Похідні імідазоліну з антагоністичною активністю щодо cb1

1. Сполуки загальної формули (І) X N R1 N 2 3 84737 накові або різні, або R7 представляє С 1-8 розгалужений або лінійний алкіл, С3-8-алкеніл, С3-10циклоалкіл, С5-10-біциклоалкіл, С6-10-трициклоалкіл або С5-8-циклоалкеніл, або R7 представляє нафтил, або R7 представляє аміногрупу, або R7 представляє С 1-8-діалкіламіногрупу, С1-8моноалкіламіногрупу, або насичену чи ненасичену, моноциклічну або біциклічну, гетероциклічну гр упу з 4-10 атомами у кільці, причому ця гетероциклічна група містить 1 або 2 атоми азоту, може містити 1 гетероатом, вибраний з групи (О, S), і може бути заміщена розгалуженою або лінійною С 13алкільною, фенільною, гідрокси або трифторметильною групою або атомом фтору, - R8 представляє атом водню або метильну гр упу, - R9 представляє атом водню або метильну, етильну чи метоксигрупу, та їх таутомери, стереоізомери та солі. 2. Сполуки за п. 1 загальної формули (І) X N R1 N R2 , (I) де: - R1 та R2 незалежно один від одного представляють феніл, фенільна група якого може бути заміщена 1, 2 або 3 замісниками Y, які мають значення, наведені у п. 1, або - R1 та/або R2 представляють нафтил, тієніл або піридил, - X представляє одну з підгруп (і) або (іі) O R3 N R4 (i) , R8 N R9 N O S R7 O ( ii ) , де: - R3 представляє атом водню, - R4 представляє розгалужену або лінійну С 1-8алкільну, розгалужену або лінійну С 1-8-алкокси або С3-8-циклоалкільну гр упу, які можуть бути заміщені гідроксигрупою, 1-3 метильними групами, етильною групою або 1-3 атомами фтору, або R4 представляє фенокси, піридильну або тієнільну гр упу, або - R4 представляє групу NR5R6 , де R5 та R6 - разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють насичену або ненасичену, моноциклічну або біциклічну, гетероциклічну груп у з 4-10 атомами у 4 кільці, причому ця гетероциклічна група містить один або два гетероатоми, вибрані з групи (О, N, S), або R3 та R4 - разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють насичену або ненасичену, моноциклічну або біциклічну, гетероциклічну гр упу з 4-10 атомами у кільці, причому ця гетероциклічна група містить один або два гетероатоми, вибрані з групи (О, N, S), і може бути заміщена метильною, гідрокси або трифторметильною групою або атомом фтору, - R7 представляє фенільну групу, яка може бути заміщена в ароматичному кільці 1, 2, 3 або 4 замісниками Y, де Y має значення, наведені вище, які можуть бути однакові або різні, або R7 представляє С1-8 розгалужений або лінійний алкіл, С3-10циклоалкіл або С5-10-біциклоалкіл, або R7 представляє нафтил, або R7 представляє аміногрупу, або - R7 представляє С 1-8-діалкіламіногрупу, С1-8моноалкіламіногрупу або насичену або ненасичену, моноциклічну або біциклічну, гетероциклічну груп у з 4-10 атомами у кільці, причому ця гетероциклічна група містить 1 або 2 атоми азоту, може містити 1 гетероатом, вибраний з групи (О, S), і може бути заміщена розгалуженою або лінійною С1-3-алкільною або гідроксигрупою, - R8 представляє атом водню, - R9 представляє атом водню, та їх таутомери, стереоізомери та солі. 3. Сполука за п. 1, вибрана з групи: 1-(4-хлорфеніл)-2-(2,4-дихлорфеніл)-N-(екзо-2біцикло[2.2.1]гептил)-4,5-дигідро-1Н-імідазол-4карбоксамід (діастереомер А), 1-(4-хлорфеніл)-2-(2,4-дихлорфеніл)-N-(екзо-2біцикло[2.2.1]гептил)-4,5-дигідро-1Н-імідазол-4карбоксамід (діастереомер В), 1-(4-хлорфеніл)-2-(2,4-дихлорфеніл)-N-(піперидин1-іл)-4,5-дигідро-1Н-імідазол-4-карбоксамід, 1-(4-хлорфеніл)-2-(2,4-дихлорфеніл)-Nциклогексил-4,5-дигідро-1Н-імідазол-4карбоксамід, 1-(4-хлорфеніл)-2-(2,4-дихлорфеніл)-N-[(4хлорфеніл)сульфоніл]-4,5-дигідро-1Н-імідазол-4карбоксамідин, 1-(4-хлорфеніл)-2-(2,4-дихлорфеніл)-N-[(4фтор феніл)-сульфоніл]-4,5-дигідро-1Н-імідазол-4карбоксамідин, 2-(4-хлорфеніл)-N-(діметиламінсульфоніл)-1феніл-4,5-дигідро-1Н-імідазол-4-карбоксамідин, 1-(4-хлорфеніл)-2-(2,4-дихлорфеніл)-N(диметиламінсульфоніл)-4,5-дигідро-1Н-імідазол4-карбоксамідин. 4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3 або її сіль для застосування у медицині. 5. Фармацевтична композиція, яка містить, на додаток до фармацевтично прийнятного носія та/або принаймні однієї фармацевтично прийнятної допоміжної речовини, фармакологічно активну кількість принаймні однієї сполуки, вказаної в будьякому з пп. 1-3, або її солі як діючої речовини. 6. Застосування сполуки, яка вказана в будь-якому з пп. 1-3, для приготування фармацевтичної композиції для лікування таких розладів, як психоз, бентежність, депресія, дефіцит уваги, розлади пам'яті, розлади мислення, розлади апетиту, опа 5 84737 систість, зокрема підліткова опасистість та опасистість внаслідок зловживання наркотиками, алкоголізм, розлади керування імпульсами, сексуальні потяги, наркозалежність, та неврологічних розладів, як-от нейродегенеративні розлади, старече слабоумство, дистонія, м'язові спазми, тремтіння, епілепсія, множинний склероз, травматичні пошкодження мозку, інсульт, хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера, хвороба Гантінгтона, синдром Туретта, мозкова ішемія, мозкова апоплексія, черепно-мозкова травма, пошкодження хребта, нейрозапальні розлади, бляшковий склероз, вірусний енцефаліт, розлади, пов'язані з демієлінізацією, а також для лікування больових розладів, у тому числі невропатиних, та інши х хвороб, пов'язаних з нейротрансмісією канабіноїдів, включаючи септичний шок, глаукому, рак, діабет, блювання, нудоту, астм у, респіраторні захворювання, шлунково-кишкові захворювання, виразку шлунку, діарею, серцево-судинні розлади, атеросклероз, цироз печінки та сексуальні розлади. 7. Застосування за п. 6, яке відрізняється тим, що зазначеними розладами є розлади апетиту, зокрема опасистість, підліткова опасистість та опасистість внаслідок зловживання наркотиками. 8. Застосування сполуки формули (І): X N R1 N R2 , (I) де - R1 та R2 мають значення, наведені у п. 1, але також можуть незалежно один від одного представляти метилсульфоніл, - X представляє підгрупу (і) O R3 N 6 де: - R3 та R4 мають значення, наведені у п. 1, але R4 може також представляти фенільну групу, можливо заміщену 1-3 замісниками Y, де Y має значення, наведені у п. 1, для приготування фармацевтичної композиції для лікування таких розладів, як психоз, бентежність, депресія, дефіцит уваги, розлади пам'яті, розлади мислення, розлади апетиту, опасистість, зокрема підліткова опасистість та опасистість внаслідок зловживання наркотиками, алкоголізм, розлади керування імпульсами, сексуальні потяги, наркозалежність, та неврологічних розладів, як-от нейродегенеративні розлади, старече слабоумство, дистонія, м'язові спазми, тремтіння, епілепсія, множинний склероз, травматичні пошкодження мозку, інсульт, хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера, хвороба Гантінгтона, синдром Туретта, мозкова ішемія, мозкова апоплексія, черепномозкова травма, пошкодження хребта, нейрозапальні розлади, бляшковий склероз, вірусний енцефаліт, розлади, пов'язані з демієлінізацією, а також для лікування больових розладів, у тому числі невропатиних, та інших хвороб, пов'язаних з нейротрансмісією канабіноїдів, включаючи септичний шок, глаукому, рак, діабет, блювання, нудоту, астму, респіраторні захворювання, шлунково-кишкові захворювання, виразку шлунку, діарею, серцевосудинні розлади, атеросклероз, цироз печінки та сексуальні розлади. 9. Застосування сполуки, яка заявлена в будьякому з пп. 1-3, для приготування фармацевтичної композиції для лікування розладів апетиту, зокрема опасистості, підліткової опасистості та опасистості внаслідок зловживання наркотиками, причому зазначена фармацевтична композиція містить також принаймні один інгібітор ліпази. 10. Застосування за п. 9, яке відрізняється тим, що зазначеним інгібітором ліпази є орлістат або ліпстатин. R4 (i) , Винахід стосується 1,2,4-тризаміщених похідних імідазоліну як антагоністів CB1, способів одержання цих сполук та нових проміжних сполук, що використовуються при синтезі зазначених похідних імідазоліну. Винахід також стосується застосування описаної сполуки при виготовленні лікарського засобу, що чинить корисну дію. Така корисна дія описується тут або стає зрозумілою для фахівців з опису та загального рівня техніки. Також винахід стосується застосування сполуки за винаходом при виготовленні лікарського засобу для лікування або профілактики хвороби чи стану. Зокрема, винахід стосується нового застосування для лікування або профілактики хвороби чи стану, яке опису ється тут або стає зрозумілою для фахівців з опису та загального рівня техніки. У варіантах здійснення винаходу наведені окремі сполуки, що використовуються при виготовленні засобів для лікування розладів, пов'язаних з рецепторами канабіноїдів або таких, що їх можна лікувати, діючи на ці рецептори. Багатозаміщені похідні імідазоліну відомі з заявок WO 03/101954 та WO 03/101969. Сполуки, описані там, є могутніми інгібіторами транскрипційного фактора NF-KB, що робить їх корисними при лікуванні певних видів пухлин. Зазначені похідні імідазоліну також чинять сильну протизапалювальну та антибіотичну дію, а тому є цікавими для 7 84737 багатьох інших сфер терапії, у тому числі при лікуванні запалювальних та інфекційних захворювань. Щодо сполук, зазначених у вищенаведених заявках, не було ніякої інформації про будь-яку спорідненість до рецепторів канабіноїдів, отже, вони не вважалися придатними при лікуванні розладів, пов'язаних з цими рецепторами канабіноїдів. Задачею цього винаходу було знайти похідні імідазоліну з потужною активністю у ролі модуляторів рецепторів канабіноїдів CB1, при збереженні по суті ти х фізико-хімічних властивостей, що визначають терапевтичну ефективність певних похідних імідазоліну. Нами несподівано встановлено, що потужний антагонізм або зворотній агонізм до рецепторів канабіноїдів ICB1 виявляють нові похідні 4,5дігідро-1Н-імідазолу формули (І): де: - R1 та R2 незалежно один від одного представляють феніл, тієнил або піриділ, які можуть бути заміщені 1, 2 або 3 замісниками Y, які можуть бути однакові або різні, з групи, що містить розгалужений або лінійний С1-3-алкіл або С1-3-алкокси, феніл, гідрокси, хлор, бром, фтор, йод, трифторметил, трифторметилтіо, трифторметокси, карбоксил, трифторметилсульфоніл, ціан, карбамоїл, сульфамоїл та ацетил, або R1 та/або R2 представляють нафтил, - X представляє одну з підгруп (і) або (іі), де: - R3 представляє атом водню або розгалужену або лінійну С 1-3 алкільну гр упу, - R4 представляє розгалужену або лінійну С 1-8 алкільну або С 3-8-циклоалкіл-С 1-2-алкільну групу, розгалужену або лінійну С 1-8 алкокси, С3-8 циклоалкільну, С5-10 біциклоалкільну, С6-10 трициклоалкільну групу, які можуть містити один або більше гетероатомів з групи (O, N, S) і які можуть бути заміщені гідроксигрупою, 1-3 метильними групами, етильною групою або 1-3 атомами фтору, або R 4 представляє фенільну, фенокси, бензильну, фенетильну або фенілпропильну груп у, які можуть бути заміщені у фенільному кільці 1-3 замісниками Y, де Y має вищенаведене значення, або R4 представляє піридільну чи тієнильну групу, або R4 8 представляє групу NR5R6 , де R5 та R6 - разом з атомом азоту, до якого вони прив'язані, утворюють насичену або ненасичену, моноциклічну або біциклічну, гетероциклічну гр упу з 4-10 атомами у кільці, причому ця гетероциклічна група містить один або два гетероатоми з групи (O, N, S) і може бути заміщена розгалуженою або лінійною С 1-3 алкільною, фенільною, гідрокси або трифторметильною групою або атомом фтору, або R3 та R4 - разом з атомом азоту, до якого вони прив'язані, утворюють насичену або ненасичену, моноциклічну або біциклічну, гетероциклічну гр упу з 4-10 атомами у кільці, причому ця гетероциклічна група містить один або два гетероатоми з групи (O, N, S) і може бути заміщена розгалуженою або лінійною С 1-3 алкільною, фенільною, аміно, гідрокси або трифторметильною групою або атомом фтор у, - R7 представляє бензильну, фенільну, тієнильну або піридільну гр упу, яка може бути заміщена в ароматичному кільці 1, 2, 3 або 4 замісниками Y, де Y має значення, наведені вище, які можуть бути однакові або різні, або R7 представляє С 1-8 розгалужений або лінійний алкіл, С3-8 алкеніл, С3-10 циклоалкіл, С5-10 біциклоалкіл, С6-10 трициклоалкіл або С5-8 циклоалкеніл, або R7 представляє нафтил, або R7 представляє аміногрупу, або R7 представляє С1-8 діалкіламіногрупу, С1-8 моноалкіламіногрупу, або насичену або ненасичену, моноциклічну або біциклічну, гетероциклічну гр упу з 4-10 атомами у кільці, причому ця гетероциклічна група містить 1 або 2 атоми азоту, може містити 1 гетероатом з групи (O, S) і може бути заміщена розгалуженою або лінійною C1-3 алкільною, фенільною, гідрокси або трифторметильною групою або атомом фтору, - R8 представляє атом водню або метильну груп у, - R9 представляє атом водню або метильну, етильну чи метокси групу, та їх таутомери, стереоізомери, проліки та солі. У сполуках формули (І) є присутній принаймні один центр хіральності (у положенні С 4 імідазолінової частини). Винахід стосується рацематів, сумішей діастереометрів, а також окремих стереоізомерів сполук формули (І). Винахід також стосується ізомера E, ізомера Z та сумішей E/Z сполук формули (І). Проліки наведених вище сполук охоплюються обсягом винаходу. Проліки - це лікарські засоби, які не є активними самі по собі, але перетворюються на один або кілька активних метаболитів. Проліки - це біозворотні похідні молекул лікарських засобів, які використовуються для подолання тих чи інших перешкод на користь молекули вихідної речовини. До цих перешкод належать, зокрема, розчинність, проникність, стабільність, пресистемний метаболізм та обмеження прицільності [Medicinal Chemistry: Principles and Practice, 1994, ISBN 0-85186-494-5, Ed.: F. D. King, p. 215; J. Stella, "Prodrugs as therapeutics", Expert Opin. Ther. Patents, 14(3), 277-280, 2004; P.Ettmayer et al., "Lessons learned from marketed and investigational prodrugs", J.Med.Chem., 47, 2393-2404, 2004]. Про 9 84737 ліки, тобто сполуки, які, потрапивши будь-яким шляхом до організму, метаболізуються на сполуки формули (1), охоплюються обсягом винаходу. Зокрема, це стосується сполук із первинними чи вторинними змінними або гідроксигрупами. Такі сполуки здатні реагувати з органічними кислотами, даючи сполуки формули (1), де присутня додаткова група, яка легко відщеплюється після введення до організму, наприклад, такі, якамідин, енамін, основа Манніха, похідне гідроксилметилену, похідне О-(ацілоксиметиленкарбамату), карбамату, ефіру, аміду або енамінону. Зокрема, винахід стосується сполук формули (1), де: де: - R1 та R2 незалежно один від одного представляють феніл, фенільна група якого може бути заміщена 1, 2 або 3 замісниками Y, які можуть бути однакові або різні, з групи, що містить розгалуженмй або лінійний С 1-3-алкіл або С 1-3-алкокси, феніл, гідрокси, хлор, бром, фтор, йод, трифторметил, трифторметилтіо, трифторметокси, карбоксил, трифторметилсульфоніл, ціан, карбамоїл, сульфамоїл та ацетил, або R1 та/або R2 представляють нафтил, тієнил або піриділ, - X представляє одну з підгруп (і) або (іі), де: - R3 представляє атом водню, - R4 представляє розгалужену або лінійну С 1-8 алкільну, розгалужену або лінійну С 1-8 алкокси або С3-8 циклоалкільну гр упу, які можуть бути заміщені гідроксигрупою, 1-3 метильними групами, етильною групою або 1-3 атомами фтору, або R4 представляє фенільну, фенокси, піридільну або тієнильну груп у, або R4 представляє гр упу NR5R6, де R5 та R6 - разом з атомом азоту, до якого вони прив'язані, утворюють насичену або ненасичену, моноциклічну або біциклічну, гетероциклічну гр упу з 4-10 атомами у кільці, причому ця гетероциклічна група містить один або два гетероатоми з групи (O, N, S), або R3 та R4 - разом з атомом азоту, до якого вони прив'язані, утворюють насичену або ненасичену, моноциклічну або біциклічну, гетероциклічну гр упу 10 з 4-10 атомами у кільці, причому ця гетероциклічна група містить один або два гетероатоми з групи (O, N, S) і може бути заміщена метильною, гідрокси або трифторметильною групою або атомом фтор у, - R7 представляє фенільну груп у, яка може бути заміщена в ароматичному кільці 1, 2, 3 або 4 замісниками Y, де Y має значення, наведені вище, які можуть бути однакові або різні, або R 7 представляє С 1-8 розгалужений або лінійний алкіл, С3-10 циклоалкіл або С5-10 біциклоалкіл, або R7 представляє нафтил, або R7 представляє аміногрупу, або R7 представляє C1-8 діалкіламіногрупу, С1-8 моноалкіл аміногрупу, або насичену або ненасичену, моноциклічну або біциклічну, гетероциклічну гр упу з 4-10 атомами у кільці, причому ця гетероциклічна група містить 1 або 2 атоми азоту, може містити 1 гетероатом з групи (O, S) і може бути заміщена розгалуженою або лінійною С 1-3 алкільною або гідроксигрупою, - R8 представляє атом водню, - R9 представляє атом водню, та їх таутомери, стереоізомери, проліки та солі. Завдяки потужній антагоністичній активності щодо CB1 сполуки за винаходом є придатні для лікування психічних розладів, як от психоз, бентежність, депресія, дефіцит уваги, розлади пам'яті, розлади мислення, розлади апетиту, опасистість, зокрема, підліткова опасистість та опасистість внаслідок зловживання наркотиками, алкоголізм, розлади управління імпульсами, статеві потяги, наркозалежність, та неврологічних розладів, як от нейродегенеративні розлади, старече слабоумство, дистонія, м'язові спазми, дрижавка, епілепсія, множинний склероз, травматичні пошкодження мозку, інсульт, хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера, хвороба Гантінгтона, синдром Туретта, мозкова ішемія, мозкова апоплексія, черепномозкова травма, пошкодження хребта, нейрозапалювальні розлади, бляшковий склероз, вірусний енцефаліт, розлади, пов'язані з деміелінізацією, а також для лікування больових розладів, у тому числі невропатичних, та інших хвороб, пов'язаних з нейронтрансмісією канабіноїдів, включаючи септичний шок, глаукому, рак, діабет, блювання, нудоту, астму, респіраторні захворювання, шлунково-кишкові захворювання, виразку шлунку, діарею, серцево-судинні розлади, атеросклероз, цироз печінки та сексуальні розлади. Здатність сполук за винаходом модулювати рецептори канабіноїдів робить їх особливо придатними для лікування опасистості, підліткової опасистості та опасистості внаслідок зловживання наркотиками, при застосуванні разом з інгібіторами ліпази. Прикладами сполук, які можуть застосовува тися у таких комбінаціях, є (перелік невичерпний) синтетичний інгібітор ліпази орлістат, виділений із мікроорганізмів інгібітор ліпази ліпстатин (із Streptomyces toxympucini), ебеластон В (із Streptomyces aburaviensis), синтетичні похідні цих сполук, а також екстракти з рослин, відомих інгібувальною дією щодо ліпази, наприклад, екстракти з Alpinia officinarum або сполуки, виділені з таких екстрактів, як 3-метилетергаландин (з A. 11 84737 12 officinarum). ЗАГ АЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА СИНТЕЗУ Синтез сполук формули (І), де X представляє підгрупу (і), показано на схемі 1. Проміжні сполуки загальної формули (II) можна одержувати відомими способами; див., наприклад: І. K. Khanna et al., J. Меd. Chem. 2000, 43, 3168-3185; І. K. Khanna et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1634-1647; WO 03/027076 або WO 03/040107. Проміжні сполуки загальної формули (IV) можна одержувати відомими способами; див., наприклад: І. K. Khanna et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 3168-3185. Похідні карбоксамідину загальної формули (II) можуть реагувати з 2-хлоракрилонітрилом (III) з одержанням похідного 4,5-дігідро-1Н-імідазолу загальної формули (IV). Цю реакцію переважно ведуть у присутності основи, наприклад, N,Nдіізопропилетиламіну. Одержані похідні загальної формули (IV) можна етерифікувати спиртом R10OH, одержуючи похідне 4,5-дігідро-1Н-імідазолу загальної формули (V), де R10 представляє розгалужену або лінійну С1-5 алкільну груп у або бензильну групу. Цю реакцію переважно ведуть за кислих умов. Сполука загальної формули (V) може реагувати з аміном R3R4NH, переважно у присутності триметилалюмінію (Ме3 АІ), даючи сполуку формули (І), де X представляє підгрупу (і), a R3 та R4 мають значення, наведені вище на стор.2. Додаткову інформацію щодо реакції амідування ефірів за допомогою триметилалюмінію АІ(СН 3)3 див.: J. І. Levin, E. Turos, S. M. Weinreb, Synth Commun. (1982), 12, 989-993. Або ж сполуку загальної формули (V) можна гідролізувати до похідного відповідної карбонової кислоти загальної формули (Vl), де R11 представляє H або лужний метал, зокрема, Li, Na або K. Також сполука загальної формули (Vl) може реагувати із хлоруючим агентом, наприклад, тіонілхлоридом, даючи хлорид відповідної кислоти. Сполука загальної формули (Vl) може реагувати з аміном R3R4NH з одержанням сполуки формули (І), де X представляє підгрупу (і), a R3 та R4 мають значення, наведені вище на стор.2, шляхом активації та зв'язування, наприклад, утворення активного ефіру, або у присутності так званого зв'язуючого реагента, наприклад, DCC, HBTU, BOP (бензотриазол-1ілокситрис(діметиламін)фосфонійгексафторфосфату) та подібні. Додаткову інформацію щодо способів активації та зв'язуванні амінів у карбонові кислоти можна знайти у: a) M. Bodanszky and A. Bodanszky: The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, New York, 1994; ISBN: 0-387-57505-7; b) K. Akaji et al, Tetrahedron Lett. (1994), 35, 3315-3318); c) F. Albericio et al., Tetrahedron Lett. (1997), 38, 4853-4856). Синтез сполук формули (і), де X представляє підгрупу (іі), наведено на схемі 2. Проміжна сполука формули R7SO2NH2 є комерційно доступною або може бути виготовлена за стандартною методикою синтезу, наприклад, з відповідної сполуки R7SO2CI [див., наприклад; McManus et al., J. Med. Chem. 1965, 8, 766]. Сполука загальної формули (IV) може реагувати із сполукою загальної формули R7SO2NH2 у присутності кислоти Льюіса, наприклад, АІМе3 , в інертному органічному розчиннику, наприклад, бензолі, даючи сполуку загальної формули (І), де X представляє підгрупу (іі), R1, R2 та R7 мають значення, наведені вище на стор.1-3, a R8 та R9 представляють атом водню. Сполука загальної формули (V) може реагувати із сполукою загальної формули R7SO2NH2, даючи сполуку загальної формули (VII). Цю реакцію переважно ведуть у присутності міцної 13 84737 14 ненуклеофільної основи. Сполука загальної формули (VII) може реагувати із хлоруючим агентом, а після реакції хлорімідування її обробляють аміном R8R9NH з одержанням сполуки формули (І), де X представляє підгрупу (іі). Вибір того чи іншого способу синтезу залежить від таких чинників, як сумісність функціональних груп із застосованими реагентами, можливість застосування захисних груп, каталізаторів, активуючих та зв'язувальних реагентів, а також від кінцевих структурних елементів одержаних цільових сполук. За цими способами одержують наступні сполуки. Вони лише докладніше ілюструють винахід і ніяким чином не обмежують його обсяг. ФАРМАЦЕВТИЧНІ КОМПОЗИЦІЇ Сполукам за винаходом можна надати форми, придатної для введення до організму відомими способами, із застосуванням допоміжних речовин, наприклад, рідких або твердих носіїв. Фармацевтичні композиції за винаходом можна вводити ентерально, орально, парентерально (внутрішньом'язово або внутрішньовенно), ректально або локально. Вони можуть мати форму розчинів, порошків, таблеток, капсул (у тому числі мікрокапсул), мазей (кремів або гелей) або супозиторіїв. До таких композицій вводять звичайні у фармації рідкі або тверді наповнювачі, розчинники, емульгатори, смакові добавки, фарбники та/або буферні речовини. Часто застосовують такі допоміжні речовини, як карбонат магнію, діоксид титану, лактоза, манітол та інші сахари, тальк, молочний білок, желатин, крохмаль, целюлоза та її похідні, рослинні та тваринні жири, наприклад, риб'я чий жир, соняшникова, арахісна або кунжутна олія, поліетиленгліколь, та розчинники, наприклад, стерильна вода та одно- й багатоматомні спирти, як от гліцерин. Сполуки за винаходом, як правило, уводять у складі фармацевтичних композицій, які становлять важливу частину цього винаходу завдяки наявності сполук, зокрема, конкретних сполук, описаних тут. Фармацевтичні композиції можуть мати форму, наприклад, таблеток, жуйних таблеток, капсул, розчинів, парентеральних розчинів, супозиторіїв, суспензій або інші, описані тут або очевидні для фа хівців на підставі цього опису та загального рівня техніки. У варіантах здійснення винаходу передбачений фармацевтичний набір, утворений однією або кількома вмістинами, заповненими одним або кількома компонентами фармацевтичної композиції згідно з винаходом. До такої вмістини (вмістин) можуть додаватися друковані матеріали, наприклад, інструкція із вживання або нотатка за формою, передбаченою державним органом, який контролює виробництво, застосування або продаж фармацевтичних продуктів, причому ця нотатка означає затвердження таким органом виробництва, застосування або продажу композиції для людей або тварин. ФАРМАКОЛОГІЧНІ МЕТОДИ Спорідненість до рецепторів канабіноїдів CB1 in vitro Спорідненість сполук за винаходом до рецепторів канабіноїдів CB1 можна визначити за допомогою препаратів з мембран клітин яєчників китайського хом'яка (ЯКХ), у яких людський рецептор канабіноїдів CB1 стабільно трансфектується у зв'язку з [3H]CP-55,940 як радіоліганд. Після інкубування свіжоприготованих препаратів клітинних мембран з [3Н]-лігандом, з доданням сполук за винаходом або без них, розділяють фільтрацією крізь фільтри зі скловолокна зв'язані та вільні ліганди. Радіоактивність фільтра вимірюють лічильником сцинтиляцій у рідині. Антагонізм до рецепторів канабіноїдів CB1 in vitro Антагонізм до рецепторів CB1 in vitro визначають на людському рецепторі CB1, клонованому в клітинах яєчника китайського хом'яка (ЯКХ). Клітини ЯКХ вирощують у модифікованому за Дульбекко середовищі Ігла (DMEM) з доданням 10% інактивованої нагріванням сироватки телячого зародку. Середовище відсмоктують і заміняють DMEM, до якої замість сироватки телячого зародку додана [3Н]-арахідонова кислота, та інкубують усю ніч у пічці з культурою клітин (5% СО2/95% повітря; 37°C; атмосфера насичена водою). Протягом цьо 15 84737 го часу [3Н]-арахідонова кислота вкорінюється до фосфоліпідів мембран. У день випробування середовище відсмоктують і тричі промивають клітини 0.5мл DMEM з вмістом 0.2% альбуміну бичачої сироватки (BSA). Стимуляція рецепторів CB1 WIN 55,212-2 призводить до активації PLA2 з наступним виділенням [3H]-арахідонової кислоти до середовища. Цьому спричиненому WIN 55,212-2 виділенню протидіють у залежності від концентрації антагоністи рецептора CB1. Антагонізм до рецепторів канабіноїдів CB1 in vi vo Антагонізм до CB1 in vivo визначається за допомогою спричиненої СР-55,940 гіпотензії у щурів. Самців щурів з нормальним тиском (225-300г; фірми Harlan, Горст, Нідерланди) анестезують пентобарбіталом (80мг/кг підшкірно). Вимірюють кров'яний тиск через канюлю, вставлену до лівої сонної артерії, апаратом Spectramed DTX-plus [Spectramed B.V., Білтховен, Нідерланди]. Після підсилення у підсилювачі Nihon Kohden (тип AP621G; Nihon Kohden B.V., Амстердам, Нідерланди), сигнал про кров'яний тиск реєструється на персональному комп'ютері (Compaq Deskpro 386s), за допомогою програми збору даних Po-Ne-Mah (Po-Ne-Mah Inc., Сторрс, США). Пульс вираховують з пульсуючого сигналу про тиск. Усі сполуки вводять орально у вигляді мікросуспензії у 1% метилцелюлозі за 30 хвилин до анестезії, тобто за 60 хвилин до введення агоніста рецептора CB1 СР-55,940. Обсяг ін'єкції 10мл кг -1. Після гемодинамічної стабілізації вводять агоніст рецептора CB1 СР-55,940 (0.1мг кг -1 внутрішньовенно) та визначають гіпотензивну дію [Wagner, J.A. et al., Hemodynamic effects of cannabinoids: coronary and cerebral vasodilation mediated by cannabinoid CB1 receptors. Eur. J. Pharmacol. 2001, 423, 203-210]. Фармацевтично прийнятні солі можна одержувати відомими способами, наприклад, змішуючи сполуку за винаходом з відповідною кислотою, наприклад, неорганічною, як от соляна кислота, або з органічною кислотою. ДОЗУВАННЯ Спорідненість сполук за винаходом до рецепторів канабіноїдів визначають, як описано вище. З пов'язувальної спорідненості, виміряної для даної сполуки формули (1), можна теоретично визначити мінімальну ефективну дозу. При концентрації сполуки, яка удвічі перевищує виміряну величину Ki, вірогідно, що сполука займе 100% рецепторів канабіноїдів. Перерахунком цієї концентрації у мг сполуки на кг маси тіла хворого одержують теоретичну мінімальну діючу дозу, виходячи з ідеальної біозасвоюваності. З фармакокінетичних, фармакодинамічних та інших міркувань фактичну дозу можна зменшува ти чи збільшува ти. Доцільні дози знаходяться у межах 0.001-1000мг/кг, переважно 0.1-100мг/кг маси тіла хворого. ПРИКЛАД 1: СИНТЕЗ ОКРЕМИ Х СПОЛУК Сполуки 1-2 Частина А: Суміш N-(4-хлорфеніл)-2,4діхлорбензолкарбоксамідину (10.0г, 0.033 моля), 2-хлоракрилонітрилу (5.7г, 0.065 моля) та N,Nдіізопропилетиламіну (ДІРЕА) (12.5мл, 0.069 моля) у тетрагідрофурані (150мл) нагрівають при темпе 16 ратурі флегми з магнітним перемішуванням 40 годин (в атмосфері N2). Після охолодження до кімнатної температури суміш концентрують у вакуумі. Осад розчиняють у суміші діхлорметану та води (200мл/200мл). Діхлорметанову фазу відбирають, сушать над MgSO4, фільтрують та концентрують у вакуумі. Осад перекристалізують з етанол-водної суміші, одержуючи 1-(4-хлорфеніл)-2(2,4-діхлорфеніл)-4,5-дігідро-1Н-імідазол-4карбонітрил (11.23г, 97% вихід). 1Н-ЯМР (400МГц, CDCI3): d 4.28 (dd, J = 10 та 8Гц, 1Н), 4.36 (t, J = 10Гц, 1H), 5.07 (dd, J = 10 та 8Гц, 1H), 6.68 (br d, J = 8Гц, 2H), 7.16 (br d, J = 8Гц, 2H), 7.32-7.36 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8Гц, 1H). Частина В: Ацетилхлорид (17.76мл, 0.25 моля) повільно додають до етанолу (1л), одержуючи розчин А. 1-(4-хлорфеніл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-4,5дігідро-1H-імідазол-4-карбонітрил (17.52г, 0.05 моля) додають до частини розчину А. Після охолодження до кімнатної температури суміш перемішують ще 40 годин та концентрують у вакуумі. Осад розчиняють у діхлорметані та тричі промивають водним розчином (5 %) NaHCO3. Діхлорметанову фазу відокремлюють, сушать над MgSO4, фільтрують та концентрують у вакуумі, одержуючи етил-1-(4-хлорфеніл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-4,5дігідро-1Н-імідазол-4-карбоксилат (18.0г, 90% вихід) у вигляді коричневатої олії, яка з часом повільно твердішає. 1Н-ЯМР (400МГц, CDCI3): d 1.34 (t, J = 7Гц, 3H), 4.15 (dd, J = 10 та 8Гц, 1Н), 4.22-4.41 (m, 3H), 4.91 (dd, J = 10 та 8Гц, 1Н), 6.66 (br d, J = 8Гц, 2H), 7.11 (br d, J = 8Гц, 2H), 7.30 (dd, J = 8 та 2Гц, 1H), 7.33 (d, J = 2Гц, 1H), 7.46 (dd, J = 8Гц, 1H). Частина С: До розчину екзо-2амінбіцикло[2.2.1]гептану (0.67мл, 0.009 моля) у безводному діхлорметані (10мл) додають з магнітним перемішуванням триметилалюміній (5.4мл розчину 2N у гексані, 0.0108 моля), одержаний розчин перемішують 20 хвилин при кімнатній температурі. Повільно додають розчин етил-1-(4хлорфеніл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-4,5-дігідро-1Німідазол-4-карбоксилату (2.385g, 0.006 моля) у безводному діхлорметані (10мл), одержана суміш реагує при 40°C 40 годин (в атмосфері Na). Після охолодження до кімнатної температури суміш гасять водним розчином (5%) NaHCO3 та екстрагують діхлорметаном. Діхлорметанову фазу відокремлюють, сушать над MgSO 4, фільтрують та концентрують у вакуумі, одержуючи сирий жовтий сироп (2.58г), який очищують високоефективною хроматографією (силікагель, етилацетат / петролейний ефір = 8/2 (обс.)) одержуючи більш рухомий 1-(4-хлорфеніл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-N-(екзо-2біцикло[2.2.1]гептил-4,5-дігідро-1Н-імідазол-4карбоксамід (діастереомер А) (0.70г, 25% вихід) та менш рухомий 1-(4-хлорфеніл)-2-(2,4діхлорфеніл)-N-(екзо-2-біцикло[2.2.1]гептил)-4,5дігідро-1Н-імідазол-4-карбоксамід (діастереомер В) (0.69г, 25% вихід). Діастереомер А: 1Н-ЯМР (400МГц, CDCI3): d 1.10-1.58 (m, 7H), 1.76-1.84 (m, 1H), 2.26-2.30 (m, 2H), 3.74-3.82 (m, 1H), 4.27 (d, J = 10Гц, 2Н), 4.78 (t, J = 10Гц, 1Н), 6.65 (br d, J = 8Гц, 2H), 6.70-6.78 (m, 1H), 7.12 (br d, J = 8Гц, 2H), 7.29 (br s, 2H), 7.40 (br 17 84737 18 s, 1H). Діастереомер В: 1Н-ЯМР (400МГц, CDCI3): d 1.10-1.56 (m, 7H), 1.78-1.85 (m, 1H), 2.17-2.20 (m, 1H), 2.26-2.30 (m, 1H), 3.76-3.82 (m, 1H), 4.25-4.30 (m, 2H), 4.78 (dd, J = 10 та 8Гц, 1H), 6.66 (br d, J = 8Гц, 2H), 6.80 (br d, J = 7Гц, 1H), 7.11 (br d, J = 8Гц, 2H), 7.30 (brs, 2H), 7.41 (br s, 1H). Сполуки 3 та 4 Частина А: Суміш етил-1-(4-хлорфеніл)-2-(2,4діхлорфеніл)-4,5-дігідро-1H-імідазол-4карбоксилату (3.97g, 0.01 моля) у метанол-водній суміші реагує з LiOH (1.3г, 0.054 моля) при кімнатній температурі 16 годин. Одержану суміш концентрують у вакуумі, одержуючи сирий літій-1-(4хлорфеніл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-4,5-дігідро-1Німідазол-4-карбоксилат (4.7г). Частина В: Суміш сирого літій-1-(4-хлорфеніл)2-(2,4-діхлорфеніл)-4,5-дігідро-1Н-імідазол-4карбоксилату (1.0г, ~ 0.0027 моля), бензотриазол1-ілокситрис(діметиламін)фосфоній гексафторфосфату (BOP) (1.2г, 0.0027 моля), 1-амінпіперидину (0.3г, 0.003 моля) та триетиламіну (1мл) у ДМФ (30мл) перемішують при кімнатній температурі 16 годин. Після концентрування у вакуумі додають воду й одержану суміш двічі екстрагують діхлорметаном. Діхлорметанові фази відбирають, сушать над MgSO4, фільтрують та концентрують у вакуумі, одержуючи осад, який очищують високоефективною хроматографією (силікагель, діхлорметан/метанол=95/5 (обе.)) одержуючи 1-(4хлорфеніл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-N-(піперидин-1-іл)4,5-дігідро-1Н-імідазол-4-карбоксамід (380мг, 31% вихід). Точка топлення: 113-116°C. 1Н-ЯМР (200МГц, CDCI3): d 1.33-1.48 (m, 2H), 1.60-1.80 (m, 4Н), 2.68-2.82 (m, 4H), 4.28-4.35 (m, 2H), 4.84 (dd, J = 11 та 9Гц, 1Н), 6.65 (br cl, J = 8Гц, 2Н), 7.11 (br d, J = 8Гц, 2Н), 7.23-7.33 (m, 2H), 7.41 (d, J = 2Гц, 1H), 7.57 (br s, 1H). Таким само чином одержують сполуку 4: Сполука 4: 1-(4-хлорфеніл)-2-(2,4діхлорфеніл)-N-циклогексил-4,5-дігідро-1Німідазол-4-карбоксамід. Точка топлення: 127129°C. 1Н-ЯМР (200МГц, CDCI3): d 1.04-2.03 (m, 10Н), 3.73-3.92 (m, 1H), 4.23-4.33 (m, 2H), 4.81 (t, J = 10Гц, 1Н), 6.66 (br d, J = 8Гц, 2H), 6.79 (br d, J = 7Гц, 1H), 7.12 (br d, J = 8Гц, 2H), 7.25-7.32 (т, 2H), 7.41 (brs, 1H). Сполуки 5-8 Частина А: До суспензії 4хлорбензолсульфонаміду (0.45г, 0.00236 моля) у бензолі (5мл) додають по краплинах триметилалюміній (1.2мл 2N розчину у толуолі, 0.0024 моля), одержуючи прозорий розчин, який перемішують при кімнатній температурі 1 годину. Додають 1-(4хлорфеніл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-4,5-дігідро-1Німідазол-4-карбонітрил (0.55г, 0.00157 моля) й нагрівають одержану суміш при 90°C 16 годин. Після охолодження до кімнатної температури повільно додають суміш метанол-вода (8/2 (обc.)), тверду фазу відфільтровують та промивають хлороформом (50мл). Фільтрат концентрують у вакуумі. Осад розтирають з n-пентаном та двічі перекристалізують з метанолу, одержуючи 1-(4-хлорфеніл)2-(2,4-діхлорфеніл)-N-[(4-хлорфеніл)сульфоніл]4,5-дігідро-1Н-імідазол-4-карбоксамідин (0.435г, 51% вихід). Точка топлення: 165-166°C. 1H-ЯМР 19 84737 20 (200МГц, CDCI3): d 4.11-4.35 (m, 2H), 4.94 (dd, J =12 та 10Гц, 1H), 6.63 (br d, J = 8Гц, 2H), 7.12 (br d, J = 8Гц, 2H), 7.22-7.52 (m, 6H), 7.90 (br d, J = 8Гц, 2H), 8.10-8.20 (m, 1H). Сполука 8: 1-(4-хлорфеніл)-2-(2,4діхлорфеніл)-N-(діметиламінсульфоніл)-4,5дігідро-1Н-імідазол-4-карбоксамідин. Точка топлення: 146-147°C. Таким само чином одержують наведені далі сполуки формули (І): Сполука 6: 1-(4-хлорфеніл)-2-(2,4діхлорфеніл)-N-[(4-фторфеніл)-сульфоніл]-4,5дігідро-1Н-імідазол-4-карбоксамідин. Точка топлення: 172-175°C. 1Н-ЯМР (200МГц, CDCI3): d 4.124.35 (m, 2H), 4.93 (dd, J = 12 та 10Гц, 1Н), 6.63 (br d, J = 8Гц, 2H), 7.08-7.43 (m, 8H), 7.90-8.02 (m, 2H), 8.10-8.20 (m, 1H). Сполука 7: 2-(4-хлорфеніл)-N(діметиламінсульфоніл)-1-феніл-4,5-дігідро-1Hімідазол-4-карбоксамідин. Точка топлення: 136139°C. 1Н-ЯМР (200МГц, CDCI3): d 2.79 (s, 6H), 4.20-4.40 (m, 2H), 4.97 (t, J = 10Гц, 1Н), 6.83 (br d, J = 8Гц, 2Н), 7.05-7.50 (m, 8H), 7.80-7.90 (m, 1 H). ПРИКЛАД 2: КОМПОЗИЦІЇ ДЛЯ ДОСЛІДІВ Н А ТВАРИН АХ Композиція із сполукою 1: Для орального (р.о.) введення: до потрібної кількості (0.5-15мг) сполуки, описаної вище як "сполука 1", у скляній трубці додають скляні кульки та піддають суміш вихровому помелу протягом 2 хвилин. Після додання 1мл 1% водного розчину метилцелюлози сполуку піддають вихровому суспендуванню протягом 10 хвилин. Для концентрацій біля 1мг/мл та вище решту часток у суспензії додатково суспендують на ультразвуковій бані. ПРИКЛАД 3: РЕЗУЛЬТАТИ ФАРМАКОЛОГІЧНИХ ДОСЛІДІВ Дані про спорідненість щодо рецепторів канабіноїдів та функціональні дані in vitro, одержані за вищенаведених умов, наведені нижче у таблиці. 21 84737 22 Таблиця Фармакологічні дані Сполука № Сполука 1 Сполука 2 Сполука 4 Сполука 8 Спорідненість in vitro Величина pKі 7.7 7.0 7.0 6.8 Комп’ютерна в ерстка А. Крулевський Людський рецептор канабіноїдів CB1 Антагонізм in vitro Величина рА2 (виділення арахідонової кислоти) 7.7 Підписне Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601