Модулятори індоламін-2,3-діоксигенази та їх застосування
Формула / Реферат
1. Сполука формули I
або її фармацевтично прийнятна сіль, у якій
W, X1 і X2, незалежно вибирають із (CRaRb)t, (CRaRb)uO(CRaRb)v, (CRaRb)uC(O)(CRaRb)v, (CRaRb)uC(O)NRc(CRaRb)v, (CRaRb)uC(O)O(CRaRb)v, (CRaRb)uC(S)(CRaRb)u, (CRaRb)uC(S)NRc(CRaRb)v, (CRaRb)uS(O)(CRaRb)v, (CRaRb)uS(O)NRc(CRaRb)v, (CRaRb)uS(O)2(CRaRb)v, (CRaRb)uS(O)2NRc(CRaRb)v, (CRaRb)uNRc(CRaRb)v і (CRaRb)uC(=NRd)NRc(CRaRb)v;
R2 являє собою H, C1-6алкіл або C3-7циклоалкіл;
R3a і R5a незалежно вибирають із C1-8алкілу, C2-8алкенілу, C2-8алкінілу, арилу, циклоалкілу, гетероарилу й гетероциклоалкілу, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-6алкілу, C2-6алкенілу, C2-6алкінілу, C1-4галогеналкілу, Cy1, CN, NO2, ORe1, SRe1, C(O)Rf1, C(O)NRg1Rh1, C(O)ORe1, OC(O)Rf1, OC(O)NRg1Rh1, NRg1C(O)NRg1Rh1, NRg1Rh1, NRg1C(O)Rf1, NRg1C(O)ORe1, C(=NRi)NRg1Rh1, NRg1C(=NRi)NRg1Rh1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1 і S(O)2NRg1Rh1;
R3b являє собою арил або гетероарил, кожний з яких необов’язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-6алкілу, C2-6алкенілу, C2-6алкінілу, C1-4галогеналкілу, C1-4гідроксіалкілу, Cy2, CN, NO2, ORe1, SRe1, C(O)Rf1, C(O)NRg1Rh1, C(O)ORe1, OC(O)Rf1, OC(O)NRg1Rh1, NRg1C(O)NRg1Rh1, NRg1Rh1, NRg1C(O)Rf1, NRg1C(O)ORe1, C(=NRi)NRg1Rh1, NRg1C(=NRi)NRg1Rh1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1 і S(O)2NRg1Rh1;
R5b являє собою H, C1-8алкіл, C2-8алкеніл, C2-8алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил і гетероциклоалкіл, де кожний вказаний C1-8алкіл, C2-8алкеніл, C2-8алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-6алкілу, C2-6алкенілу, C2-6алкінілу, C1-4галогеналкілу, C1-4гідроксіалкілу, Cy2, CN, NO2, ORe1, SRe1, C(O)Rf1, C(O)NRg1Rh1, C(O)ORe1, OC(O)Rf1, OC(O)NRg1Rh1, NRg1C(O)NRg1Rh1, NRg1Rh1, NRg1C(O)Rf1, NRg1C(O)ORe1, C(=NRi)NRg1Rh1, NRg1C(=NRi)NRg1Rh1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1 і S(O)2NRg1Rh1;
Cy1 і Cy2 незалежно вибирають із арилу, гетероарилу, циклоалкілу й гетероциклоалкілу, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-4алкілу, C2-4алкенілу, C2-4алкінілу, C1-4галогеналкілу, CN, NO2, ORe3, SRe3, C(O)Rf3, C(O)NRg3Rh3, C(O)ORe3, OC(O)Rf3, OC(O)NRg3Rh3, NRg3Rh3, NRg3C(O)Rh3, NRg3C(O)ORe3, C(=NRi)NRg1Rh1, NRg1C(=NRi)NRg1Rh1, P(Rf3)2, P(ORe3)2, P(O)Re3Rf3, P(O)ORe3ORf3, S(O)Rf3, S(O)NRg3Rh3, S(O)2Rf3 і S(O)2NRg3Rh3;
Ra і Rb незалежно вибирають із H, галогену, C1-6алкілу, C2-6алкенілу, C2-6алкінілу, C1-4галогеналкілу, арилу, циклоалкілу, гетероарилу, гетероциклоалкілу, арилалкілу, циклоалкілалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклоалкілалкілу, CN, NO2, ORe4, SRe4, C(O)Rf4, C(O)NRg4Rh4, C(O)ORe4, OC(O)Rf4, OC(O)NRg4Rh4, NRg4Rh4, NRg4C(O)Rh4, NRg4C(O)ORe4, C(=NRi)NRg1Rh1, NRg1C(=NRi)NRg1Rh1, P(Rf4)2, P(ORe4)2, P(O)Re4Rf4, P(O)ORe4ORf4, S(O)Rf4, S(O)NRg4Rh4, S(O)2Rf4 і S(O)2NRg4Rh4;
Rc являє собою H, C1-6алкіл, C1-6галогеналкіл, C2-6алкеніл, C2-6алкініл, арил, циклоалкіл, арилалкіл або циклоалкілалкіл;
Rd являє собою H, ORd1, CN або NO2;
Rd1 являє собою H, C1-6алкіл, C1-6галогеналкіл, C2-6алкеніл, C2-6алкініл, арил, циклоалкіл, арилалкіл або циклоалкілалкіл;
Re1, Re3 і Rе4 незалежно вибирають із H, C1-6алкілу, C1-6галогеналкілу, C2-6алкенілу, (C1-6алкоксі)-C1-6алкілу, C2-6алкінілу, арилу, циклоалкілу, гетероарилу, гетероциклоалкілу, арилалкілу, циклоалкілалкілу, гетероарилалкілу й гетероциклоалкілалкілу;
Rf1, Rf3 і Rf4 незалежно вибирають із H, C1-6алкілу, C1-6галогеналкілу, C2-6алкенілу, C2-6алкінілу, арилу, циклоалкілу, гетероарилу й гетероциклоалкілу;
Rg1, Rg3 і Rg4 незалежно вибирають із H, C1-6алкілу, C1-6галогеналкілу, C2-6алкенілу, C2-6алкінілу, арилу, циклоалкілу, арилалкілу й циклоалкілалкілу;
Rh1, Rh3 і Rh4 незалежно вибирають із H, C1-6алкілу, C1-6галогеналкілу, C2-6алкенілу, C2-6алкінілу, арилу, циклоалкілу, арилалкілу й циклоалкілалкілу;
або Rg1 і Rh1 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу;
або Rg3 і Rh3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу;
або Rg4 і Rh4 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу;
Ri являє собою H, CN або NO2;
а дорівнює 0 або 1;
b дорівнює 0 або 1;
n дорівнює 0 або 1;
p дорівнює 0 або 1;
t дорівнює 1, 2, 3, 4, 5 або 6;
u дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; і
v дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6.
2. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій n = 0.
3. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій р = 1.
4. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій R5b являє собою водень.
5. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій R3b являє собою феніл, необов’язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-6алкілу, C2-6алкенілу, C2-6алкінілу, C1-4галогеналкілу, Cy2, CN, NO2, ORe1, SRe1, C(O)Rf1, C(O)NRg1Rh1, C(O)ORe1, OC(O)Rf1, OC(O)NRg1Rh1, NRg1C(O)NRg1Rh1, NRg1Rh1, NRg1C(O)Rf1, NRg1C(O)ORe1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1 і S(O)2NRg1Rh1.
6. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій a і b обидва дорівнюють 0.
7. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій а = 0.
8. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій b = 1.
9. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій R3b являє собою гетероарил, кожний з яких необов’язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-6алкілу, C2-6алкенілу, C2-6алкінілу, C1-4галогеналкілу, Cy2, CN, NO2, ORe1, SRe1, C(O)Rf1, C(O)NRg1Rh1, C(O)ORe1, OC(O)Rf1, OC(O)NRg1Rh1, NRg1C(O)NRg1Rh1, NRg1Rh1, NRg1C(O)Rf1, NRg1C(O)ORe1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1 і S(O)2NRg1Rh1.
10. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій W являє собою (CRaRb)t або (CRaRb)uO(CRaRb)v.
11. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій R2 являє собою H.
12. Сполука за п. 11 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій n = 0.
13. Сполука за п. 12 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій р = 1.
14. Сполука за п. 13 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій R5b являє собою водень.
15. Сполука за п. 14 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій W являє собою (CRaRb)t або (CRaRb)uO(CRaRb)v.
16. Сполука за п. 15 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій а = 0.
17. Сполука за п. 16 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій b = 0.
18. Сполука за п. 17 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій R3b являє собою феніл, необов’язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-6алкілу, C2-6алкенілу, C2-6алкінілу, C1-4галогеналкілу, Cy2, CN, NO2, ORe1, SRe1, C(O)Rf1, C(O)NRg1Rh1, C(O)ORe1, OC(O)Rf1, OC(O)NRg1Rh1, NRg1C(O)NRg1Rh1, NRg1Rh1, NRg1C(O)Rf1, NRg1C(O)ORe1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1 і S(O)2NRg1Rh1.
19. Сполука за п. 15 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій b = 1.
20. Сполука за п. 19 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій R3b являє собою гетероарил, кожний з яких необов’язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-6алкілу, C2-6алкенілу, C2-6алкінілу, C1-4галогеналкілу, Cy2, CN, NO2, ORe1, SRe1, C(O)Rf1, C(O)NRg1Rh1, C(O)ORe1, OC(O)Rf1, OC(O)NRg1Rh1, NRg1C(O)NRg1Rh1, NRg1Rh1, NRg1C(O)Rf1, NRg1C(O)ORe1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1 і S(O)2NRg1Rh1.
21. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій n і p, обидва, дорівнюють 0.
22. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій X1 являє собою (CRaRb)t, (CRaRb)uC(O)(CRaRb)v, (CRaRb)uC(O)NRc(CRaRb)v або CRaRb)uC(O)O(CRaRb)v.
23. Сполука за п. 1, що має формулу:
,
або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій
X1 являє собою (CRaRb)t або (CRaRb)uС(O)(CRaRb)v;
R3a являє собою C1-8алкіл, C2-8алкеніл, C2-8алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-6алкілу, C2-6алкенілу, C2-6алкінілу, C1-4галогеналкілу, C1-4гідроксіалкілу, Cy1, CN, NO2, ORe1, SRe1, C(O)Rf1, C(O)NRg1Rh1, C(O)ORe1, OC(O)Rf1, OC(O)NRg1Rh1, NRg1C(O)NRg1Rh1, NRg1Rh1, NRg1C(O)Rf1, NRg1C(O)ORe1, C(=NRi)NRg1Rh1, NRg1C(=NRi)NRg1Rh1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1 і S(O)2NRg1Rh1;
R3b являє собою арил або гетероарил, кожний з яких необов’язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-6алкілу, C2-6алкенілу, C2-6алкінілу, C1-4галогеналкілу, C1-4гідроксіалкілу, Cy2, CN, NO2, ORe1, SRe1, C(O)Rf1, C(O)NRg1Rh1, C(O)ORe1, OC(O)Rf1, OC(O)NRg1Rh1, NRg1C(O)NRg1Rh1, NRg1Rh1, NRg1C(O)Rf1, NRg1C(O)ORe1, C(=NRi)NRg1Rh1, NRg1C(=NRi)NRg1Rh1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1 і S(O)2NRg1Rhl;
R5b являє собою H, C1-8алкіл, C2-8алкеніл, C2-8алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл, де кожний C1-8алкіл, C2-8алкеніл, C2-8алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл необов’язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогенау C1-6алкілу, C2-6алкенілу, C2-4алкінілу, C1-4галогеналкілу, С1-4гідроксіалкілу, Cy2, CN, NO2, ORe1, SRe1, C(O)Rf1, C(O)NRg1Rh1, C(O)ORe1, OC(O)Rf1, OC(O)NRg1Rh1, NRg1C(O)NRg1Rh1, NRg1Rh1, NRg1C(O)Rf1, NRg1C(O)ORe1, C(=NRi)NRg1Rh1, NRg1C(=NRi)NRg1Rh1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1 і S(O)2NRg1Rh1;
Cy1 і Cy2 незалежно вибирають із арилу, гетероарилу, циклоалкілу або гетероциклоалкілу, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-4алкілу, C2-4алкенілу, C2-4алкінілу, C1-4галогеналкілу, CN, NO2, ORe3, SRe3, C(O)Rf3, C(O)NRg3Rh3, C(O)ORe3, OC(O)Rf3, OC(O)NRg3Rh3, NRg3Rh3, NRg3C(O)Rh3, NRg3C(O)ORe3, C(=NRi)NRg1Rh1, NRg1C(=NRi)NRg1Rh1, P(Rf3)2, P(ORe3)2, P(O)Re3Rf3, P(O)ORe3ORf3, S(O)Rf3, S(O)NRg3Rh3, S(O)2Rf3 і S(O)2NRg3Rh3;
Ra і Rb незалежно вибирають із H, галогену, C1-6алкілу, C2-6алкенілу, C2-6алкінілу, C1-4галогеналкілу, арилу, циклоалкілу, гетероарилу, гетероциклоалкілу, арилалкілу, циклоалкілалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклоалкілалкілу, CN, NO2, ORe4, SRe4, C(O)Rf4, C(O)NRg4Rh4, C(O)ORe4, OC(O)Rf4, OC(O)NRg4Rh4, NRg4Rh4, NRg4C(O)Rh4, NRg4C(O)ORe4, C(=NRi)NRg1Rh1, NRg1C(=NRi)NRg1Rh1, P(Rf4)2, P(ORe4)2, P(O)Re4Rf4, P(O)ORe4ORf4, S(O)Rf4, S(O)NRg4Rh4, S(O)2Rf4 і S(O)2NRg4Rh4;
Re1, Re3 і Re4 незалежно вибирають із H, C1-6алкілу, C1-6галогеналкілу, C2-6алкенілу, (C1-6алкоксі)-C1-6алкілу, C2-6алкінілу, арилу, циклоалкілу, гетероарилу, гетероциклоалкілу, арилалкілу, циклоалкілалкілу, гетероарилалкілу й гетероциклоалкілалкілу;
Rf1, Rf3 і Rf4 незалежно вибирають із H, C1-6алкілу, C1-6галогеналкілу, C2-6алкенілу, C2-6алкінілу, арилу, циклоалкілу, гетероарилу й гетероциклоалкілу;
Rg1, Rg3 і Rg4 незалежно вибирають із H, C1-6алкілу, C1-6галогеналкілу, C2-6алкенілу, C2-6алкінілу, арилу, циклоалкілу, арилалкілу й циклоалкілалкілу;
Rh1, Rh3 і Rh4 незалежно вибирають із H, C1-6алкілу, C1-6галогеналкілу, C2-6алкенілу, C2-6алкінілу, арилу, циклоалкілу, арилалкілу й циклоалкілалкілу;
або Rg1 і Rh1 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу;
або Rg3 і Rh3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу;
або Rg4 і Rh4 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу;
Ri являє собою H, CN або NO2;
a дорівнює 0 або 1;
t незалежно дорівнює 1, 2, 3, 4, 5 або 6;
u незалежно дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; і
v дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6;
24. Сполука за п. 23 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій R3a являє собою C1-8алкіл.
25. Сполука за п. 23 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій R5b являє собою H, арил або гетероарил, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-6алкілу, C2-6алкенілу, C2-6алкінілу, C1-4галогеналкілу, С1-4гідроксіалкілу, Cy2, CN, NO2, ORe1, SRe1, C(O)Rf1, C(O)NRg1Rh1, C(O)ORe1, OC(O)Rf1, OC(O)NRg1Rh1, NRg1C(O)NRg1Rh1, NRg1Rhl, NRg1C(O)Rf1, NRg1C(O)ORe1, C(=NRi)NRg1Rh1, NRg1C(=NRi)NRg1Rh1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rhl, S(O)2Rf1 і S(O)2NRg1Rh1.
26. Сполука за п. 1, вибрана з
N-бензил-4-(бензиламіно)-N'-гідроксі-1,2,5-оксадіазол-3-карбоксімідаміду;
4-[(анілінокарбоніл)аміно]-N-(3-хлорфеніл)-N'-гідроксі-1,2,5-оксадіазол-3-карбоксімідаміду;
трет-бутил-{4-[({4-[(E,Z)-[(3-хлорфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}аміно)карбоніл]бензил}карбамату;
4-(амінометил)-N-{4-[(E,Z)-[(3-хлорфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}бензаміду;
4-{[(бензиламіно)карбоніл]аміно}-N-(3-бром-4-фторфеніл)-N'-гідроксі-1,2,5-оксадіазол-3-карбоксімідаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}морфолін-4-карбоксаміду;
N-(3-бром-4-фторфеніл)-N'-гідрокси-4-(метиламіно)-1,2,5-оксадіазол-3-карбоксімідаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}піперидин-4-карбоксаміду;
трет-бутил-4-{4-[({4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}аміно)карбоніл]бензил}піперазин-1-карбоксилату;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-4-(піперазин-1-ілметил)бензаміду;
1-бензоїл-N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}піперидин-4-карбоксаміду;
N(4)-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-N(1)-фенілпіперидин-1,4-дикарбоксаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-1-етилпіперидин-4-карбоксаміду;
4-[(бензоїламіно)метил]-N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}бензаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-2-(2-ціанофеноксі)ацетаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-4-фенілпіперидин-4-карбоксаміду;
N-(3-бром-4-фторфеніл)-4-({4-[(1,1-діоксидотіоморфолін-4-іл)метил]бензил}аміно)-N'-гідроксі-1,2,5-оксадіазол-3-карбоксімідаміду;
N-(3-бром-4-фторфеніл)-N'-гідрокси-4-{[4-(морфолін-4-ілметил)бензил]аміно}-1,2,5-оксадіазол-3-карбоксімідаміду;
N-(3-ціано-4-фторфеніл)-4-({4-[(1,1-діоксидотіоморфолін-4-іл)метил]бензил}аміно)-N'-гідроксі-1,2,5-оксадіазол-3-карбоксімідаміду;
N-(3-бром-4-фторфеніл)-N'-гідрокси-4-[(піридин-3-ілметил)аміно]-1,2,5-оксадіазол-3-карбоксімідаміду;
N-(3-ціано-4-фторфеніл)-N'-гідрокси-4-[(піридин-4-ілметил)аміно]-1,2,5-оксадіазол-3-карбоксімідаміду;
4-[(3-ціанобензил)аміно]-N-(3-ціано-4-фторфеніл)-N'-гідроксі-1,2,5-оксадіазол-3-карбоксімідаміду;
N-(3-бром-4-фторфеніл)-N'-гідрокси-4-[(1H-тетразол-5-ілметил)аміно]-1,2,5-оксадіазол-3-карбоксімідаміду;
N-{4-[(E,Z)-(3-хлорфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}циклопентанкарбоксаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-хлорфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}нікотинаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-хлорфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}ізонікотинаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-хлорфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-2-метоксибензаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-хлорфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-3-метоксибензаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-хлорфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-4-метоксибензаміду;
2-хлор-N-{4-[(E,Z)-[(3-хлорфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}бензаміду;
3-хлор-N-{4-[(E,Z)-[(3-хлорфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}бензаміду;
4-хлор-N-{4-[(E,Z)-[(3-хлорфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}бензаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-хлорфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-3,3-диметилбутанаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-хлорфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-4-йодбензаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-хлорфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-4-ціанобензаміду;
N-{4-[(E,Z)-{[4-фтор-3-(трифторметил)феніл]аміно}(гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}нікотинаміду;
N-{4-[(E,Z)-{[4-фтор-3-(трифторметил)феніл]аміно}(гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}ізонікотинаміду;
4-аміно-N-(3-циклопропілфеніл)-N'-гідроксі-1,2,5-оксадіазол-3-карбоксімідаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}бензаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}нікотинаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}ізонікотинаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-4-ціанобензаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-3-ціанобензаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-2-нафтаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-1-нафтаміду;
1-ацетил-N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}піперидин-4-карбоксаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-2-фураміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}тіофен-2-карбоксаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-1-феніл-5-(трифторметил)-1H-піразол-4-карбоксаміду;
4-(ацетиламіно)-N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}бензаміду;
трет-бутил-{4-[({4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}аміно)карбоніл]бензил}карбамату;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-1-бензотіофен-2-карбоксаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-1,3-тіазол-4-карбоксаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-1-бензотіофен-3-карбоксаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}тіофен-3-карбоксаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-1H-імідазол-2-карбоксаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-4-метил-1,2,3-тіадіазол-5-карбоксаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-1,2,3-тіадіазол-4-карбоксаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-2,1-бензізоксазол-3-карбоксаміду;
4-(амінометил)-N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}бензаміду;
N-(3-бром-4-фторфеніл)-N'-гідрокси-4-({[(2-фенілетил)аміно]карбоніл}аміно)-1,2,5-оксадіазол-3-карбоксімідаміду;
N-(3-бром-4-фторфеніл)-4-{[(циклопентиламіно)карбоніл]аміно}-N'-гідроксі-1,2,5-оксадіазол-3-карбоксімідаміду;
N-(3-бром-4-фторфеніл)-4-({[(3-ціанофеніл)аміно]карбоніл}аміно)-N'-гідроксі-1,2,5-оксадіазол-3-карбоксімідаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-3-трет-бутил-1-метил-1H-піразол-5-карбоксаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-2-метоксіацетаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}циклопентанкарбоксаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}бутанаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-2-метилпропанамід;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}пропанаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}циклогексанкарбоксаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-1H-бензімідазол-5-карбоксаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-2-феноксіацетаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}циклобутанкарбоксаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-3-метилбутанаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-3-піридин-3-ілпропанаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}хінолін-6-карбоксаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-2-(4-хлорфеноксі)ацетаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-2-(4-бромфеноксі)ацетаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-2-(4-фторфеноксі)ацетаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-2-(4-трет-бутилфеноксі)ацетаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-2-(3-хлорфеноксі)ацетаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-2-(3,4-дихлорфеноксі)ацетаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-2-(2-нафтилоксі)ацетаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-2-(2,3-дихлорфеноксі)ацетаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-2-(4-хлорфенокси)-2-метилпропанаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-2-(2-хлорфеноксі)ацетаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-2-(3-метоксифеноксі)ацетаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-2-(4-метоксифеноксі)ацетаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-2-(2-метоксифеноксі)ацетаміду;
бензил-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}карбамату;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}ацетаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}піперидин-1-карбоксаміду;
N-(3-бром-4-фторфеніл)-4-({[(3-ціанофеніл)(метил)аміно]карбоніл}аміно)-N'-гідроксі-1,2,5-оксадіазол-3-карбоксімідаміду;
4-({[бензил(метил)аміно]карбоніл}аміно)-N-(3-бром-4-фторфеніл)-N'-гідроксі-1,2,5-оксадіазол-3-карбоксімідаміду;
N-{4-[(E,Z)-[4(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-2-фенілацетаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-2-(3-метоксифеніл)ацетаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-2-(4-метоксифеніл)ацетаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-2-(2-метоксифеніл)ацетаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-2-ціанобензаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-3-(3-бромфеніл)пропанаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-ил}-3-(4-бромфеніл)пропанаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-3-(4-хлорфеніл)пропанаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-3-(3-хлорфеніл)пропанаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-3-(2-фторфеніл)пропанаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-3-(3-фторфеніл)пропанаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-3-(2-хлорфеніл)пропанаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-3-(3-метилфеніл)пропанаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-3-(3-(трифторметил)феніл)пропанаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-3-(4-фторфеніл)пропанаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-3-(2-метоксифеніл)пропанаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-3-(3-метоксифеніл)пропанаміду;
N-{4-(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-3-(4-метоксифеніл)пропанаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-3-(4-метилфеніл)пропанаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-3-[4-(трифторметил)феніл]пропанаміду;
3-[2,5-біс(трифторметил)феніл]-N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}пропанаміду;
3-[3,5-біс(трифторметил)феніл]-N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}пропанаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-2-метил-3-фенілпропанаміду;
2-бензил-N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-3,3-диметилбутанаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-1-[4-(трифторметил)піримідин-2-іл]піперидин-4-карбоксаміду;
1-бензил-N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно]-(гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-3-трет-бутил-1H-піразол-5-карбоксаміду;
2-(бензилокси)-N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}ацетаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-1-(4-хлорфеніл)циклопентанкарбоксаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-3-феноксибензаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-2,4,6-трихлорбензаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-2-метоксибензаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-3-метоксибензаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-2,2-дифенілацетаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-4-(трифторметокси)бензаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-4-метоксибензаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-3,4-диметоксибензаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-2-(2-нітрофеноксі)ацетаміду;
N-{4-(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}біфеніл-4-карбоксаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-2-(2,6-дихлорбензил)-1,3-тіазол-4-карбоксаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-2,6-диметоксибензаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-4-нітробензаміду;
5-бром-N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}нікотинаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-3,3-диметилбутанаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-2-(2-тієніл)ацетаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-4-фенілбутанаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-2,2-диметилпропанаміду;
N-{4-(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-4-(морфолін-4-ілметил)бензаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-4-[(1,1-діоксидотіоморфолін-4-іл)метил]бензаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-1-(фенілацетил)піперидин-4-карбоксаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-1-(метилсульфоніл)піперидин-4-карбоксаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-2-піридин-4-іл-1,3-тіазол-4-карбоксаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-2-нітробензаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-3-нітробензаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-1-ізопропілпіперидин-4-карбоксаміду;
трет-бутил-4-{4-[({4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}аміно)карбоніл]-1,3-тіазол-2-іл}піперидин-1-карбоксилату;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-2-феніл-1,3-тіазол-4-карбоксаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-2-метил-1,3-тіазол-4-карбоксаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-2-піперидин-4-іл-1,3-тіазол-4-карбоксаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-2-(4-ціанофеноксі)ацетаміду;
трет-бутил-3-[({4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}аміно)карбоніл]піперидин-1-карбоксилату;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-3-(3-нітрофеніл)пропанаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-2-(3-нітрофеноксі)ацетаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-2-(4-нітрофеноксі)ацетаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}піперидин-3-карбоксаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-4-метил-2-піридин-3-іл-1,3-тіазол-5-карбоксаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-4-метил-1,3-тіазол-5-карбоксаміду;
2-аміно-N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-1,3-тіазол-4-карбоксаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-4-метил-2-піразин-2-іл-1,3-тіазол-5-карбоксаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-4-метил-2-[4-(трифторметил)феніл]-1,3-тіазол-5-карбоксаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-2,4-диметил-1,3-тіазол-5-карбоксаміду;
1-ацетил-N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}піролідин-2-карбоксаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-1,5-диметил-1H-піразол-3-карбоксаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-5-хлор-1-метил-1H-піразол-4-карбоксаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-1,3-диметил-1H-піразол-5-карбоксаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-1-метил-1H-імідазол-2-карбоксаміду;
4-[(ацетиламіно)метил]-N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}бензаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-4-метилпіперидин-4-карбоксаміду;
1-ацетил-N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}піперидин-3-карбоксаміду;
1-ацетил-N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-4-метилпіперидин-4-карбоксаміду;
1-ацетил-N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-4-фенілпіперидин-4-карбоксаміду;
4-(бензиламіно)-N-(3-бром-4-фторфеніл)-N'-гідроксі-1,2,5-оксадіазол-3-карбоксімідаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-1-етилпіперидин-3-карбоксаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-4-етилпіперазин-1-карбоксаміду;
4-ацетил-N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}піперазин-1-карбоксаміду;
N-{4-[(E,Z)-[(3-бром-4-фторфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-2-(1-етилпіперидин-4-іл)-1,3-тіазол-4-карбоксаміду;
N-(3-бром-4-фторфеніл)-N'-гідрокси-4-[(1,3-тіазол-4-ілметил)аміно]-1,2,5-оксадіазол-3-карбоксімідаміду;
N-(3-бром-4-фторфеніл)-4-[(4-ціанобензил)аміно]-N'-гідроксі-1,2,5-оксадіазол-3-карбоксімідаміду;
N-(3-бром-4-фторфеніл)-N'-гідрокси-4-{[(1-метилпіперидин-4-іл)метил]аміно}-1,2,5-оксадіазол-3-карбоксімідаміду;
N-(3-бром-4-фторфеніл)-N'-гідрокси-4-{[4-(піперазин-1-ілметил)бензил]аміно}-1,2,5-оксадіазол-3-карбоксімідаміду;
N-(3-бром-4-фторфеніл)-4-({4-[(4-етилпіперазин-1-іл)метил]бензил}аміно)-N'-гідроксі-1,2,5-оксадіазол-3-карбоксімідаміду;
N-(3-бром-4-фторфеніл)-N'-гідрокси-4-[(піридин-4-ілметил)аміно]-1,2,5-оксадіазол-3-карбоксімідаміду й
N-(3-бром-4-фторфеніл)-4-[(3-ціанобензил)аміно]-N'-гідроксі-1,2,5-оксадіазол-3-карбоксімідаміду;
або її фармацевтично прийнятна сіль.
27. Сполука за п.1, вибрана з
N-{4-[[(3-хлорфеніл)аміо](гіроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}-2-фенілацетаміду;
N-{4-[[(3-хлорфеніл)аміно](гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}бензаміду;
N-{4-[(бензиламіно)(гідроксііміно)метил]-1,2,5-оксадіазол-3-іл}бензаміду;
або її фармацевтично прийнятна сіль.
28. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-27 або її фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятний носій.
29. Спосіб модулювання активності індоламін-2,3-діоксигенази, що включає приведення в контакт вказаної індоламін-2,3-діоксигенази із сполукою формули за будь-яким з пп. 1-27 або її фармацевтично прийнятною сіллю.
30. Спосіб за п. 29, в якому вказане модулювання є інгібуванням.
31. Спосіб інгібування пригнічення імунітету в пацієнта, що включає введення вказаному пацієнту ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-27 або її фармацевтично прийнятної солі.
32. Спосіб лікування раку, вірусної інфекції, депресії, нейродегеративного розладу, травми, вікових катаракт, відторгнення трансплантованих органів або аутоімунного захворювання в пацієнта, що включає введення вказаному пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-27 або її фармацевтично прийнятної солі.
33. Спосіб лікування раку у пацієнта, який включає введення вказаному пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-27 або її фармацевтично прийнятної солі.
34. Спосіб за п. 33, де рак вибраний з раку тонкої кишки, підшлункової залози, грудей, простати, легень, головного мозку, яєчників, шийки матки, яєчок, нирок, голови та шиї, лімфоми, лейкемії, меланоми.
35. Спосіб за п. 32, який додатково включає введення антивірусного агента, хіміотерапевтичного агента, імуносупресанта, радіації, протипухлинної вакцини, антивірусної вакцини, цитокінової терапії або інгібітору тирозинкінази.
36. Спосіб за п. 35, де вказана цитокінова терапія являє собою IL-2.
37. Спосіб за п. 35, де вказаний хіміотерапевтичний агент являє собою цитотоксичний агент.
38. Спосіб за п. 32, який додатково включає введення або використання антитіла до костимуляторних молекул CTLA-4.
Текст
Реферат: UA 99897 C2 (12) UA 99897 C2 Даний винахід стосується модуляторів індоламін-2,3-діоксигенази (IDO), а також композицій, що їх містять, і способів лікування. UA 99897 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Опис Даний винахід стосується модуляторів індоламін 2,3-діоксигенази (IDO), а також композицій, що їх містять, і способів лікування. Триптофан (Trp) являє собою незамінну амінокислоту, необхідну для біологічного синтезу білків, ніацину й нейротрансмітера 5-гідрокситриптаміну (серотоніну). Фермент індоламін 2,3діоксигеназа (також відомий як INDO або IDO) каталізує першу стадію й стадію, що обмежує швидкість, при деградації L-триптофану до N-формілкінуреніну. У клітинах людини зменшена кількість Trp, що відбувається в результаті активності IDO, являє собою важливий механізм стимуляції гамма-інтерферон(IFN-)-індукованого антимікробного ефектора. Стимуляція IFN- індукує активування IDO, що приводить до зменшення кількості Trp, тим самим припиняючи ріст Trp-залежних внутрішньоклітинних патогенів, таких як Toxoplasma gondii і Chlamydia trachomatis. Активність IDO також має антипроліферативний вплив на багато пухлинних клітин, і індукування IDO спостерігається in vivo під час відторгнення алогенних пухлин, вказуючи на можливу роль для цього ферменту в процесі відторгнення пухлини (Daubener, et al., 1999, Adv. Exp. Med. Biol., 467: 517-24; Taylor, et al., 1991, FASEB J., 5: 2516-22). Спостерігається, що клітини HeLa, що культивуються разом з лімфоцитами периферичної крові (PBL), набувають імуноінгібіторного фенотипу за допомогою позитивного регулювання активності IDO. Зменшення проліферації PBL при лікуванні за допомогою інтерлейкіну-2 (IL2), як передбачається, відбувається в результаті вивільнення IDO клітинами пухлини у відповідь на секрецію IFNG PBL. Цей вплив набуває зворотного розвитку за допомогою лікування за допомогою 1-метилтриптофану (1MT), специфічного інгібітору IDO. Передбачається, що активність IDO у клітинах пухлин може служити для ослаблення протипухлинних реакцій (Logan, et al., 2002, Immunology, 105: 478-87). Останнім часом імунорегуляторній ролі зменшення кількості Trp приділяється багато уваги. Кілька ланцюжків доказів говорять про те, що IDO залучений в індукування імунотолерантності. Дослідження вагітності ссавців, стійкості до пухлин, хронічних інфекцій і аутоімунних захворювань показують, що клітини, які експресують IDO, можуть пригнічувати реакції Tлімфоцитів і сприяти виникненню толерантності. Прискорений катаболізм Trp спостерігається при захворюваннях і розладах, асоційованих із клітинним імунним активуванням, таких як інфекційні, злоякісні, аутоімунні захворювання й СНІД, а також під час вагітності. Наприклад, підвищені рівні IFN і підвищені рівні метаболітів Trp у сечі спостерігаються при аутоімунних захворюваннях; постулюється, що системне або локальне зменшення кількості Trp, що відбувається при аутоімунних захворюваннях, може бути пов'язане із симптомами переродження й виснаження цих захворювань. На підтвердження цієї гіпотези, високі рівні IDO спостерігають у клітинах, виділених із синовіальної рідини артритних суглобів. Рівні IFN також підвищуються у пацієнтів з вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ), і підвищення рівнів IFN асоціюється із прогнозом погіршення. Таким чином, передбачається, що IDO хронічно індукується ВІЛ інфекцією й додатково підвищується за допомогою умовно-патогенних інфекцій, і що хронічні втрати Trp ініціюють механізми, відповідальні за кахексію, деменцію й діарею й, можливо, за пригнічення імунітету в пацієнтів зі СНІД (Brown, et al., 1991, Adv. Exp. Med. Biol., 294: 425-35). У цьому зв'язку, недавно показано, що інгібування IDO може підвищувати рівні вірус-специфічних Т-лімфоцитів і, одночасно, зменшувати кількість вірусно-ініфікованих макрофагів у моделі мишей ВІЛ (Portula et al., 2005, Blood, 106: 2382-90). IDO, як передбачається, відіграє роль у процесах пригнічення імунітету, які запобігають відторгненню плода в матці. Більше 40 років тому було виявлено, що під час вагітності плід ссавців, що генетично відрізняється, виживає, незважаючи на те, що пророкувала б імунологія трансплантації тканин (Medawar, 1953, Symp. Soc. Exp. Biol. 7: 320-38). Анатомічний поділ матері й плода й антигенна незрілість плода не можуть повністю пояснити виживання фетального трансплантата. Нещодавно увага зосередилася на імунологічній толерантності матері. Оскільки IDO експресується клітинами синцитіотрофобластів людини й системна концентрація триптофанів падає під час нормальної вагітності, була висловлена гіпотеза, що експресія IDO на материнсько-фетальній границі розділу є необхідною для запобігання імунологічному відторгненню фетальних трансплантатів. Для дослідження цієї гіпотези вагітні миші (що носять сингенні або алогенні плоди) експонуються для 1MT, і спостерігається швидке індуковане T-лімфоцитами відторгнення всіх алогенних плодів. Таким чином, за допомогою катаболізації триптофану плід ссавців, очевидно, пригнічує активність Т-лімфоцитів і захищає сам себе від відторгнення, і блокування триптофан катаболізму під час вагітності гризунів дозволяє материнським Т-лімфоцитам провокувати відторгнення фетального трансплантата (Munn, et al., 1998, Science 281: 1191-3). 1 UA 99897 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Додатковий доказ механізму імунної стійкості до пухлин на основі деградації триптофану за допомогою IDO походить зі спостереження того, що більшість пухлин людини конститутивно експресує IDO, і що експресування IDO клітинами пухлин імуногенних мишей запобігає їхньому відторгненню попередньо імунізованими мишами. Цей вплив супроводжується відсутністю акумуляції специфічних Т-лімфоцитів у місці розташування пухлини й може бути частково обернений за допомогою системного лікування мишей за допомогою інгібітору IDO, при відсутності помітної токсичності. Таким чином, передбачається, що ефективність терапевтичної вакцинації пацієнтів, хворих на рак, може бути поліпшена за допомогою одночасного введення інгібітору IDO (Uyttenhove et al., 2003, Nature Med., 9: 1269-74). Показано також, що IDO інгібітор, 1-MT, може синергізуватися з хіміотерапевтичними агентами для зменшення росту пухлини в мишей, а це говорить про те, що інгібування IDO може також підвищити протипухлинну активність звичайної цитотоксичної терапії (Muller et al., 2005, Nature Med., 11: 312-9): Один з механізмів, що роблять внесок в імунологічну нечутливість стосовно пухлин, може являти собою антигени пухлин за допомогою толерогенних APC хазяїнів. Також описується підмножина антиген-презентуючих клітин людини (APC), що експресують IDO, які спільно експресують CD123 (IL3RA) і CCR6 і інгібують проліферацію Т-лімфоцитів. Як зрілі, так і незрілі CD123-позитивні дендритні клітини пригнічують активність Т-лімфоцитів, і ця активність пригнічення IDO блокується за допомогою 1MT (Munn, et al., 2002, Science 297: 1867-70). Також демонструється, що сполучені з пухлиною лімфатичні вузли мишей (TDLN) містять підмножину плазмацитоїдних дендритних клітин (pDC), які конститутивно експресують рівні IDO, що пригнічують імунітет. Незважаючи на те, що вони становлять тільки 0,5% клітин лімфатичних вузлів, in vitro, ці pDC потужно пригнічують реакції Т-лімфоцитів на антигени, що презентуються самими pDC, а також домінантним чином пригнічують реакції Т-лімфоцитів на сторонні антигени, що презентуються несупресивними APC. У популяції pDC більша частина функціональної IDO-опосередковуваної супресорної активності відділяється разом з новою підмножиною pDC, що спільно експресує маркер B-клітини CD19. Таким чином, висловлюється гіпотеза, що IDO-опосередковане пригнічення pDC в TDLN створює локальне мікроскопічне навколишнє середовище, що є дуже супресивним для реакцій протипухлинних Т-лімфоцитівхазяїнів (Munn, et al., 2004, J. Clin. Invest., 114(2): 280-90). IDO розкладає індольний залишок триптофану, серотоніну й мелатоніну й ініціює продукування нейроактивних і імунорегуляторних метаболітів, загалом відомих як кінуреніни. За допомогою локального зменшення кількості триптофану й підвищення рівнів проапоптичних кінуренінів, IDO, що експресується дендритними клітинами (DC), може сильно впливати на проліферацію й виживання Т-лімфоцитів. Індукування IDO в DC може являти собою загальний механізм делеційної толерантності, здійснюваний за допомогою регуляторних Т-лімфоцитів. Оскільки такі толерогенні реакції можуть, як очікується, працювати в різноманітних фізіопатологічних умовах, метаболізм триптофану й продукування кінуреніну можуть являти собою критичну границю розділу між імунною й нервовою системами (Grohmann, et al., 2003, Trends Immunol., 24: 242-8). У станах стійкої імунної активації доступність вільного сироваткового Trp зменшується й, як наслідок зменшення продукування серотоніну, можуть також бути порушені серотонінергічні функції (Wirleitner, et al., 2003, Curr. Med. Chem., 10: 158191). Цікаво, що введення інтерферону-, згідно із спостереженнями, викликає нейропсихіатричні побічні впливи, такі як депресивні симптоми й зміни в пізнавальній функції. Безпосередній вплив на серотонінергічну нейротрансмісію може вносити вклад у ці побічні впливи. На додаток до цього, оскільки активування IDO приводить до зниження рівнів триптофану, попередник серотоніну (5-HT) IDO може відігравати роль у цих нейропсихіатричних побічних впливах за допомогою зменшення центрального синтезу 5-HT. Крім того, метаболіти кінуреніну, такі як 3гідроксикінуренін (3-OH-KYN) і хінолінова кислота (QUIN), мають токсичні впливи на функціонування головного мозку. 3-OH-KYN здатний викликати оксидативний стрес за допомогою підвищення продукування хімічно активних частинок кисню (ROS), а QUIN може викликати надлишкову стимуляцію рецепторів N-метил-D-аспартату (NMDA) в гіпокампі, що приведе до апоптозу й атрофії гіпокампу. Надлишкове продукування ROS і атрофія гіпокампу, що викликається надлишковим стимулюванням NMDA, асоціюються з депресією (Wichers and Maes, 2004, J. Psychiatry Neurosci, 29: 11-17). Таким чином, активність IDO може грати деяку роль при депресії. Розроблено низькомолекулярні інгібітори IDO для лікування або запобігання захворюванням, пов'язаним з IDO, таких як ті, які описані вище. Наприклад, публікація PCT заявки на Міжнародний патент WO 99/29310 повідомляє про способи зміни імунітету, що медіюється Т-лімфоцитами, що включають зміну локальних позаклітинних концентрацій 2 UA 99897 C2 5 10 15 20 триптофану й метаболітів триптофану, з використанням інгібітору IDO, такого як 1-метил-DLтриптофан, пара-(3-бензофураніл)-DL-аланін, пара-[3-бензо(b)тієніл]-DL-аланін і 6-нітро-1триптофан (Munn, 1999). У заявці на міжнародний патент WO 03/087347, опублікованій також як європейський патент 1501918, повідомляється про способи одержання антиген-презентуючих клітин для підвищення або зниження толерантності Т-лімфоцитів (Munn, 2003). Про сполуки, що мають інгібіторну активність індоламін-2,3-діоксигенази (IDO), додатково повідомляється в заявці на міжнародний патент WO 2004/094409; а публікація заявки на патент США № 2004/0234623 спрямована на способи лікування суб'єкта з раком або інфекцією за допомогою введення інгібітору індоламін-2,3-діоксигенази в сполученні з іншими терапевтичними способами лікування. У світлі експериментальних даних, що вказують на роль IDO у пригніченні імунітету, при стійкості до пухлин і/або відторгненні, при хронічних інфекціях, при ВІЛ-інфекції, при СНІД (включаючи його прояви, такі як кахексія, деменція й діарея), аутоімунних захворюваннях або розладах (таких як ревматоїдний артрит) і імунологічній толерантності, і запобіганні відторгнення плода in utero, є бажаними терапевтичні агенти, призначені для пригнічення деградації триптофану за допомогою інгібування активності IDO. Інгібітори IDO можуть використовуватися для активування Т-лімфоцитів і підвищення таким шляхом активування Тлімфоцитів, коли Т-лімфоцити пригнічуються за допомогою вагітності, злоякісного захворювання або віруса, такого як ВІЛ. Інгібування IDO може також являти собою важливу стратегію лікування для пацієнтів з неврологічними або нейропсихіатричними захворюваннями або розладами, такими як депресія. Сполуки, композиції й способи, наведені в даному описі, допомагають задовольнити наявну в цей час потребу в модуляторах IDO. Суть винаходу Даний винахід передбачає, серед іншого, сполуки формули I: 25 30 35 40 45 або їх фармацевтично прийнятні сольові форми або проліки. Даний винахід додатково передбачає композиції, що містять сполуку формули I і фармацевтично прийнятний носій. Даний винахід додатково передбачає способи модулювання активності ферменту IDO, що включають приведення в контакт сполуки формули I з IDO. Даний винахід додатково передбачає способи лікування захворювань, асоційованих з IDO, включаючи, наприклад, рак, вірусну інфекцію, депресію, нейродегеративний розлад, травму, вікові катаракти, відторгнення трансплантатів органів або аутоімунні захворювання, що включають введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I. Даний винахід додатково передбачає способи зміни позаклітинних рівнів триптофану у ссавців, що включають введення ссавцеві ефективної кількості сполуки формули I. Даний винахід додатково передбачає способи інгібування пригнічення імунітету, такого як IDO-опосередковане пригнічення імунітету, у пацієнта, що включають введення пацієнтові ефективної кількості сполуки формули I. Даний винахід додатково передбачає сполуку за даним винаходом, або її сіль, або проліки для використання в терапії. Даний винахід додатково передбачає сполуку за даним винаходом, або її сіль, або проліки для використання при одержанні медикаменту для використання в терапії. Докладний опис Даний винахід передбачає, серед іншого, сполуки формули I: 3 UA 99897 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 або їх фармацевтично прийнятні сольові форми або проліки, у яких кільце A являє собою карбоцикліл або гетероцикліл, необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 6 5R ; 1 2 1 2 a b a b a b a b a b W, X , X , Y і Y незалежно вибирають із (CR R )t, (CR R )u(CR R )v, (CR R )u(O)(CR R )v, a b c a b a b a b a b a b a b c a b (CR R )u(O)NR (CR R )v, (CR R )u(O)O(CR R )v, (CR R )u(S)(CR R )u, (CR R )u(S)NR (CR R )v, a b a b a b c a b a b a b a b c a b (CR R )u(O)(CR R )v, (CR R )u(O)NR (CR R )v, (CR R )u(O)2(CR R )v, (CR R )u(O)2NR (CR R )v, a b c a b a b d c a b (CR R )uNR (CR R )v і (CR R )u(=NR )NR (CR R )v; 1 7 8a 8b 8 R являє собою H, C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , C1-8 алкіл, C2-8 алкеніл, C2-8 алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил, гетероциклоалкіл, арилалкіл, циклоалкілалкіл, гетероарилалкіл або гетероциклоалкілалкіл; 2 R являє собою H, C1-6 алкіл або C3-7 циклоалкіл; 3a 4a 5a R , R і R незалежно вибирають із C1-8 алкілу, C2-8 алкенілу, C2-8 алкінілу, арилу, циклоалкілу, гетероарилу й гетероциклоалкілу, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, C 1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-4 1 e1 e1 f1 g1 h1 e1 f1 галогеналкілу, Cy , CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , g1 h1 g1 g1 h1 g1 h1 g1 f1 g1 e1 i g1 h1 OC(O)NR R , NR C(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , g1 i g1 h1 f1 e1 e1 f1 e1 f1 f1 g1 h1 f1 NR C(=NR )NR R , P(R )2, P(OR )2, P(O)R R , P(O)OR OR , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R і g1 h1 S(O)2NR R ; 3b 4b 5b R , R і R незалежно вибирають із H, C1-8 алкілу, C2-8 алкенілу, C2-8 алкінілу, арилу, циклоалкілу, гетероарилу й гетероциклоалкілу, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, C 1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-4 2 e1 e1 f1 g1 h1 e1 галогеналкілу, C1-4 гідроксіалкілу, Cy , CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , f1 g1 h1 g1 g1 h1 g1 h1 g1 f1 g1 e1 OC(O)R , OC(O)NR R , NR C(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , i g1 h1 g1 i g1 h1 f1 e1 e1 f1 e1 f1 f1 C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , P(R )2, P(OR )2, P(O)R R , P(O)OR OR , S(O)R , g1 h1 f1 g1 h1 S(O)NR R , S(O)2R і S(O)2NR R ; 2 3a 3b або R і -(R )a-(W)b-R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 4-20-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно 3 вибраними з галогену, C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-4 галогеналкілу, Cy , CN, NO2, e1 e1 f1 g1 h1 e1 f1 g1 h1 g1 g1 h1 g1 h1 OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR C(O)NR R , NR R , g1 f1 g1 e1 i g1 h1 g1 i g1 h1 f1 e1 e1 f1 NR C(O)R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , P(R )2, P(OR )2, P(O)R R , e1 f1 f1 g1 h1 f1 g1 h1 P(O)OR OR , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R і S(O)2NR R ; 1 4a 2 4b 1 5a 2 5b або -(Y )q-(R )r-(Y )s-R і -(X )m-(R )n-(X )p-R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 4-20-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, вибраними з галогену, C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-4 галогеналкілу, 4 e1 e1 f1 g1 h1 e1 f1 g1 h1 Cy , CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , g1 g1 h1 g1 h1 g1 f1 g1 e1 i g1 h1 g1 i g1 h1 NR C(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , f1 e1 e1 f1 e1 f1 f1 g1 h1 f1 g1 h1 P(R )2, P(OR )2, P(O)R R , P(O)OR OR , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R і S(O)2NR R ; 6 R являє собою галоген, C1-6 алкіл, C2-6 алкеніл, C2-6 алкініл, C1-4 галогеналкіл, арил, циклоалкіл, гетероарил, гетероциклоалкіл, арилалкіл, циклоалкілалкіл, гетероарилалкіл, e2 e2 f2 g2 h2 e2 f2 гетероциклоалкілалкіл, CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , g2 h2 g2 h2 g2 f2 g2 e2 i g1 h1 g1 i g1 h1 OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , f2 e2 e2 f2 e2 f2 f2 g2 h2 f2 g2 h2 P(R )2, P(OR )2, P(O)R R , P(O)OR OR , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R або S(O)2NR R ; 7 8 R і R незалежно вибирають із H, C1-8 алкілу, арилу, гетероарилу, циклоалкілу, гетероциклоалкілу, арилалкілу, гетероарилалкілу, циклоалкілалкілу й гетероциклоалкілалкілу, кожний з яких необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з галогену, CN, NO2, OH, C1-4 алкокси, C1-4галогеналкокси, аміно, C1-4 алкіламіно, C2-8 діалкіламіно, C1-6 алкілу, C2-8 алкенілу й C2-6 алкінілу; 8a 8b R і R незалежно вибирають із H, C1-6 алкілу, C1-6 галогеналкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, арилу, циклоалкілу, арилалкілу й циклоалкілалкілу; 4 UA 99897 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 2 3 4 Cy , Cy , Cy і Cy незалежно вибирають із арилу, гетероарилу, циклоалкілу й гетероциклоалкілу, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-4 алкілу, C2-4 алкенілу, C2-4 алкінілу, C1-4 галогеналкілу, CN, e3 e3 f3 g3 h3 e3 f3 g3 h3 g3 h3 NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , g3 h3 g3 e3 i g1 h1 g1 i g1 h1 f3 e3 e3 f3 NR C(O)R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , P(R )2, P(OR )2, P(O)R R , e3 f3 f3 g3 h3 f3 g3 h3 P(O)OR OR , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R і S(O)2NR R ; a b R і R незалежно вибирають із H, галогену, C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-4 галогеналкілу, арилу, циклоалкілу, гетероарилу, гетероциклоалкілу, арилалкілу, e4 e4 f4 циклоалкілалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклоалкілалкілу, CN, NO2, OR , SR , C(O)R , g4 h4 e4 f4 g4 h4 g4 h4 g4 h4 g4 e4 C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , i g1 h1 g1 i g1 h1 f4 e4 e4 f4 e4 f4 f4 C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , P(R )2, P(OR )2, P(O)R R , P(O)OR OR , S(O)R , g4 h4 f4 g4 h4 S(O)NR R , S(O)2R і S(O)2NR R ; c R являє собою H, C1-6 алкіл, C1-6 галогеналкіл, C2-6 алкеніл, C2-6 алкініл, арил, циклоалкіл, арилалкіл або циклоалкілалкіл; d d1 R являє собою H, OR , CN або NO2; d1 R являє собою H, C1-6 алкіл, C1-6 галогеналкіл, C2-6 алкеніл, C2-6 алкініл, арил, циклоалкіл, арилалкіл або циклоалкілалкіл; e1 e2 e3 e4 R , R , R і R незалежно вибирають із H, C1-6 алкілу, C1-6 галогеналкілу, C2-6 алкенілу, (C16 алкокси)-C1-6 алкілу, C2-6 алкінілу, арилу, циклоалкілу, гетероарилу, гетероциклоалкілу, арилалкілу, циклоалкілалкілу, гетероарилалкілу й гетероциклоалкілалкілу; f1 f2 f3 f4 R , R , R і R незалежно вибирають із H, C1-6 алкілу, C1-6 галогеналкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, арилу, циклоалкілу, гетероарилу й гетероциклоалкілу; g1 g2 g3 g4 R , R , R і R незалежно вибирають із H, C1-6 алкілу, C1-6 галогеналкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, арилу, циклоалкілу, арилалкілу й циклоалкілалкілу; h1 h2 h3 h4 R , R , R і R незалежно вибирають із H, C1-6 алкілу, C1-6 галогеналкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, арилу, циклоалкілу, арилалкілу й циклоалкілалкілу; g1 h1 або R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу; g2 h2 або R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу; g3 h3 або R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу; g4 h4 або R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу; i R являє собою H, CN або NO2; a дорівнює 0 або 1; b дорівнює 0 або 1; m дорівнює 0 або 1; n дорівнює 0 або 1; p дорівнює 0 або 1; q дорівнює 0 або 1; r дорівнює 0 або 1; s дорівнює 0 або 1; t дорівнює 1, 2, 3, 4, 5 або 6; u дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; і v дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6. У деяких варіантах здійснення, коли кільце A являє собою 2 R являє собою H; 1 4a 2 4b -(Y )q-(R )r-(Y )s-R являє собою H; і 1 5a 2 5b -(X )m(R )n-(X )p-R являє собою H; 3a 3b тоді -(R )a-(W)-R є іншим, ніж 5 UA 99897 C2 5 10 15 i) феніл, 4-йодфеніл, 4-хлорфеніл, 4-бромфеніл, 4-метилфеніл, 3-метилфеніл, 2метилфеніл, 2,4-диметилфеніл, 2,6-диметилфеніл, 2,5-диметилфеніл, 3,4-диметилфеніл, 2метоксифеніл або 2-диметиламіно-5-нітрофеніл; x y x y ii) -CH2CH2NR R , у якому кожний R і R незалежно являє собою H, етил, -C(O)-оксадіазол, необов'язково заміщений аміно, або феніл, що необов'язково має, щонайменше, один замісник, що являє собою нітро; або iii) C1-3 алкіл, -C(O)-(C1-4 галогеналкіл), нафтил або бензил. У деяких варіантах здійснення, коли кільце A являє собою феніл, що має, щонайменше, два замісники, які являють собою метил; 1 4a 2 4b -(Y )q-(R )r-(Y )s-R являє собою H; і 1 5a 2 5b -(X )m(R )n-(X )p-R являє собою H; 3a 3b тоді -(R )a-(W)-R є іншим, ніж незаміщений феніл. У деяких варіантах здійснення, коли кільце A являє собою феніл, що має, щонайменше, один замісник, що являє собою нітро; 1 4a 2 4b -(Y )q-(R )r-(Y )s-R являє собою H; і 1 5a 2 5b -(X )m(R )n-(X )p-R являє собою H; 3a 3b тоді -(R )a-(W)-R є іншим, ніж піразоліл, заміщений C1-4 алкілом. У деяких варіантах здійснення, коли кільце A являє собою 20 2 25 30 35 40 45 R являє собою H; 1 4a 2 4b -(Y )q-(R )r-(Y )s-R являє собою H; і 1 5a 2 5b -(X )m(R )n-(X )p-R являє собою H; 3a 3b тоді -(R )a-(W)-R є іншим, ніж i) феніл, необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, вибраними з галогену, C 1-4 алкілу й C1-4 алкокси; x y x y ii) -CH2CH2NR R , у якому кожний R і R незалежно являє собою H, C1-4 алкіл, -C(O)гетероарил, необов'язково заміщений аміно, або феніл, необов'язково заміщений 1 або 2 нітро або 1 або 2 галогенами; або iii) C1-4 алкіл, -C(O)-(C1-4 галогеналкіл), нафтил або бензил. У деяких варіантах здійснення, коли r дорівнює 0, тоді сума q і s дорівнює 0 або 1. У деяких варіантах здійснення, коли n дорівнює 0, тоді сума m і p дорівнює 0 або 1. У деяких варіантах здійснення кільце A являє собою гетероцикліл, необов'язково заміщений 6 1, 2, 3, 4 або 5 R . У деяких варіантах здійснення кільце A являє собою 5- або 6-членний гетероцикліл, 6 необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 R . У деяких варіантах здійснення кільце A являє собою 5-членний гетероцикліл, необов'язково 6 заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 R . У деяких варіантах здійснення кільце A являє собою 5-членний гетероцикліл, що містить, 6 щонайменше, один атом N у кільці, і кільце A є необов'язково заміщеним 1, 2, 3, 4 або 5 R . У деяких варіантах здійснення кільце A являє собою 5-членний гетероцикліл, що містить, 6 щонайменше, один атом O у кільці, і кільце A є необов'язково заміщеним 1, 2, 3, 4 або 5 R . У деяких варіантах здійснення кільце A являє собою 5-членний гетероцикліл, що містить, щонайменше, один атом O у кільці й містить, щонайменше, один атом N у кільці, і кільце A є 6 необов'язково заміщеним 1, 2, 3, 4 або 5 R . У деяких варіантах здійснення кільце A являє собою 6 UA 99897 C2 У деяких варіантах здійснення кільце A являє собою 5 У деяких варіантах здійснення кільце A являє собою 10 15 20 25 30 35 40 1 7 8 У деяких варіантах здійснення R являє собою H, C(O)R , C(O)OR , С1-8 алкіл, C2-8 алкеніл, C2-8 алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил, гетероциклоалкіл, арилалкіл, циклоалкілалкіл, гетероарилалкіл або гетероциклоалкілалкіл. 1 7 8a 8b 8 У деяких варіантах здійснення R являє собою H, C(O)R , C(O)NR R або C(O)OR . 1 7 8 У деяких варіантах здійснення R являє собою H, C(O)R або C(O)OR . 1 У деяких варіантах здійснення R являє собою H. 2 У деяких варіантах здійснення R являє собою H. 3a У деяких варіантах здійснення R являє собою арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, С1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, С1-4 галогеналкілу, С1-4 2 e1 e1 f1 g1 h1 e1 f1 гідроксіалкілу, Cy , CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , g1 h1 g1 g1 h1 g1 h1 g1 f1 g1 e1 i g1 h1 OC(O)NR R , NR C(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , g1 i g1 h1 f1 e1 e1 f1 e1 f1 f1 g1 h1 f1 NR C(=NR )NR R , P(R )2, P(OR )2, P(O)R R , P(O)OR OR , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R і g1 h1 S(O)2NR R . 3a У деяких варіантах здійснення R являє собою арил або гетероарил, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, С 1-6 2 e1 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, С1-4 галогеналкілу, C1-4 гідроксіалкілу, Cy , CN, NO2, OR , e1 f1 g1 h1 e1 f1 g1 h1 g1 g1 h1 g1 h1 SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR C(O)NR R , NR R , g1 f1 g1 e1 i g1 h1 g1 i g1 h1 f1 e1 e1 f1 NR C(O)R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , P(R )2, P(OR )2, P(O)R R , e1 f1 f1 g1 h1 f1 g1 h1 P(O)OR OR , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R і S(O)2NR R . 3a У деяких варіантах здійснення R являє собою феніл, необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, C 1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-4 2 e1 e1 f1 g1 h1 e1 галогеналкілу, C1-4 гідроксіалкілу, Cy , CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , f1 g1 h1 g1 g1 h1 g1 h1 g1 f1 g1 e1 OC(O)R , OC(O)NR R , NR C(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , i g1 h1 g1 i g1 h1 f1 e1 e1 f1 e1 f1 f1 C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , P(R )2, P(OR )2, P(O)R R , P(O)OR OR , S(O)R , g1 h1 f1 g1 h1 S(O)NR R , S(O)2R і S(O)2NR R . 3b У деяких варіантах здійснення R являє собою арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-4 галогеналкілу, C1-4 2 e1 e1 f1 g1 h1 e1 f1 гідроксіалкілу, Cy , CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , g1 h1 g1 g1 h1 g1 h1 g1 f1 g1 e1 i g1 h1 OC(O)NR R , NR C(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , g1 i g1 h1 f1 e1 e1 f1 e1 f1 f1 g1 h1 f1 NR C(=NR )NR R , P(R )2, P(OR )2, P(O)R R , P(O)OR OR , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R і g1 h1 S(O)2NR R . 7 UA 99897 C2 3b 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У деяких варіантах здійснення R являє собою арил або гетероарил, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, C 1-6 2 e1 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-4 галогеналкілу, C1-4 гідроксіалкілу, Cy , CN, NO2, OR , e1 f1 g1 h1 е1 f1 g1 h1 g1 g1 h1 g1 hl SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR C(O)NR R , NR R , g1 f1 g1 e1 i g1 h1 g1 i g1 h1 f1 e1 e1 f1 NR C(O)R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , P(R )2, P(OR )2, P(O)R R , e1 f1 f1 g1 h1 f1 g1 h1 P(O)OR OR , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R і S(O)2NR R . 3b У деяких варіантах здійснення R являє собою феніл, необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, C 1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-4 2 e1 e1 f1 g1 h1 e1 галогеналкілу, C1-4 гідроксіалкілу, Cy , CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , f1 g1 h1 g1 g1 h1 g1 h1 g1 f1 g1 e1 OC(O)R , OC(O)NR R , NR C(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , i g1 h1 g1 i g1 h1 f1 e1 e1 f1 e1 f1 f1 C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , P(R )2, P(OR )2, P(O)R R , P(O)OR OR , S(O)R , g1 h1 f1 g1 h1 S(O)NR R , S(O)2R і S(O)2NR R . 3b У деяких варіантах здійснення R являє собою арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, 2 незалежно вибраними з галогену, C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-4 галогеналкілу, Cy , e1 e1 f1 g1 h1 e1 f1 g1 h1 CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , g1 g1 h1 g1 h1 g1 f1 g1 e1 f1 e1 e1 f1 NR C(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , P(R )2, P(OR )2, P(O)R R , e1 f1 f1 g1 h1 f1 g1 h1 P(O)OR OR , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R і S(O)2NR R . 3b У деяких варіантах здійснення R являє собою арил або гетероарил, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, C 1-6 2 e1 e1 f1 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-4 галогеналкілу, Cy , CN, NO2, OR , SR , C(O)R , g1 h1 e1 f1 g1 h1 g1 g1 h1 g1 h1 g1 f1 C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR C(O)NR R , NR R , NR C(O)R , g1 e1 f1 e1 e1 f1 e1 f1 f1 g1 h1 f1 NR C(O)OR , P(R )2, P(OR )2, P(O)R R , P(O)OR OR , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R і g1 h1 S(O)2NR R . 3b У деяких варіантах здійснення R являє собою феніл, необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-4 2 e1 e1 f1 g1 h1 e1 f1 галогеналкілу, Cy , CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , g1 h1 g1 g1 h1 g1 h1 g1 f1 g1 e1 f1 e1 OC(O)NR R , NR C(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , P(R )2, P(OR )2, e1 f1 e1 f1 f1 g1 h1 f1 g1 h1 P(O)R R , P(O)OR OR , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R і S(O)2NR R . a b a b a b У деяких варіантах здійснення W являє собою (CR R )t, (CR R )u(CR R )v, a b a b a b c a b a b a b (CR R )u(O)(CR R )v, (CR R )u(O)NR (CR R )v або (CR R )u(O)O(CR R )v. a b a b a b У деяких варіантах здійснення W являє собою (CR R )t або (CR R )u(CR R )v. 1 a b a b a b У деяких варіантах здійснення Y являє собою (CR R )t, (CR R )u(O)(CR R )v, a b c a b a b a b (CR R )u(O)NR (CR R )v або (CR R )u(O)O(CR R )v. 1 a b a b a b У деяких варіантах здійснення Y являє собою (CR R )t або (CR R )u(O)(CR R )v. 1 a b a b a b У деяких варіантах здійснення X являє собою (CR R )t, (CR R )u(O)(CR R )v, a b c a b a b a b (CR R )u(O)NR (CR R )v або (CR R )u(O)O(CR R )v. 1 a b a b a b У деяких варіантах здійснення X являє собою (CR R )t або (CR R )u(O)(CR R )v. 4a У деяких варіантах здійснення R являє собою C1-8 алкіл, C2-8 алкеніл або C2-8 алкініл, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з 1 e1 e1 галогену, C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-4 галогеналкілу, Cy , CN, NO2, OR , SR , f1 gl h1 e1 f1 g1 h1 g1 g1 h1 g1 h1 C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR C(O)NR R , NR R , g1 f1 g1 e1 i g1 hl g1 i g1 h1 f1 e1 e1 f1 NR C(O)R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , P(R )2, P(OR )2, P(O)R R , e1 f1 f1 g1 h1 f1 g1 h1 P(O)OR OR , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R і S(O)2NR R . 4a У деяких варіантах здійснення R являє собою арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, 1 незалежно вибраними з галогену, C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-4 галогеналкілу, Cy , e1 e1 f1 g1 hl e1 f1 g1 h1 g1 g1 hl CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR C(O)NR R , g1 h1 g1 f1 g1 e1 i g1 h1 g1 i g1 h1 f1 e1 NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , P(R )2, P(OR )2, e1 f1 e1 f1 f1 g1 h1 f1 g1 h1 P(O)R R , P(O)OR OR , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R і S(O)2NR R . 5a У деяких варіантах здійснення R являє собою C1-8 алкіл, C2-8 алкеніл або C2-8 алкініл, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з 1 e1 e1 галогену, C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-4 галогеналкілу, Cy , CN, NO2, OR , SR , f1 g1 h1 e1 f1 g1 h1 g1 g1 h1 g1 h1 C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR C(O)NR R , NR R , g1 f1 g1 e1 i g1 h1 g1 i g1 h1 f1 e1 e1 f1 NR C(O)R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , P(R )2, P(OR )2, P(O)R R , e1 f1 f1 g1 h1 f1 g1 h1 P(O)OR OR , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R і S(O)2NR R . 5a У деяких варіантах здійснення R являє собою арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, 1 незалежно вибраними з галогену, C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-4 галогеналкілу, Cy , e1 e1 f1 g1 h1 e1 f1 g1 h1 CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , 8 UA 99897 C2 g1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 g1 h1 g1 h1 g1 f1 g1 e1 i g1 h1 g1 i g1 h1 NR C(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , f1 e1 e1 f1 e1 f1 f1 g1 h1 f1 g1 h1 P(R )2, P(OR )2, P(O)R R , P(O)OR OR , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R і S(O)2NR R . 4b У деяких варіантах здійснення R являє собою H, C1-8 алкіл, C2-8 алкеніл або C2-8 алкініл, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з 2 галогену, C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-4 галогеналкілу, C1-4 гідроксіалкілу, Cy , CN, e1 e1 f1 g1 h1 e1 f1 g1 h1 g1 g1 h1 NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR C(O)NR R , g1 h1 g1 f1 g1 e1 i g1 h1 g1 i g1 h1 f1 e1 NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , P(R )2, P(OR )2, e1 f1 e1 f1 f1 g1 h1 f1 g1 h1 P(O)R R , P(O)OR OR , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R і S(O)2NR R . 4b У деяких варіантах здійснення R являє собою арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-4 галогеналкілу, C1-4 2 e1 e1 f1 g1 h1 e1 f1 гідроксіалкілу, Cy , CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , g1 h1 g1 g1 h1 g1 h1 g1 f1 g1 e1 i g1 h1 OC(O)NR R , NR C(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , g1 i g1 h1 f1 e1 e1 f1 e1 f1 f1 g1 h1 f1 NR C(=NR )NR R , P(R )2, P(OR )2, P(O)R R , P(O)OR OR , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R і g1 h1 S(O)2NR R . 4b У деяких варіантах здійснення R являє собою H. 5b У деяких варіантах здійснення R являє собою H, C1-8 алкіл, C2-8 алкеніл, C2-8 алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, C 1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-4 2 e1 e1 f1 g1 h1 e1 галогеналкілу, C1-4 гідроксіалкілу, Cy , CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , f1 g1 h1 g1 g1 h1 g1 h1 g1 f1 g1 e1 OC(O)R , OC(O)NR R , NR C(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , i g1 h1 g1 i g1 h1 f1 e1 e1 f1 e1 f1 f1 C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , P(R )2, P(OR )2, P(O)R R , P(O)OR OR , S(O)R , g1 h1 f1 g1 h1 S(O)NR R , S(O)2R і S(O)2NR R . 5b У деяких варіантах здійснення R являє собою H, C1-8 алкіл, C2-8 алкеніл, C2-8 алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, C 1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-4 2 e1 e1 f1 g1 h1 e1 f1 галогеналкілу, Cy , CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , g1 h1 g1 g1 h1 g1 h1 g1 f1 g1 e1 f1 e1 OC(O)NR R , NR C(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , P(R )2, P(OR )2, e1 f1 e1 f1 f1 g1 h1 f1 g1 h1 P(O)R R , P(O)OR OR , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R і S(O)2NR R . 5b У деяких варіантах здійснення R являє собою H. 4b 5b У деяких варіантах здійснення R являє собою H і R являє собою H, C1-8 алкіл, C2-8 алкеніл, C2-8 алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, C 1-6 2 e1 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-4 галогеналкілу, C1-4 гідроксіалкілу, Cy , CN, NO2, OR , e1 f1 g1 h1 e1 f1 g1 h1 g1 g1 h1 g1 h1 SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR C(O)NR R , NR R , g1 f1 g1 e1 i g1 h1 g1 i g1 h1 f1 e1 e1 f1 NR C(O)R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , P(R )2, P(OR )2, P(O)R R , e1 f1 f1 g1 hl f1 g1 h1 P(O)OR OR , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R і S(O)2NR R . 4b 5b У деяких варіантах здійснення R являє собою H і R являє собою H, C1-8 алкіл, C2-8 алкеніл, C2-8 алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-6 2 e1 e1 f1 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-4 галогеналкілу, Cy , CN, NO2, OR , SR , C(O)R , g1 h1 e1 f1 g1 hl g1 g1 h1 g1 h1 g1 f1 C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR C(O)NR R , NR R , NR C(O)R , g1 el f1 e1 e1 f1 e1 f1 f1 g1 h1 f1 NR C(O)OR , P(R )2, P(OR )2, P(O)R R , P(O)OR OR , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R і gl h1 S(O)2NR R . 1 4a 2 4b 1 5 2 5b У деяких варіантах здійснення -(Y )q(R )r-(Y )s-R являє собою H і -(X )m-(R )n-(X )p-R являє собою H. У деяких варіантах здійснення a і b дорівнюють, обидва, 0. У деяких варіантах здійснення r і s дорівнюють, обидва, 0. У деяких варіантах здійснення q, r і s дорівнюють, всі, 0. У деяких варіанти здійснення n і p дорівнюють, обидва, 0.У деяких варіантах здійснення a дорівнює 0. У деяких варіантах здійснення a дорівнює 1. У деяких варіантах здійснення b дорівнює 0. У деяких варіантах здійснення b дорівнює 1. У деяких варіантах здійснення q дорівнює 0. У деяких варіантах здійснення q дорівнює 1. У деяких варіантах здійснення r дорівнює 0. У деяких варіантах здійснення r дорівнює 1. У деяких варіантах здійснення s дорівнює 0. У деяких варіантах здійснення s дорівнює 1. 9 UA 99897 C2 5 10 15 У деяких варіантах здійснення m дорівнює 0. У деяких варіантах здійснення m дорівнює 1. У деяких варіантах здійснення n дорівнює 0. У деяких варіантах здійснення n дорівнює 1. У деяких варіантах здійснення p дорівнює 0. У деяких варіантах здійснення p дорівнює 1. У деяких варіантах здійснення t дорівнює 1. У деяких варіантах здійснення t дорівнює 2. У деяких варіантах здійснення t дорівнює 3. У деяких варіантах здійснення t дорівнює 4. У деяких варіантах здійснення u дорівнює 0. У деяких варіантах здійснення u дорівнює 1. У деяких варіантах здійснення u дорівнює 2. У деяких варіантах здійснення u дорівнює 3. У деяких варіантах здійснення v дорівнює 0. У деяких варіантах здійснення v дорівнює 1. У деяких варіантах здійснення v дорівнює 2. У деяких варіантах здійснення v дорівнює 3. У деяких варіантах здійснення сполуки за даним винаходом мають формулу II: 20 , 25 30 35 40 45 50 у якій 1 a b a b a b X являє собою (CR R )t або (CR R )u(O)(CR R )v; 3a R являє собою C1-8 алкіл, C2-8 алкеніл, C2-8 алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, 1 незалежно вибраними з галогену, C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-4 галогеналкілу, Cy , e1 e1 f1 gl h1 e1 f1 g1 h1 g1 g1 h1 CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR C(O)NR R , g1 h1 g1 f1 g1 e1 f1 e1 e1 f1 e1 f1 f1 NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , P(R )2, P(OR )2, P(O)R R , P(O)OR OR , S(O)R , g1 h1 f1 g1 h1 S(O)NR R , S(O)2R і S(O)2NR R ; 3b R являє собою H, C1-8 алкіл, C2-8 алкеніл, C2-8 алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, 2 незалежно вибраними з галогену, C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-4 галогеналкілу, Cy , e1 e1 f1 g1 h1 e1 f1 g1 h1 CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , g1 g1 h1 g1 h1 g1 f1 g1 e1 f1 e1 e1 f1 NR C(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , P(R )2, P(OR )2, P(O)R R , e1 f1 f1 g1 h1 f1 g1 h1 P(O)OR OR , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R і S(O)2NR R ; 5b R являє собою H, C1-8 алкіл, C2-8 алкеніл, C2-8 алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, 2 незалежно вибраними з галогену, C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-4 галогеналкілу, Cy , e1 e1 f1 g1 h1 e1 f1 g1 h1 CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , g1 g1 h1 g1 h1 g1 f1 g1 e1 f1 e1 e1 f1 NR C(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , P(R )2, P(OR )2, P(O)R R , e1 f1 f1 g1 h1 f1 g1 h1 P(O)OR OR , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R і S(O)2NR R ; 1 2 Cy і Cy незалежно вибирають із арилу, гетероарилу, циклоалкілу або гетероциклоалкілу, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з e3 e3 f3 галогену, C1-4 алкілу, C2-4 алкенілу, C2-4 алкінілу, C1-4 галогеналкілу, CN, NO2, OR , SR , C(O)R , g3 h3 e3 f3 g3 h3 g3 h3 g3 h3 g3 e3 f3 C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , P(R )2, e3 e3 f3 e3 f3 f3 g3 h3 f3 g3 h3 P(OR )2, P(O)R R , P(O)OR OR , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R і S(O)2NR R ; a b R і R незалежно вибирають із H, галогену, C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-4 галогеналкілу, арилу, циклоалкілу, гетероарилу, гетероциклоалкілу, арилалкілу, e4 e4 f4 циклоалкілалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклоалкілалкілу, CN, NO 2, OR , SR , C(O)R , 10 UA 99897 C2 g4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 h4 e4 f4 g4 h4 g4 h4 g4 h4 g4 e4 f4 C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , P(R )2, e4 e4 f4 e4 f4 f4 g4 h4 f4 g4 h4 P(OR )2, P(O)R R , P(O)OR OR , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R і S(O)2NR R ; e1 e3 e4 R , R і R незалежно вибирають із H, C1-6 алкілу, C1-6 галогеналкілу, C2-6 алкенілу, (C1-6 алкоксі)-C1-6 алкілу, C2-6 алкінілу, арилу, циклоалкілу, гетероарилу, гетероциклоалкілу, арилалкілу, циклоалкілалкілу, гетероарилалкілу й гетероциклоалкілалкілу; f1 f3 f4 R , R і R незалежно вибирають із H, C1-6 алкілу, C1-6 галогеналкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, арилу, циклоалкілу, гетероарилу й гетероциклоалкілу; g1 g3 g4 R , R і R незалежно вибирають із H, C1-6 алкілу, C1-6 галогеналкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, арилу, циклоалкілу, арилалкілу й циклоалкілалкілу; h1 h3 h4 R , R і R незалежно вибирають із H, C1-6 алкілу, C1-6 галогеналкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, арилу, циклоалкілу, арилалкілу й циклоалкілалкілу; g1 h1 або R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу; g3 h3 або R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу; g4 h4 або R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу; a дорівнює 0 або 1; m дорівнює 0 або 1; t дорівнює 1, 2, 3, 4, 5 або 6; u дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; і v дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6. 1 5b 3a 3b У деяких варіантах здійснення формули II, коли -(X )m-R являє собою H; тоді -(R )a-R є іншим, ніж i) феніл, 4-йодфеніл, 4-хлорфеніл, 4-бромфеніл, 4-метилфеніл, 3-метилфеніл, 2метилфеніл, 2,4-диметилфеніл, 2,6-диметилфеніл, 2,5-диметилфеніл, 3,4-диметилфеніл, 2метоксифеніл або 2-диметиламіно-5-нітрофеніл; x y x y ii) -CH2CH2NR R , у якому кожний з R і R незалежно являє собою H, етил, -C(O)-оксадіазол, необов'язково заміщений аміно, або феніл, що необов'язково має, щонайменше, один замісник, що являє собою нітро; або iii) C1-3 алкіл, -C(O)-(C1-4 галогеналкіл), нафтил або бензил. 3a У деяких варіантах здійснення R являє собою C1-8 алкіл. 3b У деяких варіантах здійснення R являє собою арил або гетероарил, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, C 1-6 2 e1 e1 f1 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-4 галогеналкілу, Cy , CN, NO2, OR , SR , C(O)R , g1 h1 e1 f1 g1 h1 g1 g1 h1 g1 h1 g1 f1 C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR C(O)NR R , NR R , NR C(O)R , g1 e1 f1 e1 e1 f1 e1 f1 f1 g1 h1 f1 NR C(O)OR , P(R )2, P(OR )2, P(O)R R , P(O)OR OR , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R і g1 h1 S(O)2NR R . 5b У деяких варіантах здійснення R являє собою H, арил або гетероарил, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, C 1-6 2 e1 e1 f1 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-4 галогеналкілу, Cy , CN, NO2, OR , SR , C(O)R , g1 h1 e1 f1 g1 h1 g1 g1 h1 g1 h1 g1 f1 C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR C(O)NR R , NR R , NR C(O)R , g1 e1 f1 e1 e1 f1 e1 f1 f1 g1 b1 f1 NR C(O)OR , P(R )2, P(OR )2, P(O)R R , P(O)OR OR , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R і e1 h1 S(O)2NR R . У деяких варіантах здійснення сполуки за даним винаходом мають формулу I: , 50 у якій кільце A являє собою 5-членне карбоциклічне або гетероциклічне кільце, необов'язково 6 заміщене 1, 2, 3, 4 або 5 R ; 11 UA 99897 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2 1 2 a b a b a b a b a b W, X , X , Y і Y незалежно вибирають із (CR R )t, (CR R )u(CR R )v, (CR R )u(O)(CR R )v, a b c a b a b a b a b 3 b a b c a b (CR R )u(O)NR (CR R )v, (CR R )u(O)O(CR R )v, (CR R )u(S)(CR R )u, (CR R )u(S)NR (CR R )v, a b a b a b c a b a b a b a b c a b (CR R )u(O)(CR R )v,(CR R )u(O)NR (CR R )v, (CR R )u(O)2(CR R )v, (CR R )u(O)2NR (CR R )v, a b c a b a b d c a b (CR R )uNR (CR R )v і (CR R )u(=NR )NR (CR R )v; 1 7 8a 8b 8 R являє собою H, C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , C1-8 алкіл, C2-8 алкеніл, C2-8 алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил, гетероциклоалкіл, арилалкіл, циклоалкілалкіл, гетероарилалкіл або гетероциклоалкілалкіл; 2 R являє собою H, C1-6 алкіл або C3-7 циклоалкіл; 3a 4a 5a R , R і R незалежно вибирають із C1-8 алкілу, C2-8 алкенілу, C2-8 алкінілу, арилу, циклоалкілу, гетероарилу або гетероциклоалкілу, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, 1 e1 e1 f1 g1 h1 e1 f1 C1-4 галогеналкілу, Cy , CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , g1 h1 g1 g1 h1 g1 h1 g1 f1 g1 e1 i gl h1 OC(O)NR R , NR C(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , g1 i gl h1 f1 e1 e1 f1 e1 f1 f1 g1 h1 f1 NR C(=NR )NR R , P(R )2, P(OR )2, P(O)R R , P(O)OR OR , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R і g1 h1 S(O)2NR R ; 3b R являє собою H, C1-8 алкіл, C2-8 алкеніл, C2-8 алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-4 галогеналкілу, C1-4 2 e1 e1 f1 g1 h1 e1 f1 гідроксіалкілу, Cy , CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , g1 h1 g1 g1 h1 g1 h1 g1 f1 g1 e1 i g1 h1 OC(O)NR R , NR C(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , g1 i g1 h1 f1 e1 e1 f1 e1 f1 f1 g1 h1 f1 NR C(=NR )NR R , P(R )2, P(OR )2, P(O)R R , P(O)OR OR , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R і g1 hl S(O)2NR R ; 4b R являє собою H; 5b R являє собою C1-8 алкіл, C2-8 алкеніл, C2-8 алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-4 галогеналкілу, C1-4 2 e1 e1 f1 g1 h1 e1 f1 гідроксіалкілу, Cy , CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , g1 h1 g1 g1 h1 g1 h1 g1 f1 g1 e1 i g1 h1 OC(O)NR R , NR C(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , g1 i g1 h1 f1 e1 e1 f1 e1 f1 f1 g1 h1 f1 NR C(=NR )NR R , P(R )2, P(OR )2, P(O)R R , P(O)OR OR , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R і g1 h1 S(O)2NR R ; 2 3a 3b або R і -(R )a-(W)b-R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 4-20-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно 3 вибраними з галогену, C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-4 галогеналкілу, Cy , CN, NO2, e1 e1 f1 g1 h1 e1 f1 g1 h1 g1 g1 h1 g1 h1 OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR C(O)NR R , NR R , g1 f1 g1 e1 f1 g1 h1 f1 g1 h1 NR C(O)R , NR C(O)OR , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R і S(O)2NR R ; 1 4a 2 4b 1 5a 2 5b або -(Y )q-(R )r-(Y )s-R і -(X )m-(R )n-(X )p-R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 4-20-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-4 4 e1 e1 f1 g1 h1 e1 f1 галогеналкілу, Cy , CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , g1 h1 g1 g1 h1 g1 h1 g1 f1 g1 e1 f1 g1 h1 OC(O)NR R , NR C(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , S(O)R , S(O)NR R , f1 g1 h1 S(O)2R і S(O)2NR R ; 6 R являє собою галоген, C1-6 алкіл, C2-6 алкеніл, C2-6 алкініл, C1-4 галогеналкіл, арил, циклоалкіл, гетероарил, гетероциклоалкіл, арилалкіл, циклоалкілалкіл, гетероарилалкіл, e2 e2 f2 g2 h2 e2 f2 гетероциклоалкілалкіл, CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , g2 h2 g2 h2 g2 f2 g2 e2 i g1 h1 g1 i g1 h1 OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , f2 e2 e2 f2 e2 f2 f2 g2 h2 f2 g2 h2 P(R )2, P(OR )2, P(O)R R , P(O)OR OR , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R і S(O)2NR R ; 7 8 R і R незалежно вибирають із H, C1-8 алкілу, арилу, гетероарилу, циклоалкілу, гетероциклоалкілу, арилалкілу, гетероарилалкілу, циклоалкілалкілу й гетероциклоалкілалкілу, кожний з яких необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з галогену, CN, NO2, OH, C1-4 алкокси, C1-4 галогеналкокси, аміно, C1-4 алкіламіно, C2-8 діалкіламіно, C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу й C2-6 алкінілу; 8a 8b R і R незалежно вибирають із H, C1-6 алкілу, C1-6 галогеналкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, арилу, циклоалкілу, арилалкілу й циклоалкілалкілу; 1 2 3 4 Cy , Cy , Cy і Cy незалежно вибирають із арилу, гетероарилу, циклоалкілу або гетероциклоалкілу, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-4 алкілу, C2-4 алкенілу, C2-4 алкінілу, C1-4 галогеналкілу, CN, e3 e3 f3 g3 h3 e3 f3 g3 h3 g3 h3 NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , g3 h3 g3 e3 f3 g3 h3 f3 g3 h3 NR C(O)R , NR C(O)OR , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R і S(O)2NR R ; a b R і R незалежно вибирають із H, галогену, C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-4 галогеналкілу, арилу, циклоалкілу, гетероарилу, гетероциклоалкілу, арилалкілу, 12 UA 99897 C2 e4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 e4 f4 циклоалкілалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклоалкілалкілу, CN, NO 2, OR , SR , C(O)R , g4 h4 e4 f4 g4 h4 g4 h4 g4 h4 g4 e4 C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , i g1 h1 g1 i g1 h1 f4 e4 e4 f4 e4 f4 f4 C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , P(R )2, P(OR )2, P(O)R R , P(O)OR OR , S(O)R , g4 h4 f4 g4 h4 S(O)NR R , S(O)2R і S(O)2NR R ; c R являє собою H, C1-6 алкіл, C1-6 галогеналкіл, C2-6 алкеніл, C2-6 алкініл, арил, циклоалкіл, арилалкіл або циклоалкілалкіл; d d1 R являє собою H, OR , CN або NO2; d1 R являє собою H, C1-6 алкіл, C1-6 галогеналкіл, C2-6 алкеніл, C2-6 алкініл, арил, циклоалкіл, арилалкіл або циклоалкілалкіл; e1 e2 e3 e4 R , R , R і R незалежно вибирають із H, C1-6 алкілу, C1-6 галогеналкілу, C2-6 алкенілу, (C16 алкоксі)-C1-6 алкілу, C2-6 алкінілу, арилу, циклоалкілу, гетероарилу, гетероциклоалкілу, арилалкілу, циклоалкілалкілу, гетероарилалкілу або гетероциклоалкілалкілу; f1 f2 f3 f4 R , R , R і R незалежно вибирають із H, C1-6 алкілу, C1-6 галогеналкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, арилу, циклоалкілу, гетероарилу або гетероциклоалкілу; g1 g2 g3 g4 R , R , R і R незалежно вибирають із H, C1-6 алкілу, C1-6 галогеналкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, арилу, циклоалкілу, арилалкілу або циклоалкілалкілу; h1 h2 h3 h4 R , R , R і R незалежно вибирають із H, C1-6 алкілу, C1-6 галогеналкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, арилу, циклоалкілу, арилалкілу або циклоалкілалкілу; g1 h1 або R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу; g2 h2 або R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу; g3 h3 або R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу; g4 h4 або R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу; a дорівнює 0 або 1; b дорівнює 0 або 1; m дорівнює 0 або 1; n дорівнює 0 або 1; p дорівнює 0 або 1; q дорівнює 0; r дорівнює 0; s дорівнює 0; t дорівнює 1, 2, 3, 4, 5 або 6; u дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; і v дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6. У даному описі замісники сполук за даним винаходом описуються в групах або границях. Мається на увазі, що даний винахід включає кожну й будь-яку індивідуальну внутрішню комбінацію елементів таких груп і границь. Наприклад, термін "C 1-6 алкіл" призначається для індивідуального опису метилу, етилу, C3 алкілу, C4 алкілу, C5 алкілу й C6 алкілу. Додатково мається на увазі, що сполуки за даним винаходом є стабільними. Як використовується в даному описі, термін "стабільний" стосується сполуки, що є досить стійкою, щоб витримати виділення з достатнім рівнем чистоти з реакційної суміші, і переважно, придатною для готування терапевтично ефективного агента. Додатково мається на увазі, що певні особливості даного винаходу, які, для ясності, описуються в контексті окремих варіантів здійснення, можуть також передбачатися в сполученні, в одному варіанті здійснення. Навпаки, різні особливості даного винаходу, які, для ясності, описуються в контексті одного варіанта здійснення, можуть також передбачатися окремо або в будь-якій придатній для використання внутрішній комбінації. Як використовується в даному описі, термін "алкіл" стосується насиченої вуглеводневої групи із прямим або розгалуженим ланцюгом. Приклади алкільних груп включають метил (Me), етил (Et), пропіл (наприклад, н-пропіл і ізопропіл), бутил (наприклад, н-бутил, ізобутил, третбутил), пентил (наприклад, н-пентил, ізопентил, неопентил) і т.п. Алкільна група може містити від 1 до приблизно 20, від 2 до приблизно 20, від 1 до приблизно 10, від 1 до приблизно 8, від 1 до приблизно 6, від 1 до приблизно 4 або від 1 до приблизно 3 атомів вуглецю. Як використовується в даному описі, термін "алкеніл" стосується алкільної групи, що має один або декілька подвійних зв'язків вуглець-вуглець. Приклади алкенільних груп включають етеніл, пропеніл і т.п. 13 UA 99897 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Як використовується в даному описі, термін "алкініл" стосується алкільної групи, що має один або декілька потрійних зв'язків вуглець-вуглець. Приклади алкінільних груп включають етиніл, пропініл і т.п. Як використовується в даному описі, термін "галогеналкіл" стосується алкільної групи, що має один або декілька галогенових замісників. Приклади галогеналкільних груп включають CF 3, C2F5, CHF2, CCl3, CHCl2, C2Cl5 і т.п. Як використовується в даному описі, термін "карбоциклічні" групи являють собою насичені (тобто що не містять подвійних або потрійних зв'язків) або ненасичені (тобто що містять один або декілька подвійних або потрійних зв'язків) циклічні вуглеводневі залишки. Карбоциклічні групи можуть бути моно- або поліциклічними (наприклад, що мають 2, 3 або 4 конденсовані кільця або спіроцикли). Приклади карбоциклічних груп включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентил, 1,3-циклопентадієніл, циклогексеніл, норборніл, норпініл, норкарніл, адамантил, феніл і т.п. Карбоциклічні групи можуть бути ароматичними (наприклад, "арильними") або неароматичними (наприклад, "циклоалкільними"). У деяких варіантах здійснення карбоциклічні групи можуть мати від приблизно 3 до приблизно 30 атомів вуглецю, від приблизно 3 до приблизно 20, від приблизно 3 до приблизно 10 або від приблизно 3 до приблизно 7 атомів вуглецю. Як використовується в даному описі, термін "арил" стосується моноциклічних або поліциклічних (наприклад, що має 2, 3 або 4 конденсовані кільця) ароматичних вуглеводнів, таких як, наприклад, феніл, нафтил, антраценіл, фенантреніл, інданіл, інденіл і т.п. У деяких варіантах здійснення арильні групи мають від 6 до приблизно 20 атомів вуглецю. Як використовується в даному описі, термін "циклоалкіл" стосується неароматичних карбоциклів, включаючи циклізовані алкільні, алкенільні й алкінільні групи. Циклоалкільні групи можуть включати моно- або поліциклічні (наприклад, що мають 2, 3 або 4 конденсованих кільця) кільцеві системи, включаючи спіроцикли. У деяких варіантах здійснення циклоалкільні групи можуть мати від 3 до приблизно 20 атомів вуглецю, від 3 до приблизно 14 атомів вуглецю, від 3 до приблизно 10 атомів вуглецю або від 3 до 7 атомів вуглецю. Циклоалкільні групи можуть додатково мати 0, 1, 2 або 3 подвійних зв'язки й/або 0, 1 або 2 потрійних зв'язки. Також включеними у визначення циклоалкілу є залишки, які мають одне або декілька ароматичних кілець, конденсованих (тобто що мають спільний зв'язок) із циклоалкільним кільцем, наприклад, бензопохідні пентану, пентену, гексану й т.п. Один або декілька атомів вуглецю в кільці циклоалкільної групи можуть бути окисленими, наприклад, що мають оксо- або сульфідний замісник. Приклади циклоалкільних груп включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентеніл, циклогексеніл, циклогексадієніл, циклогептатриєніл, норборніл, норпініл, норкарніл, адамантил і т.п. Як використовується в даному описі, термін "гетероцикліл" або "гетероцикл" стосується насиченої або ненасиченої циклічної групи, у якій один або декілька з атомів кільця являють собою гетероатом, такий як O, S або N. Гетероциклічні групи включають моно- або поліциклічні кільцеві системи. Гетероциклічні групи можуть бути ароматичними (наприклад, "гетероарильними") або неароматичними (наприклад, "гетероциклоалкільними"). Гетероциклічні групи можуть характеризуватися як такі, що мають 3-14, 3-12, 3-10, 3-7 або 3-6 атомів у кільці. У деяких варіантах здійснення гетероциклічні групи можуть містити, на додаток, щонайменше, до одного гетероатома, від приблизно 1 до приблизно 13, від приблизно 2 до приблизно 10 або від приблизно 2 до приблизно 7 атомів вуглецю й можуть з'єднуватися/зв'язуватися або через атом вуглецю, або через гетероатом. У додаткових варіантах здійснення гетероатом може бути окисленим (наприклад, мати оксо- або сульфідозамісник), або атом азоту може бути кватернізованим. Приклади гетероциклічних груп включають морфоліно, тіоморфоліно, піперазиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротієніл, 2,3-дигідробензофурил, 1,3-бензодіоксол, бензо-1,4-діоксан, піперидиніл, піролідиніл, ізоксазолідиніл, ізотіазолідиніл, піразолідиніл, оксазолідиніл, тіазолідиніл, імідазолідиніл і т.п., а також кожну із груп, перерахованих нижче як "гетероарил" і "гетероциклоалкіл". Додаткові приклади гетероциклів включають піримідиніл, фенантридиніл, фенантролініл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксатіїніл, феноксазиніл, фталазиніл, піперазиніл, піперидиніл, 3,6-дигідропіридил, 1,2,3,6-тетрагідропіридил, 1,2,5,6тетрагідропіридил, піперидоніл, 4-піперидоніл, піпероніл, птеридиніл, пуриніл, піраніл, піразиніл, піразолідиніл, піразолініл, піразоліл, піридазиніл, піридооксазол, піридоімідазол, піридотіазол, піридиніл, піридил, піримідиніл, піролідиніл, піролініл, 2H-піроліл, піроліл, тетрагідрофураніл, тетрагідроізохінолініл, тетрагідрохінолініл, тетразоліл, 6H-1,2,5-тіадіазиніл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,2,5-тіадіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, тіантреніл, тіазоліл, тієніл, тієнотіазоліл, тієнооксазоліл, тієноімідазоліл, тіофеніл, триазиніл, 1,2,3-триазоліл, 1,2,4-триазоліл, 1,2,5триазоліл, 1,3,4-триазоліл, ксантеніл, октагідроізохінолініл, оксадіазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 14 UA 99897 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,5-оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, оксазолідиніл, оксазоліл, оксазолідиніл, хіназолініл, хінолініл, 4H-хінолізиніл, хіноксалініл, хінуклідиніл, акридиніл, азоциніл, бензімідазоліл, бензофураніл, бензотіофураніл, бензотіофеніл, бензоксазоліл, бензтіазоліл, бензтриазоліл, бензтетразоліл, бензізоксазоліл, бензізотіазоліл, бензімідазолініл, метилендіоксифеніл, морфолініл, нафтиридиніл, декагідрохінолініл, 2H,6H-1,5,2-дитіазиніл, дигідрофуро[2,3-b]тетрагідрофуран, фураніл, фуразаніл, карбазоліл, 4aH-карбазоліл, карболініл, хроманіл, хроменіл, циннолініл, імідазолідиніл, імідазолініл, імідазоліл, 1H-індазоліл, індоленіл, індолініл, індолізиніл, індоліл, 3H-індоліл, ізобензофураніл, ізохроманіл, ізоіндазоліл, ізоіндолініл, ізоіндоліл, ізохінолініл, ізотіазоліл і ізоксазоліл. Додаткові приклади гетероциклів включають азетидин-1-іл, 2,5-дигідро-1H-пірол-1-іл, піперидин-1-іл, піперазин-1-іл, піролідин-1іл, ізохінол-2-іл, піридин-1-іл, 3,6-дигідропіридин-1-іл, 2,3-дигідроіндол-1-іл, 1,3,4,9тетрагідрокарболін-2-іл, тієно[2,3-c]піридин-6-іл, 3,4,10,10a-тетрагідро-1H-піразинo[1,2-a]індол-2іл, 1,2,4,4a,5,6-гексагідропіразинo[1,2-a]хінолін-3-іл, піразинo[1,2-a]хінолін-3-іл, діазепан-1-іл, 1,4,5,6-тетрагідро-2H-бензо[f]ізохінолін-3-іл, 1,4,4a,5,6,10b-гексагідро-2H-бензо[f]зохінолін-3-іл, 3,3a,8,8a-тетрагідро-1H-2-азациклопента[a]інден-2-іл і 2,3,4,7-тетрагідро-1H-азепін-1-іл, азепан1-іл. Як використовується в даному описі, термін "гетероарильна" група стосується ароматичного гетероциклу, що має, щонайменше, один гетероатом кільця, такий як сірка, кисень або азот. Гетероарильні групи включають моноциклічні й поліциклічні (наприклад, що мають 2, 3 або 4 конденсованих кільця) системи. Будь-який атом N у кільці в гетероарильній групі також може бути окисленим з утворенням N-оксозалишку. Приклади гетероарильних груп включають, без обмеження, піридил, N-оксопіридил, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, триазиніл, фурил, хіноліл, ізохіноліл, тієніл, імідазоліл, тіазоліл, індолил, пірил, оксазоліл, бензофурил, бензотієніл, бензтіазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, триазоліл, тетразоліл, індазоліл, 1,2,4тіадіазоліл, ізотіазоліл, бензотієніл, пуриніл, карбазоліл, бензімідазоліл, індолініл і т.п. У деяких варіантах здійснення гетероарильна група має від 1 до приблизно 20 атомів вуглецю, і в додаткових варіантах здійснення від приблизно 3 до приблизно 20 атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення гетероарильна група містить від 3 до приблизно 14, від 3 до приблизно 7 або від 5 до 6 атомів у кільці. У деяких варіантах здійснення гетероарильна група має від 1 до приблизно 4, від 1 до приблизно 3, або від 1 до 2 гетероатомів. Як використовується в даному описі, термін "гетероциклоалкіл" стосується неароматичного гетероциклу, у якому один або декілька атомів у кільці являють собою гетероатом, такий як O, N або S атом. Гетероциклоалкільні групи можуть включати моно- або поліциклічні (наприклад, що мають 2, 3 або 4 конденсованих кільця) кільцеві системи, а також спіроцикли. Приклади "гетероциклоалкільних" груп включають морфоліно, тіоморфоліно, піперазиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротієніл, 2,3-дигідробензофурил, 1,3-бензодіоксол, бензо-1,4діоксан, піперидиніл, піролідиніл, ізоксазолідиніл, ізотіазолідиніл, піразолідиніл, оксазолідиніл, тіазолідиніл, імідазолідиніл і т.п. Атоми вуглецю в кільці й гетероатоми гетероциклоалкільної групи можуть бути необов'язково заміщеними оксо або сульфідо. Також включеними у визначення гетероциклоалкілу є залишки, які мають одне або кілька ароматичних кілець, конденсованих (тобто що мають спільний зв'язок) з неароматичним гетероциклічним кільцем, наприклад, фталімідильні, нафталімідильні й бензопохідні гетероциклів, такі як індоленова й ізоіндоленова групи. У деяких варіантах здійснення гетероциклоалкільна група має від 1 до приблизно 20 атомів вуглецю, а в додаткових варіантах здійснення від приблизно 3 до приблизно 20 атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення гетероциклоалкільна група містить від 3 до приблизно 20, від 3 до приблизно 14, від 3 до приблизно 7 або від 5 до 6 атомів у кільці. У деяких варіантах здійснення гетероциклоалкільна група має від 1 до приблизно 4, від 1 до приблизно 3 або від 1 до 2 гетероатомів. У деяких варіантах здійснення гетероциклоалкільна група містить від 0 до 3 подвійних зв'язків, у деяких варіантах здійснення гетероциклоалкільна група містить від 0 до 2 потрійних зв'язків. Як використовується в даному описі, термін "галоген" включає фтор, хлор, бром і йод. Як використовується в даному описі, термін "галогеналкіл" стосується алкільної групи, заміщеної, щонайменше, одним атомом галогену. Приклади галогеналкільних груп включають фторметил, дифторметил, трифторметил і т.п. Як використовується в даному описі, термін "алкокси" стосується -O-алкільної групи. Приклади алкоксигруп включають метокси, етокси, пропокси (наприклад, н-пропокси й ізопропокси), трет-бутокси й т.п. Як використовується в даному описі, термін "алкоксіалкіл" стосується алкільної групи, заміщеної алкоксигрупою. 15 UA 99897 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Як використовується в даному описі, термін "галогеналкокси" стосується -O-галогеналкільної групи. Приклад галогеналкоксигрупи являє собою OCF 3. Як використовується в даному описі, термін "арилалкіл" стосується алкілу, заміщеному арилом, і "циклоалкілалкіл" стосується алкілу, заміщеного циклоалкілом. Приклад арилалкільної групи являє собою бензил. Як використовується в даному описі, термін "гетероарилалкіл" стосується алкілу, заміщеного гетероарилом, і "гетероциклоалкілалкіл" стосується алкілу, заміщеного гетероциклоалкілом. Як використовується в даному описі, термін "аміно" стосується NH2. Як використовується в даному описі, термін "алкіламіно" стосується аміногрупи, заміщеної алкільною групою. Як використовується в даному описі, термін "діалкіламіно" стосується аміногрупи, заміщеної двома алкільними групами. Зрозуміло, що коли замісник зображується структурно як єднальний залишок, він 3a обов'язково є мінімум двовалентним. Наприклад, коли R структури, зображеної на формулі I, являє собою алкіл, алкільний залишок розуміється як алкільний єднальний залишок, такий як CH2-, -CH2CH2-, CH3CH< і т.п. Сполуки, описані в даному описі, можуть бути асиметричними (наприклад, що мають один або декілька стереоцентрів). Передбачаються всі стереоізомери, такі як енантіомери й діастереомери, якщо не зазначено іншого. Сполуки за даним винаходом, які містять асиметрично заміщені атоми вуглецю, можуть бути виділені в оптично активній або рацемічній формі. Способи одержання оптично активних форм із оптично активних вихідних матеріалів відомі в даній галузі, наприклад, за допомогою дозволу рацемічних сумішей або за допомогою стереоселективного синтезу. Безліч геометричних ізомерів олефінів, подвійних зв'язків C=N і т.п., також можуть бути присутніми у сполуках, описаних у даному описі, і всі такі стабільні ізомери передбачаються в даному винаході. Цис- і транс-геометричні ізомери сполук за даним винаходом описуються й можуть бути виділені у вигляді суміші ізомерів або як окремі ізомерні форми. Сполуки за даним винаходом також включають таутомерні форми, такі як кетоенольні таутомери. Сполуки за даним винаходом також можуть включати всі ізотопи атомів, що є присутніми у проміжних продуктах або кінцевих сполуках. Ізотопи включають ті атоми, які мають те саме атомне число, але різні масові числа. Наприклад, ізотопи водню включають тритій і дейтерій. Даний винахід також включає фармацевтично прийнятні солі сполук, описаних у даному описі. Як використовується в даному описі, термін "фармацевтично прийнятні солі" стосується похідних описаних сполук, де вихідна сполука модифікується за допомогою перетворення існуючого кислотного або основного залишку в його сольову форму. Приклади фармацевтично прийнятних солей включають, але не обмежуючись цим, солі мінеральних або органічних кислот основних залишків, таких як аміни; лужні або органічні солі кислотних залишків, таких як карбонові кислоти; і т.п. Фармацевтично прийнятні солі за даним винаходом включають звичайні нетоксичні солі або солі четвертинного амонію й вихідної сполуки, утворені, наприклад, з нетоксичних неорганічних або органічних кислот. Фармацевтично прийнятні солі за даним винаходом можуть синтезуватися з вихідної сполуки, що містить основний або кислотний залишок, за допомогою звичайних хімічних способів. Як правило, такі солі можуть бути отримані взаємодією форм вільної кислоти або основи цих сполук зі стехіометричною кількістю відповідної основи або кислоти у воді або в органічному розчиннику, або в їхній суміші; як правило, кращими є неводні середовища, подібні до простого ефіру, етилацетату, етанолу, ізопропанолу або ацетонітрилу. Списки придатних для використання солей знаходяться в th Remington's Pharmaceutical Sciences, 17 ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 і Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), які включені в даний опис як посилання у всій своїй повноті. Фраза "фармацевтично прийнятний" використовується в даному описі цих сполук, матеріалів, композицій і/або дозованих форм, які є, у рамках відомих медичних суджень, придатними для використання в контакті із тканинами живих істот і тварин, без надмірної токсичності, подразнення, алергійної реакції або іншої проблеми або ускладнення, відповідно до розумного відношення вигода/ризик. Даний винахід також включає проліки сполук, описаних у даному описі. Як використовується в даному описі, термін "проліки" стосується будь-яких ковалентно зв'язаних носіїв, які вивільняють активний вихідний лікарський засіб, коли вводяться суб'єктові-ссавцеві. Проліки можуть бути отримані за допомогою модифікації функціональних груп, що є присутніми у 16 UA 99897 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 сполуках, таким чином, що модифікації вихідних сполук відщеплюються, або при рутинних маніпуляціях, або in vivo. Проліки включають сполуки, де гідроксильні, аміно, сульфгідрильні або карбоксильні групи зв'язуються з будь-якою групою, що, коли вводиться суб'єктові-ссавцеві, відщеплюється з утворенням вільної гідроксильної, аміно, сульфгідрильної або карбоксильної групи, відповідно. Приклади проліків включають, але не обмежуючись цим, ацетатні, форміатні й бензоатні похідні функціональних груп спиртів і амінів у сполуках за даним винаходом. Готування й використання проліків обговорюється в T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 of A.C.S. Symposium Series, і в Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, які включаються в даний опис як посилання у всій своїй повноті. Синтез Сполуки за даним винаходом можуть бути отримані безліччю способів, відомих фахівцям в галузі органічного синтезу. Сполуки за даним винаходом можуть синтезуватися з використанням способів, як описується нижче, разом із способами синтезу, відомими в галузі синтетичної органічної хімії, або їхніх варіацій, як очевидно фахівцям у даній галузі. Сполуки за даним винаходом можуть бути отримані з легкодоступних вихідних матеріалів з використанням наступних загальних способів і процедур. Буде зрозуміло, що там, де наводяться типові або кращі умови способу (тобто температури реакції, час, молярні відношення реагентів, розчинники, тиски й т.п.); можуть також використовуватися й інші умови процесу, якщо не стверджується інше. Оптимальні умови реакції можуть змінюватися разом з конкретними використовуваними реагентами або розчинником, але такі умови можуть визначатися фахівцем у даній галузі за допомогою загальноприйнятих процедур оптимізації. Способи, описані в даному описі, можуть відслідковуватися згідно з будь-яким придатним для використання способом, відомим у даній галузі. Наприклад, утворення продукту може відслідковуватися за допомогою спектроскопічних засобів, таких як спектроскопія ядерного 1 13 магнітного резонансу (наприклад, H або C), інфрачервона спектроскопія, спектрофотометрія (наприклад, УФ-видимого світла), або мас-спектрометрія, або за допомогою хроматографії, такої як високоефективна рідинна хроматографія (ВЕРХ) або тонкошарова хроматографія. Отримання сполук може включати створення й зняття захисту для різних хімічних груп. Необхідність у створенні й знятті захисту й вибір відповідних захисних груп можуть бути легко визначені фахівцем у даній галузі. Хімію захисних груп можна знайти, наприклад, в Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., Wiley & Sons, 1991, що включається в даний опис як посилання у всій своїй повноті. Реакції способів, описаних у даному описі, можуть здійснюватися у відповідних розчинниках, які можуть легко бути вибрані фахівцем в галузі органічного синтезу. Відповідні розчинники можуть бути по суті такими, що не взаємодіюють хімічно з вихідними матеріалами (реагентами), проміжними продуктами або продуктами при тих температурах, при яких здійснюються реакції, тобто температурах, які можуть бути в межах від температури замерзання розчинника до температури кипіння розчинника. Дана реакція може здійснюватися в одному розчиннику або в суміші розчинників. Залежно від конкретної стадії реакції можуть вибиратися відповідні розчинники для конкретної стадії реакції. Розрізнення рацемічних сумішей сполук може здійснюватися за допомогою кожного із численних способів, відомих у даній галузі. Приклад способу включає фракційну перекристалізацію з використанням "хіральної розрізнювальної кислоти", що являє собою оптично активну, органічну кислоту, що утворює сіль. Відповідні розв'язні агенти для способів фракційної перекристалізації являють собою, наприклад, оптично активні кислоти, такі як D- і Lформи винної кислоти, діацетилвинної кислоти, дибензоїлвинної кислоти, мигдальної кислоти, яблучної кислоти, молочної кислоти або різних оптично активних камфорсульфонових кислот. Розрізнення рацемічних сумішей може також здійснюватися елююванням на колонці, набитій оптично активним розрізнювальним агентом (наприклад, динітробензоїлфенілгліцином). Відповідна композиція елююючого розчинника може визначатися фахівцем у даній галузі. Сполуки за даним винаходом можуть бути отримані з використанням реакцій, описаних нижче. Сполуки формули I можуть синтезуватися фахівцями в даній галузі. Один із прикладів 1 5a 2 5b 1 4a 2 4b показаний на схемі 1 (Q являє собою N{(X )m(R )n(X )p }{(Y )q(R )r(Y )s } і NR'R" являє собою 2 3a 3b N(R ){(R )a(W)b }). Нітрили (1) можуть перетворюватися в амідоксими (2). Хлорування амідоксимів може давати хлороксими (3), які можуть взаємодіяти з різноманітними амінами, з одержанням заміщених амідоксимів (4). 17 UA 99897 C2 Схема 1 . 5 10 Приклад синтезу оксадіазольних ядер показаний на схемі 2. 4-аміно-N'-гідроксі-1,2,5оксадіазол-3-карбоксімідамід (5) [J. Heterocycl. Chem. (1965), 2, 253] може перетворюватися в хлороксим 6 [Synth. Commun. (1988), 18, 1427]. Додавання різноманітних амінів до 6 може давати заміщені амідоксими (7). Схема 2 . 15 Додаткові сполуки формули I можуть синтезуватися, як показано на схемі 3. Захист амідоксиму 7 може давати 8, що може взаємодіяти з різноманітними алкілгалогенідами, галогенангідридами, сульфонілгалогенідами, ізоціанатами й галогенформіатами, і т.п. (X являє собою відхідну групу, таку як галоген), з одержанням їх відповідних алкіламінів, амідів, сульфонамідів, сечовин і карбаматів (9). Схема 3 . 20 25 Амідоксими можуть також бути отримані, як показано на схемі 4. Зв'язування кислоти, такої як 10, з аміном може давати амід 11. Амід 11 може перетворюватися в тіоамід 12, що може метилюватися, з одержанням метилтіоімідату 13. Взаємодія 13 з гідроксиламіном може давати амідоксим 14. Альтернативно, амідоксим 14 може бути отриманий із хлорімідату 15, що може синтезуватися з аміду 11, з використанням пентахлориду фосфору. 18 UA 99897 C2 Схема 4 . 5 Додаткові амідоксими можуть синтезуватися, як описано на схемі 5 (X являє собою відхідну групу). Перегрупування амідоксиму 7 може давати 16, що може перетворюватися в 17 за допомогою нітриту натрію в HCl. Взаємодія 17 з амінами може давати сполуки, такі як 18. Схема 5 . 10 15 Додаткові сполуки можуть синтезуватися, як показано на схемі 6. Амідне зв'язування 8 може давати 19, що може оброблятися пентахлоридом фосфору й згодом відновлюватися за допомогою гідриду, такого як ціаноборгідрид натрію, або борану, з одержанням 20. Зняття захисту з 20 за допомогою гідроксиду натрію може давати амідоксим 21. З аміду 19 також може зніматися захист із одержанням 22. Сполука 8 може також перетворюватися в 23, що може зв'язуватися з відповідними спиртами при зв'язуванні Міцунобу, з одержанням 24 після зняття 19 UA 99897 C2 захисту. Альтернативно, сполука 23 може алкілуватися з одержанням 25, з якої може зніматися захист, з одержанням 26. Схема 6 5 . 10 15 20 25 30 35 Способи використання Сполуки за даним винаходом можуть модулювати активність ферменту індоламін-2,3діоксигенази (IDO). Термін "модулювати", як мається на увазі, стосується здатності до підвищення або зниження активності ферменту або рецептора. Відповідно, сполуки за даним винаходом можуть використовуватися в способах модулювання IDO за допомогою приведення в контакт ферменту з однією або декількома із сполук або композицій, описаних у даному описі. У деяких варіантах здійснення сполуки за даним винаходом можуть діяти як інгібітори IDO. У додаткових варіантах здійснення сполуки за даним винаходом можуть використовуватися для модулювання активності IDO у клітині або в індивідуумі, що потребує модулювання ферменту, за допомогою введення модулюючої (наприклад, інгібуючої) кількості сполуки за даним винаходом. Даний винахід додатково передбачає способи інгібування деградації триптофану в системі, що містить клітини, що експресують IDO, такій як тканина, живий організм або культура клітин. У деяких варіантах здійснення, даний винахід передбачає способи зміни (наприклад, збільшення) позаклітинних рівнів триптофану у ссавців за допомогою введення ефективної кількості сполуки композиції, передбаченої в даному описі. Способи виміру рівнів триптофану й деградації триптофану добре відомі в даній галузі. Даний винахід додатково передбачає способи інгібування пригнічення імунітету, такого як IDO-опосередковане пригнічення імунітету, у пацієнта, за допомогою введення пацієнтові ефективної кількості сполуки або композиції, що згадується в даному описі. IDOопосередковане пригнічення імунітету асоціюється, наприклад, з раковими захворюваннями, ростом пухлин, метастазами, вірусною інфекцією, реплікацією вірусу й т.п. Даний винахід додатково передбачає способи лікування захворювань, пов'язаних з активністю або експресією, включаючи аномальну активність і/або надекспресію IDO в індивідуума (наприклад, пацієнта), за допомогою введення індивідуумові, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості або дози сполуки за даним винаходом або її фармацевтичної композиції. Приклади захворювань можуть включати будь-яке захворювання, розлад або стан, що безпосередньо або опосередковано пов'язані з експресією або активністю ферменту IDO, такою як надекспресія або аномальна активність. IDO-асоційоване захворювання може також включати будь-яке захворювання, розлад або стан, якому можна запобігти, послабити або лікувати за допомогою модулювання активності ферменту. Приклади IDO-асоційованих захворювань включають рак, вірусну інфекцію, таку як ВІЛ-інфекція, 20 UA 99897 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 депресію, нейродегеративні розлади, такі як хвороба Альцгеймера й хвороба Хантінгтона, травму, вікові катаракти, трансплантацію органів (наприклад, відторгнення трансплантатів органів) і аутоімунні захворювання, включаючи астму, ревматоїдний артрит, множинний склероз, запальне захворювання шлунка, псоріаз і системний червоний вовчак. Приклади ракових захворювань, що виліковують за допомогою способів, наведених у даному описі, включають рак тонкої кишки, підшлункової залози, грудей, простати, легенів, головного мозку, яєчників, шийки матки, яєчок, нирок, голови й шиї, лімфому, лейкемію, меланому й т.п. Як використовується в даному описі, термін "клітина" стосується клітини, що знаходиться in vitro, ex vivo або in vivo. У деяких варіантах здійснення клітина ex vivo може являти собою частину зразка тканини, висіченої з організму, такого як ссавець. У деяких варіантах здійснення клітина in vitro може являти собою клітину в культурі клітин. У деяких варіантах здійснення клітина in vivo являє собою клітину, що живе в організмі, наприклад, у ссавці. Як використовується в даному описі, термін "приведення в контакт" стосується зведення разом зазначених залишків у системі in vitro або системі in vivo. Наприклад, "приведення в контакт" IDO ферменту із сполукою за даним винаходом включає введення сполуки за даним винаходом індивідуумові або пацієнтові, такому як людина, що має IDO, а також, наприклад, введення сполуки за даним винаходом в зразок, що містить клітинний або очищений препарат, що містить фермент IDO. Як використовується в даному описі, термін "індивідуум" або "пацієнт" використовується взаємозамінно, стосується будь-якої тварини, включаючи ссавців, переважно, мишей, щурів, інших гризунів, кроликів, собак, кішок, свиней, велику рогату худобу, баранів, коней або приматів і, найбільш переважно, людей. Як використовується в даному описі, фраза "терапевтично ефективна кількість" стосується кількості активної сполуки або фармацевтичного агента, що викликає біологічну або медичну реакцію, що передбачається в тканині, системі, тварині, індивідуумі або людині дослідником, ветеринаром, лікарем або іншим клініцистом, що включає одну або декілька з наступних подій: (1) запобігання захворюванню; наприклад, запобігання захворюванню, стану або розладу індивідуума, що може бути схильний до захворювання, стану або розладу, але ще не страждає на нього або не проявляє патології або симптоматики захворювання; (2) інгібування захворювання; наприклад, інгібування захворювання, стану або розладу індивідуума, що страждає на нього або проявляє патологію або симптоматику захворювання, стану або розладу; і (3) ослаблення захворювання; наприклад, ослаблення захворювання, стану або розладу в індивідуума, що страждає на нього або проявляє патологію або симптоматику захворювання, стану або розладів (наприклад, зворотній розвиток патології й/або симптоматики), таке як зменшення тяжкості захворювання. Поєднана терапія Один або декілька додаткових фармацевтичних агентів або способів лікування, таких, наприклад, як антивірусні агенти, препарати для хіміотерапії або інші протиракові агенти, підсилювачі імунітету, імуносупресанти, радіація, протипухлинні й противірусні вакцини, цитокінова терапія (наприклад, IL2, GM-CSF і т.п.) і/або інгібітори тирозинкінази можуть використовуватися в поєднанні із сполуками за даним винаходом для лікування IDOасоційованих захворювань, розладів або станів. Агенти можуть поєднуватися з даними сполуками в одній стандартній дозованій формі або агенти можуть вводитися одночасно або послідовно в окремих дозованих формах. Придатні для використання противірусні агенти, передбачувані для використання в поєднанні із сполуками за даним винаходом, можуть включати нуклеозидні й нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази (NRTI), ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (NNRTI), інгібітори протеаз і інші противірусні лікарські засоби. Приклади придатних для використання NRTI включають зидовудин (AZT); диданозин (ddl); зальцитабін (dd); ставудин (d4T); ламівудин (3TC); абакавір (1592U89); адефовір дипивоксил [біс(POM)-PMEA]; лобукавір (BMS-180194); BCH-10652; емітрицитабін [(-)-FTC]; бета-L-FD4 (також званий бета-L-D4C і званий також бета-L-2',3'-диклеокси-5-фторцитидин); DAPD, ((-)бета-D-2,6,-діамінопуриндіоксолан) і лоденозин (Fdd). Типові придатні для використання NNRTI включають невірапін (BI-RG-587); делавірадин (BHAP, U-90152); ефавіренц (DMP-266); PNU142721; AG-1549; MKC-442 (1-(етоксиметил)-5-(1-метилетил)-6-фенілметил)-(2,4(1H,3H)піримідиндіон); і (+)-каланолід A (NSC-675451) і B. Типові придатні для використання інгібітори протеази включають саквінавір (Ro 31-8959); ритонавір (ABT-538); індинавір (MK-639); нельфнавір (AG-1343); ампренавір (141W94); лазинавір (BMS-234475); DMP-450; BMS-2322623; 21 UA 99897 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ABT-378; і AG-1 549. Інші противірусні агенти включають гідроксисечовину, рибавірин, IL-2, IL12, пентафузид і Yissum Project No. 11607. Придатні для використання хіміотерапевтичні або інші протиракові агенти включають, наприклад, алкілуючі агенти (включаючи, без обмеження, азотні гірчиці, похідні етиленіміну, алкілсульфонати, нітрозосечовини й триазени), такі як урацилова гірчиця, хлорметин, циклофосфамід (Cytoxan™), іфосфамід, мелфалан, хлорамбуцил, піпоброман, триетиленмеламін, триетилентіофосфорамін, бусульфан, кармустин, ломустин, стрептозоцин, дакарбазин і темозоломід. Придатні для використання хіміотерапевтичні або інші протиракові агенти включають, наприклад, антиметаболіти (включаючи, без обмеження, антагоністи фолієвої кислоти, аналоги піримідину, аналоги пурину й інгібітори аденозиндеамінази), такі як метотрексат, 5-фторурацил, флоксуридин, цитарабін, 6-меркаптопурин, 6-тіогуанін, флударабін фосфат, пентостатин і гемцитабін. Придатні для використання хіміотерапевтичні або інші протиракові агенти додатково включають, наприклад, певні природні продукти і їхні похідні (наприклад, алкалоїди вінка, протипухлинні антибіотики, ферменти, лімфокіни й епіподофілотоксини), такі як вінбластин, вінкристин, віндезин, блеоміцин, дактиноміцин, даунорубіцин, доксорубіцин, епірубіцин, ідарубіцин, ара-C, паклітаксел (Taxol™), мітраміцин, деоксикоформіцин, мітоміцин-C, Lаспарагіназа, інтерферони (особливо IFN-), етопозид і теніпозид. Інші цитотоксичні агенти включають навельбен, CPT-11, анастразол, летразол, капецитабін, релоксафін, циклофосфамід, іфозамід і дролоксафін. Також придатними для використання є цитотоксичні агенти, такі як епідофілотоксин; антинеопластичний фермент; інгібітор топоізомерази; прокарбазин; мітоксантрон; координаційні комплекси платини, такі як цисплатин і карбоплатин; модифікатори біологічної реакції; інгібітори росту; протигормональні терапевтичні агенти; лейковорин; тегафур і гематопоетичні фактори росту. Інший(і) протираковий(і) агент(и) включає(ють) терапевтичні препарати на основі антитіл, такі як трастузумаб (герцептин), антитіла до костимуляторних молекул, такі як CTLA-4, 4-1BB і PD-1 або антитіла до цитокинів (IL-10, TGF- і т.п.). Інші протиракові агенти також включають ті, які блокують міграцію імунних клітин, такі як антагоністи до рецепторів хемокінів, включаючи CCR2 і CCR4. Інші протиракові агенти також включають ті, які підсилюють імунну систему, такі як ад’юванти або переносники адоптивних Т-лімфоцитів. Протиракові вакцини включають дендритні клітини, синтетичні пептиди, вакцини ДНК і рекомбінантні віруси. Способи безпечного й ефективного введення більшості цих хіміотерапевтичних агентів відомі фахівцям у даній галузі. На додаток до цього, їхнє введення описується в загальноприйнятій літературі. Наприклад, введення багатьох хіміотерапевтичних агентів описується в "Physicians' Desk Reference" (PDR, наприклад, 1996 edition, Medical Economics Company, Montvale, NJ), опис якого включається в даний опис як посилання. Фармацевтичні препарати й дозовані форми Коли вони використовуються як фармацевтичні препарати, сполуки за даним винаходом можуть вводитися у формі фармацевтичних композицій, які являють собою сполучення сполуки за даним винаходом й фармацевтично прийнятного носія. Ці композиції можуть бути отримані способом, добре відомим в галузі фармації, і можуть вводитися за допомогою різноманітних способів, залежно від того, чи є бажаним місцеве або системне лікування, і від ділянки, що має лікуватися. Введення може бути місцевим (включаючи офтальмологічне введення й введення на слизові оболонки, включаючи інтраназальне, вагінальне й ректальне введення), пульмонарним (наприклад, за допомогою інгаляції або інсуфляції (вдмухування) порошків або аерозолів, включаючи використання небулайзера; інтратрахеальне, інтраназальне, епідермальне й трансдермальне), окулярним, пероральним або парентеральним. Способи окулярної доставки можуть включати місцеве введення (очні краплі), субкон’юнктивальну, периокулярну або інтравітреальну ін'єкцію або введення за допомогою балонного катетера або офтальмологічних вставок, хірургічно розташовуваних у кон’юнктивальному мішку. Парентеральне введення включає внутрішньовенну, внутріартеріальну, підшкірну, внутрішньоочеревинну або внутрішньом'язову ін'єкцію або вливання; або інтракраніальне, наприклад, інтратекальне або інтравентрикулярне введення. Парентеральне введення може здійснюватися у формі однієї дози болюса або може здійснюватися, наприклад, за допомогою безперервного перфузійного насоса. Фармацевтичні композиції й препарати для місцевого введення можуть включати трансдермальні пластири, мазі, лосьйони, креми, гелі, краплі, 22 UA 99897 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 супозиторії, спреї, рідини й порошки. Можуть бути необхідними або бажаними звичайні фармацевтичні носії, водні, порошкові або масляні основи, загусники й т.п. Даний винахід також включає фармацевтичні композиції, які містять як активний інгредієнт одну або декілька сполук за даним винаходом, описаних вище, у сполученні з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями. При готуванні композицій за даним винаходом активний інгредієнт, як правило, змішують із наповнювачем, розбавляють за допомогою наповнювача або поміщають усередині такого носія, у формі, наприклад, капсули, саше, паперу або іншого контейнера. Коли наповнювач служить як розріджувач, він може являти собою твердий, напівтвердий або рідкий матеріал, що діє як сполучний матеріал, носій або середовище для активного інгредієнта. Таким чином, композиції можуть бути у формі таблеток, пігулок, порошків, коржів, саше, льодяників, еліксирів, суспензій, емульсій, розчинів, сиропів, аерозолів (у вигляді твердого продукту або в рідкому середовищі), мазей, що містять, наприклад, до 10% мас. активної сполуки, м'яких і твердих желатинових капсул, супозиторіїв, стерильних розчинів для ін'єкцій і стерильних упакованих порошків. При готуванні препарату активна сполука може бути подрібнена для одержання відповідного розміру частинок перед об'єднанням з іншими інгредієнтами. Якщо активна сполука є по суті нерозчинною, вона може подрібнюватися до розміру частинок, менших, ніж 200 меш. Якщо активна сполука є по суті водорозчинною, розмір частинок може встановлюватися за допомогою подрібнювання, з одержанням по суті рівномірного розподілу в препараті, наприклад, приблизно 40 меш. Деякі приклади придатних для використання наповнювачів включають лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбіт, маніт, крохмалі, аравійську камедь, фосфат кальцію, альгінати, трагакант, желатин, силікат кальцію, мікрокристалічну целюлозу, полівінілпіролідон, целюлозу, воду, сироп і метилцелюлозу. Препарати можуть додатково містити змащувальні агенти, такі як тальк, стеарат магнію, і мінеральне масло; змочувальні агенти; емульсифікуючі й суспендуючі агенти; агенти, що консервують, такі як метил- і пропілгідроксибензоати; агенти, що підсолоджують, і ароматизуючі агенти. Композиції за даним винаходом можуть готувати таким чином, щоб забезпечити швидке підтримуване або уповільнене вивільнення активного інгредієнта після введення пацієнтові за допомогою використання процедур, відомих у даній галузі. Композиції можуть бути приготовлені у вигляді стандартної дозованої форми, кожна доза містить від приблизно 5 до приблизно 100 мг, частіше, від приблизно 10 до приблизно 30 мг, активного інгредієнта. Термін "стандартні дозовані форми" стосується фізично дискретних одиниць, придатних для використання як стандартні дози для суб'єктів - людей і інших ссавців, кожна стандартна доза містить задану кількість активного матеріалу, розраховану для надання бажаного терапевтичного впливу, в асоціації із придатним для використання фармацевтичним наповнювачем. Активна сполука може бути ефективною у широкому діапазоні дозувань і, як правило, вводиться у фармацевтично ефективній кількості. Буде зрозуміло, однак, що кількість сполуки, що вводиться реально, звичайно буде визначатися лікарем, відповідно до обставин, включаючи стан, що лікують, обраний спосіб введення, сполуки, що вводиться реально, вік, масу й реакцію конкретного пацієнта, тяжкість симптомів у пацієнта й т.п. Для приготування твердих композицій, таких як таблетки, активний інгредієнт змішується з фармацевтичним наповнювачем з утворенням твердої композиції проміжного препарату, що містить гомогенну суміш сполуки за даним винаходом. При згадуванні цих композицій проміжного препарату як гомогенних активний інгредієнт звичайно диспергується рівномірно по композиції, так що композиція може легко розділятися на однаково ефективні стандартні дозовані форми, такі як таблетки, пігулки й капсули. Цей твердий проміжний препарат потім розділяється на стандартні дозовані форми типу, описаного вище, що містять, наприклад, від 0,1 до приблизно 500 мг активного інгредієнта за даним винаходом. Таблетки або пігулки за даним винаходом можуть забезпечуватися покриттям або компаундуватися іншим способом для одержання дозованої форми, що надає перевагу пролонгованої дії. Наприклад, таблетка або пігулка може містити внутрішнє дозування й компонент зовнішнього дозування, останній знаходиться у формі оболонки, поверх першої. Обидва компоненти можуть розділятися ентеральним шаром, що служить для запобігання руйнування в шлунку й уможливлює проходження інтактного внутрішнього компонента у дванадцятипалу кишку або уповільнення вивільнення. Для таких ентеральних шарів або покриттів можуть використовуватися різноманітні матеріали, такі як матеріали, що включають ряд полімерних кислот і сумішей полімерних кислот з такими матеріалами як шелак, цетиловий спирт і ацетат целюлози. 23 UA 99897 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Рідкі форми, у яких сполуки й композиції за даним винаходом можуть включатися для перорального введення або ін'єкції, включають водні розчини, відповідним чином ароматизовані сиропи, водні або масляні суспензії, і ароматизовані емульсії з їстівними маслами, такими як бавовняне масло, кунжутне масло, кокосове масло або арахісове масло, а також еліксири й подібні фармацевтичні носії. Композиції для інгаляцій або інсуфляції включають розчини й суспензії у фармацевтично прийнятних, водних або органічних розчинниках, або їхньої суміші, і порошки. Рідкі або тверді композиції можуть містити відповідні фармацевтично прийнятні наповнювачі, як описано вище. У деяких варіантах здійснення композиції вводяться за допомогою перорального або назального респіраторного способу для локального або системного впливу. Композиції можуть розпорошуватися з використанням інертних газів. Розчини, що розпилюються, можуть вдихатися безпосередньо із розпилювального пристрою або розпилювальний пристрій може прикріплюватися до лицьової маски або до пристрою для створення позитивного тиску, для штучного дихання. Композиції в розчині, суспензії або порошки можуть вводитися перорально або назально із пристроїв, які доставляють препарат відповідним чином. Кількість сполуки або композиції, що вводиться пацієнтові, буде змінюватися, залежно від того, що вводиться, мети введення, такої як профілактика або терапія, стану пацієнта, способу введення, і т.п. При терапевтичних застосуваннях композиції можуть вводитися пацієнтові, що вже страждає на захворювання, у кількості, достатній для лікування або, щонайменше, часткового припинення симптомів захворювання і його ускладнень. Ефективні дози будуть залежати від стану пацієнта, а також від рішення лікаря, що спостерігає, залежно від таких факторів, як тяжкість захворювання, вік, маса й загальний стан пацієнта й т.п. Композиції, що вводять пацієнтові, можуть бути у формі фармацевтичних композицій, описаних вище. Ці композиції можуть стерилізуватися за допомогою звичайних технологій стерилізації або можуть стерильно фільтруватися. Водні розчини можуть упаковуватися для використання в рідкій формі або ліофілізуватися, при цьому ліофілізований препарат поєднується із стерильним водним носієм перед введенням. pН препаратів сполуки, як правило, буде знаходитися в межах між 3 і 11, більш переважно, від 5 до 9, і найбільш переважно, від 7 до 8. Буде зрозуміло, що використання деяких із зазначених вище наповнювачів, носіїв або стабілізаторів буде приводити до утворення фармацевтичних солей. Терапевтична доза сполук за даним винаходом може змінюватися, наприклад, відповідно до конкретного застосування для лікування, способу введення сполуки, здоров'я і стану пацієнта й рішення лікаря. Пропорція або концентрація сполуки за даним винаходом у фармацевтичній композиції може змінюватися залежно від ряду факторів, включаючи дозування, хімічні характеристики (наприклад, гідрофобність) і спосіб введення. Наприклад, сполуки за даним винаходом можуть передбачатися у водному розчині фізіологічного буфера, що містить від приблизно 0,1 до приблизно 10% мас./об. сполуки для парентерального введення. Деякі типові межі доз становлять від приблизно 1 мкг/кг до приблизно 1 г/кг маси тіла в день. У деяких варіантах здійснення межі доз становлять від приблизно 0,01 мг/кг до приблизно 100 мг/кг маси тіла в день. Дозування, ймовірно, буде залежати від таких змінних як тип і ступінь розвитку захворювання або розладу, загальний стан здоров'я конкретного пацієнта, відносна біологічна ефективність обраної сполуки, від приготування наповнювача й від способу його введення. Ефективні дози можуть бути отримані за допомогою екстраполяції кривих доза-реакція, отриманих на модельних досліджуваних системах in vitro або тварин. Сполуки за даним винаходом також можуть готуватися в сполученні з одним або декількома додатковими активними інгредієнтами, які можуть включати будь-який фармацевтичний агент, такий як противірусні агенти, вакцини, антитіла, підсилювачі імунітету, імуносупресанти, протизапальні агенти, і т.п. Мічені сполуки й способи аналізу Інший аспект даного винаходу стосується мічених флуоресцентним барвником, спіновою міткою, важким металом або радіоактивно мічених сполук за даним винаходом, які були б корисні не тільки при одержанні зображень, але також і при аналізах, як in vitro, так і in vivo, для локалізації й кількісного визначення ферменту IDO у зразках тканин, включаючи людину, і для ідентифікації лігандів ферменту IDO за допомогою інгібування зв'язування міченої сполуки. Відповідно, даний винахід включає аналізи ферменту IDO, які містять такі мічені сполуки. Даний винахід додатково включає ізотопно мічені сполуки формули I. "Ізотопно" або "радіоактивно мічена" сполука являє собою сполуку за даним винаходом, у якій один або декілька атомів заміняються або заміщаються атомом, що має атомну масу або масовий номер, що відрізняється від атомної маси або масового номера, що звичайно зустрічаються в природі (тобто природного). Відповідні радіонукліди, які можуть інкорпоруватися в сполуки за даним 24 UA 99897 C2 2 5 10 15 20 25 30 35 40 3 11 13 14 винаходом, включають, але не обмежуючись цим, H (D, дейтерій), H (T, тритій), C, C, C, 13 15 15 17 18 18 35 36 82 75 76 77 123 124 125 131 N, N, O, O, O, F, S, Cl, Br, Br, Br, Br, I, I, I і I. Радіонуклід, що інкорпорується в готові радіоактивно мічені сполуки, буде залежати від конкретного застосування цієї радіоактивно міченої сполуки. Наприклад, для аналізів з міченням і конкуренцією ферменту IDO in vitro, як правило, найбільш корисними будуть сполуки, які 3 14 82 125 131 35 включають H, C, Br, I, I, S. Для застосувань із одержанням радіоактивних зображень, 11 18 125 123 124 131 75 76 77 як правило, найбільш корисними будуть C, F, I, I, I, I, Br, Br або Br. Зрозуміло, що "радіоактивно мічена" або "мічена сполука" являє собою сполуку, що має, щонайменше, один інкорпорований радіонуклід. У деяких варіантах здійснення радіонуклід 3 14 125 35 82 вибирається із групи, що складається з H, C, I, S і Br. Способи синтезу для інкорпорування радіоізотопів в органічні сполуки є застосовними до сполук за даним винаходом й добре відомі в даній галузі. Радіоактивно мічена сполука за даним винаходом може використовуватися при скринінговому аналізі для ідентифікації/оцінки сполук. У загальних термінах знову синтезована або сполука, що ідентифікується (тобто досліджувана сполука) може оцінюватися на її здатність до зменшення зв'язування радіоактивно міченої сполуки за даним винаходом з ферментом IDO. Відповідно, здатність досліджуваної сполуки до конкуренції з радіоактивно міченою сполукою за зв'язування з ферментом IDO безпосередньо корелює з її здатністю до зв'язування. Набори Даний винахід також включає фармацевтичні набори, придатні, наприклад, при лікуванні або запобіганні IDO-асоційованих захворювань або розладів, тучності, діабету й інших захворювань, що згадуються у даному описі, які включають один або декілька контейнерів, що містять фармацевтичну композицію, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки за даним винаходом. Такі набори можуть додатково включати, якщо це бажано, один або декілька звичайних компонентів з фармацевтичних наборів, таких, наприклад, як контейнери з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями, додаткові контейнери, і т.п., як буде очевидно фахівцеві в даній галузі. Інструкції або у вигляді вставок, або у вигляді етикеток, що вказують кількості компонентів, які повинні вводитися, інструкції для введення й/або інструкції для змішування компонентів можуть також включатися в набір. Даний винахід буде описуватися більш докладно за допомогою конкретних прикладів. Приклади, наведені далі, пропонуються для ілюстративних цілей і не призначаються для обмеження винаходу яким-небудь чином. Фахівці в даній галузі легко помітять безліч некритичних параметрів, які можуть змінюватися або модифікуватися, з одержанням по суті таких же результатів. Зразкові сполуки нижче, як виявлено, є інгібіторами IDO згідно з одним або декількома аналізами, описаними в даному описі. Приклади 1 Як визначається за допомогою H ЯМР, препарати зразкових сполук, нижче, містять як E-, так і Z-ізомери. Без обмеження теорією передбачається, що головний ізомер являє собою Zізомер на основі, наприклад, даних, наведених в Zh. Org. Chim. (1993), 29, 1062-1066. Приклад 1 4-Аміно-N-(3-фторфеніл)-N'-гідроксі-1,2,5-оксадіазол-3-карбоксімідамід . 45 Стадія 1. 4-Аміно-N-гідроксі-1,2,5-оксадіазол-3-карбоксімідоїл хлорид . 50 Розчин 3 M хлористого водню у воді (190 мл) обробляють 4-аміно-N'-гідроксі-1,2,5оксадіазол-3-карбоксімідамідом [J. Heterocycl. Chem. (1965), 2, 253] (7,3 г, 0,051 моль) при 0C. 25 UA 99897 C2 5 10 15 Реакційну суміш обробляють достатньою кількістю 12 M розчину хлористого водню (~19 мл) до розчинення твердих продуктів, а потім обробляють розчином нітриту натрію (4,4 г, 0,063 моль) у воді (24 мл) по краплях, у той же час підтримуючи внутрішню температуру при 0-5C за допомогою бані лід/насичений розчин солі. Реакційну суміш перемішують при 0C протягом 1,5 години й фільтрують із одержанням бежевого твердого продукту. Очищення неочищеної суміші за допомогою препаративної ВЕРХ дає бажаний продукт (1,7 г, 21%) у вигляді білуватого твердого продукту. Стадія 2: 4-Аміно-N-(3-фторфеніл)-N'-гідроксі-1,2,5-оксадіазол-3-карбоксімідамід Розчин 3-фтораніліну (36 мкл, 0,37 ммоль) в етанолі (0,5 мл) обробляють розчином 4-аміноN-гідроксі-1,2,5-оксадіазол-3-карбоксімідоїл хлориду (50 мг, 0,31 ммоль) в етанолі (1,5 мл), а потім триетиламіном (51 мкл, 0,37 ммоль), по краплях. Реакційну суміш перемішують при 25C протягом 1 год. й очищають за допомогою препаративної РХ-МС із одержанням бажаного продукту (21 мг, 29%). + РХ-МС для C9H9FN5O2 (M+H) : m/z = 238,0. Приклад 2 4-Аміно-N'-гідрокси-N-феніл-1,2,5-оксадіазол-3-карбоксімідамід . 20 Цю сполуку одержують відповідно до процедури прикладу 1 з використанням аніліну як вихідного матеріалу. + РХ-МС для C9H10N5O2 (M+H) : m/z = 220,0. Приклад 3 4-Аміно-N-(2-хлорфеніл)-N'-гідроксі-1,2,5-оксадіазол-3-карбоксімідамід 25 . 30 Цю сполуку одержують відповідно до процедури прикладу 1 з використанням 2-хлораніліну як вихідного матеріалу. + РХ-МС для C9H9Cl5O2 (M+H) : m/z = 254,0. Приклад 4 4-Аміно-N-(3-хлорфеніл)-N'-гідроксі-1,2,5-оксадіазол-3-карбоксімідамід . 35 40 Цю сполуку одержують відповідно до процедури прикладу 1 з використанням 3-хлораніліну як вихідного матеріалу. + РХ-МС для C9H9Cl5O2 (M+H) : m/z = 254,1. Приклад 5 4-Аміно-N-(4-хлорфеніл)-N'-гідроксі-1,2,5-оксадіазол-3-карбоксімідамід 26 UA 99897 C2 . 5 Цю сполуку одержують відповідно до процедури прикладу 1 з використанням 4-хлораніліну як вихідного матеріалу. + РХ-МС для C9H9Cl5O2 (M+H) : m/z = 254,1. Приклад 6 4-Аміно-N-(4-бромфеніл)-N'-гідроксі-1,2,5-оксадіазол-3-карбоксімідамід . 10 15 Цю сполуку одержують відповідно до процедури прикладу 1 з використанням 4-броманіліну як вихідного матеріалу. + РХ-МС для C9H9Br5O2 (M+H) : m/z = 297,9. Приклад 7 4-Аміно-N'-гідрокси-N-(2-метилфеніл)-1,2,5-оксадіазол-3-карбоксімідамід . 20 25 30 Цю сполуку одержують відповідно до процедури прикладу 1 з використанням 2-метиланіліну як вихідного матеріалу. + РХ-МС для C10H12N5O2 (M+H) : m/z = 234,1. Приклад 8 4-Аміно-N'-гідрокси-N-(3-метилфеніл)-1,2,5-оксадіазол-3-карбоксімідамід . Цю сполуку одержують відповідно до процедури прикладу 1 з використанням 3-метиланіліну як вихідного матеріалу. + РХ-МС для C10H12N5O2 (M+H) : m/z = 234,0. Приклад 9 4-Аміно-N'-гідрокси-N-(4-метилфеніл)-1,2,5-оксадіазол-3-карбоксімідамід 27 UA 99897 C2 . 5 Цю сполуку одержують відповідно до процедури прикладу 1 з використанням 4-метиланіліну як вихідного матеріалу. + РХ-МС для C10H12N5O2 (M+H) : m/z = 234,0. Приклад 10 4-Аміно-N'-гідрокси-N-[3-(трифторметил)феніл]-1,2,5-оксадіазол-3-карбоксімідамід . 10 15 Цю сполуку одержують відповідно до процедури прикладу 1 з використанням 3(трифторметил)аніліну як вихідного матеріалу. + РХ-МС для C10H9F3N5O2 (M+H) : m/z = 288,0. Приклад 11 4-Аміно-N'-гідрокси-N-(2-метоксифеніл)-1,2,5-оксадіазол-3-карбоксімідамід . 20 25 30 Цю сполуку одержують відповідно до процедури прикладу 1 з використанням 2метоксіаніліну як вихідного матеріалу. + РХ-МС для C10H12N5O3 (M+H) : m/z = 250,0. Приклад 12 4-Аміно-N'-гідрокси-N-(3-метоксифеніл)-1,2,5-оксадіазол-3-карбоксімідамід . Цю сполуку одержують відповідно до процедури прикладу 1 з використанням 3метоксіаніліну як вихідного матеріалу. + РХ-МС для C10H12N5O3 (M+H) : m/z = 250,0. Приклад 13 4-Аміно-N'-гідрокси-N-(4-метоксифеніл)-1,2,5-оксадіазол-3-карбоксімідамід 28
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійськоюModulators of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of using the same
Автори англійськоюCombs Andrew P,, Yue, Eddy, W.
Назва патенту російськоюМодуляторы индоламин-2,3-диоксигеназы и их применение
Автори російськоюКоумз Эндрю П., Юе Эдди В.
МПК / Мітки
МПК: A61K 31/4245, C07D 271/08
Мітки: індоламін-2,3-діоксигенази, модулятори, застосування
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/102-99897-modulyatori-indolamin-23-dioksigenazi-ta-kh-zastosuvannya.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Модулятори індоламін-2,3-діоксигенази та їх застосування</a>
Попередній патент: Спосіб одержання глюкопіранозилзаміщених похідних бензилбензолу, проміжні продукти та способи їх одержання
Наступний патент: Ніж косарки
Випадковий патент: Роторний сепаратор для коренебульбоплодів