кільце містить, коли це можливо, 1, 2 або 3 11 гетероатоми, незалежно вибрані з N, NR і O; алкокси являє собою лінійний O-зв'язаний вуглеводень, який містить у межах між 1 і 6 атомами вуглецю (C1-C6), або розгалужений O-зв'язаний вуглеводень, який містить у межах між 3 і 6 атомами вуглецю (C3-C6); алкокси може необов'язково бути заміщеним 1 або 2 11 замісниками, незалежно вибраними з (C3-C10)циклоалкілу, OH, CN, CF3, COOR , фтору і 11 12 NR R ; арил являє собою феніл, біфеніл або нафтил; арил може бути необов'язково заміщеним 11 якнайбільше 5 замісниками, незалежно вибраними з алкілу, алкокси, OH, галогену, CN, COOR , 11 12 CF3 і NR R ; гетероарил являє собою 5-, 6-, 9- або 10-членне моно- або біциклічне ароматичне кільце, що 11 містить, коли це можливо, 1, 2 або 3 елементи кільця, незалежно вибрані з N, NR , S і O; гетероарил може бути необов'язково заміщеним 1, 2 або 3 замісниками, незалежно 11 11 12 вибраними з алкілу, алкокси, OH, галогену, CN, COOR , CF3 і NR R ; 11 12 R і R незалежно вибирають з H і алкілу; і їх таутомери, ізомери, стереоізомери (включаючи енантіомери, діастереоізомери і їх рацемічні і скалемічні суміші), фармацевтично прийнятні солі і сольвати. В іншому аспекті, даний винахід включає підгрупу сполук формули (I), де: 1 10 R вибирають з H, алкілу, -COалкілу, -COарилу, -CO2алкілу, -CH2CH2OH, -CH2COOR , CH2CONH2, -SO2алкілу і -SO2арилу; 2 R вибирають з H і алкілу; 3 R вибирають з алкілу, -CH2арилу, -CH2циклоалкілу і -CH(циклоалкілу)2; 4 6 R і R незалежно вибирають з H і алкілу; 5 R вибирають з H, алкілу і OH; 4 5 або R і R , разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть зв'язуватися з утворенням 5або 6-членної азациклоалкільної структури; 7 8 R і R незалежно вибирають з H, F і Cl; 9 R являє собою арил; 10 R являє собою H або алкіл; *1 і *2 позначає хіральні центри; алкіл являє собою лінійний насичений вуглеводень, який має якнайбільше 6 атомів вуглецю (C1-C6) або розгалужений насичений вуглеводень, який містить у межах між 3 і 6 атомами вуглецю (C3-C6); алкіл може необов'язково бути заміщеним 1 або 2 замісниками, незалежно 11 11 12 вибраними з (C3-C10)циклоалкілу, (C1-C6)алкокси, OH, CN, CF3, COOR , фтору і NR R ; циклоалкіл являє собою моно- або біциклічний насичений вуглеводень, що має в межах між 3 і 10 атомами вуглецю; алкокси являє собою лінійний O-зв'язаний вуглеводень, який містить у межах між 1 і 6 атомами вуглецю (C1-C6), або розгалужений O-зв'язаний вуглеводень, який містить у межах між 3 і 6 атомами вуглецю (C3-C6); алкокси може необов'язково бути заміщеним 1 або 2 11 замісниками, незалежно вибраними з (C3-C10)циклоалкілу, OH, CN, CF3, COOR , фтору і 11 12 NR R ; арил являє собою феніл, біфеніл або нафтил; арил може бути необов'язково заміщеним 11 якнайбільше 5 замісниками, незалежно вибраними з алкілу, алкокси, OH, галогену, CN, COOR , 11 12 CF3 і NR R ; 11 12 R і R незалежно вибирають з H і алкілу; і їх таутомери, ізомери, стереоізомери (включаючи енантіомери, діастереоізомери і їх рацемічні і скалемічні суміші), фармацевтично прийнятні солі і сольвати. Даний винахід також включає наступні аспекти і їхні сполучення: 1 В одному з аспектів даного винаходу, R вибирають з H, алкілу, -COалкілу, -COарилу, 10 (CH2)aOH, -(CH2)bCOOR , -(CH2)cCONH2, -SO2алкіл і -SO2арилу. 1 В одному з аспектів даного винаходу, R вибирають з H, алкілу, -COалкілу, -COарилу, 10 (CH2)aOH, -CH2COOR , -CH2CONH2, -SO2алкілу і -SO2арилу; де a дорівнює 1 або 2. 1 В одному з аспектів даного винаходу, R вибирають з H, -COарилу, -COалкілу, -CH2COOH, 9 SO2Ph і -SO2R . 1 В одному з аспектів даного винаходу, R вибирають з H, -COетилу, метилу, 9 метилсульфонілу, -COфенілу, фенілсульфону, -CH2COOH, -CO-ізопропілу, пропілу, -CH2COOR , -CH2CONH2, -CH2CH2OH і -COнафтилу. 1 В одному з аспектів даного винаходу, R вибирають з -COалкілу і -COфенілу. 4 UA 115427 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 В одному з аспектів даного винаходу, R вибирають з H, -COарилу, -COгетероарилу, 9 COалкілу, -CH2COOH, -SO2Ph і -SO2R . 1 В одному з аспектів даного винаходу, R вибирають з -COалкілу, -COгетероарилу і COарилу. 2 В одному з аспектів даного винаходу, R вибирають з H і метилу. 2 В одному з аспектів даного винаходу, R являє собою H. 3 В одному з аспектів даного винаходу, R вибирають з алкілу, -(CH2)dарилу, -(CH2)fциклоалкілу і -CH(циклоалкілу)2; де d і f незалежно являють собою 1 або 2. 3 В одному з аспектів даного винаходу, R вибирають з алкілу, -CH2арилу, -CH2циклоалкілу і CH(циклоалкілу)2. 3 В одному з аспектів даного винаходу, R вибирають з -CH2арилу, -CH2циклоалкілу і CH(циклоалкілу)2. 3 В одному з аспектів даного винаходу R вибирають з: і 4 В одному з аспектів даного винаходу, R вибирають з H і метилу. 4 В одному з аспектів даного винаходу, R являє собою H. 5 В одному з аспектів даного винаходу, R вибирають з H, алкілу і OH. 5 В одному з аспектів даного винаходу, R вибирають з H і OH. 5 В одному з аспектів даного винаходу, R являє собою H. 4 5 В одному з аспектів даного винаходу, R і R , разом з атомами, до яких вони приєднані, зв'язуються з утворенням піролідинового залишку. 4 5 В одному з аспектів даного винаходу, R і R , разом з атомами, до яких вони приєднані, зв'язуються з утворенням піперидинового залишку. 6 В одному з аспектів даного винаходу, R вибирають з H і метилу. 6 В одному з аспектів даного винаходу, R являє собою H. 7 В одному з аспектів даного винаходу, R вибирають з H, метилу і галогену. 7 В одному з аспектів даного винаходу, R вибирають з H, F і Cl. 7 В одному з аспектів даного винаходу, R являє собою H. 8 В одному з аспектів даного винаходу, R вибирають з H, метилу і галогену. 8 В одному з аспектів даного винаходу, R вибирають з H, F і Cl. 8 В одному з аспектів даного винаходу, R вибирають з H і F. 8 В одному з аспектів даного винаходу, R являє собою H. 9 В одному з аспектів даного винаходу, R являє собою арил. 9 В одному з аспектів даного винаходу, R вибирають з фенілу і нафтилу, де феніл може бути необов'язково заміщеним якнайбільше 3 замісниками, незалежно вибраними з алкілу, алкокси, 11 11 12 OH, галогену, CN, COOR , CF3 і NR R , 9 В одному з аспектів даного винаходу, R являє собою феніл, де феніл може бути необов'язково заміщеним якнайбільше 2 замісниками, незалежно вибраними з алкілу, галогену і CF3. 9 В одному з аспектів даного винаходу, R вибирають з фенілу, 1-нафталіну, 2,4дихлорфенілу, 3,4-дихлорфенілу, 3,4-дифторфенілу, 4-хлорфенілу, 4-трифторметилфенілу і 4етоксифенілу. 9 В одному з аспектів даного винаходу, R вибирають з фенілу, гетероарилу і нафтилу, де феніл може бути необов'язково заміщеним якнайбільше 3 замісниками, незалежно вибраними з 11 11 12 алкілу, алкокси, OH, галогену, CN, COOR , CF3 і NR R . 9 В одному з аспектів даного винаходу, R вибирають з фенілу, 1-нафталіну, 3,4дихлорфенілу, 3,4-дифторфенілу, 4-хлорфенілу, 4-фторфенілу, 3-фторфенілу, 4трифторметилфенілу, пірид-3-илу, пірид-2-илу, пірид-4-илу, бензотіофен-3-ілу, тіофен-2-ілу, тіофен-3-ілу, індолу-3-ілу і тіазол-4-ілу. 10 В одному з аспектів даного винаходу, R являє собою H або метил. В одному з аспектів даного винаходу, стереохімічна конфігурація навколо хірального центра *1 являє собою R. В одному з аспектів даного винаходу, стереохімічна конфігурація навколо хірального центра *2 являє собою S. В одному з аспектів даного винаходу, a дорівнює 2 і b, c, d, e, f і g дорівнюють 1. В одному з аспектів даного винаходу, a дорівнює 2 і b, c, d, e, f, g, h, j, l і m дорівнюють 1. В одному з аспектів даного винаходу, k дорівнює 0 або 1. В одному з аспектів даний винахід включає сполуку, яка вибрана з: 5 UA 115427 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (S)-N-(4-амінометил-бензил)-2-[(R)-3-(4-етокси-феніл)-2-пропіоніламіно-пропіоніламіно]-3феніл-пропіонаміду; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]бензаміду; {(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-2-циклогексилетиламіно}оцтової кислоти; (S)-N-(4-амінометил-3-фтор-бензил)-2-[(R)-3-(4-етокси-феніл)-2-пропіоніламінопропіоніламіно]-3-феніл-пропіонаміду; (S)-N-(4-амінометил-2-хлор-бензил)-2-[(R)-3-(4-етокси-феніл)-2-пропіоніламінопропіоніламіно]-3-феніл-пропіонаміду; (S)-N-(4-амінометил-бензил)-3-(3,4-дихлор-феніл)-2-[(R)-3-(4-етокси-феніл)-2пропіоніламіно-пропіоніламіно]пропіонаміду; (S)-N-(4-амінометил-3-хлор-бензил)-2-[(R)-3-(4-етокси-феніл)-2-пропіоніламінопропіоніламіно]-3-феніл-пропіонаміду; (S)-N-(4-амінометил-бензил)-2-{[(R)-3-(4-етокси-феніл)-2-пропіоніламіно-пропіоніл]метиламіно}-3-феніл-пропіонаміду; ({(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-2-циклогексилетил}метил-аміно)оцтової кислоти; (S)-N-(4-амінометил-3-фтор-бензил)-2-{[(R)-3-(4-етокси-феніл)-2-пропіоніламінопропіоніл]метил-аміно}-3-феніл-пропіонаміду; N-[(R)-1-{[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етил]метил-карбамоїл}-2-(4-етоксифеніл)етил]бензаміду; N-[(R)-1-{[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етил]метил-карбамоїл}-2-(4-етоксифеніл)етил]ізобутираміду; [(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]аміду нафталін-1-карбонової кислоти; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]-4-хлор-бензаміду; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]-2,4-дихлор-бензаміду; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]-3,4-дифтор-бензаміду; (R)-2-аміно-N-[(1S,2S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-гідрокси-2-феніл-етил]-3-(4етокси-феніл)пропіонаміду; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]нікотинаміду; (2S,3S)-N-(4-амінометил-бензил)-2-[(R)-3-(4-етокси-феніл)-2-пропіоніламіно-пропіоніламіно]3-гідрокси-3-феніл-пропіонаміду; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]ізонікотинаміду; [(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]аміду тіофен-3-карбонової кислоти; [(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]аміду тіофен-2-карбонової кислоти; [(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]аміду циклогексанкарбонової кислоти; [(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]аміду ізоксазол-5-карбонової кислоти; [(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]аміду піридин-2-карбонової кислоти; [(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]аміду бензо[b]тіофен-2-карбонової кислоти; (R)-N-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етил]-2-(4-хлорбензолсульфоніламіно)-3-(4-етокси-феніл)пропіонаміду; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]-3-хлор-бензаміду; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]-2-хлор-бензаміду; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]-3-трифторметил-бензаміду; 6 UA 115427 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]-4-метил-бензаміду; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]-3,4-дихлор-бензаміду; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]-4-метокси-бензаміду; (S)-N-(4-амінометил-бензил)-2-[(R)-3-(4-етокси-феніл)-2-(2-фенілуцетиламіноацетиламіно)пропіоніламіно]-3-феніл-пропіонаміду; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]-4-фтор-бензаміду; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]-6-метил-нікотинаміду; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]-2-метил-нікотинаміду; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]-2,6-дихлор-нікотинаміду; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]-5,6-дихлор-нікотинаміду; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]-2,3,6-трифтор-ізонікотинаміду; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]-3,3,3-трифтор-пропіонаміду; [(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]аміду 2,4-диметил-тіазол-5-карбонової кислоти; [(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]аміду 2-метил-тіазол-5-карбонової кислоти; [(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]аміду 3-хлор-тіофен-2-карбонової кислоти; [(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]аміду 4-метил-тіазол-5-карбонової кислоти; [(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]аміду фуран-2-карбонової кислоти; [(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]аміду 3-метил-тіофен-2-карбонової кислоти; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]-2-метокси-ізонікотинаміду; [(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]аміду 3-метил-1H-пірол-2-карбонової кислоти; [(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]аміду 3-аміно-тіофен-2-карбонової кислоти; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-2-(4-пропоксифеніл)етил]бензаміду; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-піридин-2-іл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]бензаміду; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-(3,4-дихлор-феніл)етилкарбамоїл]-2-(4етокси-феніл)етил]бензаміду; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-(4-хлор-феніл)етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]бензаміду; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-(4-фтор-феніл)етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]бензаміду; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-піридин-3-іл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]бензаміду; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-(4-метокси-феніл)етилкарбамоїл]-2-(4етокси-феніл)етил]бензаміду; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-піридин-4-іл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]бензаміду; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-(3-фтор-феніл)етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]бензаміду; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-тіофен-2-іл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]бензаміду; 7 UA 115427 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-тіофен-3-іл-етилкарбамоїл-2-(4-етоксифеніл)етил]бензаміду; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-тіазол-4-іл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]бензаміду; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-бензо[b]тіофен-3-іл-етилкарбамоїл]-2-(4етокси-феніл)етил]бензаміду; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-3-фтор-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]бензаміду; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-3-хлор-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]бензаміду; [(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-тіофен-2-іл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]аміду піридин-2-карбонової кислоти; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-піридин-2-іл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]-4-метокси-бензаміду; [(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-3-хлор-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]аміду піридин-2-карбонової кислоти; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-піридин-3-іл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]-4-метокси-бензаміду; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-(3,4-дифтор-феніл)етилкарбамоїл]-2-(4етокси-феніл)етил]-ізонікотинаміду; [(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-піридин-3-іл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]аміду тіофен-2-карбонової кислоти; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-піридин-2-іл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]-4-хлор-бензаміду; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-піридин-2-іл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]-4-метил-бензаміду; [(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-(3,4-дихлор-феніл)етилкарбамоїл]-2-(4етокси-феніл)етил]аміду піридин-2-карбонової кислоти; (R)-N-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-піридин-2-іл-етил]-3-(4-етокси-феніл)-2пропіоніламіно-пропіонаміду; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-3-фтор-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]ізонікотинаміду; [(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-3-фтор-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]аміду піридин-2-карбонової кислоти; [(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-(3,4-дихлор-феніл)етилкарбамоїл]-2-(4етокси-феніл)етил]аміду тіофен-2-карбонової кислоти; (R)-N-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-піридин-3-іл-етил]-3-(4-етокси-феніл)-2пропіоніламіно-пропіонаміду; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-(3,4-дихлор-феніл)етилкарбамоїл]-2-(4етокси-феніл)етил]-ізонікотинаміду; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-(3,4-дихлор-феніл)етилкарбамоїл]-2-(4етокси-феніл)етил]-3,3,3-трифтор-пропіонаміду; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-піридин-3-іл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]-4-хлор-бензаміду; [(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-піридин-3-іл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]аміду ізоксазол-5-карбонової кислоти; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-піридин-3-іл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]-4-метил-бензаміду; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-(3,4-дифтор-феніл)етилкарбамоїл]-2-(4етокси-феніл)етил]бензаміду; [(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-піридин-3-іл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]аміду 3-хлор-тіофен-2-карбонової кислоти; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-(1H-індол-3-іл)етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]бензаміду; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-бензо[b]тіофен-3-іл-етилкарбамоїл]-2-(4етокси-феніл)етил]-ізонікотинаміду; [(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]аміду 3-ацетиламіно-тіофен-2-карбонової кислоти; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-(2-фтор-феніл)етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]бензаміду; 8 UA 115427 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-піридин-3-іл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]аміду 3-метил-тіофен-2-карбонової кислоти; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-3-метил-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-2-(4етокси-феніл)етил]бензаміду; [(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-тіазол-4-іл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]аміду 3-аміно-тіофен-2-карбонової кислоти; [(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-тіазол-4-іл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]аміду 3-хлор-тіофен-2-карбонової кислоти; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-тіазол-4-іл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]-4-метил-бензаміду; [(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-бензо[b]тіофен-3-іл-етилкарбамоїл]-2-(4етокси-феніл)етил]аміду 3-метил-1H-пірол-2-карбонової кислоти; [(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-тіазол-4-іл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]аміду 3-аміно-тіофен-2-карбонової кислоти; [(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-бензо[b]тіофен-3-іл-етилкарбамоїл]-2-(4етокси-феніл)етил]аміду 3-ацетиламіно-тіофен-2-карбонової кислоти; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-піридин-3-іл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]-3-метил-бензаміду; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-піридин-3-іл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]-2-метил-бензаміду; [(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]аміду 3,5-диметил-1H-пірол-2-карбонової кислоти; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-3-метил-бензилкарбамоїл)-2-піридин-3-іл-етилкарбамоїл]-2-(4етокси-феніл)етил]бензаміду; [(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-тіофен-3-іл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]аміду 3-ацетиламіно-тіофен-2-карбонової кислоти; [(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-бензо[b]тіофен-3-іл-етилкарбамоїл]-2-(4етокси-феніл)етил]аміду 3-аміно-тіофен-2-карбонової кислоти; [(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-бензо[b]тіофен-3-іл-етилкарбамоїл]-2-(4етокси-феніл)етил]аміду 3-ацетиламіно-тіофен-2-карбонової кислоти; [(R)-1-{[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етил]метилкарбамоїл}-2-(4-етоксифеніл)етил]аміду 3-хлор-тіофен-2-карбонової кислоти; N-[(R)-1-[(1S,2R)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-гідрокси-2-феніл-етилкарбамоїл]-2-(4етокси-феніл)етил]бензаміду; [(R)-1-[(1S,2R)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-гідрокси-2-феніл-етилкарбамоїл]-2-(4етокси-феніл)етил]аміду 3-хлор-тіофен-2-карбонової кислоти; N-{(R,S)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-2-[4-(2,2,2трифтор-етокси)-феніл]етил}-бензаміду; і їх фармацевтично прийнятних солей і їхніх сольватів. В одному з аспектів даний винахід включає сполуку, яка вибрана з: N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]бензаміду; [(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]аміду нафталін-1-карбонової кислоти; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]-4-хлор-бензаміду; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]-2,4-дихлор-бензаміду; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]-3,4-дифтор-бензаміду; і їх фармацевтично прийнятних солей і їхніх сольватів. В одному з аспектів даний винахід включає сполуку, яка вибрана з: N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]бензаміду; [(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]аміду нафталін-1-карбонової кислоти; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]-4-хлор-бензаміду; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]-2,4-дихлор-бензаміду; 9 UA 115427 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]нікотинаміду; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]-3,4-дифтор-бензаміду; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]ізонікотинаміду; [(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]аміду тіофен-3-карбонової кислоти; [(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]аміду тіофен-2-карбонової кислоти; [(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]аміду циклогексанкарбонової кислоти; [(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]аміду ізоксазол-5-карбонової кислоти; [(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]аміду піридин-2-карбонової кислоти; (R)-N-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етил]-2-(4-хлорбензолсульфоніламіно)-3-(4-етокси-феніл)пропіонаміду; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]-4-метил-бензаміду; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]-3,4-дихлор-бензаміду; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]-3-хлор-бензаміду; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]-4-метокси-бензаміду; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]-4-фтор-бензаміду; [(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]аміду 3-метил-тіофен-2-карбонової кислоти; [(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]аміду 3-метил-1H-пірол-2-карбонової кислоти; [(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]аміду 3-аміно-тіофен-2-карбонової кислоти; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-2-(4-пропоксифеніл)етил]бензаміду; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-піридин-2-іл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]бензаміду; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-(3,4-дихлор-феніл)етилкарбамоїл]-2-(4етокси-феніл)етил]бензаміду; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-(4-фтор-феніл)етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]бензаміду; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-піридин-3-іл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]бензаміду; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-тіофен-2-іл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]бензаміду; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-тіофен-3-іл-етилкарбамоїл-2-(4-етоксифеніл)етил]бензаміду; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-бензо[b]тіофен-3-іл-етилкарбамоїл]-2-(4етокси-феніл)етил]бензаміду; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-3-фтор-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]бензаміду; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-3-хлор-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]бензаміду; [(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-тіофен-2-іл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]аміду піридин-2-карбонової кислоти; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-піридин-2-іл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]-4-метокси-бензаміду; [(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-3-хлор-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]аміду піридин-2-карбонової кислоти; 10 UA 115427 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-піридин-3-іл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]-4-метокси-бензаміду; [(R)-1-[(S)-l-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-піридин-3-іл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]аміду тіофен-2-карбонової кислоти; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-піридин-3-іл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]-4-метил-бензаміду; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-(3,4-дифтор-феніл)етилкарбамоїл]-2-(4етокси-феніл)етил]бензаміду; [(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]аміду 3-хлор-тіофен-2-карбонової кислоти; [(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-піридин-3-іл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]аміду 3-хлор-тіофен-2-карбонової кислоти; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-(1H-індол-3-іл)етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]бензаміду; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-бензо[b]тіофен-3-іл-етилкарбамоїл]-2-(4етокси-феніл)етил]-ізонікотинаміду; [(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]аміду 3-ацетиламіно-тіофен-2-карбонової кислоти; [(R)-1-[(S)-1-(4-Амінометил-бензилкарбамоїл)-2-піридин-3-іл-етилкарбамоїл]-2-(4-етоксифеніл)етил]аміду 3-метил-тіофен-2-карбонової кислоти; і їх фармацевтично прийнятних солей і їхніх сольватів. Терапевтичні застосування Як розглянуто раніше, сполуки за даним винаходом є сильнодіючими і селективними інгібіторами калікреїну плазми. З цієї причини вони є придатними для використання при лікуванні болісних станів, для яких фактором, які їх викликає, є надактивність калікреїну плазми. Відповідно, даний винахід пропонує сполуку формули (I) для використання в медицині. Даний винахід також пропонує використання сполуки формули (I) при готуванні лікарського засобу для лікування або запобігання захворювання або стану, при якому передбачається активність калікреїну плазми. Даний винахід також пропонує сполуку формули (I) для використання при лікуванні або запобіганні захворювання або стану, при якому передбачається активність калікреїну плазми. Даний винахід також пропонує спосіб лікування захворювання або стану, при якому передбачається активність калікреїну плазми, що включає введення суб'єкту, який потребує цього, терапевтично ефективного кількості сполуки формули (I). В одному з аспектів, захворювання або стан, при якому передбачається активність калікреїну плазми, вибирають з "захворювань або станів, при яких передбачається активність калікреїну плазми", вони включають ослаблення гостроти зору, діабетичну ретинопатію, діабетичний макулярний набряк, спадковий ангіоневротичний набряк, діабет, панкреатит, крововилив у мозок, нефропатію, кардіоміопатію, невропатію, запальне захворювання шлунка, артрит, запалення, септичний шок, знижене кров'яний тиск, рак, синдром розладу дихання в дорослих, генералізований тромбогеморагічний синдром, операцію в умовах штучного кровообігу і кровотечу після хірургічної операції. В іншому аспекті захворювання або стан, при якому передбачається активність калікреїну плазми, являє собою підвищену проникність ретинальних судин, пов'язану з діабетичною ретинопатією і діабетичним макулярним набряком. Комбінована терапія Сполуки за даним винаходом можуть вводитися в комбінації з іншими терапевтичними агентами. Придатна для використання комбінована терапія включає сполуку формули (I), комбіновану з одним або декількома агентами, вибраними з агентів, які інгібують фактор росту тромбоцитів (PDGF), ендотеліального фактора росту (VEGF), інтегрину альфа5бета1, стероїдів, інших агентів, що інгібують калікреїн плазми, і інших інгібіторів запалення. Конкретні приклади терапевтичних агентів, що можуть комбінуватися зі сполуками за даним винаходом, включають агенти, описані в EP2281885A і S. Patel, Retina, 2009 Jun. 29 (6 Suppl):S45-8. Коли використовують комбіновану терапію, сполуки за даним винаходом і вказаних комбінованих агентах можуть існувати в одній або в різних фармацевтичних композиціях і можуть уводитися окремо, послідовно або одночасно. Визначення Термін "алкіл" включає насичені вуглеводневі залишки, включаючи: 11 UA 115427 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 - лінійні групи, що містять якнайбільше 10 атомів вуглецю (C 1-C10) або якнайбільше 6 атомів вуглецю (C1-C6), або якнайбільше 4 атоми вуглецю (C1-C4). Приклади таких алкільних груп включають, але, не обмежуючись цим, C1-метил, C2-етил, C3-пропіл і C4-н-бутил, - розгалужені групи, які мають у межах між 3 і 10 атомами вуглецю (C3-C10) або якнайбільше 7 атомів вуглецю (C3-C7), або якнайбільше 4 атоми вуглецю (C3-C4). Приклади таких алкільних груп включають, але, не обмежуючись цим, C3-ізо-пропіл, C4-втор-бутил, C4-ізо-бутил, C4-третбутил і C5-нео-пентил, кожний з них є необов'язково заміщеним, як сформульовано вище. Термін "алкокси" включає O-зв'язані вуглеводневі залишки, включаючи: - лінійні групи, що містять у межах між 1 і 6 атомами вуглецю (C 1-C6) або в межах між 1 і 4 атомами вуглецю (C1-C4). Приклади таких алкоксигруп включають, але, не обмежуючись цим, C1-метокси, C2-етокси, C3-н-пропокси і C4-н-бутокси. - розгалужені групи, що містять у межах між 3 і 6 атомами вуглецю (C 3-C6) або в межах між 3 і 4 атомами вуглецю (C3-C4). Приклади таких алкоксигруп включають, але, не обмежуючись цим, C3-ізо-пропокси, і C4-втор-бутокси і трет-бутокси. Кожна з них є необов'язково заміщеною, як сформульовано вище. Якщо не вказано іншого, галоген вибирають з Cl, F, Br і I. Циклоалкіл є таким, як визначено вище. Циклоалкільні групи можуть містити від 3 до 10 атомів або вуглецю від 4 до 10 атомів або вуглецю від 5 до 10 атомів або вуглецю від 4 до 6 атомів вуглецю. Приклади придатних для використання моноциклічних циклоалкільних груп включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і циклогептил. Приклади придатних для використання біциклічних циклоалкільних груп включають декагідронафталін і октагідро-1Hінден. Приклади придатних для використання циклоалкільних груп, коли вони є конденсованими з арилом, включають інданіл і 1,2,3,4-тетрагідронафтил. Гетероциклоалкіл є таким, як визначено вище. Приклади придатних для використання гетероциклоалкільних груп включають оксираніл, азиридиніл, азетидиніл, тетрагідрофураніл, піролідиніл, тетрагідропіраніл, піперидиніл, N-метилпіперидиніл, морфолініл, Nметилморфолініл, піперазиніл, N-метилпіперазиніл, азепаніл, оксазепаніл і діазепаніл. Арил є таким, як визначено вище. Як правило, арил буде необов'язково заміщеним 1, 2 або 3 замісниками. Необов'язкові замісники вибирають з тих, які вказані вище. Приклади придатних для використання арильних груп включають феніл і нафтил (кожний з них є необов'язково заміщеним, як вказано вище). Гетероарил є таким, як визначено вище. Приклади придатних для використання гетероарильних груп включають тієніл, фураніл, піроліл, піразоліл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, піридиніл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, індоліл, бензімідазоліл, бензотриазоліл, хінолініл і ізохінолініл (необов'язково заміщений, як вказано вище). Термін "C-зв'язаний", наприклад, як у "C-зв'язаному гетероциклоалкілі", означає, що гетероциклоалкільна група з'єднана з іншою частиною молекули за допомогою кільцевого атома вуглецю. Термін "N-зв'язаний", наприклад, як у "N-зв'язаному гетероциклоалкілі", означає, що гетероциклоалкільна група з'єднана з іншою частиною молекули за допомогою кільцевого атома азоту. Термін "O-зв'язаний", наприклад, як у "O-зв'язаному вуглеводневому залишку", означає, що вуглеводневий залишок з'єднаний з іншою частиною молекули за допомогою атома кисню. 10 У групах, таких як -COалкіл і -(CH2)bCOOR , "-" означає точку приєднання групи замісника до іншої частини молекули. "Фармацевтично прийнятна сіль" означає фізіологічно або токсикологічно переносиму сіль і включає, по необхідності, фармацевтично прийнятні основно-адитивні солі і фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі. Наприклад (і), коли сполука за даним винаходом містить одну або кілька кислотних груп, наприклад, карбоксигруп, фармацевтично прийнятні основноадитивні солі, що можуть бути утворені, включають солі натрію, калію, кальцію, магнію і амонію або солі з органічними амінами, такими як, діетиламін, N-метил-глюкамін, діетаноламін, або з амінокислотами (наприклад, з лізином), і тому подібне; (ii) коли сполука за даним винаходом містить основну групу, таку як аміногрупа, фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі, які можуть бути утворені, включають гідрохлориди, гідроброміди, сульфати, фосфати, ацетати, цитрати, лактати, тартрати, мезилати, сукцинати, оксалати, фосфати, мезилати, тозилати, бензолсульфонати, нафталіндисульфонати, малеати, адипінати, фумарати, гіпурати, 12 UA 115427 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 камфорати, ксинафоати, п-ацетамідобензоати, дигідроксибензоати, гідроксинафтоати, сукцинати, аскорбати, олеати, бісульфати і тому подібне. Також можуть бути утворені гемісолі кислот і основ, наприклад, солі гемісульфату і гемікальцію. Відносно огляду придатних для використання солей, дивися "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use", by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002). "Проліки" стосуються сполуки, яка може бути перетворена in vivo за допомогою метаболізму (наприклад, за допомогою гідролізу, відновлення або окиснення) у сполуку за даним винаходом. Придатні для використання групи при одержанні проліків описані в 'The Practice of Medicinal nd Chemistry, 2 Ed. Pp. 561-585 (2003) і в F. J. Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, 379. Сполуки за даним винаходом можуть існувати як у несольватованій, так і в сольватованій формі. Термін "сольват" використовується в даному документі для опису молекулярного комплексу, що містить сполуку за даним винаходом і стехіометричну кількість однієї або декількох молекул фармацевтично прийнятного розчинника, наприклад, етанолу. Термін "гідрат" використовується, коли розчинник являє собою воду. Коли сполуки за даним винаходом існують у вигляді однієї або декількох геометричних, оптичних, енантіомерних, діастереомерних і таутомерних форм, вони включають, але, не обмежуючись цим цис- і транс-форми, E- і Z-форми, R-, S- і мезо-форми, кето- і енольні форми. Якщо не сформульовано іншого, згадування конкретної сполуки включає всі такі ізомерні форми, включаючи рацемічні й інші їхні суміші. При необхідності, такі ізомери можуть бути виділені з їхніх сумішей за допомогою застосування або адаптації відомих способів (наприклад, хроматографічних методик і методик перекристалізації). При необхідності, такі ізомери можуть бути отримані за допомогою застосування або адаптації відомих способів (наприклад, асиметричного синтезу). У контексті даного винаходу, у даному документі посилання на "лікування" включають посилання на лікувальне, паліативне і профілактичне лікування. Загальні способи Сполуки формули (I) повинні оцінюватися відносно їх біофармацевтичних властивостей, таких як розчинність і стабільність, у розчині (у деякому діапазоні pН), проникність і тому подібне, щоб вибрати найбільш придатну дозовану форму і спосіб уведення для лікування вказаного показання. Вони можуть уводитися самі по собі або в комбінації з однією або декількома іншими сполуками за даним винаходом або в комбінації з одним або декількома іншими лікарськими засобами (або у вигляді будь-якої їхньої комбінації). Як правило, вони будуть вводитися у вигляді препарату в асоціації з одним або декількома фармацевтично прийнятними наповнювачами. Термін "наповнювач" використовують у даному документі для опису будь-якого інгредієнта іншого, ніж сполука (сполуки) за даним винаходом, що може додавати препаратам або функціональну (тобто, контроль швидкості вивільнення лікарського засобу) і/або нефункціональну (тобто, технологічна добавка або розріджувач) характеристику. Вибір наповнювача буде до великого ступеня залежати від таких факторів, як конкретний спосіб уведення, вплив наповнювача на розчинність і стабільність і природа дозованої форми. Сполуки за даним винаходом, призначені для фармацевтичного використання, можуть вводитися у вигляді твердого продукту або рідини, наприклад, як таблетка, капсула або розчин. Фармацевтичні композиції, придатні для використання при доставці сполук за даним винаходом, і способи їхнього приготування будуть очевидними для фахівців у даній галузі. Такі композиції і способи їхнього приготування можна знайти, наприклад, у Rеmіngtоn's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995). Відповідно, даний винахід представляє фармацевтичну композицію, яка містить сполуку формули (I) і фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або наповнювач. Для лікування таких станів, як підвищена проникність ретинальних судин, яка асоціюється з діабетичною ретинопатією і діабетичним макулярним набряком, сполуки за даним винаходом можуть вводитися у формі, придатній для ін'єкції в ділянку ока пацієнта, зокрема, у формі, придатній для інтравітреальної ін'єкції. Передбачається, що сполуки, придатні для такого використання, будуть приймати форму стерильних розчинів сполук за даним винаходом у відповідному водному носії. Композиції можуть уводитися пацієнту під спостереженням лікуючого лікаря. Сполуки за даним винаходом можуть також уводитися безпосередньо в кровотік, у підшкірну тканину, у м'язи або у внутрішній орган. Придатні для використання засоби для парентерального уведення включають внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, внутрішньоочеревинне, інтратекальне, інтравентрикулярне, інтрауретральне, інтрастернальне, 13 UA 115427 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 інтракраніальне, внутрішньом'язове, внутрішньосуглобне і підшкірне. Придатні для використання пристрої для парентерального уведення включають голкові пристрої для ін'єкції (включаючи мікроголку), безголкові пристрої для ін'єкції і методики уливання. Парентеральні сполуки, як правило, являють собою водні або масляні розчини. Коли розчин є водним, включаються наповнювачі, такі як цукри (включаючи, але, не обмежуючись цим, глюкозу, манітол, сорбітол і тому подібне), солі, вуглеводи і буферні агенти (переважно, з pН від 3 до 9), але для деяких застосувань, вони можуть готуватися більш придатним чином як стерильний неводний розчин або як суха форма, яка повинна використовуватися в комбінації з відповідним носієм, таким як стерильна, яка не містить пірогенів вода. Парентеральні сполуки можуть включати імпланти, виготовлені з деградованих полімерів, таких як поліестри (тобто, полімолочна кислота, полілактид, співполімер полілактид-гліколід, полікапро-лактон, полігідроксибутират), складні поліортоефіри і поліангідриди. Ці сполуки можуть уводитися за допомогою хірургічного розрізу в підшкірну тканину, м'язову тканину або безпосередньо в конкретні органи. Готування парентеральних сполук при стерильних умовах, наприклад, за допомогою ліофілізації, може легко здійснюватися з використанням стандартних фармацевтичних технологій, добре відомих фахівцям у даній галузі. Розчинність сполук формули (I), використовуваних при готуванні парентеральних розчинів, може бути збільшена при використанні відповідних методик готування, таких як уведення співрозчинників і/або агентів, що підвищують розчинність, таких як поверхнево-активні речовини, міцелярні структури і циклодекстрини. В одному з варіантів здійснення, сполуки за даним винаходом можуть уводитися перорально. Пероральне введення може включати заковтування, так що сполука надходить у шлунково-кишковий тракт і/або букальне, лінгвальне або сублінгвальне введення, за допомогою якого сполука потрапляє в кровотік безпосередньо з рота. Склади, придатні для перорального введення, включають тверді тампони, тверді мікрочастинки, напівтверді продукти і рідини (включаючи багатофазні або дисперсні системи), такі як таблетки; м'які або тверді капсули, що містять множину частинок або наночастинок, рідини, емульсії або порошки; коржа (включаючи коржа, наповнені рідиною); жувальні гумки; гелі; швидко дисперговані дозовані форми; плівки; супозиторії; спреї і букальні/мукоадгезивні пластири. Склади, придатні для перорального введення, можуть також конструюватися для доставки сполук за даним винаходом з безпосереднім вивільненням або способом із затримкою вивільнення, де профіль вивільнення може бути відкладеним за часом, імпульсним, контрольованим, уповільненим, або затриманим за часом і уповільненим або він може модифікуватися таким способом, який оптимізує терапевтичну ефективність вказаних сполук. Засоби для доставки сполук способом із затримкою вивільнення відомі в даній галузі і включають полімери з повільним вивільненням, що можуть виготовлятися разом із вказаними сполуками для контролю їхнього вивільнення. Приклади полімерів із затримкою вивільнення включають деградовані і недеградовані полімери, які можна використовувати для вивільнення вказаних сполук за допомогою дифузії або комбінування дифузії й ерозії полімеру. Приклади полімерів із затримкою вивільнення включають гідроксипропілметилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, метилцелюлозу, етилцелюлозу, натрій карбоксиметилцелюлозу, полівініловий спирт, полівінілпіролидон, ксантанову смолу, поліметакрилати, поліетиленоксид і поліетиленгліколь. Рідкі (включаючи багатофазні і дисперсні системи) сполуки включають емульсії, розчини, сиропи й еліксири. Такі препарати можуть бути представлені як наповнювачі в м'яких або твердих капсулах (виготовлених, наприклад, з желатину або гідроксипропілметилцелюлози) і, як правило, містять носій, наприклад, воду, етанол, поліетиленгліколь, пропіленгліколь, метилцелюлозу або відповідну олію й один або декілька емульгуючих агентів і/або суспендуючих агентів. Рідкі сполуки можуть також бути отримані за допомогою розведення твердого продукту, наприклад, з порошку. Сполуки за даним винаходом можуть також використовуватися у швидкорозчинних, швидко розпушуваних дозованих формах, таких як ті, які описані в Liang and Chen, Expert Opinion in Therapeutic Patents, 2001, 11 (6), 981-986. Готування таблеток обговорюється в Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, by H. Lieberman and L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980). Для введення пацієнтам людям, загальна щоденна доза сполук за даним винаходом, як правило, знаходиться в діапазоні 0,01 мг і 1000 мг або в межах між 0,1 мг і 250 мг, або між 1 мг і 14 UA 115427 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 50 мг, залежно, зрозуміло, від способу введення. Наприклад, якщо їх уводять за допомогою інтравітреальної ін'єкції, передбачається, що сполука за даним винаходом буде вводитися рідко, наприклад, раз на місяць. При таких обставинах передбачається доза в межах між 0,5 мг і 20 мг, наприклад, між 1 мг і 10 мг. Якщо дозувати частіше, наприклад, раз на день, передбачається набагато менша доза в межах між 0,005 мг і 0,02 мг. Загальна доза може вводитися в одній або розділених дозах і може, під відповідальність лікуючого лікаря, випадати з типового діапазону, приведеного в даному документі. Ці дози стосуються середнього суб'єкта людини, що має масу тіла приблизно від 60 кг до 70 кг. Лікар може легко визначити дози для суб'єктів, у яких маса випадає з цього діапазону, таких як діти і люди похилого віку. Способи синтезу Сполуки за даним винаходом можуть бути приготовлені відповідно до процедур наступних далі схем і прикладів, з використанням відповідних матеріалів, і додатково ілюструються за допомогою конкретних прикладів, приведених у даному документі, нижче. Крім того, використовуючи процедури, описані в даному документі, фахівець у даній галузі може легко одержати додаткові сполуки, які попадають в обсяг даного винаходу, що заявляється в даному документі. Сполуки, які ілюструються в прикладах, не повинні, однак, розглядатися як єдине сімейство, що розглядається як винахід. Крім того, приклади ілюструють деталі одержання сполук за даним винаходом. Фахівці в даній галузі легко зрозуміють, що для одержання цих сполук можна використовувати відомі варіанти умов і способів препаративних процедур, які йдуть далі. Сполуки за даним винаходом можуть бути виділені у формі їх фармацевтично прийнятних солей, таких як ті, які описані раніше в даному документі, вище. Може бути необхідним захистити хімічно активні функціональні групи (наприклад, гідрокси, аміно, тіо або карбокси) у проміжних сполуках, використовуваних при готуванні сполук за даним винаходом, щоб виключити їхню небажану участь у реакції, що приводить до утворення сполук. Можна використовувати звичайні захисні групи, наприклад ті, які описані T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective groups in organic chemistry" John Wiley and Sons, 4th Edition, 2006. Наприклад, звичайна захищаюча амін група, придатна для використання в даному документі, являє собою трет-бутоксикарбоніл (Boc), що легко віддаляється за допомогою обробки кислотою, такою як трифтороцтова кислота або хлористий водень, в органічному розчиннику, такому як дихлорметан. Альтернативно, захищаюча амін група може являти собою бензилоксикарбонільну (Z) групу, що може віддалятися за допомогою гідрування за допомогою паладієвого каталізатора в атмосфері водню або 9-флуоренілметилоксикарбонільну (Fmoc) групу, яка може видалятися за допомогою розчинів вторинних органічних амінів, таких як діетиламін або піперидин, в органічних розчинниках. Карбоксильні групи, як правило, захищають як складні ефіри, такі як складний метиловий, етиловий, бензиловий або третбутиловий ефір, усі вони можуть видалятися за допомогою гідролізу в присутності основ, таких як гідроксид літію або натрію. Бензильні захисні групи можуть також видалятися за допомогою гідрування за допомогою паладієвого каталізатора в атмосфері водню, у той час як третбутильні групи можуть також видалятися за допомогою трифтороцтової кислоти. Альтернативно, захисна група складного трихлоретилового ефіру видаляється за допомогою цинку в оцтовій кислоті. Звичайна захищаюча гідроксил група, придатна для використання в даному документі, являє собою простий метиловий ефір, умови зняття захисту включають кип'ятіння зі зворотним холодильником у 48 % водному розчині HBr протягом 1-24 годин або при перемішуванні разом з бораном трибромідом у дихлорметані протягом 1-24 годин. Альтернативно, коли гідрокси-група захищена як простий бензиловий ефір, умови зняття захисту включають гідрування за допомогою паладієвого каталізатора в атмосфері водню. Сполуки відповідно до загальної формули I можуть бути отримані з використанням звичайних способів синтезу, наприклад, але, не обмежуючись цим, способу, показаного на Схемі 1. На типовій першій стадії амін (2) сполучається з використанням стандартних умов пептидного сполучення з активованою альфа амінокислотою (1), відповідним чином амінзахищеною за допомогою стандартної захисної групи, такої як трет-бутилоксикарбоніл (Boc), бензилоксикарбоніл (Z) або 9-флуоренілметилоксикарбоніл (Fmoc). Активуюча група (X) може являти собою N-гідроксисукцинімід. Використання таких груп добре відомо в даній галузі. Коли 5 9 R або R (показаний як "Арил" на Схемі 1) має хімічно активну функціональну групу, таку як амін або карбонова кислота, ця група буде також захищена. Інші стандартні способи пептидного сполучення включають взаємодію кислот з амінами в присутності гідроксибензотриазолу і карбодііміду, такого як водорозчинний карбодіімід або 2-(1H-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3тетраметиламіній гексафторфосфат, або бензотриазол-1-іл-окси-тріс-піролідинo-фосфоній 15 UA 115427 C2 5 10 15 20 25 гексафторфосфат, або бром-трипіролідино-фосфоній гексафторфосфат, у присутності органічних основ, таких як триетиламін, діізопропілетиламін або N-метилморфолін. На типовій другій стадії захисну групу видаляютьз використанням стандартних способів, як описано раніше. Спосіб, який ілюструється на Схемі 1, потім здійснюють на третій стадії за допомогою додаткового стандартного пептидного сполучення і на четвертій стадії за допомогою видалення Boc захисної групи з використанням стандартних умов, як описано раніше. Амін, показаний як 7, 1 на п'ятій стадії, може потім, як правило, алкілуватися або ацилуватися за допомогою групи R . Ацилування можна здійснювати за допомогою обробки ацилуючим агентом, таким як ацилхлорид, наприклад, ацетилхлорид або бензоїлхлорид, у присутності основи, як правило, основи третинного аміну, такого як триетиламін або діізопропілетиламін. Алкілування, як правило, можна здійснювати за допомогою обробки алкілгалогенідом або за допомогою відновного алкілування. Як правило, при процедурі відновного алкілування аміну дають можливість для взаємодії з альдегідом або кетоном у присутності відповідного відновного агента, такого як натрій ціаноборгідрид або натрій ацетоксиборгідрид, у відповідному розчиннику, такому як метанол, при кімнатній температурі. Отримана в результаті вітрильна сполука 8 може потім відновлюватися за допомогою гідрування. Перетворення з 8 у 10 може бути досягнуте на одній стадії або за допомогою прямого відновлення нітрилу за допомогою гідрування у відповідному розчиннику, такому як метанол, у присутності відповідного каталізатора, такого як паладій на активованому вугіллі, у присутності кислоти, такої як хлористоводнева кислота, або за допомогою відновлення за допомогою відповідного боргідриду в присутності сполуки відповідного перехідного металу, такого як хлорид кобальту або нікелю, у відповідному розчиннику, такому як метанол при кімнатній температурі. Альтернативно, третбутоксикарбоніл (Boc)-захищений амін 9 може виділятися (наприклад, з використанням способу, як описано S. Caddick et al, Tetrahedron Lett., 2000, 41, 3513), а потім з нього може зніматися захист за допомогою стандартних засобів, описаних раніше, з одержанням аміну 10. 16 UA 115427 C2 Схема 1 5 10 Короткий опис креслень Фігура 1 показує інгібуючий вплив Прикладу 3 і CH-3457 (позитивний контроль; інгібітор калікреїну плазми) при RVP, що стимулюється CA-I, у щурів Sprague Dawley. Фігура 2 показує концентрації Прикладу 3 у тканинах ока після IVT (інтравітреального) уведення 4,2 мкг/мл (210 нг/око). Приклади Даний винахід ілюструється за допомогою необмежувальних прикладів, які йдуть далі, у яких використовуються скорочені найменування і визначення, які йдуть далі: 17 UA 115427 C2 Cha DMF DMSO Et EtOAc година HOBt LCMS Me MeCN MeOH хв. MS m/z ЯМР Петролейний ефір Ph Phe n-Pr THF TFA 3-Циклогексилаланін N,N-Диметилформамід Диметилсульфоксид Етил Етилацетат Години Гідроксибензотриазол Рідинна хроматографія/мас-спектрометрія Метил Ацетонітрил Метанол Хвилини Мас-спектр + Відношення маси до заряду (вихідного іона MH , якщо не сформульовано інакше) Спектр ядерного магнітного резонансу - спектр ЯМР реєструються при частоті 400 МГц, якщо не вказано іншого Фракція простого петролейного ефіру, що кипить при 60-80C Феніл Фенілаланін н-Пропіл Тетрагідрофуран Трифтороцтова кислота 1 5 10 15 20 25 Усі реакції здійснюють в атмосфері азоту, якщо не вказано іншого. Спектри H ЯМР реєструють на спектрометрі Brucker Avance III (400M Гц) зі стандартом у вигляді дейтерованого розчинника і при кімнатній температурі. Молекулярні іони одержують з використанням LCMS, що здійснюють з використанням колонки Chromolith Speedrod RP-18e, 504,6 мм, з лінійним градієнтом від 10 %-90 % від 0,1 % HCO2H/MeCN до 0,1 % HCO2H/H2O протягом 11 хв, швидкість потоку 1,5 мл/хв. Дані збирають з використанням мас-спектрометра Thermofinnigan Surveyor MSQ з електророзпилювальною іонізацією в сполученні з LC системою Thermofinnigan Surveyor. Хімічні найменування генерують з використанням програмного забезпечення Autonom, що поставляється як частина пакета для одержання зображень ISIS від MDL Information Systems. Коли продукти очищають за допомогою флеш-хроматографії, "діоксид кремнію" стосується силікагелю для хроматографії, 0,035-0,070 мм (220-440 меш) (наприклад, силікагель 60 від Merck), і при прикладанні тиску азоту до 10 фунт/кв. дюйм (0,62 кг/кв. див.) для прискореного елюювання колонки. Очищення за допомогою препаративної ВЕРХ зі зворотною фазою здійснюють з використанням системи прокачування Waters 2525 з бінарним градієнтом при швидкостях потоку, як правило, 20 мл/хв із використанням детектора у вигляді фотодіодної матриці Waters 2996. Усі розчинники і комерційні реагенти використовують, як отримано. Приклад 1 (S)-N-(4-Амінометил-бензил)-2-[(R)-3-(4-етокси-феніл)-2-пропіоніламіно-пропіоніламіно]-3феніл-пропіонамід . A. Складний метиловий ефір (S)-2-[(R)-2-трет-бутоксикарбоніламіно-3-(4-етоксифеніл)пропіоніламіно]-3-феніл-пропіонової кислоти 18 UA 115427 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 H-Phe-OMe.HCl (2,3 г, 10,7 ммоль) розчиняють у CH2Cl2 (100 мл) і DMF (10 мл). Цей розчин охолоджують до 0C. Додають (R)-2-бутоксилоксикарбоніламіно-3-(4-етокси-феніл)пропіонову кислоту (3,0 г, 9,7 ммоль), а потім HOBt (1,57 г, 11,6 ммоль) і триетиламін (2,9 г, 29, ммоль). Потім додають водорозчинний карбодіімід (2,04 г, 10,6 ммоль). Через 18 годин при 0C кімнатній температурі реакційну суміш розбавляють хлороформом (100 мл) і промивають NaHCO3 (130 мл), водою (130 мл), розчином солі (130 мл), сушать (Na2SO4) і випарюють у вакуумі з одержанням жовтої олії. Залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії (діоксид кремнію), елюент: 20 % петролейного ефіру (60-80C), 80 % EtOAc, фракції об'єднують і випарюють у вакуумі з одержанням безбарвної олії, яка ідентифікується як складний метиловий ефір (S)-2-[(R)-2-трет-бутоксикарбоніламіно-3-(4-етокси-феніл)пропіоніламіно]-3-фенілпропіонової кислоти (4,25 г, 9,03 ммоль, 93 %). + [M+H] =471,27. B. (S)-2-[(R)-2-трет-бутоксикарбоніламіно-3-(4-етокси-феніл)пропіоніламіно]-3-фенілпропіонова кислота Складний метиловий ефір (S)-2-[(R)-2-трет-бутоксикарбоніламіно-3-(4-етоксифеніл)пропіоніламіно]-3-феніл-пропіонової кислоти (2,5 г, 5,3 ммоль) розчиняють у THF (100 мл). Додають моногідрат гідроксид літію (668 мг, 15,9 ммоль) у воді (10 мл). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 18 годин, після проходження цього часу реакційну суміш розбавляють EtOAc (150 мл). Цей розчин промивають 0,3M KHSO 4 (150 мл), водою (130 мл), розчином солі (130 мл), сушать (Na2SO4) і випарюють у вакуумі з одержанням білого твердого продукту, який ідентифікується як (S)-2-[(R)-2-трет-бутоксикарбоніламіно-3-(4етокси-феніл)пропіоніламіно]-3-феніл-пропіонова кислота (2,095 г, 4,58 ммоль, 86 %). + [M+H] =457,25. C. Складний трет-бутиловий ефір [(R)-1-[(S)-1-(4-ціано-бензилкарбамоїл)-2-фенілетилкарбамоїл]-2-(4-етокси-феніл)етил]-карбамінової кислоти Гідрохлорид 4-(амінометил)бензонітрил (303 мг, 1,80 ммоль) розчиняють у CH2Cl2 (50 мл) і DMF (5 мл). Цей розчин охолоджують до 0C. Додають (S)-2-[(R)-2-трет-бутоксикарбоніламіно-3(4-етокси-феніл)пропіоніламіно]-3-феніл-пропіонову кислоту (745 мг, 1,63 ммоль), а потім HOBt (265 мг, 1,96 ммоль) і триетиламін (495 мг, 4,9 ммоль). Потім додають водорозчинний карбодіімід (344 мг, 1,8 ммоль). Після 18 годин при 0C - кімнатній температурі реакційну суміш розбавляють хлороформом (100 мл) і промивають NaHCO 3 (130 мл), водою (130 мл), розчином солі (130 мл), сушать (Na2SO4) і випарюють у вакуумі з одержанням жовтої олії. Залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії (діоксид кремнію), елюент: 20 % петролейного ефіру (60-80C), 80 % EtOAc, фракції об'єднують і випарюють у вакуумі з одержанням безбарвної олії, яка ідентифікується як складний трет-бутиловий ефір [(R)-1-[(S)-1(4-ціано-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-2-(4-етокси-феніл)етил]карбамінової кислоти (493 мг, 0,86 ммоль, 53 %). + [M+H] =571,29. D. Гідрохлорид (R)-2-аміно-N-[(S)-1-(4-ціано-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етил]-3-(4-етоксифеніл)-пропіонаміду Складний трет-бутиловий ефір [(R)-1-[(S)-1-(4-ціано-бензилкарбамоїл)-2-фенілетилкарбамоїл]-2-(4-етокси-феніл)етил]карбамінової кислоти (225 мг, 0,39 ммоль) обробляють за допомогою суміші 4M HCl/діоксан (50 мл). Після однієї години при кімнатній температурі розчинник видаляють з одержанням білого твердого продукту, який ідентифікується як гідрохлорид (R)-2-аміно-N-[(S)-1-(4-ціано-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етил]-3-(4-етоксифеніл)пропіонаміду (200 мг, 0,39 моль, 100 %). + [M+H] =471,26. E. (S)-N-(4-Ціано-бензил)-2-[(R)-3-(4-етокси-феніл)-2-пропіоніламіно-пропіоніламіно]-3-фенілпропіонамід Гідрохлорид (R)-2-аміно-N-[(S)-1-(4-ціано-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етил]-3-(4-етоксифеніл)пропіонаміду (200 мг, 0,37 моль) розчиняють у дихлорметані (50 мл), цей розчин охолоджують до 0C. Додають триетиламін (111 мг, 1,1 ммоль), а потім пропіонілхлорид (39 мг, 0,40 ммоль). Після 18 годин при 0C - кімнатній температурі реакційну суміш розбавляють CHCl3 (50 мл), цей розчин промивають насиченим розчином NaHCO 3 (120 мл), водою (120 мл), розчином солі (120 мл), сушать (Na2SO4) і випарюють у вакуумі. Залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії (діоксид кремнію), елюент: 2 % MeOH, 98 % CHCl3, фракції об'єднують і випарюють у вакуумі з одержанням безбарвної олії, яка ідентифікується як (S)-N-(4ціано-бензил)-2-[(R)-3-(4-етокси-феніл)-2-пропіоніламіно-пропіоніламіно]-3-феніл-пропіонамід (189 мг, 0,36 ммоль, 98 %). 19 UA 115427 C2 + 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 [M+H] =527,27. F. Складний трет-бутиловий ефір [4-({(S)-2-[(R)-3-(4-етокси-феніл)-2-пропіоніламінопропіоніламіно]-3-феніл-пропіоніламіно}метил)-бензил]карбамінової кислоти (S)-N-(4-Ціано-бензил)-2-[(R)-3-(4-етокси-феніл)-2-пропіоніламіно-пропіоніламіно]-3-фенілпропіонамід (100 мг, 0,19 ммоль) розчиняють у метанолі (50 мл). Цей розчин охолоджують до 0C. Додають гексагідрат хлориду нікелю (II) (4,5 мг, 0,0192 ммоль) і ди-третбутилдикарбонат (83 мг, 0,38 ммоль), а потім боргідрид натрію (50 мг, 1,33 ммоль) порціями. Реакційну суміш перемішують при 0C - кімнатній температурі протягом 18 годин. Метанол видаляють за допомогою випарювання. Залишок розчиняють у CHCl3 (70 мл), промивають насиченим розчином NaHCO3 (130 мл), водою (130 мл), розчином солі (130 мл), сушать (Na2SO4) і випарюють у вакуумі з одержанням жовтої олії. Очищають за допомогою флеш-хроматографії, елюент: 1 % MeOH, 99 % CHCl3, з одержанням безбарвної олії, яка ідентифікується як складний трет-бутиловий ефір [4-({(S)-2-[(R)-3-(4-етокси-феніл)-2-пропіоніламіно-пропіоніламіно]-3-фенілпропіоніламіно}метил)бензил]карбамінової кислоти (89 мг, 0,14 ммоль, 74 %). + [M+H] =631,39. G. Трифторацетат (S)-N-(4-амінометил-бензил)-2-[(R)-3-(4-етокси-феніл)-2-пропіоніламінопропіоніламіно]-3-феніл-пропіонаміду Складний трет-бутиловий ефір [4-({(S)-2-[(R)-3-(4-етокси-феніл)-2-пропіоніламінопропіоніламіно]-3-феніл-пропіоніламіно}метил)бензил]карбамінової кислоти (89 мг, 0,13 ммоль) розчиняють у трифтороцтовій кислоті (20 мл). Цей розчин перемішують при кімнатній температурі протягом однієї години, після проходження цього часу розчинник видаляють у вакуумі з одержанням жовтої олії. Залишок очищають за допомогою препаративної ВЕРХ (препаративна колонка Sunfire C18 OBD 19250 мм, 10 мкм), 10-90 % від 0,1 % TFA/MeCN до 0,1 %TFA/H2O протягом 35 хв при 20 мл/хв. Фракції об'єднують і ліофілізують з одержанням білого твердого продукту, який ідентифікується як трифторацетат (S)-N-(4-амінометил-бензил)2-[(R)-3-(4-етокси-феніл)-2-пропіоніламіно-пропіоніламіно]-3-феніл-пропіонаміду (38 мг, 0,056 ммоль, 42 %). + [M+H] =531,31. 1 H ЯМР: (CD3OD) 1,02 (3H, т, J=7,7 Гц), 1,42 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,13-2,21 (2H, м), 2,71-2,77 (1H, м), 2,81-2,92 (2H, м), 3,12-3,16 (1H, м), 4,05 (2H, кв., J=6,9 Гц), 4,13 (2H, с), 4,37-4,50 (3H, м), 4,57-4,69 (1H, м), 6,82 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,05 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,17-7,19 (2H, м), 7,24-7,31 (5H, м), 7,41 (2H, д, J=8,1 Гц). Приклад 2 (R)-N-[(S)-1-(4-Амінометил-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етил]-3-(4-етокси-феніл)-2метансульфоніламіно-пропіонамід . A. (R)-N-[(S)-1-(4-Ціано-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етил]-3-(4-етокси-феніл)-2метансульфоніламіно-пропіонамід Гідрохлорид (R)-2-аміно-N-[(S)-1-(4-ціано-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етил]-3-(4-етоксифеніл)пропіонаміду (150 мг, 0,30 ммоль) розчиняють у CH 2Cl2 (20 мл). Цей розчин охолоджують до 0C. Додають метансульфонілхлорид (37 мг, 0,33 ммоль), а потім триетиламін (90 мг, 0,89 ммоль). Після 18 годин при 0C - кімнатній температурі реакційну суміш розбавляють хлороформом (50 мл) і промивають NaHCO 3 (120 мл), водою (120 мл), розчином солі (120 мл), сушать (Na2SO4) і випарюють у вакуумі з одержанням жовтої олії. Залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії (діоксид кремнію), елюент: 2 % MeOH, 98 % CHCl3, фракції об'єднують і випарюють у вакуумі з одержанням білого твердого продукту, який ідентифікується як (R)-N-[(S)-1-(4-ціано-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етил]-3-(4-етокси-феніл)-2метансульфоніламіно-пропіонамід (110 мг, 0,20 ммоль, 68 %). + [M+H] =549,11. B. Складний трет-бутиловий ефір [4-({(S)-2-[(R)-3-(4-етокси-феніл)-2-метансульфоніламінопропіоніламіно]-3-феніл-пропіоніламіно}метил)бензил]карбамінової кислоти 20 UA 115427 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 (R)-N-[(S)-1-(4-Ціано-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етил]-3-(4-етокси-феніл)-2метансульфоніламіно-пропіонамід (110 мг, 0,20 ммоль) розчиняють у метанолі (50 мл). Цей розчин охолоджують до 0C. Додають гексагідрат хлориду нікелю (II) (4,8 мг, 0,02 ммоль) і дитретбутилдикарбонат (88 мг, 0,4 ммоль), а потім боргідрид натрію (53 мг, 1,4 ммоль) порціями. Реакційну суміш перемішують при 0C - кімнатній температурі протягом 18 годин. MeOH видаляють за допомогою випарювання. Залишок розчиняють у CHCl3 (70 мл), промивають насиченим розчином NaHCO3 (130 мл), водою (130 мл), розчином солі (130 мл), сушать (Na2SO4) і випарюють у вакуумі з одержанням жовтої олії. Очищають за допомогою флешхроматографії, елюент: 2 % MeOH, 98 % CHCl3, з одержанням білого твердого продукту, який ідентифікується як складний трет-бутиловий ефір [4-({(S)-2-[(R)-3-(4-етокси-феніл)-2метансульфоніламіно-пропіоніламіно]-3-феніл-пропіоніламіно}-метил)бензил]карбамінової кислоти (86 мг, 0,13 ммоль, 66 %). + [M+H] =653,23, 675,19 (M+Na). C. Трифторацетат (R)-N-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етил]-3-(4-етоксифеніл)-2-метансульфоніламіно-пропіонаміду Складний трет-бутиловий ефір [4-({(S)-2-[(R)-3-(4-етокси-феніл)-2-метансульфоніламінопропіоніламіно]-3-феніл-пропіоніламіно}метил)бензил]карбамінової кислоти (86 мг, 0,13 ммоль) обробляють трифтороцтовою кислотою (20 мл). Після однієї години при кімнатній температурі розчинник випарюють у вакуумі. Залишок очищають за допомогою препаративної ВЕРХ (препаративна колонка Sunfire C18 OBD. 19250 мм, 10 мкм), 10-90 % від 0,1 % TFA/MeCN до 0,1 % TFA/H2O протягом 35 хв. при 20 мл/хв. Фракції об'єднують і ліофілізують з одержанням білого твердого продукту, який ідентифікується як трифторацетат (R)-N-[(S)-1-(4-амінометилбензилкарбамоїл)-2-феніл-етил]-3-(4-етокси-феніл)-2-метансульфоніламіно-пропіонаміду (28 мг, 0,042 ммоль, 32 %). + [M+H] =553,08. 1 H ЯМР: (CD3OD) 1,41 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,60 (3H, с), 2,69-2,75 (1H, м), 2,81-2,91 (2H, м), 3,09 (1H, дд, J=13,7, 6,5 Гц), 4,04 (2H, кв., J=7,0 Гц), 4,13 (3H, м), 4,39 (2H, с), 4,62 (1H, дд, J=8,1, 6,6 Гц), 6,87 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,13 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,23 (2H, т, J=6,6 Гц), 7,25-7,32 (5H, м), 7,41 (2H, д, J=8,1 Гц). Приклад 3 N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Амінометил-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїлl-2-(4-етоксифеніл)етил]бензамід . A. Складний бензиловий ефір {(S)-1-[4-(трет-бутоксикарбоніламінометил)бензилкарбамоїл]2-феніл-етил}карбамінової кислоти Складний 2,5-діоксо-піролідин-1-іловий ефір (S)-2-бензилоксикарбоніламіно-3-фенілпропіонової кислоти (4,25 г, 10,72 ммоль) розчиняють у CH 2Cl2 (100 мл). Цей розчин охолоджують до 0C. Додають 1-(N-Boc-Амінометил)-4-(амінометил)бензол (2,79 г, 11,79 ммоль), а потім триетиламін (3,25 г, 32,16 ммоль). Після 18 годин при 0C - кімнатній температурі реакційну суміш розбавляють хлороформом (100 мл) і промивають NaHCO 3 (130 мл), водою (130 мл), розчином солі (130 мл), сушать (Na2SO4) випарюють у вакуумі з одержанням жовтої олії. Залишок затирають петролейним ефіром (60-80C) і EtOAc з одержанням білого твердого продукту, який ідентифікується як складний бензиловий ефір {(S)1-[4-(трет-бутоксикарбоніламінометил)бензилкарбамоїл]-2-феніл-етил}карбамінової кислоти (3,88 г, 7,49 ммоль, 70 %). + [M+H] =518,28, 540,32 (M+Na). B. Складний трет-бутиловий ефір {4-[((S)-2-аміно-3-фенілпропіоніламіно)метил]бензил}карбамінової кислоти Складний бензиловий ефір {(S)-1-[4-(трет-бутоксикарбоніламінометил)бензилкарбамоїл]-2феніл-етил}карбамінової кислоти (3,66 г, 7,08 ммоль) розчиняють у метанолі (200 мл). Цей розчин гідрують над 10 % Pd/C (500 мг) при атмосферному тиску і при кімнатній температурі 21 UA 115427 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 протягом однієї години, після проходження цього часу каталізатор відфільтровують через целіт і залишок промивають метанолом (30 мл), об'єднані фільтрати випарюють у вакуумі з одержанням білого твердого продукту, який ідентифікується як складний трет-бутиловий ефір {4-[((S)-2-аміно-3-феніл-пропіоніламіно)метил]бензил}карбамінової кислоти (2,627 г, 6,85 ммоль, 97 %). + [M+H] =384,37. C. (R)-2-аміно-3-(4-етокси-феніл)пропіонова кислота (R)-2-бутоксикарбоніламіно-3-(4-етокси-феніл)пропіонову кислоту (4,0 г, 12,93 ммоль) розчиняють у 4M HCl у діоксані (150 мл). Після однієї години при кімнатній температурі розчинник видаляють у вакуумі з одержанням білого твердого продукту, який ідентифікується як гідрохлорид (R)-2-аміно-3-(4-етокси-феніл)пропіонової кислоти (3,18 г, 12,9 ммоль, 100 %). + [M+H] =210,18. D. (R)-2-бензилоксикарбоніламіно-3-(4-етокси-феніл)пропіонова кислота Гідрохлорид (R)-2-аміно-3-(4-етокси-феніл)пропіонової кислоти (3,17 г, 12,9 ммоль) розчиняють у розчині гідроксиду натрію (1,14 г, 28,38 ммоль) у воді (100 мл). Додають бензилхлорформіат (2,64 г, 15,48 ммоль) у діоксані (100 мл). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 18 годин, після проходження цього часу діоксан видаляють у вакуумі. Водний залишок промивають діетиловим ефіром (1100 мл), підкислюють до pН 2 за допомогою 1M HCl і екстрагують хлороформом (2200 мл). Об'єднані екстракти промивають водою (150 мл), розчином солі (150 мл), сушать (Na2SO4) і випарюють у вакуумі з одержанням білого твердого продукту, який ідентифікується як (R)-2-бензилоксикарбоніламіно-3-(4-етоксифеніл)пропіонова кислота (4,0 г, 11,65 ммоль, 90 %). + [M+H] =344,20. E. Складний бензиловий ефір [(R)-1-{(S)-1-[4-(третбутоксикарбоніламінометил)бензилкарбамоїл]-2-феніл-етилкарбамоїл}-2-(4-етоксифеніл)етил]карбамінової кислоти Складний трет-бутиловий ефір {4-[((S)-2-Аміно-3-фенілпропіоніламіно)метил]бензил}карбамінової кислоти (2,63 г, 6,86 ммоль) розчиняють у CH2Cl2 (100 мл) і DMF (5 мл). Цей розчин охолоджують до 0C. Додають (R)-2бензилоксикарбоніламіно-3-(4-етокси-феніл)пропіонову кислоту (2,59 г, 7,54 ммоль), а потім HOBt (1,11 г, 8,23 ммоль) і триетиламін (2,08 г, 20,57 ммоль). Потім додають водорозчинний карбодіімід (1,45 г, 7,54 ммоль). Після 18 годин при 0C - кімнатній температурі реакційну суміш розбавляють хлороформом (200 мл) і промивають NaHCO 3 (150 мл), водою (150 мл), розчином солі (150 мл), сушать (Na2SO4) і випарюють у вакуумі з одержанням жовтої олії. Залишок затирають етилацетатом і петролейним ефіром (60-80C) з одержанням білого твердого продукту, який ідентифікується як складний бензиловий ефір [(R)-1-{(S)-1-[4-(третбутоксикарбоніламінометил)бензилкарбамоїл]-2-феніл-етилкарбамоїл}-2-(4-етоксифеніл)етил]карбамінової кислоти (3,55 г, 5,01 ммоль, 73 %). + [M+H] =709,34. F. Складний трет-бутиловий ефір [4-({(S)-2-[(R)-2-аміно-3-(4-етокси-феніл)-пропіоніламіно]-3феніл-пропіоніламіно}метил)бензил]карбамінової кислоти Складний бензиловий ефір [(R)-1-{(S)-1-[4-(третбутоксикарбоніламінометил)бензилкарбамоїл]-2-феніл-етилкарбамоїл}-2-(4-етоксифеніл)етил]карбамінової кислоти (3,55 г, 5,00 ммоль) розчиняють у метанолі (200 мл). Цей розчин гідрують над 10 % Pd/C (500 мг) при атмосферному тиску і кімнатній температурі протягом однієї години, після проходження цього часу каталізатор відфільтровують через целіт і залишок промивають метанолом (30 мл), об'єднані фільтрати випарюють у вакуумі з одержанням білого твердого продукту, який ідентифікується як складний трет-бутиловий ефір [4-({(S)-2-[(R)-2-аміно-3-(4-етокси-феніл)пропіоніламіно]-3-феніл-пропіоніламіно}метил)бензил]карбамінової кислоти (2,8 г, 4,87 ммоль, 97 %). + [M+H] =575,37. G. Складний трет-бутиловий ефір [4-({(S)-2-[(R)-2-бензоїламіно-3-(4-етоксифеніл)пропіоніламіно]-3-феніл-пропіоніламіно}метил)бензил]карбамінової кислоти Складний трет-бутиловий ефір [4-({(S)-2-[(R)-2-аміно-3-(4-етокси-феніл)пропіоніламіно]-3феніл-пропіоніламіно}метил)-бензил]карбамінової кислоти (3,45 г, 5,99 ммоль) розчиняють у дихлорметані (150 мл). Додають бензоїлхлорид (1,01 г, 7,19 ммоль), а потім триетиламін (1,82 г, 17,98 ммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 5 годин і розбавляють CHCl3 (150 мл), цей розчин промивають 0,3M KHSO4 (150 мл), насиченим розчином NaHCO3 (150 мл), водою (150 мл), розчином солі (150 мл), сушать (Na2SO4) і випарюють у вакуумі. Залишок затирають петролейним ефіром (60-80C) і EtOAc з одержанням 22 UA 115427 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 білого твердого продукту, який ідентифікується як складний трет-бутиловий ефір [4-({(S)-2-[(R)2-бензоїламіно-3-(4-етокси-феніл)пропіоніламіно]-3-фенілпропіоніламіно}метил)бензил]карбамінової кислоти (3,06 г, 4,51 ммоль, 75 %). + [M+H] =679,34. H. Гідрохлорид N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-2-(4етокси-феніл)етил]бензамід Складний трет-бутиловий ефір [4-({(S)-2-[(R)-2-бензоїламіно-3-(4-етоксифеніл)пропіоніламіно]-3-феніл-пропіоніламіно}метил)бензил]карбамінової кислоти (2,86 г, 4,21 ммоль) розчиняють у 4M HCl у діоксані (150 мл). Після однієї години при кімнатній температурі розчинник видаляють у вакуумі. Залишок осаджують з етанолу з одержанням білого твердого продукту, який ідентифікується як гідрохлорид N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)2-феніл-етилкарбамоїл]-2-(4-етокси-феніл)етил]бензамід (2,1 г, 3,41 ммоль, 81 %). + [M+H] =579,34. 1 H ЯМР: (CD3OD), 1,40 (3H, т, J=6,9 Гц), 2,91-2,99 (3H, м), 3,14-3,19 (1H, м), 4,02 (2H, кв., J=6,9 Гц), 4,08 (2H, с), 4,41 (1H, д, J=15,5 Гц), 4,51 (1H, д, J=15,5 Гц), 4,66-4,69 (2H, м), 6,82 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,10 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,18-7,20 (2H, м), 7,25-7,38 (7H, м), 7,44-7,59 (3H, м), 7,72 (2H, д, J=7,8 Гц). Приклад 3b Гідрохлорид N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-2-(4етокси-феніл)етил]бензаміду Складний трет-бутиловий ефір [4-({(S)-2-[(R)-2-бензоїламіно-3-(4-етоксифеніл)пропіоніламіно]-3-феніл-пропіоніламіно}-метил)бензил]карбамінової кислоти (10,0 г, 14,7 ммоль) перемішують у хлористому водні/етилацетаті (3,7M, 250 мл) при кімнатній температурі. Через дві години суміш фільтрують, промивають етилацетатом (2×50 мл) і сушать з одержанням твердого продукту (7,9 г). Частину твердого продукту (0,106 г) суспендують у суміші ацетонітрилу (2,1 мл) і води (0,32 мл), перемішують і нагрівають до 77C. До суміші послідовно додають додаткові аліквоти води (0,05 мл), поки не спостерігається розчинення. Суміш, що потім перемішується, охолоджують до кімнатної температури протягом ночі. Отриманий твердий продукт виділяють за допомогою фільтрування і сушать у вакуумі при 40C з одержанням гідрохлориду N-[(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-феніл1 етилкарбамоїл]-2-(4-етокси-феніл)етил]бензаміду (0,067 г, 3,41 ммоль, 81 %). H ЯМР (CD3OD) ідентичний Прикладу 3, Стадія H. Приклад 4 {(R)-1-[(S)-1-(4-Амінометил-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-2-циклогексилетиламіно}оцтова кислота A. Складний трет-бутиловий ефір [(S)-1-(4-ціано-бензилкарбамоїл)-2-фенілетил]карбамінової кислоти Гідрохлорид 4-амінометилбензонітрилу (1,53 г, 9,1 ммоль) розчиняють у CH2Cl2 (100 мл). Цей розчин охолоджують до 0C. Додають складний 2,5-діоксо-піролідин-1-іловий ефір (S)-2трет-бутоксикарбоніламіно-3-фенілпропіонової кислоти (3,00 г, 8,3 ммоль), а потім триетиламін (2,51 г, 25 ммоль). Після 18 годин при 0C - кімнатній температурі реакційну суміш розбавляють хлороформом (100 мл) і промивають NaHCO3 (130 мл), водою (130 мл), розчином солі (130 мл), сушать (Na2SO4) і випарюють у вакуумі з одержанням жовтої олії. Залишок кристалізують із суміші EtOAc/петролейний ефір при 60-80C з одержанням білого твердого продукту, який ідентифікується як складний трет-бутиловий ефір [(S)-1-(4-ціано-бензилкарбамоїл)-2-фенілетил]карбамінової кислоти (2,71 г, 7,1 ммоль, 86 %). + [M+H] =380,13. B. Гідрохлорид (S)-2-аміно-N-(4-ціано-бензил)-3-феніл-пропіонаміду Складний трет-бутиловий ефір [(S)-1-(4-ціано-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етил]карбамінової кислоти (2,71 г, 7,1 ммоль) обробляють за допомогою суміші 4M HCl/діоксан (150 мл). Після 23 UA 115427 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 однієї години при кімнатній температурі розчинник видаляють з одержанням білого твердого продукту, який ідентифікується як гідрохлорид (S)-2-аміно-N-(4-ціано-бензил)-3-фенілпропіонаміду (2,24 г, 7,1 ммоль, 99 %). + [M+H] =280,14. C. Складний трет-бутиловий ефір {(R)-1-[(S)-1-(4-ціано-бензилкарбамоїл)-2-фенілетилкарбамоїл]-2-циклогексил-етил}карбамінової кислоти Гідрохлорид (S)-2-аміно-N-(4-ціано-бензил)-3-феніл-пропіонаміду (500 мг, 1,58 ммоль) розчиняють у CH2Cl2 (30 мл) і DMF (3 мл). Цей розчин охолоджують до 0C. Додають Boc-DChaOH (473 мг, 1,74 ммоль), а потім HOBt (257 мг, 1,74 ммоль) і триетиламін (481 мг, 4,75 ммоль). Потім додають водорозчинний карбодіімід (339 мг, 1,74 ммоль). Після 18 годин при 0C кімнатній температурі реакційну суміш розбавляють хлороформом (100 мл) і промивають NaHCO3 (130 мл), водою (130 мл), розчином солі (130 мл), сушать (Na2SO4) і випарюють у вакуумі з одержанням жовтої олії. Залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії (діоксид кремнію), елюент: 60 % циклогексан, 40 % EtOAc, фракції об'єднують і випарюють у вакуумі з одержанням пінистого білого твердого продукту, який ідентифікується як складний трет-бутиловий ефір {(R)-1-[(S)-1-(4-ціано-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]-2+ циклогексил-етил}карбамінової кислоти (799 мг, 1,50 ммоль, 95 %). [M+H] =533,18 D. Гідрохлорид (R)-2-аміно-N-[(S)-1-(4-ціано-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етил]-3-циклогексилпропіонаміду Складний трет-бутиловий ефір {(R)-1-[(S)-1-(4-ціано-бензилкарбамоїл)-2-фенілетилкарбамоїл]-2-циклогексил-етил}карбамінової кислоти (799 мг, 1,5 ммоль) обробляють за допомогою суміші 4M HCl/діоксан (50 мл). Після однієї години при кімнатній температурі розчинник видаляють з одержанням білого твердого продукту, який ідентифікується як гідрохлорид (R)-2-аміно-N-[(S)-1-(4-ціано-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етил]-3-циклогексилпропіонаміду (703 мг, 1,5 ммоль, 100 %). + [M+H] =433,06. E. Складний трет-бутиловий ефір {(R)-1-[(S)-1-(4-ціано-бензилкарбамоїл)-2-фенілетилкарбамоїл]-2-циклогексил-етиламіно}оцтової кислоти Гідрохлорид (R)-2-аміно-N-[(S)-1-(4-ціано-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етил]-3-циклогексилпропіонаміду (290 мг, 0,62 ммоль) розчиняють в ацетонітрилі (10 мл). Додають третбутилбромацетат (144 мг, 0,74 ммоль), а потім діізопропілетиламін (160 мг, 1,24 ммоль). Реакційну суміш перемішують при 60C протягом 2 днів, після проходження цього часу її розбавляють хлороформом (100 мл), промивають водою (130 мл), розчином солі (130 мл), сушать (Na2SO4) і випарюють у вакуумі з одержанням жовтої олії. Залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії (діоксид кремнію), елюент: 25 % петролейного ефіру (60-80C), 75 % EtOAc, фракції об'єднують і випарюють у вакуумі з одержанням безбарвної олії, яка ідентифікується як складний трет-бутиловий ефір {(R)-1-[(S)-1-(4-ціано-бензилкарбамоїл)-2феніл-етилкарбамоїл]-2-циклогексил-етиламіно}оцтової кислоти (240 мг, 0,44 ммоль, 71 %). + [M+H] =547,30. F. Складний трет-бутиловий ефір ((R)-1-{(S)-1-[4-(третбутоксикарбоніламінометил)бензилкарбамоїл]-2-феніл-етилкарбамоїл}-2-циклогексилетиламіно)оцтової кислоти Складний трет-бутиловий ефір {(R)-1-[(S)-1-(4-ціано-бензилкарбамоїл)-2-фенілетилкарбамоїл]-2-циклогексил-етиламіно}оцтової кислоти (240 мг, 0,44 ммоль) розчиняють у метанолі (25 мл). Цей розчин охолоджують до 0C. Додають гексагідрат хлориду нікелю (II) (10,4 мг, 0,44 ммоль) і ди-третбутил дикарбонат (192 мг, 0,88 ммоль), а потім боргідрид натрію (116 мг, 3,1 ммоль) порціями. Реакційну суміш перемішують при 0C - кімнатній температурі протягом 3 днів. MeOH видаляють за допомогою випарювання. Залишок розчиняють у CHCl 3 (70 мл), промивають насиченим розчином NaHCO3 (130 мл), водою (130 мл), розчином солі (130 мл), сушать (Na2SO4) і випарюють у вакуумі з одержанням жовтої олії. Очищають за допомогою флеш-хроматографії, елюент: 40 % петролейного ефіру (60-80C), 60 % EtOAc з одержанням білого твердого продукту, який ідентифікується як складний трет-бутиловий ефір ((R)-1-{(S)-1-[4-(трет-бутоксикарбоніламінометил)бензилкарбамоїл]-2-феніл-етилкарбамоїл}-2циклогексил-етиламіно)оцтової кислоти (65 мг, 0,10 ммоль, 23 %). + [M+H] =651,44. G. Дитрифторацетат {(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл]2-циклогексил-етиламіно}оцтової кислоти Складний трет-бутиловий ефір ((R)-1-{(S)-1-[4-(третбутоксикарбоніламінометил)бензилкарбамоїл]-2-феніл-етилкарбамоїл}-2-циклогексилетиламіно)оцтової кислоти (65 мг, 0,1 ммоль) обробляють трифтороцтовою кислотою (4 мл) і 24 UA 115427 C2 5 10 CH2Cl2 (2 мл). Після однієї години при кімнатній температурі розчинник випарюють у вакуумі. Залишок очищають за допомогою препаративної ВЕРХ (препаративна колонка Sunfire C18 OBD 19250 мм, 10 мкм), 10-90 % 0,1 % від TFA/MeCN до 0,1 % TFA/H2O протягом 35 хв при 20 мл/хв. Фракції об'єднують і ліофілізують з одержанням білого твердого продукту, який ідентифікується як дитрифторацетат {(R)-1-[(S)-1-(4-амінометил-бензилкарбамоїл)-2-фенілетилкарбамоїл]-2-циклогексил-етиламіно}оцтової кислоти (46 мг, 0,064 ммоль, 64 %). + [M+H] =495,28. 1 H ЯМР: (CD3OD) 0,78-0,98 (2H, м), 1,10-1,25 (4H, м), 1,53-1,70 (7H, м), 2,97 (1H, дд, J=14,0, 10,5 Гц), 3,25 (1H, дд, J=14,1, 5,2 Гц), 3,74 (2H, с), 4,01 (1H, дд, J=8,1, 6,1 Гц), 4,15 (2H, с), 4,47 (2H, с), 4,76 (1H, дд, J=10,5, 5,2 Гц), 7,28-7,38 (7H, м), 7,45 (2H, д, J=8,2 Гц), 8,83 (1H, т, J=5,9 Гц). Сполуки в Таблицях 1-5 синтезують, як описано в Прикладах 1-4 (вище) і 199-201 (нижче). 25 UA 115427 C2 26 UA 115427 C2 27 UA 115427 C2 28