Похідні циклопропанаміну як інгібітори lsd1

Реферат: Представлений винахід забезпечує сполуку, що має інгібувальну дію щодо лізин-специфічної деметилази 1 і є корисною як медикамент, такий як профілактичний або терапевтичний агент при раку і захворюваннях центральної нервової системи. Представлений винахід стосується сполуки, представленої формулою R Q 1 N A O Q 2 Z1 H Q Y 4 Q N 3 Z3 Z2 X 1 Y 2 Y 3 , (I) де А є вуглеводнева група або гетероциклічна група, що необов'язково має замісник(и); R є Н, вуглеводнева група або гетероциклічна група, що необов'язково має замісник(и); А і R є необов'язково зв'язаними один з одним, утворюючи кільце, що необов'язково має замісник(и); 1 2 3 4 1 2 3 4 Q , Q , Q і Q кожен є атом водню або замісник; Q і Q , і Q і Q кожен необов'язково зв'язаний один з одним, утворюючи кільце, що необов'язково має замісник(и); X є Н, ациклічна 1 2 3 вуглеводнева група або насичена циклічна група, що необов'язково має замісник(и); Y , Y і Y є 1 кожен Н, вуглеводнева група або гетероциклічна група, що необов'язково має замісник(и); X і Y 1 2 і Y і Y кожен необов'язково зв'язаний один з одним, утворюючи кільце, що необов'язково має 1 2 3 замісник(и); і Z , Z і Z є кожен Н або замісник, або її солі. UA 114406 C2 5 10 15 20 25 30 35 Галузь винаходу Представлений винахід стосується циклопропанаміну, що має інгібувальну дію щодо лізинспецифічної деметилази 1 (іноді згадується як LSD1 в представленому описі) і корисна як медикамент, такий як профілактичний або терапевтичний агент при раку, шизофренії, хворобі Альцгеймера, хворобі Паркінсона і хореї Хантінгтона і т.і.. (Передумови створення винаходу) LSD1 є ферментом деметилювання гістону, каталізує реакцію деметилювання монометильованого продукту і диметильованого продукту 4-го лізинового залишку гістону H3 (H3K4me1/2), і утворює формальдегід як побічний продукт. Крім того, LSD1 утворює комплекс з флавінаденіндинуклеотидом (FAD), що є різновидом коферменту, і FAD промотує окислення залишку лізину ферментами як редокс медіатор. WO 2010/084160 (патентний документ 1) описує сполуку наступної формули або її фармацевтично прийнятну сіль як інгібітор LSD1: де R1-R5 є H, гало і т.і.; R6 є H або алкіл; R7 є H, алкіл або циклоалкіл; R8 є -L-гетероцикліл або -L-арил, де L є -(CH2)n-(CH2)n-, -(CH2)nNH(CH2)n-, -(CH2)nO(CH2)n- або -(CH2)nS(CH2)n-, і n є 0, 1, 2 або 3. WO 2010/043721 (патентний документ 2) описує сполуку наступної формули або її фармацевтично прийнятну сіль як інгібітор LSD1: де R1-R5 є H, гало і т.і.; R6 є H або алкіл; R7 є H, алкіл або циклоалкіл; R8 є -C(=O)NRxRy або -C(=O)Rz, де Rx і Ry є кожен незалежно H, алкіл і т.і., і Rz є H, алкокси і т.і.. WO 2011/035941 (патентний документ 3) описує сполуку наступної формули або її фармацевтично прийнятну сіль як інгібітор LSD1: де (A’) є арил, арилалкокси, гетероцикліл і т.і.; (A) є гетероарил або арил; X є 0, 1, 2 або 3; (B) є циклопропільне кільце; (Z) є -NH-; (L) є -CH2CH2- і т.і.; (D) є -N(-R1)-R2, -O-R3 або -S-R3, де R1 і R2 є кожен незалежно H, алкіл і т.і.; і R3 є H, алкіл і т.і.. WO 2011/042217 (патентний документ 4) описує сполуку наступної формули або її фармацевтично прийнятну сіль як інгібітор LSD1: де (A’) є арил, арилалкокси, арилалкіл, гетероцикліл і т.і.; (A) є гетероарил або арил; X є 0, 1, 2 або 3; (B) є циклопропільне кільце; (Z) є -NH-; (L) є -(CH2)mCR1R2-, де m є 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; і R1 і R2 є кожен незалежно H або C1-6 алкіл. US2010/0324147 (патентний документ 5) описує сполуку наступної формули або її сіль як інгібітор LSD1: 1 UA 114406 C2 де X є зв‘язок, O, S або NH; і RA, RB, RC, RD і RE є кожен незалежно H, C1-7 алкіл і т.і.. WO 2010/143582 (патентний документ 6) описує сполуку наступної формули або її фармацевтично прийнятну сіль як інгібітор LSD1: 5 10 1 2 де R є H, алкільна група, що необов‘язково має замісник приєднаний до неї і т.і.; R є 3 алкіленова група, що необов‘язково має замісник приєднаний до неї; R є алкільна група, що необов‘язково має замісник приєднаний до неї, фенільна група, що необов‘язково має замісник 4 приєднаний до неї і т.і.; R є алкільна група, що необов‘язково має замісник приєднаний до неї, фенільна група, що необов‘язково має замісник приєднаний до неї і т.і.; і X є O, NH2, NHCO, CONH, S або CH2. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 6827-6833 (непатентний документ 1) описує сполуки наступних формул як інгібітор LSD 1/2: 2 UA 114406 C2 5 10 15 20 25 The Journal of Neuroscience, 17 жовтня 2007, 27(42): 11254-11262 (непатентний документ 2) описує, що у мозку хворих на шизофренію спостерігається зменшення метилювання гістону H3K4 і зменшення експресії мРНК Gad1. Перелік документів патентні документи патентний документ 1: WO2010/084160 патентний документ 2: WO2010/043721 патентний документ 3: WO2011/035941 патентний документ 4: WO2011/042217 патентний документ 5: US2010/0324147 патентний документ 6: WO2010/143582 непатентні документи непатентний документ 1: J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 6827-6833 непатентний документ 2: The Journal of Neuroscience, October 17, 2007, 27(42):11254-11262 Короткий опис суті винаходу Проблеми, що вирішуються винаходом Ціллю представленого винаходу є одержання циклопропанаміну, що має надзвичайну LSD1 інгібувальну дію і високу LSD1 селективність, і корисного як медикамент, такий як профілактичний або терапевтичний агент при раку, шизофренії, хворобі Альцгеймера, хворобі Паркінсона і хореї Хантінгтона. Засоби вирішення проблем Винахідники провели інтенсивні дослідження у спробах вирішити згадані вище проблеми і знайшли, що сполука представлена наступною формулою (I), має надзвичайну LSD1 інгібувальну дію і високу LSD1 селективність, що призвело до створення представленого винаходу. Відповідно, представлений винахід стосується наступного. [1] Сполука представлена формулою 3 UA 114406 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 де A є вуглеводнева група, що необов‘язково має замісник(и), або гетероциклічна група, що необов‘язково має замісник(и); R є атом водню, вуглеводнева група, що необов‘язково має замісник(и), або гетероциклічна група, що необов‘язково має замісник(и); або A і R є необов‘язково зв‘язаними один з одним, утворюючи кільце, що необов‘язково має замісник(и); 1 2 3 4 1 2 3 4 Q , Q , Q і Q є кожен незалежно атом водню або замісник; Q і Q , і Q і Q кожен необов‘язково зв‘язаний один з одним, утворюючи кільце, що необов‘язково має замісник(и); X є атом водню, ациклічна вуглеводнева група, що необов'язково має замісник(и), або насичена циклічна група, що необов‘язково має замісник(и); 1 2 3 Y , Y і Y є кожен незалежно атом водню, вуглеводнева група, що необов‘язково має замісник(и), або гетероциклічна група, що необов‘язково має замісник(и); 1 1 2 X і Y , і Y і Y кожен необов‘язково зв‘язаний один з одним, утворюючи кільце, що необов‘язково має замісник(и); і 1 2 3 Z , Z і Z є кожен незалежно атом водню або замісник, або її сіль (тут далі іноді згадується як сполука (I)). [2] Сполука [1], де Aє (1) C3-8 циклоалкільна група, що необов‘язково має замісник(и), (2) C6-14 арильна група, що необов‘язково має замісник(и), (3) C6-14 арил C1-6 алкільна група, що необов‘язково має замісник(и), (4) C6-14 арил C1-6 алкіл C6-14 арильна група, що необов‘язково має замісник(и), (5) 4-11-членна гетероциклічна група, що містить, як кільцеутворювальний атом, окрім атома вуглецю, 1 - 3 гетероатоми, що вибирають з атома азоту, атома сірки і атома кисню, і що необов‘язково має замісник(и), або (6) C10-14 циклічна вуглеводнева група, що необов‘язково має замісник(и); R є атом водню або C1-6 алкільна група, що необов‘язково має замісник(и); або A і R є необов‘язково зв‘язаними один з одним, утворюючи 4-10-членний гетероцикл, що необов‘язково має замісник(и), або її сіль. [2A] Сполука [1] або [2], де Aє (1) C6-14 арильна група, що необов‘язково має 1 - 3 замісники, що вибирають з (a) атом галогену, (b) C1-6 алкільна група, що необов‘язково має 1 - 5 атомів галогену, (c) C6-14 арилокси група, (d) C6-14 арил C1-6 алкілокси група, (e) C6-14 арил-карбоніламіно група, (f) C6-14 арил C1-6 алкіламіно група, (g) 4-7-членна гетероциклічна група, що містить, як кільцеутворювальний атом, окрім атома вуглецю, 1 - 4 гетероатоми, що вибирають з атома азоту, атома сірки і атома кисню, і необов‘язково має оксо групу і необов‘язково має 1 або 2 C1-6 алкільні групи, і (h) C1-6 алкільна група, що необов‘язково має 5-членну гетероциклічну групу, що містить, як кільцеутворювальний атом, окрім атома вуглецю, 2 або 3 атоми азоту, (2) C6-14 арил C1-6 алкільна група, що необов‘язково має C6-14 арил C1-6 алкілоксикарбоніламіно групу, (3) C6-14 арил C1-6 алкіл C6-14 арильна група, (4) C3-8 циклоалкільна група, (5) 5-членна гетероциклічна група, що містить, як кільцеутворювальний атом, окрім атома вуглецю, 1 - 3 гетероатоми, що вибирають з атома азоту, атома сірки і атома кисню, і, що необов‘язково має 1 - 3 замісники, що вибирають з 1 або 2 C1-6 алкільних груп, що необов‘язково мають 1 - 5 атомів галогену і фенільну групу, (6) C10-14 циклічна вуглеводнева група, або (7) 9-11-членна гетероциклічна група, що містить, як кільцеутворювальний атом, окрім атома вуглецю, 1 - 3 гетероатоми, що вибирають з атома азоту, атома сірки і атома кисню, і, що 4 UA 114406 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 необов‘язково має 1 - 3 замісники, що вибирають з C1-6 алкіл-карбонільної групи, фурильної групи і тієнільної групи; R є атом водню або C1-6 алкільна група, що необов‘язково має замісник(и); або A і R є необов‘язково зв‘язаними один з одним, утворюючи 4-10-членний гетероцикл, що має 1 або 2 оксо групи, або її сіль. [2B] Сполука [1], [2] або [2A], де Aє феніл-C1-6 алкільна група, C3-6 циклоалкільна група, тетрагідронафтильна група, фенільна група, біфенілільна група, фурильна група, тієнільна група, оксазолільна група, ізоксазолільна група, тіазолільна група, піразолільна група, індазолільна група, бензофурильна група, бензімідазолільна група, бензотіазолільна група, індолільна група, або тетрагідробензазепінільна група, кожна з яких необов‘язково має замісник(и); R є атом водню або C1-6 алкільна група; або A і R є необов‘язково зв‘язаними один з одним, утворюючи дигідроізоіндольне кільце, що має 1 або 2 оксо групи, або її сіль. [2C] Сполука [1], [2], [2A] або [2B], де Aє феніл-C1-6 алкільна група, C3-6 циклоалкільна група, тетрагідронафтильна група, фенільна група, біфенілільна група, фурильна група, тієнільна група, оксазолільна група, ізоксазолільна група, тіазолільна група, піразолільна група, індазолільна група, бензофурильна група, бензімідазолільна група, бензотіазолільна група, індолільна група, або тетрагідробензазепінільна група, кожна з яких необов‘язково має 1 - 3 замісники, що вибирають з (1) атом галогену, (2) C1-6 алкільна група, що необов‘язково має 1 - 3 замісники, що вибирають з атома галогену, фенільної групи, імідазолільної групи і триазолільної групи, (3) C1-6 алкокси група, що необов‘язково має 1 - 3 замісники, що вибирають з атома галогену і фенільної групи, (4) C1-6 алкіл-карбонільна група, (5) ди-C1-6 алкіламіно група, (6) C1-6 алкілсульфонільна група, (7) сульфамоїльна група, (8) C1-6 алкілсульфоніламіно група, (9) оксо група, 5 UA 114406 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (10) C3-6 циклоалкільна група, (11) фенільна група, що необов‘язково має 1 - 3 замісники, що вибирають з атома галогену і C1-6 алкільної групи, (12) фенокси група, (13) фенілкарбоніламіно група, (14) бензилоксикарбоніламіно група, (15) бензоїльна група, (16) бензиламіно група, (17) піразолільна група, (18) дигідропіразолільна група, що необов‘язково має 1 - 3 замісники, що вибирають з C1-6 алкільної групи і оксо групи, (19) оксазолільна група, (20) тіазолільна група, що має 1 або 2 C1-6 алкільні групи, (21) тетразолільна група, (22) піролільна група, (23) піперазинільна група, що має 1 - 3 C1-6 алкільні групи, (24) імідазолільна група, (25) піридильна група, (26) піримідильна група, (27) піперидильна група, що необов‘язково має одну оксо групу, (28) тієнільна група, (29) фурильна група, і (30) тіадіазолільна група; R є атом водню або C1-6 алкільна група; або A і R є необов‘язково зв‘язаними один з одним, утворюючи дигідроізоіндольне кільце, що має 1 або 2 оксо групи, або її сіль. [2D] Сполука [1], [2], [2A], [2B] або [2C], де Aє феніл-C1-6 алкільна група, фенільна група, біфенілільна група або піразолільна група, кожна з яких необов‘язково має 1 - 3 замісники, що вибирають з (1) атом галогену, (2) C1-6 алкільна група, що необов‘язково має 1 - 3 замісники, що вибирають з атома галогену і фенільної групи, (3) фенілкарбоніламіно група, (4) бензилоксикарбоніламіно група, і (5) піперидильна група, що необов‘язково має одну оксо групу; R є атом водню; або A і R є необов‘язково зв‘язаними один з одним, утворюючи дигідроізоіндольне кільце, що має 1 або 2 оксо групи, або її сіль. [2E] Сполука [1], [2], [2A], [2B], [2C] або [2D], де R є атом водню або C1-6 алкільна група, або її сіль. [3] Сполука [1], [2], [2A], [2B], [2C], [2D] або [2E], де 1 Q є атом водню або C1-6 алкільна група, і 2 3 4 Q , Q і Q кожен є атомом водню, або її сіль. [3A] Сполука [1], [2], [2A], [2B], [2C], [2D], [2E] або [3], де 1 2 3 4 Q , Q , Q і Q кожен є атомом водню, або її сіль. [4] Сполука [1], [2], [2A], [2B], [2C], [2D], [2E], [3] або [3A], де X є атом водню або необов‘язково заміщена C1-6 алкільна група; 1 2 3 Y , Y і Y є кожен незалежно (1) атом водню, (2) C1-20 алкільна група, що необов‘язково має замісник(и), (3) C3-8 циклоалкільна група, що необов‘язково має замісник(и), (4) C6-14 арильна група, що необов‘язково має замісник(и), (5) C6-14 арил C1-6 алкільна група, що необов‘язково має замісник(и), 6 UA 114406 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (6) 5-7-членна моноциклічна ароматична гетероциклічна група, що містить, як кільцеутворювальний атом, окрім атома вуглецю, 1 - 4 гетероатоми, що вибирають з атома азоту, атома сірки і атома кисню, і що необов‘язково має замісник(и), або (7) біциклічна або трициклічна ароматична гетероциклічна група, що містить, як кільцеутворювальний атом, окрім атома вуглецю, 1 - 4 гетероатоми, що вибирають з атома азоту, атома сірки і атома кисню, і що необов‘язково має замісник(и); 1 X і Y є необов‘язково зв‘язаними один з одним, утворюючи разом з сусіднім атомом азоту і атомом вуглецю, 5-7-членний моноциклічний азотвмісний неароматичний гетероцикл, що містить, як кільцеутворювальний атом, окрім атома вуглецю, один атом азоту, і необов‘язково додатково містить один гетероатом, що вибирають з атома азоту, атома сірки і атома кисню, і що необов‘язково має замісник(и); 1 2 Y і Y є необов‘язково зв‘язаними один з одним, утворюючи разом з сусіднім атомом вуглецю, (1) 5-7-членний моноциклічний неароматичний гетероцикл, що містить, як кільцеутворювальний атом, окрім атома вуглецю, один або два гетероатоми, що вибирають з атома азоту, атома сірки і атома кисню, і що необов‘язково має замісник(и), або (2) 7-10-членний місткований гетероцикл, що містить, як кільцеутворювальний атом, окрім атома вуглецю, один або два гетероатоми, що вибирають з атома азоту, атома сірки і атома кисню, і що необов‘язково має замісник(и), або її сіль. [4A] Сполука [1], [2], [2A], [2B], [2C], [2D], [2E], [3], [3A] або [4], де X є атом водню або необов‘язково заміщена C1-6 алкільна група; 1 2 3 Y , Y і Y є кожен незалежно (1) атом водню, (2) C1-20 алкільна група, що необов‘язково має 1 - 3 замісники, що вибирають з (a) аміно група, (b) C1-6 алкокси група, (c) C6-14 арилокси група, і (d) C6-14 арил C1-6 алкілокси група, (3) C3-8 циклоалкільна група, (4) C6-14 арильна група, що необов‘язково має 1 - 3 замісники, що вибирають з (a) атом галогену, (b) C1-6 алкокси група, (c) C1-3 алкілендіокси група, і (d) ди-C1-6 алкіламіно група, (5) C6-14 арил C1-6 алкільна група, (6) 5-7-членна моноциклічна ароматична гетероциклічна група, що містить, як кільцеутворювальний атом, окрім атома вуглецю, 1 - 4 гетероатоми, що вибирають з атома азоту, атома сірки і атома кисню, і що необов‘язково має замісник(и), або (7) біциклічна або трициклічна ароматична гетероциклічна група, що містить, як кільцеутворювальний атом, окрім атома вуглецю, 1 - 4 гетероатоми, що вибирають з атома азоту, атома сірки і атома кисню, і що необов‘язково має замісник(и); 1 X і Y є необов‘язково зв‘язаними один з одним, утворюючи разом з сусіднім атомом азоту і атомом вуглецю, необов‘язково заміщений 5-7-членний моноциклічний азотвмісний неароматичний гетероцикл, що містить, як кільцеутворювальний атом, окрім атома вуглецю, один атом азоту і необов‘язково додатково містить один гетероатом, що вибирають з атома азоту, атома сірки і атома кисню; і 1 2 Y і Y є необов‘язково зв‘язаними один з одним, утворюючи разом з сусіднім атомом вуглецю, (1) C3-8 циклоалканове кільце, що необов‘язково має замісник(и), (2) 2,3-дигідроінденове кільце, (3) флуоренове кільце, (4) 5-7-членний моноциклічний неароматичний гетероцикл, що містить, як кільцеутворювальний атом, окрім атома вуглецю, один або два гетероатоми, що вибирають з атома азоту, атома сірки і атома кисню, і, що необов‘язково має 1 - 3 замісники, що вибирають з (a) C1-6 алкільна група, що необов‘язково має замісник(и), (b) C6-14 арил C1-6 алкільна група, (c) C2-6 алкенілокси-карбонільна група, 7 UA 114406 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (d) C3-8 циклоалкільна група, і (e) C6-14 арильна група, або (5) 7-10-членний місткований гетероцикл, що містить, як кільцеутворювальний атом, окрім атома вуглецю, один або два гетероатоми, що вибирають з атома азоту, атома сірки і атома кисню, і що необов‘язково має замісник(и), або її сіль. [4B] Сполука [1], [2], [2A], [2B], [2C], [2D], [2E], [3], [3A], [4] або [4A], де X є атом водню або C1-6 алкільна група, необов‘язково заміщена однією C 3-6 циклоалкільною групою; 1 2 3 Y , Y і Y є кожен незалежно (1) атом водню, (2) C1-20 алкільна група, що необов‘язково має 1 - 3 замісники, що вибирають з аміно групи, C1-6 алкокси групи, фенільної групи, фенілокси групи і бензилокси групи, (3) C3-8 циклоалкільна група, (4) фенільна група, що необов‘язково має 1 - 3 замісники, що вибирають з атома галогену, C1-6 алкокси групи, C1-3 алкілендіокси групи і ди-C1-6 алкіламіно групи, (5) піридильна група, що необов‘язково має 1 - 3 C1-6 алкокси групи, (6) нафтильна група, (7) біфенілільна група, (8) тієнільна група, (9) імідазолільна група, (10) тіазолільна група, (11) піперидильна група, що необов‘язково має 1 - 3 C1-6 алкільні групи, (12) імідазопіридильна група, (13) імідазотіазолільна група, (14) тієнопіридильна група, або (15) 1,8-нафтиридинільна група; 1 2 Y і Y є необов‘язково зв‘язаними один з одним, утворюючи разом з сусіднім атомом вуглецю, C3-8 циклоалканове кільце, піролідинове кільце, піперидинове кільце, тетрагідропіранове кільце, 2,3-дигідроінденове кільце, флуоренове кільце, 8-азабіцикло[3.2.1]октанове кільце, або тетрагідротіопіранове кільце, кожне з яких необов‘язково має 1 - 3 замісники, що вибирають з (1) атом галогену, (2) C1-6 алкільна група, що необов‘язково має 1 - 3 замісники, що вибирають з атома галогену і фенільної групи, (3) C3-6 циклоалкільна група, (4) оксо група, (5) фенільна група, (6) C2-6 алкенілокси-карбонільна група, і (7) C1-6 алкіл-карбонільна група; і 1 X і Y є необов‘язково зв‘язаними один з одним, утворюючи піролідинове кільце разом з сусіднім атомом азоту і атомом вуглецю, або її сіль. [5] Сполука [1], [2], [2A], [2B], [2C], [2D], [2E], [3], [3A], [4], [4A] або [4B], де 1 2 3 Z , Z і Z кожен є атомом водню, або її сіль. [6] Сполука [1], [2], [2A], [2B], [2C], [2D], [2E], [3], [3A], [4], [4A], [4B] або [5], де Aє феніл-C1-6 алкільна група, C3-6 циклоалкільна група, тетрагідронафтильна група, фенільна група, біфенілільна група, фурильна група, тієнільна група, 8 UA 114406 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 оксазолільна група, ізоксазолільна група, тіазолільна група, піразолільна група, індазолільна група, бензофурильна група, бензімідазолільна група, бензотіазолільна група, індолільна група, або тетрагідробензазепінільна група, кожна з яких необов‘язково має 1 - 3 замісники, що вибирають з (1) атом галогену, (2) C1-6 алкільна група, що необов‘язково має 1 - 3 замісники, що вибирають з атома галогену, фенільної групи, імідазолільної групи і триазолільної групи, (3) C1-6 алкокси група, що необов‘язково має 1 - 3 замісники, що вибирають з атома галогену і фенільної групи, (4) C1-6 алкіл-карбонільна група, (5) ди-C1-6 алкіламіно група, (6) C1-6 алкілсульфонільна група, (7) сульфамоїльна група, (8) C1-6 алкілсульфоніламіно група, (9) оксо група, (10) C3-6 циклоалкільна група, (11) фенільна група, що необов‘язково має 1 - 3 замісники, що вибирають з атома галогену і C1-6 алкільної групи, (12) фенокси група, (13) фенілкарбоніламіно група, (14) бензилоксикарбоніламіно група, (15) бензоїльна група, (16) бензиламіно група, (17) піразолільна група, (18) дигідропіразолільна група, що необов‘язково має 1 - 3 замісники, що вибирають з C1-6 алкільної групи і оксо групи, (19) оксазолільна група, (20) тіазолільна група, що має 1 або 2 C1-6 алкільні групи, (21) тетразолільна група, (22) піролільна група, (23) піперазинільна група, що має 1 - 3 C1-6 алкільні групи, (24) імідазолільна група, (25) піридильна група, (26) піримідильна група, (27) піперидильна група, що необов‘язково має одну оксо групу, (28) тієнільна група, (29) фурильна група, і (30) тіадіазолільна група; R є атом водню або C1-6 алкільна група; або A і R є необов‘язково зв‘язаними один з одним, утворюючи дигідроізоіндольне кільце, що має 1 або 2 оксо групи; 1 Q є атом водню або C1-6 алкільна група; 2 3 4 Q , Q і Q кожен є атомом водню; X є атом водню або C1-6 алкільна група, необов‘язково заміщена однією C 3-6 циклоалкільною групою; 1 2 3 Y , Y і Y є кожен незалежно (1) атом водню, (2) C1-20 алкільна група, що необов‘язково має 1 - 3 замісники, що вибирають з аміно групи, C1-6 алкокси групи, фенільної групи, фенілокси групи і бензилокси групи, (3) C3-8 циклоалкільна група, (4) фенільна група, що необов‘язково має 1 - 3 замісники, що вибирають з атома галогену, C1-6 алкокси групи, C1-3 алкілендіокси групи і ди-C1-6 алкіламіно групи, (5) піридильна група, що необов‘язково має 1 - 3 C1-6 алкокси групи, 9 UA 114406 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (6) нафтильна група, (7) біфенілільна група, (8) тієнільна група, (9) імідазолільна група, (10) тіазолільна група, (11) піперидильна група, що необов‘язково має 1 - 3 C1-6 алкільні групи, (12) імідазопіридильна група, (13) імідазотіазолільна група, (14) тієнопіридильна група, або (15) 1,8-нафтиридинільна група; 1 2 Y і Y є необов‘язково зв‘язаними один з одним, утворюючи разом з сусіднім атомом вуглецю, C3-8 циклоалканове кільце, піролідинове кільце, піперидинове кільце, тетрагідропіранове кільце, 2,3-дигідроінденове кільце, флуоренове кільце, 8-азабіцикло[3.2.1]октанове кільце, або тетрагідротіопіранове кільце, кожне з яких необов‘язково має 1 - 3 замісники, що вибирають з (1) атом галогену, (2) C1-6 алкільна група, що необов‘язково має 1 - 3 замісники, що вибирають з атома галогену і фенільної групи, (3) C3-6 циклоалкільна група, (4) оксо група, (5) фенільна група, (6) C2-6 алкенілокси-карбонільна група, і (7) C1-6 алкіл-карбонільна група; 1 X і Y є необов‘язково зв‘язаними один з одним, утворюючи піролідинове кільце, разом з сусіднім атомом азоту і атомом вуглецю; і 1 2 3 Z , Z і Z кожен є атомом водню, або її сіль. [6A] Сполука [1], [2], [2A], [2B], [2C], [2D], [2E], [3], [3A], [4], [4A], [4B], [5] або [6], де Aє феніл-C1-6 алкільна група, фенільна група, біфенілільна група, або піразолільна група, кожна з яких необов‘язково має 1 - 3 замісники, що вибирають з (1) атом галогену, (2) C1-6 алкільна група, що необов‘язково має 1 - 3 замісники, що вибирають з атома галогену і фенільної групи, (3) фенілкарбоніламіно група, (4) бензилоксикарбоніламіно група, і (5) піперидильна група, що необов‘язково має одну оксо групу; R є атом водню; або A і R є необов‘язково зв‘язаними один з одним, утворюючи дигідроізоіндольне кільце, що має 1 або 2 оксо групи; 1 Q є атом водню або C1-6 алкільна група; 2 3 4 Q , Q і Q кожен є атомом водню; X є атом водню; 1 2 3 Y , Y і Y є кожен незалежно (1) атом водню, (2) C1-20 алкільна група, (3) C3-8 циклоалкільна група, або (4) фенільна група, що необов‘язково має 1 - 3 C1-6 алкокси групи; 1 2 Y і Y є необов‘язково зв‘язаними один з одним, утворюючи разом з сусіднім атомом вуглецю, піперидинове кільце, що необов‘язково має 1 - 3 C1-6 алкільні групи; 10 UA 114406 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 X і Y є необов‘язково зв‘язаними один з одним, утворюючи піролідинове кільце разом з сусіднім атомом азоту і атомом вуглецю; і 1 2 3 Z , Z і Z кожен є атомом водню, або її сіль. [7] Сполука [1], [2], [2A], [2B], [2C], [2D], [2E], [3], [3A], [4], [4A], [4B], [5], [6] або [6A], де Aє фенільна група, що необов‘язково має 1 - 3 C1-6 алкільні групи, заміщені 1 - 3 атомами галогену, біфенілільна група, або піразолільна група; R є атом водню; або A і R є необов‘язково зв‘язаними один з одним, утворюючи дигідроізоіндольне кільце, що має 1 або 2 оксо групи; 1 Q є атом водню або C1-6 алкільна група; 2 3 4 Q , Q і Q кожен є атомом водню; X є атом водню; 1 2 3 Y , Y і Y є кожен незалежно атом водню або C3-8 циклоалкільна група; 1 2 Y і Y є необов‘язково зв‘язаними один з одним, утворюючи разом з сусіднім атомом вуглецю, піперидинове кільце, що необов‘язково має 1 - 3 C1-6 алкільні групи; і 1 2 3 Z , Z і Z кожен є атомом водню, або її сіль. [7A] N-(4-{транс-2-[(циклопропілметил)аміно]циклопропіл}феніл)біфеніл-4-карбоксамід, N-(4-{транс-2-[(1-метилпіперидин-4-іл)аміно]циклопропіл}феніл)-3-(трифторметил)бензамід, N-(4-{(1R,2S)-2-[(1-метилпіперидин-4-іл)аміно]циклопропіл}феніл)-3(трифторметил)бензамід, N-(4-{(1S,2R)-2-[(1-метилпіперидин-4-іл)аміно]циклопропіл}феніл)-3-(трифторметил)бензамід або N-(4-{транс-2-[(циклопропілметил)аміно]циклопропіл}феніл)-1H-піразол-4-карбоксамід, або його сіль. [8] N-(4-{транс-2-[(циклопропілметил)аміно]циклопропіл}феніл)біфеніл-4-карбоксамід або її сіль. [8A] Сполука [8], де N-(4-{транс-2-[(циклопропілметил)аміно]циклопропіл}феніл)біфеніл-4карбоксамід є N-(4-{(1R,2S)-2-[(циклопропілметил)аміно]циклопропіл}феніл)біфеніл-4-карбоксамідом, або N-(4-{(1S,2R)-2-[(циклопропілметил)аміно]циклопропіл}феніл)біфеніл-4-карбоксамідом, або його сіллю. [9] N-(4-{транс-2-[(1-метилпіперидин-4-іл)аміно]циклопропіл}феніл)-3(трифторметил)бензамід або його сіль. [9A] Сполука [9], де N-(4-{транс-2-[(1-метилпіперидин-4-іл)аміно]циклопропіл}феніл)-3(трифторметил)бензамід є N-(4-{(1R,2S)-2-[(1-метилпіперидин-4-іл)аміно]циклопропіл}феніл)-3(трифторметил)бензамідом, або N-(4-{(1S,2R)-2-[(1-метилпіперидин-4-іл)аміно]циклопропіл}феніл)-3(трифторметил)бензамідом, або його сіллю. [10] N-(4-{транс-2-[(циклопропілметил)аміно]циклопропіл}феніл)-1H-піразол-4-карбоксамід або його сіль. [11] Медикамент, що містить сполуку [1] або її сіль. [12] Медикамент за [11], що є профілактичним або терапевтичним агентом при раку. [13] Медикамент за [11], що є інгібітором LSD1. [14] Медикамент за [11], що профілактичним або терапевтичним агентом при шизофренії, хворобі Альцгеймера, хворобі Паркінсона або хореї Хантінгтона. [15] Спосіб профілактики або лікування шизофренії, хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона або хореї Хантінгтона, що містить введення ссавцю ефективної кількості сполуки [1] або її солі. [15A] Спосіб профілактики або лікування раку, що містить введення ссавцю ефективної кількості сполуки [1] або її солі. 11 UA 114406 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [16] Застосування сполуки [1] або її солі для одержання профілактичного або терапевтичного агента для шизофренії, хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона або хореї Хантінгтона. [16A] Застосування сполуки [1] або її солі для одержання профілактичного або терапевтичного агента при раку. [17] Сполука [1] або її сіль для використання при профілактиці або лікуванні шизофренії, хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона або хореї Хантінгтона. [17A] Сполука [1] або її сіль для застосування при профілактиці або лікуванні раку. [18] Спосіб інгібування LSD1, що містить введення ссавцю ефективної кількості сполуки [1] або її солі. [18A] Профілактичний або терапевтичний агент для шизофренії, хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона або хореї Хантінгтона, що містить сполуку [1] або її сіль. [18B] Профілактичний або терапевтичний агент при раку, що містить сполуку [1] або її сіль. [18C] Застосування сполуки [1] або її солі для одержання інгібітору LSD1. Визначення кожного символу, використаного в представленому описі, описується детально нижче. 1 2 3 4 1 2 3 Прикладами “замісника” для Q , Q , Q , Q , Z , Z або Z є атом галогену, ціано група, нітро група, вуглеводнева група, що необов‘язково має замісник(и), гетероциклічна група, що необов‘язково має замісник(и), ацильна група, що необов‘язково має замісник(и), аміно група, що необов‘язково має замісник(и), карбамоїльна група, що необов‘язково має замісник(и), сульфамоїльна група, що необов‘язково має замісник(и), гідрокси група, що необов‘язково має замісник, сульфанільна (SH) група, що необов‘язково має замісник і т.і.. Прикладами “атома галогену” є фтор, хлор, бром і йод. Прикладами “вуглеводневої групи” в “вуглеводневій групі що необов‘язково має замісник(и)” 1 2 3 для A, R, Y , Y або Y і в “вуглеводневій групі що необов‘язково має замісник(и)” представленій 1 2 3 4 1 2 3 як замісник для Q , Q , Q , Q , Z , Z або Z є (1) C1-20 алкільна група (наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, вторбутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, ноніл, децил, ундецил, додецил), переважно, C1-6 алкільна група (наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, третбутил, пентил, гексил), (2) C2-6 алкенільна група (наприклад, вініл, аліл, ізопропеніл, 2-бутеніл), (3) C2-6 алкінільна група (наприклад, етиніл, пропаргіл, 2-бутиніл), (4) C3-8 циклоалкільна група (наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил), (5) C3-8 циклоалкенільна група (наприклад, циклопропеніл, циклобутеніл, циклопентеніл, циклогексеніл, циклогептеніл, циклооктеніл), (6) C6-14 арильна група (наприклад, феніл, 1-нафтил, 2-нафтил, 2-антрил, біфеніліл), (7) C6-14 арил C1-6 алкільна група (наприклад, бензил, фенетил, дифенілметил, трифенілметил, 1-нафтилметил, 2-нафтилметил, 2,2-дифенілетил, 3-фенілпропіл, 4фенілбутил, 5-фенілпентил), (8) C6-14 арил C1-6 алкіл C6-14 арильна група (наприклад, бензилфеніл, фенетилфеніл), і (9) C10-14 циклічна вуглеводнева група (наприклад, тетрагідронафтил). Прикладами замісника згаданої вище “вуглеводневої групи, що необов‘язково має замісник(и)” є замісники, що вибирають з наступної групи замісників A і т.і.. [Група замісників A] (1) атом галогену (наприклад, фтор, хлор, бром, йод), (2) нітро група, (3) ціано група, (4) гідрокси група, (5) необов‘язково галогенована C1-6 алкокси група, (6) необов‘язково галогенована C1-6 алкілтіо група, (7) C6-14 арилокси група (наприклад, фенокси, нафтокси), (8) C6-14 арил C1-6 алкілокси група (наприклад, бензилокси), (9) 5-7-членна гетероциклілокси група, (10) аміно група, (11) моно- або ди-C1-6 алкіламіно група (наприклад, метиламіно, етиламіно, пропіламіно, ізопропіламіно, бутиламіно, диметиламіно, діетиламіно, дипропіламіно, дибутиламіно, N-етил-Nметиламіно), (12) 4-7-членна (переважно, 5-7-членна) гетероциклічна група, що необов‘язково має замісник(и), 12 UA 114406 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (13) формільна група, (14) карбокси група, (15) карбамоїльна група, (16) тіокарбамоїльна група, (17) необов‘язково галогенована C1-6 алкіл-карбонільна група, (18) C1-6 алкокси-карбонільна група, (19) C6-14 арил-карбонільна група (наприклад, бензоїл, 1-нафтоїл, 2-нафтоїл), (20) гетероциклілкарбонільна група, що необов‘язково має замісник(и), (21) C6-14 арилокси-карбонільна група (наприклад, фенілоксикарбоніл, 1нафтилоксикарбоніл, 2-нафтилоксикарбоніл), (22) C6-14 арил C1-6 алкілокси-карбонільна група (наприклад, бензилоксикарбоніл, фенетилоксикарбоніл), (23) моно- або ди-C1-6 алкіл-карбамоїльна група (наприклад, метилкарбамоїл, етилкарбамоїл, диметилкарбамоїл, діетилкарбамоїл, N-етил-N-метилкарбамоїл), (24) карбамоїл-C1-6 алкіл-карбамоїльна група (наприклад, карбамоїлметилкарбамоїл, карбамоїлетилкарбамоїл), (25) C6-14 арил-карбамоїльна група (наприклад, фенілкарбамоїл), (26) гетероциклілкарбамоїльна група, що необов‘язково має замісник(и), (27) необов‘язково галогенована C1-6 алкілсульфонільна група, (28) C6-14 арилсульфонільна група (наприклад, фенілсульфоніл, 1-нафтилсульфоніл, 2нафтилсульфоніл), (29) форміламіно група, (30) необов‘язково галогенована C1-6 алкіл-карбоніламіно група, (31) C6-14 арил C1-6 алкіламіно група (наприклад, бензиламіно), (32) C6-14 арил-карбоніламіно група (наприклад, фенілкарбоніламіно, нафтилкарбоніламіно), (33) C1-6 алкокси-карбоніламіно група (наприклад, метоксикарбоніламіно, етоксикарбоніламіно, пропоксикарбоніламіно, бутоксикарбоніламіно, третбутоксикарбоніламіно), (34) C6-14 арил C1-6 алкілокси-карбоніламіно група (наприклад, бензилоксикарбоніламіно), (35) C1-6 алкілсульфоніламіно група (наприклад, метилсульфоніламіно, етилсульфоніламіно), (36) C1-6 алкіл-карбонілокси група (наприклад, ацетокси, пропанoїлокси), (37) C6-14 арил-карбонілокси група (наприклад, бензоїлокси, 1-нафтоїлокси, 2-нафтоїлокси), (38) C1-6 алкокси-карбонілокси група (наприклад, метоксикарбонілокси, етоксикарбонілокси, пропоксикарбонілокси, бутоксикарбонілокси), (39) моно- або ди-C1-6 алкіл-карбамоїлокси група (наприклад, метилкарбамоїлокси, етилкарбамоїлокси, диметилкарбамоїлокси, діетилкарбамоїлокси), (40) C6-14 арил-карбамоїлокси група (наприклад, фенілкарбамоїлокси, нафтилкарбамоїлокси), (41) 5- або 6-членна гетероциклілкарбонілокси група (наприклад, нікотиноїлокси), (42) сульфамоїльна група, (43) оксо група, (44) C3-6 циклоалкільна група, і (45) фенільна група, що необов‘язково має 1 - 3 замісники, що вибирають з атома галогену і C1-6 алкільної групи. Кількість замісників є, наприклад, 1 - 5, переважно 1 - 3. коли кількість замісників є два або більше, відповідні замісники можуть бути однаковими або різними. Коли “вуглеводнева група” згаданої вище “вуглеводневої групи, що необов‘язково має замісник(и)” є C3-8 циклоалкільною групою, C3-8 циклоалкенільною групою, C6-14 арильною групою, C6-14 арил C1-6 алкільною групою або C6-14 арил C1-6 алкіл C6-14 арильною групою, прикладами замісника “вуглеводневої групи, що необов‘язково має замісник(и)” є замісник, що вибирають з (1) згадана вище група замісників A, (2) C1-3 алкілендіокси група (наприклад, метилендіокси, етилендіокси), (3) C1-6 алкільна група, що необов‘язково має 1 - 5 атомів галогену, і (4) C1-6 алкільна група, що необов‘язково має 5-членну гетероциклічну групу (наприклад, імідазоліл, триазоліл), що містить 2 або 3 атоми азоту як кільцеутворюючі атоми, окрім атома вуглецю, і т.і.. 13 UA 114406 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Кількість замісників є, наприклад, 1 - 5, переважно 1 - 3. Коли кількість замісників є два або більше, відповідні замісники можуть бути однаковими або різними. Прикладами згаданої вище “необов‘язково галогенованої C 1-6 алкокси групи” є C1-6 алкокси група (наприклад, метокси, етокси, пропокси, бутокси, пентилокси), що необов‘язково має 1 - 5, переважно 1 - 3, атомів галогену (наприклад, фтор, хлор, бром, йод) і т.і.. Специфічними прикладами є метокси, дифторметокси, трифторметокси, етокси, 2,2,2-трифторетокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, 4,4,4-трифторбутокси, ізобутокси, втор-бутокси, пентилокси, гексилокси і т.і.. Прикладами згаданої вище “необов‘язково галогенованої C 1-6 алкілтіо групи” є C1-6 алкілтіо група (наприклад, метилтіо, етилтіо, пропілтіо, ізопропілтіо, бутилтіо, втор-бутилтіо, третбутилтіо), що необов‘язково має 1 - 5, переважно 1 - 3, атомів галогену (наприклад, фтор, хлор, бром, йод) і т.і.. Специфічними прикладами є метилтіо, дифторметилтіо, трифторметилтіо, етилтіо, пропілтіо, ізопропілтіо, бутилтіо, 4,4,4-трифторбутилтіо, пентилтіо, гексилтіо і т.і.. Прикладами “4-7-членної гетероциклічної групи” згаданої вище “4-7-членної гетероциклічної групи, що необов‘язково має замісник(и)” є 4-7-членна (переважно, 5-7-членна) гетероциклічна група, що містить, як кільцеутворювальний атом, окрім атома вуглецю, 1 - 4 гетероатоми, що вибирають з атома азоту, атома сірки і атома кисню і т.і.. Переважними прикладами 4-7-членної гетероциклічної групи є 4-7-членна (переважно, 5-7-членна) неароматична гетероциклічна група, така як піролідиніл (наприклад, 1-, 2- або 3-піролідиніл); імідазолідиніл (наприклад, 1-, 2-, 4- або 5-імідазолідиніл); імідазолініл (наприклад, 2- або 4-імідазолініл); піразолідиніл (наприклад, 2-, 3- або 4-піразолідиніл); піперидиніл (наприклад, 1-, 2-, 3- або 4-піперидиніл); піперазиніл (наприклад, 1- або 2-піперазиніл); тетрагідропіраніл; морфолініл; тіоморфолініл; дигідропіразоліл і т.і.; і 5-7-членна ароматична гетероциклічна група, така як тієніл (наприклад, 2- або 3-тієніл); фурил (наприклад, 2- або 3-фурил); піроліл (наприклад, 1-, 2- або 3-піроліл); імідазоліл (наприклад, 1-, 2- або 4-імідазоліл); тіазоліл (наприклад, 2-, 4- або 5-тіазоліл); оксазоліл (наприклад, 2-, 4- або 5-оксазоліл); ізотіазоліл (наприклад, 3-ізотіазоліл); ізоксазоліл (наприклад, 3-ізоксазоліл); піридил (наприклад, 2-, 3- або 4-піридил); піразоліл (наприклад, 1-, 3- або 4піразоліл); піразиніл (наприклад, 2-піразиніл); піримідил (наприклад, 2-, 4- або 5-піримідил); піридазиніл (наприклад, 3- або 4-піридазиніл); оксадіазоліл (наприклад, 1,2,4-оксадіазол-5-іл; 1,2,4-оксадіазол-3-іл); тіадіазоліл (наприклад, 1,2,4-тіадіазол-5-іл; 1,2,4-тіадіазол-3-іл); триазоліл (наприклад, 1,2,3-триазол-1-іл; 1,2,3-триазол-4-іл; 1,2,4-триазол-1-іл; 1,2,4-триазол-3-іл); тетразоліл (наприклад, 1- або 5-тетразоліл); піраніл (наприклад, 2-, 3- або 4-піраніл) і т.і.. Прикладами згаданої вище “необов‘язково галогенованої C 1-6 алкіл-карбонільної групи” є C1алкіл-карбонільна група (наприклад, ацетил, пропаноїл, бутаноїл, пентаноїл, гексаноїл), що 6 необов‘язково має 1 - 5, переважно 1 - 3, атомів галогену (наприклад, фтор, хлор, бром, йод) і т.і.. Специфічними прикладами є ацетил, монохлорацетил, трифторацетил, трихлорацетил, пропаноїл, бутаноїл, пентаноїл, гексаноїл і т.і.. Прикладами згаданої вище “C1-6 алкокси-карбонільної групи” є метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл і т.і.. Прикладами “гетероциклілкарбонільної групи” згаданої вище “гетероциклілкарбонільної групи, що необов‘язково має замісник(и)” є нікотиноїл, ізонікотиноїл, теноїл (наприклад, 2теноїл, 3-теноїл), фуроїл (наприклад, 2-фуроїл, 3-фуроїл), морфолінокарбоніл, піперидинoкарбоніл, піролідин-1-ілкарбоніл, індолілкарбоніл і т.і.. Прикладами “гетероциклілкарбамоїльної групи” згаданої вище “гетероциклілкарбамоїльної групи, що необов‘язково має замісник(и)” є морфолінокарбамоїл, піперидинoкарбамоїл, піридилкарбамоїл (наприклад, 2-піридилкарбамоїл, 3-піридилкарбамоїл, 4-піридилкарбамоїл), тієнілкарбамоїл (наприклад, 2-тієнілкарбамоїл, 3-тієнілкарбамоїл), індолілкарбамоїл і т.і.. Прикладами згаданої вище “необов‘язково галогенованої C 1-6 алкілсульфонільної групи” є C1-6 алкілсульфонільна група (наприклад, метилсульфоніл, етилсульфоніл, пропілсульфоніл, ізопропілсульфоніл, бутилсульфоніл, втор-бутилсульфоніл, трет-бутилсульфоніл), що необов‘язково має 1 - 5, переважно 1 - 3, атомів галогену (наприклад, фтор, хлор, бром, йод) і т.і.. Специфічними прикладами є метилсульфоніл, дифторметилсульфоніл, трифторметилсульфоніл, етилсульфоніл, пропілсульфоніл, ізопропілсульфоніл, бутилсульфоніл, 4,4,4-трифторбутилсульфоніл, пентилсульфоніл, гексилсульфоніл і т.і.. Прикладами згаданої вище “необов‘язково галогенованої C 1-6 алкіл-карбоніламіно групи” є C1-6 алкіл-карбоніламіно група (наприклад, ацетиламіно, пропаноїламіно, бутаноїламіно), що необов‘язково має 1 - 5, переважно 1 - 3, атомів галогену (наприклад, фтор, хлор, бром, йод) і т.і.. Специфічними прикладами є ацетиламіно, трифторацетиламіно, пропаноїламіно, бутаноїламіно і т.і.. 14 UA 114406 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Прикладами замісника згаданої вище “5-7-членної гетероциклічної групи, що необов‘язково має замісник(и)”, “гетероциклілкарбонільної групи, що необов‘язково має замісник(и)” і “гетероциклілкарбамоїльної групи, що необов‘язково має замісник(и)” є замісник, що вибирають з наступних замісників групи B і т.і.. [Група замісників B] (1) атом галогену (наприклад, фтор, хлор, бром, йод), (2) C1-3 алкілендіокси група (наприклад, метилендіокси, етилендіокси), (3) нітро група, (4) ціано група, (5) оксо група, (6) необов‘язково галогенована C1-6 алкільна група, (7) карбамоїл-C1-6 алкільна група (наприклад, карбамоїлметил), (8) необов‘язково галогенована C3-6 циклоалкільна група, (9) C6-14 арильна група (наприклад, феніл, нафтил), (10) C6-14 арил C1-6 алкільна група (наприклад, бензил, фенетил), (11) необов‘язково галогенована C1-6 алкокси група, (12) необов‘язково галогенована C1-6 алкілтіо група, (13) гідрокси група, (14) аміно група, (15) моно- або ди-C1-6 алкіламіно група (наприклад, метиламіно, етиламіно, пропіламіно, ізопропіламіно, бутиламіно, диметиламіно, діетиламіно, дипропіламіно, дибутиламіно, N-етил-Nметиламіно), (16) формільна група, (17) карбокси група, (18) карбамоїльна група, (19) тіокарбамоїльна група, (20) необов‘язково галогенована C1-6 алкіл-карбонільна група, (21) C1-6 алкокси-карбонільна група, (22) C2-6 алкенілокси-карбонільна група (наприклад, алілоксикарбоніл), (23) C6-14 арил-карбонільна група (наприклад, бензоїл, 1-нафтоїл, 2-нафтоїл), (24) моно- або ди-C1-6 алкіл-карбамоїльна група (наприклад, метилкарбамоїл, етилкарбамоїл, диметилкарбамоїл, діетилкарбамоїл, N-етил-N-метилкарбамоїл), (25) моно- або ди-C6-14 арил C1-6 алкіл-карбамоїльна група (наприклад, бензилкарбамоїл), (26) необов‘язково галогенована C1-6 алкілсульфонільна група, (27) C6-14 арилсульфонільна група (наприклад, фенілсульфоніл), (28) сульфамоїльна група, (29) моно- або ди-C1-6 алкіл-сульфамоїльна група (наприклад, метилсульфамоїл, етилсульфамоїл, диметилсульфамоїл, діетилсульфамоїл, N-етил-N-метилсульфамоїл), (30) форміламіно група, (31) необов‘язково галогенована C1-6 алкіл-карбоніламіно група, (32) C1-6 алкокси-карбоніламіно група (наприклад, метоксикарбоніламіно, етоксикарбоніламіно, пропоксикарбоніламіно, бутоксикарбоніламіно), (33) C1-6 алкілсульфоніламіно група (наприклад, метилсульфоніламіно, етилсульфоніламіно), (34) C1-6 алкіл-карбонілокси група (наприклад, ацетокси, пропаноїлокси), (35) C1-6 алкокси-карбонілокси група (наприклад, метоксикарбонілокси, етоксикарбонілокси, пропоксикарбонілокси, бутоксикарбонілокси), (36) 5- або 6-членна ароматична гетероциклічна група (наприклад, тетразоліл, тіазоліл, оксазоліл, фурил, тієніл, піразоліл, піроліл, імідазоліл, піридил, піримідил, тіадіазоліл), що необов‘язково має 1 - 3 C1-6 алкільні групи, (37) дигідропіразолільна група, що необов‘язково має 1 - 3 замісники, що вибирають з C1-6 алкільної групи і оксо групи, (38) піперазинільна група, що має 1 - 3 C1-6 алкільні групи, (39) піперидильна група, що необов‘язково має одну оксо групу, (40) C1-6 алкільна група, що необов‘язково має 1 - 3 замісники, що вибирають з атома галогену, фенільної групи, імідазолільної групи і триазолільної групи, (41) C1-6 алкокси група, що необов‘язково має 1 - 3 замісники, що вибирають з атома галогену і фенільної групи, (42) C1-6 алкілсульфоніламіно група, 15 UA 114406 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (43) фенільна група, що необов‘язково має 1 - 3 замісники, що вибирають з атома галогену і C1-6 алкільної групи, (44) фенокси група, (45) фенілкарбоніламіно група, (46) бензилоксикарбоніламіно група, і (47) бензиламіно група. Кількість замісників є, наприклад, 1 - 3. Коли кількість замісників є два або більше, відповідні замісники можуть бути однаковими або різними. Прикладами згаданої вище “необов‘язково галогенованої C 1-6 алкільної групи” є C1-6 алкільна група (наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил), що необов‘язково має 1 - 5, переважно 1 - 3, атомів галогену (наприклад, фтор, хлор, бром, йод). Специфічними прикладами є метил, хлорметил, дифторметил, трихлорметил, трифторметил, етил, 2-брометил, 2,2,2-трифторетил, пентафторетил, пропіл, 3,3,3трифторпропіл, ізопропіл, бутил, 4,4,4-трифторбутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, ізопентил, неопентил, 5,5,5-трифторпентил, гексил, 6,6,6-трифторгексил і т.і.. Прикладами згаданої вище “необов‘язково галогенованої C 3-6 циклоалкільної групи” є C3-6 циклоалкільна група (наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил), що необов‘язково має 1 - 5, переважно 1 - 3, атомів галогену (наприклад, фтор, хлор, бром, йод) і т.і.. Специфічними прикладами є циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, 4,4дихлорциклогексил, 2,2,3,3-тетрафторциклопентил, 4-хлорциклогексил і т.і.. Прикладами кожної згаданої вище “необов‘язково галогенованої C 1-6 алкокси групи”, “необов‘язково галогенованої C1-6 алкілтіо групи”, “необов‘язково галогенованої C1-6 алкілкарбонільної групи”, “C1-6 алкокси-карбонільної групи”, “необов‘язково галогенованої C 1-6 алкілсульфонільної групи” і “необов‘язково галогенованої C 1-6 алкіл-карбоніламіно групи” є групи згадані як “замісник” згаданої вище “вуглеводневої групи, що необов‘язково має замісник(и)”. Прикладами “гетероциклічної групи” “гетероциклічної групи, що необов‘язково має 1 2 3 замісник(и)” для A, R, Y , Y або Y , і “гетероциклічної групи, що необов‘язково має замісник(и)” 1 2 3 4 1 2 3 представленої як замісник для Q , Q , Q , Q , Z , Z або Z є (i) ароматична гетероциклічна група, (ii) неароматична гетероциклічна група і (iii) 7-10-членна місткована гетероциклічна група, кожна з яких містить, як кільце-утворювальний атом, окрім атома вуглецю, 1 - 4 гетероатоми, що вибирають з атома азоту, атома сірки і атома кисню. Тут, прикладами “ароматичної гетероциклічної групи” є 4-14-членна (переважно 4-10членна) ароматична гетероциклічна група, що містить, як кільцеутворювальний атом, окрім атома вуглецю, 1 - 4 гетероатоми, що вибирають з атома азоту, атома сірки і атома кисню, і т.і.. Переважними прикладами “ароматичної гетероциклічної групи” є моноциклічна ароматична гетероциклічна група, така як тієніл, фурил, піроліл, імідазоліл, піразоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, піридил, піразиніл, піримідил, піридазиніл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,3,4оксадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, триазоліл, тетразоліл, фуразаніл, піраніл і т.і.; конденсована поліциклічна (переважно біциклічна або трициклічна) ароматична гетероциклічна група, така як бензотіофеніл, бензофураніл, бензімідазоліл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, бензізотіазоліл, нафто[2,3-b]тіофеніл, феноксатіініл, індоліл, ізоіндоліл, 1Hіндазоліл, пуриніл, 4H-хінолізиніл, ізохіноліл, хіноліл, фталазиніл, нафтиридиніл (наприклад, 1,8нафтиридиніл), хіноксалініл, хіназолініл, цинолініл, карбазоліл, β-карболініл, фенантридиніл, акридиніл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксазиніл, фталімідо, імідазопіридил, імідазотіазоліл, тієнопіридил і т.і.. Прикладами “неароматичної гетероциклічної групи” є 4-14-членна (переважно 4-10-членна) неароматична гетероциклічна група, що містить, як кільцеутворювальний атом, окрім атома вуглецю, 1 - 4 гетероатоми, що вибирають з атома азоту, атома сірки і атома кисню і т.і.. Переважними прикладами “неароматичної гетероциклічної групи” є моноциклічна неароматична гетероциклічна група, така як азетидиніл, тетрагідротіофеніл, тетрагідрофураніл, піролініл, піролідиніл, імідазолініл, імідазолідиніл, оксазолініл, оксазолідиніл, піразолініл, піразолідиніл, тіазолініл, тіазолідиніл, тетрагідротіазоліл, тетрагідроізотіазоліл, тетрагідрооксазоліл, тетрагідроізоксазоліл, піперидиніл, піперазиніл, тетрагідропіридиніл, дигідропіридиніл, тетрагідропіримідил, тетрагідропіридазиніл, тетрагідропіраніл, азепаніл, морфолініл, тіоморфолініл, діазепаніл, азепініл, азоканіл, діазоканіл і т.і.; конденсована поліциклічна (переважно біциклічна або трициклічна) неароматична гетероциклічна група, така як дигідробензофураніл, дигідробензімідазоліл, дигідробензоксазоліл, дигідробензотіазоліл, дигідробензізотіазоліл, дигідронафто[2,3b]тіофеніл, тетрагідроізохіноліл, тетрагідрохіноліл, індолініл, ізоіндолініл, тетрагідротієно[2,3c]піридиніл, тетрагідробензазепініл, тетрагідрохіноксалініл, тетрагідрофенантридиніл, 16 UA 114406 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гексагідрофенотіазиніл, гексагідрофеноксазиніл, тетрагідрофталазиніл, тетрагідронафтиридиніл, тетрагідрохіназолініл, тетрагідроцинолініл, тетрагідрокарбазоліл, тетрагідро-β-карболініл, тетрагідроакридиніл, тетрагідрофеназиніл, тетрагідротіоксантеніл, октагідроізохіноліл і т.і.. Переважними прикладами “7-10-членної місткованої гетероциклічної групи” є хінуклідиніл, 7азабіцикло[2.2.1]гептаніл і т.і.. Прикладами замісника “гетероциклічної групи, що необов‘язково має замісник(и)” є замісники, що вибирають із згаданої вищи групи замісників B і т.і.. Кількість замісників є, наприклад, 1 - 3. Коли кількість замісників є два або більше, відповідні замісники можуть бути однаковими або різними. Прикладами ацильної групи “ацильної групи, що необов‘язково має замісник(и)” 1 2 3 4 1 2 3 1A 1A 1A 1A представленої як замісник для Q , Q , Q , Q , Z , Z або Z є -COR , -CO-OR , -SO2R , -SOR , 1A 2A 1A 2A -PO(OR )(OR ), де R і R є кожен незалежно атом водню, вуглеводнева група або гетероциклічна група, і т.і.. 1A 2A Прикладами “вуглеводневої групи” для R або R є “вуглеводневі групи” приведені для 1 2 “вуглеводневої групи, що необов‘язково має замісник(и)” представленої як замісник для Q , Q , 3 4 1 2 3 Q , Q , Z , Z або Z . Вуглеводнева група є переважно C1-6 алкільною групою, C2-6 алкенільною групою, C3-8 циклоалкільною групою, C3-8 циклоалкенільною групою, C6-14 арильною групою, C6-14 арил C1-6 алкільною групою і т.і.. 1A 2A Прикладами “гетероциклічної групи” для R або R є “гетероциклічні групи” приведені для 1 2 “гетероциклічної групи, що необов‘язково має замісник(и)” представленої як замісник для Q , Q , 3 4 1 2 3 Q , Q , Z , Z або Z . Гетероциклічна група є переважно тіазолілом, оксазолілом, ізотіазолілом, ізоксазолілом, піразолілом, піридилом, піразинілом, бензоксазолілом, бензотіазолілом, хінолілом, ізохінолілом, піролідинілом, піперидинілом, піперазинілом і т.і.. Ацильна група необов‘язково має 1 - 3 замісників в придатному положенні(ях). Прикладами таких замісників є необов‘язково галогенована C1-6 алкільна група (наприклад, метил, етил); необов‘язково галогенована C1-6 алкокси група (наприклад, метокси, етокси); атом галогену (наприклад, фтор, хлор, бром, йод); нітро група; гідрокси група; аміно група (наприклад, метиламіно, диметиламіно) необов‘язково моно- або ди-заміщена C1-6 алкільною групою (наприклад, метил, етил); C1-6 алкокси-карбоніламіно група (наприклад, третбутоксикарбоніламіно) і т.і.. Переважними прикладами ацильної групи є формільна група, карбоксильна група, C 1-6 алкіл-карбонільна група (наприклад, ацетил, пропіоніл, бутирил, ізобутирил, валерил, ізовалерил, півалоїл, гексаноїл), C2-6 алкеніл-карбонільна група (наприклад, кротоноїл), C3-8 циклоалкіл-карбонільна група (наприклад, циклобутанкарбоніл, циклопентанкарбоніл, циклогексанкарбоніл, циклогептанкарбоніл), C3-8 циклоалкеніл-карбонільна група (наприклад, 2циклогексенкарбоніл), C6-14 арил-карбонільна група (наприклад, бензоїл, 1-нафтоїл, 2-нафтоїл), C6-14 арил C1-6 алкіл-карбонільна група (наприклад, бензилкарбоніл, фенетилкарбоніл), ароматична гетероциклілкарбонільна група (наприклад, нікотиноїл, ізонікотиноїл), неароматична гетероциклілкарбонільна група (наприклад, піролідинілкарбоніл, піперидинілкарбоніл), C1-6 алкокси-карбонільна група (наприклад, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл, бутоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл), C6-14 арилоксикарбонільна група (наприклад, фенілоксикарбоніл, нафтилоксикарбоніл), C 6-14 арил C1-6 алкілокси-карбонільна група (наприклад, бензилоксикарбоніл, фенетилоксикарбоніл), C1-6 алкілсульфінільна група (наприклад, метилсульфініл, етилсульфініл), C 1-6 алкілсульфонільна група (наприклад, метилсульфоніл, етилсульфоніл), C 6-14 арилсульфонільна група (наприклад, фенілсульфоніл), фосфоно група, моно- або ди-C1-6 алкілфосфоно група (наприклад, диметилфосфоно, діетилфосфоно, діізопропілфосфоно, дибутилфосфоно) і т.і.. Прикладами “аміно групи, що необов‘язково має замісник(и)”, “карбамоїльної групи, що необов‘язково має замісник(и)” і “сульфамоїльної групи, що необов‘язково має замісник(и)” 1 2 3 4 1 2 3 представленої як замісник для Q , Q , Q , Q , Z , Z або Z є аміно група, карбамоїльна група і сульфамоїльна група, кожна з яких необов‘язково має 1 або 2 замісників, що вибирають з (1) “вуглеводнева група, що необов‘язково має замісник(и)”, “ацильна група, що необов‘язково має замісник(и)” і “гетероциклічна група, що необов‘язково має замісник(и)”, 1 2 3 4 1 2 3 кожна представлена як замісник для Q , Q , Q , Q , Z , Z або Z ; і (2) карбамоїльна група, що необов‘язково має 1 або 2 замісники, що вибирають з C1-6 алкільної групи (наприклад, метил, етил), C3-8 циклоалкільна група (наприклад, циклопропіл, циклогексил), C6-14 арильна група (наприклад, феніл) і C6-14 арил C1-6 алкільна група (наприклад, бензил). Коли атом азоту, що містить аміно група, карбамоїльна група і сульфамоїльна група, заміщений двома замісниками, замісники можуть утворювати, разом з з сусіднім атомом азоту, 17 UA 114406 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 азотвмісний гетероцикл. Прикладами “азотвмісного гетероциклу” є 5-7-членний азотвмісний гетероцикл, що містить один атом азоту як кільце-утворювальний атом, окрім атома вуглецю, і необов‘язково додатково містить 1 або 2 гетероатоми, що вибирають з атома азоту, атома сірки і атома кисню. Переважними прикладами азотвмісного гетероциклу є піролідин, імідазолідин, піразолідин, піперидин, піперазин, морфолін, тіоморфолін і т.і.. “Аміно група, що необов‘язково має замісник(и)”, “карбамоїльна група, що необов‘язково має замісник(и)” і “сульфамоїльна група, що необов‘язково має замісник(и)” є переважно аміно групою, карбамоїльною групою і сульфамоїльною групою, відповідно, кожна з яких необов‘язково має “1 або 2 замісники, що вибирають з C1-6 алкільної групи, C2-6 алкенільної групи, C3-8 циклоалкільної групи, C6-14 арильної групи, C6-14 арил C1-6 алкільної групи, C1-6 алкілкарбонільної групи, C6-14 арил-карбонільної групи, C6-14 арил C1-6 алкіл-карбонільної групи, ароматичної гетероциклілкарбонільної групи, неароматичної гетероциклілкарбонільної групи, C1-6 алкокси-карбонільної групи, ароматичної гетероциклічної групи, карбамоїльної групи, моноабо ди-C1-6 алкіл-карбамоїльної групи і моно- або ди-C6-14 арил C1-6 алкіл-карбамоїльної групи, кожна з яких необов‘язково має 1 - 3 замісники, що вибирають з атома галогену (наприклад, фтор, хлор, бром, йод), необов‘язково галогенованої C 1-6 алкокси групи, гідрокси групи, нітро групи, аміно групи і карбамоїльної групи”. Переважними прикладами аміно групи, що необов‘язково має замісник(и) є аміно група, моно- або ди-C1-6 алкіламіно група (наприклад, метиламіно, диметиламіно, етиламіно, діетиламіно, пропіламіно, дибутиламіно), моно- або ди-C2-6 алкеніламіно група (наприклад, діаліламіно), моно- або ди-C3-8 циклоалкіламіно група (наприклад, циклопропіламіно, циклогексиламіно), моно- або ди-C6-14 ариламіно група (наприклад, феніламіно), моно- або диC6-14 арил C1-6 алкіламіно група (наприклад, бензиламіно, дибензиламіно), моно- або ди(необов‘язково галогенована C1-6 алкіл)-карбоніламіно група (наприклад, ацетиламіно, пропіоніламіно), моно- або ди-C6-14 арил-карбоніламіно група (наприклад, бензоїламіно), моноабо ди-C6-14 арил C1-6 алкіл-карбоніламіно група (наприклад, бензилкарбоніламіно), моно- або ди-ароматична гетероциклілкарбоніламіно група (наприклад, нікотиноїламіно, ізонікотиноїламіно), моно- або ди-неароматична гетероциклілкарбоніламіно група (наприклад, піперидинілкарбоніламіно), моно- або ди-C1-6 алкокси-карбоніламіно група (наприклад, третбутоксикарбоніламіно), ароматична гетероцикліламіно група (наприклад, піридиламіно), карбамоїламіно група, (моно- або ди-C1-6 алкіл-карбамоїл)аміно група (наприклад, метилкарбамоїламіно), (моно- або ди-C6-14 арил C1-6 алкіл-карбамоїл)аміно група (наприклад, бензилкарбамоїламіно) і т.і.. Переважними прикладами карбамоїльної групи, що необов‘язково має замісник(и) є карбамоїльна група, моно- або ди-C1-6 алкіл-карбамоїльна група (наприклад, метилкарбамоїл, етилкарбамоїл, диметилкарбамоїл, діетилкарбамоїл, N-етил-N-метилкарбамоїл), моно- або диC2-6 алкеніл-карбамоїльна група (наприклад, діалілкарбамоїл), моно- або ди-C3-8 циклоалкілкарбамоїльна група (наприклад, циклопропілкарбамоїл, циклогексилкарбамоїл), моно- або диC6-14 арил-карбамоїльна група (наприклад, фенілкарбамоїл), моно- або ди-C6-14 арил C1-6 алкілкарбамоїльна група (наприклад, бензилкарбамоїл, фенетилкарбамоїл), моно- або ди-C1-6 алкілкарбоніл-карбамоїльна група (наприклад, ацетилкарбамоїл, пропіонілкарбамоїл), моно- або диC6-14 арил-карбоніл-карбамоїльна група (наприклад, бензоїлкарбамоїл), ароматична гетероциклілкарбамоїльна група (наприклад, піридилкарбамоїл), і азотвмісна гетероциклілкарбонільна група (наприклад, морфолінокарбоніл). Переважними прикладами сульфамоїльної групи, що необов‘язково має замісник(и) є сульфамоїльна група, моно- або ди-C1-6 алкіл-сульфамоїльна група (наприклад, метилсульфамоїл, етилсульфамоїл, диметилсульфамоїл, діетилсульфамоїл, N-етил-Nметилсульфамоїл), моноабо ди-C2-6 алкеніл-сульфамоїльна група (наприклад, діалілсульфамоїл), моно- або ди-C3-8 циклоалкіл-сульфамоїльна група (наприклад, циклопропілсульфамоїл, циклогексилсульфамоїл), моно- або ди-C6-14 арил-сульфамоїльна група (наприклад, фенілсульфамоїл), моно- або ди-C6-14 арил C1-6 алкіл-сульфамоїльна група (наприклад, бензилсульфамоїл, фенетилсульфамоїл), моно- або ди-C1-6 алкіл-карбонілсульфамоїльна група (наприклад, ацетилсульфамоїл, пропіонілсульфамоїл), моно- або ди-C6-14 арил-карбоніл-сульфамоїльна група (наприклад, бензоїлсульфамоїл), ароматична гетероциклілсульфамоїльна група (наприклад, піридилсульфамоїл) і т.і.. Прикладами “гідрокси групи, що необов‘язково має замісник” і “сульфанільної групи, що 1 2 3 4 1 2 3 необов‘язково має замісник” представленої як замісник для Q , Q , Q , Q , Z , Z або Z є гідрокси група і сульфанільна група, кожна необов‘язково має замісник, що вибирають з “вуглеводневої групи, що необов‘язково має замісник(и)”, “ацильної групи, що необов‘язково 18 UA 114406 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 має замісник(и)” і “гетероциклічної групи, що необов‘язково має замісник(и)” кожен 1 2 3 4 1 2 3 представлений як замісник для Q , Q , Q , Q , Z , Z або Z . “Гідрокси група, що необов‘язково має замісник(и)” і “сульфанільна група, що необов‘язково має замісник(и)” є переважно гідрокси групою і сульфанільною групою, кожна необов‘язково має “замісник, що вибирають з C1-6 алкільної групи, C2-6 алкенільної групи, C3-8 циклоалкільної групи, C6-14 арильної групи, C6-14 арил C1-6 алкільної групи, C1-6 алкіл-карбонільної групи, C6-14 арилкарбонільної групи і ароматичної гетероциклічної групи, кожна з яких необов‘язково має 1 - 3 замісники, що вибирають з атома галогену (наприклад, фтор, хлор, бром, йод), необов‘язково галогенованої C1-6 алкокси групи, гідрокси групи, нітро групи, аміно групи і карбамоїльної групи”. Переважними прикладами гідрокси групи, що необов‘язково має замісник(и) є гідрокси група, C1-6 алкокси група (наприклад, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, ізопентилокси, неопентилокси, гексилокси), C2-6 алкенілокси група (наприклад, алілокси, 2-бутенілокси, 2-пентенілокси, 3-гексенілокси), C3-8 циклоалкілокси група (наприклад, циклогексилокси), C 6-14 арилокси група (наприклад, фенокси, нафтилокси), C6-14 арил C1-6 алкілокси група (наприклад, бензилокси, фенетилокси), C 1-6 алкілкарбонілокси група (наприклад, ацетилокси, пропіонілокси, бутирилокси, ізобутирилокси, півалоїлокси), C6-14 арил-карбонілокси група (наприклад, бензоїлокси), ароматична гетероциклілокси група (наприклад, піридилокси) і т.і.. Переважними прикладами сульфанільної групи, що необов‘язково має замісник(и) є сульфанільна група, C1-6 алкілтіо група (наприклад, метилтіо, етилтіо, пропілтіо, ізопропілтіо, бутилтіо, ізобутилтіо, втор-бутилтіо, трет-бутилтіо, пентилтіо, ізопентилтіо, неопентилтіо, гексилтіо), C2-6 алкенілтіо група (наприклад, алілтіо, 2-бутенілтіо, 2-пентенілтіо, 3-гексенілтіо), C3-8 циклоалкілтіо група (наприклад, циклогексилтіо), C 6-14 арилтіо група (наприклад, фенілтіо, нафтилтіо), C6-14 арил C1-6 алкілтіо група (наприклад, бензилтіо, фенетилтіо), C 1-6 алкілкарбонілтіо група (наприклад, ацетилтіо, пропіонілтіо, бутирилтіо, ізобутирилтіо, півалоїлтіо), C 614 арил-карбонілтіо група (наприклад, бензоїлтіо), ароматична гетероциклілтіо група (наприклад, піридилтіо) і т.і.. Прикладами “вуглеводневої групи” “aциклічної вуглеводневої групи, що необов‘язково має замісник(и)” для X є (1) C1-6 алкільна група (наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, вторбутил, трет-бутил, пентил, гексил), (2) C2-6 алкенільна група (наприклад, вініл, аліл, ізопропеніл, 2-бутеніл), (3) C2-6 алкінільна група (наприклад, етиніл, пропаргіл, 2-бутиніл) і т.і.. Прикладами замісника “aциклічної вуглеводневої групи, що необов‘язково має замісник(и)” для X є замісники, що вибирають із згаданої вищи групи замісників A і т.і.. Кількість замісників є, наприклад, 1 - 5, переважно 1 - 3. Коли кількість замісників є два або більше, відповідні замісники можуть бути однаковими або різними. Прикладами “насиченої циклічної групи” “насиченої циклічної групи, що необов‘язково має замісник(и)” для X є (1) C3-8 циклоалкільна група (наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил), (2) 4-14-членна (переважно 4-8-членна, більш переважно 5- або 6-членна) насичена гетероциклічна група (наприклад, азетидиніл, тетрагідротіофеніл, тетрагідрофураніл, піролідиніл, імідазолідиніл, оксазолідиніл, піразолідиніл, тіазолідиніл, оксазолідиніл, ізотіазолідиніл, ізооксазолідиніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, азепаніл, діазепаніл, оксазепаніл, тіазепаніл, азоканіл, діазоканіл), що містять, як кільцеутворювальний атом, окрім атома вуглецю, 1 - 4 гетероатоми, що вибирають з атома азоту, атома сірки і атома кисню, і т.і.. Прикладами замісника “насиченої циклічної групи, що необов‘язково має замісник(и)” для X є замісники, що вибирають із згаданої вищи групи замісників B і т.і.. Кількість замісників є, наприклад, 1 - 3. Коли кількість замісників є два або більше, відповідні замісники можуть бути однаковими або різними. Прикладами “кільця” “кільця, що необов‘язково має замісник(и)” необов‘язково сформованого A і R, зв‘язаними один з одним, разом з сусіднім карбонілом і атомом азоту є 5-7членний моноциклічний азотвмісний неароматичний гетероцикл (наприклад, 2-оксопіролідин, 2оксопіперидин, 2-оксопіперазин, 3-оксоморфолін, 3-оксотіоморфолін), і 4-10-членний гетероцикл (наприклад, дигідроізоіндол), кожен з яких містить один атом азоту як кільце-утворювальний атом, окрім атома вуглецю, і необов‘язково додатково містить один гетероатом, що вибирають з атома азоту, атома сірки і атома кисню, і має 1 або 2 оксо групи, 19 UA 114406 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 і т.і.. Прикладами замісника “кільця, що необов‘язково має замісник(и)” необов‘язково сформованого A і R, зв‘язаними один з одним, є замісники, що вибирають із згаданої вищи групи замісників B і т.і.. Кількість замісників є, наприклад, 1 - 3. Коли кількість замісників є два або більше, відповідні замісники можуть бути однаковими або різними. Прикладами “кільця” “кільця, що необов‘язково має замісник(и)” необов‘язково 1 2 3 4 сформованого Q і Q , і Q і Q , зв‘язаних один з одним, разом з сусідніми атомами вуглецю є 5або 6-членне ароматичне кільце або неароматичне кільце, кожне з яких необов‘язково містить, як кільцеутворювальний атом, окрім атома вуглецю, 1 - 3 гетероатоми, що вибирають з атома азоту, атома сірки і атома кисню і т.і.. Прикладами “ароматичного кільця” є бензол, тіофен, фуран, пірол, піразол, імідазол, тіазол, оксазол, ізотіазол, ізоксазол, оксадіазол, тіадіазол, триазол, піридин, піразин, піримідин, піридазин, піран і т.і.. Прикладами “неароматичного кільця” є циклопентен, циклогексен, циклогексадієн, дигідротіофен, дигідрофуран, піролін, піразолін, імідазолін, тіазолін, оксазолін, ізотіазолін, ізоксазолін, тетрагідропіридин, дигідропіридин, тетрагідропіразин, дигідропіразин, тетрагідропіримідин, дигідропіримідин, тетрагідропіридазин, дигідропіридазин, дигідропіран і т.і.. Прикладами замісника “кільця, що необов‘язково має замісник(и)” необов‘язково 1 2 3 4 сформованого Q і Q , і Q і Q , зв‘язаних один з одним, є замісники, що вибирають із згаданої вищи групи замісників B і т.і.. Кількість замісників є, наприклад, 1 - 3. Коли кількість замісників є два або більше, відповідні замісники можуть бути однаковими або різними. Прикладами “кільця” “кільця, що необов‘язково має замісник(и)” необов‘язково 1 сформованого X і Y , зв‘язаних один з одним, разом з сусіднім атомом азоту і атомом вуглецю є 5-7-членний азотвмісний неароматичний гетероцикл, що містить один атом азоту як кільцеутворювальний атом, окрім атома вуглецю, і необов‘язково додатково містить один гетероатом, що вибирають з атома азоту, атома сірки і атома кисню і т.і.. Прикладами “азотвмісного неароматичного кільця” є піролідин, піролін, піразолін, імідазолін, тіазолідин, оксазолідин, ізотіазолідин, ізоксазолідин, тіазолін, оксазолін, ізотіазолін, ізоксазолін, піперидин, піперазин, морфолін, тіоморфолін, азепан, діазепан, оксазепан, тіазепан і т.і.. Прикладами замісника “кільця, що необов‘язково має замісник(и)” необов‘язково 1 сформованого X і Y , зв‘язаними один з одним, є замісники, що вибирають із згаданої вищи групи замісників B і т.і.. Кількість замісників є, наприклад, 1 - 3. Коли кількість замісників є два або більше, відповідні замісники можуть бути однаковими або різними. Прикладами “кільця” “кільця, що необов‘язково має замісник(и)” необов‘язково 1 2 сформованого Y і Y , зв‘язаними один з одним, разом з сусіднім атомом вуглецю є (1) C3-8 циклоалканове кільце (наприклад, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан), (2) 2,3-дигідроінденове кільце, (3) флуоренове кільце, (4) 4-14-членний (переважно 4-10-членний) неароматичний гетероцикл, що містить, як кільцеутворювальний атом, окрім атома вуглецю, 1 - 4 гетероатоми, що вибирають з атома азоту, атома сірки і атома кисню і т.і.. Переважними прикладами “неароматичного гетероциклу” є моноциклічний неароматичний гетероцикл, такий як азетидин, тетрагідротіофен, тетрагідрофуран, піролін, піролідин, імідазолін, імідазолідин, оксазолін, оксазолідин, піразолін, піразолідин, тіазолін, тіазолідин, тетрагідротіазолін, тетрагідроізотіазолін, тетрагідрооксазолін, тетрагідроізоксазолін, піперидин, піперазин, тетрагідропіридин, дигідропіридин, тетрагідропіримідин, тетрагідропіридазин, тетрагідропіран, азепан, морфолін, тіоморфолін, діазепан, азепін, азокан, діазокан, тетрагідротіопіран і т.і.; конденсований поліциклічний (переважно біциклічний або трициклічний) неароматичний гетероцикл, такий як дигідробензофуран, дигідробензімідазол, дигідробензоксазол, дигідробензотіазол, дигідробензізотіазол, дигідронафто[2,3-b]тіофен, тетрагідроізохінолін, тетрагідрохінолін, індолін, ізоіндолін, тетрагідротієно[2,3-c]піридин, тетрагідробензазепін, тетрагідрохіноксалін, тетрагідрофенантридин, гексагідрофенотіазин, гексагідрофеноксазин, тетрагідрофталазин, тетрагідронафтиридин, тетрагідрохіназолін, тетрагідроцинолін, тетрагідрокарбазол, тетрагідро-β-карболін, тетрагідроакридин, тетрагідрофеназин, тетрагідротіоксантен, октагідроізохінолін, 8-азабіцикло[3.2.1]октан і т.і.. 20 UA 114406 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Прикладами замісника “кільця, що необов‘язково має замісник(и)” необов‘язково 1 2 сформованого Y і Y , зв‘язаними один з одним, є замісники, що вибирають із згаданої вищи групи замісників B і т.і.. Кількість замісників є, наприклад, 1 - 3. Коли кількість замісників є два або більше, відповідні замісники можуть бути однаковими або різними. 1 2 3 4 Переважно, Q є атом водню або C1-6 алкільна група, і Q , Q і Q кожен є атомом водню. 1 2 3 4 Q , Q , Q і Q є кожен більш переважно атомом водню. 1 2 3 Z , Z і Z є кожен переважно атомом водню. A є переважно вуглеводнева група, що необов‘язково має замісник(и), більш переважно, (1) C6-14 арильна група (наприклад, феніл, біфеніліл), що необов‘язково має 1 - 3 замісники, що вибирають з (a) атом галогену, (b) C1-6 алкільна група, що необов‘язково має 1 - 5 атомів галогену, (c) C6-14 арилокси група, (d) C6-14 арил C1-6 алкілокси група, (e) C6-14 арил-карбоніламіно група, (f) C6-14 арил C1-6 алкіламіно група, і (g) 5-7-членна неароматична гетероциклічна група (наприклад, піперидил), що містить, як кільцеутворювальний атом, окрім атома вуглецю, один або два гетероатоми, що вибирають з атома азоту, атома сірки і атома кисню, і необов‘язково має оксо групу, (2) C6-14 арил C1-6 алкільна група, що необов‘язково має C6-14 арил C1-6 алкілоксикарбоніламіно групу, або (3) C6-14 арил C1-6 алкіл C6-14 арильна група. R є переважно атом водню або C1-6 алкільна група, більш переважно, атом водню. X є переважно атом водню або C1-6 алкільна група, необов‘язково заміщена однією C3-6 циклоалкільною групою, більш переважно, атом водню або C1-6 алкільна група, ще переважно, атом водню. 1 2 3 Переважно, Y , Y і Y є кожен незалежно (1) атом водню, (2) C1-20 алкільна група, що необов‘язково має 1 - 3 замісники, що вибирають з аміно групи, C1-6 алкокси групи, фенільної групи, фенілокси групи і бензилокси групи, (3) C3-8 циклоалкільна група, (4) фенільна група, що необов‘язково має 1 - 3 замісники, що вибирають з атома галогену, C1-6 алкокси групи, C1-3 алкілендіокси групи і ди-C1-6 алкіламіно групи, (5) піридильна група, що необов‘язково має 1 - 3 C1-6 алкокси групи, (6) нафтильна група, (7) біфенілільна група, (8) тієнільна група, (9) імідазолільна група, (10) тіазолільна група, (11) піперидильна група, що необов‘язково має 1 - 3 C1-6 алкільні групи, (12) імідазопіридильна група, (13) імідазотіазолільна група, (14) тієнопіридильна група, або (15) 1,8-нафтиридинільна група. 1 2 3 В іншому переважному втіленні, Y , Y і Y є кожен незалежно (1) атом водню, (2) C1-20 алкільна група, що необов‘язково має 1 - 3 замісники, що вибирають з (a) аміно група, (b) C1-6 алкокси група, (c) C6-14 арилокси група, і (d) C6-14 арил C1-6 алкілокси група, (3) C3-8 циклоалкільна група, (4) C6-14 арильна група (наприклад, феніл, нафтил, біфеніліл), що необов‘язково має 1 - 3 замісники, що вибирають з (a) атом галогену, (b) C1-6 алкокси група, і (c) C1-3 алкілендіокси група, (5) C6-14 арил C1-6 алкільна група, або 21 UA 114406 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (6) 5-7-членна моноциклічна ароматична гетероциклічна група (наприклад, піридил, тієніл), що містить, як кільцеутворювальний атом, окрім атома вуглецю, 1 - 4 гетероатоми, що вибирають з атома азоту, атома сірки і атома кисню, і необов‘язково має 1 - 3 C1-6 алкокси групи. 1 Також переважним є втілення, де X і Y є зв‘язаними один з одним, утворюючи разом з сусіднім атомом азоту і атомом вуглецю, 5-7-членниймоноциклічний азотвмісний неароматичний гетероцикл (наприклад, піролідин), що містить один атом азоту як кільцеутворювальний атом, окрім атома вуглецю, і необов‘язково додатково містить один гетероатом, що вибирають з атома азоту, атома сірки і атома кисню. 1 Коли X і Y є зв‘язаними один з одним, утворюючи разом з сусіднім атомом азоту і атомом 2 3 вуглецю, кільце, що необов‘язково має замісник(и), Y і Y є кожен переважно атомом водню. 1 2 Також переважним є втілення, де Y і Y є зв‘язаними один з одним, утворюючи разом з сусіднім атомом вуглецю, C3-8 циклоалканове кільце, піролідинове кільце, піперидинове кільце, тетрагідропіранове кільце, 2,3-дигідроінденове кільце, флуоренове кільце, 8-азабіцикло[3.2.1]октанове кільце, або тетрагідротіопіранове кільце, кожне з яких необов‘язково має 1 - 3 замісники, що вибирають з (1) атом галогену, (2) C1-6 алкільна група, що необов‘язково має 1 - 3 замісники, що вибирають з атома галогену і фенільної групи, (3) C3-6 циклоалкільна група, (4) оксо група, (5) фенільна група, (6) C2-6 алкенілокси-карбонільна група, і (7) C1-6 алкіл-карбонільна група. 1 2 Також переважним є втілення, де Y і Y є зв‘язаними один з одним, утворюючи разом з сусіднім атомом вуглецю, (1) C3-8 циклоалкан (наприклад, циклогептан, циклооктан), (2) 2,3-дигідроінден, (3) флуорен, або (4) 5-7-членний моноциклічний неароматичний гетероцикл (наприклад, піперидин), що містить, як кільцеутворювальний атом, окрім атома вуглецю, один або два гетероатоми, що вибирають з атома азоту, атома сірки і атома кисню, і, що необов‘язково має 1 - 3 замісники, що вибирають з (a) C1-6 алкільна група, (b) C6-14 арил C1-6 алкільна група, і (c) C2-6 алкенілокси-карбонільна група. 1 2 Коли Y і Y є необов‘язково зв‘язаними один з одним, утворюючи разом з сусіднім атомом 3 вуглецю кільце, що необов‘язково має замісник(и), X і Y є кожен переважно атомом водню. У формулі (I), розташування замісника представленого формулою 1 2 3 і замісника представленого формулою -N(X)-C(Y )(Y )(Y ) на циклопропановому кільці має переважно транс-форму, ніж цис-форму. Специфічними переважними прикладами сполуки (I) є наступна сполука. [Сполука A] Сполука (I) де Aє (1) C6-14 арильна група (наприклад, феніл, біфеніліл), що необов‘язково має 1 - 3 замісники, що вибирають з (a) атом галогену, (b) C1-6 алкільна група, що необов‘язково має 1 - 5 атомів галогену, 22 UA 114406 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (c) C6-14 арилокси група, (d) C6-14 арил C1-6 алкілокси група, (e) C6-14 арил-карбоніламіно група, (f) C6-14 арил C1-6 алкіламіно група, і (g) 5-7-членна неароматична гетероциклічна група (наприклад, піперидиніл), що містить, як кільцеутворювальний атом, окрім атома вуглецю, один або два гетероатоми, що вибирають з атома азоту, атома сірки і атома кисню, і необов‘язково має оксо групу, (2) C6-14 арил C1-6 алкільна група, що необов‘язково має C6-14 арил C1-6 алкілоксикарбоніламіно групу, або (3) C6-14 арил C1-6 алкіл C6-14 арильна група; R є атом водню; 1 2 3 4 Q , Q , Q і Q кожен є атомом водню; X є атом водню або C1-6 алкільна група; 1 2 3 Y , Y і Y є кожен незалежно (1) атом водню, (2) C1-20 алкільна група, що необов‘язково має 1 - 3 замісники, що вибирають з (a) аміно група, (b) C1-6 алкокси група, (c) C6-14 арилокси група, і (d) C6-14 арил C1-6 алкілокси група, (3) C3-8 циклоалкільна група, (4) C6-14 арильна група (наприклад, феніл, нафтил, біфеніліл), що необов‘язково має 1 - 3 замісники, що вибирають з (a) атом галогену, (b) C1-6 алкокси група, і (c) C1-3 алкілендіокси група, (5) C6-14 арил C1-6 алкільна група, або (6) 5-7-членна моноциклічна ароматична гетероциклічна група (наприклад, піридил, тієніл), що містить, як кільцеутворювальний атом, окрім атома вуглецю, 1 - 4 гетероатоми, що вибирають з атома азоту, атома сірки і атома кисню, і необов‘язково має 1 - 3 C1-6 алкокси групи; 1 X і Y є необов‘язково зв‘язаними один з одним, утворюючи разом з сусіднім атомом азоту і атомом вуглецю, 5-7-членний моноциклічний азотвмісний неароматичний гетероцикл (наприклад, піролідин), що містить один атом азоту як кільце-утворювальний атом, окрім атома вуглецю, і необов‘язково додатково містить один гетероатом, що вибирають з атома азоту, атома сірки і атома кисню; 1 2 Y і Y є необов‘язково зв‘язаними один з одним, утворюючи разом з сусіднім атомом вуглецю, (1) C3-8 циклоалкан (наприклад, циклогептан, циклооктан), (2) 2,3-дигідроінден, (3) флуорен, або (4) 5-7-членний моноциклічний неароматичний гетероцикл (наприклад, піперидин), що містить, як кільцеутворювальний атом, окрім атома вуглецю, один або два гетероатоми, що вибирають з атома азоту, атома сірки і атома кисню, і, що необов‘язково має 1 - 3 замісники, що вибирають з (a) C1-6 алкільна група, (b) C6-14 арил C1-6 алкільна група, і (c) C2-6 алкенілокси-карбонільна група; і 1 2 3 Z , Z і Z кожен є атомом водню. Cіллю сполуки формули (I) є переважно фармакологічно прийнятна сіль. Прикладами такої солі є солі з неорганічними основами, солі з органічними основами, солі з неорганічними кислотами, солі з органічними кислотами, солі з основними або кислими амінокислотами. Переважними прикладами солей з неорганічними основами є солі лужних металів, такі як солі натрію, солі калію і т.і., солі лужноземельних металів, такі як солі кальцію, солі магнію і т.і., солі алюмінію, солі амонію. Переважними приклади солей з органічними основами є солі з триметиламіном, триетиламіном, піридином, піколіном, етаноламіном, діетаноламіном, триетаноламіном, циклогексиламіном, N,N-дибензилетилендіаміном і т.і.. Переважними прикладами солей з неорганічними кислотами є солі з хлорводневою кислотою, бромводневою кислотою, азотною кислотою, сірчаною кислотою, фосфорною кислотою і т.і.. 23 UA 114406 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Переважними прикладами солей з органічними кислотами є солі з мурашиною кислотою, оцтовою кислотою, трифтороцтовою кислотою, фумаровою кислотою, щавлевою кислотою, винною кислотою, малеїновою кислотою, лимонною кислотою, бурштиновою кислотою, яблучною кислотою, метансульфоновою кислотою, бензолсульфоновою кислотою, птолуолсульфоновою кислотою і т.і.. Переважними прикладами солей з основними амінокислотами є солі з аргініном, лізином, орнітином і т.і.. Переважними прикладами солей з кислими амінокислотами є солі з аспарагіновою кислотою, глютаміновою кислотою і т.і.. Сіль сполуки (I) є переважно сіллю з неорганічною кислотою (переважно, хлор водневою кислотою) або органічною кислотою (переважно, трифтороцтовою кислотою). Сполука (I) також може бути використана як пролікарська форма. Пролікарською формою сполуки (I) є сполука, що перетворюється на сполуку (І) завдяки дією ферменту, шлункової кислоти і їм подібного за фізіологічних умов в живому тілі, тобто, сполука, що перетворюється на сполуку (І), під дією ферментного окислення, відновлення, гідролізу і т.і., і сполука, що перетворюється на сполуку (І) завдяки гідролізу і т.і. під дією шлункової кислоти і т.і. Пролікарською формою сполуки (І) може бути сполука, де аміногрупа сполуки (I) є ацильованою, алкілованою або фосфорильованою (наприклад, сполука, де аміногрупа сполуки (I) є заміщеною ейкозаноїлом, аланілом, пентиламінокарбонілом (5-метил-2-оксо-1,3-діоксолен4-іл)метоксикарбонілом, тетрагідрофуранілом, піролідилметилом, півалоїлоксиметилом, третбутилом, і т.і.); сполука, де гідроксигрупа сполуки (I) є ацильованою, алкільованою, фосфорильованою або борованою (наприклад, сполука, де гідроксигрупа сполуки (I) є заміщеною ацетилом, пальмітоїлом, пропаноїлом, півалоїлом, сукцинілом, фумарилом, аланілом або диметиламінометилкарбонілом); і сполука, де карбоксильна група сполуки (I) є естерифікованою або амідованою (наприклад, сполука, де карбоксильна група сполуки (I) є заміщеною етиловим естером, феніловим естером, карбоксиметиловим естером, диметиламінометиловим естером, півалоїлоксиметиловим естером, етоксикарбонілоксиетиловим естером, фталідиловим естером, (5-метил-2-оксо-1,3-діоксолен-4іл)метиловим естером, циклогексилоксикарбонілетиловим естером або метиламідом); і їм подібні. Будь-яку з цих сполук можна одержати з сполуки (I) за способами відомими безпосередньо. Пролікарською формою сполуки (І) може бути сполука, що перетворюється на сполуку (I) за фізіологічних умов як описано в Development of Pharmaceutical Products, vol. 7, Molecular Design, 163-198, Hirokawa Shoten (1990). 2 3 14 35 125 11 18 Сполука (I) може бути міченою ізотопом (наприклад, H, H, C, S, I, C, F) і т.і.. Сполука (I) мічена або заміщена ізотопом може бути використана, наприклад, як індикатор в позитрон-емісійній томографії (PET) (PET індикатор), і корисна в галузі медичної діагностики і т.і.. Сполука (I) може бути ангідратом або гідратом. Сполука (I) може бути сольватом або несольватом. Крім того, сполука (I) може бути дейтерованою сполукою. Сполука (I) може бути кристалічною і окремий кристал, і суміші кристалів охоплюються сполукою (I). Кристали можна одержати кристалізацією згідно із способами кристалізації відомими по суті. Крім того, сполука (I) може бути фармацевтично прийнятним співкристалом або співкристалічною сіллю. Тут, співкристал або співкристалічна сіль означає кристалічну речовину, що містить дві або більше певних речовин, які є твердими при кімнатній температурі, які мають різні фізичні властивості (наприклад, структуру, температуру плавлення, теплоту плавлення, гігроскопічність, розчинність, стабільність і т.і.). Співкристал або співкристалічну сільможна одержати співкристалізацією за способом відомим по суті. Коли сполука (I) має ізомери, такі як оптичні ізомери, стереоізомери, регіоізомери, ротаційні ізомери, геометричні ізомери і т.і., один з ізомерів і суміш також охоплюється сполукою (I). Сполука (I) і її пролікарська форма (тут далі іноді просто згадується як сполука представленого винаходу) проявляє низьку токсичність (наприклад, гостру токсичність, хронічну токсичність, генетичну токсичність, репродуктивну токсичність, кардіотоксичність, карциногенність) і може бути призначена як вона є або у формі фармацевтичної композиції (в представленому описі іноді згадується як “медикамент представленого винаходу”) після змішування з фармакологічно прийнятним носієм і їм подібним ссавцю (наприклад, людині, миші, щуру, кролю, собаці, коту, великій рогатій худобі, коню, свині, примату) як агент для профілактики або лікування різних захворювань згаданих далі. 24 UA 114406 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Тут, як фармакологічно прийнятний носій використовуються різні органічні або неорганічні носії, що зазвичай використовують як матеріали для фармацевтичних рецептур. Носії додаються як розріджувачи, змащувальні агенти, зв‘язувальні агенти, дезінтегратори у тверді рецептури; і як розчинники, помічник розчинення, суспендувальні агенти, ізотонічні агенти, буфери, пом‘якшуючі агенти і їм подібні у рідкі рецептури. Коли необхідно, можуть бути використані добавки для фармацевтичних рецептур, такі як консерванти, антиоксиданти, барвники, підсолоджувачи і їм подібні. Переважними прикладами розріджувача є наступні: лактоза, цукроза, D-маніт, D-сорбіт, крохмаль, -крохмаль, декстрин, кристалічна целюлоза, низькозаміщена гідроксипропілцелюлоза, натрій карбоксиметилцелюлоза, гуміарабік, пулулан, світлий кремнієвий ангідрид, синтетичний силікат алюмінію і магнію алюмометасилікат. Переважними прикладами змащувального агента є стеарат магнію, стеарат кальцію, тальк, колоїдна кремнієва кислота і т.і.. Переважними прикладами зв‘язувальних агентів є наступні: -крохмаль, сахароза, желатин, гуміарабік, метилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза, натрій карбоксиметилцелюлоза, кристалічна целюлоза, цукроза, D-маніт, трехалоза, декстрин, пулулан, гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, полівінілпіролідон. Переважними прикладами дезінтегруючих агентів є наступні: лактоза, цукроза, крохмаль, карбоксиметилцелюлоза, кальцій карбоксиметилцелюлоза, натрій кроскармелоза, натрій карбоксиметилкрохмаль, світлий кремнієвий ангідрид, низькозаміщена гідроксипропілцелюлоза. Переважними прикладами розчинників є наступні: вода для ін‘єкції, фізіологічний розчин солі, розчин Рингера, спирт, пропіленгліколь, поліетиленгліколь, кунжутова олія, кукурудзяна олія, оливкова олія і олія з насіння бавовнику. Переважними прикладами помічників розчинення є наступні: поліетиленгліколь, пропіленгліколь, D-маніт, трехалоза, бензилбензоат, етанол, трисамінометан, холестерол, триетаноламін, карбонат натрію, цитрат натрію, саліцилат натрію, ацетат натрію. Переважними прикладами суспендувальних агентів є поверхнево-активні речовини, такі як стеарилтриетаноламін, лаурилсульфат натрію, лауриламінопропіонат, лецитин, бензалконій хлорид, бензетоній хлорид, моностеарат гліцерину і їм подібні; гідрофільні полімери, такі як полівініловий спирт, полівінілпіролідон, натрій карбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, гідроксиметилцелюлоза, гідроксиетилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза і їм подібні; полісорбати, поліоксиетилен, гідрована касторова олія. Переважними прикладами ізотонічних агентів є хлорид натрію, гліцерин, D-маніт, D-сорбіт і глюкоза. Переважними прикладами буфера є фосфатний буфер, ацетатний буфер, карбонатний буфер і цитратний буфер. Переважними прикладами пом‘якшувального агента є бензиловий спирт. Переважними прикладами консерванту є п-оксибензоат, хлорбутанол, бензиловий спирт, фенетиловий спирт, дегідрооцтова кислота і сорбінова кислота. Переважними прикладами антиоксидантів є сульфіти і аскорбати. Переважними прикладами барвника є водорозчинні їстівні дігтьові пігменти (наприклад, харчові барвники, такі як Food Color Red Nos. 2 і 3, Food Color Yellow Nos. 4 і 5, Food Color Blue Nos. 1 і 2 і їм подібні), водонерозчинні фарблакові пігменти (наприклад, алюмінієві солі згаданих вище водорозчинних їстівних дігтьових пігментів), натуральні пігменти (наприклад, -каротин, хлорофіл, червоний оксид заліза). Переважними прикладами підсолоджувачів є натрій сахарин, дикалій гліциризинат, аспартам і стевія. Прикладами дозованої форми медикаменту представленого винаходу є оральні рецептури, такі як таблетка (включаючи сублінгвальну таблетку, таблетку, що руйнується в ротовій порожнині), капсула (включаючи м‘яку капсулу, мікрокапсулу), гранула, порошок, троше, сироп, емульсія, суспензія і т.і.; і парентеральні агенти, такі як ін‘єкція (наприклад, підшкірна ін‘єкція, внутрішньовенна ін‘єкція, внутрішньом‘язова ін‘єкція, інтраперітонеальна ін‘єкція, крапельна інфузія), зовнішня рецептура (наприклад, термальна композиція, мазь), супозиторій (наприклад, ректальний супозиторій, вагінальний супозиторій), драже, назальна рецептура, легенева рецептура (інгалянт), краплі для очей і т.і., що можуть бути, відповідно, безпечно введенні орально або парентерально. Ці рецептури можуть бути рецептурами з контрольованим вивільненням (наприклад, мікрокапсули з тривалим вивільненням), такі як рецептура негайного вивільнення, рецептура тривалого вивільнення і т.і.. 25 UA 114406 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Медикамент представленого винаходу можна одержати за способами зазвичай використовуваними в галузі фармацевтичних рецептур, наприклад, способами описаними в Японській Фармакопеї і т.і.. Вміст сполуки представленого винаходу в медикаменті представленого винаходу змінюється в залежності від дозованої форми, дози сполуки представленого винаходу і т.і., Він, наприклад, становить приблизно 0,1 - 100 мас.%. Сполука представленого винаходу має надзвичайну інгібувальну дію щодо LSD1 і може бути використана як профілактичний або терапевтичний агент для різних захворювань у ссавців (наприклад, людини, миші, щура, кроля, собаки, кішки, великої рогатої худоби, коня, свині, мавпи). Однак, оскільки сполука представленого винаходу має низьку інгібувальну здатність щодо моноаміноксидази (MAO-A) і моноаміноксидази B (MAO-B) і високу селективність щодо LSD1, вона викликає незначні побічні ефекти. Крім того, очікується, що сполука представленого винаходу проявляє, після потрапляння у мозок, супресійне зменшення метилювання гістону H3K4 і супресійне зменшення експресії мРНК Gad1, що є наслідком інгібування LSD1. Як результат, вона також є корисною як медикамент внаслідок надзвичайної активації нерву, поліпшення нервової пластичності, промотування нейрогенезу і промотування продукування BDNF. Сполука представленого винахід може бути використана як профілактичний або терапевтичний агент при раку. Прикладами раку є рак молочної залози, рак простати, рак підшлункової залози, рак шлунку, рак легені, рак товстої кишки, ректальний рак, рак стравоходу, дуодеальний рак, рак язика, рак глотки, пухлина мозку, неуринома, немілкоклітинний рак легені, мілкоклітинний рак легені, рак печінки, рак нирки, рак жовчного протоку, рак тіла матки, рак шийки матки, рак яічників, рак сечового міхура, рак шкіри, гемангіома, злоякісна лімфома, злоякісна меланома, рак щитовидної залози, пухлина кістки, васкулярна фіброма, ретинобластома, рак пенісу, педіатричиний солідний рак, саркома Капосі, саркома Капосі внаслідок СНІДу, пухлина верхньої щелепи, фіброзна гістіоцитома, леіоміосаркома, рабдоміосаркома і лейкемія. Серед них, сполука може бути переважно використана для лікування раку простати, лейкемії і злоякісної лімфоми. Відомо, що рівень H3K4me2, який є субстратом LSD1, корелюється з поліпшенням пам‘яті (Nature 2007, Vol. 447, page 175), і сполука представленого винаходу, що має надзвичайну інгібувальну дію щодо LSD1, також може бути використана як профілактичний або терапевтичний агент при нейродегенеративних захворюваннях. Сполука представленого винаходу може бути використана як профілактичний або терапевтичний агент при захворюваннях центральної нервової системи. Вона корисна як профілактичний або терапевтичний агент для таких захворювань як (1) психіатричні захворювання [наприклад, депресія, глибока депресія, біполярна депресія, дистимічний розлад, емоційний розлад (сезонний афективний розлад і т.і.), рекурентна депресія, посттравматична депресія, стрес, депресивний симптом, манія, тривога, загальний тривожний розлад, синдром тривоги, паніка, фобія, соціальна фобія, соціальний тривожний розлад, обсесивний розлад, посттравматичний стессиндром, посттравматичний стресовий розлад, синдром Тоуретта, аутизм, синдром Мартина-Белла, синдром Ретта, розлад адаптації, біполярний розлад, невроз, шизофренія, синдром хронічної втоми, невроз тривожності, компульсивний невроз, панічний розлад, епілепсія, симптом тривоги, стан розумової тривоги, емоційна ненормальність, циклотимія, нервовий еритизм,запаморочення, звичка, низький сексуальний потяг, гіперактивність з дефіцитом уваги (ADHD), психотична глибока депресія, невиліковна глибока депресія, стійка до лікування депресія], (2) нейродегенеративні захворювання [наприклад, хвороба Альцгеймера, сенільна деменція Альцгеймерового типу, хвороба Паркінсона, хорея Хантінгтона, мультиінфарктна деменція, фронтотемпоральна деменція, фронтотемпоральна деменція з Паркінсонізмом, синдром прогресуючого супрануклеарного паралічу, синдром Піка, синдром Найменна-Піка, кортикобазальна дегенерація, синдром Дауна, васкулярна деменція, постенцефалітний паркінсонізм, деменція з тілом Леві, ВІЛ деменція, аміотрофічний латеральний склероз (ALS), моторне захворювання нейрогенезу (MND), хвороба Крейтцфельда-Якоба або пріонове захворювання, церебральний параліч, синдром прогресуючого супрануклеарного паралічу, розсіяний склероз], (3) вікозалежні розлади когнітивних функцій і пам‘яті [наприклад, вікозалежні розлади пам‘яті, сенільна деменція] (4) розлади сну [наприклад, вроджені розлади сну (наприклад, психофізіологічна інсомнія і т.і.), набуті розлади сну, розлади циркадного ритму (наприклад, синдром зміни часової зони, розлад сну внаслідок зсуву робочого часу, нерегулярний режим сон-неспання, синдром 26 UA 114406 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 відстроченої фази сну, синдром подовженої фази сну, не-24-годинний режим сон-неспання і т.і.), парасомнія, розлади сну пов‘язані із внутрішнім медичним або психіатричним розладом (наприклад, хронічне обструктивне легеневе захворювання, хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, цереброваскулярна деменція, шизофренія, депресія, невроз тривожності), стресова інсомнія, інсомнія, інсомнічний невроз, синдром апное у вісні], (5) респіраторна депресія викликана анестетиками, травматичне захворювання або нейродегенеративне захворювання і т.і., (6) травматичне пошкодження мозку, церебральна апоплексія, невротична анорексія, розлад харчування, анорексія нервоза, гіперорексія, інший розлад харчування, алкогольна залежність, зловживання алкоголем, алкогольна амнезія, алкогольна параноя, потяг до алкоголю, похмільний синдром, алкогольний психоз, алкогольна інтоксикація, алкогольні ревнощі, алкогольна манія, алкоголь-залежний психіатричний розлад, алкогольне безумство, фармакофілія, фармакофобія, фармакоманія, наркоманія, мігрень, стресовий головний біль, кататонічний головний біль, діабетична невропатія, ожиріння, діабет, м‘язовий спазм, хвороба Меніере, автономна атаксія, алопеція, глаукома, втрата слуху, гіпертензія, хвороба серця, тахікардія, застійна серцева недостатність, гіпервентиляція, бронхіальна астма, апное, синдром раптової смерті немовлят, запальне захворювання, алергічне захворювання, імпотенція, клімактеричний розлад, інфертильність, рак, синдром імунодефіциту викликаний ВІЛ інфекцією, синдром імунодефіциту викликаний стресом, цереброспінальний менінгіт, акромегалія, нетримання, метаболічний синдром, остеопороз, пептична виразка, синдром подразненого кишечнику, запальне захворювання кишечнику, виразковий коліт, хвороба Крона, стресовий гастроінтестинальний розлад, стресова блювота, стресова виразка, діарея, запор, постоперативний ілеїт і т.і.. Сполука представленого винаходу особливо корисна як профілактичний або терапевтичний агент для таких хвороб, як шизофренія, хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, хорея Хантінгтона і т.і.. Оскільки сполука представленого винаходу має надзвичайну інгібувальну активність і дію щодо LSD1, очікується, що вона проявляє лікувальний ефект щодо згаданих вище захворювань. Доза сполуки представленого винаходу змінюється в залежності від суб‘єктів введення, шляхів введення, цільових захворювань, симптомів і т.і.. Наприклад, для орального введення дорослим пацієнтам з раком, звичайна одинична доза становить приблизно 0,01 - 100 мг/кг маси тіла, переважно 0,1 - 50 мг/кг маси тіла, ще переважно 0,5 - 20 мг/кг маси тіла і ця доза переважно вводиться 1 - 3 рази на добу. Сполука представленого винаходу може використовуватись у комбінації з медикаментом, таким як хіміотерапевтичний агент, імунотерапевтичний агент, медикамент, що має інгібувальну дію на фактор росту клітин і його рецептор (тут далі згадується як супровідний лікарський засіб). При комбінуванні сполуки представленого винаходу і супровідного лікарського засобу, можна досягти надзвичайний ефект, такий як (1) можна зменшити дозу порівняно з окремим введенням сполуки представленого винаходу або супровідного лікарського засобу, (2) супровідний лікарський засіб можна вибрати згідно із станом пацієнтів (середній стан, складний стан і т.і.), (3) час лікування може бути довшим при виборі супровідного лікарського засобу, що має іншу дію і механізм дії, ніж сполука представленого винаходу, (4) може спостерігатись тривалий лікувальний ефект при виборі супровідного лікарського засобу, що має іншу дію і механізм дії, ніж сполука представленого винаходу, (5) може спостерігатись синергічна дія при комбінованому використанні сполуки представленого винаходу і супровідного лікарського засобу і т.і.. Тут далі, сполука представленого винаходу і супровідний лікарський засіб, що використовуються в комбінації, згадуються як “комбінований агент представленого винаходу”. Коли використовується комбінований агент представленого винаходу, час введення сполуки представленого винаходу і супровідного лікарського засобу не обмежується і сполука представленого винаходу або її фармацевтична композиція і супровідний лікарський засіб або її фармацевтична композиція можуть вводитись одночасно або можуть вводитись в різний час. Доза супровідного лікарського засобу може визначатиcь відповідно до клінічно використовуваної дози і може прийнятно вибиратись в залежності від суб‘єкта, шляху введення, захворювання, комбінації і т.і.. Спосіб введення комбінованого агенту представленого винаходу спеціально не обмежується і він достатній для введення комбінації сполуки представленого винаходу і 27 UA 114406 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 супровідного лікарського засобу. Прикладами такого способу введення є наступні: (1) введення окремої рецептури одержаної шляхом одночасного формулювання сполуки представленого винаходу і супровідного лікарського засобу, (2) одночасне введення двох видів рецептур одержаних шляхом окремого формулювання сполуки представленого винаходу і супровідного лікарського засобу, використовуючи один і той же шлях введення, (3) розділене в часі введення двох видів рецептур одержаних шляхом окремого формулювання сполуки представленого винаходу і супровідного лікарського засобу, використовуючи один і той же шлях введення, (4) одночасне введення двох видів рецептур одержаних шляхом окремого формулювання сполуки представленого винаходу і супровідного лікарського засобу, використовуючи різні шляхи введення, (5) розділене в часі введення двох видів рецептур одержаних шляхом окремого формулювання сполуки представленого винаходу і супровідного лікарського засобу, використовуючи різні шляхи введення (наприклад, введення спочатку сполуки представленого винаходу і потім супровідного лікарського засобу, або введення у зворотному порядку) і т.і.. Доза супровідного лікарського засобу може бути прийнятним чином визначена на основі дози, використовуваної в клінічній практиці. Співвідношення сполуки представленого винаходу і супровідного лікарського засобу може бути прийнятним чином визначено в залежності від суб‘єкта введення, шляху введення, цільового захворювання, симптому, комбінації і т.і.. Наприклад, вміст сполуки представленого винаходу в комбінованому агенті представленого винаходу змінюється в залежності від форми рецептури і зазвичай становить приблизно від 0,01 до 100 мас.%, переважно приблизно від 0,1 до 50 мас.%, ще переважно приблизно від 0,5 до 20 мас.%, виходячи з усієї рецептури. Вміст супровідного лікарського засобу в комбінованому агенті представленого винаходу змінюється в залежності від форми рецептури і зазвичай становить приблизно від 0,01 до 100 мас.%, переважно приблизно від 0,1 до 50 мас.%, ще переважно приблизно від 0,5 до 20 мас.%, виходячи з усієї рецептури. Вміст добавок, таких як носій і т.і., в комбінованому агенті представленого винаходу змінюється в залежності від форми рецептури, і зазвичай становить приблизно від 1 до 99,99 мас.%, переважно приблизно від 10 до 90 мас.%, виходячи з усієї рецептури. Коли сполука представленого винаходу і супровідний лікарський засіб формулюються окремо в рецептури, їх вмісти є подібними до згаданих вище. Прикладами хіміотерапевтичного агента є алкілувальні агенти (наприклад, іприт, іприт-Nоксид гідрохлорид, хлорамбутил, циклофосфамід, іфосфамід, тіотепа, карбоквон, імпросульфан тозилат, бусульфан, німустину гідрохлорид, мітобронітол, мелфалан, дакарбазин, ранімустин, естрамустинфосфат натрій, триетиленемеламін, кармустин, ломустин, стрептозоцин, піпоброман, етоглуцид, карбоплатин, цисплатин, мібоплатин, недаплатин, оксаліплатин, алтретамін, амбамустин, диброспідію гідрохлорид, фотемустин, преднімустин, пумітепа, рібомустин, темозоломід, треосульфан, трофосфамід, зиностатин стімаламер, адозелесин, цистемустіні, бізелесин), метаболічні антагоністи (наприклад, меркаптопурин, 6меркаптопуринрибозид, тіоінозин, метотрексат, пеметрексед, еноцитабін, цитарабін, цитарабін окфосфат, анцитабіну гідрохлорид, 5-FU (наприклад, фторурацил, тегафур, UFT, доксифлуридин, кармофур, галоцитабін, емітефур, капецитабін), аміноптерин, нелзарабін, леуковорин кальцій, таблоід, бутоцин, фолінат кальцій, левофолінат кальцій, кладрибін, емітефур, флударабін, гемцитабін, гідроксикарбамід, пентостатин, піритрексим, ідоксиридин, мітогуазон, тіазофрин, амбамустіні, бендамустіні), протипухлинні антибіотики (наприклад, актинеоміцин D, актинеоміцин C, мітоміцин C, хромоміцин A3, блеоміцин гідрохлорид, блеоміцин сульфат, пепломіцин сульфат, даунорубіцин гідрохлорид, доксорубіцин гідрохлорид, акларубіцин гідрохлорид, пірарубіцин гідрохлорид, епірубіцин гідрохлорид, неокарциностатин, мітраміцин, саркоміцин, карцинофілін, мітотан, зорубіцин гідрохлорид, мітоксантрон гідрохлорид, ідарубіцин гідрохлорид) і рослинні протипухлинні агенти (наприклад, етопозид, етопозид фосфат, вінбластин сульфат, вінкристин сульфат, віндезин сульфат, теніпозид, паклітаксель, доцетаксель, вінорелбін). Прикладами імунотерапевтичного агента є піцибаніл, крестин, шизофілан, лентінеан, убенімекс, інтерферон, інтерлейкін, макрофагколоній стимулюючий фактор, гранулоцитколоній стимулюючий фактор, еритропоетин, лімфотоксин, BCG вакцина, коринебактерія, левамізол, полісахарид K, прокодазол і антитіло анти-CTLA4. Прикладами “медикамента, що інгібує фактор росту клітин і його рецептора” є антитіло антиVEGF (наприклад, Бевацизимаб), антитіло анти-HER2 (наприклад, Трацузумаб, Перцузумаб), антитіло анти-EGFR (наприклад, Цетуксимаб, Панітумумаб, Матузумаб, Німотузумаб), антитіло анти-VEGFR, антитіло анти-HGF, іматинеіб мезилат, Ерлотиніб, Гефітинеіб, Сорафеніб, Сунітінеіб, Дасатінеіб, Лапатінеіб, Ваталаніб, 4-(4-фтор-2-метил-1H-індол-5-ілокси)-6-метокси-7 28