Карбоніламінопіролпіразоли – потужні інгібітори кінази

1. Сполука формули І 2 (19) 1 3 С6алкоксил), -(С1-С6алкілен)m-(СОNRjRk), де кожний Rj та Rk незалежно - Н або С1-С3алкіл, -(С1С3алкілен)m-(С3-С6циклоалкіл) та -(С1-С3алкілен)m(3-6-членний гетероцикліл), та R10 необов'язково надалі заміщено 1-3 групами, вибраними з наступного: галогенід, -ОН, оксо та С1-С3алкіл, за умови, що, коли R4 є -B-CH(R10)R9, В є NH або СН2 та R9 незаміщений -СН3 або незаміщений феніл, R10 не є незаміщеним СН3; кожний R незалежно вибрано з наступного: метил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, ізобутил, С5-С8алкіл, С2-С8алкеніл, С2-С8алкініл, -(С1С3алкілен)m-(С3-С12циклоалкіл), -(С1-С3алкілен)mфеніл, -(С1-С3алкілен)m-(5-12-членний гетероарил), -(С1-С3алкілен)m-(3-12-членний гетероцикліл), -(С1С3алкілен)m-(С3-С12ненасичений неароматичний карбоцикліл), -(С1-С6перфлуоралкіл), -(С1С3алкілен)m-галогенід, -(С1-С3алкілен)m-СN, -(С1С3алкілен)m-C(O)Ra, -(С1-С3алкілен)m-С(О)ORа, (С1-С3алкілен)m-C(O)NRaRb, -(С1-С3алкілен)m-ORа, (С1-С3алкілен)m-OC(O)Ra, -(С1-С3алкілен)mOC(O)NRaRb, -(С1-С3алкілен)m-O-S(O)Ra, -(С1С3алкілен)m-OS(O)2Ra, -(С1-С3алкілен)mOS(O)2NRaRb, -(С1-С3aлкiлeн)m-OS(O)NRaRb, -(С1С3алкілен)m-NО2, -(С1-С3алкілен)m-NRaRb -(С1С3aлкiлeн)m-N(Ra)C(O)Rb, -(С1-С3aлкiлeн)mN(Ra)C(O)ORb, -(С1-С3алкілен)m-N(Rc)C(O)NRaRb, (С1-С3алкілен)m-N(Ra)S(O)2Rb, -(С1-С3алкілен)mN(Ra)S(O)Rb, -(С1-С3алкілен)m-SRa, -(С1С3алкілен)m-S(O)Ra, -(С1-С3алкілен)m-S(О)2Rа, -(С1С3алкілен)m-S(O)NRaRb, -(С1-С3алкілен)ma b S(O)2NR R , -(С1-С3алкілен)m-O-(С1-С3алкілен)mNRaRb та -(С1-С3алкілен)m-NRa-(С1-С3алкілен)-ОRb; названий С3-С12циклоалкіл, названий феніл, названий 3-12-членний гетероцикліл та названий 512-членний гетероарил незалежно необов'язково далі заміщено 1-3 групами, вибраними з наступного: -F, С1-С3алкіл, С1-С3перфлуоралкіл та оксо; кожний Ra, Rb та Rc незалежно - Н, С1-С8алкіл, С2С8алкеніл, -(С1-С3алкілен)m-(С3-С8циклоалкіл), (С1-С3алкілен)m-(С3-С8циклоалкеніл), С2-С8алкініл, -(С1-С3алкілен)m-феніл, -(С1-С3алкілен)m-(5-7членний гетероарил) або -(С1-С3алкілен)m-(3-8членний гетероцикліл), та кожний Ra, Rb та Rc незалежно необов'язково далі заміщено 1-3 групами, вибраними з наступного: галогенід, гідроксил, -CN, С1-С6алкіл, С1-С6перфлуоралкіл, С1-С6алкоксил та С1-С6алкіламіно; або, якщо вони зв'язані з одним і тим же нітрогеном, Ra та Rb необов'язково можуть формувати кільце, вибране з -(5-7-членного гетероарилу) та -(3-8-членного гетероциклілу), та назване кільце необов'язково надалі заміщено 1-3 групами, вибраними з наступного: галогенід, гідроксил, -CN, С1-С6алкіл, С1-С6перфлуоралкіл, С1С6алкоксил та С1-С6алкіламіно; кожний Rt незалежно - Н або С1-С3алкіл; кожний R1, R5, R7 та R9 незалежно необов'язково далі заміщено 1-6 групами, вибраними з оксо та Rx; кожний Rx незалежно - етил, т-бутил або R; кожний L незалежно - двовалентний радикал, вибраний з наступного: -(С1-С3алкілен)m-(С3С7циклоалкілен)-, -(С2-С8алкенілен)-, -(С2С8алкінілен)-, -O-(С1-С3алкілен)m- та -NH-(С1С3алкілен)m-; 92047 4 кожний L1 незалежно - двовалентний радикал, вибраний з наступного: -(С1-С3алкілен)-, -О-, -(С1С3алкілен)-О-, -N(Rt)- та -(С1-С3алкілен)-N(Rt)-; та кожне m незалежно дорівнює 0 або 1; або її фармацевтично прийнятна сіль. 2. Сполука за п.1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де R2 - незаміщений метил та R3 - незаміщений метил. 3. Сполука за п.2 або її фармацевтично прийнятна сіль, де R1 вибрано з наступного: С1-С8алкіл, -(С1С3алкілен)m-феніл, -(С3-С7циклоалкілен)-феніл, (С1-С3алкілен)m-(С3-С12циклоалкіл), -(С3С7циклоалкілен)-(С3-С12циклоалкіл), -(С1С3алкілен)m-(С3-С12ненасичений неароматичний карбоцикліл), -(С3-С7циклоалкілен)-(С3С12ненасичений неароматичний карбоцикліл) -(С1С3алкілен)m-(5-10-членний гетероарил), -(С3С7циклоалкілен)-(5-10-членний гетероарил), -(С1С3алкілен)m-(3-10-членний гетероцикліл) та -(С3С7циклоалкілен)-(3-10-членний гетероцикліл), та R1 необов'язково надалі заміщено 1-6 групами, вибраними з наступного: С1-С3алкіл, -(С1С3алкілен)m-(С3-С5циклоалкіл), -(С1-С3алкілен)m-(36-членний гетероцикліл, необов'язково далі заміщений 1-2 метилами), F, Сl, -CN, С1С3перфлуоралкіл, -(С1-С3алкілен)m-NН2, -(С1С3алкілен)m-NН(С1-С4алкіл), -(С1-С3алкілен)m-N(С1С4алкіл)(С1-С4алкіл), -(С1-С3алкiлен)m-NН-(С3С5циклоалкіл) -(С1-С3алкілен)m-ОН, -(С1С3алкілен)m-О-(С1-С4алкіл), -(С1-С3алкілен)m-О-(С3С5циклоалкіл), -(С1-С3алкілен)m-С(О)-NН2, -(С1С3алкілен)m-С(О)-NН-(С1-С4алкіл) та -(С1С3алкілен)m-С(О)-N(С1-С4алкіл)(С1-С4алкіл). 4. Сполука за п.2 або її фармацевтично прийнятна сіль, де R1 вибрано з наступного: С1-С8алкіл, С3С8циклоалкіл, феніл, -(С1-С3алкілен)-феніл, (циклопропілен)-феніл, -піридиніл, -(С1-С3алкілен)піридиніл, -(циклопропілен)-піридиніл, -піримідиніл, -(С1-С3алкілен)-піримідиніл, -(циклопропілен)піримідиніл, тіофеніл, -(С1-С3алкілен)-тіофеніл, (циклопропілен)-тіофеніл, піразоліл, -(С1С3алкілен)-піразоліл, -(циклопропілен)-піразоліл, тетрагідрофураніл, -(С1-С3алкілен)тетрагідрофураніл, -(С1-С3циклопропілен)тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, -(С1С3алкілен)-тетрагідропіраніл, -(С1С3циклопропілен)-тетрагідропіраніл, морфолініл, (С1-С3алкілен)-морфолініл, -(циклопропілен)морфолініл, імідазоліл, -(С1-С3алкілен)-імідазоліл, -(циклопропілен)-імідазоліл, тіазоліл, -(С1С3алкілен)-тіазоліл, (циклопропілен)-тіазоліл, ізотіазоліл, -(С1-С3алкілен)-ізотіазоліл, (циклопропілен)-ізотіазоліл, оксазоліл, -(С1С3алкілен)-оксазоліл, -(циклопропілен)-оксазоліл, ізоксазоліл, -(С1-С3алкілен)-ізоксазоліл, (циклопропілен)-ізоксазоліл, бензотіофеніл, -(С1С3алкілен)-бензотіофеніл, -(циклопропілен)бензотіофеніл, бензотіазоліл, -(С1-С3алкілен)бензотіазоліл, -(циклопропілен)-бензотіазоліл, дигідробензофураніл, -(С1-С3алкілен)дигідробензофураніл, -(циклопропілен)дигідробензофураніл, піразиніл, -(С1-С3алкілен)піразиніл та -(циклопропілен)-піразиніл, де R1 необов'язково надалі заміщено 1-3 групами, вибра 5 92047 ними з наступного: F, Сl, С1-С3алкіл, С3перфлуоралкіл та С1-С3алкоксил. 5. Сполука формули II R2 R3 O NH N N NH O R1 С1 B R6 R7 , II де: В є -О-, -NRt- або -CHRt-, де Rt - Н або С1-С3алкіл; R1 вибрано з наступного: С1-С8алкіл, -(С1С3алкілен)m-феніл, -(С3-С5циклоалкілен)-феніл, (С1-С3алкілен)m-(С3-С10циклоалкіл), -(С1С3алкілен)m-(С5-С10циклоалкеніл), -(С1С3алкілен)m-(3-10-членний гетероцикліл), -(С3С5циклоалкілен)-(3-10-членний гетероцикліл), -(С1С3алкілен)m-(5-12-членний гетероарил) та -(С3С5циклоалкілен)-(5-12-членний гетероарил), та R1 необов'язково надалі заміщено 1-6 групами, вибраними з наступного: -(С1-С3алкілен)m-галогенід, (С1-С3алкілен)m-гідроксил, -(С1-С3алкілен)m-СN, С1С6алкіл, С1-С6перфлуоралкіл, -(С1-С3алкілен)m-(С1С6алкоксил), -(С1-С3алкілен)m-NН2, -(С1С3алкілен)m-(С1-С6алкіламіно), -(С1-С3алкілен)m(С3-С5циклоалкіл) та -(С1-С3алкілен)m-(3-5-членний гетероцикліл), та названий С3-С5циклоалкіл і названий 3-5-членний гетероцикліл необов'язково надалі заміщено 1-3 групами, вибраними з наступного: -F, С1-С3алкіл, С1-С3перфлуоралкіл та оксо; кожний R2 та R3 незалежно - С1-С3алкіл, або R2 та R3 разом з атомом карбону, до якого R2 та R3 приєднано, формують С3-С4циклоалкілен; R6 - двовалентний радикал, вибраний з наступного: циклопропілен, циклобутилен, циклопентилен та -(3-6-членний гетероциклілен)-, R6 необов'язково надалі заміщено 1-6 групами, вибраними з наступного: галогенід, С1-С3алкіл, оксо та С1С3перфлуоралкіл; R7 вибрано з наступного: феніл, 5-членний гетероарил, піридиніл, 6-членний гетероарил, що містить 2-3 гетероатоми, вибрані з наступного: N, S та О, 7-10-членний гетероарил та 3-12-членний гетероцикліл, R7 необов'язково надалі заміщено 1-6 групами, вибраними з наступного: галогенід, -С1С3перфлуоралкіл, С1-С3алкіл, С1-С3алкоксил, С1С3алкіламіногрупа, -ОН, -NH2 та -CN; кожне m незалежно дорівнює 0 або 1; або її фармацевтично прийнятна сіль. 6. Сполука за п.5 або її фармацевтично прийнятна сіль, де R2 - метил; R3 -метил; В є -О-, -NH- або СН2-; R1 вибрано з наступного: С1-С8алкіл, феніл, (С1-С3алкілен)-феніл, -(циклопропілен)-феніл, С3С10циклоалкіл, -(С1-С3алкілен)-(С3-С10циклоалкіл), 3-10-членний гетероцикліл, -(С1-С3алкілен)-(3-10членний гетероцикліл), -(циклопропілен)-(3-10членний гетероцикліл), 5-12-членний гетероарил, (С1-С3алкілен)-(5-12-членний гетероарил) та (циклопропілен)-(5-12-членний гетероарил), та R1 необов'язково надалі заміщено 1-6 групами, вибраними з наступного: F, Сl, гідроксил, CN, С1С6алкіл, С1-С6перфлуоралкіл та -(С1-С3алкілен)m(С1-С6алкоксил). 6 7. Сполука за п.6 або її фармацевтично прийнятна сіль, де R6 - незаміщений циклопропілен. 8. Сполука за п.6 або її фармацевтично прийнятна сіль, де R6 - циклопропілен, заміщений 1-3 групами, вибраними з наступного: F, Сl, С1-С3алкіл та С1-С3перфлуоралкіл. 9. Сполука за п.6 або її фармацевтично прийнятна сіль, де R7 вибрано з наступного: феніл, 5-6членний гетероарил та 4-7-членний гетероцикліл, та R7 необов'язково надалі заміщено 1-3 групами, вибраними з наступного: F, Сl, С1-С3алкіл, С1С3перфлуоралкіл та С1-С3алкоксил. 10. Сполука формули III R2 N N NH R9 R3 O NH B CH R8 R1 O , III де: В є -О-, -NRt- або -CHRt-, де Rt - Н або С1-С3алкіл; R1 вибрано з наступного: С1-С8алкіл, -(С1С3алкілен)m-феніл, -(С3-С5циклоалкілен)-феніл, (С1-С3алкілен)m-(С3-С10циклоалкіл), -(С1С3алкілен)m-(С5-С10циклоалкеніл), -(С1С3алкілен)m-(3-10-членний гетероцикліл), -(С3С5циклоалкілен)-(3-10-членний гетероцикліл), -(С1С3алкілен)m-(5-12-членний гетероарил) та -(С3С5циклоалкілен)-(5-12-членний гетероарил), та R1 необов'язково надалі заміщено 1-6 групами, вибраними з наступного: -(С1-С3алкілен)m-галогенід, (С1-С3алкілен)m-гідроксил, -(С1-С3алкілен)m-СN, С1С6алкіл, С1-С6перфлуоралкіл, -(С1-С3алкілен)m-(С1С6алкоксил), -(С1-С3алкілен)m-NН2, -(С1С3алкілен)m-(С1-С6алкіламіно), -(С1-С3алкілен)m(С3-С5циклоалкіл) та -(С1-С3алкілен)m-(3-5-членний гетероцикліл), та названий С3-С5циклоалкіл і названий 3-5-членний гетероцикліл необов'язково надалі заміщено 1-3 групами, вибраними з наступного: -F, С1-С3алкіл, С1-С3перфлуоралкіл та оксо; кожний R2 та R3 незалежно - С1-С3алкіл, або R2 та R3 разом з атомом карбону, до якого R2 та R3 приєднано, формують С3-С4циклоалкілен; R8 представляє -(С1-С6aлкiлeн)m-NRpRq, де кожний Rp та Rq незалежно - Н, С1-С3алкіл, або Rp та Rq разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють кільце, вибране з 3-7-членного гетероциклілу та 5-7-членного гетероарилу, назване кільце необов'язково надалі заміщено 1-6 групами, вибраними з наступного: галогенід, С1-С3алкіл та С1-С3перфлуоралкіл; R9 вибрано з наступного: С1-С6алкіл, С1С6перфлуоралкіл, феніл, -(С1-С3алкілен)-феніл, С10-С12арил, С3-С12циклоалкіл, -(С1-С3алкілен)-(С3С12циклоалкіл), С4-С12ненасичений неароматичний карбоцикліл, -(С1-С3алкілен)-(С4-С12ненасичений неароматичний карбоцикліл), 3-12-членний гетероцикліл, -(С1-С3алкілен)-(3-12-членний гетероцикліл), 5-12-членний гетероарил та -(С1-С3алкілен)(5-12-членний гетероарил), та кожний R9 незалежно необов'язково далі заміщено 1-6 групами, вибраними з наступного: галогенід, С1-С6алкіл, С1С6перфлуоралкіл, -ОН, С1-С6алкоксил, -(С1С6алкілен)-(С1-С6алкоксил) -NH2, -(С1-С6алкілен) 7 92047 NН2, -(С1-С6алкілен)-(С1-С6алкіламіно), С1 С6алкіламіно та CN; та кожне m незалежно дорівнює 0 або 1; або її фармацевтично прийнятна сіль. 11. Сполука за п.10 або її фармацевтично прийнятна сіль, де R2 - метил; R3 - метил; В є -О-, -NHабо -СН2-; R1 вибрано з наступного: С1-С8алкіл, феніл, -(С1-С3алкілен)-феніл, -(циклопропілен)феніл, С3-С10циклоалкіл, -(С1-С3алкілен)-(С3С10циклоалкіл), 3-10-членний гетероцикліл, -(С1С3алкілен)-(3-10-членний гетероцикліл), (циклопропілен)-(3-10-членний гетероцикліл), 5-12членний гетероарил, -(С1-С3алкілен)-(5-12-членний гетероарил) та -(циклопропілен)-(5-12-членний гетероарил), та R1 необов'язково надалі заміщено 1-6 групами, вибраними з наступного: F, Сl, гідроксил, CN, С1-С6алкіл, С1-С6перфлуоралкіл та -(С1С3алкілен)m-(С1-С6алкоксил). 12. Сполука за п.11 або її фармацевтично прийнятна сіль, де R8 є -(С1-С6алкілен)m-NRpRq, де кожний Rp та Rq незалежно - Н або С1-С3алкіл. 13. Сполука за п.12 або її фармацевтично прийнятна сіль, де R8 вибрано з -CH2-N-(CH3)2, -CH2-NHCH3 та -CH2-NH2. 14. Сполука за п.11 або її фармацевтично прийнятна сіль, де R8 є -(С1-С6алкілен)m-NRpRq, та Rp та Rq разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, формують 3-7-членний гетероцикліл, названий 3-7-членний гетероцикліл необов'язково надалі заміщено 1-6 групами, вибраними з наступного: галогенід, С1-С3алкіл та С1-С3перфлуоралкіл. 15. Сполука за п.11 або її фармацевтично прийнятна сіль, де R9 вибрано з наступного: С1-С8алкіл, феніл, -(С1-С3алкілен)-феніл, 5-6-членний гетероарил та 3-7-членний циклоалкіл, та R9 необов'язково надалі заміщено 1-6 групами, вибраними з наступного: F, Сl, С1-С6алкіл, С1-С6перфлуоралкіл, -ОН, С1-С6алкоксил, -(С1-С6алкілен)-(С1С6алкоксил) та CN. 16. Сполука, яка вибрана з групи: H N H3C CH3 O N CH3 (R) O CH3 HN (R) O CH3 HN HN (S) O N CH3 O Ph , H3C H N CH3 O N HN O (S) O H3 C H N N CH3 CH3 O N N N CH3 HN CH3 HN trans (S) O N CH3 F , H N H3 C , CH3 O N N HN (S) O H3 C H N CH3 HN CH3 O N N N CH3 O CH3 HN (S) O N CH3 N F ,та S або її фармацевтично прийнятна сіль. 17. Сполука, яка вибрана з групи: H N H3 C CH3 H N O N (S) O ; CH3 O N CH3 HN HN H3 C N N CH3 HN HN N CH3 (S) O N CH3 N , H3C , CH3 H N O CH3 (S) O N H3 C HN N CH3 CH3 O N N HN CH3 O O N HN N N CH3 N N N H3C H N H N O N CH3 O HN H N N N H3C 8 N O (S) O CH3 N CH3 N CH3 , F , H N H3C CH3 H N N O (S) H3 C CH3 H N O N CH3 O HN , O N , HN F O O CH3 F CH3 O N CH3 O HN CH3 HN HN N H3C N N CH3 (S) CH3 O N N HN NH H3 C H N (S) N O (S) N CH3 CH3 S , F , F , F , 9 H3 C H N 92047 CH3 O N (S) O H N N CH3 O CH3 O CH3 O N N HN H3C H N HN N CH3 10 (S) O CH3 (R) O , H3 C , (S) O N H3 C CH3 HN O O CH3 N O CH3 F CH3 , F , O CH3 O N N O CH3 O (S) N N H NH CH3 CH3 N O O N H3C N CH3 N CH3 O F CH3 N HN CH3 (S) O O H3 C O O HN , CH3 O N O N F N CH3 N H3 C H3 C N CH3 N H N , H N H N H3 C N CH3 CH3 CH3 та ; або її фармацевтично прийнятна сіль. 18. Сполука, яка вибрана з групи: H3 C H3C N (S) N HN HN O (S) O O H N (S) O H3C CH3 N H3 C CH3 O O H N O HN N HN N CH3 O N CH3 O N H3C H N N H3C та F ; або її фармацевтично прийнятна сіль. 19. Фармацевтична композиція, що містить як активне начало сполуку за п.1 або її фармацевтично прийнятну сіль. 20. Спосіб лікування аномального росту клітин у ссавця, при якому здійснюють призначення ссавцю сполуки за п.1 або її фармацевтично прийнятної солі. 21. Спосіб інгібування протеїнкінази РАК4, при якому здійснюють контактування кінази РАК4 зі сполукою за п.1 або з фармацевтично прийнятною сіллю. (S) CH3 N , H3C CH3 , Заявка стверджує переваги попередніх заявок на патент США №№60/753,349 зареєстровано грудень 21, 2005 та 60/864,932 зареєстровано листопад 8, 2006, розкриття яких повністю охоплено тут посиланням. Заявлений винахід стосується, звичайно, нових хімічних сполук та способів. Конкретніше, згідно з винаходом запропоновано нові сполуки карбоніламінопіролпіразолу та їх аналоги, які мають активність протеїнкінази, та способи синтезу та застосування таких сполук. Протеїнкінази є сімейством ферментів, які каталізують фосфорилування гідроксильної групи конкретних залишків тирозину, серину або треоніну в протеїнах Типово, таке фосфорилування може значно змінювати функцію білку та, таким чином, протеїнкінази можуть бути головними в регулюванні широкого різноманіття клітинних процесів, охоплюючи метаболізм, клітинну проліферацію, диференціацію клітини та виживання клітини. Механізм цих клітинних процесів створює базис для спрямування протеїнкіназ на лікування хворобливих станів, отриманих від розладу цих клітинних процесів. Приклади таких хвороб охоплюють, але без обмеження, рак та діабет. Протеїнкінази можна розподілити на два типи, протеїнтирозинкінази (РТK) та серинтреонінкінази (STK). РТK та STK можуть бути рецепторними протеїнкіназами або нерецепторними протеїнкіназами. РАK є сімейством нерецепторних STK. Сімейство р21-активованої протеїнкінази (РАK) серин/треонінпротеїнкіназ грають важливу роль в організації цитоскелету та клітинному морфогенезі (Daniels et al., Trends Biochem. Sci. 24: 350-355 (1999); Sells et al., Trends Cell. Biol. 7: 162-167 (1997)). Білки РАK первинно ідентифіковано їх взаємодією з активними малими GТР'азами, Cdc42, та Rac, та гомологічною з ними дріжджовою кіназою Ste20 (Manser et al., Nature 367: 40-46 (1994)). Крім того, визначено, що для опосередкування регулювання цитоскелету актину та адгезії клітини до Cdc42 та Rac (Daniels et al., Trends Biochem. Sci. 24: 350-355 (1999)), деякі білки РАK захищають клітини від апоптозу (Gnesutta et al., J. Biol. Chem. 276: 14414-14419 (2001), Rudel et al., Science 276: 1571-1574 (1997); Schurmann et al., Моl. Cell. Biol. 20: 453-461 (2000)); модулюють 11 92047 шляхи активованої мітогеном білку (МАР) кінази (Bagrodia et al., J. Biol. Chem. 270: 27995-27998 (1995); Brown et al., Curr. Biol. 6. 598-605 (1996); Chaudhary et al., Curr. Biol. 10: 551-554 (2000); Frost et al., EMBO J. 16: 6426-6438 (1997); King et al., Nature 396: 180-183 (1998), Sun et al., Curr. Biol. 10: 281-284 (2000)); опосередковують сигналізацію рецептору Т-клітин антигену (TCR) (Yablonski et al., EMBO J. 17: 5647-5657 (1998)); та реагують на ураження ДНК (Roig et al., J. Biol. Chem 214 3111931122 (1999)) Через ці різноманітні функції білки РАK регулюють проліферацію та міграцію клітин. Повний набір нуклеїнової кислоти РАK4 та послідовності амінокислот розкрито в US Patent No.6,013,500 та депоновано в GenBank під інвентарними номерами AF005046 (мРНК) та AAD01210 (амінокислота). Повідомлено про модулювання активності РАK4 людини, що призводить до змін в клітинних процесах, які уражають зростання та адгезію клітин. Наприклад, надекспресія РАK4 в фібробластах призводить до морфологічних змін, що є ознакою онкогенного перетворення через індукування вільного зростання та інгібування апоптозу (Gnesutta et al, J. ВioI. Chem. 276 1441414419 (2001), Qu et al., Моl. Cell. ВioІ. 21: 35232533 (2001)). В останній час також показано, що РАK4 часто надекпресується в лініях клітин пухлин людини в тканинах різного походження, експресія активного мутанту РАK4 має потенціал перетворення, який призводить до незалежного від фіксації зростання ліні клітин NIH3T3, та неактивний до кінази РАK4 ефективно блокує перетворення активованим Ras та інгібує незалежне від фіксації зростання клітин НСТ116 раку ободової кишки. Ці дані чітко залучають РАK4 в онкогенне перетворення та передбачають, що активація РАK4 є потрібною для збудженого Ras, незалежного від фіксації зростання ракових клітин людини (Smeal, et al, J. ВioI. Chem. 271, 550-558 (2002)). У цій заявці показано in vivo ефективність сполуки, що інгібує домен кінази РАK4 у мишей з імплантованою пухлиною. Отже, РАK4 виявляється привабливою метою для розвитку терапевтичних засобів, ефективних для лікування розладів, що залучають розростання аномальних клітин, головним чином, клітин раку. Щодо інших посилань на першоджерела, дивись публікація заявки на патент США No.2003/0171357 та публікацію РСТ WO02/12242. В одному втіленні згідно з заявленим винаходом запропоновано сполуку формули І, I де R1 - етил, т-бутил, R, -L-(С3-СІ2 циклоалкіл), -Lфеніл, -L-(5-12-членний гетероарил), -L-(3-12членний гетероцикліл) та -L-(C3-CI2 ненасичений неароматичний карбоцикліл); 12 кожний R2 та R3 незалежно - Н, С1-C8 алкіл, С2С8 алкеніл, С2-С8 алкініл, -(С1-С3 алкілен)m-(С3-СІ2 циклоалкіл) або -(С1-С6 перфлуоралкіл), та кожний R2 та R3 необов'язково подалі заміщено 1-3 групами, вибраними з наступного: галогенід, -CN, оксо, ОН, -NH2, С1-C6 моноалкіламіно та С2-С8 діалкіламіно; або R2 та R3 разом з атомом карбону, до якого R2 та R3 приєднані, утворюють кільце, вибране з 3-5-членного неароматичного карбоциклілену та 35-членного гетероциклілену, та назване кільце необов'язково подалі заміщено 1-3 групами, вибраними з наступного: С1-С3 алкіл, С1-С3 перфлуоралкіл, оксо, -(С1-C3 алкілен)m-галогенід, -(С1-C3 алкілен)m-СN, -(С1-C3 алкілен)m-ОН, -(С1-C3 алкілен)m-NН2, -(С1-С3 алкілен)m-(С1-С6 моноалкіламіно) та -(С1-C3 алкілен)m-(С2-С8 діалкіламіно); R4 вибрано з наступного: -OR5, -O-R6-R7, -OCH(R8)R9, -N(Rt)-R6-R7, -N(Rt)CH(R8)R9, -CH(Rt)-R6R7, -CH(Rt)-CH(R8)R9, -B-(С1-C3 aлкiлeн)-CH(R8)R9 та -B-(С1-C3 алкілен)m-CH(R10)R9, та В є -О-, -N(R')або -CH(R')-; R5-R; R6 - двовалентний радикал, вибраний з наступного: -(С3-С7 циклоалкілен)-, -(3-7-членний гетероциклілен)- та -(5-7-членний гетероарилен)-, якщо R4 є -CH2-R6-R7 та R7 - незаміщений феніл, R6 не є незаміщеним тіазоліленом; R6 необов'язково подалі заміщено 1-4 групами, вибраними з наступного: С1-C3 алкіл, оксо, С1-С3 перфлуоралкіл, -(С1С3 алкілен)m-галогенід, -(С1-С3 алкілен)m-(С1-С3 алкіламіно), -(С1-С3 алктен)m-NН2, -(С1-С3 алкілен)m-ОН та -(С1-C3 алкілен)m-(С1-С3 алкоксил); R7 вибрано з наступного: феніл, С10-С12 арил, С3-С12 циклоалкіл, С1-C12 ненасичений неароматичний карбоцикліл, 3-12-членний гетероцикліл та 512-членний гетероарил; R8 представляє -(С1-C6 aлкiлeн)m-NRpRq, де кожний Rp та Rq незалежно - Η або С1-С6 алкіл, або Rp та Rq разом з атомом нітрогену, до якого Rp та Rq приєднані, утворюють кільце, вибране з 3-7членного гетероциклілу та 5-7-членного гетероарилу, та назване кільце необов'язково подалі заміщено 1-6 групами, вибраними з наступного: галогенід, С1-C3 алкіл, оксо та С1-C3 перфлуоралкіл; R9 вибрано з наступного: С1-C6 алкіл, С2-С6 алкеніл, С2-С6 алкініл, С1-C6 алкоксил, С1-C6 перфлуоралкіл, феніл, -(L1)-феніл, С10-С12 арил, -(L1)(C10-C12 арил), С3-С12 циклоалкіл, -(L1)-(C3-C12 циклоалкіл), С4-C12 ненасичений неароматичний карбоцикліл, -(L1)-(С4-C12 ненасичений неароматичний карбоцикліл), 3-12-членний гетероцикліл, -(L1)-(312-членний гетероцикліл), 5-12-членний гетероарил та -(L1)-(5-12-членний гетероарил); R10 вибрано з наступного: С1-C6 алкіл, С1-С6 перфлуоралкіл, -(С1-С6 алкілен)m-(С1- С6 алкоксил), -(С1-С6 алкілен)m-(СONRjRk) де кожний Rj та Rk незалежно - Η або С1-C3 алкіл, -(С1-C3 алкілен)m(С3-С6 циклоалкіл) та -(С1-С3 алкілен)m-(3-6членний гетероцикліл), та R10 необов'язково подалі заміщено 1-3 групами, вибраними з наступного: галогенід, -ОН, оксо та С1-С3 алкіл, за умови коли R4 є -B-CH(R10)R9, В є NH або СН2 та R9 - незаміщений -СН3 або незаміщений феніл, R10 не є незаміщеним СН3; 13 кожний R незалежно вибрано з наступного: метил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, ізобутил, С5-С8 алкіл, С2-С8 алкеніл, С2-С8 алкініл, (С1-С3 алкілен)m-(С3-С12 циклоалкіл), -(С1-C3 алкілен)m-феніл, -(С1-C3 алкілен)m-(5-12-членний гетероарил), -(С1-C3 алкілен)m-(3-12-членний гетероцикліл), -(С1-C3 алкілен)m-(С3-С12 ненасичений неароматичний карбоцикліл), -(С1-С6 перфлуоралкіл), -(С1-C3 алкілен)m-галогенід, -(С1-С3 алкілен)mСN, -(С1-C3 алкілен)m-С(О)Rа, -(С1-С3 алкілен)mС(О)ORа, -(С1-С3 алкілен)m-C(O)NRaRb, -(С1-C3 алкілен)m-ORа, -(С1-C3 алкілен)m-ОС(О)Rа, -(С1-С3 алкілен)m-OC(O)NRaRb, -(С1-C3 алкілен)m-О-S(О)Rа, -(С1-C3 алкілен)m-OS(O)2Ra, -(С1-C3 алкілен)mOS(O)2NRaRb, -(С1-С3 aлкiлeн)m-OS(O)NRaRb, -(С1С3 алкілен)m-NО2, -(С1-С3 алкілен)m-NRaRb, -(С1-C3 алкілен)m-N(Ra)C(O)Rb, -(С1-C3 алкілен)mN(Ra)C(O)ORb, -(С1-C3 алкілен)m-N(Rc)C(O)NRaRb, (C1-С3 алкілен)m-N(Ra)S(O)2Rb, -(С1-C3 алкілен)mN(Ra)S(O)Rb, -(С1-C3 aлкiлeн)m-SRa, -(С1-C3 алкілен)m-S(О)Rа, -(С1-C3 aлкiлeн)m-S(O)2Ra, -(С1-C3 алкілен)m-S(O)NRaRb, -(С1-C3 aлкiлeн)mS(O)2NRaRb, -(С1-C3 алкілен)m-О-(С1-С3 aлкiлeн)mNRaRb та -(С1-C3 aлкiлeн)m-NRa-(C1-C3 алкілен)ORb; названий С3-С12 циклоалкіл, названий феніл, названий 3-12-членний гетероцикліл та названий 5-12-членний гетероарил незалежно необов'язково далі заміщено 1-3 групами, вибраними з наступного: -F, С1-C3 алкіл, С1-C3 перфлуоралкіл та оксо; кожний Ra, Rb та Rc незалежно - Η, С1-C3 алкіл, С2-C8 алкеніл, -(С1-C3 алкілен)m-(С3-С8 циклоалкіл), -(С1-C3 алкілен)m-(С3-С8 циклоалкеніл), С2-С8 алкініл, -(С1-C3 алкілен)m-феніл, -(С1-C3 алкілен)m-(5-7членний гетероарил) або -(С1-C3 алкілен)m-(3-8членний гетероцикліл), та кожний Ra, Rb та Rc незалежно необов'язково далі заміщено 1-3 групами, вибраними з наступного: галогенід, гідроксил, -CN, С1-C6 алкіл, С1-C6 перфлуоралкіл, С1-С6 алкоксил та С1-C6 алкіламіно; або, Ra та Rb якщо вони зв'язані з одним і тим же нітрогеном, то необов'язково можуть формувати кільце, вибране з наступного: (5-7-членний гетероарил) та -(3-8-членний гетероцикліл), та назване кільце необов'язково подалі заміщено 1-3 групами, вибраними з наступного: галогенід, гідроксил, -CN, С1-C6 алкіл, С1-C6 перфлуоралкіл, С1-С6 алкоксил та С1-C6 алкіламіно; кожний Rt незалежно - Η або С1-C3 алкіл, кожний R1, R5, R7 та R9 незалежно необов'язково далі заміщено 1-6 групами, вибраними з оксо та Rx, кожний Rx незалежно - етил, т-бутил або R, кожний L незалежно - двовалентний радикал, вибраний з наступного -(С1-C3 алкілен)m-(С3-С7 циклоалкілен)-, -(С2-С8 алкенілен)-, -(С2-С8 алкінілен)-, -О-(С1-C3 алкілен)m-, -NH-(С1-C3 алкілен)m-, кожний L1 незалежно - двовалентний радикал, вибраний з наступного -(С1-C3 алкілен)-, -О-, -(С1C3 алкілен)-О-, -N(Rt)- та -(С1-C3 aлкiлeн)-N(Rt)-, та кожне m незалежно дорівнює 0 або 1, або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або гідрат Згідно з 1-им конкретним аспектом цього втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами кожний R2 та R3 неза 92047 14 лежно - Н, С1-С6 алкіл та С3-С5 циклоалкіл, та кожний R2 та R3 незалежно необов'язково далі заміщено Точніше, кожний R2 та R3 незалежно необов'язково далі заміщено 1-3 групами, вибраними з наступного -F, оксо, С1-C3 алкіл та С1-C3 перфлуоралкіл. Ще конкретніше, кожний R2 та R3 незалежно - Н, незаміщений С1-C3 алкіл та незаміщений С3-С5 циклоалкіл. Далі ще конкретніше, R2 - незаміщений метил, та R3 - незаміщений метил. Згідно з 2-им конкретним аспектом втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами R2 та R3 разом з атомом карбону, до якого R2 та R3 приєднані, утворюють кільце, вибране з наступного С3-С5 циклоалкілен та 35-членний гетероциклілен, та назване кільце необов'язково подалі заміщено Конкретніше назване кільце необов'язково подалі заміщено 1-3 групами, вибраними з наступного -F оксо, С1-C3 алкіл та С1C3 перфлуоралкіл. Ще конкретніше, назване кільце вибрано з наступного циклопропілен, циклобутилен та циклопентилен. Далі ще конкретніше, назване кільце - циклопропілен. Ще краще, назване кільце - незаміщений циклопропілен. Згідно з 3-ім конкретним аспектом втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретним першим або другим аспектом, R1 вибрано з наступного -(С1-C3 алкілен)m-феніл та -L-феніл, та R1 необов'язково подалі заміщено 1-6 групами, вибраними з оксо та Rx Конкретніше, R1 - феніл, необов'язково заміщений 1-6 групами, вибраними з x оксо та R . Згідно з 4-им конкретним аспектом втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретним першим або другим аспектом, R1 вибрано з наступного -(С1-C3 алкілен)m-(С3-С12 циклоалкіл) та -L(С3-С12 циклоалкіл), та R1 необов'язково подалі заміщено 1-6 групами, вибраними з оксо та Rx. Конкретніше, R1 - С3-С12 циклоалкіл, необов'язково далі заміщений 1-6 групами, вибраними з оксо та Rx. Ще конкретніше, R1 вибрано з наступного циклопропіл, циклобутил, циклопентил та циклогексил, та R1 необов'язково подалі заміщено 1-6 групами, вибраними з оксо та Rx. Згідно з 5-им конкретним аспектом втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретним першим або другим аспектом, R1 вибрано з наступного -(С1-C3 алкілен)m-(5-10-членний гетероарил) та -L-(5-10-членний гетероарил), та R1 необов'язково подалі заміщено 1-6 групами, вибраними з оксо та Rx. Конкретніше, R1 вибрано з 5-10членного гетероарилу, необов'язково далі заміщеного 1-6 групами, вибраними з оксо та Rx. Ще конкретніше, R1 вибрано з наступного піридиніл, тіофеніл, тіазоліл та імідазоліл, та R1 необов'язково подалі заміщено 1-6 групами, вибраними з оксо та Rx. Згідно з 6-им конкретним аспектом втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретним першим або другим аспектом, R1 вибрано з наступного -(С1-C3 алкілен)m-(3-10-членний гетероцикліл) та -L-(3-10-членний гетероцикліл), та R1 не 15 обов'язково подалі заміщено 1-6 групами, вибраними з оксо та Rx. Конкретніше, R1 - 3-10-членний гетероцикліл, необов'язково далі заміщений 1-6 групами, вибраними з оксо та Rx. Ще конкретніше, 1 R вибрано з наступного тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл та морфолініл, та R1 необов'язково подалі заміщено 1-6 групами, вибраними з оксо та Rx. Згідно з 7-им конкретним аспектом втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретним першим або другим аспектом, R1 вибрано з наступного -(С1-C3 алкілен)m-(С3-С12 ненасичений неароматичний карбоцикліл) та -L-(C3-C12 ненасичений неароматичний карбоцикліл), та R1 необов'язково подалі заміщено 1-6 групами, вибраними з оксо та Rx. Конкретніше, R1 - С3-С12 ненасичений неароматичний карбоцикліл, необов'язково далі заміщений 1-6 групами, вибраними з оксо та Rx. Згідно з 8-им конкретним аспектом втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретним першим або другим аспектом, R1 вибрано з наступного Сі-С8 алкіл, С2-С8 алкеніл та С2-С8 алкініл, та R1 необов'язково подалі заміщено 1-6 групами, вибраними з оксо та Rx. Згідно з 9-им конкретним аспектом втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретним першим або другим аспектом, R1 вибрано з наступного -L-(C1-C8 алкіл), -L-(С2-С8 алкеніл) та -L-(C2C8 алкініл), та R1 необов'язково подалі заміщено 16 групами, вибраними з оксо та Rx. Згідно з 10-им конкретним аспектом втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретним першим або другим аспектом, R1 вибрано з наступного С1-C8 алкіл, -(С1-C3 алкілен)m-феніл, (С3-С5 циклоалкілен)-феніл, -(С1-C3 алкілен)m-(5-6членний гетероарил), -(С3-С5 циклоалкілен)-(5-6членний гетероарил), -(С1-C3 алкілен)m-(С3-С10 циклоалкіл), -(С1-C3 алкілен)m-(С5-С10 циклоалкеніл),-(С1-C3 алкілен)m-(3-8-членний гетероцикліл) та -(С3-С5 циклоалкілен)-(3-8-членний гетероцикліл), та R1 необов'язково подалі заміщено 1-6 групами, вибраними з оксо та Rx. Згідно з 11-им конкретним аспектом втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретним першим або другим аспектом, R1 вибрано з наступного С1-С8 алкіл, феніл, -(С1-C3 алкілен)феніл, -(циклопропілен)-феніл, піридиніл, -(С1-C3 алкілен)-піридиніл, -(циклопропілен)-піридиніл тіофеніл, тіазоліл, імідазоліл, -циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, морфолініл, та R1 необов'язково подалі заміщено 1-6 групами, вибраними з оксо та Rx. Згідно з 12-им конкретним аспектом втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретними аспектами 2-11 R1 необов'язково подалі заміщено 1-6 групами, вибраний з наступного С1-C3 алкіл, С1-C3 перфлуоралкіл, оксо, -(С1-C3 алкі 92047 16 лен)m-галогенід, -(С1-C3 алкілен)m-СN, -(С1-C3 алкілен)m-ОН, -(С1-C3 алкілен)m-ORd, -(С1-C3 алкiлен)mNН2, -(С1-C3 алкілен)m-(С1-С6 моноалкіламіно), (С1-C3 алкілен)m-(С2-С8 діалкіламіно), -(С1-C3 d e d e aлкiлeн)m-CONR R , де кожний R та R незалежно 1 - Η або С1-C3 алкіл. Конкретніше, R необов'язково подалі заміщено 1-3 групами, вибраними з наступного -F, С1-C3 алкіл, С1-C3 алкоксил та С1-C3 перфлуоралкіл. Згідно з 13-им конкретним аспектом втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретними аспектами 2-12, R4 є -OR6-R7. Згідно з 14-им конкретним аспектом втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретними аспектами, 2-12 R4 є -N(Rt)R6-R7 де Rt - Η або С1-C3 алкіл. Ще краще, якщо R4 є -NH-R6-R7. Згідно з 15-им конкретним аспектом втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретними аспектами, 2-12 R4 є -CH(Rt)-R6-R7, де Rt - Η або С1-C3 алкіл. Ще краще, якщо R4 є -CH2-R6-R7. Згідно з 16-им конкретним аспектом втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретним аспектом 13-15 R6 є -(3-7-членний гетероциклілен)-, та R6 є необов'язково заміщеним Ще краще, якщо R6 вибрано з наступного азиридиніл, азитидиніл, піролідиніл та піперидиніл, та R6 необов'язково подалі заміщено. Ще краще, якщо R6 необов'язково подалі заміщено 1-4 групами, вибраними з наступного -F, С1-C3 алкіл, С1-C3 перфлуоралкіл та оксо. Далі ще краще, якщо R6 вибрано з наступного незаміщений азиридиніл, незаміщений азитидиніл, незаміщений піролідиніл та незаміщений піперидиніл. Згідно з 17-им конкретним аспектом втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкрет6 ними аспектами 13-15 R вибрано з наступного циклопропілен-, -циклобутилента циклопентилен-, R6 необов'язково подалі заміщено. Конкретніше, R6 представляє -циклопропіленнеобов'язково далі заміщений 1-4 групами, вибраними з наступного оксо, -F, С1-C3 алкіл та С1-C3 перфлуоралкіл. Ще конкретніше, R6 - незаміщений циклопропілен. Згідно з 18-им конкретним аспектом втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретними аспектами 13 - 17, R7 - феніл, та R7 необов'язково подалі заміщено. Згідно з 19-им конкретним аспектом втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретними аспектами 13 - 17, R7 є 5-членним гетероарилом, що містить 1-3 гетероатоми, вибрані з наступного N, S та О, та R7 необов'язково подалі заміщено. Конкретніше, R7 є 5-членним гетероарилом, що містить 1-2 N гетероатоми, та R7 необов'язково подалі заміщено. Згідно з 20-им конкретним аспектом втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкрет 17 ними аспектами 13-17, R7 є 6-членним гетероарилом, що містить 1-3 гетероатоми, вибрані з наступного N, S та О, та R7 необов'язково подалі заміщено. Конкретніше, R7 є 6-членним гетероарилом, 7 що містить 1-2 N гетероатоми, та R необов'язково подалі заміщено. Згідно з 21-им конкретним аспектом втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретними аспектами 18-20, R7 необов'язково подалі заміщено 1-6 групами, вибраними з наступного -F, С1-C3 алкіл, С1-C3 перфлуоралкіл. Ще краще, якщо R7 необов'язково подалі заміщено 1-6 групами, вибраними з наступного галогенід та С1-C3 алкіл. Згідно з 22-им конкретним аспектом втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретними аспектами 2-12, R4 вибрано з наступного -OCH(R8)-R9. Згідно з 23-ім конкретним аспектом втіленнята в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретними аспектами 2-12, R4 є -В-(С1-C3 алкілен)-СН(R8)R9, де В є -О-, -NRt- або -CH(Rt)- та Rt - Η або С1-C3 алкіл. Ще краще, якщо Rt є Η. Згідно з 24-им конкретним аспектом втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретними аспектами 2-12, R4 вибрано з -N(Rt)CH(R8)R9 та, де Rt - Η або С1-C3 алкіл. Згідно з 25-им конкретним аспектом втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретними аспектами 2-12, R4 вибрано з –СН(Rt)СН(R8)-R9, де Rt - Η або С1-C3 алкіл. Згідно з 26-им конкретним аспектом втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретним аспектом 23, 24 або 25 Rt є Η. Згідно з 27-им конкретним аспектом втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретними аспектами 22-26, R8 представляє -(С1-С6 алкілен)m-NRpRq, де кожний Rp та Rq незалежно - Η або С1-C3 алкіл. Конкретніше, R8 вибрано з -CH2-N(CH3)2, -CH2-NH-CH3 та -CH2-NH2. Згідно з 28-им конкретним аспектом втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретними аспектами 22-26, R8 представляє -(С1-С6 алкілен)m-NRpRq, де Rp та Rq разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють кільце, вибране з 3-7-членного гетероциклілу та 5-7членного гетероарилу, назване кільце необов'язково подалі заміщено 1-6 групами, вибраними з наступного галогенід, С1-C3 алкіл та С1-C3 перфлуоралкіл. Згідно з 29-им конкретним аспектом втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретними аспектами 22-28, R9 - феніл, та R9 необов'язково подалі заміщено. Згідно з 30-им конкретним аспектом втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкрет 92047 18 ними аспектами 22-28, R9 є 6-членним гетероарилом що містить 1-2 N гетероатоми, R9 необов'язково подалі заміщено. Ще краще, якщо R9 - піридиніл, та R9 необов'язково подалі заміщено. Згідно з 31-им конкретним аспектом втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретними аспектами 22-28, R9 є 5-членним гетероарилом, що містить 1-2 N гетероатоми, та R9 необов'язково подалі заміщено. Згідно з 32-им конкретним аспектом втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретними аспектами 22-28, R9 - С5-С7 циклоалкіл, та R9 необов'язково подалі заміщено. Згідно з 33-ім конкретним аспектом втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретними аспектами 22-28, R9 - 5-7-членний гетероцикліл, що містить 1-2 гетероатоми, вибрані з N, S та О, R9 необов'язково подалі заміщено. Згідно з 34-им конкретним аспектом втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретними аспектами 22-33, R9 необов'язково подалі заміщено 1-6 групами, вибраними з наступного (С1-C3 алкілен)m-галогенід, -(С1-C3 алкілен)mгідроксил, -(С1-C3 алкiлен)m-СN, С1-С6 алкіл, С1-С6 перфлуоралкіл, -(С1-C3 алкілен)m-(С1-С6 алкоксил), -(С1-C3 алкілен)m-NН2, та -(С1-C3 алкілен)m- (С1-С6 алкіламіно). Конкретніше, R9 необов'язково подалі заміщено 1-6 групами, вибраними з наступного -F, С1-C3 алкіл, С1-C3 перфлуоралкіл, С1-C3 алкоксил та оксо Згідно з 35-им конкретним аспектом втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретними аспектами 1-12 та конкретними аспектами 29-34, R4 є -О-(С1-C3 алкілен)m-CH(R10)R9. Конкретніше, R4 є -O-CH(R10)R9. Ще конкретніше, R10 вибрано з наступного С1-С6 алкіл, -(С1-С6 алкілен)m(С1-С6 алкоксил) та -(С1-C3 алкілен)m- (3-6-членний гетероцикліл), та R10 необов'язково подалі заміщено. Згідно з 36-им конкретним аспектом втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретними аспектами 1-12 та конкретними аспектами 29-34, R4 є -NRt-(С1-C3 алкілен)m-CH(R10)R9. Конкретніше, R4 є -NRt-CH(R10)R9. Ще конкретніше, R1 є Η. Далі ще конкретніше, R10 вибрано з наступного С1-С6 алкіл, -(С1-С6 алкілен)m-(С1-С6 алкоксил) та (С1-C3 алкілен)m-(3-6-членний гетероцикліл), та R10 необов'язково подалі заміщено. Згідно з 37-им конкретним аспектом втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретними аспектами 1-12 та конкретними аспектами 29-34, R4 є -СНRt-(С1-C3 алкілен)m-CH(R10)R9. Конкретніше, R4 є -CHRt-CH(R10)R9. Ще конкретніше, Rt є Η. Далі ще конкретніше, R10 вибрано з наступного С1-С6 алкіл, -(С1-С6 алкілен)m-(С1-С6 алкоксил) та -(С1-C3 алкілен)m-(3-6-членний гетероцикліл), та R10 необов'язково подалі заміщено. 19 Згідно з 38-им конкретним аспектом втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами R2 - незаміщений метил, R3 незаміщений метил, R1 вибрано з наступного С1-С8 алкіл, -(С1-C3 алкілен)m-феніл, -(С3-С7 циклоалкілен)-феніл, -(С1-С3 алкілен)m-(С3-С12 циклоалкіл), (С3-С7 циклоалкілен)-(С3-С12 циклоалкіл), -(С1-C3 алкілен)m-(С3-С12 ненасичений неароматичний карбоцикліл), -(С3-С7 циклоалкілен)-(С3-С12 ненасичений неароматичний карбоцикліл) -(С1-C3 алкілен)m-(5-10-членний гетероарил), -(С3-С7 циклоалкілен)-(5-10-членний гетероарил), -(С1-С3 алкілен)m-(3-10-членний гетероцикліл) та -(С3-С7 циклоалкілен)-(3-10-членний гетероцикліл), та R1 необов'язково подалі заміщено 1-6 групами, вибраними з наступного С1-C3 алкіл, -(С1-C3 алкілен)m(С3-С5 циклоалкіл), -(С1-C3 алкілен)m-(3-6-членний гетероцикліл, необов'язково далі заміщений 1-2 метилами), F, СІ, -CN, С1-C3 перфлуоралкіл, -(С1C3 алкілен)m-NН2, -(С1-C3 алкілен)m-NН(С1-С4 алкіл), -(С1-C3 алкілен)m-N(С1-С4 алкіл)(С1-С4 алкіл), (С1-C3 алкілен)m-NН-(С3-С5 циклоалкіл) -(С1-C3 алкілен)m-ОН, -(С1-C3 алкілен)m-О-(С1-С4 алкіл), -(С1C3 алкілен)m-О-(С3-С5 циклоалкіл), -(С1-C3 алкілен)m-С(О)-NН2, -(С1-C3 алкілен)m-С(О)-NН-(С1-С4 алкіл) та -(С1-C3 алкілен)m-С(О)-N(С1-С4 алкіл)(С1С4 алкіл). Згідно з 39-им конкретним аспектом втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами R2 - незаміщений метил, R3 незаміщений метил R1 вибрано з наступного С1-С8 алкіл, С3-С8 циклоалкіл, феніл, -(С1-C3 алкілен)феніл, -(циклопропілен)-феніл, -піридиніл, -(С1-C3 алкілен)-піридиніл, -(циклопропілен)-піридиніл, піримідиніл, -(С1-C3 алкілен)-піримідиніл, (циклопропілен)-піримідиніл, тіофеніл, -(С1-C3 алкілен)-тіофеніл, -(циклопропілен)-тіофеніл, піразоліл, -(С1-C3 алкілен)-піразоліл, -(циклопропілен)піразоліл, тетрагідрофураніл, -(С1-C3 алкілен)тетрагідрофураніл, -(С1-C3 циклопропілен)тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, -(С1-C3 алкілен)-тетрагідропіраніл, -(С1-C3 циклопропілен)тетрагідропіраніл, морфолініл, -(С1-C3 алкілен)морфолініл, -(циклопропілен)-морфолініл, імідазоліл, -(С1-C3 алкілен)-імідазоліл, -(циклопропілен)імідазоліл, тіазоліл, -(С1-C3 алкілен)-тіазоліл, (циклопропілен)-тіазоліл, ізотіазоліл, -(С1-C3 алкілен)ізотіазоліл, -(циклопропілен)-ізотіазоліл, оксазоліл, -(С1-C3 алкілен)-оксазоліл, -(циклопропілен)оксазоліл, ізоксазоліл, -(С1-C3 алкілен)-ізоксазоліл, -(циклопропілен)-ізоксазоліл, бензотіофеніл, -(С1C3 алкілен)-бензотіофеніл -(циклопропілен)бензотіофеніл, бензотіазоліл, -(С1-C3 алкілен)бензотіазоліл, -(циклопропілен)-бензотіазоліл, дигідробензофураніл, -(С1-C3 алкілен)дигідробензофураніл, -(циклопропілен)дигідробензофураніл, піразиніл, -(С1-C3 алкілен)піразиніл та -(циклопропілен)-піразиніл, де R1 необов'язково подалі заміщено 1-3 групами, вибраними з наступного F, СІ, С1-C3 алкіл, С1-C3 перфлуоралкіл та С1-C3 алкоксил. Згідно з 40-им конкретним аспектом втілення, та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами R2 та R3 формують незаміщений циклопропілен. 92047 20 У ще одному втіленні, згідно з заявленим винаходом запропоновано сполуку формули II, II де В є -О-, -NRt- або –CHRt-, де Rt - Η або С1-С3 алкіл, R1 вибрано з наступного С1-C8 алкіл, -(С1-С3 алкілен)m-феніл, -(С3-С5 циклоалкілен)-феніл, -(С1С3 алкілен)m-(С3-С10 циклоалкіл), -(С1-С3 алкілен)m(С5-С10 циклоалкеніл), -(С1-С3 алкілен)m-(3-10членний гетероцикліл), -(С3-С5 циклоалкілен)-(310-членний гетероцикліл), -(С1-С3 алкілен)m-(5-12членний гетероарил) та -(С3-С5 циклоалкілен)-(512-членний гетероарил), та R1 необов'язково подалі заміщено 1-6 групами, вибраними з наступного -(С1-C3 алкілен)m-галогенід, -(С1-С3 алкілен)mгідроксил, -(С1-С3 алкілен)m-СN, С1-С6 алкіл, С1-С6 перфлуоралкіл, -(С1-С3 алкілен)m-(С1-С6 алкоксил), -(С1-С3 алкілен)m-NН2, -(С1-С3 алкілен)m-(С1-С6 алкіламіно), -(С1-С3 алкілен)m-(С3-С5 циклоалкіл) та (С1-С3 алкілен)m-(3-5-членний гетероцикліл), та названий С3-С5 циклоалкіл i названий 3-5-членний гетероцикліл необов'язково подалі заміщено 1-3 групами, вибраними з наступного -F, С1-С3 алкіл, С1-С3 перфлуоралкіл та оксо, кожний R2 та R3 незалежно - С1-С3 алкіл, або 2 R та R3 разом з атомом карбону, до якого R2 та R3 приєднано, формують С3-С4 циклоалкілен, R6 - двовалентний радикал, вибраний з наступного циклопропілен, циклобутилен, циклопентилен та -(3-6-членний гетероциклілен)-, R6 необов'язково подалі заміщено 1-6 групами, вибраними з наступного галогенід, С1-С3 алкіл, оксо та С1-С3 перфлуоралкіл, R7 вибрано з наступного феніл, 5-членний гетероарил, піридиніл, 6-членний гетероарил, що містить 2-3 гетероатоми, вибрані з наступного N, S та О, 7-10-членний гетероарил та 3-12-членний гетероцикліл, R7 необов'язково подалі заміщено 16 групами, вибраними з наступного галогенід, -С1С3 перфлуоралкіл, С1-С3 алкіл, С1-С3 алкоксил, С1С3 алкіламіногрупа, -ОН, -ΝΗ2 та -CN, кожне m незалежно дорівнює 0 або 1, або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або гідрат Згідно з 1-им конкретним аспектом втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами В є -О-. Згідно з 2-им конкретним аспектом втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами В є -NRt- Конкретніше, Rt є Η. t Також конкретніше, R -С1-С3 алкіл. Згідно з 3-ім конкретним аспектом втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами В є -CHRt- Конкретніше, Rt є Η Також конкретніше, Rt -С1-С3 алкіл. Згідно з 4-им конкретним аспектом втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними су 21 місними аспектами, головним чином, з конкретними аспектами 2-3, R2 - метил, та R3 – метил. Згідно з 5-им конкретним аспектом втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретними аспектами 2-4 R1 -С1-С8 алкіл, та R1 необов'язково подалі заміщено. Згідно з 6-им конкретним аспектом втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретними аспектами 2-4, R1 - феніл, та R1 необов'язково подалі заміщено. Згідно з 7-им конкретним аспектом втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретними аспектами 2-4, R1 представляє -(С1-С3 алкілен)феніл, та R1 необов'язково подалі заміщено. Згідно з 8-им конкретним аспектом втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретними аспектами 2-4, де R1 представляє -(С3-С5 циклоалкілен)-феніл, та R1 необов'язково подалі заміщено. Згідно з 9-им конкретним аспектом втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретними аспектами 2-4, R1 представляє 5-10-членний гетероарил, та R1 необов'язково подалі заміщено Конкретніше, 5-10-членний гетероарил вибрано з наступного піридиніл, тіофеніл, тіазоліл та імідазоліл, та R1 необов'язково подалі заміщено. Згідно з 10-им конкретним аспектом втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретними аспектами 2-4, R1 представляє -(С1-С3 алкілен)-(5-10-членний гетероарил), та R1 необов'язково подалі заміщено Конкретніше, 5-10-членний гетероарил вибрано з наступного піридиніл, тіофеніл, тіазоліл та імідазоліл, та R1 необов'язково подалі заміщено. Згідно з 11-им конкретним аспектом втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретними аспектами 2-4, R1 представляє -(С3-С5 циклоалкілен)-(5-10-членний гетероарил), та R1 необов'язково подалі заміщено. Конкретніше 5-10членний гетероарил вибрано з наступного піридиніл, тіофеніл, тіазоліл та імідазоліл, та R1 необов'язково подалі заміщено. Згідно з 12-им конкретним аспектом втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретними аспектами 2-4, R1 представляє -(С1-С3 алкілен)-(С3-С10 циклоалкіл), та R1 необов'язково подалі заміщено. Конкретніше, С3-С10 циклоалкіл вибрано з наступного циклопропіл, циклобутил, циклопентил та циклогексил, та R1 необов'язково подалі заміщено. Згідно з 13-им конкретним аспектом втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретними аспектами 2-4, R1 -С3-С10 циклоалкіл, та R1 необов'язково подалі заміщено. Конкретніше, С3С10 циклоалкіл вибрано з наступного циклопропіл, 92047 22 циклобутил, циклопентил та циклогексил, та R1 необов'язково подалі заміщено. Згідно з 14-им конкретним аспектом втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретними аспектами 2-4, R1 представляє -(С1-С3 алкілен)-(С5-С10 циклоалкеніл), та R1 необов'язково подалі заміщено. Згідно з 15-им конкретним аспектом втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретними аспектами 2-4, R1 -С5-С10 циклоалкеніл, та R1 необов'язково подалі заміщено. Згідно з 16-им конкретним аспектом втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретними аспектами 2-4, R1 представляє -(С1-С3 алкілен)-(3-10-членний гетероцикліл), та R1 необов'язково подалі заміщено. Конкретніше, 3-10-членний гетероцикліл вибрано з наступного тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл та морфолініл, та R1 необов'язково подалі заміщено. Згідно з 17-им конкретним аспектом втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретними аспектами 2-4, R1 представляє -(С3-С5 циклоалкілен)-(3-10-членний гетероцикліл), та R1 необов'язково подалі заміщено. Конкретніше, 3-10членний гетероцикліл вибрано з наступного тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл та морфолініл, та R1 необов'язково подалі заміщено. Згідно з 18-им конкретним аспектом втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретними аспектами 2-4, R1 представляє 3-10-членний гетероцикліл, та R1 необовязково подалі заміщено. Конкретніше, 3-10-членний гетероцикліл вибрано з наступного тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл та морфолініл, та R1 необов'язково подалі заміщено. Згідно з 19-им конкретним аспектом втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретними аспектами 2-18, R1 необов'язково подалі заміщено 1-6 групами, вибраними з наступного галогенід, С1-С3 алкіл, С1-С3 перфлуоралкіл, -ОН, С1-С3 алкоксил, -NH2, С1-C3 алкіламіно та CN. Згідно з 20-им конкретним аспектом втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретними аспектами 2-19, R6 - циклопропілен, необов'язково далі заміщений. Ще краще, якщо R6 - незаміщений циклопропілен. Згідно з 21-им конкретним аспектом втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретними аспектами 2-19, R6 - циклобутилен, необов'язково заміщений. Ще краще, якщо R6 - незаміщений циклобутилен. Згідно з 22-им конкретним аспектом втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретними аспектами 2-19, R6 представляє -(3-6членний гетероциклілен)-, та R6 є необов'язково заміщеним. Ще краще, якщо R6 вибрано з наступ 23 ного азиридиніл, азитидиніл, піролідиніл та піперидиніл, та R6 необов'язково подалі заміщено. Ще краще, якщо R6 необов'язково подалі заміщено 1-4 групами, вибраними з наступного -F, С1-С3 алкіл та 6 оксо. Далі ще краще, якщо R вибрано з наступного незаміщений азиридиніл, незаміщений азитидиніл, незаміщений піролідиніл та незаміщений піперидиніл. Згідно з 23-ім конкретним аспектом втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретними аспектами 2-19, R6 - циклопентилен, та R6 є необов'язково заміщеним. Ще краще, якщо R6 незаміщений циклопентилен. Згідно з 24-им конкретним аспектом втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретними аспектами 2-23, R7 - феніл, та R7 є необов'язково заміщеним. Конкретніше, R7 необов'язково подалі заміщено 1-6 групами, вибраними з наступного галогенід, С1-С3 алкіл та С1-С3 перфлуоралкіл. Згідно з 25-им конкретним аспектом втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретними аспектами 2-23, R7 - піридиніл, та R7 є необов'язково заміщеним. Конкретніше, R7 необов'язково подалі заміщено 1-6 групами, вибраними з наступного галогенід, С1-С3 алкіл та С1-С3 перфлуоралкіл. Згідно з 26-им конкретним аспектом втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретними аспектами 2-23, R7 є 5-членним гетероарилом, та R7 необов'язково подалі заміщено Конкретніше, R7 необов'язково подалі заміщено 1-6 групами, вибраними з наступного: галогенід, С1-C3 алкіл та С1-C3 перфлуоралкіл. Згідно з 27-им конкретним аспектом втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретними аспектами 2 - 23, R7 є 6-членним гетероарилом, що містить 2-3 гетероатоми, вибрані з наступного: N, S та О, та R7 необов'язково подалі заміщено. Конкретніше, R7 необов'язково подалі заміщено 1-6 групами, вибраними з наступного: галогенід, С1-С3 алкіл та С1-C3 перфлуоралкіл. Згідно з 28-им конкретним аспектом втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретними аспектами 2-23, R7 є 7-10-членним гетероарилом, та R7 необов'язково подалі заміщено. Конкретніше, R7 необов'язково подалі заміщено 1-6 групами, вибраними з наступного: галогенід, С1-С3 алкіл та С1-С3 перфлуоралкіл. Згідно з 29-им конкретним аспектом втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретними аспектами 2-23, R7 є 3-12-членним гетероциклілом, та R7 необов'язково подалі заміщено. Конкретніше, R7 необов'язково подалі заміщено 1-6 групами, вибраними з наступного: галогенід, С1-С3 алкіл та С1-С3 перфлуоралкіл. Згідно з 30-им конкретним аспектом втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними 92047 24 сумісними аспектами R2 - метил; R3 - метил; В є О-, -NH- або -СН2-; R1 вибрано з наступного: С1-С8 алкіл, феніл, -(С1-С3 алкілен)-феніл, (циклопропілен)-феніл, С3-С10 циклоалкіл, -(С1-С3 алкілен)-(С3-С10 циклоалкіл), 3-10-членний гетероцикліл, -(С1-С3 алкілен)-(3-10-членний гетероцикліл), -(циклопропілен)-(3-10-членний гетероцикліл), 5-12-членний гетероарил, -(С1-С3 алкілен)-(5-12членний гетероарил) та -(циклопропілен)-(5-12членний гетероарил), та R1 необов'язково подалі заміщено 1-6 групами, вибраними з наступного: F, СІ, гідроксил, CN, С1-С6 алкіл, С1-С6 перфлуоралкіл та -(С1-C3 алкілен)m-(С1-С6 алкоксил). Краще, якщо R6 - незаміщений циклопропілен або циклопропілен, заміщений 1-3 групами, вибраними з наступного: F, СІ, С1-С3 алкіл та С1-С3 перфлуоралкіл. Також краще, якщо R7 вибрано з наступного: феніл, 5-6-членний гетероарил та 4-7-членний гетероцикліл, та R7 необов'язково подалі заміщено 1-3 групами, вибраними з наступного: F, СІ, С1-С3 алкіл, С1-С3 перфлуоралкіл та С1-С3 алкоксил. Згідно з 31-им конкретним аспектом втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами R2 та R3 формують незаміщений циклопропілен. У ще одному втіленні згідно зі заявленим винаходом запропоновано сполуку формули III, III де: В є -О-, -NRt- або –CHRt-, де Rt - Η або С1-C3 алкілом; R1 вибрано з наступного: С1-C8 алкіл, -(С1-C3 алкілен)m-феніл, -(С1-C3 циклоалкілен)-феніл, -(С1C3 алкілен)m- (С3-С10 циклоалкіл), -(С1-C3 алкілен)m-(С5-С10 циклоалкеніл), -(С1-C3 алкілен)m-(310-членний гетероцикліл), -(С3-С5 циклоалкілен)(3-10-членний гетероцикліл), -(С1-C3 алкілен)m-(512-членний гетероарил) та -(С3-С5 циклоалкілен)(5-12-членний гетероарил), та R1 необов'язково подалі заміщено 1-6 групами, вибраними з наступного: -(С1-C3 алкілен)m-галогенід, -(С1-C3 алкілен)mгідроксил, -(С1-С3 алктен)m-СN, С1-С6 алкіл, С1-C6 перфлуоралкіл, -(С1-C3 алкілен)m-(С1-С6 алкоксил), -(С1-С3 алкілен)m-NН2, -(С1-C3 алкілен)m-(С1-С6 алкіламіно), -(С1-C3 алкілен)m-(С3-С5 циклоалкіл) та (С1-C3 алкілен)m-(3-5-членний гетероцикліл), та названий С3-С5 циклоалкіл, та названий 3-5членний гетероцикліл необов'язково подалі заміщено 1-3 групами, вибраними з наступного: -F, С1С3 алкіл, С1-С3 перфлуоралкіл та оксо; кожний R2 та R3 незалежно - С1-C3 алкіл, або R2 та R3 разом з атомом карбону, до якого R2 та R3 приєднано, формують С3-С4 циклоалкілен; R8 представляє -(С1-С6 алкілен)m-NRpRq, де кожний Rp та Rq незалежно - Н, С1-C3 алкіл, або Rp та Rq разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють кільце, вибране з 3-7членного гетероциклілу та 5-7-членного гетероа 25 рилу, назване кільце необов'язково подалі заміщено 1-6 групами, вибраними з наступного: галогенід, С1-C3 алкіл та С1-C3 перфлуоралкіл; R9 вибрано з наступного: С1-C6 алкіл, С1-C6 перфлуоралкіл, феніл, -(С1-C3 алкілен)-феніл, С10С12 арил, С3-С12 циклоалкіл, -(С1-С3 алкілен)-(С3С12 циклоалкіл), С4-С12 ненасичений неароматичний карбоцикліл, -(С1-С3 алкілен)-(С4-С12 ненасичений неароматичний карбоцикліл), 3-12-членний гетероцикліл, -(С1-С3 алкілен)-(3-12-членний гетероцикліл), 5 -12-членний гетероарил та -(С1-C3 алкілен)-(5-12-членний гетероарил), та кожний R9 незалежно необов'язково далі заміщено 1-6 групами, вибраними з наступного: галогенід, С1-С6 алкіл, С1-С6 перфлуоралкіл, -ОН, С1-C6 алкоксил, (С1-С6 алкілен)-(С1-С6 алкоксил) -NH2, -(С1-С6 алкілен)-NН2, -(С1-С6 алкілен)-(С1-С6 алкіламіно) та С1C6 алкіламіно та CN; та кожне m незалежно дорівнює 0 або 1; або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або гідрат. Згідно з 1-им конкретним аспектом цього втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами В є -О-. Згідно з 2-им конкретним аспектом цього втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами В є -NRt-. Конкретніше, Rt є Н. Також конкретніше, Rt - С1-C3 алкіл. Згідно з 3-ім конкретним аспектом цього втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами В є -CHRt-. Конкретніt t ше, R є Н. Також конкретніше, R - С1-С3 алкіл. Згідно з 4-им конкретним аспектом цього втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретними аспектами 1-3, R2 - метил, та R3 метил. Згідно з 5-им конкретним аспектом цього втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з 1 1 конкретними аспектами 1-4, R - Сі-С8 алкіл, та R необов'язково подалі заміщено. Згідно з 6-им конкретним аспектом цього втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретними аспектами 1-4, R1 - феніл, та R1 необов'язково подалі заміщено. Згідно з 7-им конкретним аспектом цього втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретними аспектами 1-4, R1 представляє -(С1С3 алкілен)-феніл, та R1 необов'язково подалі заміщено. Згідно з 8-им конкретним аспектом цього втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретними аспектами 1-4, R1 представляє -(С3С5 циклоалкілен)-феніл, та R1 необов'язково подалі заміщено. Згідно з 9-им конкретним аспектом цього втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретними аспектами 1-4, R1 представляє 5-10членний гетероарил, та R1 необов'язково подалі заміщено. Конкретніше, 5-10-членний гетероарил 92047 26 вибрано з наступного: піридиніл, тіофеніл, тіазоліл та імідазоліл, та R1 необов'язково подалі заміщено. Згідно з 10-им конкретним аспектом цього втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретними аспектами 1-4, R1 представляє -(С1C3 алкілен)-(5-10-членний гетероарил), та R1 необов'язково подалі заміщено. Конкретніше, 5-10членний гетероарил вибрано з наступного: піридиніл, тіофеніл, тіазоліл та імідазоліл, та R1 необов'язково подалі заміщено. Згідно з 11-им конкретним аспектом цього втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретними аспектами 1-4, R1 представляє -(С3С5 циклоалкілен)-(5-10-членний гетероарил), та R1 необов'язково подалі заміщено. Конкретніше, 5-10членний гетероарил вибрано з наступного: піридиніл, тіофеніл, тіазоліл та імідазоліл, та R1 необов'язково подалі заміщено. Згідно з 12-им конкретним аспектом цього втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретними аспектами 1-4, R1 представляє -(С1C3 алкілен)-(С3-С10 циклоалкіл), та R1 необов'язково подалі заміщено. Конкретніше, С3-С10 циклоалкіл вибрано з наступного: циклопропіл, циклобутил, циклопентил та циклогексил, та R1 необов'язково подалі заміщено. Згідно з 13-им конкретним аспектом цього втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретними аспектами 1-4, R1 - С3-С10 циклоалкіл, та R1 необов'язково подалі заміщено. Конкретніше, C3-C10 циклоалкіл вибрано з наступного: циклопропіл, циклобутил, циклопентил та циклогексил, та R1 необов'язково подалі заміщено. Згідно з 14-им конкретним аспектом цього втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретними аспектами 1-4, R1 представляє -(С1C3 алкілен)-(С5-С10 циклоалкеніл), та R1 необов'язково подалі заміщено. Згідно з 15-им конкретним аспектом цього втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретними аспектами 1-4, R1 - С5-С10 циклоалкеніл, та R1 необов'язково подалі заміщено. Згідно з 16-им конкретним аспектом цього втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретними аспектами 1-4, R1 представляє -(С1C3 алкілен)-(3-10-членний гетероцикліл), та R1 необов'язково подалі заміщено. Конкретніше, 3-10членний гетероцикліл вибрано з наступного: тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл та морфолініл, та R1 необов'язково подалі заміщено. Згідно з 17-им конкретним аспектом цього втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретними аспектами 1-4, R1 представляє -(С3С5 циклоалкілен)-(3-10-членний гетероцикліл), та R1 необов'язково подалі заміщено. Конкретніше, 310-членний гетероцикліл вибрано з наступного 27 тетрагідрофураніл, тетрагідрогмраніл та морфолініл, та R1 необов'язково подалі заміщено. Згідно з 18-им конкретним аспектом цього втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретними аспектами 1-4, R1 представляє 3-10членний гетероцикліл та R1 необов'язково подалі заміщено. Конкретніше, 3-10-членний гетероцикліл вибрано з наступного тетрагідрофураніл тетрагідропіраніл та морфолініл, та R1 необов'язково подалі заміщено. Згідно з 19-им конкретним аспектом цього втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретними аспектами 5-18, R1 необов'язково подалі заміщено 1-6 групами, вибраними з наступного галогенід, С1-C3 алкіл, С1-C3 перфлуоралкіл, ОН, С1-C3 алкоксил, -NH2, С1-C3 алкіламіно та CN. Згідно з 20-им конкретним аспектом цього втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретними аспектами 1-19, R8 представляє -(С1C6 алкілен)m-NRpRq, де кожний Rp та Rq незалежно - Н, С1-C3 алкіл. Конкретніше, R8 вибрано з -CH2-N(CH3)2, -CH2-NH-CH3 та -CH2-NH2. Згідно з 21-им конкретним аспектом цього втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретними аспектами 1-19, R8 представляє -(C1C6 алкілен)m-NRpRq, та Rp та Rq разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, формують 3-7членний гетероцикліл, названий 3-7-членний гетероцикліл необов'язково подалі заміщено 1-6 групами, вибраними з наступного галогенід, С1-C3 алкіл та С1-C3 перфлуоралкіл. Згідно з 22-им конкретним аспектом цього втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретними аспектами 1-19, R8 представляє -(C1C6 алкілен)m-NRpRq, та Rp та Rq разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, формують 5-7членний гетероарил, названий 5-7-членний гетероарил необов'язково подалі заміщено 1-6 групами, вибраними з наступного галогенід, С1-C3 алкіл та С1-C3 перфлуоралкіл. Згідно з 23-им конкретним аспектом цього втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретними аспектами 1-22, R9 - феніл, та R9 необов'язково подалі заміщено. Згідно з 24-им конкретним аспектом цього втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретними аспектами 1-22, R9 є 6-членним гетероарилом, що містить 1-2 N гетероатоми, та R9 необов'язково подалі заміщено. Ще краще, якщо R9 - піридиніл, та R9 необов'язково подалі заміщено. Згідно з 25-им конкретним аспектом цього втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретними аспектами 1-22, R9 є 5-членним гетероарилом, що містить 1-2 N гетероатоми, та R9 необов'язково подалі заміщено. 92047 28 Згідно з 26-им конкретним аспектом цього втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретними аспектами 1-22, R9 - С5-С7 циклоал9 кіл, R необов'язково подалі заміщено. Ще краще, якщо R9 -циклогексил, та R9 необов'язково подалі заміщено. Згідно з 27-им конкретним аспектом цього втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретними аспектами 1-22, R9 - 5-7-членний гетероцикліл, що містить 1-2 гетероатоми, вибрані з наступного N, S та О, R9 необов'язково подалі заміщено. Згідно з 28-им конкретним аспектом цього втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретними аспектами 1-22, R9 представляє -(С1C3 алкілен)-феніл, та R9 необов'язково подалі заміщено. Ще краще, якщо R9 представляє -СН2феніл, та R9 необовязково подалі заміщено. Згідно з 29-им конкретним аспектом цього втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретними аспектами 1-22, R9 представляє -(С1C3 алкілен)-(5-12-членний гетероарил), та R9 необов'язково подалі заміщено. Згідно з 30-им конкретним аспектом цього втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретними аспектами 1-22, R9 представляє -(С19 C3 алкілен)-(С3-С12 циклоалкіл), та R необов'язково подалі заміщено. Згідно з 31-им конкретним аспектом цього втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретними аспектами 1-22, R9 вибрано з наступного С1-C6 алкіл, С1-C6 перфлуоралкіл та С1-C6 алкоксил, та R9 необов'язково подалі заміщено. Згідно з 32-им конкретним аспектом цього втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретними аспектами 1-22, R9 представляє -(С1C3 алкілен)-(3-12-членний гетероцикліл), та R9 необов'язково подалі заміщено. Згідно з 33-ім конкретним аспектом цього втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретними аспектами 23-32, R9 необов'язково подалі заміщено 1-6 групами, вибраними з наступного галогенід, гідроксил -CN, С1-C6 алкіл, С1-C6 перфлуоралкіл, С1-C6 алкоксил та С1-C6 алкіламіно. Згідно з 34-им конкретним аспектом цього втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином з конкретними аспектами 1-33, сполука має стереохімію сполуки формули ІІІа: 29 92047 30 IIIa Згідно з 35-им конкретним аспектом цього втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами, головним чином, з конкретними аспектами 1-33, сполука збагачена енантіомерним ізомером формули ІІІа більше ніж на 80%. Краще, якщо сполука збагачена енантіомерним ізомером формули ІІІа більше ніж на 90%. Ще краще, якщо сполука збагачена енантіомерним ізомером формули ІІІа більше ніж на 95%. Згідно з 36 конкретним аспектом цього втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами R2 - метил, R3 - метил, В є -О-, -NH- або -СН2-, R1 вибрано з наступного С1-C8 алкіл, феніл, -(С1-С3 алкілен)-феніл, (циклопропілен)-феніл, С3-С10 циклоалкіл, -(С1-С3 алкілен)-(С3-С10 циклоалкіл), 3-10-членний гетероцикліл, -(С1-С3 алкілен)-(3-10-членний гетероцикліл) (циклопропілен)-(3-10-членний гетероцикліл), 5-12-членний гетероарил, -(С1-С3 алкілен)-(5-12членний гетероарил) та -(циклопропілен)-(5-12членний гетероарил), та R1 необов'язково подалі заміщено 1-6 групами, вибраними з наступного F, СІ, гідроксил, CN С1-С6 алкіл, С1-С6 перфлуоралкіл та -(С1-С3 алкілен)m-(С1-С6 алкоксил). Краще, якщо R8 представляє -(С1-С6 алкілен)m-NRpRq, де кожний Rp та Rq незалежно - Η або С1-С3 алкіл. Ще краще, якщо R8 вибрано з наступного -CH2-N(CH3)2, -CH2-NH-CH3 та -CH2-NH2. Також краще, якщо R8 представляє -(С1-С6 алкілен)m-NRpRq, та Rp та Rq разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, формують 3-7-членний гетероцикліл, названий 3-7-членний гетероцикліл необов'язково подалі заміщено 1-6 групами, вибраними з наступного: галогенід, С1-C3 алкіл та С1-С3 перфлуоралкіл. Також краще, якщо R9 вибрано з наступного: С1-C8 алкіл, феніл, -(С1-С3 алкілен)-феніл, 5-6членний гетероарил та 3-7-членний циклоалкіл, та R9 необов'язково подалі заміщено 1-6 групами, вибраний з наступного F, СІ, С1-С6 алкіл, С1-С6 перфлуоралкіл, -ОН, С1-С6 алкоксил, -(С1-С6 алкілен)-(С1-С6 алкоксил) та CN. Згідно з 37-им конкретним аспектом цього втілення та в комбінації з будь-якими іншими конкретними сумісними аспектами R2 та R3 формують незаміщений циклопропілен. У ще одному втіленні згідно з заявленим винаходом запропоновано сполуку, вибрану з наступного: або її фармацевтично прийнятну сіль. У ще одному втіленні згідно з заявленим винаходом запропоновано сполуку, вибрану з наступного: 31 або її фармацевтично прийнятну сіль. У ще одному втіленні, згідно з заявленим винаходом запропоновано сполуку, вибрану з наступного: або її фармацевтично прийнятну сіль. У ще одному втіленні, згідно з заявленим винаходом запропоновано сполуку, вибрану з наступного: 92047 32 або її фармацевтично прийнятну сіль У ще одному втіленні, згідно з заявленим винаходом запропоновано спосіб лікування аномального росту клітин у ссавця, що полягає в призначені ссавцю сполуки заявленого винаходу. Конкретніше, аномальний ріст клітин - це рак. У ще одному втіленні згідно з заявленим винаходом запропоновано фармацевтичну композицію, що містить сполуку винаходу. У ще одному втіленні згідно з заявленим винаходом запропоновано фармацевтичну композицію, що містить сполуку винаходу та фармацевтично прийнятний носій. У ще одному втіленні згідно з заявленим винаходом запропоновано спосіб лікування хворобливого стану ссавця, опосередкованого активністю протеїнкінази, що полягає в призначенні ссавцю терапевтично прийнятної кількості сполуки, солі, гідрату або сольвату винаходу. Згідно з одним аспектом втілення хворобливим станом ссавця є зростання пухлини або аномальна проліферація клітини. У ще одному втіленні згідно з заявленим винаходом запропоновано спосіб модулювання активності протеїнкінази, що полягає в контактуванні протеїнкінази з ефективною кількістю сполуку, або фармацевтично прийнятної солі, сольвату будьчого з винаходу. Згідно з одним аспектом втілення протеїнкіназою є протеїнкіназа РАK4. У деяких утіленнях запропоновано фармацевтичні композиції, що місять будь-які описані тут сполуки та фармацевтично прийнятний носій. Приклади таких композицій описано нижче. У деяких утіленнях представлені ідеї пропонують спосіб лікування аномального росту клітин у ссавця, охоплюючи людину, спосіб, що полягає в призначенні ссавцю будь-якої сполуки або фармацевтичної композиції представленої ідеї. У деяких утіленнях аномальний ріст клітин рак, що охоплює, але без обмеження, наступне: рак легенів, рак кісток, рак панкреатичної залози, рак шкіри, рак голови або шиї, меланому шкіри або внутрішньо очну меланому, рак матки, рак яєчнику, рак прямої кишки, рак анальної області, рак шлунку, рак ободової кишки, рак молочної залози, рак матки, карцинома фаллопієвих труб, карцинома ендометрію, карцинома шийки маки, карцинома піхви, карцинома вульви, хвороба Ходжкіна, рак стравоходу, рак тонкого кишечнику, рак ендокрин 33 ної системи, рак щитоподібної залози, рак паращитоподібної залози, рак надниркової залози, саркома м'яких тканин, рак уретри, рак пенісу, рак простати, хронічна або гостра лейкемія, лімфоцитарна лімфома, рак сечового пухиря, рак нирок або сечоводу, карцинома клітин нирок, карцинома ниркової миски, неоплазми центральної нервової системи (ЦНС), первинна лімфома ЦНС, пухлини спинного мозку, гліома стволового мозку, аденома гіпофізу або комбінація одного або більше вищезгаданих видів раку. У деяких утіленнях названий аномальний ріст клітини є доброякісною проліферативною хворобою, що охоплює, але без обмеження, псоріаз, доброякісну гіпертрофію простати або рестеноз. У деяких утіленнях далі спосіб полягає в призначенні ссавцю кількості одної або більше речовин, вибраних з наступного: протипухлинні засоби, засоби проти ангіогенезу, інгібітори сигнальної трансдукції та антипроліферативні засоби, кількість яких разом є ефективною в лікуванні названих аномальних зростаннях клітин. Такі речовини охоплюють речовини, розкриті в публікації РСТ Nos. WO 00/38715, WO 00/38716, WO 00/38717, WO 00/38718, WO 00/38719, WO 00/38730, WO 00/38665, WO 00/37107 та WO 00/38786, розкриття яких повністю охоплено тут посиланнями. Приклади протипухлинних засобів охоплюють мітотичні інгібітори, наприклад, похідні алкалоїду вінка, як-то вінбластин, вінорелбін, віндесцин та вінкристин; колхінс алохоцін, халіхондрин, Nбензоїлтриметил-метил-етер колхіцинової кислоти, доластатин 10, мейстанзин, рхізоксин, таксани, як-то таксол (паклітаксел), доцетаксел (таксотер), 2'-N-[3-(диметиламіно)пропіл]глутарамат (похідне таксолу), тіохолхіцин, тритилцистеїн, теніпозид, метотрексат, азатіоприн, флуорурацил, цитоцин арабінозид, 2'2'-дифлуордеоксицитидин (гемцитабін), адріаміцин та мітаміцин. Алкілувальні засоби, наприклад, цис-платин, карбоплатин оксиплатин, іпроплатин, етилестер N-ацетил-DL-саркозил-Lлейцину (асалей або аслекс), 1,4-циклогексадіен1,4-дикарбамінова кислота, 2,5-біс(1-азиридиніл)3,6-діоксо-діетилестер (діазиквон), 1,4біс(метансульфонілокси)бутан (бісульфан або лейкосульфан) хлорозотоцин, кломезон, ціаноморфоліндоксорубщин, циклодизон, діангідроглактитол, флуородопан, гепсульфам, мітоміцин С, пкантеонмітомідин С, мітозоламід, 1-(2-хлоретил)-4-(3хлорпропіл)-піперазин дигщрохлорид, піперазиндюн, піпоброман, порфіроміцин, спірохідантоінмустард, тероксирон, тетраплатин, тіотепа, триетиленмеламін, урацил-мустард, бic(3мезилоксипропіл)амін гідрохлорид, мітоміцин, засоби нітрозосечовини, як-то циклогексилхлоретилнітрозосечовина, метилциклогексилхлоретилнітрозосечовина 1-(2-хлоретил)-3-(2,6діоксо-3-піперидил)-1-нітрозо-сечовина, біс(2хлоретил)нітрозосечовина, прокарбазин, дакарбазин, сполуки, пов'язані з азотистим іпритом, як-то мехлороетамін, циклофосфамід, іфосамід, мелфалан, хлорамбуцил, естрамустин натрій фосфат, стриптозоїн та темозоламід. Антиметаболіти ДНК, наприклад, 5-флуорурацил, цитозин арабінозид, гідроксисечовина, 2-[(3-гідрокси-2 92047 34 пуринодиніл)метилен]-гідразинкарботіоамід, деоксифлуороуридин, 5-гідрокси-2-формілпіридин тіосемікарбазон, альфа-2'-деокси-6-тіогуанозин, архідисолінгліцинат, 5-азадеоксицитидин, бетатіогуанін деоксирибозид, циклоцитидин, гуаназол, інозин глікодіальдегід, макбецин II, піразолімідазол, кладрибін, пентостатин, тіогуанін, меркаптопурин, блеомідин, 2-хлородеоксиаденозин, інгібітори тимідилатсинтази, як-то ралтитрексат та динатрій пеметрексед, клофарабін, флоксуридин та флударабін. Антиметаболіти ДНК/РНК, наприклад, L-аланозин, 5-азацитидин, ацивіцин, аміноптерин та його похідні, як-то N-[2-хлоро-5-[[(2,4діаміно-5-метил-6-хіназолініл)метил]аміно]бензоіл]-L-аспарапнова кислота, N-[4[[(2,4-діаміно-5-етил-6-хіназолініл)метил]аміно]бензоіл]-L-аспарапнова кислота, N-[2-хлоро-4[[(2,4-діамінопіперидиніл)метил]аміно]бензоіл]-Lаспарапнова кислота, розчинний антифол. Бейкера, дихлораліллавзон, бреквінар, фтораф, дигідро5-азацитидин, метотрексат, тетранатрій N(фосфоноацетил)-L-аспарапновоі кислоти сіль, піразофуран, триметрексат, плікамідин, актиноміцин D, криптофіцин та аналог, як-то криптофіцин52 або, наприклад, один із переважних антиметаболітів, розкритий у європейській заявці на патент No.239362 як-то N-(5-[N-(3,4-дигідро-2-метил-4оксохіназолін-6-ілметил)-N-метиламіно]-2-теноіл)L-глутамінова кислота, інгібітори фактору росту, інгібітори клітинного циклу, інтеркалірувальні антибіотики, наприклад, адріаміцин та блеомідин, білки, наприклад, інтерферон, та антигормони, наприклад, антиестрогени, як-то новадекс™ (тамоксифен) або, наприклад, антиандрогени, як-то казодекс™ (4'-ціано-3-(4-флуорфенісульфоніл)-2гідрокси-2-метил-3'(трифлуорметил)пропіонанілід). Такого сумісного лікування можна досягати шляхом одночасного, послідовного або роздільного дозування індивідуальних складових лікування. Засоби проти анпогенезу охоплюють наступне інгібітори ММР-2 (матрикс-металопротеїнази 2), інгібітори ММР-9 (матрикс-металопротеїнази 9) інгібітори та СОХ-ІІ (циклооксигенази II). Приклади корисних інгібіторів СОХ-ІІ охоплюють CELEBREX™ (алекоксиб), валдекоксиб, та рофекоксиб. Приклади корисних інгібіторів металопротеїназ матриксу описано в WO 96/33172 (надруковано - жовтень 24, 1996), WO 96/27583 (надруковано - березень 7, 1996), європейська заявка на патент No.97304971,1 (зареєстровано липень 8, 1997), європейська заявка на патент No.99308617,2 (зареєстровано - жовтень 29, 1999), WO 98/07697 (надруковано - лютий 26 1998), WO 98/03516 (надруковано - січень 29, 1998), WO 98/34918 (надруковано - серпень 13, 1998), WO 98/34915 (надруковано - серпень 13, 1998), WO 98/33768 (надруковано - серпень 6, 1998), WO 98/30566 (надруковано - липень 16, 1998), публікація європейського патенту 606,046 (надруковано - липень 13 1994), публікація європейського патенту 931,788 (надруковано - липень 28, 1999), WO 90/05719 (надруковано - травень 331 1990), WO 99/52910 (надруковано - жовтень 21, 1999), WO 99/52889 (надруковано - жовтень 21, 1999), WO 35 99/29667 (надруковано - червень 17, 1999), міжнародна заявка РСТ No.РСТ/ІВ98/01113 (зареєстровано - липень 21, 1998), європейська заявка на патент No.99302232,1 (зареєстровано - березень 25, 1999), заявка на патент Великобританії номер 9912961,1 (зареєстровано - червень 3, 1999), попередня заявка на патент США No.60/148,464 (зареєстровано - серпень 12, 1999), патент США 5,863,949 (видано - січень 26, 1999), патент США 5,861,510 (видано - січень 19, 1999), та публікація європейського патенту 780 386 (надруковано червень 25, 1997),усі повністю охоплено тут посиланнями Переважними інгібіторами ММР-2 та ММР-9 є такі, що мають малу активність або відсутність активності інгібування ММР-1 Кращими є такі, що селективно інгібують ММР-2 та/або ММР-9 стосовно інших металопротеїназ матриксу (тобто ММР-1, ММР-3, ММР-4, ММР-5, ММР-6, ММР-7, ММР-8, ММР-10, ММР-11, ММР-12, та ММР-13) Приклади Інгібіторів ММР охоплюють AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830, та наступні сполуки як-то 3-[[4-(4-флуоро-фенокси)-бензолсульфоніл]-(1гідроксикарбамоіл-циклопентил)-аміно]-пропіонова кислота, 3-ексо-3-[4-(4-флуоро-фенокси)бензолсульфоніламіно]-8-окса-біцикло[3,2,1]октан3-карбоновоі кислоти гідроксиамід, (2R,3R) 1-[4-(2хлоро-4-флуоро-бензилокси)-бензолсульфоніл]-3гідрокси-3-метил-піперидин-2-карбоновоі кислоти гідроксиамід, 4-[4-(4-флуоро-фенокси)бензолсульфоніламіно]-тетрагідро-піран-4карбоновоі кислоти гідроксиамід, 3-[[4-(4-флуорофенокси)-бензолсульфоніл]-(1-гідроксикарбамоілциклобутил)-аміно]-пропіонова кислота, 4-[4-(4хлоро-фенокси)-бензолсульфоніламіно]тетрагідро-піран-4-карбонової кислоти гідроксиамід, 3-[4-(4-хлоро-фенокси)бензолсульфоніламіно]-тетрагідро-піран-3карбоновоі кислоти гідроксиамід, (2R,3R) 1-[4-(4флуоро-2-метил-бензилокси)-бензолсульфоніл]-3гідрокси-3-метил-піперидин-2-карбоновоі кислоти гідроксиамід, 3-[[4-(4-флуоро-фенокси)бензолсульфоніл]-(1-гідроксикарбамоіл-1-метилетил)-аміно]-пропіонова кислота; 3-[[4-(4-флуорофенокси)-бензолсульфоніл]-(4-гідроксикарбамоілтетрагідро-піран-4-іл)-аміно]-пропіонова кислота; 3-ексо-3-[4-(4-хлоро-фенокси)бензолсульфоніламіно]-8-окса-біцикло[3,2,1]октан-3карбонової кислоти гідроксиамід; 3-ендо-3-[4-(4флуоро-фенокси)-бензолсульфоніламіно]-8-оксабіцикло[3,2,1]октан-3-карбонової кислоти гідроксиамід; 3-[4-(4-флуоро-фенокси)бензолсульфоніламіно]-тетрагідро-фуран-3карбонової кислоти гідроксиамід; та їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати та гідрати. Приклади інгібіторів сигнальної трансдукції охоплюють засоби, які можуть інгібувати реакції EGFR (рецептор епідермального фактору росту), як-то антитіла EGFR, антитіла EGF та молекули, які є інгібіторами EGFR; інгібітор VEGF (васкулярний ендотеліальний фактор росту); та інгібітори рецептору еrbВ2, як-то органічні молекули або антитіла, які зв'язуються з рецептором еrbВ2, наприклад, HERCEPTIN™ (Genentech, Inc. of South San Francisco, California, USA). 92047 36 Інгібітори EGFR описано, наприклад, в WO 95/19970 (надруковано - липень 27, 1995), WO 98/14451 (надруковано - квітень 9, 1998), WO 98/02434 (надруковано - січень 22, 1998), та патенті США 5,747,498 (видано - травень 5, 1998). Засоби інгібування EGFR охоплюють, але без обмеження, моноклональні антитіла С225 та антиEGFR 22Mab (ImClone Systems Incorporated of New York, New York, USA), сполуки ZD-1839 (AstraZeneca), BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim), MDX-447 (Medarex Inc. of Annandale, New Jersey, USA), та OLX-103 (Merck & Co. of Whitehouse Station, New Jersey, USA), VRCTC-310 (Ventech Research) та конденсований токсин EGF (Seragen Inc. of Hopkinton, Massachusetts). Інгібітори VEGF, наприклад, SU-5416 та SU6668 (Sugen Inc. of South San Francisco, California, USA), також можна комбінувати або співпризначати композицією. Інгібітори VEGF описано, наприклад, в WO 99/24440 (надруковано - травень 20, 1999), Міжнародна заявка РСТ РСТ/ІВ99/00797 (зареєстровано - травень 3, 1999), в WO 95/21613 (надруковано - серпень 17, 1995), WO 99/61422 (надруковано - грудень 2, 1999), патент США 5,834,504 (видано - листопад 10, 1998), WO 98/50356 (надруковано - листопад 12, 1998), патент США 5,883,113 (видано - березень 16, 1999), патент США 5,886,020 (видано - березень 23, 1999), патент США 5,792,783 (видано - серпень 11, 1998), WO 99/10349 (надруковано - березень 4, 1999), WO 97/32856 (надруковано - вересень 12, 1997), WO 97/22596 (надруковано - червень 26, 1997), WO 98/54093(надруковано - грудень 3, 1998), WO 98/02438 (надруковано - січень 22, 1998), WO 99/16755 (надруковано - квітень 8, 1999), та WO 98/02437 (надруковано - січень 22, 1998), усі повністю охоплено тут посиланнями. Інші приклади деяких конкретних інгібіторів VEGF ІМ862 (Cytran Inc. of Kirkland, Washington, USA); моноклонального антитіла анти-VEGF бевацизумаб (Genentech, Inc. of South San Francisco, California); та ангіозуму, синтетичного рибозиму від Ribozyme (Boulder, Colorado) та Chiron (Emeryville, California). Інгібітори рецептору ErbB2, як-то GW-282974 (Glaxo Wellcome рlс), та моноклональні антитіла AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc. of The Woodlands, Texas, USA) та 2В-1 (хірон), можна призначати в комбінації з композицію. Такі інгібітори еrbВ2 охоплюють описане в наступному: WO 98/02434 (надруковано - січень 22, 1998), WO 99/35146 (надруковано - липень 15, 1999), WO 99/35132 (надруковано - липень 15, 1999), WO 98/02437 (надруковано - січень 22, 1998), WO 97/13760 (надруковано - квітень 17, 1997), WO 95/19970 (надруковано - липень 27, 1995), патент США 5,587,458 (видано - грудень 24, 1996), та патент США 5,877,305 (видано - березень 2, 1999), кожне повністю охоплено тут посиланнями. Інгібітори рецептору еrbВ2, корисні в заявленому винаході, також описано в попередній заявці США No.60/117,341, зареєстровано - січень 27, 1999, та в попередній заявці США No.60/117,346, зареєстровано - січень 27, 1999, обидві повністю охоплено тут посиланням. 37 92047 Інші антипроліферативні засоби, які можна застосовувати, охоплюють інгібітори ферменту фарнезилпротеїнтрансферази та інгібітори рецептору тирозинкінази PDGFr, охоплюючи сполуки, розкриті та заявлені в наступному: заявки на патент США: 09/221946 (зареєстровано - грудень 28, 1998); 09/454058 (зареєстровано - грудень 2, 1999); 09/501163 (зареєстровано - лютий 9, 2000); 09/539930 (зареєстровано - березень 31, 2000); 09/202796 (зареєстровано - травень 22, 1997); 09/384339 (зареєстровано - серпень 26, 1999); та 09/383755 (зареєстровано - серпень 26, 1999); та сполуки, розкриті та заявлені в наступному: попередні заявки на патент США: 60/168207 (зареєстровано - листопад 30, 1999); 60/170119 (зареєстровано грудень 10, 1999); 60/177718 (зареєстровано - січень 21, 2000); 60/168217 (зареєстровано - листопад 30, 1999), та 60/200834 (зареєстровано - травень 1, 2000). Кожний з вищезгаданих заявок на патент та попередніх заявок на патент повністю охоплено тут посиланням. Композиції винаходу також можна застосовувати з іншими засобами, корисними в лікуванні аномального росту клітин або раку, охоплюючи, але без обмеження, засоби здатні покращувати протиракові імунні реакції, як-то CTLA4 (цитотоксичні антитіла антигену 4) лімфоциту, та інші засоби, здатні блокувати CTLA4; та антипроліферативні засоби, як-то інші інгібітори фарнезилпротеїнтрансферази. Конкретні антитіла CTLA4, які можна застосовувати, у заявленому винаході охоплюють описане в попередній заявці США 60/113,647 (зареєстровано - грудень 23, 1998), яку повністю охоплено тут посиланням. Якщо не встановлено інакше, наступні терміни, застосовані в описі винаходу та формулі винаходу мають значення, розглянуті нижче. Параметри, визначені в цьому розділі, як-то R, Χ, n та подібні, є тільки для посилання в цьому розділі, i не призначені для застосування поза цим розділом. Крім того, багато визначених тут груп необов'язково можна замінювати. Перелік типових замісників у цьому розділі визначень є зразковим та не призначеним обмежувати замісники, визначені в іншому місці опису винаходу та формули винаходу. Як тут застосовано, символ [------], де його уведено в хімічну структуру замісника, означає, що атом, до якого [------] приєднано, є місцем приєднання на цій позиції ще одної молекули. Наприклад, X в гіпотетичній молекулі СН3СН2-Х слід позначити як X, який є . У кожному випадку, розміщення позначення [------], приєднане до довільно нумерованої позиції С-1, означає, що С-1 кільце фенілу приєднано до карбону метилену. Символи та , коли їх застосовано разом в одній молекулі без подальшого іншого позначення наприклад, хімічної назви або супроводжуваного опису, стосуються просто стереохімії транс- або цис-, де це є придатним Символ та символ , застосовані разом або окремо, 38 в комбінації з позначенням абсолютної стереохімії, наприклад, позначення "S" або "R" у відповідній хімічній структурі або хімічній назві, показують абсолютну стереохімію відповідного хірального центру. Коли бірадикал стосується, наприклад, -ОСН2- або -(С1-С3 алкілен)-NН-, зрозуміло, що кожний кінець бірадикалу однаковою мірою може приєднуватися ще до одної часточки. Наприклад, якщо K позначено як A-L-B, та L є бірадикалом, вибраним з наступного -О-СН2- та -(С1-С3 алкілен), зрозуміло, що K вибрано з наступного А-О-СН2-В, А-СН2-О-В, та А-(С1-С3 алкілен)-В А та В тут стосується різних органічних часточок. "Аліфатичний" стосується прямоланцюгових, розгалужених або циклічних C1-C12 гідрокарбонів, які є повністю насиченими або містять одну або більше ненасичених одиниць, але які є неароматичними. Приклади аліфатичних груп охоплюють лінійний, розгалужений або циклічний алкіл, алкеніл, алкініл та їх гідриди, як-то (циклоалкіл)алкіл, (циклоалкеніл)алкіл, т.д. Аліфатична група необов'язково може бути заміщеною 1-6 замісниками. Придатні замісники на аліфатичній групі охоплюють 3-12-членний гетероцикліл, С6-С10 арил, 5-12членний гетероарил, галогенід, -NO2 NH2, NR2, CN, -COR, -COOR, -CONR2, -OH, -АБО, -OCOR, SR, -SOR, -SO2R, -SONR2, -SO2NR2, де R - H, С1C10 алкіл, 3-10-членний гетероцикліл, С6-С10 арил, 5-12-членний гетероарил. "С1-C12 алкіл" - прямоланцюговий або розгалужений насичений радикал гідро карбону, який має 1-12 атомів карбону С1-C12 алкіл необов'язково може бути заміщеним, принаймні, одним замісником. Придатні замісники на С1-C12 алкілі охоплюють, але без обмеження, 3-12-членний гетероцикліл, С6-С10 арил, 5-12-членний гетероарил, галогенід, -NO2 -NR2, -CN, -COR, -COOR, CONR2, -OH, -АБО, -OCOR, -SR, -SOR, -SO2R, SONR2, -SO2NR2, де кожний R незалежно - -Η, C1C10 алкіл, 3-12-членний гетероцикліл, С6-С10 арил, 5-12-членний гетероарил. Приклади С1-C12 алкілів охоплюють, але без обмеження метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил втор-бутил, ізо-бутил, третбутил, пентил, нео-пентил, втор-пентил, гексил, гептил, октил, та подібне, охоплюючи їх заміщені форми. Далі, термін "алкіл" - прямоланцюговий або розгалужений насичений радикал гідрокарбону з 1-20 атомами карбону, або 1-12 атомами карбону, або 1-8 атомами карбону, або 1-6 атомами карбону, або 1-4 атомами карбону "Нижчий алкіл" стосується конкретно алкілу, який має 1-4 атомів карбону. Алкіл може бути заміщеним або незаміщеним. Придатними замісниками на алкілу є такі, що описано для С1-C12 алкілу. "Циклоалкіл" - циклічний насичений радикал гідро карбону, який має 3-20 атомів карбону. Циклоалкіл може бути моноциклічним та, де припустимо, може бути біциклічним або поліциклічним. Циклоалкіл необов'язково може бути заміщеним, принаймні, одним замісником. Придатними замісниками на циклоалкілі є такі, що описано для алкілу. Приклади циклоалкілів охоплюють, але без обмеження циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, нор 39 92047 40 борніл, адамантил, та подібні, охоплюючи заміщені форми. "Неароматичний карбоцикліл" - 3-12-членний повністю карбонова моноциклічна кільцева, повністю карбонова біциклічна або мультициклічна кільцева група, де одне або більш кілець може містити один або більше подвійних зв'язків, але ніяке з кілець не має повністю спряжену π-електронну систему. Прикладами, без обмеження, неаромати чних карбоциклілів є циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентеніл, циклогексил, циклогексадіеніл, адамантаніл, циклогептил, циклогептатриєніл та подібне. Неароматичний карбоцикліл може бути заміщеним або незаміщеним. Типовим замісником є такий, як в алкілі, як визначено тут. Ілюстративні приклади неароматичних карбоциклілів походили, але без обмеження, з наступного: "Ненасичений неароматичний карбоцикліл" або "неароматичний ненасичений карбоцикліл" стосуються неароматичного карбоциклілу, як визначено тут, який містять, принаймні, один подвійний зв'язок карбон-карбон або один потрійний зв'язок карбон-карбон. "С2-С12 алкеніл" - прямоланцюговий або розгалужений ненасичений радикал гідрокарбону, який має 2-12 атомів карбону С2-С12 алкеніл може мати одне або більше місць ненасичення (тобто, один або більше подвійних зв'язків карбон-карбон). Якщо С2-С12 алкеніл має більше одного подвійних зв'язків карбон-карбон, подвійні зв'язки карбонкарбон можуть бути спряженими або неспряженими С2-С12 алкеніл необов'язково може бути заміщеним, принаймні, одним замісником. Придатними замісниками на С2-С12 алкенілі є такі ж, як описано для С1-С12 алкілу. Приклади С2-С12алкенілу охоплюють, але без обмеження, етеніл, 1-пропеніл 2пропеніл, 1-бутеніл, 2-бутеніл, ізо-бутеніл, та подібні, охоплюючи заміщені форми. Далі термін "алкеніл" - прямоланцюговий або розгалужений ненасичений радикал гідрокарбону, який має 2-20 атомів карбону, або 2-12 атомів карбону, або 2-8 атомів карбону, або 2-6 атомів карбону, або 2-4 атомів карбону. Алкеніл може мати одне або більше місць ненасичення (тобто один або більше подвійних зв'язків карбон-карбон). Якщо алкеніл має більше одного подвійного зв'язку карбон-карбон, подвійні зв'язки карбон-карбон можуть бути спряженими або неспряженими. Алкеніл може бути заміщеним або незаміщеним. Придатними замісниками на алкенілі є такі ж, як описано для С1-С12 алкілу. "Алкокси" або "алкоксил" стосується -ORc, де c R - C1-C12 алкіл, С2-С12 алкеніл, С2-С12 алкініл, С3С12 циклоалкіл або (C1-С6 алкілен)-(С3-С12 циклоалкіл) "C1-С12 алкоксил" або "C1-С12 алкоксил" - алкоксил, як визначено тут, де Rc має 1-12 спільних атомів карбону. "Алкоксилалкіл" - алкіл, як визначено тут, який є заміщеним, принаймні, одним алкоксилом, як визначено тут "С2-С6 алкілалкоксил" стосується алкілалкоксилу, де спільна кількість карбонів алкілу та його алкоксилових замісників дорівнює 2-6. "Алкіламіно" стосується -NRpRq, де кожний Rp та Rq незалежно - Н, C1-C12 алкіл, С2-С12 алкеніл, С2-С12 алкініл, С3-С12 циклоалкіл, (C1-С6 алкілен)(С3-С12 циклоалкіл), за умови, що Rp та Rq не є Η. "Моноалкіламіно" - алкіламіно-група, як визначено тут, де один з Rp та Rq є Η. "Діалкіламіно" - алкіламіно-група, як визначено тут, де ніякий з Rp та Rq не є Η. "C1-12 алкіламіно" - алкіламіно-група, що містить 1-10 атомів карбону. "С2-С12 алкініл" - прямоланцюговий або розгалужений радикал гідрокарбону, який має 2-12 атомів карбону та, принаймні, один потрійний зв'язок карбон-карбон. Якщо С2-С12 алкініл має більше одного подвійного зв'язку карбон-карбон, подвійні зв'язки карбон-карбон можуть бути спряженими або неспряженими С2-С12 алкініл необов'язково може бути заміщеним, принаймні, одним замісником. Придатними замісниками на С2-С12 алкінілі є такі ж, як описано для С2-С12 алкілу. Приклади С2С12 алкінілу охоплюють, але без обмеження, етиніл, 1-пропініл, 2-пропініл, 1-бутиніл, 2-бутиніл, та подібне, охоплюючи заміщені форми. Далі, термін "алкініл" - прямоланцюговий або розгалужений радикал гідрокарбону з 2-20 атомів карбону, або 212 атомів карбону, або 2-8 атомів карбону, або 2-6 атомів карбону, або 2-4 атомів карбону, та які мають, принаймні, один потрійний зв'язок карбонкарбон. Алкініл може бути заміщеним або незаміщеним. Придатними замісниками на алкінілі є такі ж, як описано для C1-C12 алкілу "Аміно" стосується -ΝΗ2 "С6-С10 арил" - повністю карбонове моноциклічне кільце або полциклічне кільце з 6-10 атомів карбону, які мають повністю спряжену πелектронну систему С6-С10 арил необов'язково може бути заміщеним, принаймні, одним замісником. Придатними замісниками на С6-С10 арилі є такі ж, як описано для C1-C12 алкілу. Приклади С6С10 арилу охоплюють, але без обмеження, феніл та нафтил. Далі термін "арил" - повністю карбонове моноциклічне кільце або полциклічне кільце з 6 41 20 атомів карбону, які мають повністю спряжену πелектронну систему. Арил може бути заміщеним або незаміщеним. Приклади арилу охоплюють, але без обмеження, антраценіл, фенантреніл та периленіл. "Аралкіл" стосується алкілу, як визначено тут, який є заміщеним С6-10 арилом, як визначено вище, наприклад, -СН2феніл, -(СН2)2феніл, (СН2)3феніл, СН3СН(СН3)СН2феніл та подібне, та їх похідні C1-C6 аралкіл є C1-C6 алкілом, який заміщено С6-С10 арилом. "Гетероаралкіл" означає алкіл, як визначено тут, який заміщено 5-12-членним гетероарилом; наприклад, -СН2піридиніл, -(СН2)2піримідиніл, (СН2)3імідазоліл, та подібне, та їх похідні. C1-C6 гетероаралкіл є C1-С6 алкілом, який заміщено 512-членним гетероарилом. "Гетероарил" - моноциклічне або конденсоване кільце з 5-12 кільцевими атомами, що містить один, два, три або чотири кільцевих гетероатомів, вибраних з N, О, та S, інші атоми кільця є С, та, 92047 42 крім того, які мають повністю спряжену πелектронну систему. Приклади, без обмеження, незаміщених гетероарилів - пірол, фуран, тіофен, імідазол, оксазол, тіазол, піразол, піридин, піримідин, хінолін, ізохінолін, пурин, тетразол, триазин, та карбазол. Гетероарил може бути заміщеним або незаміщеним. Типові замісники охоплюють С112 аліфатичний 3-10-членний гетероцикліл, 6-10членний арил, галогенід, -NO2, NH2, NR2, -CN, COR, -COOR, -CONR2, -OH, -АБО, -OCOR, -SR, SOR, -SO2R, -SONR2, -SO2NR2, де R є С1-10 аліфатичний, 3-10-членний гетероцикліл, С6-10арил, 510-членний гетероарил. "Фармацевтично прийнятний гетероарил" - це повністю стабільний гетероарил, який можна приєднувати до сполуки винаходу, уведеної до фармацевтичної композиції і потім призначеної пацієнту при потребі. Приклади типових моноциклічних гетероарилів охоплюють, але без обмеження: 43 92047 Приклади біциклічних гетероарилів охоплюють, але без обмеження: 44 45 "Гетероаліциклічний" або "гетероцикліл" - моноциклічна або поліциклічна група, яка має 3-12 кільцевих атомів, де 1-4 кільцеві атоми - гетероатоми, вибрані з N, О, та S. "Гетероаліциклічний" або "гетероцикліл" також може мати один або більше подвійних зв'язків. Однак, "гетероаліциклічний" або "гетероцикліл" не має повністю спряженої π-електронної системи. "Гетероаліциклічний" або "гетероцикліл" може бути заміщеним або незамі 92047 46 щеним. Типові замісники охоплюють, але без обмеження, С1-С12 аліфатичний 6-10-членний арил, 6-10-членний арил, галогенід, -NO2 NH2, NR2, -CN, -COR, -COOR, -CONR2, -OH, -АБО, -OCOR, -SR, SOR, -SO2R, де R - C1-C10 алкіл, 3-10-членнийгетероцикліл, С6-С10 арил, 5-10-членний гетероарил. Приклади груп насичених гетероциклілів охоплюють, але без обмеження: 47 92047 48 Приклади частково ненасичених груп гетероциклілу охоплюють, але без обмеження: "Бірадикал" - група, що має дві відкриті валентності та далі зв'язується з двома іншими групами. Прикладами бірадикалів є, але без обмеження СН2-, -О-. Коли "ене " додано через "іл" при кінці будьякого попередньо визначеної складової для утворення нової складової, нова складова - бірадикал, утворений видаленням одного атому гідрогену із вихідної складової, з якого походить нова складова. Наприклад, алкілен - бірадикал, утворений видаленням одного атому гідрогену з алкілу, та "метилен" - двовалентний радикал -СН2-, утворений видаленням одного атому гідрогену з метилу. Більше прикладів таких бірадикалів охоплюють, але без обмеження: алкенілен, алкінілен, циклоалкілен, фенілен, гетероциклілен, гетероарилен та (неароматичний ненасичений карбоциклілен), які отримано з алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, фенілу, гетероциклілу, гетероарилу та (неароматичного ненасиченого карбоциклілу), відповідно. Наприклад, "циклопропілен" стосується та . Наприклад, "С1-C2 алкілен" стосується всіх з наступного: -СН2-, -СН(СН3)- та -СН2-СН2-. "оксо" стосується заміщення подвійного зв'язку при оксигені "=О". "Гідрокси" або "гідроксил" стосується -ОН. "Перфлуоралкіл" - алкіл в якому усі атоми гідрогену заміщено атомами флуору. "Необов'язковий" або "необов'язково" означає, що описана подія або умова може відбуватися або не відбуватися. Наприклад, "гетероцикліл необо в'язково заміщено алкілом" означає, що алкіл може бути присутнім, але при потребі не бути присутнім, та опис охоплює обставини, де гетероцикліл заміщено алкілом, та обставини, де гетероцикліл незаміщено алкілом. Коли група є "необов'язково заміщеною" або "необов'язково далі заміщеною" деякими замісниками, це означає, що атом гідрогену цієї групи, за винятком, коли група сама є гідрогеном, де це припустимо, є заміщеним деякими замісниками. Наприклад, такі позначення групи "R - Н, С1-С3 алкіл та феніл, та R необов'язково подалі заміщено 1-3 групами, вибраними з наступного -F, оксо та С1-С3 перфлуоралкіл", це означає , що R - 1) Η (коли R - Н, R не може подалі бути заміщеним), 2) С1-С3 алкіл, необов'язково далі заміщений 1-3 групами, вибраними з наступного -F, оксо та С1-С3 перфлуоралкіл, та 3) феніл, необовязково далі заміщений 1-3 групами, вибраними з наступного -F та С1-С3 перфлуоралкіл Необов'язкове заміщення оксо не застосовують, коли R - феніл, внаслідок того, що фенільна група не має двох атомів гідрогену для заміщення оксо-групою, тобто для утворення зв'язку =O. "Фармацевтична композиція" - суміш одної або більше описаних тут сполук або їх фізіологічно/фармацевтично прийнятних солей, сольватів, гідратів або проліків із іншими хімічними складовими, як-то фізіологічно/фармацевтично прийнятні носи та наповнювачі. Метою застосування фармацевтичної композиції є полегшувати уведення сполуки до організму. Як тут застосовано, "фізіологічно/фармацевтично прийнятний носій" - носій або 49 розріджувач, який не обумовлює значне подразнення організму та не змінює біологічну активність та властивості призначеної сполуки. "Фармацевтично прийнятний наповнювач" інертна речовина, яку додають до фармацевтичної композиції для полегшення подальшого застосування сполуки. Приклади, без обмеження, наповнювачів охоплюють кальцій карбонат, кальцій фосфат, різні цукри та типи крохмалю, похідні целюлози, желатин, рослинні олії та поліeтилeнгліколі. Як тут застосовано, термін "фармацевтично прийнятна сіль" стосується таких солей, що зберігають біологічну ефективність та властивості вихідної сполуки. Такі солі охоплюють наступне: (1) кислотно-адитивні солі, котрі можна отримувати реакцією вільної основи вихідної сполуки з неорганічними кислотами, як-то хлоридна кислота, гідробромідна кислота, нітратна кислота, фосфатна кислота, сульфатна кислота та перхлоратна кислота, та подібне, або з органічними кислотами, як-то оцтова кислота, щавлева кислота, (D) або (L) яблучна кислота, малеїнова кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, птолуолсульфонова кислота, саліцилова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бурштинова кислота або малонова кислота та подібне, або (2) солі, утворені заміщенням йоном металу протону вихідної кислоти, наприклад, йоном лужного металу, йоном лужноземельного металу або йоном алюмінію, або координацією з органічною основою, як-то етаноламін, діетаноламін, триетаноламін, трометамін, N-метилглюкамін таподібне. "РK" стосується рецепторних протеїнтирозинкіназ (RTK), нерецепторних або "клітинних" тирозинкіназ (СТK) та серин-треонінкіназ (STK). "Модулювання" або "модулювальний" стосується зміни каталітичної активності RTK, СТK та STK. Конкретно, модулювання стосується активації каталітичної активності RTK, СТK та STK, краще - активації або інгібування каталітичної активності RTK, СТK та STK, залежно від концентрації сполуки або солі, для котрої є доступним RTK, СТK або STK, або ще краще, інгібування каталітичної активності RTK, СТK та STK. "Каталітична активність" стосується швидкості фосфорилування тирозину під безпосередньою або опосередкованою дією RTK та/або СТK, або фосфорилування серину та треоніну під безпосередньою або опосередкованою дією STK. "Контактування" стосується приведення сполуки винаходу та мішені РK разом у такий стан, що сполука може впливати на каталітичну активність РK, або безпосередньо, тобто, взаємодією з кіназою, або опосередкованою, тобто, взаємодією з ще одною молекулою, від якої залежить каталітична активність кінази. Таке "контактування" може досягатися "in vitro," тобто, у пробірці, чашці Петрі або подібне. У пробірці контактування може охоплювати тільки сполуку та потрібну РK або може охоплювати всі клітини. Клітини також можна зберігати або вирощувати в планшетах для клітинної культури та вони можуть контактувати зі сполукою в цьому середовищі. У цих обставинах здатність конкретної сполуки впливати на РK стосується 92047 50 розладу, тобто, Кl50 сполуки, можна визначати перед намаганням застосувати сполуку in vivo з більшою сукупністю живих організмів. Існують численні способи для клітин поза організмом привести РKи в контакт зі сполуками, які добре відомі спеціалістам у рівні техніки, охоплюючи, але без обмеження, пряму мікроін'єкцію клітин та численні техніки трансмембранного переносу. "In vitro" стосується процедур, зроблених у штучному навколишньому середовищі, як-то, наприклад, без обмеження, у пробірці або в культуральному середовищі. "In vivo" стосується процедур у живому організмі, без обмеження, миші, щура або кроля. "Залежний від РK розлад," "стимульований РK розлад," та "аномальна активність РK" стосуються стану, що характеризується невідповідною, тобто, меншою або більшою ніж звичайна каталітичною активністю РK, де конкретна РK може бути RTK, СТK або STK. Невідповідна каталітична активність може бути результатом наступного (1) експресія РK в клітинах, де звичайно не експресується РKи, (2) збільшена експресія РK, що призводить до небажаної проліферації клітин, диференціації та/або зростання, або, (3) зменшена експресія РK, що призводить до небажаного зменшення проліферації в клітинах, диференціації та/або зростання. Надактивність РK стосується ампліфікації кодування генів конкретної РK або продукування рівня активності РK, котрий може корелювати з проліферацією клітин, диференціацією та/або зростанням розладу (це є, як і підвищення рівнів РK, суворістю одного або більше симптомів підвищення клітинного розладу). Недостатня активність, звичайно, є зворотнім твердженням, де суворість одного або більше симптомів клітинного розладу збільшується при зменшенні рівня активності РK. "Лікувати", "очищення" та "лікування" стосуються способу полегшення або видалення опосередкованого РK клітинного розладу та/або супутніх симптомів. Стосовно конкретно раку ці терміни просто означають, що середня тривалість життя особи, ураженої раком, повинна збільшуватися, та один або більше симптомів хвороби повинні зменшуватися. "Організм" стосується будь-як живої істоти, що містить, принаймні, одну клітину. Живий організм може простим, наприклад, єдиною еукаріотичною клітиною, або складним, як ссавець, охоплюючи людину. "Терапевтично ефективна кількість" стосується такої кількості сполуки, яка полегшує до деякого ступеню симптоми розладу, який лікують. Щодо лікування раку терапевтично ефективна кількість стосується такої, що має, принаймні, одну з наступних дій: (1) Зменшення розміру пухлини; (2) інгібування (тобто, уповільнення до деякого ступеню, краще зупинення) метастазів пухлини; (3) інгібування до деякого об'єму (тобто, уповільнення до деякого ступеню, краще зупинення) зростання пухлини та (4) зняття до деякого ступеню (або, краще, усунення) одного або більше симптомів, асоційованих із раком. 51 92047 52 "Моніторинг" означає спостереження та виявлення ефекту контактування сполуки з експрсувальною клітиною конкретної РK. Ефект спостереження та виявлення може змінювати залежно від фенотипу клітини, каталітичної активності РK або зміни у взаємодії РK із природним партнером зв'язування. Техніки для спостереження та виявлення такої дії добре відомі в рівні техніки. Ефект вибрано з наступного: зміна або відсутність зміни фенотипу клітин, зміна або відсутність зміни каталітичної активності названої протеїнкінази, зміна або відсутність зміни у взаємодії названої протеїнкінази з природним партнером зв'язування в кінцевому аспекті цього винаходу. "Фенотип клітини" стосується зовнішньої ознаки клітини, тканини або біологічної функції клітини або тканини. Прикладами, без обмеження, фенотипу клітин є розмір клітини, зростання клітини, проліферація клітини, диференціація клітини, виживання клітини, апоптоз та нутрієнт поглинання та застосування. Такими фенотипічними характеристиками є можливість вимірювати способами, що добре відомі в рівні техніки. "Природний партнер зв'язування " - поліпептид, що зв'язується з конкретною РK у клітині. Природні партнери зв'язування можуть грати роль у розповсюдженні сигналу в процесі сигнальної трансдукції, опосередкованої РK. Зміна взаємодії партнера природного зв'язування з РK може проявлятися як збільшена або зменшена концентрація комплексу РK/партнер природного зв'язування та як результат спостереженої зміни здатності РK опосередковувати сигнальну трансдукцію. На кресленні (Фіг.) показує, що сполука заявленого винаходу in vivo показала зростання інгібування пухлини та затримку зростання ксенотрансплантату пухлини карциноми кишечнику НСТ116 людини в атимічних мишей. Сполуки формул І, II, III та ІІІа можна отримувати наступними шляхами синтезу згідно зі схемою 1 та схемою 2. У схемі 1 та схемі 2 наступні позначення "ВОС", "Вос" або "bос" означають Nтрет-бутоксикарбоніл, DCM означає СН2СІ2, DIPEA (також відоме як основа Ханіга) означає дмзопропілетиламін, DMA означає диметиламін, "ДМФ" означає диметилформамід, "ДМСО" означає диметилсульфоксид, Et означає -СН2СН3, "МТВЕ" означає метил т-бутилетер, NMP означає 1-метил2-гмролідинон, TEA означає триетиламін, TFA означає трифлуороцтову кислоту, ТГФ означає тетрагідрофуран. Тоді як схеми 1 та 2 та позначення стосуються сполуки І, схеми 1 та 2 i позначення однаково є придатними для сполук II, III та ІІІа. У схемі 1 показано синтез інтермедіату І(а), застосованого для отримання сполуки формули І. Аміногрупу заміщеної амінокислоти І(а) алкіловано, що дає сполуку І(b). Типово, це можна зробити обробкою сполуки І(а) алкілувальним засобом у присутності основи. Активовану електрофільну часточку з подвійним зв'язком звичайно застосовують як алкілувальний реагент. Типовими умовами реакції алкілування І(а) є наявність активованої електрофільної часточки з подвійним зв'язком для обробки І(а) активованою часточкою з подвійним зв'язком у присутності сильної основи. Подальша обробка водою дає сполуку І(b). Аміногрупу сполуки І(b) потім захищають групою bос, що дає сполуку І(с). Типово, це можна зробити обробкою сполуки І(b) засобом Воc у присутності основи. Типовими умовами для обробки сполуки І(b) є (Вос)2O у присутності Me4NOH в MeCN як розчин нику. Групу карбонової кислоти сполуки І(с) потім перетворюють у метилестер сполуки l(d). Типовими умовами перетворення групи карбонової кислоти в групу метилестеру є обробка І(с) метилйодидом у ДМФ у присутності основи. Сполуку l(d) потім піддають внутрішньомолекулярній альдольній конденсації, що дає сполуку І(е). Типово, це можна зробити обробкою сполуки І(d) сильною основою в апротонному розчиннику. Типовою умовою є обробка сполуки l(d) т-ВuОK в толуолі. Подальша обробка водою дає сполуку І(е). Потім сполуку І(е) піддають циклізації 2+3 часточкою гідразину для утворення сполуки l(f). Типовою умовою циклізації є нагрівання з дефлегматором сполуки І(е) з гідразином та оцтовою кислотою в ЕtOН. Потім нітроген вільної основи піразолу сполуки l(f) ацилують, що дає сполуку l(g). Типовою 53 умовою ацилування є обробка сполуки l(f) хлоретилкарбонатом у ТГФ. Більш детальні умови синтезу сполуки l(g) схеми 1 можна знайти в публікації заявки США на 92047 54 патент No.2003/0171357 та публікації РСТ WO 02/12242, котрі повністю розкрито тут посиланням. Схема 2 Схема 2 ілюструє два шляхи отримання сполуки формули І з інтермедіату l(g) На першому етапі схеми 2 сполуку І(g) піддають нуклеофільній реакції з електрофільною часточкою R1. Ця нуклеофільна реакція може бути ацилуванням, алкілуванням, сульфонілуванням, відновлювальним амінуванням або одною з багатьох інших реакцій, що реалізує функціональність аміну. Типовою умовою реакції ацилування є обробка сполуки l(g) засобом ацілування, як-то R1-COCI, у присутності основи як-то 2 еквіваленти DIPEA, у розчиннику, як-то дихлорметан. Реакційну суміш перемішують між 0°С та кімнатною температурою протягом 12 годин. Подальша обробка водою дає сполуку l(h). Потім групу Вос на нітрогені піролу сполуки І(п) видаляють, що дає сполуку І(І). Типово це можна зробити обробкою l(h) сильною кислотою. Типовою умовою реакції є обробка сполуки l(h) 4N НСІ у діоксані та DCM. Подальша обробка водою дає сполуку І(і). Потім NH піролу сполуки І(і) ацилують, що дає хлорформіат l(j). Типово, це можна зробити, застосовуючи фосген, трифосген або дещо еквівалентне. Типовою умовою реакції ε обробка І(і) 2 еквівалентами трифосгену в DCM при 0°С протягом чотирьох годин. Подальша помірна основна обробка насиченим NaHCO3 та очищення дає сполуку l(j). Потім сполуку l(j) обробляють нуклеофільною часточкою R1. Нуклеофільним реагентом може бути спирт, амін або один з багатьох інших реагентів, що можуть реагувати з хлорформіатом l(j). Типова реакція охоплює обробку l(j) нуклеофільним реагентом, як-то 1,5 еквіваленти спирту в присутності 2 еквівалентів основи, як-то K2СО3 у розчиннику, як-то DME. Реакцію нагрівали до 80°С протягом восьми годин, та розчинник видаляли. Альтернативно, l(j) можна обробляти 1,5 55 еквівалентами аміну в присутності 1 еквіваленту основи, як-то DIPEA, у розчиннику, як-то ТГФ. Подальша обробка в протонному розчиннику, як-то метанол, у присутності основи, як-то TEA, a потім очищення дають сполуку формули І. Альтернативно, потім сполуку І(і) можна піддавати нуклеофільній реакції з електрофільним R4, що дало сполуку l(k). Нуклеофільна реакція, впроваджена для цього перетворення, може бути алкілуванням, ацилуванням, сульфонілуванням, відновлювальним амінуванням. Реакцію ацилування І(і), що дає l(k), виконували обробкою сполуки І(і) реагентом для ацілування в присутності основи. Типовими умовами реакції є змішування сполуки І(і) з надлишком основи, як-то DIPEA в DCM, та додавання отриманого розчину до ізоціанату при 0°С. Реакцію перемішували протягом 2 годин, та подальша обробка водою дає сполуку l(k). Захисну групу етилестеру на нітрогені піразолу сполуки l(k) видаляють, що дає сполуку формули І. Типово, це можна зробити обробкою сполуки l(k) основою. Типовими умовами реакції є награвання з дефлегматором сполуки l(k) у діоксані та DCM у присутності 2-3 еквівалентів LiOH. Подальша обробка водою дає сполуку формули І. У другому етапі схеми 2 групу Вос на нітрогені піролу видаляють, що дає сполуку І(І). Типово реакцію можна виконувати обробкою сполуки l(g) сильною кислотою. Типовою умовою реакції є обробка сполуки l(g) 4N НСІ у діоксані та DCM. Подальша обробка водою дає сполуку І(І). Сполуку І(І) потім можна піддавати нуклеофільній реакції з електрофільним R4, що дає сполуку l(m). Тому що група -NH2, приєднана до піразолу в сполуці І(І), є менш реакційною ніж нітроген піролу в І(І), перетворення І(І) до l(m) можна виконувати без захисту піразолу групи -NH2 сполуки І(І). Нуклеофільна реакція, впроваджена для цього перетворення, може бути алкілуванням, ацилуванням, сульфонілуванням, відновлювальним амінуванням. Відносно помірними умовами реакцій є переважне досягнення селективності реакції. Реакцію ацилування І(І), що дає l(m), виконували обробкою сполуки І(І) реагентом для ацілування в присутності основи. Типовими умовами реакції є змішування сполуки І(І) з надлишком основи, як-то DIPEA в DCM, та додавання отриманого розчину до ізоціанату при 0°С. Реакційну суміш тримали при 0°С протягом, приблизно, двох годин, подальша обробка водою дає сполуку l(m). Потім сполуку І(m) піддають нуклеофільній реакції з електрофільною часточкою R1 Ця нуклеофільна реакція може бути ацилуванням, алкілуванням, сульфонілуванням, відновлювальним амінуванням або одною з багатьох інших реакцій, що реалізує функціональність аміну. Типовою умовою реакції ацилування є обробка сполуки l(m) засобом ацілування як-το R1-NCO у присутності основи, як-то 2 еквіваленти DIPEA у розчиннику, як-то дихлорметан, протягом 2 годин Альтернативно, l(m) можна обробляти засобом ацілування, якто R1-COOR, де R є активувальною групою, як-то п-нітрофеніл, у присутності основи, як-то 2 еквіваленти DIPEA, у розчиннику, як-то 1,2-дихлоретан. Подальша обробка водою дає сполуку І(n). Захис 92047 56 ну групу етилестеру на нітрогені піразолу сполуки І(n) типово видаляють основою, що дає вільну основу сполуки І. Типовими умовами реакції є змішування сполуки І(n) з TEA у протонному розчиннику, як-то метанол, а потім - очищення, що дає сполуку формули І. Альтернативно, захисну групу етилестеру на нітрогені піразолу сполуки l(m) видаляють, що дає вільну основу сполуки І(о) Типово це можна зробити обробкою сполуки l(m) основою. Типовими умовами реакції є награвання з дефлегматором сполуки l(m) у діоксані та DCM у присутності 2-3 еквівалентів LiOH. Подальша обробка водою дає сполуку І(о). Потім сполуку І(о) піддають нуклеофільній реакції з електрофільною часточкою R1. Ця нуклеофільна реакція може бути ацилуванням, алкілуванням, сульфонілуванням, відновлювальним амінуванням або одною з багатьох інших реакцій, що реалізує функціональність аміну. Типовою умовою реакції ацилування є обробка сполуки І(о) засобом ацілування, як-то R1-COCI, у присутності основи, як-то 2 еквіваленти DIPEA у розчиннику, як-то дихлорметан. Реакційну суміш перемішують протягом чотирьох годин, та подальша водна обробка та очищення давали сполуку формули І. Якщо не показано інакше, усі посилання тут на сполуки винаходу охоплюють посилання на їх солі, сольвати, гідрати та комплекси, та на їх сольвати, гідрати та комплекси, охоплюючи поліморфи, стереоізомери, та мічені ізотопами їх варіанти. Фармацевтично прийнятні солі охоплюють адитивно-кислотні та основні солі (охоплюючи подвійні солі). Придатні кислотно-адитивні солі утворено з кислот, котрі утворюють нетоксичні солі Приклади охоплюють ацетат, аспартат, бензоат, бесилат, гідрокарбонат/карбонат, гідросульфат/сульфат, борат, камсулат, цитрат, едисулат, есулат, форміат, фумарат, глуцептат, глюконат, глюкоуронат, гексафлуорфосфат, пбензат, гідрохлорид/хлорид, гідробромід/бромід, гідройодид/йодид, ізетіонат, лактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напсилат, нікотинат, нітрат, оротат, пальмітат, памоат, фосфат/гідрогенфосфат/дигідрогенфосфат, сахарат, стеарат, сукцинат, тартрат, тозилат та трифлуорацетат. Зрозуміло, що коли конкретну сіль вільної основи сполуки В або конкретну сіль вільної кислоти сполуки А розкрито в заявленому винаході, відповідна вільна основа сполуки В або вільна кислота сполуки А також є в межах заявленого винаходу. Обробка солі вільної основи сполуки В малою кількістю водного K2СО3, а потім - екстракція водного розчину великою кількістю органічного розчиннику звичайно дає вільну основу сполуки В з хорошим виходом. Якщо вільна основа сполуки В є дуже водорозчинною, рекомендовано для розчинення солі застосовувати придатний органічний розчинник, а потім додавати твердий K2СО3. Подальше фільтрування або хроматографія, звичайно, дають вільну основу сполуки В. Вільну кислоту сполуки А можна отримувати з її солі подальшими подібним способами. 57 Придатні основні солі утворено з основ, котрі утворюють нетоксичні солі. Приклади охоплюють солі з наступним: алюміній, аргінін, бензатин, кальцій, холін, диетиламін, діоламін, гліцин, лізин, магній, меглумін, оламін, калій, натрій, трометамін та цинк. Для перегляду придатних солей дивись "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use " by Stahl та Wermuth (WileyVCH, Weinheim, Germany, 2002), розкриття котрої повністю охоплено тут посиланням. Фармацевтично прийнятні солі сполук винаходу можна легко отримувати змішуванням разом розчинів сполуки та бажаної придатної кислоти або основи. Сіль можна осаджувати з розчину та збирати фільтруванням або можна виділяти випаровуванням розчиннику. Ступінь іонізації солі можна змінювати від повністю іонізованої до майже неіонізованої. Сполуки винаходу можуть існувати в несольватованій та сольватованій формах. Термін 'сольват' застосовано тут для зображення молекулярного комплексу, що містить сполуку винаходу та одну або більше фармацевтично прийнятних молекул розчиннику, наприклад, етанолу. Термін 'гідрат' застосовано, коли розчинником є вода. Фармацевтично прийнятні сольвати згідно з винаходом охоплюють гідрати та сольвати, де розчинник кристалізації може бути ізотопічно заміщеним, наприклад, D2O, d6-ацетон, d6-ДMCO. Також у межах винаходу охоплено комплекси, як-то клатрати, комплекси ліки-хазяїн, де на відміну від вищезгаданих сольватів, ліки та хазяїн присутні в стехіометричних або нестехіометричних кількостях. Також охоплено комплекси ліків, що містять дві або більше органічні та/або неорганічні складові, котрі можуть бути в стехіометричних або нестехюметричних кількостях. Отримані комплекси можуть бути йонізованими, частково йонізованими, або нейонізованими. Для перегляду таких комплексів дивись J Pharnn Sci, 64 (8), 1269-1288 by Haleblian (серпень 1975), розкриття котрої повністю охоплено тут посиланням. Також у межах винаходу є поліморфи, проліки, та ізомери (охоплюючи оптичні, геометричні та таутомерні ізомери) сполуки винаходу. Похідні сполук винаходу, котрі мають малу фармакологічну активність, або в них відсутня фармакологічна активність, але вони при призначенні пацієнту перетворюються в сполуки винаходу, наприклад, гідролітичним розщепленням, відносяться до 'проліків'. Подальшу інформацію про застосування проліків можна знайти в 'Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol 14, ACS Symposium Series (T Higuchi та W Stella) та 'Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987 (ed Ε Β Roche, American Pharmaceutical Association), розкриття яких повністю охоплено тут посиланнями. Проліки згідно з винаходом, наприклад, можна отримувати заміщенням придатних функціональних груп у сполуках винаходу будь-якими часточками, що відомі спеціалістам у рівні техніки як 'прοчасточки', що описано, наприклад, в "Design of 92047 58 Prodrugs " by H Bundgaard (Elsevier, 1985), розкриття котрої повністю охоплено тут посиланням. Деякі приклади проліків згідно з винаходом охоплюють такі: (і) де сполука містить функціональну групу карбонової кислоти (-СООН), м естеру, наприклад, при заміщенні гідрогену (С1-С8)алкілом, (ii) де сполука містить функціональну групу спирту (-ОН), и етеру, наприклад, наприклад, при заміщенні гідрогену (С1-С6)алканоілоксиметилом, та (iii) де сполука містить первинну або вторинну функціональну аміногрупу (-NH2 або -NHR, де R Η), її амід, наприклад, при заміщенні одного або обох гідрогенів (С1-С10)алканоілом. Подальші приклади заміщених груп згідно з вищезгаданими прикладами та приклади інших типів проліків можна знайти у вищезгаданих посиланнях. Зрештою будь-як сполуки винаходу можуть самі діяти як проліки інших сполук винаходу. Сполуки винаходу, що містять один або більше асиметричних атомів карбону можуть існувати як два або більше стереоізомерів. Вірогідними є сполука винаходу, що містить алкеніл або алкенілен, геометричні цис/транс (або Z/E) ізомери. У сполуки, яка містить, наприклад, кето- або оксимгрупу або ароматичну часточку, відбувається таутомерна ізомерія ('таутомерія'). Поодинокі сполуки можуть проявляти більше одного типу ізомери. У межах винаходу охоплено всі стереоізомери, геометричні ізомери та таутомерні форми сполук винаходу, охоплюючи сполуки, що демонструють більше одного типу ізомери й мають суміші одного або більше з них. Також охоплено адитивнокислотні або основні солі, де протийон є оптично активним, наприклад, D-лактат або L-лізинат, або рацемічний, наприклад, DL-тартрат або DLарпнінат. Цис/транс ізомери можна відокремлювати стандартними способами, що добре відомі спеціалістам у рівні техніки, наприклад, хроматографією та фракційною кристалізацією. Стандартні способи отримання/відокремлення індивідуальних енантіомерів охоплюють хіральний синтез з оптично придатного чистого попереднику або перерозчинення рацемату (або солі рацемату або похідного), застосовуючи, наприклад, хіральну рідинну хроматографію високого тиску (ВТРХ). Альтернативно, рацемат (або рацемічний попередник) може реагувати з придатною оптично активною сполукою, наприклад, спиртом, або, якщо сполука містить кислотну або основну часточку, то з кислотною або основною часточкою, як-то винна кислота або 1-фенілетиламін. Отриману діастереоізомерну суміш можна розділяти хроматографією та/або фракційною кристалізацією, i один або обидва діастереоізомери перетворювати до відповідного чистого енантіомеру(ів) способами, які добре відомі спеціалісту в рівні техніки. Хіральні сполуки винаходу (та хіральні їх попередники) можна отримувати в енантіомерно збагаченій формі, застосовуючи хроматографію, типово - ВТРХ, на асиметричних смолах з мобільною фазою, що складається з гідрокарбону, типо 59 во, гептану або гексану, що містить 0-50% ізопропанолу, типово, 2-20% та 0-5% алкіламіну, типово, 0,1% діетиламіну. Концентрування елюату дає збагачену суміш. Стереоізомерні конгломерати можна відокремлювати стандартними способами, що відомі спеціалістам у рівні техніки, дивись, наприклад, "Stereochemistry of Organic Compounds " by Ε L Eliel (Wiley, New York, 1994), розкриття котрої повністю охоплено тут посиланням. Винахід також охоплює мічені ізотопами сполуки винаходу, де один або більше атомів заміщено атомом, який має теж саме атомне число, але атомну масу або масове число, що відрізняється від атомної маси або масового числа, що звичайно знаходять у природі. Приклади ізотопів, придатних для уведення в сполуки винаходу охоплюють ізотопи наступного гідроген, як-то 2Н та 3Н, карбон, як-то 11С, 13С та 14С, хлор, як-то 36СІ, флуор, як-то 18 F, йод, як-то 123І та 125І, нітроген, як-то 13N та 15N, оксиген, як-то 15О, 17О та 18O, фосфор як-то 32Р, та сульфур, як-то 35S. Будь-які мічені ізотопами сполуки винаходу, наприклад, якщо в них уведено радіоактивний ізотоп, є корисними в дослідженнях ліків та/або розповсюдженні в субстраті тканин. Радіоактивні ізотопи тритію, 3Н, та карбону-14, 14С, конкретно є корисними для цієї мети, вважаючи на легкість їх уведення та доступні способи визначення. Заміщення важчими ізотопами, як-то дейтерій, 2Н, може надавати певні терапевтичні переваги, що отримують із більшої метаболічної стабільності, наприклад, збільшений in vivo період напіврозпаду або зменшені потреби дозування, та отже, може бути переважним у деяких випадках Заміщення ізотопами, що випускають позитрон, якто 11С, 18F, 15O та 13N, може бути корисним у дослідженнях позитронної емісійної томографії (PET) для дослідження заповнення рецептору субстрату. Мічені ізотопами сполуки винаходу звичайно можна отримувати стандартними способами, що відомі спеціалістам у рівні техніки або способами, аналогічними описаним тут, застосовуючи придатний мічений ізотопами реагент замість іншого неміченого реагенту. Фармацевтично прийнятні сольвати згідно з винаходом охоплюють такі, де розчинник кристалізації може бути ізотопічно заміщеним, наприклад, D2O, d6-ацетон, d6-ДМСО. Сполуки винаходу, призначені для фармацевтичного застосування, можна призначати як кристалічні або аморфні продукти, або їх суміші їх можна отримувати, наприклад, як тверді коржі, порошки або плівки способами, як-то осадження, кристалізація, висушування виморожуванням, висушування спреюванням або висушування випаровуванням. Можна застосовувати для цієї мети мікрохвильове та радіочастотне висушування. Сполуки можна призначати як такі або в комбінації з одною або більше іншими сполуками винаходу, або в комбінації з одними або більше іншими ліками (або як у будь-якій їх комбінації). Звичайно, їх слід призначати як композицію в поєднанні з одним або більше фармацевтично прийнятними наповнювачами. Термін "наповнювач" застосовано тут для позначення будь-якої складо 92047 60 вої, відмінної від сполуки(ук) винаходу. Добір наповнювача в цілому повинен залежати від багатьох факторів, як-то конкретний спосіб застосування, дія наповнювача на розчинність та стабільність та природа форми дозування. Фармацевтичні композиції, придатні для постачання сполук винаходу, та способи їх отримання повинні добре знати спеціалісти в рівні техніки. Такі композиції та способи їх отримання можна знайти, наприклад, в 'Remington's Pharmaceutical Sciences', 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995), розкриття котрої повністю охоплено тут посиланням. Пероральне застосування Сполуки винаходу можна призначати перорально. Пероральне застосування може охоплювати ковтання, для того щоб сполука надходила в шлунково-кишковий тракт, або букальне застосування, або застосуванням під язик для того, щоб сполука надходила безпосередньо в кров'яне русло з рота. Композиції, придатні для перорального застосування, охоплюють тверді композиції, як-то таблетки, капсули, що містять часточки, рідини або порошки, коржі (охоплюючи наповнені рідиною), жуйки, мульти- та наночасточки, гелі, твердий розчин, ліпосоми, плівки (охоплюючи мукоадгезивні), капсули, спреї та рідинні композиції. Рідинні композиції охоплюють суспензії, розчини, сиропи та еліксири. Такі композиції можна застосовувати як наповнювачі в м'яких або жорстких капсулах та типово охоплюють носій, наприклад, воду, етанол, поліетиленгліколь, пропіленгліколь, метилцелюлозу або придатну олію, та один або більше емульсувальних засобів, та/або суспендувальні засоби. Рідинні композиції також можна отримувати розчиненням твердого до рідкого стану, наприклад, із саше. Сполуки винаходу також можна застосовувати в швидко розчинних, швидко розщеплюваних формах дозування, які описано в Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 by Liang та Chen (2001), розкриття котрої повністю охоплено тут посиланням. Форми дозування, як-то таблетки, ліки залежно від дози можуть дорівнювати 1мас.%-80мас.% форми дозування, більш типово 5мас.%-60мас.% форми дозування. Крім ліків таблетки, звичайно, містять дезінтегрант. Приклади дезінтегрантів охоплюють натрій крохмаль гліколат, натрій карбоксиметилцелюлозу, кальцій карбоксиметилцелюлозу, натрій кроскармелозу, кросповідон, полівінілпіролідон, метилцелюлозу, мікрокристалічну целюлозу, нижчу алкілзаміщену гідроксипропілцелюлозу, крохмаль, пептизований крохмаль та натрій альгінат Звичайно, уміст дезінтегранту повинен дорівнювати 1мас.%-25мас.%, краще 5мас.%20мас.% форми дозування. Зв'язувачі, звичайно, застосовують для зв'язування композиції таблетки. Придатні зв'язувачі охоплюють мікрокристалічну целюлозу, желатин, цукри, поліетиленгліколь, природні та синтетичні смоли, полівінілпіролідон, пептизований крохмаль, гідроксипропілцелюлозу та гідроксипропілметилцелюлозу. Таблетки також можуть містити розріджувачі, як-то лактоза (моногідрат, висушений