Арильний агоніст рецептора gpr120 та його застосування

Формула / Реферат | Подібні патенти | МПК / Мітки | Додаткова інформація | Код посилання

Номер патенту: 107917

Опубліковано: 10.03.2015

Автори: Фам Фуонглі, Сонг Цзяньгао, Нашашибі Імад, Ма Джінгюан, Жао Зучун, Раббат Крістофер Дж., Ші Донг Фенг, Новак Аарон, Чоі Юн-Джунг, Чен Ксін

Завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

1. Сполука Формули (А) або (С), або (XIII), або (XIV):

, (A)

, (C)

, (XIII)

, (XIV)

або її фармацевтично прийнятна сіль, де:

вибраний з групи, яка складається з

, , і ;

E1, E2 і Е3 незалежно вибрані із групи, що складається з С, СН, N і S;

Е4 вибраний із групи, що складається з С і N;

X вибраний із групи, що складається з -СН2- і -С(О)СН2-;

Y вибраний із групи, що складається з -СН2-, -NH- і -О-;

Z вибраний із групи, що складається з -(CR4R5)n-, -S- та -С(О)-;

V вибраний із групи, що складається зі зв'язку, -(CR4R5)n-, -CR4=CR5- і -О-CR4R5-;

Е1с, Е2с і Е3с незалежно вибрані із групи, що складається з С, СН, N і О;

Xc вибраний із групи, що складається з -СН2- і -С(О)СН2-;

Yc вибраний із групи, що складається з -СН2- і -О-;

Zc вибраний із групи, що складається з -(CR4R5)m-, -S- та -С(О)-;

Vc вибраний із групи, що складається зі зв'язку, -(CR4R5)m-, -CR4=CR5- і -О-CR4R5-;

W вибраний із групи, що складається з Н, С1-6алкілу і заміщеного С1-6алкілу;

кожний R1 незалежно вибраний із групи, що складається з галогену, С1-6алкілу, заміщеного С1-6алкілу, С3-7циклоалкілу, заміщеного С3-7циклоалкілу, С2-6алкенілу, заміщеного С2-6алкенілу, С2-6алкінілу, заміщеного С2-6алкінілу, CN, -ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NRaC(O)Rb, -SRa, -S(O)Ra і -S(O)2Ra;

кожний R2 незалежно вибраний із групи, що складається з галогену, С1-6алкілу, заміщеного С1-6алкілу, С3-7циклоалкілу, заміщеного С3-7циклоалкілу, С2-6алкенілу, заміщеного С2-6алкенілу, С2-6алкінілу, заміщеного С2-6алкінілу, арилокси, заміщеного арилокси, CN, -ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -SRa, -S(O)Ra і -S(O)2Ra;

кожний з Ra і Rb незалежно вибраний із групи, що складається з Н, С1-6алкілу, заміщеного С1-6алкілу, С3-7циклоалкілу, С2-6алкенілу і С2-6алкінілу;

кожний R4 незалежно вибраний із групи, що складається з Н, галогену, С1-6алкілу, заміщеного С1-6алкілу, С1-6алкокси і заміщеного С1-6алкокси;

кожний R5 незалежно вибраний із групи, що складається з Н, галогену, С1-6алкілу, заміщеного С1-6алкілу і С1-6алкокси;

R6 вибраний із групи, що складається з арилу, заміщеного арилу, гетероарилу і заміщеного гетероарилу;

необов'язково, R4 і R5 об'єднані в цикл з утворенням С3-7 насиченого кільця або спіроС3-7циклоалкільної групи;

індекс b рівний 0, 1, 2, 3 або 4;

індекс g рівний 0, 1 або 2;

індекс n незалежно рівний 1, 2 або 3;

індекс h рівний 0, 1, 2, або 3;

індекс m незалежно рівний 1 або 2;

кільце, що містить G1, G2, G3 та G4, являє собою піразоліл або ізоксазоліл;

L являє собою -(CR14R15)p-;

індекс р рівний 0, 1, 2, 3 або 4;

індекс u рівний 0, 1, 2 або 3;

індекс v рівний 0, 1, 2 або 3;

індекс w рівний 0, 1 або 2;

кожний R11 незалежно вибраний із групи, що складається з галогену, С1-6алкілу, галоС1-6алкілу та -ORa1;

кожний R12 незалежно вибраний із групи, що складається з галогену, С1-6алкілу і галоС1-6алкілу;

кожний R13 незалежно вибраний із групи, що складається з галогену, С1-6алкілу, галоС1-6алкілу, С3-7циклоалкілу, ціаногрупи, -ORa1 та -C(O)NRa1Rb1;

кожний R14 незалежно вибраний із групи, що складається з Н та С1-6алкілу;

кожний R15 незалежно вибраний із групи, що складається з Н та С1-6алкілу; і

кожний з Ra1 і Rb1 незалежно вибраний із групи, що складається з Н і С1-6алкілу; де заміщений алкіл, заміщений алкеніл, заміщений алкініл або заміщений алкокси являють собою алкіл, алкеніл, алкініл або алкокси, відповідно заміщені від 1 до 3 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкенілу, алкінілу, алкокси, R20-C(O)-, -NR20C(O)R20, R20-C(O)O-, -NR20R20, -C(O)NR20R20, -C(S)NR20R20, -NR20C(O)NR20R20, -NR20C(S)NR20R20, -O-C(O)NR20R20, -S(O)2NR20R20, -O-S(O)2NR20R20, -NR20-S(O)2NR20R20, -C(=NR20)NR20R20, арилу, арилоксигрупи, арилтіогрупи, азидогрупи, карбоксилу, -C(O)O-R21, -NR20-C(O)O-R21, -O-C(O)O-R21, ціаногрупи, циклоалкілу, циклоалкілокси, циклоалкілтіогрупи, -NR20C(=NR20)N(R20)2, галогену, гідрокси, гідроксіаміно, алкоксіаміно, -NR20NR20R20, гетероарилу, гетероарилокси, гетероарилтіогрупи, гетероциклу, гетероциклілокси, гетероциклілтіогрупи, нітрогрупи, спіроциклоалкілу, SO3H, -OS(O)2-R21, -S(O)2-R21, R21-C(S)-, тіоціанату, тіолу та алкілтіогрупи;

заміщений циклоалкіл являє собою циклоалкіл, що має від 1 до 3 замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з оксогрупи, тіону, алкілу, алкенілу, алкінілу, алкоксигрупи, R20-C(O)-, -NR20C(O)R20, R20-С(О)О-, -NR20R20, -C(O)NR20R20, -C(S)NR20R20, -NR20C(O)NR20R20, -NR20C(S)NR20R20, -O-C(O)NR20R20, -S(O)2NR20R20, -O-S(O)2NR20R20, -NR20-S(O)2NR20R20, -C(=NR20)NR20R20, арилу, арилокси, арилтіогрупи, азидо, карбоксилу, -C(O)O-R21, -NR20-C(O)O-R21, -O-C(O)O-R21, ціаногрупи, циклоалкілу, циклоалкілокси, циклоалкілтіогрупи, -NR20C(=NR20)N(R20)2, галогену, гідрокси, гідроксіаміно, алкоксіаміно, -NR20NR20R20, гетероарилу, гетероарилокси, гетероарилтіогрупи, гетероциклу, гетероциклілокси, гетероциклілтіогрупи, нітрогрупи, SO3H, -S(O)2-R21, -OS(O)2-R21, R21-C(S)-, тіоціанату, тіолу та алкілтіогрупи;

заміщений арил, заміщений арилокси або заміщений гетероарил являють собою групу арилу, арилокси або гетероарилу, відповідно, заміщену від 1 до 3 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, R20-C(O)-, -NR20C(O)R20, R20-C(O)O-, -NR20R20, -C(O)NR20R20, -C(S)NR20R20, -NR20C(O)NR20R20, -NR20C(S)NR20R20, -O-C(O)NR20R20, -S(O)2NR20R20, -O-S(O)2NR20R20, -NR20-S(O)2NR20R20, -C(=NR20)NR20R20, арилу, арилокси, арилтіогрупи, азидо, карбоксилу, -C(O)O-R21, -NR20-C(O)O-R21, -O-C(O)O-R21, ціаногрупи, циклоалкілу, циклоалкілокси, циклоалкілтіогрупи, -NR20C(=NR20)N(R20)2, галогену, гідрокси, гідроксіаміногрупи, алкоксіаміногрупи, -NR20NR20R20, гетероарилу, гетероарилокси, гетероарилтіогрупи, гетероциклу, гетероциклілокси, гетероциклілтіогрупи, нітрогрупи, SO3H, -S(O)2-R21, -OS(O)2-R21, R21-C(S)-, тіоціанату, тіолу та алкілтіогрупи;

кожний R20 незалежно вибраний із групи, що складається з водню, алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу та гетероциклу, або дві R20-групи, приєднані до спільного атома, необов'язково сполучені разом з атомом, до якого вони приєднані, з утворенням гетероциклу; і кожний R21 незалежно вибраний із групи, що складається з алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу і гетероциклу;

за умови, що сполука не являє собою метиловий ефір 3-(4-((3-(2,6-дихлорфеніл)-5-ізопропілізоксазол-4-іл)метокси)феніл)пропіонової кислоти, 3-(4-((3-(2-хлор-6-метилфеніл)-5-ізопропілізоксазол-4-іл)метокси)феніл)пропіонову кислоту, 3-(4-((3-(2,6-дихлорфеніл)-5-ізопропілізоксазол-4-іл)метокси)феніл)пропіонову кислоту, етиловий ефір 3-(4-((4-(3-хлорфеніл)-2-(трифторметил)фуран-3-іл)метокси)-2-метилфеніл)пропіонової кислоти, 3-(3-фтор-5-метил-4-((3-метил-5-фенілізоксазол-4-іл)метокси)феніл)пропіонову кислоту і етиловий ефір (+/-)3-{4-[2-(2,6-дихлорфеніл)-4-ізопропіл-2Н-піразол-3-ілметокси]-2-метилфеніл}масляної кислоти.

2. Сполука за п. 1, яка являє собою сполуку Формули (А):

, (A)

або її фармацевтично прийнятна сіль, де Е1, Е2, Е3, Е4, R1, R2, R6, X, Y, Z, V, W, індекс b та індекс g є такими, як визначені в п. 1.

3. Сполука за п. 1, де X являє собою -СН2-; Y являє собою -О-; Z являє собою -(CR4R5)n; і V являє собою зв'язок.

4. Сполука за п. 3, де вибраний із групи, що складається з

і ,

і де R1 та індекс b є такими, як визначені в п.1.

5. Сполука за п. 1 Формули (В)

, (В)

або її фармацевтично прийнятна сіль, де:

J1, J2, J3, J4 і J5 незалежно вибрані із групи, що складається з N, СН і С, за умови, що тільки 0, 1 або 2 з J1, J2, J3, J4 і J5 являють собою N; кожний R3 незалежно вибраний із групи, що складається з галогену, С1-6алкілу, заміщеного С1-6алкілу, С3-7циклоалкілу, заміщеного С3-7циклоалкілу, С2-6алкенілу, заміщеного С2-6алкенілу, С2-6алкінілу, заміщеного С2-6алкінілу, ціаногрупи, -ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -SRa -S(O)Ra і -S(O)2Ra;

індекс с рівний 0, 1, 2 або 3; і

Е1, Е2, Е3, Е4, R1, R2, Z, V, Ra, Rb, індекс b та індекс g є такими, як визначені в п. 1.

6. Сполука за п. 5, де Z і V, узяті разом, вибрані із групи, що складається з

, і .

7. Сполука за п. 6, де Е1 і Е2 незалежно являють собою С або СН; а Е3 і Е4 обидва являють собою N.

8. Сполука за п. 7, що являє собою сполуку формули:

де Е1, Е2, Е3, Е4, R1, R2, R3, Z, V, індекс b, індекс с та індекс g є такими, як визначені в п. 7.

9. Сполука за п. 8, де індекс g рівний 0 або 1; індекс с рівний 0 або 1; а індекс b рівний 0, 1 або 2.

10. Сполука за п. 9, де R1 являє собою галоген, С1-3алкіл або CF3; g рівний 0 або g рівний 1 і R2 являє собою СН3; a R3 являє собою С1-4алкіл або галоген.

11. Сполука за п. 1, що являє собою сполуку Формули (С):

, (C)

або її фармацевтично прийнятна сіль, де:

вибраний з групи, яка складається з

, , і ;

Е1с, Е2с і Е3с незалежно вибрані із групи, що складається з С, СН, N і О;

Xc вибраний із групи, що складається з -СН2- і -С(О)СН2-;

Yc вибраний із групи, що складається з -СН2- і -О-;

Zc вибраний із групи, що складається з -(CR4R5)m-, -S- і -С(О)-;

Vc вибраний із групи, що складається зі зв'язку, -(CR4R5)m-, -CR4=CR5- і -O-CR4R5-;

W вибраний із групи, що складається з Н, С1-6алкілу і заміщеного С1-6алкілу;

кожний R5 незалежно вибраний із групи, що складається з Н, галогену, С1-6алкілу, заміщеного С1-6алкілу і С1-6алкокси; необов'язково, R4 і R5 об'єднані в цикл з утворенням С3-7 насиченого кільця або спіроС3-7циклоалкільної групи;

R6 вибраний із групи, що складається з арилу, заміщеного арилу, гетероарилу і заміщеного гетероарилу;

індекс b рівний 0, 1, 2, 3 або 4;

індекс h рівний 0, 1, 2 або 3; і

індекс m незалежно рівний 1 або 2;

за умови, що зазначена сполука не являє собою метиловий ефір 3-(4-((3-(2,6-дихлорфеніл)-5-ізопропілізоксазол-4-іл)метокси)феніл)пропіонової кислоти, 3-(4-((3-(2-хлор-6-метилфеніл)-5-ізопропілізоксазол-4-іл)метокси)феніл)пропіонову кислоту, 3-(4-((3-(2,6-дихлорфеніл)-5-ізопропілізоксазол-4-іл)метокси)феніл)пропіонову кислоту, етиловий ефір 3-(4-((4-(3-хлорфеніл)-2-(трифторметил)фуран-3-іл)метокси)-2-метилфеніл)пропіонової кислоти, етиловий ефір 3-{4-[2-(2,6-дихлорфеніл)-4-ізопропіл-2Н-піразол-3-ілметокси]-2-метилфеніл}масляної кислоти і 3-(3-фтор-5-метил-4-((3-метил-5-фенілізоксазол-4-іл)метокси)феніл)пропіонову кислоту;

де заміщений алкіл, заміщений алкеніл, заміщений алкініл або заміщений алкокси являють собою алкіл, алкеніл, алкініл або алкокси, відповідно заміщені від 1 до 3 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкенілу, алкінілу, алкокси, R20-C(O)-, -NR20C(O)R20, R20-C(O)O-, -NR20R20, -C(O)NR20R20, -C(S)NR20R20, -NR20C(O)NR20R20, -NR20C(S)NR20R20, -O-C(O)NR20R20, -S(O)2NR20R20, -O-S(O)2NR20R20, -NR20-S(O)2NR20R20, -C(=NR20)NR20R20, арилу, арилоксигрупи, арилтіогрупи, азидогрупи, карбоксилу, -C(O)O-R21, -NR20-C(O)O-R21, -O-C(O)O-R21, ціаногрупи, циклоалкілу, циклоалкілокси, циклоалкілтіогрупи, -NR20C(=NR20)N(R20)2, галогену, гідрокси, гідроксіаміно, алкоксіаміно, -NR20NR20R20, гетероарилу, гетероарилокси, гетероарилтіогрупи, гетероциклу, гетероциклілокси, гетероциклілтіогрупи, нітрогрупи, спіроциклоалкілу, SO3H, -OS(O)2-R21, -S(O)2-R21, R21-C(S)-, тіоціанату, тіолу та алкілтіогрупи;

заміщений циклоалкіл являє собою циклоалкіл, що має від 1 до 3 замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з оксогрупи, тіону, алкілу, алкенілу, алкінілу, алкоксигрупи, R20-C(O)-, -NR20C(O)R20, R20-C(O)O-, -NR20R20, -C(O)NR20R20, -C(S)NR20R20, -NR20C(O)NR20R20, -NR20C(S)NR20R20, -O-C(O)NR20R20, -S(O)2NR20R20, -O-S(O)2NR20R20, -NR20-S(O)2NR20R20, -C(=NR20)NR20R20, арилу, арилокси, арилтіогрупи, азидо, карбоксилу, -C(O)O-R21, -NR20-C(O)O-R21, -O-C(O)O-R21, ціаногрупи, циклоалкілу, циклоалкілокси, циклоалкілтіогрупи, -NR20C(=NR20)N(R20)2, галогену, гідрокси, гідроксіаміно, алкоксіаміно, -NR20NR20R20, гетероарилу, гетероарилокси, гетероарилтіогрупи, гетероциклу, гетероциклілокси, гетероциклілтіогрупи, нітрогрупи, SO3H, -S(O)2-R21, -OS(O)2-R21, R21-C(S)-, тіоціанату, тіолу та алкілтіогрупи;

кожний R21 незалежно вибраний із групи, що складається з алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу і гетероциклу.

12. Сполука за п. 11, де Xc являє собою -СН2-; Yc являє собою -О-; Zc являє собою -(CR4R5)m; і Vc являє собою зв'язок.

13. Сполука за п. 12, де являє собою

або ,

де R1 та індекс b такі, як визначені раніше в п. 12.

14. Сполука за п. 11 Формули (D)

, (D)

або її фармацевтично прийнятна сіль,

де: J1, J2, J3, J4 і J5 незалежно вибрані із групи, що складається з N, СН і С, за умови, що тільки 0, 1 або 2 з J1, J2, J3, J4 і J5 являють собою N;

кожний R3 незалежно вибраний із групи, що складається з галогену, С1-6алкілу, заміщеного С1-6алкілу, С3-7циклоалкілу, заміщеного С3-7циклоалкілу, С2-6алкенілу, заміщеного С2-6алкенілу, С2-6алкінілу, заміщеного С2-6алкінілу, ціаногрупи, -ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -SRa, -S(O)Ra і -S(O)2Ra;

індекс с рівний 0, 1, 2 або 3;

і E1c, Е2с, E3c, R1, R2, Zc, Vc, Ra, Rb, індекс b та індекс h такі, як визначені раніше в п. 11.

15. Сполука за п. 14, де Zc і Vc, узяті разом, вибрані із групи, що складається з

, і .

16. Сполука за п. 15, де Е1с являє собою С або СН і один з Е2с і Е3с являє собою N, а інший з Е2с і Е3с являє собою О або N.

17. Сполука за п. 16, що являє собою сполуку формули:

де E1c, E2c, E3c, R1, R2, R3, Zc, Vc, індекс b, індекс с та індекс h є такі, як визначені раніше в п. 16.

18. Сполука за п. 17, де індекс h рівний 0 або 1; індекс с рівний 0 або 1, а індекс b рівний 0, 1 або 2.

19. Сполука за п. 18, де R1 являє собою галоген, С1-3алкіл або CF3; h рівний 0 або h рівний 1 і R2 являє собою СН3; a R3 являє собою С1-4алкіл або галоген.

20. Сполука за п. 1 Формули (XIII) або (XIV):

, (XIII)

, (XIV)

або її фармацевтично прийнятна сіль, де:

кільце, що включає G1, G2, G3 та G4, являє собою піразоліл або ізоксазоліл;

L являє собою -(CR14R15)p-;

індекс р рівний 0, 1, 2, 3 або 4;

індекс u рівний 0, 1, 2 або 3;

індекс v рівний 0, 1, 2 або 3;

індекс w рівний 0, 1 або 2;

R11 незалежно вибраний із групи, що складається з галогену, С1-6алкілу, галоС1-6алкілу та -ORa1;

R12 незалежно вибраний із групи, що складається з галогену, С1-6алкілу та галоС1-6алкілу;

R13 незалежно вибраний із групи, що складається з галогену, С1-6алкілу, галоС1-6алкілу, С3-7циклоалкілу, ціаногрупи, -ORa1 та -C(O)NRa1Rb1;

R14 незалежно вибраний із групи, що складається з Н та С1-6алкілу; R15 незалежно вибраний із групи, що складається з Н та С1-6алкілу; і кожний з Ra1 і Rb1 незалежно вибраний із групи, що складається з Н та С1-6алкілу.

21. Сполука за п. 20, де G1 і G2 являють собою С або СН, і G3 та G4 являють собою N.

22. Сполука за п. 20, де L являє собою -(CR14R15)2-.

23. Сполука за п. 20, де L являє собою -(CR14R15)2-, R11 являє собою галоген, R12 являє собою С1-6алкіл, і R13 являє собою галоген, С1-6алкіл або галоС1-6алкіл.

24. Сполука за п. 20, де R13 вибраний із групи, що складається з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, бутилу, ізобутилу та t-бутилу.

25. Сполука, вибрана з групи:

3-(3,5-дифтор-4-((3-ізопропіл-1-феніл-1H-піразол-5-іл)метокси)феніл)пропіонової кислоти (55);

етилового ефіру 3-(3,5-дифтор-4-((4-феніл-1,2,3-тіадіазол-5-іл)метокси)феніл)пропіонової кислоти (57);

3-(3,5-дифтор-4-((1-феніл-1H-імідазол-5-іл)метокси)феніл)пропіонової кислоти (59);

2-(2-(4-((1-(4-хлорфеніл)-3-метил-1H-піразол-5-іл)метокси)-3,5-дифторфеніл)циклопропіл)оцтової кислоти (62);

3-(3,5-дифтор-4-((1-феніл-1H-1,2,3-триазол-5-іл)метокси)феніл)пропіонової кислоти (65);

2-(2-(3,5-дифтор-4-((5-метил-3-фенілізоксазол-4-іл)метокси)феніл)циклопропіл)оцтової кислоти (67);

3-(3,5-дифтор-4-((1-ізобутил-3-метил-1H-піразол-5-іл)метокси)феніл)пропіонової кислоти (68);

2-(2-(3,5-дифтор-4-((1-ізобутил-3-метил-1Н-піразол-5-іл)метокси)феніл)циклопропіл)оцтової кислоти (69);

2-(3,5-дифтор-4-((1-ізобутил-3-метил-1H-піразол-5-іл)метокси)феніл)циклопропанкарбонової кислоти (70);

3-(3,5-дифтор-4-((5-фенілоксазол-4-іл)метокси)феніл)пропіонової кислоти (71);

3-(4-((1-бензил-1H-імідазол-2-іл)метокси)-3,5-дифторфеніл)пропіонової кислоти (72);

3-(3,5-дифтор-4-((5-метил-2-фенілфуран-3-іл)метокси)феніл)пропіонової кислоти (73);

3-(3,5-дифтор-4-((1-метил-5-феніл-1H-піразол-4-іл)метокси)феніл)пропіонової кислоти (74);

3-(3,5-дифтор-4-((5-метил-3-фенілізоксазол-4-іл)метокси)феніл)пропіонової кислоти (75);

3-(3,5-дифтор-4-((3-метил-5-фенілізоксазол-4-іл)метокси)феніл)пропіонової кислоти (76);

2-(3,5-дифтор-4-((5-метил-3-фенілізоксазол-4-іл)метокси)феніл)циклопропанкарбонової кислоти(77);

2-(3,5-дифтор-4-((3-(4-фторфеніл)-5-метилізоксазол-4-іл)метокси)феніл)циклопропанкарбонової кислоти (78);

3-(3,5-дифтор-4-((3-(4-фторфеніл)-5-метилізоксазол-4-іл)метокси)феніл)пропіонової кислоти (79);

3-(4-((3',5-диметил-3,5'-біізоксазол-4'-іл)метокси)-3,5-дифторфеніл)пропіонової кислоти (80);

3-(4-((3-(1H-пірол-1-іл)тіофен-2-іл)метокси)-3,5-дифторфеніл)пропіонової кислоти (81);

3-(3,5-дифтор-4-((3-(4-метоксифеніл)-5-метилізоксазол-4-іл)метокси)феніл)пропіонової кислоти (82);

3-(4-((3-(2,6-дихлорфеніл)-5-метилізоксазол-4-іл)метокси)-3,5-дифторфеніл)пропіонової кислоти (83);

3-(4-((3-(4-хлорфеніл)-5-метилізоксазол-4-іл)метокси)-3,5-дифторфеніл)пропіонової кислоти (85);

3-(3,5-дифтор-4-(2-(5-метил-3-фенілізоксазол-4-іл)-2-оксоетокси)феніл)пропіонової кислоти (87);

3-(4-((1-(4-хлорфеніл)-3-метил-1H-піразол-5-іл)метокси)-3,5-дифторфеніл)бутанової кислоти (88);

3-(3,5-дифтор-4-((5-фенілтіазол-4-іл)метокси)феніл)пропіонової кислоти (89);

2-(4-((4-феніл-1,2,3-тіадіазол-5-іл)метокси)фенілтіо)оцтової кислоти (90);

3-(3,5-дифтор-4-((2-метил-4-фенілтіазол-5-іл)метокси)феніл)пропіонової кислоти (91);

3-(3,5-дифтор-4-((4-(4-фторфеніл)-1,2,3-тіадіазол-5-іл)метокси)феніл)пропіонової кислоти (92);

3-(4-((4-(3-хлорфеніл)-1,2,3-тіадіазол-5-іл)метокси)-3,5-дифторфеніл)пропіонової кислоти (93);

2-(3,5-дифтор-4-((2-метил-4-фенілтіазол-5-іл)метокси)феніл)циклопропанкарбонової кислоти (94);

2-(3,5-дифтор-4-((5-метил-3-фенілізоксазол-4-іл)метокси)бензилоксі)оцтової кислоти (95);

2-(4-((1-(4-хлорфеніл)-3-метил-1H-піразол-5-іл)метокси)-3,5-дифторбензилоксі)оцтової кислоти (96);

3-(4-((1-(4-хлорфеніл)-3-метил-1H-піразол-5-іл)метокси)-3,5-дифторфеніл)-2-метилпропіонової кислоти (97);

3-(3,5-дифтор-4-((5-метил-3-фенілізоксазол-4-іл)метокси)феніл)-2-метилпропіонової кислоти (98);

3-(4-((1-(4-хлорфеніл)-3-метил-1H-піразол-5-іл)метокси)-3,5-дифторфеніл)-2,2-диметилпропіонової кислоти (99);

2-(6-((1-(4-хлорфеніл)-3-метил-1H-піразол-5-іл)метокси)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-іл)оцтової кислоти (100);

2-(6-((5-метил-3-фенілізоксазол-4-іл)метокси)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-іл)оцтової кислоти (101);

3-(3,5-дифтор-4-((2-метил-4-фенілтіазол-5-іл)метокси)феніл)-2-метилпропіонової кислоти (103);

(R)-3-(4-((1-(4-хлорфеніл)-3-метил-1H-піразол-5-іл)метокси)-3,5-дифторфеніл)-2-метилпропіонової кислоти (104);

(S)-3-(4-((1-(4-хлорфеніл)-3-метил-1H-піразол-5-іл)метокси)-3,5-дифторфеніл)-2-метилпропіонової кислоти (105);

4-(4-((3-метил-1-феніл-1H-піразол-5-іл)метокси)феніл)бутанової кислоти (106);

3-(3,5-дифтор-4-((3-метил-1-феніл-1H-піразол-5-іл)метокси)феніл)пропіонової кислоти (107);

3-(3,5-дифтор-4-((1-(4-фторфеніл)-3-метил-1H-піразол-5-іл)метокси)феніл)пропіонової кислоти (108);

3-(3,5-дифтор-4-((1-феніл-1H-піразол-5-іл)метокси)феніл)пропіонової кислоти (109);

3-(3,5-дифтор-4-((1-(4-метоксифеніл)-3-метил-1H-піразол-5-іл)метокси)феніл)пропіонової кислоти (110);

3-(4-((1-(4-хлорфеніл)-3-метил-1H-піразол-5-іл)метокси)-3,5-дифторфеніл)пропіонової кислоти (111);

3-(3,5-дифтор-4-((1-(4-фторфеніл)-4-метил-1H-піразол-5-іл)метокси)феніл)пропіонової кислоти (112);

3-(4-((4-(4-хлорфеніл)-1,2,3-тіадіазол-5-іл)метокси)-3,5-дифторфеніл)-2,2-дифторпропіонової кислоти (113);

3-(4-((1-(3,4-дифторфеніл)-3-метил-1H-піразол-5-іл)метокси)-3,5-дифторфеніл)пропіонової кислоти (114);

3-(4-((1-(4-хлорфеніл)-3-метил-1H-піразол-5-іл)метокси)-3,5-дифторфеніл)-2-фторпропіонової кислоти (115);

2-(4-((1-(4-хлорфеніл)-3-метил-1H-піразол-5-іл)метокси)-3,5-дифторбензил)циклопропанкарбонової кислоти (116);

3-(4-((1-(4-хлорфеніл)-3-(трифторметил)-1H-піразол-5-іл)метокси)-3,5-дифторфеніл)пропіонової кислоти (117);

3-(4-((1-(4-хлорфеніл)-3-(трифторметил)-1H-піразол-5-іл)метокси)-3,5-дифторфеніл)-2,2-дифторпропіонової кислоти (118);

2-(5-((5-метил-3-фенілізоксазол-4-іл)метокси)-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл)оцтової кислоти (119);

2-(5-((1-(4-хлорфеніл)-3-метил-1H-піразол-5-іл)метокси)-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл)оцтової кислоти (120);

2-(5-((5-метил-3-фенілізоксазол-4-іл)метокси)-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл)пропіонової кислоти (121);

2-(5-((1-(4-хлорфеніл)-3-метил-1H-піразол-5-іл)метокси)-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл)пропіонової кислоти (122);

3-(4-((4-(4-хлорфеніл)-1,2,3-тіадіазол-5-іл)метокси)-3,5-дифторфеніл)пропіонової кислоти (123);

2-(3,5-дифтор-4-((4-феніл-1,2,3-тіадіазол-5-іл)метокси)феніл)циклопропанкарбонової кислоти (124);

2-(3,5-дифтор-4-((3-метил-1-феніл-1H-піразол-5-іл)метокси)феніл)циклопропанкарбонової кислоти (125);

3-(3,5-дифтор-4-((1-феніл-3-(трифторметил)-1H-піразол-5-іл)метокси)феніл)пропіонової кислоти (126);

4-(4-((4-(4-хлорфеніл)-1,2,3-тіадіазол-5-іл)метокси)феніл)-4-оксобутанової кислоти (128);

(E)-4-(4-((4-(4-хлорфеніл)-1,2,3-тіадіазол-5-іл)метокси)феніл)-3-метилбут-2-енової кислоти (130);

(E)-5-(4-((4-(4-хлорфеніл)-1,2,3-тіадіазол-5-іл)метокси)феніл)-3-метилпент-2-енової кислоти (131);

5-(4-((1-(4-хлорфеніл)-3-метил-1H-піразол-5-іл)метокси)феніл)-3-метилпентанової кислоти (132);

4-(4-((1-(4-хлорфеніл)-3-метил-1H-піразол-5-іл)метокси)феніл)-3-метилбутанової кислоти (133);

3-(4-((4-(3,4-дифторфеніл)-1,2,3-тіадіазол-5-іл)метокси)-3,5-дифторфеніл)пропіонової кислоти (134);

3-(4-((1-(3,4-дихлорфеніл)-3-метил-1H-піразол-5-іл)метокси)-3,5-дифторфеніл)пропіонової кислоти (135);

3-(3,5-дифтор-4-((1-(4-ізопропілфеніл)-3-метил-1Н-піразол-5-іл)метокси)феніл)-2-метилпропіонової кислоти (137);

3-(3,5-дифтор-4-((3-метил-1-(4-(трифторметил)феніл)-1Н-піразол-5-іл)метокси)феніл)-2-метилпропіонової кислоти (138);

3-(4-((1-(4-хлорфеніл)-3-метил-1Н-піразол-5-іл)метокси)-3-(трифторметил)феніл)-2-метилпропіонової кислоти (139);

3-(4-((1-(4-карбамоїлфеніл)-3-метил-1Н-піразол-5-іл)метокси)-3,5-дифторфеніл)-2-метилпропіонової кислоти (140);

3-(4-((1-(4-ціанофеніл)-3-метил-1Н-піразол-5-іл)метокси)-3,5-дифторфеніл)-2-метилпропіонової кислоти (141);

3-(4-((1-(2,3-дигідро-1Н-інден-5-іл)-3-метил-1Н-піразол-5-іл)метокси)-3,5-дифторфеніл)-2-метилпропіонової кислоти (142);

3-(4-((1-(4-бутилфеніл)-3-метил-1Н-піразол-5-іл)метокси)-3,5-дифторфеніл)-2-метилпропіонової кислоти (143);

3-(4-((1-(4-етилфеніл)-3-метил-1Н-піразол-5-іл)метокси)-3,5-дифторфеніл)-2-метилпропіонової кислоти (144);

3-(3,5-дифтор-4-((3-метил-1-паратоліл-1Н-піразол-5-іл)метокси)феніл)-2-метилпропіонової кислоти (145);

3-(3,5-дифтор-4-((1-(3-ізопропілфеніл)-3-метил-1Н-піразол-5-іл)метокси)феніл)-2-метилпропіонової кислоти (146);

3-(4-((1-(4-хлорфеніл)-3-метил-1Н-піразол-5-іл)метокси)феніл)-2-метилпропіонової кислоти (147);

3-(4-((1-(3,4-диметилфеніл)-3-метил-1Н-піразол-5-іл)метокси)-3,5-дифторфеніл)-2-метилпропіонової кислоти (148);

3-(4-((1-(3-хлор-4-метилфеніл)-3-метил-1Н-піразол-5-іл)метокси)-3,5-дифторфеніл)-2-метилпропіонової кислоти (149);

3-(4-((1-(3-хлорфеніл)-3-метил-1Н-піразол-5-іл)метокси)-3,5-дифторфеніл)-2-метилпропіонової кислоти (150);

3-(4-((1-(4-етилфеніл)-3-метил-1Н-піразол-5-іл)метокси)-3-фторфеніл)-2-метилпропіонової кислоти (151);

3-(3,5-дифтор-4-((1-феніл-1Н-піразол-5-іл)метокси)феніл)-2-метилпропіонової кислоти (152);

3-(4-((1-(3,5-диметилфеніл)-3-метил-1Н-піразол-5-іл)метокси)-3,5-дифторфеніл)-2-метилпропіонової кислоти (153);

3-(4-((1-(4-хлорфеніл)-1Н-піразол-5-іл)метокси)-3,5-дифторфеніл)-2-метилпропіонової кислоти (154);

3-(4-((1-(4-хлор-3-метилфеніл)-3-метил-1Н-піразол-5-іл)метокси)-3,5-дифторфеніл)-2-метилпропіонової кислоти (155);

3-(4-((1-(4-етилфеніл)-3-метил-1Н-піразол-5-іл)метокси)-3-метилфеніл)-2-метилпропіонової кислоти (156);

3-(4-((1-(4-етилфеніл)-3-(трифторметил)-1Н-піразол-5-іл)метокси)-3,5-дифторфеніл)-2-метилпропіонової кислоти (157);

3-(4-((1-(4-бромфеніл)-3-метил-1Н-піразол-5-іл)метокси)-3,5-дифторфеніл)-2-метилпропіонової кислоти (158);

(R)-3-(4-((1-(4-етилфеніл)-3-метил-1Н-піразол-5-іл)метокси)-3,5-дифторфеніл)-2-метилпропіонової кислоти (159);

(S)-3-(4-((1-(4-етилфеніл)-3-метил-1Н-піразол-5-іл)метокси)-3,5-дифторфеніл)-2-метилпропіонової кислоти (160);

3-(4-((1-(4-етилфеніл)-1Н-піразол-5-іл)метокси)-3,5-дифторфеніл)-2-метилпропіонової кислоти (161);

3-(4-((1-(4-хлорфеніл)-3-етил-1Н-піразол-5-іл)метокси)-3,5-дифторфеніл)-2-метилпропіонової кислоти (162);

3-(4-((1-(4-хлорфеніл)-3-метил-1H-піразол-5-іл)метокси)-3,5-дифторфеніл)-2-етоксипропіонової кислоти (163);

3-(4-((1-(4-хлорфеніл)-3-метил-1H-піразол-5-іл)метокси)-2-метоксифеніл)-2-метилпропіонової кислоти (164);

3-(4-((1-(4-циклогексилфеніл)-3-метил-1H-піразол-5-іл)метокси)-3,5-дифторфеніл)-2-метилпропіонової кислоти (165);

3-(3,5-дифтор-4-((3-метил-1-(4-пропілфеніл)-1H-піразол-5-іл)метокси)феніл)-2-метилпропіонової кислоти (166);

2-(5-((1-(4-хлорфеніл)-3-метил-1H-піразол-5-іл)метокси)-6-фтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл)оцтової кислоти (167);

3-(4-((1-(4-хлорфеніл)-3-метил-1H-піразол-5-іл)метокси)-3-фторфеніл)-2-метилпропіонової кислоти (169);

3-(4-((1-(4-хлорфеніл)-3-метил-1H-піразол-5-іл)метокси)-3-метилфеніл)-2-метилпропіонової кислоти (170);

3-(4-((1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-3-метил-1H-піразол-5-іл)метокси)-3,5-дифторфеніл)-2-метилпропіонової кислоти (171);

3-(4-((1-(4-хлорфеніл)-3-метил-1H-піразол-5-іл)метокси)-3-метоксифеніл)-2-метилпропіонової кислоти (173);

3-(3,5-дихлор-4-((1-(4-хлорфеніл)-3-метил-1H-піразол-5-іл)метокси)феніл)-2-метилпропіонової кислоти (174);

3-(3,5-дифтор-4-((5-метил-2-фенілфуран-3-іл)метокси)феніл)-2-метилпропіонової кислоти (177);

3-(4-((1-(4-хлорфеніл)-3-(трифторметил)-1Н-піразол-5-іл)метокси)-3,5-дифторфеніл)-2-метилпропіонової кислоти (178);

3-(4-((1-(4-хлорфеніл)-3-метил-1Н-піразол-5-іл)метоксі)-2-етилфеніл)пропіонової кислоти (179);

2-(5-((1-(4-хлорфеніл)-3-(трифторметил)-1Н-піразол-5-іл)метокси)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл)оцтової кислоти (180);

2-(5-((1-(2,3-дигідро-1Н-інден-5-іл)-3-метил-1Н-піразол-5-іл)метокси)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл)оцтової кислоти (181);

2-(5-((1-(4-етилфеніл)-3-метил-1H-піразол-5-іл)метокси)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл)оцтової кислоти (182);

3-(3,5-дифтор-4-((3-метил-1-феніл-1Н-піразол-5-іл)метокси)феніл)-2-метилпропіонової кислоти (183);

2-(6-((1-(4-етилфеніл)-3-метил-1Н-піразол-5-іл)метокси)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл)оцтової кислоти (184);

3-(3,5-дифтор-4-((3-метил-1-(піридин-2-іл)-1Н-піразол-5-іл)метокси)феніл)-2-метилпропіонової кислоти (185);

3-(4-((1-(4-хлорфеніл)-3-метил-1Н-піразол-5-іл)метокси)феніл)-3-метилбутанової кислоти (186);

3-(4-((1-(4-етилфеніл)-3-метил-1Н-піразол-5-іл)метокси)феніл)-3-метилбутанової кислоти (187);

4-(4-((1-(4-хлорфеніл)-3-метил-1Н-піразол-5-іл)метокси)феніл)бутанової кислоти (188);

4-(4-((1-(4-хлорфеніл)-3-метил-1Н-піразол-5-іл)метокси)-3,5-дифторфеніл)бутанової кислоти (189);

4-(4-((1-(4-етилфеніл)-3-метил-1Н-піразол-5-іл)метокси)феніл)бутанової кислоти (190);

4-(4-((1-(4-етилфеніл)-3-метил-1Н-піразол-5-іл)метокси)-3,5-дифторфеніл)бутанової кислоти (191);

4-(4-((1-(4-хлорфеніл)-3-метил-1Н-піразол-5-іл)метокси)феніл)-2-метилбутанової кислоти (192);

4-(4-((1-(4-етилфеніл)-3-метил-1Н-піразол-5-іл)метокси)феніл)-2-метилбутанової кислоти (193);

3-(4-((1-(4-хлорфеніл)-3-метил-1Н-піразол-5-іл)метокси)-3-метоксифеніл)пропіонової кислоти (194);

3-(4-((1-(4-хлорфеніл)-3-метил-1Н-піразол-5-іл)метокси)-3-фтор-2-метилфеніл)пропіонової кислоти (195);

3-(4-((1-(4-хлорфеніл)-3-метил-1Н-піразол-5-іл)метоксі)-2-етил-3-фторфеніл)пропіонової кислоти (196);

3-(4-((1-(4-хлорфеніл)-3-метил-1Н-піразол-5-іл)метокси)-2,3-диметилфеніл)пропіонової кислоти (197);

3-(4-((1-(4-хлорфеніл)-1Н-піразол-5-іл)метокси)-3-фтор-2-метилфеніл)пропіонової кислоти (198);

3-(4-((1-(4-хлорфеніл)-1Н-піразол-5-іл)метокси)-2,3-диметилфеніл)пропіонової кислоти (199);

3-(4-((3-(4-хлорфеніл)-5-метилізоксазол-4-іл)метокси)-2,3-диметилфеніл)пропіонової кислоти (200);

3-(4-((1-(4-етилфеніл)-3-метил-1Н-піразол-5-іл)метокси)-2,3-диметилфеніл)пропіонової кислоти (201);

3-(4-((1-(4-етилфеніл)-1Н-піразол-5-іл)метокси)-2,3-диметилфеніл)пропіонової кислоти (202);

3-(4-((1-(4-хлорфеніл)-3-метил-1Н-піразол-5-іл)метокси)-5,6,7,8-тетрагідронафталін-1-іл)пропіонової кислоти (203) і

3-(7-((1-(4-хлорфеніл)-3-метил-1Н-піразол-5-іл)метокси)-2,3-дигідро-1Н-інден-4-іл)пропіонової кислоти (207);

або її фармацевтично прийнятна сіль.

26. Композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-25 і фармацевтично прийнятний носій.

27. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-25 для одержання лікарського засобу для лікування у ссавця захворювання або стану, вибраного із групи, що складається з діабету типу І, діабету типу II і метаболічного синдрому, або для стимулювання вироблення інсуліну або зниження рівня глюкози у крові у ссавця, або для модуляції активності GPR120 у клітині.

28. Застосування за п. 27, де зазначене захворювання являє собою діабет типу II.

29. Застосування за п. 27, де лікарський засіб призначений для стимуляції вироблення інсуліну у ссавця.

30. Застосування за п. 27, де лікарський засіб призначений для зниження рівня глюкози в крові у ссавця.

31. Застосування за п. 27, де зазначений ссавець являє собою людину.

32. Сполука за будь-яким з пп. 1-25, призначена для застосування у лікуванні діабету типу І, діабету типу II, метаболічного синдрому, для стимуляції вироблення інсуліну або зниження рівня глюкози у крові або їх комбінацій.

Текст

Реферат: Запропоновані арильні агоністи GPR120. Зазначені сполуки придатні для лікування метаболічних захворювань, включаючи діабет типу II і захворювання, пов'язані з недостатнім глікемічним контролем. UA 107917 C2 (12) UA 107917 C2 UA 107917 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Цукровий діабет можна розділити на два клінічні синдроми - цукровий діабет Типу I і Типу II. Діабет типу I, або інсулінозалежний цукровий діабет, являє собою хронічне аутоімунне захворювання, що характеризується масовою загибеллю бета-клітин острівців Лангерганса підшлункової залози (що тут і далі називаються "клітинами острівців підшлункової залози" або "острівковими клітинами"), що виробляють інсулін. У міру того, як зазначені клітини поступово руйнуються, кількість інсуліну, що декретується, знижується, приводячи в остаточному підсумку до гіперглікемії (ненормально високому рівню глюкози в крові), коли кількість, що декретується, падає нижче рівня, необхідного для підтримки еуглікемії (нормального рівня глюкози в крові). Хоча точний пусковий механізм зазначеної імунної відповіді невідомий, у пацієнтів, що страждають діабетом Типу I, спостерігаються високі рівні антитіл до бета-клітин підшлункової залози (тут і далі "бета-клітини"). Однак не у всіх пацієнтів з високими рівнями зазначених антитіл розвивається діабет Типу I. Діабет Типу II, або інсулінонезалежний цукровий діабет, розвивається, коли порушена нормальна відповідь на інсулін у клітин м'язів, жирової тканини і печінки. Зазначена порушена відповідь (що називається інсулінорезистентністю) може бути обумовлена зменшеним числом рецепторів інсуліну на зазначених клітинах, або дисфункцією шляхів передачі сигналу в зазначених клітинах, або обома цими причинами. Спочатку бета-клітини компенсують зазначену інсулінорезистентність збільшенням виділення інсуліну. Згодом зазначені клітини виявляються не в змозі виробляти досить інсуліну для підтримки нормальних рівнів глюкози, що вказує на розвиток діабету Типу II (Kahn SE, Am J Med (2000) 108 Suppl 6a, 2S-8S). Гіперглікемія натще, характерна для діабету типу II, спостерігається як наслідок сукупності уражень, що викликаються інсулінорезистентністю і дисфункцією бета-клітин. Зазначене порушення бета-клітин включає два компоненти: перший компонент, підвищення базального вивільнення інсуліну (спостерігається в присутності низьких концентрацій глюкози, що не стимулюють), спостерігається на ранніх стадіях предіабетичного ожиріння та інсулінорезистентності, а також при діабеті Типу II. Другим компонентом є нездатність збільшення вивільнення інсуліну понад уже підвищене базальне вивільнення у відповідь на гіперглікемічний вплив. Описане ураження відсутнє на стадії предіабету і виникає, вказуючи на перехід від нормоглікемічних інсулінорезистентних станів до явного діабету. У цей час не існує способів лікування діабету. Традиційні способи лікування діабету дуже обмежені і спрямовані на спробу контролювати рівні глюкози в крові з метою мінімізації або відстрочки ускладнень. Сучасні способи лікування націлені або на інсулінорезистентність (метформін, тіазолідиндіони ("ТЗД")), або на вивільнення інсуліну з бета-клітин (сульфонілсечовини, ексенатид). Сульфонілсечовини та інші сполуки, що діють завдяки деполяризації бета-клітин, мають як побічний ефект гіпоглікемію, оскільки вони викликають секрецію інсуліну незалежно від рівнів глюкози в кровотоці. Один зі схвалених лікарських засобів, Баєта (ексенатид), стимулює секрецію інсуліну тільки в присутності високої концентрації глюкози, але він недоступний для перорального застосування і повинен вводитися за допомогою ін'єкцій. Янувія (сітагліптин) являє собою інший недавно схвалений лікарський засіб, що підвищує рівні в крові гормонів інкретину, які можуть збільшувати секрецію інсуліну, зменшувати секрецію глюкагону і мають інші, менш добре описані дії. Однак Янувія та інші інгібітори дипептидилпептидаз IV можуть також впливати на рівні інших гормонів і пептидів у тканинах, і довгочасні наслідки зазначеної ще ширшої дії дотепер не повністю вивчені. Існує незадоволена потреба в лікарських засобах для перорального застосування, що стимулюють секрецію інсуліну глюкозо залежним чином. Прогресуюча інсулінорезистентність і загибель бета-клітин підшлункової залози, що секретують інсулін, є основними характеристиками діабету Типу II. У нормі відхилення чутливості до інсуліну м'язів і жирової тканини компенсується збільшенням секреції інсуліну бета-клітинами. Однак втрата функції бета-клітин і їх масова загибель приводять до інсулінової недостатності та діабету (Kahn BB, Cell 92:593-596, 1998; Cavaghan MK, et al., J Clin Invest 106:329-333, 2000; Saltiel AR, Cell 104:517-529, 2001; Prentki M and Nolan CJ, J Clin Invest 116:1802-1812 (2006); і Kahn SE, J Clin Endicrinol Metab 86:4047-4058, 2001). Гіперглікемія додатково прискорює ослаблення функції бета-клітин (UKPDS Group, JAMA 281:2005-2012, 1999; Levy J, et al., Diabetes Med 15:290-296, 1998; and Zhou YP, et al., J Biol Chem 278:51316-23, 2003). Деякі гени, алельна варіація в яких пов'язана з підвищеним ризиком розвитку діабету Типу II, експресовані селективно в бета-клітинах (Bell GI and Polonsky KS, Nature 414:788-791 (2001); Saxena R, et al., Science (2007) Apr 26; і Valgerdur Steinthorsdottir, et al., Nature Genetics (2007) Apr 26). Секреція інсуліну бета-клітинами острівців підшлункової залози обумовлена підвищеними рівнями глюкози в крові. Глюкоза надходить у бета-клітини в першу чергу за допомогою селективного переносника GLUT2 бета-клітин і печінки (Thorens B, Mol Membr Biol 2001 Oct 1 UA 107917 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Dec;18(4):265-73). Опинившись у клітині, глюкоза зазнає фосфорилювання під дією глюкокінази, яка являє собою основний чутливий до глюкози елемент у бета-клітині, оскільки вона каталізує необоротну стадію метаболізму глюкози, що лімітує (Matschinsky FM, Curr Diab Rep 2005 Jun;5(3):171-6). Швидкість вироблення глюкозо-6-фосфату під дією глюкокінази залежить від концентрації глюкози навколо бета-клітини, і тому зазначений фермент забезпечує пряму залежність між рівнем глюкози у крові і загальною швидкістю окиснення глюкози в клітині. Мутації, що зачіпають глюкокіназу, приводять до відхилень у глюкозозалежній секреції інсуліну у людини, що є додатковим підтвердженням того, що зазначений представник сімейства гексокіназ відіграє ключову роль у відповіді острівців на глюкозу (Gloyn AL, et al., J Biol Chem 2005 Apr 8;280(14):14105-13, Epub 2005 Jan 25). Низькомолекулярні активатори глюкокінази підсилюють секрецію інсуліну і можуть забезпечувати шлях терапевтичного застосування ролі зазначеного ферменту (Guertin KR and Grimsby J, Curr Med Chem 2006;13(15):1839-43; і Matschinsky FM, et al., Diabetes 2006 Jan;55(1):1-12) при діабеті. Метаболізм глюкози за рахунок гліколізу і мітохондріального окисного фосфорилювання в остаточному підсумку приводить до вироблення АТФ, при цьому кількість АТФ, що продукується бета-клітинами, прямо пов'язане з концентрацією глюкози, що впливає на бета-клітини. Глюкозозалежна секреція інсуліну бета-клітинами залежить від безлічі нейротрансміттерів і стерпних з кров'ю гормонів, а також місцевих, внутрішньоострівкових факторів. Активація ЦНС вагусної іннервації острівців може приводити до вивільнення малих молекул, таких як ацетилхолін, і пептидів, таких як вазоактивний інтестінальний поліпептид (ВІП), гастринвивільнюючий пептид (ГВП) і пептид, що активує аденілатциклазу гіпофіза (PACAP). Активація фосфоліпази C ацетилхоліном за допомогою Gαq-сполученого мускаринового рецептора GPCR 2+ M3 приводить до вивільнення Ca із внутрішньоклітинного пулу (Gilon P and Henquin JC, Endocr + Rev 2001 Oct;22(5):565-604). Холінергічні агоністи також приводять до деполяризації тонкої Na залежної плазматичної мембрани, яка може протікати поряд з ініційованою глюкозою деполяризацією з посиленням вивільнення інсуліну (Gilon P and Henquin JC, Endocr Rev 2001 Oct;22(5):565-604). Кожний з ВІП і PACAP зв'язується з частково повторюваним набором Gαсполучених GPCR (PAC1, VIPR1 і VIPR2) на бета-клітинах, що приводить до стимуляції аденілатциклази і збільшенню рівня внутрішньоклітинної цАМФ (Filipsson K, et al., Diabetes 2001 Sep;50(9):1959-69; Yamada H, et al., Regul Pept 2004 Dec 15;123(1-3):147-53; і Qader SS, et al., Am J Physiol Endocrinol Metab 2007 May;292(5):E1447-55). Інкретинові гормони, такі як глюкагоноподібний пептид (ГПП-1) і глюкозозалежний інсулінотропний поліпептид (ГІП, також відомий як гастроінгібіторний поліпептид) також зв'язуються зі специфічними Gальфаs-сполученими рецепторами GPCR на поверхні острівкових клітин, включаючи бета-клітини, і підвищують кількість внутрішньоклітинної цАМФ (Drucker DJ, J Clin Invest 2007 Jan;117(1):24-32). Хоча рецептори зазначених гормонів присутні в інших клітинах і тканинах, загальна сумарна дія зазначених пептидів, очевидно, сприятлива для контролю метаболізму глюкози в організмі (Hansotia T, et al., J Clin Invest 2007 Jan;117(1):14352, Epub 2006 Dec 21). ГІП і ГПП-1 виробляються і секретуються K- і L-клітинами кишечнику, відповідно, при цьому зазначені пептидні гормони вивільняються у відповідь на приймання їжі як завдяки безпосередній дії живильних речовин у просвіті кишки, так і шляхом нервової стимуляції, що виникає в результаті проковтування їжі. ГІП і ГПП-1 мають короткі періоди напівжиття в кровотоці у людини завдяки дії протеази дипептидилпептидази IV (ДППIV), при цьому інгібітори зазначеної протеази можуть знижувати рівень глюкози в крові завдяки їхній здатності підвищувати рівні активних форм інкретинових пептидів. Зниження рівня глюкози, яке може бути отримане за допомогою інгібіторів ДППIV, однак, трохи обмежене, оскільки зазначені лікарські засоби залежать від ендогенного вивільнення інкретинових гормонів. Пептиди (наприклад, ексенатид (Баета)) і пептидні кон'югати, які зв'язуються з рецепторами ГІП і ГПП-1, але стійкі до розщеплення сироватковою протеазою, також можуть суттєво знижувати глюкозу в крові (Gonzalez C, et al., Expert Opin Investig Drugs 2006 Aug;15(8):887-95), але зазначені міметики інкретину необхідно вводити за допомогою ін'єкцій, і вони схильні викликати високий відсоток випадків нудоти і тому не є ідеальними варіантами лікування для масового застосування у людей, що страждають діабетом Типу II. Клінічна успішність інгібіторів ДППIV і міметиків інкретину, хоча й далека від ідеалу, вказує на потенційну застосовність сполук, що збільшують активність інкретину в крові. Деякі дослідження показали, що чутливість бета-клітин до ГІП зменшується при діабеті Типу II (Nauck MA, et al., J Clin Invest 91:301-307 (1993); і Elahi D, et al., Regul Pept 51:63-74 (1994)). Відновлення зазначеної чутливості (Meneilly GS, et al., Diabetes Care 1993 Jan;16(1):110-4) може бути перспективним шляхом поліпшення функції бетаклітин in vivo. Оскільки підвищена активність інкретину чинить позитивний ефект на глюкозозалежну 2 UA 107917 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 секрецію інсуліну і, можливо, інші механізми, що приводять до зниження глюкози в крові, також становить інтерес вивчення терапевтичних підходів до збільшення вивільнення інкретину з кишкових клітин K і L. Очевидно, секреція ГПП-1 при діабеті Типу II ослаблена (Vilsboll T, et al., Diabetes 50:609-613), тому посилення вивільнення інкретину може полегшувати зазначений компонент порушення метаболізму. Живильні речовини, такі як глюкоза і жир, у просвіті кишечнику викликають секрецію інкретину при взаємодії з апікальними рецепторами (Vilsboll T, et al., Diabetes 50:609-613). Вивільнення ГПП-1 і ГІП також може бути результатом нервової стимуляції; ацетилхолін і ГВП можуть підсилювати вивільнення інкретину, приблизно аналогічно дії зазначених нейротрансміттерів на бета-клітини відносно секреції інсуліну (Brubaker P, Ann N Y Acad Sci 2006 Jul;1070:10-26; і Reimann F, et al., Diabetes 2006 Dec;55(Suppl 2):S78-S85). Соматостатин, лептин і вільні жирні кислоти також, очевидно, модулюють секрецію інкретину (Brubaker P, Ann N Y Acad Sci 2006 Jul;1070:10-26; і Reimann F, et al., Diabetes 2006 Dec;55(Suppl 2):S78-S85). Однак дотепер не знайдений спосіб селективного впливу на зазначені шляхи, що сприяє секреції інкретину з досягненням терапевтичної користі. Існує потреба в лікарських засобах для перорального введення, що стимулюють секрецію інкретину при лікуванні діабету. Інкретини також можуть збільшувати швидкість проліферації бета-клітин і зменшувати швидкість апоптоза бета-клітин у моделях на тваринах (Farilla L, et al., Endocrinology 2002 Nov;143(11):4397-408) і острівцях людини in vitro (Farilla L, et al., Endocrinology 2003 Dec;144(12):5149-58). Підсумком зазначених змін є збільшення числа бета-клітин і маси острівців, яке повинно передбачати підвищену секреторну здатність інсуліну, що є іншим завданням протидіабетичної терапії. Також було показано, що ГПП-1 захищає острівці від руйнівної дії таких агентів, як стрептозотоцин, шляхом блокування апоптозу (Li Y, et al., J Biol Chem 2003 Jan 3;278(1):471-8). Циклін D1, ключовий регулятор протікання клітинного циклу, підвищувально регулюється ГПП-1, при цьому інші агенти, що збільшують активність цАМФ і ПКА, також виявляють аналогічну дію (Friedrichsen BN, et al., J Endocrinol 2006 Mar;188(3):48192; and Kim MJ, et al., J Endocrinol 2006 Mar;188(3):623-33). Збільшена транскрипція гена цикліну D1 спостерігається у відповідь на фосфорилювання ПКА транскрипційних факторів CREB (цАМФ-залежний елемент зв'язування) (Hussain MA, et al., Mol Cell Biol 2006 Oct;26(20):7747-59). Існує потреба в лікарських засобах для перорального введення бета-клітин, що збільшують число, і масу острівців при лікуванні діабету. Рецептори, сполучені з G-Білком (GPCR) являють собою рецептори на поверхні клітини, які відіграють важливу фізіологічну роль у вигляді трансдукції і ампліфікації позаклітинних сигналів, таких як гормони, фактори росту, нейротрансміттери і фізіологічно активні речовини. GPCR 2+ пов'язані зі змінами внутрішньоклітинної концентрації Ca , а також зі збільшенням внутрішньоклітинної концентрації інозитол-1,4, 5-трифосфату (ІФ3). Зазначені вторинні месенджери служать для фокусування подій передачі сигналу і стимуляції інших шляхів. Отже, GPCR являють собою терапевтично важливий клас мішеней у фармацевтичній промисловості. GPR120 представляє собою GPCR для ненасичених довголанцюгових вільних жирних кислот (ВЖК) і широко експресований у легенях, кишечнику, адипоцитах і смакових клітинах, а також в ентероендокринних лініях клітин, таких як STC-1 і Glutag (Hirasawa et al., Nature Medicine 2005 Jan; 11: 90-94; і Iakoubov et al., Endocrinology 2007 Mar; 148(3): 1089-1098; і Katsuma et al., J. Biol. Chem. 2005 May; 280:19507-19515; Matsumura et al., Biomed. Res. 2007 2+ Feb; 28(1) 49-55). Стимуляція GPR120 під дією ВЖК збільшує вивільнення Ca з внутрішньоклітинного пулу, вказуючи на те, що GPR120 являє собою Gαq-сполучений рецептор. GPR120 опосередковує дію ненасичених довголанцюгових вільних жирних кислот на стимуляцію секреції ГПП-1 і холецистокініну (ХЦК), підвищує рівень інсуліну в плазмі, активацію каскаду регульованої позаклітинними сигналами кінази (ERK), проліферацію β-клітин підшлункової залози, інгібування індукованого сироватковою недостатністю апоптозу і адипогенезу (Katsuma et al., J. Biol. Chem. 2005 May; 280:19507-19515; і Rayasam et al., Expert Opin. Ther. Targets 2007 May; 11(5): 661-671; і Tanaka et al., Naunyn Schmiedeberg Arch Pharmacol 2008 Jun; 377(4-6):515-22; і Gotoh et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2007 Mar; 354(2): 591-597). Було показано, що вільні жирні кислоти є лігандами недавно ідентифікованих "сирітських" GPCR (Rayasam et al., Expert Opin Ther Targets 2007 May;11(5):661-671). GPR120 має загальну з іншими рецепторами жирних кислот лігандоспецифічність, та існує потреба розробки низькомолекулярних агентів, що представляють собою специфічні модулятори функції GPR120. Зокрема, GPR120 являє собою перспективну мішень для лікування діабету, ожиріння і метаболічного синдрому з урахуванням значної ролі ГПП-1 і ХЦК у секреції інсуліну, випорожненні шлунку і контролі харчового апетиту. 3 UA 107917 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Короткий опис винаходу Запропоновані нові сполуки-агоністи рецептора GPR120, способи одержання зазначених сполук і синтезовані споріднені проміжні сполуки та композиції. Нові сполуки-агоністи рецептора GPR120 придатні для лікування діабету та інших споріднених захворювань, включаючи метаболічний синдром, дисліпідемію, інсулінорезистентність і ускладнення при діабеті. Зазначені агоністи включають сполуки Формули (A)-(D) і (I)-(XIV) і фармацевтично прийнятні солі зазначених сполук. Також запропоновані способи лікування таких захворювань, як діабет Типу II, та інших захворювань і станів із застосуванням однієї або більше зазначених сполук або композицій, як докладніше описано нижче. У цьому винаході також запропоновані способи підвищення 2+ внутрішньоклітинних рівнів Ca із застосуванням однієї або більше сполук згідно з цим описом. Крім того, зазначені сполуки можна застосовувати для стимуляції вироблення інсуліну та стимуляції секреції інсуліну, глюкагоноподібного пептиду 1 (ГПП-1) і глюкозозалежного інсулінотропного поліпептиду (ГІП) у ссавця, зокрема, у людини. Крім того, сполуки згідно з цим описом придатні для зниження глюкози в крові при введенні ссавцеві, що потребує лікування для зниження рівня глюкози в крові. Докладний опис винаходу У цьому описі використані загальноприйняті скорочення, якщо не визначене інше: AcOH: оцтова кислота; n-BuLi: н-бутиллітій; Cs2CO3: карбонат цезію; CH2Cl2 або ДХМ: дихлорметан; CH3MgI: метилмагніййодид; CuCl2: хлорид міді; DAST: (диетиламіно)сірки трифторид; DEAD: диетилазодикарбоксилат; DIBAL: диізобутилалюмінію гідрид; ДІПЕА: диізопропілетиламін; ДМФА: диметилформамід; DMSO: диметилсульфоксид; Et3N: триетиламін; EtOAc: етилацетат; EtOH: етанол; г: грам(и); год.: година; H2: водень; HBr: бромоводень; HCl: хлороводень; H2O: вода; H2O2: пероксид водню; ВЕРХ: високоефективна рідинна хроматографія; KCN: ціанід калію; LHMDS: гексаметилдисілазид літію; LiAlH4: алюмогідрид літію; LiOH: гідроксид літію; M: молярний; MeCN: ацетонітрил; MeI: метилйодид; MeOH: метанол; MgSO 4: сульфат магнію; MgCO3: карбонат магнію; мг: міліграм; MsCl: мезилхлорид; ммоль: мілімоль; мл: мілілітр; гідросульфіт натрію; мХПБК: позначка-хлорпербензойна кислота; N: нормальність; N2: азот; Na2CO3: карбонат натрію; NaHCO3: бікарбонат натрію; NaNO2: нітрит натрію; NaOH: гідроксид натрію; Na2S2O3: бісульфат натрію; Na2SO4: сульфат натрію; NBS: N-бромсукцинімід; NH4Cl: хлорид амонію; NH4OAc: ацетат амонію; ЯМР: ядерний магнітний резонанс; Pd/C: палладій на вугіллі; PPh3: трифенілфосфін; iPrOH: ізопропіловий спирт; SOCl2: тіонілхлорид; ТГФ: тетрагідрофуран; ТШХ: тонкошарова хроматографія; мкл: мікролітр. Якщо не зазначено інше, наступні терміни, що використовуються в описі та формулі винаходу, мають значення, наведені нижче. "Алкіл" відноситься до одновалентних насичених аліфатичних вуглеводневим груп, що містять від 1 до 10 атомів вуглецю, і, у деяких з варіантів реалізації, від 1 до 6 атомів вуглецю. "Cu-v алкіл" відноситься до алкільних груп, що містять від u до v атомів вуглецю. Зазначений термін включає, наприклад, лінійні та розгалужені вуглеводневі групи, такі як метил (CH 3-), етил (CH3CH2-), н-пропіл (CH3CH2CH2-), ізопропіл ((CH3)2CH-), н-бутил (CH3CH2CH2CH2-), ізобутил ((CH3)2CHCH2-), втор-бутил ((CH3)(CH3CH2)CH-), т-бутил ((CH3)3C-), н-пентил (CH3CH2CH2CH2CH2-) і неопентил ((CH3)3CCH2-). "Заміщений алкіл" і "заміщений Cu-v алкіл" відноситься до алкільної групи, що містить від 1 до 5, і, у деяких з варіантів реалізації, від 1 до 3 або від 1 до 2 замісників, обраних з групи, що складається з алкенілу, заміщеного алкенілу, алкінілу, заміщеного алкінілу, алкокси, заміщеного алкокси, ацилу, ациламіно, ацилокси, аміно, заміщеного аміно, амінокарбонілу, амінотіокарбонілу, амінокарбоніламіно, амінотіокарбоніламіно, амінокарбонілокси, аміносульфонілу, аміносульфонілокси, аміносульфоніламіно, амідино, арилу, заміщеного арилу, арилокси, заміщеного арилокси, арилтіо, заміщеного арилтіо, азидо, карбоксилу, складноефірного карбоксилу, (складноефірний карбоксил)аміно, (складноефірний карбоксил)окси, ціано, циклоалкілу, заміщеного циклоалкілу, циклоалкілокси, заміщеного циклоалкілокси, циклоалкілтіо, заміщеного циклоалкілтіо, гуанідино, заміщеного гуанідино, галогену, гідрокси, гідроксиаміно, алкоксиаміно, гідразино, заміщеного гідразино, гетероарилу, заміщеного гетероарилу, гетероарилокси, заміщеного гетероарилокси, гетероарилтіо, заміщеного гетероарилтіо, гетероциклу, заміщеного гетероциклу, гетероциклілокси, заміщеного гетероциклілокси, гетероциклілтіо, заміщеного гетероциклілтіо, нітро, спіроциклоалкілу, SO 3H, заміщеного сульфонілу, сульфонілокси, тіоацилу, тіоцианату, тіолу, алкілтіо і заміщеного алкілтіо, причому зазначені замісники такі, як визначено в цьому описі. "Алкеніл" відноситься до лінійної або розгалуженої вуглеводневої групи, що містить від 2 до 10 атомів вуглецю, і, у деяких з варіантів реалізації, від 2 до 6 атомів вуглецю або від 2 до 4 4 UA 107917 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 атомів вуглецю, що й містить щонайменше один центр вінільної ненасиченості (>C=C

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

Aryl gpr120 receptor agonists and uses thereof

Автори російською

Ma, Jingyuan, Novack, Aaron, Nashashibi, Imad, Pham, Phuongly, Rabbat, Christopher J., Song, Jiangao, Shi, Dong Fang, Zhao, Zuchun, Choi, Yun-Jung, Chen, Xin

МПК / Мітки

МПК: C07D 333/16, A61P 3/10, C07D 285/06, C07D 263/32, C07D 231/12, C07D 277/24, A61K 31/41, C07D 233/64, C07D 307/42, C07D 409/04, C07D 261/08, C07D 249/06

Мітки: арильний, gpr120, агоніст, рецептора, застосування

Код посилання

<a href="https://ua.patents.su/103-107917-arilnijj-agonist-receptora-gpr120-ta-jjogo-zastosuvannya.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Арильний агоніст рецептора gpr120 та його застосування</a>

Подібні патенти