Сполуки на основі азабензімідазолу, спосіб їх синтезу та фармацевтична композиція, спосіб модулювання функції серин/треонін протеїнкінази сполукою на основі азабензімідазолу, спосіб ідентифікації сполук, що мод

1. Азабензімідазольна сполука формули І, II або III

, (I)

, (II)

, (IIІ)

де (a) R1, R2, R3 та R4 незалежно вибрані із групи, яка включає

(і)водень;

(іі) насичений або ненасичений алкіл;

(ііі) NX2X3, де Х2 та Х3 незалежно вибрані із групи, яка включає водень, насичений або ненасичений алкіл і гомоциклічні або гетероциклічні кільцеві залишки;

(iv) галоген або тригалометил;

(v) кетон формули -СО-Х4, де Х4 вибраний із групи, яка включає водень, алкіл і гомоциклічні або гетероциклічні кільцеві залишки;

(vi) карбонову кислоту формули -(X5)n-COOH або естер формули -(Х6)n-СОО-Х7, де X5, Х6 та Х7 незалежно вибрані із групи, яка включає алкіл і гомоциклічні або гетероциклічні кільцеві залишки, і де n приймає значення 0 або 1;

(vii) спирт формули (X8)n-OH або алкокси залишок формули -(X8)n-O-X9, де X8 та Х9 незалежно вибрані із групи, яка включає водень, насичений або ненасичений алкіл і гомоциклічні або гетероциклічні кільцеві залишки, де зазначене кільце необов'язково заміщене одним або кількома замісниками, незалежно вибраними із групи, яка включає алкіл, алкокси, галоген, тригалометил, карбоксилат, нітро і естер, та де n приймає значення 0 або 1;

(viii) амід формули –NHCOX10, де Х10 вибраний із групи, яка включає алкіл, гідроксил і гомоциклічні або гетероциклічні кільцеві залишки, де зазначене кільце необов'язково заміщене одним або кількома замісниками, незалежно вибраними із групи, яка включає алкіл, алкокси, галоген, тригалометил, карбоксилат, нітро і естер;

(іх) -SO2NX11X12, де Х11 та Х12 вибрані із групи, яка включає водень, алкіл і гомоциклічні або гетероциклічні кільцеві залишки;

(х) гомоциклічний або гетероциклічний кільцевий залишок, необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка включає залишки алкілу, алкокси, галогену, тригалометилу, карбоксилату, нітро та естеру;

(хі) альдегід формули -СО-Н; і

(хіі) сульфон формули -SO2-Х13, де Х13 вибраний із групи, яка включає насичений або ненасичений алкіл і гомоциклічні або гетероциклічні кільцеві залишки;

(б) Z1 та Z2 незалежно вибрані із групи, яка включає азот, сірку, кисень, NH та NR4, за умови, що коли один з Z1 та Z2 являє собою азот, NH або NR4, тоді інший з Z1 та Z2 являє собою азот, сірку, кисень, NH або NR4; і

(в) Z3, та X1 незалежно вибрані із групи, яка включає азот, сірку і кисень.

2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Z1 і Z2 незалежно вибрані із групи, яка включає азот та NH.

3. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що R1, R2, R3 і R4 незалежно вибрані із групи, яка включає

(і) водень;

(іі) насичений або ненасичений алкіл, необов'язково заміщений гомоциклічним або гетероциклічним кільцевим залишком, або поліциклічним кільцевим залишком, де вказаний кільцевий залишок необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними із групи, яка включає залишки алкілу, галогену, тригалометилу, гідрокси, алкокси, карбоксилату, нітро та естеру; і

(ііі) гомоциклічний або гетероциклічний кільцевий залишок, необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка включає залишки алкілу, галогену, тригалометилу, гідрокси, алкокси, карбоксилату, нітро і естеру.

4. Сполука за п. 3, яка відрізняється тим, що R2 і R3 являють собою водень.

5. Сполука за п. 4, яка відрізняється тим, що R1 являє собою феніл, необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними із групи, яка включає залишки алкілу, алкокси, галогену, тригалометилу, карбоксилату, нітро або естеру.

6. Сполука за п. 5, яка відрізняється тим, що R1 вибраний із замісників SABI, вибраних із групи, до якої входять феніл, 2-нітрофеніл, 3-нітрофеніл, 4-нітрофеніл, 2-хлорфеніл, 3-хлорфеніл, 4-хлорфеніл, 2-метилфеніл, 3-метилфеніл, 4-метилфеніл, 2-фторфеніл, 3-фторфеніл, 4-фторфеніл, 2-(трифторметил)феніл, 3-(трифторметил)феніл, 4-(трифторметил)феніл, 2-метоксифеніл, 3-метоксифеніл, 4-метоксифеніл, 2-карбоксифеніл, 3-карбоксифеніл і 4-карбоксифеніл.

7. Сполука за п. 6, яка відрізняється тим, що Х1 вибраний із групи, яка включає сірку, кисень та NH.

8. Сполука за п. 7, яка відрізняється тим, що Z3 являє собою кисень.

9. Сполука за п. 8, яка відрізняється тим, що R4 вибраний із групи, яка включає метил та етил.

10. Сполука за п. 9, яка відрізняється тим, що зазначена азабензімідазольна сполука вибрана із групи сполук SABI, що являють собою сполуки формул А або В, і пронумеровані від А-1 до А-198 у наведеній нижче таблиці:

, A

, B

Сполука №

R1

Х1

R4

Z3

A-l

феніл

0

-

-

А-2

феніл

S

-

-

А-3

феніл

0

метил

0

А-4

феніл

0

етил

0

А-5

2-нітрофеніл

0

-

-

А-6

3-нітрофеніл

0

-

-

А-7

4-нітрофеніл

0

-

-

А-8

2-хлорфеніл

0

-

-

А-9

3-хлорфеніл

0

-

-

А-10

4-хлорфеніл

0

-

-

А-11

2-метилфеніл

0

-

-

А-12

3-метилфеніл

0

-

-

А-13

4-метилфеніл

0

-

-

А-14

2-фторфеніл

0

-

-

А-15

3-фторфеніл

0

-

-

А-16

4-фторфеніл

0

-

-

А-17

2-(трифторметил)феніл

0

-

-

А-18

3 -(трифторметил)феніл

0

-

-

А-19

4-(трифторметил)феніл

0

-

-

А-20

2-метоксифеніл

0

-

-

А-21

3-метоксифеніл

0

-

-

А-22

4-метоксифеніл

0

-

-

А-23

2-карбоксифеніл

0

-

-

А-24

3-карбоксифеніл

0

-

-

А-25

4-карбоксифеніл

0

-

-

А-26

2-нітрофеніл

S

-

-

А-27

3-нітрофеніл

S

-

-

А-28

4-нітрофеніл

S

-

-

А-29

2-хлорфеніл

S

-

-

А-30

3-хлорфеніл

S

-

-

А-31

4-хлорфеніл

S

-

-

А-32

2-метилфеніл

S

-

-

А-33

3-метилфеніл

S

-

-

А-34

4-метилфеніл

S

-

-

А-3 5

2-фторфеніл

S

-

-

А-36

3-фторфеніл

S

-

-

А-37

4-фторфеніл

S

-

-

А-3 8

2-(трифторметил)феніл

S

-

-

А-39

3-(трифторметил)феніл

S

-

-

А-40

4-(трифторметил)феніл

S

-

-

А-41

2-метоксифеніл

S

-

-

А-.42

3-метоксифеніл

S

-

-

А-43

4-метоксифеніл

S

-

-

А-44

2-карбоксифеніл

S

-

-

А-45

3-карбоксифеніл

S

-

-

А-46

4-карбоксифеніл

S

-

-

А-47

феніл

NH

-

-

А-48

2-нітрофеніл

NH

-

-

А-49

3-нітрофеніл

NH

-

-

А-50

4-нітрофеніл

NH

-

-

А-51

2-хлорфеніл

NH

-

-

А-52

3-хлорфеніл

NH

-

-

А-53

4-хлорфеніл

NH

-

-

А-54

2-метилфеніл

NH

-

-

А-55

3-метилфеніл

NH

-

-

А-56

4-метилфеніл

NH

-

-

А-57

2-фторфеніл

NH

-

-

А-58

3-фторфеніл

NH

-

-

А-59

4-фторфеніл

NH

-

-

А-60

2-(трифторметил)феніл

NH

-

-

А-61

3 -(трифторметил)феніл

NH

-

-

А-62

4-(трифторметил)феніл

NH

-

-

А-63

2-метоксифеніл

NH

-

-

А-64

3-метоксифеніл

NH

-

-

А-65

4-метоксифеніл

NH

-

-

А-66

2-карбоксифеніл

NH

-

-

А-67

3-карбоксифеніл

NH

-

А-68

4-карбоксифеніл

NH

-

-

А-69

2-нітрофеніл

0

метил

0

А-70

3-нітрофеніл

0

метил

0

А-71

4-нітрофеніл

0

метил

0

А-72

2-хлорфеніл

0

метил

0

А-73

3-хлорфеніл

0

метил

0

А-74

4-хлорфеніл

0

метил

0

А-75

2-метилфеніл

0

метил

0

А-76

3-метилфеніл

0

метил

0

А-77

4-метилфеніл

0

метил

0

А-78

2-фторфеніл

0

метил

0

А-79

3-фторфеніл

0

метил

0

А-80

4-фторфеніл

0

метил

0

А-81

2-(трифторметил)феніл

0

метил

0

А-82

3 -(трифторметил)феніл

0

метил

0

А-83

4-(трифторметил)феніл

0

метил

0

А-84

2-метоксифеніл

0

метил

0

А-85

3-метоксифеніл

0

метил

0

А-86

4-метоксифеніл

0

метил

0

А-87

2-карбоксифеніл

0

метил

0

А-88

3-карбоксифеніл

0

метил

0

А-89

4-карбоксифеніл

0

метил

0

А-90

феніл

S

метил

0

А-91

2-нітрофеніл

S

метил

0

А-92

3-нітрофеніл

S

метил

0

А-93

4-нітрофеніл

S

метил

0

А-94

2-хлорфеніл

S

метил

0

А-95

3-хлорфеніл

S

метил

0

А-96

4-хлорфеніл

S

метил

0

А-97

2-метилфеніл

S

метил

0

А-98

3-метилфеніл

S

метил

0

А-99

4-метилфеніл

S

метил

0

А-100

2-фторфеніл

S

метил

0

А-101

3-фторфеніл

S

метил

0

А-102

4-фторфеніл

S

метил

0

А-103

2-(трифторметил)феніл

S

метил

0

А-104

3-(трифторметил)феніл

S

метил

0

А-105

4-(трифторметил)феніл

S

метил

0

А-106

2-метоксифеніл

S

метил

0

А-107

3-метоксифеніл

S

метил

0

А-108

4-метоксифеніл

S

метил

0

А-109

2-карбоксифеніл

S

метил

0

А-110

3-карбоксифеніл

S

метил

0

А-111

4-карбоксифеніл

S

метил

0

А-112

феніл

NH

метил

0

А-113

2-нітрофеніл

NH

метил

0

А-114

3-нітрофеніл

NH

метил

0

А-115

4-нітрофеніл

NH

метил

0

А-116

2-хлорфеніл

NH

метил

0

А-117

3-хлорфеніл

NH

метил

0

А-118

4-хлорфеніл

NH

метил

0

А-119

2-метилфеніл

NH

метил

0

А-120

3-метилфеніл

NH

метил

0

А-121

4-метилфеніл

NH

метил

0

А-122

2-фторфеніл

NH

метил

0

А-123

3-фторфеніл

NH

метил

0

А-124

4-фторфеніл

NH

метил

0

А-125

2-(трифторметил)феніл

NH

метил

0

А-126

3 -(трифторметил)феніл

NH

метил

0

А-127

4-(трифторметил)феніл

NH

метил

0

А-128

2-метоксифеніл

NH

метил

0

А-129

3-метоксифеніл

NH

метил

0

А-130

4-метоксифеніл

NH

метил

0

А-131

2-карбоксифеніл

NH

метил

0

А-132

3-карбоксифеніл

NH

метил

0

А-133

4-карбоксифеніл

NH

метил

0

А-134

2-нітрофеніл

0

етил

0

А-135

3-нітрофеніл

0

етил

0

А-136

4-нітрофеніл

0

етил

0

А-137

2-хлорфеніл

0

етил

0

А-138

3-хлорфеніл

0

етил

0

А-139

4-хлорфеніл

0

етил

0

А-140

2-метилфеніл

0

етил

0

А-141

3-метилфеніл

0

етил

0

А-142

4-метилфеніл

0

етил

0

А-143

2-фторфеніл

0

етил

0

А-144

3-фторфеніл

0

етил

0

А-145

4-фторфеніл

0

етил

0

А-146

2-(трифторметил)феніл

0

етил

0

А-147

3 -(трифторметил)феніл

0

етил

0

А-148

4-(трифторметил)феніл

0

етил

0

А-149

2-метоксифеніл

0

етил

0

А-150

3-метоксифеніл

0

етил

0

А-151

4-метоксифеніл

0

етил

0

А-152

2-карбоксифеніл

0

етил

0

А-153

3-карбоксифеніл

0

етил

0

А-154

4-карбоксифеніл

0

етил

0

А-155

феніл

S

етил

0

А-156

2-нітрофеніл

S

етил

0

А-157

3-нітрофеніл

S

етил

0

А-158

4-нітрофеніл

S

етил

0

А-159

2-хлорфеніл

S

етил

0

А-160

3-хлорфеніл

S

етил

0

А-161

4-хлорфеніл

S

етил

0

А-162

2-метилфеніл

S

етил

0

А-163

3-метилфеніл

S

етил

0

А-164

4-метилфеніл

S

етил

0

А-165

2-фторфеніл

S

етил

0

А-166

3-фторфеніл

S

етил

0

А-167

4-фторфеніл

S

етил

0

А-168

2-(трифторметил)феніл

S

етил

0

А-169

3-(трифторметил)феніл

S

етил

0

А-170

4-(трифторметил)феніл

S

етил

0

А-171

2-метоксифеніл

S

етил

0

А-172

3-метоксифеніл

S

етил

0

А-173

4-метоксифеніл

S

етил

0

А-174

2-карбоксифеніл

S

етил

0

А-175

3-карбоксифеніл

S

етил

0

А-176

4-карбоксифеніл

S

етил

0

А-177

феніл

NH

етил

0

А-178

2-нітрофеніл

NH

етил

0

А-179

3-нітрофеніл

NH

етил

0

А-180

4-нітрофеніл

NH

етил

0

А-181

2-хлорфеніл

NH

етил

0

А-182

3-хлорфеніл

NH

етил

0

А-183

4-хлорфеніл

NH

етил

0

А-184

2-метилфеніл

NH

етил

0

А-185

3-метилфеніл

NH

етил

0

А-186

4-метилфеніл

NH

етил

0

А-187

2-фторфеніл

NH

етил

0

А-188

3-фторфеніл

NH

етил

0

А-189

4-фторфеніл

NH

етил

0

А-190

2-(трифторметил)феніл

NH

етил

0

А-191

3 -(трифторметил)феніл

NH

етил

0

А-192

4-(трифторметил)феніл

NH

етил

0

А-193

2-метоксифеніл

NH

етил

0

А-194

3-метоксифеніл

NH

етил

0

А-195

4-метоксифеніл

NH

етил

0

А-196

2-карбоксифеніл

NH

етил

0

А-197

3-карбоксифеніл

NH

етил

0

А-198

4-карбоксифеніл

NH

етил

0

11. Спосіб модулювання функції серин/треонін протеїнкінази сполукою на основі азабензімідазолу за будь-яким з пп. 1-10, у якому клітини, що експресують зазначену серин/треонін протеїнкіназу, вводять у контакт зі згаданою сполукою.

12. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що згаданою серин/треонін протеїнкіназою є RAF.

13. Спосіб ідентифікації сполук, що модулюють функцію серин/треонін протеїнкінази, який відрізняється тим, що здійснюють контактування клітин, що експресують згадану серин/треонін протеїнкіназу, зі сполукою за будь-яким з пп. 1-10 і виконують моніторинг ефекту на зазначені клітини.

14. Спосіб за п. 13, який відрізняється тим, що зазначеним ефектом є зміна або відсутність зміни клітинного фенотипу.

15. Спосіб за п. 13, який відрізняється тим, що зазначеним ефектом є зміна або відсутність зміни клітинної проліферації.

16. Спосіб за п. 13, який відрізняється тим, що зазначеним ефектом є зміна або відсутність зміни у каталітичній активності зазначеної серин/треонін протеїнкінази.

17. Спосіб за п. 13, який відрізняється тим, що зазначеним ефектом є зміна або відсутність зміни взаємодії між зазначеною серин/треонін протеїнкіназою і природним зв'язуючим партнером.

18. Спосіб за п. 13, який відрізняється тим, що лізують зазначені клітини з одержанням лізату, що містить серин/треонін протеїнкіназу, адсорбують зазначену серин/треонін протеїнкіназу на антитілі, інкубують зазначену адсорбовану серин/треонін протеїнкіназу з субстратом або субстратами, і адсорбують зазначений субстрат або субстрати на твердому носії або антитілі, причому моніторинг зазначеного ефекту на зазначені клітини включає вимірювання концентрації фосфату зазначеного субстрату або субстратів.

19. Спосіб за п. 13, який відрізняється тим, що як зазначену серин/треонін протеїнкіназу вибирають RAF, при цьому зазначені клітини лізують з одержанням лізату, що містить RAF, адсорбують зазначену RAF на антитілі, інкубують адсорбовану RAF з мітогеною або позаклітинно регульованою кіназою (МЕК) та мітоген-активованою протеїнкіназою (МАРК) і адсорбують зазначені МЕК та МАРК на твердому носії або антитілі, або антитілах, причому ефект на зазначені клітини вимірюють шляхом моніторингу концентрації фосфату у згаданих МЕК та МАРК.

20. Спосіб профілактики або лікування хворобливого стану, пов'язаного з відхиленням шляху трансдукції сигналу, який характеризується взаємодією між серин/треонін протеїнкіназою і природним зв'язуючим партнером в організмі, онкологічним захворюванням або фіброзним порушенням, що включає введення у зазначений організм сполуки на основі азабензімідазолу за будь-яким з пп. 1-10.

21. Спосіб за п. 20, який відрізняється тим, що зазначеним організмом є ссавець.

22. Спосіб за п. 20, який відрізняється тим, що зазначене онкологічне захворювання вибране з групи, яка включає рак легень, рак яєчника, рак молочної залози, рак мозку, рак внутрішньоосьового мозку, рак товстої кишки, рак передміхурової залози, саркому, саркому Капоші, меланому та гліому.

23. Спосіб за п. 20, який відрізняється тим, що зазначена серин/треонін протеїнкіназа являє собою RAF.

24. Фармацевтична композиція, що включає азабензімідазольну сполуку за будь-яким з пп. 1 - 10, та фізіологічно прийнятний носій або розріджувач.

25. Спосіб синтезу сполуки формули (І) за п. 1, який відрізняється тим, що 2-аміно-6-хлор-3-нітропіридин вводять в реакцію із заміщеним арильним циклом у розчиннику, з одержанням першого проміжного продукту, відновлюють зазначений перший проміжний продукт у присутності каталізатора та відновлювального агента, з одержанням другого проміжного продукту, який потім вводять в реакцію з 0-метилізосечовиною або продуктом реакції сульфату S-метилізотіоуронію та алкілхлорформіату з одержанням цільового продукту, який потім очищають.

26. Спосіб за п. 25, який відрізняється тим, що зазначеним розчинником є н-пропанол.

27. Спосіб за п. 26, який відрізняється тим, що зазначений заміщений арильний цикл являє собою заміщений фенол, заміщений тіофенол або заміщений анілін.

28. Спосіб за п. 27, який відрізняється тим, що зазначений заміщений фенол, заміщений тіофенол або заміщений анілін вибирають із групи реагентів SABI, яка включає натрієву сіль фенолу, 2-нітрофенолу, 3-нітрофенолу, 4-нітрофенолу, 2-хлорфенолу, 3-хлорфенолу, 4-хлорфенолу, 2-крезолу, 3-крезолу, 4-крезолу,

2-фторфенолу, 3-фторфенолу, 4-фторфенолу, 2-(трифторметил)фенолу,

3-(трифторметил)фенолу, 4-(трифторметил)фенолу, 2-метоксифенолу, 3-метоксифенолу,

4-метоксифенолу, 2-гідроксибензойної кислоти, 3-гідроксибензойної кислоти, 4-гідроксибензойної кислоти, тіофенолу, 2-нітротіофенолу, 3-нітротіофенолу, 4-нітротіофенолу, 2-хлортіофенолу, 3-хлортіофенолу, 4-хлортіофенолу, 2-тіокрезолу, 3-тіокрезолу, 4-тіокрезолу, 2-фтортіофенолу, 3-фтортіофенолу, 4-фтортіофенолу, 2-(трифторметил)тіофенолу, З-(трифторметил) тіофенолу, 4-(трифторметил)тіофенолу, 2-метоксибензолтіолу, 3-метоксибензолтіолу, 4-метоксибензолтіолу, 2-меркаптобензойної кислоти, 3-меркаптобензойної кислоти, 4-меркаптобензойної кислоти, аніліну, 2-нітроаніліну, 3-нітроаніліну, 4-нітроаніліну, 2-хлораніліну, 3-хлораніліну, 4-хлораніліну, 2-толуїдину, 3-толуїдину, 4-толуїдину, 2-фтораніліну, 3-фтораніліну, 4-фтораніліну,

2-(трифторметил)аніліну, 3-(трифторметил)аніліну, 4-(трифторметил)аніліну, 2-анізидину,

3-анізидину, 4-анізидину, 2-амінобензойної кислоти, 3-амінобензойнбї кислоти та

4-амінобензойної кислоти.

29. Спосіб за п. 25, який відрізняється тим, що зазначеним відновлювальним агентом є водень.

30. Спосіб за п. 25, який відрізняється тим, що зазначеним каталізатором є нікелевий каталізатор Ренея.

31. Спосіб за п. 25, який відрізняється тим, що зазначений алкіл являє собою метил або етил.